• -Des événements cardiovasculaires, parfois d'issue fatale, dont une insuffisance cardiaque, une ischémie myocardique, un infarctus du myocarde et une cardiomyopathie, ont été observés pendant le traitement par le sunitinib. Chez les patients présentant un risque de tels événements ou ayant des antécédents correspondant à ces événements, le sunitinib doit être utilisé avec prudence. Chez environ 2% des patients atteints de GIST, une diminution cliniquement pertinente de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG ≥20% avec baisse en dessous des limites normales) a été observée. Dans l'étude sur le carcinome rénal, 27% des patients sous sunitinib et 15% des patients sous interféron alpha [IFN-α] ont présenté une FEVG en dessous des limites normales. Cette baisse n'a en général pas nécessité l'interruption du traitement et la situation s'est souvent rétablie à la poursuite du traitement. La cause à l'origine de la baisse de la FEVG est pour l'instant inconnue.
• +Des événements cardiovasculaires, parfois d'issue fatale, dont une insuffisance cardiaque, une ischémie myocardique, un infarctus du myocarde et une cardiomyopathie, ont été observés pendant le traitement par le sunitinib. Chez les patients présentant un risque de tels événements ou ayant des antécédents correspondant à ces événements, le sunitinib doit être utilisé avec prudence. Chez environ 2% des patients atteints de GIST, une diminution cliniquement pertinente de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG ≥20% avec baisse en dessous des limites normales) a été observée. Dans l'étude sur le carcinome rénal, 27% des patients sous sunitinib et 15% des patients sous interféron alpha [IFNα] ont présenté une FEVG en dessous des limites normales. Cette baisse n'a en général pas nécessité l'interruption du traitement et la situation s'est souvent rétablie à la poursuite du traitement. La cause à l'origine de la baisse de la FEVG est pour l'instant inconnue.
• -Des hémorragies ont été observées chez 18% des patients prenant du sunitinib en tant que traitement des GIST et chez 17% des patients sous placebo. 39% des patients ayant reçu du sunitinib pour le traitement d'un carcinome rénal ont présenté des hémorragies, contre 11% des patients sous IFN-α. Dix-sept (4.5%) patients sous sunitinib ont présenté des hémorragies de grade 3-4, contre cinq (1.7%) sous IFN-α. 21.7% des patients ayant reçu du sunitinib pour le traitement d'un pancreatic NET ont présenté des hémorragies (sans tenir compte des épistaxis), contre 9.85% des patients sous placebo.
• +Des hémorragies ont été observées chez 18% des patients prenant du sunitinib en tant que traitement des GIST et chez 17% des patients sous placebo. 39% des patients ayant reçu du sunitinib pour le traitement d'un carcinome rénal ont présenté des hémorragies, contre 11% des patients sous IFNα. Dix-sept (4.5%) patients sous sunitinib ont présenté des hémorragies de grade 3-4, contre cinq (1.7%) sous IFNα. 21.7% des patients ayant reçu du sunitinib pour le traitement d'un pancreatic NET ont présenté des hémorragies (sans tenir compte des épistaxis), contre 9.85% des patients sous placebo.
• -Foie
• +Hépatotoxicité
• +Encéphalopathie hyperammoniémique
• +Une encéphalopathie hyperammoniémique a été observée avec sunitinib (voir «Effets indésirables»). Le taux d'ammoniaque doit être mesuré et une prise en charge clinique appropriée doit être mise en place chez les patients présentant une léthargie inexpliquée ou des changements dans leur état mental.
• -Expérience post-marketing: cas d'agueusie.
• +Expérience post-marketing: cas d'agueusie et d'encéphalopathie hyperammoniémique.
• -Fréquents: augmentation de la sécrétion lacrymale, œdème périorbitaire, œdème palpébral.
• +Fréquents : augmentation de la sécrétion lacrymale, œdème périorbitaire, œdème palpébral.
• -Fréquents: tachycardie, fraction d'éjection ventriculaire gauche diminuée, ischémie myocardique (y compris des cas d'évolution fatale), voir «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnels: infarctus du myocarde (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), insuffisance cardiaque (y compris des cas d'évolution fatale), insuffisance cardiaque congestive, intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme, cardiomyopathie (y compris des cas d'évolution fatale), insuffisance ventriculaire gauche, créatine phosphokinase MB sanguine augmentée et troponine I augmentée.
• -Rares: torsade de pointes.
• +Fréquents : tachycardie, fraction d’éjection ventriculaire gauche diminuée, ischémie myocardique (y compris des cas d’évolution fatale), voir «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnels : infarctus du myocarde (y compris des cas d’évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), insuffisance cardiaque (y compris des cas d’évolution fatale), insuffisance cardiaque congestive, intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme, cardiomyopathie (y compris des cas d’évolution fatale), insuffisance ventriculaire gauche, créatine phosphokinase MB sanguine augmentée et troponine I augmentée.
• +Rares : torsade de pointes.
• -Très fréquents: hypertension (28.0%, 7.1% de grade 3, 0.2% de grade 4).
• -Fréquents: événement thromboembolique.
• -Occasionnels: hémorragie tumorale (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), anévrismes et dissections artérielles.
• -Expérience post-marketing: thromboembolie artérielle (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très fréquents : hypertension (28.0%, 7.1% de grade 3, 0.2% de grade 4).
• +Fréquents : événement thromboembolique.
• +Occasionnels : hémorragie tumorale (y compris des cas d’évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), anévrismes et dissections artérielles.
• +Expérience post-marketing : thromboembolie artérielle (y compris des cas d’évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»).
• -Très fréquents: dyspnée (20.3%, y compris dyspnée d'effort), épistaxis (15.2%).
• -Fréquents: douleur oropharyngée (y compris douleur pharyngolaryngée), hémoptysie (y compris hémorragie pulmonaire; cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), épanchement pleural (y compris des cas d'évolution fatale), embolie pulmonaire (y compris des cas d'évolution fatale).
• +Très fréquents : dyspnée (20.3%, y compris dyspnée d’effort), épistaxis (15.2%).
• +Fréquents : douleur oropharyngée (y compris douleur pharyngolaryngée), hémoptysie (y compris hémorragie pulmonaire ; cas d’évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), épanchement pleural (y compris des cas d’évolution fatale), embolie pulmonaire (y compris des cas d’évolution fatale).
• -Très fréquents: diarrhée (52.4%, 6.0% de grade 3, 0.2% de grade 4), nausée (42.7%, 3.5% de grade 3, <0.1% de grade 4), vomissement (34.0%, 4.0% de grade 3, 0.2% de grade 4), douleur abdominale (30.4%, 5.7% de grade 3, 0.5% de grade 4; y compris douleur abdominale haute et douleur abdominale basse), stomatite (28.3%), constipation (23.2%), dyspepsie (22.0%).
• -Fréquents: douleur buccale, flatulence, bouche sèche, reflux gastro-œsophagien, distension abdominale, glossodynie, saignement gingival, œsophagite, hémorragie gastro-intestinale (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), lipase augmentée, amylase augmentée.
• -Occasionnels: pancréatite, perforation gastro-intestinale (y compris des cas d'évolution fatale).
• -Expérience post-marketing: cas de fistule (entérocutanées, anales, gastro-intestinales), en partie associées à une nécrose tumorale et/ou une régression, dans certains cas d'évolution fatale.
• +Très fréquents : diarrhée (52.4%, 6.0% de grade 3, 0.2% de grade 4), nausée (42.7%, 3.5% de grade 3, <0.1% de grade 4), vomissement (34.0%, 4.0% de grade 3, 0.2% de grade 4), douleur abdominale (30.4%, 5.7% de grade 3, 0.5% de grade 4 ; y compris douleur abdominale haute et douleur abdominale basse), stomatite (28.3%), constipation (23.2%), dyspepsie (22.0%).
• +Fréquents : douleur buccale, flatulence, bouche sèche, reflux gastro-œsophagien, distension abdominale, glossodynie, saignement gingival, œsophagite, hémorragie gastro-intestinale (y compris des cas d’évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), lipase augmentée, amylase augmentée.
• +Occasionnels : pancréatite, perforation gastro-intestinale (y compris des cas d’évolution fatale).
• +Expérience post-marketing : cas de fistule (entérocutanées, anales, gastro-intestinales), en partie associées à une nécrose tumorale et/ou une régression, dans certains cas d’évolution fatale.
• -Occasionnels: cholécystite, principalement non liée à des calculs, insuffisance hépatique (y compris des cas d'évolution fatale).
• +Occasionnels : cholécystite, principalement non liée à des calculs, insuffisance hépatique (y compris des cas d’évolution fatale).
• -Très fréquents: érythrodysesthésie palmo-plantaire (27.9%; 7.7% de grade 3, <0.1% de grade 4), altération de la couleur cutanée (24.8%, y compris coloration jaune de la peau et trouble pigmentaire), rash (22.4%), couleur des cheveux ou des poils modifiée (12.1%), sécheresse cutanée (11.3%).
• -Fréquents: alopécie, érythème, prurit, exfoliation cutanée, bulle, lésion de la peau, réaction cutanée, trouble unguéal.
• -Occasionnels: dermatite exfoliatrice.
• -Rares: syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Expérience post-marketing: rares cas de nécrolyse épidermique toxique, de Pyoderma gangraenosum (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très fréquents : érythrodysesthésie palmo-plantaire (27.9% ; 7.7% de grade 3, <0.1% de grade 4), altération de la couleur cutanée (24.8%, y compris coloration jaune de la peau et trouble pigmentaire), rash (22.4%), couleur des cheveux ou des poils modifiée (12.1%), sécheresse cutanée (11.3%).
• +Fréquents : alopécie, érythème, prurit, exfoliation cutanée, bulle, lésion de la peau, réaction cutanée, trouble unguéal.
• +Occasionnels : dermatite exfoliatrice.
• +Rares : syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Expérience post-marketing : rares cas de nécrolyse épidermique toxique, de Pyoderma gangraenosum (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Très fréquents: extrémités douloureuses (17.4%), arthralgie (14.4%).
• -Fréquents: myalgie.
• -Occasionnels: créatinine phosphokinase sanguine augmentée, ostéonécrose de la mâchoire (ONJ). (La plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque d'ONJ, notamment une exposition à des bisphosphonates par voie i.v. et/ou des antécédents d'affections dentaires qui avaient nécessité une intervention dentaire invasive (voir «Mises en garde et précautions»), fistule (y compris des cas d'évolution fatale).
• -Rares: cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse, dans certains cas associés à une insuffisance rénale aiguë, dans certains cas d'évolution fatale. (La plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque préexistants et/ou recevaient une médication associée mise en rapport avec ces effets indésirables.)
• +Très fréquents : extrémités douloureuses (17.4%), arthralgie (14.4%).
• +Fréquents : myalgie.
• +Occasionnels : créatinine phosphokinase sanguine augmentée, ostéonécrose de la mâchoire (ONJ ; la plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque d'ONJ, notamment une exposition à des bisphosphonates par voie i.v. et/ou des antécédents d'affections dentaires qui avaient nécessité une intervention dentaire invasive (voir «Mises en garde et précautions»)), fistule (y compris des cas d'évolution fatale).
• +Rares: cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse, dans certains cas associés à une insuffisance rénale aiguë, dans certains cas d'évolution fatale (la plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque préexistants et/ou recevaient une médication associée mise en rapport avec ces effets indésirables.)
• -·Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
• +• Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)
• -·Carcinome rénal métastatique (RCC)
• -Dans une étude comparative et randomisée de phase III, 750 patients atteints de carcinome rénal localement avancé ou métastatique ont été traités soit par 50 mg de sunitinib par jour pendant 4 semaines suivies de 2 semaines de pause (6 cycles), soit par l'IFN-α par voie s.c. pendant 3 jours non consécutifs par semaine (dose journalière de 3 millions d'UI pendant la première semaine, de 6 millions d'UI pendant la deuxième semaine et de 9 millions d'UI à partir de la troisième semaine). 90% des patients avaient eu une néphrectomie partielle ou totale. La durée moyenne du traitement a été de 11.1 mois (fourchette: 0.4-46.1) pour sunitinib et de 4.1 mois (fourchette: 0.1-45.6) pour l'IFN-α.
• -Un avantage statistiquement significatif quant au critère d'évaluation primaire (Progression Free Survival, PFS), la survie sans progression, s'est dégagé en faveur du sunitinib par rapport à l'IFN-α (Hazard Ratio 0.42 [IC 95% 0.32, 0.54; p<0.001]), à savoir une survie de 47.3 semaines versus 22 semaines. Le taux de réponse a été de 27.5% vs 5.3%. Un avantage en faveur du sunitinib a aussi été constaté quant à la survie globale (Overall Survival, OS), avec un Hazard Ratio de 0.65 (IC à 95% 0.45, 0.94; p<0.02). L'expérience est limitée chez les patients non néphrectomisés.
• -·Carcinome neuro-endocrine du pancréas (pancreatic NET)
• +• Carcinome rénal métastatique (RCC)
• +Dans une étude comparative et randomisée de phase III, 750 patients atteints de carcinome rénal localement avancé ou métastatique ont été traités soit par 50 mg de sunitinib par jour pendant 4 semaines suivies de 2 semaines de pause (6 cycles), soit par l'IFNα par voie s.c. pendant 3 jours non consécutifs par semaine (dose journalière de 3 millions d'UI pendant la première semaine, de 6 millions d'UI pendant la deuxième semaine et de 9 millions d'UI à partir de la troisième semaine). 90% des patients avaient eu une néphrectomie partielle ou totale. La durée moyenne du traitement a été de 11.1 mois (fourchette: 0.4-46.1) pour sunitinib et de 4.1 mois (fourchette: 0.1-45.6) pour l'IFNα.
• +Un avantage statistiquement significatif quant au critère d'évaluation primaire (Progression Free Survival, PFS), la survie sans progression, s'est dégagé en faveur du sunitinib par rapport à l'IFNα (Hazard Ratio 0.42 [IC 95% 0.32, 0.54; p<0.001]), à savoir une survie de 47.3 semaines versus 22 semaines. Le taux de réponse a été de 27.5% vs 5.3%. Un avantage en faveur du sunitinib a aussi été constaté quant à la survie globale (Overall Survival, OS), avec un Hazard Ratio de 0.65 (IC à 95% 0.45, 0.94; p<0.02). L'expérience est limitée chez les patients non néphrectomisés.
• +• Carcinome neuro-endocrine du pancréas (pancreatic NET)
• -Le sunitinib est métabolisé par le CYP3A4 en un métabolite N-déséthylé. Dans les tests précliniques, ce métabolite a montré la même activité biologique que le sunitinib et il est responsable de 23-37% de l'exposition totale. Le métabolite est lui-même métabolisé par le CYP3A4. On observe en outre la formation d'un métabolite N-oxyde.
• +Le sunitinib est métabolisé par le CYP3A4 en un métabolite Ndéséthylé. Dans les tests précliniques, ce métabolite a montré la même activité biologique que le sunitinib et il est responsable de 23-37% de l'exposition totale. Le métabolite est lui-même métabolisé par le CYP3A4. On observe en outre la formation d'un métabolite N-oxyde.
• -Le sunitinib et ses métabolites sont essentiellement éliminés par les fèces (61%) et dans une moindre mesure par les reins (16%). La clairance orale totale (CL/F) est de 34-62 l/h. Les demi-vies d'élimination du sunitinib et du sunitinib N-déséthylé s'élèvent à environ 40-60 h et 80-110 h.
• +Le sunitinib et ses métabolites sont essentiellement éliminés par les fèces (61%) et dans une moindre mesure par les reins (16%). La clairance orale totale (CL/F) est de 34-62 l/h. Les demi-vies d'élimination du sunitinib et du sunitinib Ndéséthylé s'élèvent à environ 40-60 h et 80-110 h.
• -La pharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale a été étudiée dans une étude ouverte en groupes parallèles (n=24) après une dose unique de 50 mg de sunitinib. En cas d'insuffisance rénale sévère, l'exposition systémique au sunitinib a été de 14% inférieure à celle observée dans le groupe présentant une fonction rénale normale et celle du métabolite actif (N-deséthylsunitinib) de 24% inférieure à celle-ci. Chez les volontaires hémodialysés présentant une insuffisance rénale terminale, l'exposition systémique au sunitinib a été de 47% inférieure à celle observée dans le groupe présentant une fonction rénale normale et celle du métabolite actif de 31% inférieure à celle-ci. Le sunitinib et le métabolite actif ne sont pas éliminés par dialyse. La clearance orale du sunitinib non lié a été multipliée par deux chez les patients hémodialysés présentant une insuffisance rénale terminale.
• +La pharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale a été étudiée dans une étude ouverte en groupes parallèles (n=24) après une dose unique de 50 mg de sunitinib. En cas d'insuffisance rénale sévère, l'exposition systémique au sunitinib a été de 14% inférieure à celle observée dans le groupe présentant une fonction rénale normale et celle du métabolite actif (Ndeséthylsunitinib) de 24% inférieure à celle-ci. Chez les volontaires hémodialysés présentant une insuffisance rénale terminale, l'exposition systémique au sunitinib a été de 47% inférieure à celle observée dans le groupe présentant une fonction rénale normale et celle du métabolite actif de 31% inférieure à celle-ci. Le sunitinib et le métabolite actif ne sont pas éliminés par dialyse. La clearance orale du sunitinib non lié a été multipliée par deux chez les patients hémodialysés présentant une insuffisance rénale terminale.
• -Au cours des études de toxicité à doses répétées, d'une durée allant jusqu'à 9 mois et réalisées chez le rat et le singe, ainsi qu'au cours d'une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, les principaux effets ont été constatés au niveau des organes cibles suivants: tractus gastro-intestinal (vomissements et diarrhée chez le singe), surrénales (congestion et/ou hémorragie dans la corticosurrénale chez le rat et le singe, avec nécroses suivies de fibroses chez le rat; dégénérescence kystique chez le rat), système hématolymphopoïétique (hypocellularité médullaire, augmentation des adipocytes dans les zones de densité cellulaire réduite de la moelle osseuse, ainsi que déplétion lymphoïde du thymus, de la rate et des ganglions lymphatiques), pancréas exocrine (dégranulation des cellules acineuses avec nécrose de cellules isolées), glande salivaire (hypertrophie des cellules acineuses), jonctions osseuses (épaississement du cartilage de conjugaison), utérus (atrophie), ovaire (diminution du développement folliculaire) et testicules (atrophie tubulaire). Les autres effets observés dans d'autres études ont été une augmentation de la matrice mésangiale ainsi qu'une néphropathie chronique progressive (CPN), une hyperparathyroïdie et une minéralisation de l'épithélium glandulaire gastrique secondaire à la CPN, des hémorragies gastro-intestinales et de la muqueuse buccale, une hypertrophie des cellules du lobe antérieur de l'hypophyse et une incidence accrue de traumatismes des incisives en phase de croissance. Les modifications de l'utérus (atrophie de l'endomètre), du cartilage de conjugaison (épaississement du cartilage ou dysplasie du cartilage) et des incisives en phase de croissance ont été mises en relation avec l'effet pharmacologique du sunitinib. La plupart des observations ont régressé après 2 à 6 semaines sans traitement. La toxicité a augmenté avec le nombre de cycles de traitement. L'exposition correspondant au niveau auquel aucun effet indésirable n'est observé (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) chez le rat et le singe a été inférieure à l'exposition systémique chez les patients.
• +Au cours des études de toxicité à doses répétées, d'une durée allant jusqu'à 9 mois et réalisées chez le rat et le singe, ainsi qu'au cours d'une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, les principaux effets ont été constatés au niveau des organes cibles suivants: tractus gastro-intestinal (vomissements et diarrhée chez le singe), surrénales (congestion et/ou hémorragie dans la corticosurrénale chez le rat et le singe, avec nécroses suivies de fibroses chez le rat; dégénérescence kystique chez le rat), système hématolymphopoïétique (hypocellularité médullaire, augmentation des adipocytes dans les zones de densité cellulaire réduite de la moelle osseuse, ainsi que déplétion lymphoïde du thymus, de la rate et des ganglions lymphatiques), pancréas exocrine (dégranulation des cellules acineuses avec nécrose de cellules isolées), glande salivaire (hypertrophie des cellules acineuses), jonctions osseuses (épaississement du cartilage de conjugaison), utérus (atrophie), ovaire (diminution du développement folliculaire) et testicules (atrophie tubulaire). Les autres effets observés dans d'autres études ont été une augmentation de la matrice mésangiale ainsi qu'une néphropathie chronique progressive (CPN), une hyperparathyroïdie et une minéralisation de l'épithélium glandulaire gastrique secondaire à la CPN, des hémorragies gastro-intestinales et de la muqueuse buccale, une hypertrophie des cellules du lobe antérieur de l'hypophyse et une incidence accrue de traumatismes des incisives en phase de croissance. Les modifications de l'utérus (atrophie de l'endomètre), du cartilage de conjugaison (épaississement du cartilage ou dysplasie du cartilage) et des incisives en phase de croissance ont été mises en relation avec l'effet pharmacologique du sunitinib. La plupart des observations ont régressé après 2 à 6 semaines sans traitement. La toxicité a augmenté avec le nombre de cycles de traitement. L'exposition correspondant au niveau auquel aucun effet indésirable n'est observé (noobserved-adverseeffect level, NOAEL) chez le rat et le singe a été inférieure à l'exposition systémique chez les patients.
• -Ne pas conserver au-dessus de 25°C et tenir hors de portée des enfants. Conserver dans l’emballage d’origine.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C et tenir hors de portée des enfants. Conserver dans l'emballage d'origine.
• -Mai 2021.
• +Juillet 2024.