• -Abiratérone Spirig HC est indiqué en association avec les agonistes de la LH-RH et la prednisolone pour le traitement du cancer métastatique avancé de la prostate en progression chez des patients déjà traités par docétaxel.
• -Pour le traitement en association avec des agonistes de la LH-RH et avec de la prednisolone pour le traitement du carcinome métastatique de la prostate résistant à la castration (mCRPC), sans métastases viscérales et sans métastases hépatiques, chez des patients asymptomatiques ou ne présentant que des symptômes légers, après échec d'un traitement par suppression androgénique et chez lesquels une chimiothérapie n'est pas indiquée cliniquement.
• -Pour le traitement en association avec de la prednisolone et un traitement par suppression androgénique (ADT) chez des patients présentant un carcinome métastatique de la prostate hormonosensible à haut risque nouvellement diagnostiqué (mHSPC) (voir «Efficacité clinique»).
• +Abiratérone Spirig HC est indiqué en association avec les agonistes de la LH-RH et la la prednisone ou prednisolone pour le traitement du cancer métastatique avancé de la prostate en progression chez des patients déjà traités par docétaxel.
• +Pour le traitement en association avec des agonistes de la LH-RH et avec de la prednisone ou de la prednisolone pour le traitement du carcinome métastatique de la prostate résistant à la castration (mCRPC), sans métastases viscérales et sans métastases hépatiques, chez des patients asymptomatiques ou ne présentant que des symptômes légers, après échec d'un traitement par suppression androgénique et chez lesquels une chimiothérapie n'est pas indiquée cliniquement.
• +Pour le traitement en association avec de la prednisone ou de la prednisolone et un traitement par suppression androgénique (ADT) chez des patients présentant un carcinome métastatique de la prostate hormonosensible à haut risque nouvellement diagnostiqué (mHSPC) (voir «Efficacité clinique»).
• -Posologie de la prednisolone
• -En cas de carcinome métastatique de la prostate hormonosensible (mHSPC), Abiratérone Spirig HC est utilisé avec 5 mg de prednisolone par jour.
• -En cas de carcinome métastatique de la prostate résistant à la castration (mCRPC), Abiratérone Spirig HC est utilisé avec 10 mg de prednisolone par jour.
• +Posologie de la prednisone ou de la prednisolone
• +En cas de carcinome métastatique de la prostate hormonosensible (mHSPC), Abiratérone Spirig HC est utilisé avec 5 mg de prednisone ou de prednisolone par jour.
• +En cas de carcinome métastatique de la prostate résistant à la castration (mCRPC), Abiratérone Spirig HC est utilisé avec 10 mg de prednisone ou de prednisolone par jour.
• -En cas d'oubli d'une dose quotidienne de Abiratérone Spirig HC, de prednisolone, le traitement doit être poursuivi le jour suivant à la dose quotidienne habituelle.
• +En cas d'oubli d'une dose quotidienne de Abiratérone Spirig HC, de prednisone ou de prednisolone, le traitement doit être poursuivi le jour suivant à la dose quotidienne habituelle.
• -Si, à un moment donné pendant le traitement, le patient développe une hépatotoxicité sévère (augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieure à 20× la limite supérieure de la normale), l'administration de Abiratérone Spirig HC doit être arrêtée et le patient ne doit plus être traité par Abiratérone Spirig HC.
• +Si, à un moment donné pendant le traitement, le patient développe une hépatotoxicité sévère (augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieure à 20× la limite supérieure de la normale), l'administration de abiratérone Spirig HC doit être arrêtée et le patient ne doit plus être traité par Abiratérone Spirig HC.
• -Abiratérone Spirig HC coadministré avec de la prednisolone est contre-indiqué en association avec le Ra-223 (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Abiratérone Spirig HC coadministré avec de la prednisone ou de la prednisolone est contre-indiqué en association avec le Ra-223 (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La prudence est recommandée en cas d'administration de Abiratérone Spirig HC à des patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire. Les patients présentant une hypertension artérielle non traitée, une maladie cardiaque cliniquement significative (p.ex. infarctus du myocarde), un angor sévère ou instable, une insuffisance cardiaque de classe II à IV selon la NYHA (étude 3011) ou III ou IV (étude 301), une fraction d'éjection inférieure à 50% ou une thrombose artérielle datant de moins de 6 mois ont été exclus des essais cliniques. Les patients présentant une fibrillation auriculaire ou d'autres arythmies cardiaques nécessitant un traitement médical ont été exclus de étude 3011. La sécurité chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 50% ou une insuffisance cardiaque de classe II à IV selon la NYHA n'a pas été établie.
• +La prudence est recommandée en cas d'administration de Abiratérone Spirig HC à des patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire. Les patients présentant une hypertension artérielle non traitée, une maladie cardiaque cliniquement significative (p.ex. infarctus du myocarde), un angor sévère ou instable, une insuffisance cardiaque de classe II à IV selon la NYHA (études 3011 et 302)) ou III ou IV (étude 301), une fraction d'éjection inférieure à 50% ou une thrombose artérielle datant de moins de 6 mois ont été exclus des essais cliniques. Les patients présentant une fibrillation auriculaire ou d'autres arythmies cardiaques nécessitant un traitement médical ont été exclus des études 3011 et 302. La sécurité chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 50% ou une insuffisance cardiaque de classe II à IV selon la NYHA n'a pas été établie.
• -La prudence est de rigueur et une surveillance à la recherche d'une insuffisance corticosurrénalienne doit être mise en place si les patients sont contraints d'arrêter la corticothérapie par la prednisolone. Lorsqu'un arrêt de la corticothérapie devient nécessaire, le traitement par Abiratérone Spirig HC devrait également être arrêté. Dans le cas où la poursuite du traitement par Abiratérone Spirig HC paraîtrait nécessaire en raison de l'absence d'alternatives, la circulation sanguine et les électrolytes devraient faire l'objet d'une surveillance étroite (voir précédemment «Hypertension artérielle, hypokaliémie et rétention hydrique dues à un excès de minéralocorticoïdes»).
• +La prudence est de rigueur et une surveillance à la recherche d'une insuffisance corticosurrénalienne doit être mise en place si les patients sont contraints d'arrêter la corticothérapie par la prednisone ou la prednisolone. Lorsqu'un arrêt de la corticothérapie devient nécessaire, le traitement par Abiratérone Spirig HC devrait également être arrêté. Dans le cas où la poursuite du traitement par Abiratérone Spirig HC paraîtrait nécessaire en raison de l'absence d'alternatives, la circulation sanguine et les électrolytes devraient faire l'objet d'une surveillance étroite (voir précédemment «Hypertension artérielle, hypokaliémie et rétention hydrique dues à un excès de minéralocorticoïdes»).
• -Chez les hommes atteints de carcinome métastatique de la prostate à un stade avancé, le traitement par Abiratérone Spirig HC en association avec de la prednisolone peut entraîner une diminution de la densité osseuse.
• +Chez les hommes atteints de carcinome métastatique de la prostate à un stade avancé, le traitement par Abiratérone Spirig HC en association avec de la prednisone ou de la prednisolone peut entraîner une diminution de la densité osseuse.
• -Le traitement par l'acétate d'abiratérone et la prednisolone est contre-indiqué en association avec le Ra-223 (voir aussi «Contre-indications»). Ceci est motivé par le fait qu'un risque de fractures accru et une tendance à une mortalité accrue ont été observés chez les patients atteints d'un cancer de la prostate symptomatique ou paucisymptomatique au cours des études cliniques.
• -Il est recommandé de ne pas instaurer de traitement par le Ra-223 moins de 5 jours après la prise de la dernière dose de Abiratérone Spirig HC associé avec de la prednisolone.
• +Le traitement par l'acétate d'abiratérone et la prednisone/prednisolone est contre-indiqué en association avec le Ra-223 (voir aussi «Contre-indications»). Ceci est motivé par le fait qu'un risque de fractures accru et une tendance à une mortalité accrue ont été observés chez les patients atteints d'un cancer de la prostate symptomatique ou paucisymptomatique au cours des études cliniques.
• +Il est recommandé de ne pas instaurer de traitement par le Ra-223 moins de 5 jours après la prise de la dernière dose de Abiratérone Spirig HC associé avec de la prednisone/prednisolone.
• -Dans la population hormonosensible (étude 3011), une incidence supérieure de l'hypertension artérielle et de l'hypokaliémie a été observée. Une hypertension artérielle a été rapportée chez 36,7% des patients de la population hormonosensible (étude 3011), contre 11,8% dans les études 301. Une hypokaliémie a été observée chez 20,4% des patients de la population hormonosensible (étude 3011), contre 19,2% dans l'étude 301.
• +Dans la population hormonosensible (étude 3011), une incidence supérieure de l'hypertension artérielle et de l'hypokaliémie a été observée. Une hypertension artérielle a été rapportée chez 36,7% des patients de la population hormonosensible (étude 3011), contre 11,8% et 20,2% dans les études 301 et 302. Une hypokaliémie a été observée chez 20,4% des patients de la population hormonosensible (étude 3011), contre 19,2% et 14,9% dans les études 301 et 302.
• -En raison de la disparition de la régulation de l'ACTH par le cortisol, la production de minéralocorticoïdes est augmentée (corticostérone). C'est la raison pour laquelle la sécrétion d'ACTH doit être supprimée par l'administration concomitante de prednisolone.
• +En raison de la disparition de la régulation de l'ACTH par le cortisol, la production de minéralocorticoïdes est augmentée (corticostérone). C'est la raison pour laquelle la sécrétion d'ACTH doit être supprimée par l'administration concomitante de prednisolone/prednisone.
• -L'efficacité de abiratérone a été évaluée au cours de trois essais cliniques de phase III, multicentriques, contrôlés contre placebo et randomisés (études 3011 et 301) menées chez des patients atteints d'un carcinome métastatique de la prostate naïfs de traitement hormonal ou d'un carcinome métastatique de la prostate résistant à la castration.
• +L'efficacité de abiratérone a été évaluée au cours de trois essais cliniques de phase III, multicentriques, contrôlés contre placebo et randomisés (études 3011, 302 et 301) menées chez des patients atteints d'un carcinome métastatique de la prostate naïfs de traitement hormonal ou d'un carcinome métastatique de la prostate résistant à la castration.
• -Dans le bras actif, abiratérone a été administré à la posologie de 1000 mg par jour en association à une faible dose de prednisolone (5 mg par jour) et à un ADT (agoniste de la LH-RH ou orchidectomie) (traitement standard). Les patients du bras témoin ont reçu un ADT et des placebos pour abiratérone.
• -Dans l'études 301, tous les patients ont été traités par un agoniste de la LH-RH (sauf suite à une orchidectomie). Abiratérone a été administré à une dose de 1000 mg par jour en association avec la prednisolone à une dose de 5 mg, deux fois par jour. Les patients du groupe témoin ont reçu un placebo et de la prednisolone à une dose de 5 mg, deux fois par jour.
• +Dans le bras actif, abiratérone a été administré à la posologie de 1000 mg par jour en association à une faible dose de prednisone ou de prednisolone (5 mg par jour) et à un ADT (agoniste de la LH-RH ou orchidectomie) (traitement standard). Les patients du bras témoin ont reçu un ADT et des placebos pour abiratérone et pour la prednisone.
• +Dans les deux études 301 et 302, tous les patients ont été traités par un agoniste de la LH-RH (sauf suite à une orchidectomie). Abiratérone a été administré à une dose de 1000 mg par jour en association avec la prednisone ou la prednisolone à une dose de 5 mg, deux fois par jour. Les patients du groupe témoin ont reçu un placebo et de la prednisone ou de la prednisolone à une dose de 5 mg, deux fois par jour.
• -Au moment de l'analyse planifiée de la rPFS, 593 événements étaient survenus; 239 (40,0%) des patients traités par abiratérone et 354 (58,8%) des patients traités par le placebo ont présenté une progression prouvée radiologiquement ou sont décédés. Le traitement par abiratérone a démontré une réduction statistiquement significative du risque de progression radiologique ou de décès de 53% par rapport au traitement par le placebo (HR=0,466; IC à 95%: 0,394-0,550; p <0,0001). La durée médiane jusqu'à la survenue d'un événement était de 33,0 mois sous Abiratérone contre 14,8 mois sous le placebo.
• +Au moment de l'analyse planifiée de la rPFS, 593 événements étaient survenus; 239 (40,0%) des patients traités par abiratérone et 354 (58,8%) des patients traités par le placebo ont présenté une progression prouvée radiologiquement ou sont décédés. Le traitement par abiratérone a démontré une réduction statistiquement significative du risque de progression radiologique ou de décès de 53% par rapport au traitement par le placebo (HR=0,466; IC à 95%: 0,394-0,550; p <0,0001). La durée médiane jusqu'à la survenue d'un événement était de 33,0 mois sous abiratérone contre 14,8 mois sous le placebo.
• +Étude 302 (patients asymptomatiques ou ne présentant que des symptômes légers, n'ayant pas bénéficié auparavant d'une chimiothérapie)
• +Randomisés n=1088 (bras abiratérone: 546, bras placebo: 542).
• +L'âge moyen était de 70 ans, la maladie était présente depuis une durée médiane de 5,3 ans et un traitement par agonistes de la LH-RH était en cours depuis 40 mois. Les patients atteints de métastases viscérales ont été exclus. Conformément au questionnaire Brief Pain Inventory Short Form (douleur la plus intense au cours des 24 dernières heures), 66% des patients étaient asymptomatiques et 26% avaient des symptômes légers au moment de l'inclusion dans l'étude. Le taux de PSA à l'inclusion était de 40 ng/ml (0,3-9726,3). Une opération de la prostate avait été effectuée chez 46% des patients, 54% ont eu une radiothérapie, 4,1% une orchidectomie. Au moment du diagnostic, les stades tumoraux allaient de T1 à T4 et le statut ganglionnaire était NX, N0-N3. Au total, 80% des patients inclus dans l'étude présentaient des métastases osseuses et la moitié des patients ne présentaient que des métastases osseuses. Le traitement associait abiratérone plus 10 mg de prednisone. Le traitement par l'agoniste de la LH-RH était poursuivi. Près de la moitié des patients recevaient un traitement concomitant par bisphosphonates.
• +Critères de jugement
• +Deux co-critères de jugement principaux étaient définis: la durée de survie sans progression radiologique rPFS (1re analyse, déc. 2010) et la durée de survie globale (overall survival, OS) (2e analyse, déc. 2011). Les valeurs prédéfinies de p étaient de 0,01 respectivement 0,04. La rPFS était définie comme la progression de la maladie, documentée soit par scanner/IRM (critères RECIST), par scintigraphie osseuse ou par le décès. Une progression à la scintigraphie osseuse était présente lorsque: a) au cours des 12 premières semaines la scintigraphie osseuse mettait en évidence ≥2 nouvelles lésions (critères PCWG2) avec confirmation par une seconde scintigraphie après ≥6 semaines montrant ≥2 lésions additionnelles (soit au total un minimum de 4 lésions); ou b) ≥2 nouvelles lésions ont été mises en évidence par scintigraphie osseuse plus de 12 semaines après la randomisation, avec confirmation par une seconde scintigraphie après ≥6 semaines (au moins 2 lésions).
• +De nombreux critères de jugement secondaires avaient été retenus pour cette étude, tels que la durée jusqu'à la chimiothérapie, la durée jusqu'au recours aux opiacés, la durée jusqu'à l'aggravation de l'état général selon les critères ECOG, la durée jusqu'à la progression du PSA, la durée jusqu'à la dégradation de la qualité de vie (score total à l'échelle FACT-P), la durée jusqu'à l'aggravation subjective des douleurs (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF). D'autres critères secondaires étaient la réponse du PSA, le taux de réponse global, la durée de la réponse, la durée jusqu'à une augmentation d'au moins 30% de l'utilisation d'analgésiques (score de 0 à 3, déterminé lors de deux mesures à 4 semaines d'intervalle).
• +Le médicament à l'étude était généralement arrêté lorsqu'une progression radiologique était confirmée (confirmed rPFS), mais il pouvait aussi être poursuivi si les douleurs ne s'étaient pas aggravées et si le médecin-investigateur estimait qu'aucune alternative thérapeutique n'était disponible. D'autre part, le médicament à l'étude pouvait également être arrêté sans progression radiologique en cas d'«unequivocal clinical progression» [appelée simplement progression clinique ci-dessous], c'est-à-dire nécessité d'avoir recours à des opiacés en i.v. pendant 7 jours ou à des opiacés oraux pendant au moins 3 semaines, ou nécessité d'une chimiothérapie ou aggravation de l'état général (ECOG 3).
• +Résultats
• +rPFS
• +Lors de la première analyse (après 401 événements), 150 (28%) patients du bras abiratérone et 251 (46%) patients du bras placebo présentaient une progression. La durée médiane jusqu'à la progression a été non évaluable (NE) sous abiratérone contre 8,28 mois sous placebo; HR 0,425 (0,347, 0,522), p <0,0001.
• +Dans la deuxième analyse (après un total de 607 événements observés), une progression est survenue chez 271 (50%) patients du bras abiratérone et chez 336 (62%) patients du bras placebo. La médiane de la durée de survie sans progression (Kaplan-Meier) était à ce moment-là de 16,5 mois sous abiratérone contre 8,3 mois sous placebo. Le HR était de 0,530 (0,451, 0,623, p <0,0001) et donc cohérent avec la première analyse.
• +OS
• +Dans l'analyse intermédiaire planifiée après un total de 333 (147 vs 186) événements observés, la survie globale (OS) a été plus longue sous abiratérone que sous placebo, avec une réduction du risque de décès de 25% [HR 0,752 (0,606, 0,934)]. La valeur de p a été de 0,0097 et n'a pas atteint le seuil prédéfini de significativité statistique. Kaplan-Meier NE vs 27,24 mois.
• +L'analyse finale de l'OS a été réalisée après un total de 741 (354 vs 387) événements observés (un suivi moyen de 49 mois). Une OS statistiquement significative en faveur du groupe traité par abiratérone a été observée, avec une réduction de 19,4% du risque de décès (HR=0,806; IC à 95%: 0,697-0,931, p = 0,0033) et une augmentation de la survie globale moyenne de 4,4 mois (34,7 mois sous abiratérone contre 30,3 mois sous placebo). Cette augmentation a été observée bien que 44% des patients du bras placebo aient reçu abiratérone en traitement secondaire.
• +ORR
• +Le taux de réponse était de 35,5% sous abiratérone et de 15,6% sous placebo et la réponse complète de 10,9% vs 3,7%.
• +Chez les patients ne présentant que des métastases osseuses, l'effet a été démontré pour le critère rPFS (HR de 0,48 [0,34, 0,69] p <0,0001), et chez les patients ne présentant que des métastases osseuses et un traitement préalable par bisphosphonates, seule une tendance favorable a pu être mise en évidence (HR de 0,65 [0,39, 1,08], p <0,959).
• +La durée jusqu'à la chimiothérapie (le plus souvent docétaxel) était de 25,17 vs 16,8 mois, la durée jusqu'à la progression du PSA de 11,07 vs 5,55 mois, la durée jusqu'à la progression au BPI-SF (items 3-6) de 26,7 vs 18,4 mois, la durée jusqu'à la nécessité d'un traitement par opiacés 33,4 vs 23,4 mois, la durée jusqu'à la dégradation de la qualité de vie au FACT-P (score total) de 12,65 vs 8,31 mois.