• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Pemigatinib
• -Hilfsstoffe
• -Mikrokristalline Cellulose (E 460), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), Magnesiumstearat (E 572)
• -Jede 4,5 mg Tablette, 9 mg Tablette bzw. 13,5 mg Tablette enthält 0,176 mg, 0,352 mg bzw. 0,528 mg Natrium.
• -
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -PEMAZYRE wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Cholangiokarzinom mit einer Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (FGFR2)-Fusion oder einem FGFR2-Rearrangement, das nach mindestens einer vorgängigen systemischen Therapielinie fortgeschritten ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie sollte von einer/einem in der Diagnose und Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Gallengangkarzinom erfahrenen Ärztin/Arzt eingeleitet werden.
• -Der Status der FGFR2-Fusionspositivit��t muss vor der Einleitung der PEMAZYRE-Therapie bekannt sein. Die Beurteilung auf FGFR2-Fusionspositivität in Tumorproben muss mit einem validierten diagnostischen Test erfolgen.
• -Übliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis beträgt 13,5 mg Pemigatinib einmal täglich für 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Therapie.
• -Wenn eine Dosis von Pemigatinib um 4 oder mehr Stunden versäumt wird oder Erbrechen nach der Einnahme einer Dosis auftritt, sollte keine weitere Dosis verabreicht werden und die Dosierung mit der nächsten geplanten Dosis wieder aufgenommen werden.
• -Bei allen Patienten sollte eine phosphatarme Diät eingeleitet werden, wenn der Serumphosphatspiegel über 5,5 mg/dl liegt, und eine zusätzliche phosphatsenkende Therapie sollte in Betracht gezogen werden, wenn der Spiegel über 7 mg/dl ist. Die Dosis der phosphatsenkenden Therapie sollte angepasst werden, bis der Serumphosphatspiegel wieder unter 7 mg/dl fällt. Eine anhaltende Hyperphosphat��mie kann zur Ausfällung von Calcium-Phosphat-Kristallen führen, die zu Hypokalzämie, Weichteilmineralisation, Muskelkrämpfen, Krampfanfällen, QT-Intervall-Verlängerung und Arrhythmien führen können (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Während den Behandlungspausen mit PEMAZYRE oder wenn der Serumphosphatspiegel unter den Normalbereich fällt, sollte ein Abbruch der phosphatsenkenden Therapie und Diät erwogen werden. Schwere Hypophosphat��mie kann möglicherweise mit Verwirrtheit, Krampfanfällen, fokalen neurologischen Befunden, Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und hämolytischer Anämie einhergehen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Therapiedauer
• -Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie die Patientin oder der Patient keine Anzeichen für eine Krankheitsprogression und keine inakzeptable Toxizität zeigt.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Für das Management von Toxizitäten sollten Dosisänderungen oder ein Behandlungsunterbruch in Betracht gezogen werden.
• -Die Dosisreduktionen von Pemigatinib sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktionsstufen von Pemigatinib
• -Dosis Dosisreduktionsstufen
• -Zum ersten Mal Zum zweiten Mal
• -13,5 mg einmal täglich oral über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause 9 mg einmal täglich oral über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause 4,5 mg einmal täglich oral über 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen Therapiepause
• -
• -Die Behandlung sollte permanent abgebrochen werden, wenn die Patientin oder der Patient 4,5 mg Pemigatinib einmal täglich nicht verträgt.
• -Dosisänderungen bei Hyperphosphat��mie sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• -Tabelle 2: Dosisänderungen bei Hyperphosphat��mie
• -Nebenwirkung Pemigatinib Dosisänderung
• -> 5,5 mg/dl bis ≤ 7 mg/dl ·Pemigatinib sollte in der aktuellen Dosis fortgesetzt werden.
• -> 7 mg/dl bis ≤ 10 mg/dl ·Pemigatinib sollte in der aktuellen Dosis fortgesetzt werden, eine phosphatsenkende Therapie sollte eingeleitet werden, das Phosphat im Serum sollte wöchentlich überwacht werden. Die Dosis der phosphatsenkenden Therapie sollte bei Bedarf angepasst werden, bis der Spiegel wieder auf unter 7 mg/dl fällt. ·Pemigatinib sollte ausgesetzt werden, falls der Spiegel nicht innerhalb von 2 Wochen nach Beginn einer phosphatsenkenden Therapie auf unter 7 mg/dl fällt. Pemigatinib und die phosphatsenkende Therapie sollten in der gleichen Dosis wieder fortgesetzt werden, wenn der Spiegel auf unter 7 mg/dl fällt. ·Bei Wiederauftreten eines Serumphosphatpiegels von über 7 mg/dl unter phosphatsenkender Therapie sollte Pemigatinib um eine Dosisstufe reduziert werden.
• -> 10 mg/dl ·Pemigatinib sollte in der aktuellen Dosis fortgesetzt werden, eine phosphatsenkende Therapie sollte eingeleitet werden, das Phosphat im Serum sollte wöchentlich überwacht werden. Die Dosis der phosphatsenkenden Therapie sollte bei Bedarf angepasst werden, bis der Spiegel wieder unter 7 mg/dl beträgt. ·Pemigatinib sollte ausgesetzt werden, wenn der Spiegel 1 Woche lang über 10 mg/dl bleibt. Pemigatinib und die phosphatsenkende Therapie sollten 1 Dosisstufe niedriger wieder fortgesetzt werden, wenn das Phosphat im Serum unter 7 mg/dl fällt. ·Wenn es nach 2 Dosisreduktionen erneut zu einem Serumphosphatspiegel über 10 mg/dl kommt, sollte Pemigatinib permanent abgesetzt werden.
• -
• -Dosisänderungen bei seröser Netzhautablösung sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• -Tabelle 3: Dosisänderungen bei seröser Netzhautablösung
• -Nebenwirkung Pemigatinib Dosisänderung
• -Asymptomatisch ·Pemigatinib sollte in der aktuellen Dosis fortgesetzt werden. Eine Überwachung sollte wie in Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben erfolgen.
• -Mässige Abnahme der Sehschärfe (bestkorrigierte Sehschärfe 20/40 oder besser oder bis um 3 Linien vermindertes Sehvermögen ab Baseline); Einschränkung der instrumentellen Alltagsaktivitäten ·Pemigatinib sollte bis zur Abheilung ausgesetzt werden. Bei einer Verbesserung bei der nachfolgenden Untersuchung sollte Pemigatinib in der nächst niedrigeren Dosisstufe wieder aufgenommen werden. ·Bei Wiederauftreten, Fortbestehen der Symptome oder ausbleibender Besserung bei der Untersuchung sollte je nach klinischem Zustand ein permanentes Absetzen von Pemigatinib erwogen werden.
• -Deutliche Abnahme der Sehschärfe (bestkorrigierte Sehschärfe schlechter als 20/40 oder um mehr als 3 Linien vermindertes Sehvermögen ab Baseline bis auf 20/200); Einschränkung der Alltagsaktivit��ten ·Pemigatinib sollte bis zur Abheilung ausgesetzt werden. Bei einer Verbesserung bei der nachfolgenden Untersuchung kann Pemigatinib in einer um 2 Dosisstufen niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen werden. ·Bei Wiederauftreten, Fortbestehen der Symptome oder ausbleibender Besserung bei der Untersuchung sollte ein permanentes Absetzen von Pemigatinib erwogen werden.
• -Sehschärfe schlechter als 20/200 im betroffenen Auge; Einschränkung der Alltagsaktivit��ten ·Pemigatinib sollte bis zur Abheilung ausgesetzt werden. Bei einer Verbesserung bei der nachfolgenden Untersuchung kann Pemigatinib in einer um 2 Dosisstufen niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen werden. ·Bei Wiederauftreten, Fortbestehen der Symptome oder ausbleibender Besserung bei der Untersuchung sollte ein permanentes Absetzen von Pemigatinib erwogen werden.
• -
• -Dosisänderungen bei anderen Nebenwirkungen sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• -Tabelle 4: Dosisänderungen bei anderen Nebenwirkungen
• -Nebenwirkung Pemigatinib Dosisänderung
• -Nebenwirkung Grad 3 ·Pemigatinib sollte abgesetzt werden, bis ein Rückgang auf Grad 1 oder die Abheilung der Nebenwirkung erreicht ist. ·Bei einer Verbesserung kann Pemigatinib in einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen werden, wenn die Nebenwirkung innerhalb von 2 Wochen abheilt. ·Wenn die Nebenwirkung nicht innerhalb von 2 Wochen abheilt, sollte ein permanentes Absetzen von Pemigatinib erwogen werden. ·Wenn es nach 2 Dosisreduktionen zu einem Wiederauftreten von Grad 3 kommt, sollte ein permanentes Absetzen von Pemigatinib erwogen werden.
• -Nebenwirkung Grad 4 ·Ein permanentes Absetzen von Pemigatinib sollte erwogen werden.
• -
• -Gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren, einschliesslich Grapefruitsaft, sollte während der Behandlung mit Pemigatinib vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors erforderlich ist, sollte die Dosis von Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, auf 9 mg einmal täglich und die Dosis von Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf 4,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sollte die Dosis von Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, auf 9 mg einmal täglich und die Dosis von Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf 4,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung unter Hämodialyse ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Dosis von Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, auf 9 mg einmal täglich und die Dosis von Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf 4,5 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Die Dosis von Pemigatinib ist bei älteren Patienten die gleiche wie bei jüngeren erwachsenen Patienten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von PEMAZYRE bei Patienten unter 18 Jahren ist bisher nicht gezeigt. Es liegen dazu keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -PEMAZYRE ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten sollten jeden Tag etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Patientinnen und Patienten sollten die Tabletten nicht zerdrücken, kauen, teilen oder auflösen. Pemigatinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -Gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hyperphosphat��mie
• -Hyperphosphat��mie ist eine pharmakodynamische Wirkung, die bei der Verabreichung von Pemigatinib zu erwarten ist (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine anhaltende Hyperphosphat��mie kann zur Ausfällung von Calcium-Phosphat-Kristallen führen, die zu Hypokalzämie, Weichteilmineralisation, sekundärem Hyperparathyreoidismus, Muskelkrämpfen, Krampfanfällen, QT-Intervall-Verlängerung und Arrhythmien führen können (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Weichteilmineralisation, einschliesslich kutaner Kalzifizierung und Kalzinose, wurde unter der Behandlung mit Pemigatinib beobachtet.
• -Die Empfehlungen für das Management einer Hyperphosphat��mie umfassen eine diätetische Phosphatrestriktion, die Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie und, falls erforderlich, eine Dosisanpassung (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Eine phosphatsenkende Therapie wurde von 28,5 % der Patienten während der Behandlung mit Pemigatinib angewendet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Hypophosphat��mie
• -Während den Behandlungspausen mit Pemigatinib oder wenn der Serumphosphatspiegel unter den Normalbereich fällt, sollte ein Abbruch der phosphatsenkenden Therapie und Diät erwogen werden. Schwere Hypophosphat��mie kann möglicherweise mit Verwirrtheit, Krampfanfällen, fokalen neurologischen Befunden, Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und hämolytischer Anämie einhergehen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit Hyperphosphat��mie oder Hypophosphat��mie wird eine zusätzliche engmaschige Überwachung und Nachkontrolle hinsichtlich einer Dysregulation der Knochenmineralisation empfohlen.
• -Seröse Netzhautablösung
• -Pemigatinib kann Reaktionen einer serösen Netzhautablösung verursachen, die möglicherweise mit Symptomen wie verschwommenem Sehen, Glaskörperflusen oder Photopsie auftreten können (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Dies kann die Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen mässig beeinflussen (siehe Rubrik «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
• -Ophthalmologische Untersuchung, einschliesslich optische Kohärenztomografie (OCT), sollte vor Beginn der Therapie und alle 2 Monate während den ersten 6 Monaten der Behandlung, danach alle 3 Monate und bei visuellen Symptomen jederzeit dringend durchgeführt werden. Bei Reaktionen einer serösen Netzhautablösung sollten die Richtlinien für Dosisänderungen beachtet werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Während der Durchführung der klinischen Studie gab es keine routinemässige Überwachung, einschliesslich OCT, um asymptomatische seröse Netzhautablösungen zu erkennen; daher ist die Inzidenz asymptomatischer seröser Netzhautablösungen unter Pemigatinib nicht bekannt.
• -Bei Patienten mit klinisch bedeutsamen medizinischen Augenerkrankungen, wie z. B. Erkrankungen der Retina, unter anderem zentrale seröse Retinopathie, Makula-/Netzhautdegeneration, diabetische Retinopathie und frühere Netzhautablösung, sollte eine sorgfältige Abwägung erfolgen.
• -Trockenes Auge
• -Pemigatinib kann trockene Augen verursachen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten je nach Bedarf okuläre Demulzenzien als Vorbeugung oder Behandlung von trockenen Augen verwenden.
• -Erhöhter Kreatininwert im Blut
• -Pemigatinib kann möglicherweise das Kreatinin im Serum erhöhen, indem es die renale tubuläre Sekretion von Kreatinin vermindert; dies könnte aufgrund einer Hemmung der renalen Transporter OCT2 und MATE1 auftreten und hat möglicherweise keinen Einfluss auf die glomeruläre Funktion. Innerhalb des ersten Zyklus stieg das Kreatinin im Serum an (mittlerer Anstieg von 0,2 mg/dl) und erreichte am 8. Tag den Steady-State, um dann während der 7 therapiefreien Tage zu sinken (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Alternative Marker der Nierenfunktion sollten in Betracht gezogen werden, wenn anhaltende Erhöhungen des Kreatinins im Serum beobachtet werden.
• -ZNS-Metastasen
• -Da unbehandelte oder fortgeschrittene Hirn-/ZNS-Metastasen in der Studie nicht zugelassen waren, wurde die Wirksamkeit in dieser Population nicht untersucht und es können keine Dosisempfehlungen gegeben werden, jedoch wird erwartet, dass die Penetration der Blut-Hirn-Schranke von Pemigatinib gering ist (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Embryofetale Toxizität
• -Basierend auf dem Wirkmechanismus und den Ergebnissen einer tierexperimentellen Reproduktionsstudie (siehe Rubrik «Präklinische Daten») kann Pemigatinib, wenn es von schwangeren Frauen eingenommen wird, Föten schädigen. Schwangere sollten hinsichtlich des potenziellen Risikos für den Fötus beraten werden. (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Empfängnisverhütung
• -PEMAZYRE kann den Fötus schädigen, wenn es von einer schwangeren Frau eingenommen wird. Gebärfähigen Frauen, die mit PEMAZYRE behandelt werden, sollte daher geraten werden, nicht schwanger zu werden, und Männern, die mit PEMAZYRE behandelt werden, sollte geraten werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Während der Behandlung mit PEMAZYRE und für 1 Woche nach Abschluss der Behandlung muss eine wirksame Verhütungsmethode angewendet werden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Schwangerschaftstest
• -Vor Beginn der Behandlung muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschliessen.
• -Kombination mit Protonenpumpenhemmern
• -Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit Protonenpumpenhemmern sollte vermieden werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren erfordert eine Dosisanpassung (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Kombination mit starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist praktisch natriumfrei.
• -Interaktionen
• -Starke CYP3A4-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden und erfordert eine Dosisanpassung (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Patienten sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung mit Pemigatinib weder Grapefruitsaft noch Grapefruits zu sich zu nehmen.
• -Ein starker CYP3A4-Inhibitor (Itraconazol 200 mg einmal täglich) erhöhte den geometrischen Mittelwert der AUC von Pemigatinib um 88 % (90%-KI: 75 %, 103 %), was möglicherweise die Inzidenz und den Schweregrad von Nebenwirkungen von Pemigatinib erhöhen kann. Bei Patienten, die einmal täglich 13,5 mg Pemigatinib einnehmen, sollte die Dosis auf einmal täglich 9 mg und bei Patienten, die einmal täglich 9 mg Pemigatinib einnehmen, auf einmal täglich 4,5 mg reduziert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -CYP3A4-Induktoren
• -Ein starker CYP3A4-Induktor (Rifampin 600 mg einmal täglich) verringerte den geometrischen Mittelwert der AUC von Pemigatinib um 85 % (90%-KI: 84 %, 86 %), was möglicherweise die Wirksamkeit von Pemigatinib verringern kann. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin) sollte während der Behandlung mit Pemigatinib vermieden werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Falls erforderlich, sollten andere Enzyminduktoren (z. B. Efavirenz) unter engmaschiger Überwachung eingesetzt werden.
• -Protonenpumpenhemmer
• -Die geometrischen Mittelwerte (90%-KI) für Cmax und AUC von Pemigatinib betrugen 65,3 % (54,7; 78,0) bzw. 92,1 % (88,6; 95,8), wenn es bei gesunden Probanden zusammen mit Esomeprazol (einem Protonenpumpenhemmer) verabreicht wurde, im Vergleich zu Pemigatinib allein. Die gleichzeitige Verabreichung eines Protonenpumpenhemmers (Esomeprazol) führte nicht zu einer klinisch bedeutsamen Veränderung der Pemigatinib-Exposition.
• -Allerdings wurde bei mehr als einem Drittel der Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhielten, eine signifikante Verringerung der Exposition von Pemigatinib beobachtet. Protonenpumpenhemmer sollten bei Patienten, die Pemigatinib erhalten, vermieden werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -H2-Rezeptor-Antagonisten
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ranitidin führte zu keiner klinisch bedeutsamen Veränderung der Pemigatinib-Exposition.
• -Wirkung von Pemigatinib auf CYP2B6-Substrate
• -In-vitro-Studien zeigen, dass Pemigatinib CYP2B6 induziert. Die gleichzeitige Verabreichung von Pemigatinib mit CYP2B6-Substraten (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Methadon, Efavirenz) kann deren Exposition möglicherweise verringern. Eine engmaschige klinische Überwachung wird empfohlen, wenn Pemigatinib zusammen mit diesen Arzneimitteln verabreicht wird.
• -Wirkung von Pemigatinib auf P-gp-Substrate
• -In vitro ist Pemigatinib ein P-gp-Inhibitor. Die gleichzeitige Verabreichung von Pemigatinib mit P-gp-Substraten (z. B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin) kann deren Exposition und damit deren Toxizität möglicherweise erhöhen. Die Verabreichung von Pemigatinib sollte mindestens 6 Stunden vor oder nach der Verabreichung von P-gp-Substraten mit einem engen therapeutischen Index erfolgen.
• -CYP-Substrate
• -Pemigatinib ist in klinisch relevanten Konzentrationen weder ein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 noch ein Induktor von CYP1A2 und CYP3A4.
• -Transporter
• -Pemigatinib ist ein Substrat von P-gp und BCRP. Es wird nicht erwartet, dass P-gp- oder BCRP-Inhibitoren die Exposition von Pemigatinib bei klinisch relevanten Konzentrationen beeinflussen.
• -In vitro ist Pemigatinib ein Inhibitor von OATP1B3, OCT2 und MATE1. Die Hemmung von OCT2 kann das Kreatinin im Serum erhöhen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Empfängnisverhütung bei zeugungsfähigen Männern und gebärfähigen Frauen
• -Basierend auf den Ergebnissen einer tierexperimentellen Studie und seinem Wirkmechanismus kann Pemigatinib, wenn es von einer schwangeren Frau eingenommen wird, den Fötus schädigen. Gebärfähigen Frauen, die mit Pemigatinib behandelt werden, sollte geraten werden, nicht schwanger zu werden, und Männern, die mit Pemigatinib behandelt werden, sollte geraten werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Gebärfähige Frauen und Männer mit gebärfähigen Partnerinnen müssen während der Behandlung mit Pemigatinib und für 1 Woche nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Da die Wirkung von Pemigatinib auf den Metabolismus und die Wirksamkeit von systemischen Verhütungsmitteln nicht untersucht wurde, sollten mechanische Methoden als zusätzliche Verhütung angewendet werden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Pemigatinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). PEMAZYRE sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Pemigatinib. Vor Beginn der Behandlung muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschliessen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Pemigatinib bzw. dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung mit PEMAZYRE und für 1 Woche nach Abschluss der Behandlung unterbrochen werden.
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Pemigatinib auf die menschliche Fertilit��t vor. Es wurden keine tierexperimentellen Fertilit��tsstudien mit Pemigatinib durchgeführt In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe führte die orale Verabreichung von Pemigatinib zu keinen dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane.Basierend auf der Pharmakologie von Pemigatinib kann eine Beeinträchtigung der männlichen und weiblichen Fertilit��t nicht ausgeschlossen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Pemigatinib hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Nebenwirkungen wie Ermüdung oder Sehstörungen wurden mit Pemigatinib in Verbindung gebracht. Deswegen ist beim Fahren eines Fahrzeugs und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei den 147 Patienten, dia an der FIGHT-202-Studie teilnahmen, beobachtet wurde, die mindestens eine Dosis Pemigatinib erhalten hatten, waren Hyperphosphat��mie (60,5 %), Alopezie (49,7 %), Diarrhoe (46,9 %), Nageltoxizität (44,9 %), Ermüdung (43,5 %), Übelkeit (41,5 %), Dysgeusie (40,8 %), Stomatitis (37,4 %), Obstipation (36,7 %), Mundtrockenheit (34,0 %), trockenes Auge (27,9 %), Arthralgie (25,9 %), Hypophosphat��mie (23,1 %), trockene Haut (21,8 %) und palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (16,3 %).
• -Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hyponatriämie (2,0 %) und ein Anstieg des Kreatinins im Blut (1,4 %). Keine schwerwiegende Nebenwirkung führte zu einer Dosisreduktion von Pemigatinib. Eine schwerwiegende Nebenwirkung in Form von Hyponatriämie (0,7 %) führte zu einem Dosisunterbruch. Eine schwerwiegende Nebenwirkung in Form eines Anstiegs des Kreatinins im Blut (0,7 %) führte zum Absetzen der Behandlung.
• -Schwerwiegende Nebenwirkungen in Form von Augenerkrankungen waren Netzhautablösung (0,7 %), nicht-arteriitische isch��mische Optikusneuropathie (0,7 %) und Verschluss einer Netzhautarterie (0,7 %).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Nachfolgend werden die in der FIGHT-202-Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind «sehr häufig» (≥ 1/10) und «häufig» (≥ 1/100, < 1/10). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hyperphosphat��miea (60,5 %), Hypophosphat��mieb (23,1 %), Hyponatriämie (10,9 %)
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Dysgeusie (40,8 %)
• -Augenerkrankungen
• -Sehr häufig: Trockenes Auge (27,9 %)
• -Häufig: Trichiasis, Keratitis punctata, seröse Netzhautablösungc, verschwommenes Sehen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhoe (46,9 %), Übelkeit (41,5 %), Stomatitis (37,4 %), Obstipation (36,7 %), Mundtrockenheit (34 %)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (49,7 %), Nageltoxizitätd (44,9 %), trockene Haut (21,8 %), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (16,3 %)
• -Häufig: Anomales Haarwachstum
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie (25,9 %)
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (11,6 %)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Ermüdung (43,5 %)
• -a Beinhaltet Hyperphosphat��mie und Phosphor im Blut erhöht.
• -b Beinhaltet Hypophosphat��mie und Phosphor im Blut vermindert.
• -c Beinhaltet seröse Netzhautablösung, Netzhautablösung, Abhebung des retinalen Pigmentepithels, Netzhautverdickung, subretinale Flüssigkeit, chorioretinale Falten, chorioretinale Narbe und Makulopathie. Siehe unten unter «Seröse Netzhautablösung».
• -d Beinhaltet Nageltoxizität, Nagelstörung, Nagelverfärbung, Nageldystrophie, Nagelhypertrophie, Nagelfurchung, Nagelinfektion, Onychalgie, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Onychomykose und Paronychie.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Hyperphosphat��mie
• -Hyperphosphat��mie wurde bei 60,5 % aller mit Pemigatinib behandelten Patienten berichtet. Eine Hyperphosphat��mie über 7 mg/dl und 10 mg/dl wurde bei 27 % bzw. 0 % der Patienten festgestellt. Eine Hyperphosphat��mie entwickelt sich normalerweise innerhalb der ersten 15 Tage.
• -Keine der Reaktionen war vom Schweregrad 3 oder höher, schwerwiegend oder führte zum Absetzen von Pemigatinib. Ein Dosisunterbruch trat bei 1,4 % der Patienten und eine Dosisreduktion bei 0,7 % der Patienten auf. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die diätetische Phosphatrestriktion und/oder die Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie zusammen mit der einwöchigen Dosispause wirksame Strategien zur Steuerung dieses On-Target-Effekts von Pemigatinib waren.
• -Empfehlungen zum Management einer Hyperphosphat��mie finden Sie in den Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Hypophosphat��mie
• -Reaktionen einer Hypophosphat��mie vom Grad 3 oder höher trat bei 12,3 % der Teilnehmenden auf. Keines der Ereignisse war schwerwiegend, führte zum Absetzen der Behandlung oder zu einer Dosisreduktion. Einen Dosisunterbruch gab es bei 1,4 % der Teilnehmenden.
• -Seröse Netzhautablösung
• -Eine seröse Netzhautablösung trat bei 4,8 % aller mit Pemigatinib behandelten Patienten auf. Die Reaktionen waren im Allgemeinen vom Schweregrad 1 oder 2 (3,4 %); Reaktionen vom Grad 3 oder höher und schwerwiegende Reaktionen beinhalteten eine Netzhautablösung bei 1 Patient (0,7 %). Zwei Nebenwirkungen in Form von Netzhautablösung (0,7 %) und Abhebung des retinalen Pigmentepithels (0,7 %) führten zu Dosisunterbrüchen. Keine der Reaktionen führte zu einer Dosisreduktion oder zum Abbrechen der Behandlung.
• -Empfehlungen zum Management der serösen Netzhautablösung finden Sie in den Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Erhöhter Kreatininwert im Blut
• -An Tag 8 und 15 des 1. Zyklus wurde eine Erhöhung des mittleren Kreatininwerts im Blut von ca. 16 μmol/l gegenüber Baseline beobachtet. Diese erhöhten Werte sanken bis Tag 1 in Zyklus 2 im Allgemeinen wieder bis nahe an den Baseline-Wert. Zu Beginn hatten 13 % der Patienten Kreatininwerte über dem Normalwert. An Tag 15 in Zyklus 1 stieg dies auf 33,6 % der Patienten an und an Tag 1 der nächsten Zyklen wurde dies bei etwa 20 % bis 30 % der Patienten beobachtet.
• -Die Reaktionen waren vom Schweregrad 1 oder 2; nur bei 2 Patienten (1,4 %) waren sie vom Grad 3. In allen Fällen gingen sie ohne Folgen wieder zurück.
• -Nach einwöchiger Therapiepause wurden normale Kreatininwerte beobachtet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Composition
• +Principes actifs
• +pemigatinib
• +Excipients
• +Cellulose microcristalline (E-460), glycolate d’amidon sodique (type A), stéarate de magnésium (E-572)
• +Chaque comprimé de 4,5 mg, 9 mg et 13,5 mg contient respectivement 0.176 mg, 0.352 mg et 0.528 mg de sodium.
• +
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +PEMAZYRE est indiqué en monothérapie pour le traitement des adultes atteints d’un cholangiocarcinome localement avancé, non résécable ou métastatique avec fusion ou réarrangement du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2), dont la maladie a progressé après au moins une ligne de traitement systémique (voir « Efficacité clinique »).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints d’un cancer des voies biliaires.
• +Le statut de positivit�� de fusion du FGFR 2 doit être confirmé avant l’instauration d’un traitement par PEMAZYRE. L’évaluation de la positivité de fusion du FGFR 2 dans l’échantillon tumoral doit être effectuée au moyen d’un test diagnostique validé.
• +Posologie habituelle
• +La dose recommandée est de 13,5 mg de pemigatinib pris une fois par jour pendant 14 jours suivis de 7 jours sans traitement.
• +Si une dose de pemigatinib est oubliée pendant 4 heures ou plus ou si des vomissements surviennent après la prise d’une dose, aucune dose supplémentaire ne doit être administrée et le traitement doit reprendre avec la dose suivante prévue.
• +Chez tous les patients, un régime pauvre en phosphate doit être instauré lorsque le taux de phosphate sérique est > 5,5 mg/dl et l’ajout d’un traitement hypophosphatémiant doit être envisagé lorsque le taux est > 7 mg/dl. La dose du traitement hypophosphatémiant doit être ajustée jusqu’à ce que le taux de phosphate sérique revienne à < 7 mg/dl. Une hyperphosphat��mie prolongée peut provoquer une précipitation des cristaux de phosphate de calcium pouvant entraîner une hypocalcémie, une minéralisation des tissus mous, des crampes musculaires, une activité convulsive, un allongement de l’intervalle QT et des arythmies (voir la rubrique «Mises en garde et précautions »).
• +L’interruption du traitement et du régime alimentaire hypophosphatémiants doit être envisagée pendant les pauses du traitement par PEMAZYRE ou si le taux de phosphate sérique chute en dessous des valeurs normales. L’hypophosphat��mie sévère peut se manifester par une confusion, des convulsions, des signes neurologiques focaux, une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire, une faiblesse musculaire, une rhabdomyolyse et une anémie hémolytique (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Durée du traitement
• +Le traitement doit être poursuivi tant que le patient ne présente pas de signes de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.
• +Ajustement de la posologie suite du fait d’effets indésirables/interactions
• +Des modifications de la dose ou l’interruption de l’administration doivent être envisagées pour la prise en charge des toxicités.
• +Les paliers de réduction de la dose de pemigatinib sont résumés dans le tableau 1.
• +Tableau 1: Paliers de réduction de la dose de pemigatinib recommandés
• +Dose Paliers de réduction de la dose
• +Premier Second
• +13,5 mg pris par voie orale une fois par jour pendant 14 jours, suivis de 7 jours sans traitement 9 mg pris par voie orale une fois par jour pendant 14 jours, suivis de 7 jours sans traitement 4,5 mg pris par voie orale une fois par jour pendant 14 jours, suivis de 7 jours sans traitement
• +
• +Le traitement par pemigatinib doit être définitivement arrêté si le patient ne peut pas tolérer 4,5 mg de pemigatinib une fois par jour.
• +Les modifications de la dose en cas d’hyperphosphat��mie sont présentées dans le tableau 2.
• +Tableau 2: Modifications de la dose en cas d’hyperphosphat��mie
• +Réaction indésirable Modification de la dose de pemigatinib
• +> 5,5 mg/dl - ≤ 7 mg/dl ·Le pemigatinib doit être poursuivi à la dose en cours.
• +>7 mg/dl - ≤ 10 mg/dl ·Le pemigatinib doit être poursuivi à la dose en cours, un traitement hypophosphatémiant doit être instauré, le taux de phosphate sérique doit être surveillé chaque semaine, la dose du traitement hypophosphatémiant doit être ajustée si nécessaire, jusqu’à ce que le taux revienne à < 7 mg/dl. ·Le pemigatinib doit être suspendu si les taux ne reviennent pas à < 7 mg/dl dans les 2 semaines suivant l’instauration d’un traitement hypophosphatémiant. Le pemigatinib et le traitement hypophosphatémiant doivent être repris à la même dose lorsque le taux revient à < 7 mg/dl. ·En cas de retour du taux de phosphate sérique à > 7 mg/dl avec un traitement hypophosphatémiant, le pemigatinib doit être réduit d’un palier de dose.
• +> 10 mg/dl ·Le pemigatinib doit être poursuivi à la dose en cours, un traitement hypophosphatémiant doit être instauré, le taux de phosphate sérique doit être surveillé chaque semaine et la dose du traitement hypophosphatémiant doit être ajustée si nécessaire, jusqu’à ce que le taux revienne à < 7 mg/dl. ·Le pemigatinib doit être suspendu si les taux continuent à être > 10 mg/dl pendant 1 semaine. Le pemigatinib et le traitement hypophosphatémiant doivent être repris à un palier de dose inférieur lorsque le taux de phosphate sérique revient à < 7 mg/dl. ·En cas de retour du taux de phosphate sérique à > 10 mg/dl après 2 réductions de dose, le pemigatinib doit être définitivement arrêté.
• +
• +Les modifications de la dose pour le décollement séreux rétinien sont présentées dans le tableau 3.
• +Tableau 3: Modifications de la dose pour le décollement séreux rétinien
• +Réaction indésirable Modification de la dose de pemigatinib
• +Asymptomatique ·Le pemigatinib doit être poursuivi à la dose en cours. Une surveillance doit être effectuée, comme décrit dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +Diminution modérée de l’acuité visuelle (meilleure acuité visuelle corrigée de 20/40 ou mieux ou vision diminuée de ≤ 3 lignes par rapport à la référence); limitation des activités essentielles de la vie quotidienne ·Le pemigatinib doit être suspendu jusqu’à la résolution. En cas d’amélioration lors d’un examen ultérieur, le pemigatinib doit être repris au niveau de dose inférieur suivant. ·En cas de récidive, si les symptômes persistent ou si l’examen ne s’améliore pas, l’arrêt définitif du pemigatinib doit être envisagé en fonction de l’état clinique.
• +Diminution marquée de l’acuité visuelle (meilleure acuité visuelle corrigée inférieure à 20/40 ou vision diminuée de > 3 lignes par rapport à la référence jusqu’à 20/200); limitation des activit��s de la vie quotidienne ·Le pemigatinib doit être suspendu jusqu’à la résolution. En cas d’amélioration lors d’un examen ultérieur, le pemigatinib doit être repris à 2 paliers de dose inférieurs. ·En cas de récidive, si les symptômes persistent ou si l’examen ne s’améliore pas, l’arrêt définitif du pemigatinib doit être envisagé.
• +Acuité visuelle inférieure à 20/200 dans l’œil affecté ; limitation des activit��s de la vie quotidienne ·Le pemigatinib doit être suspendu jusqu’à la résolution. En cas d’amélioration lors d’un examen ultérieur, le pemigatinib doit être repris à 2 paliers de dose inférieurs. ·En cas de récidive, si les symptômes persistent ou si l’examen ne s’améliore pas, l’arrêt définitif du pemigatinib doit être envisagé.
• +
• +Les modifications de la dose pour les autres effets indésirables sont présentées dans le tableau 4.
• +Tableau 4 Modifications de la dose pour les autres effets indésirables
• +Réaction indésirable Modification de la dose de pemigatinib
• +Réaction indésirable de Grade 3 ·Le pemigatinib doit être suspendu jusqu’à la diminution au Grade 1 ou résolution de l’effet indésirable. ·En cas de d’amélioration, le pemigatinib doit être repris à la dose inférieure si la réaction indésirable disparaît dans les 2 semaines. ·L’arrêt définitif du pemigatinib doit être envisagé si la réaction indésirable ne disparaît pas dans les 2 semaines. ·En cas de récidive de Grade 3 après 2 réductions de dose, l’arrêt définitif du pemigatinib doit être envisagé.
• +Réaction indésirable de Grade 4 ·L’arrêt définitif du pemigatinib doit être envisagé.
• +
• +Utilisation concomitante du pemigatinib et des inhibiteurs puissants du CYP3A4
• +L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, incluant également le jus de pamplemousse, doit être évitée pendant la durée du traitement avec du pemigatinib. Si l’administration concomitante avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, la dose des patients qui prennent 13,5 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 9 mg une fois par jour et la dose des patients qui prennent 9 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 4,5 mg une fois par jour (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Pour les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, la dose des patients qui prennent 13,5 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 9 mg une fois par jour et la dose des patients qui prennent 9 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 4,5 mg une fois par jour (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée ou d’insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse. Pour les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, la dose des patients qui prennent 13,5 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 9 mg une fois par jour et la dose des patients qui prennent 9 mg de pemigatinib une fois par jour doit être réduite à 4,5 mg une fois par jour (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +La dose de pemigatinib est la même chez les patients âgés que chez les patients adultes plus jeunes (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d’emploi et l’efficacité de PEMAZYRE chez les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Mode d’administration
• +PEMAZYRE est destiné à une utilisation par voie orale. Les comprimés doivent être pris environ à la même heure chaque jour. Les patients ne doivent pas écraser, mâcher, fractionner ou dissoudre les comprimés. Le pemigatinib peut être pris avec ou sans nourriture.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Utilisation concomitante avec le millepertuis (voir la rubrique «Interactions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Hyperphosphat��mie
• +L’hyperphosphat��mie est un effet pharmacodynamique attendu avec l’administration du pemigatinib (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). Une hyperphosphat��mie prolongée peut provoquer une précipitation des cristaux de phosphate de calcium pouvant entraîner une hypocalcémie, une minéralisation des tissus mous, une hyperparathyroïdie secondaire, des crampes musculaires, une activité convulsive, un allongement de l’intervalle QT et des arythmies (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Une minéralisation des tissus mous, ainsi qu’une calcification cutanée et une calcinose, ont été observées avec le traitement par le pemigatinib.
• +Les recommandations pour la prise en charge de l’hyperphosphat��mie comprennent la restriction du phosphate alimentaire, l’administration d’un traitement hypophosphatémiant et la modification de la dose, si nécessaire (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Un traitement hypophosphatémiant a été utilisé par 28,5 % des patients au cours du traitement par le pemigatinib (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Hypophosphat��mie
• +L’interruption du traitement et du régime alimentaire hypophosphatémiants doit être envisagée pendant les pauses du traitement par le pemigatinib ou si le taux de phosphate sérique chute en dessous de l’intervalle normal. L’hypophosphat��mie sévère peut se manifester par une confusion, des convulsions, des signes neurologiques focaux, une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire, une faiblesse musculaire, une rhabdomyolyse et une anémie hémolytique (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Effets indésirables»).
• +Pour les patients présentant une hyperphosphat��mie ou une hypophosphat��mie, une surveillance et un suivi rigoureux supplémentaires du dérèglement de la minéralisation osseuse sont recommandés.
• +Décollement séreux rétinien
• +Le pemigatinib peut provoquer des réactions de décollement séreux rétinien, qui peuvent se manifester par des symptômes tels qu’une vision trouble, des corps flottants visuels ou une photopsie (voir la rubrique «Effets indésirables»). Cela peut influencer modérément l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir la rubrique «Effets sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines»).
• +Un examen ophtalmologique, comprenant une tomographie par cohérence optique (TCO), doit être effectué avant l’instauration du traitement, puis tous les 2 mois pendant les 6 premiers mois de traitement, tous les 3 mois par la suite, et en urgence, à tout moment, en cas de symptômes visuels. Pour les réactions de décollement séreux rétinien, les directives de modification de la dose doivent être suivies (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Lors de la conduite de l’étude clinique, aucune surveillance de routine, ni aucune TCO, n’a été effectuée afin de détecter un décollement séreux rétinien asymptomatique; par conséquent, l’incidence du décollement séreux rétinien asymptomatique avec le pemigatinib est inconnue.
• +Une attention particulière doit être portée aux patients présentant des troubles oculaires médicaux cliniquement significatifs, tels que des troubles rétiniens, comprenant, sans toutefois s’y limiter, une rétinopathie séreuse centrale, une dégénérescence maculaire/rétinienne, une rétinopathie diabétique et un décollement rétinien antérieur.
• +Sécheresse oculaire
• +Le pemigatinib peut provoquer une sécheresse oculaire (voir la rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent utiliser des émollients oculaires pour prévenir ou traiter la sécheresse oculaire, selon les besoins.
• +Augmentation de la créatinine sanguine
• +Le pemigatinib peut augmenter la créatinine sérique en diminuant la sécrétion tubulaire rénale de la créatinine; cela peut être dû à l’inhibition des transporteurs rénaux OCT2 et MATE1 et peut ne pas affecter la fonction glomérulaire. Au cours du premier cycle, la créatinine sérique a augmenté (augmentation moyenne de 0,2 mg/dl) et a atteint l’état d’équilibre au jour 8, puis a diminué au cours des 7 jours sans traitement (voir la rubrique «Effets indésirables»). D’autres marqueurs de la fonction rénale doivent être envisagés si des élévations persistantes de la créatinine sérique sont observées.
• +Métastases du SNC
• +Étant donné que les métastases cérébrales/du SNC non traitées ou en progression n’étaient pas autorisées dans l’étude, l’efficacité sur cette population n’a pas été évaluée et aucune recommandation posologique ne peut être faite; cependant la pénétration de la barrière hémato-encéphalique du pemigatinib devrait être faible (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Toxicité embryo-fœtale
• +D’après le mécanisme d’action et les résultats d’une étude sur la reproduction chez l’animal (voir la rubrique «Données précliniques»), le pemigatinib peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• +Contraception
• +PEMAZYRE pouvant être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte, les femmes en âge de procréer doivent être informées de ne pas débuter une grossesse et les hommes doivent être avisés de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par PEMAZYRE et pendant 1 semaine après la fin du traitement (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• +Test de grossesse
• +Un test de grossesse doit être effectué avant l’instauration du traitement afin d’exclure une grossesse.
• +Association avec des inhibiteurs de la pompe à protons
• +L’utilisation concomitante du pemigatinib avec des inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée (voir la rubrique «Interactions»).
• +Association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4
• +L’utilisation concomitante du pemigatinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 nécessite un ajustement de la dose (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
• +Association avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4
• +L’utilisation concomitante du pemigatinib avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 n’est pas recommandée (voir la rubrique «Interactions»).
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• +Interactions
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4
• +L’administration concomitante de pemigatinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée et nécessite un ajustement posologique (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Les patients doivent être avisés d'éviter de manger du pamplemousse ou de boire du jus de pamplemousse pendant qu'ils prennent du pemigatinib.
• +Un inhibiteur puissant du CYP3A4 (itraconazole 200 mg une fois par jour) a augmenté la moyenne géométrique de l’ASC du pemigatinib de 88% (IC à 90% de 75%, 103 %), ce qui peut augmenter l’incidence et la sévérité des effets indésirables avec le pemigatinib. Les patients qui prennent 13,5 mg de pemigatinib une fois par jour doivent voir leur dose réduite à 9 mg une fois par jour et les patients qui prennent 9 mg de pemigatinib une fois par jour doivent voir leur dose réduite à 4,5 mg une fois par jour (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Inducteurs du CYP3A4
• +Un inducteur puissant du CYP3A4 (rifampine 600 mg une fois par jour) a diminué la moyenne géométrique de l’ASC du pemigatinib de 85% (IC à 90% de 84%, 86%), ce qui peut diminuer l’efficacité du pemigatinib. L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 (ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, rifampicine) doit être évitée pendant le traitement par pemigatinib (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). L’utilisation concomitante du pemigatinib avec le millepertuis est contre-indiquée (voir la rubrique «Contre-indications»). Si nécessaire, d’autres inducteurs enzymatiques (par ex. éfavirenz) doivent être utilisés sous surveillance étroite.
• +Inhibiteurs de la pompe à protons
• +Les rapports des moyennes géométriques du pemigatinib (IC à 90%) pour la Cmax et l’ASC étaient respectivement de 65,3% (54,7; 78,0) et 92,1% (88,6; 95,8), en cas d’administration concomitante d’ésoméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) chez des sujets sains, comparativement au pemigatinib seul. L’administration concomitante d’un inhibiteur de la pompe à protons (ésoméprazole) n’a pas entraîné de changement cliniquement important de l’exposition au pemigatinib.
• +Cependant, chez plus d’un tiers des patients ayant reçu des IPP, une réduction significative de l’exposition au pemigatinib a été observée. Les IPP doivent être évités chez les patients recevant du pemigatinib (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Antagonistes des récepteurs H2
• +L’administration concomitante de ranitidine n’a pas entraîné de changement cliniquement important de l’exposition au pemigatinib.
• +Effet du pemigatinib sur les substrats du CYP2B6
• +Les études in vitro indiquent que le pemigatinib induit le CYP2B6. L’administration concomitante de pemigatinib avec des substrats du CYP2B6 (par ex. cyclophosphamide, ifosfamide, méthadone, éfavirenz) peut réduire leur exposition. Une surveillance clinique rigoureuse est recommandée lorsque le pemigatinib est administré avec ces médicaments.
• +Effet du pemigatinib sur les substrats de la P-gp
• +In vitro, le pemigatinib est un inhibiteur de la P-gp. L’administration concomitante du pemigatinib avec des substrats de la P-gp (par ex. digoxine, dabigatran, colchicine) peut augmenter leur exposition et, par conséquent, leur toxicité. L’administration du pemigatinib doit être espacée d’au moins 6 heures avant ou après l’administration de substrats de la P-gp ayant un index thérapeutique étroit.
• +Substrats du CYP
• +Le pemigatinib à des concentrations cliniquement pertinentes n’est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 et du CYP3A4 ou un inducteur du CYP1A2 et du CYP3A4.
• +Transporteurs
• +Le pemigatinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Les inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP ne devraient pas affecter l’exposition au pemigatinib à des concentrations cliniquement pertinentes.
• +In vitro, le pemigatinib est un inhibiteur de l’OATP1B3, de l’OCT2 et du MATE1. L’inhibition de l’OCT2 peut augmenter la créatinine sérique.
• +Grossesse, Allaitement
• +Contraception chez les hommes et les femmes en âge de procréer
• +D’après les résultats d’une étude chez l’animal et portant sur son mécanisme d’action, le pemigatinib peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Les femmes en âge de procréer traitées par pemigatinib doivent être informées de ne pas débuter une grossesse et les hommes traités par le pemigatinib doivent être avisés de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes dont les partenaires féminines sont en âge de procréer, pendant le traitement par le pemigatinib et pendant 1 semaine après la fin du traitement. Dans la mesure où l’effet du pemigatinib sur le métabolisme et l’efficacité des contraceptifs systémiques n’a pas été étudié, des méthodes barrières doivent être appliquées comme deuxième forme de contraception, afin d’éviter une grossesse.
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données disponibles sur l’utilisation du pemigatinib chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»). PEMAZYRE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l’état clinique des femmes nécessite un traitement par le pemigatinib. Un test de grossesse doit être effectué avant l’instauration du traitement afin d’exclure une grossesse.
• +Allaitement
• +On ignore si le pemigatinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par PEMAZYRE et pendant 1 semaine après la fin du traitement.
• +Fertilit��
• +Il n’existe pas de données sur l’effet du pemigatinib sur la fertilit�� humaine. Aucune étude sur la fertilit�� animale n’a été réalisée avec le pemigatinib. Dans les études de toxicité à doses répétées, l’administration orale de pemigatinib n’a entraîné aucun effet indésirable lié à la dose sur les organes reproducteurs masculins et féminins. D’après la pharmacologie du pemigatinib, une altération de la fertilit�� des organes reproducteurs masculins et féminins ne peut pas être exclue.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le pemigatinib a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que fatigue et troubles visuels ont été associés au pemigatinib. Il convient donc de faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquents identifiés sur 147 patients participant à l’étude FIGHT-202 et qui ont reçu au moins une dose de pemigatinib étaient l’hyperphosphat��mie (60,5%), l’alopécie (49,7%), la diarrhée (46,9%), la toxicité unguéale (44,9%), la fatigue (43,5%), les nausées (41,5%), la dysgueusie (40,8%), la stomatite (37,4%), la constipation (36,7%), la sécheresse buccale (34,0%), la sécheresse oculaire (27,9%), l’arthralgie (25,9%), l’hypophosphat��mie (23,1%), la sécheresse cutanée (21,8%) et le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (16,3%).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient une hyponatrémie (2,0%) et une augmentation de la créatinine sanguine (1,4%). Aucun effet indésirable grave n’a entraîné de réduction de la dose de pemigatinib. Un effet indésirable grave d’hyponatrémie (0,7%) a entraîné une interruption de l'administration. Un effet indésirable grave d’augmentation de la créatinine sanguine (0,7%) a entraîné l’arrêt du traitement.
• +Les effets indésirables graves liés aux troubles oculaires étaient un décollement de la rétine (0,7%), une neuropathie isch��mique optique non artéritique (0,7%) et une occlusion de l’artère rétinienne (0,7%).
• +List des effets indésirables
• +Les effets indésirables observés dans l’étude FIGHT-202 sont présentés ci-dessous. Les catégories de fréquence sont «très fréquent» (≥ 1/10) et «fréquent» (≥ 1/100 à < 1/10). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent: Hyperphosphat��miea (60,5%), Hypophosphat��mieb (23,1%), Hyponatrémie (10,9%)
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent: Dysgueusie (40,8%)
• +Affections oculaires
• +Très fréquent: Sécheresse oculaire (27,9%)
• +Fréquent: Trichiasis, Kératite ponctuée, Décollement séreux rétinienc, Vision trouble
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent: Diarrhée (46,9%), Nausées (41,5%), Stomatite (37,4%), Constipation (36,7%), Sécheresse buccale (34%)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent: Alopécie (49,7%), Toxicité unguéaled (44,9%), Sécheresse cutanée (21,8%), syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (16,3%)
• +Fréquent: Pousse des poils anormale
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Très fréquent : Arthralgie (25,9%)
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquent: Augmentation de la créatinine sanguine (11,6%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquent: Fatigue (43,5%)
• +a Comprend l’hyperphosphat��mie et l’augmentation du taux de phosphore sanguin
• +b Comprend l’hypophosphat��mie et la diminution du taux de phosphore sanguin
• +c Comprend le décollement séreux rétinien, le décollement de la rétine, le décollement de l’épithélium pigmenté de la rétine, l’épaississement de la rétine, le liquide sous-rétinien, les plis choriorétiniens, la cicatrice choriorétinienne et la maculopathie. Voir ci-dessous «Décollement séreux rétinien»
• +d Comprend la toxicité unguéale, le trouble unguéal, la décoloration unguéale, la dystrophie unguéale, l’hypertrophie unguéale, un rainurage unguéal, l’infection unguéale, l’onychalgie, l’onychoclasie, l’onycholyse, l’onychomadésis, l’onychomycose et la paronychie
• +Description des effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Hyperphosphat��mie
• +Une hyperphosphat��mie a été rapportée chez 60,5% de tous les patients traités par le pemigatinib. Une hyperphosphat��mie supérieure à 7 mg/dl et 10 mg/dl a été observée respectivement chez 27% et 0% des patients. L’hyperphosphat��mie se développe généralement dans les 15 premiers jours.
• +Aucune des réactions n’avait une sévérité ≥ grade 3, n’était grave ou n’a entraîné l’arrêt du pemigatinib. Une interruption de l'administration a eu lieu chez 1,4% des patients et une réduction de la dose chez 0,7% des patients. Ces résultats suggèrent que la restriction alimentaire en phosphate et/ou l’administration d’un traitement hypophosphatémiant ainsi que la fenêtre thérapeutique d’une semaine constituaient des stratégies efficaces pour la prise en charge de cet effet du pemigatinib sur la cible.
• +Les recommandations pour la prise en charge de l’hyperphosphat��mie sont fournies dans les rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions».
• +Hypophosphat��mie
• +Les réactions d’hypophosphat��mie étaient de grade ≥ 3 chez 12,3% des participants. Aucun des événements n’était grave, n’a entraîné l’arrêt du traitement ou une réduction de la dose. Une interruption de l'administration a eu lieu chez 1,4% des participants.
• +Décollement séreux rétinien
• +Un décollement séreux rétinien est survenu chez 4,8% de tous les patients traités par pemigatinib. Les réactions étaient en général d’une sévérité de grade 1 ou 2 (3,4 %); les réactions de grade ≥ 3 et les réactions graves incluaient le décollement de la rétine chez 1 patient (0,7%). Deux effets indésirables de décollement de la rétine (0,7%) et de décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (0,7%) ont entraîné une interruption de l’administration. Aucun des effets n’a entraîné de réduction de la dose ou d’arrêt du traitement.
• +Les recommandations pour la prise en charge du décollement séreux rétinien sont fournies dans les rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions».
• +Augmentation de la créatinine
• +Une augmentation par rapport à la valeur initiale des taux moyens de créatinine d'environ 16 μmol / L s'est produite aux jours 8 et 15 du 1er cycle. Ces taux plus élevés sont généralement revenus proches de la valeur initiale au jour 1 du cycle 2. Des valeurs de créatinine supérieures à la normale se sont produites chez 13% des patients au départ, ont augmenté à 33,6% le jour 15 du cycle 1 et ont été observées chez environ 20% à 30% des participants le jour 1 des cycles suivants.
• +Les réactions étaient de grade 1 ou 2 à l'exception de 2 patients (1,4%) avec des changements en grade 3, et ont été résolues sans séquelles.
• +Cependant, des valeurs normales de créatinine ont été observées après une période de suspension du traitement pendant 1 semaine.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n’a été signalé.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Pemigatinib ist ein Kinaseinhibitor von FGFR1, 2 und 3, der die FGFR-Phosphorylierung und -Signalübertragung hemmt und die Zellviabilit��t in Zellen verringert, die genetische Veränderungen von FGFR exprimieren und FGFR Punktmutationen, Amplifikationen und Fusionen oder Rearrangements aufweisen. FGFR2-Fusionen/-Rearrangements sind starke onkogene Treiber und stellen die häufigste FGFR-Veränderung dar, die fast ausschliesslich bei 10 bis 16 % der intrahepatischen Cholangiokarzinome (ICC) auftritt.
• -Pharmakodynamik
• -Serumphosphat
• -Pemigatinib erhöhte den Serumphosphatspiegel als Folge der FGFR-Inhibition. In klinischen Studien mit Pemigatinib waren eine phosphatsenkende Therapie und Dosisänderungen zur Behandlung der Hyperphosphat��mie erlaubt (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Klinische Wirksamkeit
• -FIGHT-202 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von PEMAZYRE bei vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem/metastasiertem oder inoperablem Cholangiokarzinom. Die Wirksamkeitspopulation bestand aus 108 Patienten (105 Patienten mit intrahepatischer Erkrankung), die nach mindestens einer vorangegangenen Therapie fortgeschritten waren und bei denen eine FGFR2-Fusion oder ein -Rearrangement vorlag, wie durch den in einem Zentrallabor durchgeführten Test festgestellt wurde.
• -Die Patienten erhielten PEMAZYRE in 21-tägigen Zyklen, bestehend aus einer einmal täglichen oralen Gabe von 13,5 mg über 14 Tage, gefolgt von 7 therapiefreien Tagen. PEMAZYRE wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zur inakzeptablen Toxizität verabreicht. Die wichtigsten Ergebnismessungen zur Wirksamkeit umfassten die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (Duration Of Response, DOR) gemäss Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Commitee, IRC) nach RECIST V. 1.1.
• -Das mediane Alter betrug 56 Jahre (Bereich: 26 bis 77 Jahre), 31,5 % waren mind. 65 Jahre alt, 60,7 % waren weiblich und 73,8 % waren hellhäutig (Kaukasier). Achtundneunzig Prozent (98 %) der Patienten hatten ein intrahepatisches Cholangiokarzinom. Sechsundachtzig Prozent (86 %) der Patienten wiesen eine FGFR2-Genfusion auf und in den meisten Fällen wurde diese FGFR2-Fusion als FGFR2-BICC1 (34 %) identifiziert. Vierzehn Prozent (14 %) der Patienten wiesen andere FGFR2-Rearrangements auf, für die die FGFR2-Fusion nicht mit Sicherheit vorhergesagt werden kann. Die meisten Patienten (95,4 %) hatten einen Leistungsstatus nach der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 (42,1 %) oder 1 (53,3 %). Alle Patienten hatten mindestens eine vorgängige systemische Therapielinie, 27,1 % hatten zwei und 12,1 % hatten drei oder mehr vorgängige Therapielinien erhalten. Sechsundneunzig Prozent (96 %) der Patienten hatten eine vorgängige platinbasierte Therapie erhalten, davon 76 % mit Gemcitabin/Cisplatin.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• -Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,7 Monate (Bereich: 0,7–6,9 Monate).
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse (7. April 2020)
• - Kohorte A (FGFR2-Fusion oder -Rearrangement) Hinsichtlich Wirksamkeit auswertbare Population (n = 108)
• -ORR (95 %-KI) 37,0 % (27,94; 46,86)
• -Vollständiges Ansprechen (n) 3,7 % (4)
• -Teilweises Ansprechen (n) 33,3 % (36)
• -Mediane Dauer des Ansprechens (Monate) (95 %-KI)a 8,08 (5,65; 13,14)
• -Kaplan-Meier-Schätzungen der Dauer des Ansprechens (95 %-KI)
• -3 Monate 100,0 (100,0; 100,0)
• -6 Monate 66,0 (48,0; 79,1)
• -9 Monate 47,6 (30,2; 63,1)
• -12 Monate 37,5 (21,3; 53,7)
• -Medianes PFS (Monate) (95 %-KI) 7,03 (6,08; 10,48)
• -Medianes OS (Monate) (95 %-KI) 17,48 (14,42; 22,93)
• -ORR: CR + PR KI = Konfidenzintervall Hinweise: Die Daten stammen vom IRC und wurden gemäss RECIST V. 1.1 beurteilt; alle Fälle von vollständigem und partiellem Ansprechen wurden bestätigt. a Das 95 %-KI wurde nach der Methode von Brookmeyer und Crowley berechnet.
• -
• -Ältere Patienten
• -In der klinischen Studie mit Pemigatinib waren 31,5 % der Patienten 65 Jahre alt und älter und 7,5 % der Patienten waren 75 Jahre alt und älter. Es wurde kein Unterschied in Bezug auf das Ansprechen zwischen diesen Patienten und Patienten unter 65 Jahren festgestellt.
• -Befristete Zulassung
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird das Arzneimittel PEMAZYRE befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d’action
• +Le pemigatinib est un inhibiteur de la kinase du FGFR1, 2 et 3 qui inhibe la phosphorylation et la signalisation du FGFR et diminue la viabilit�� cellulaire dans les cellules exprimant les altérations génétiques du FGFR, comprenant les mutations ponctuelles, les amplifications et les fusions ou réarrangements. Les fusions/réarrangements du FGFR2 sont de puissants facteurs oncogènes et constituent l’altération la plus fréquente du FGFR survenant, presque exclusivement, chez 10 à 16% des patients atteints de cholangiocarcinome intrahépatique (CCA).
• +Pharmacodynamique
• +Phosphate sérique
• +Le pemigatinib a augmenté le taux de phosphate sérique à la suite de l’inhibition du FGFR. Dans les études cliniques sur le pemigatinib, un traitement hypophosphatémiant et des modifications de la dose étaient autorisés afin de prendre en charge l’hyperphosphat��mie (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Efficacité clinique
• +L’étude FIGHT-202 était une étude multicentrique, en ouvert, à bras unique, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de PEMAZYRE chez des patients précédemment traités atteints d’un cholangiocarcinome localement avancé/métastatique ou chirurgicalement non résécable. La population d’efficacité est composée de 108 patients (105 patients atteints d’une maladie intrahépatique) ayant enregistré une progression de la maladie après au moins 1 traitement antérieur et qui présentaient une fusion ou un réarrangement du FGFR2, tel que déterminé par le test effectué dans un laboratoire central.
• +Les patients ont reçu PEMAZYRE en cycles de 21 jours, avec une dose orale de 13,5 mg une fois par jour pendant 14 jours suivis d’une fenêtre thérapeutique de 7 jours. PEMAZYRE a été administré jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Les principales mesures de l’efficacité étaient le taux de réponse objective (TRO) et la durée de réponse (DR), tels que déterminés par le comité de revue indépendant (CEI) selon les critères RECIST v1.1.
• +L’âge médian était de 56 ans (tranche d’âge: 26 à 77 ans), 31,5% étaient âgés de ≥ 65 ans, 60,7 % étaient des femmes et 73,8% étaient de race blanche. Nonante-huit pour cent (98%) des patients avaient un cholangiocarcinome intrahépatique. Quatre-vingt-six pour cent (86%) des patients avaient des fusions du gène FGFR2 et le plus souvent la fusion de FGFR2 identifiée était FGFR2-BICC1 (34%). Quatorze pour cent (14%) des patients avaient d'autres réarrangements FGFR2 dont la fusion de FGFR2 ne peut être prédite avec certitude. La plupart (95,4%) des patients avaient un indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (42,1%) ou 1 (53,3%). Tous les patients avaient reçu au moins 1 ligne de traitement systémique antérieure, 27,1% avaient reçu 2 lignes de traitement antérieures et 12,1% avaient reçu 3 lignes de traitement antérieures ou plus. Quatre-vingt-seize pour cent des patients avaient déjà reçu un traitement à base de platine, dont 76 % avec un traitement antérieur par gemcitabine/cisplatine.
• +Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 5.
• +Le délai médian de réponse était de 2,7 mois (intervalle: 0,7 - 6,9 mois).
• +Tableau 5: Résultats d’efficacité (07 Avril 2020)
• + Cohorte A (fusion ou réarrangement du FGFR2) Population évaluable pour l’efficacité (N = 108)
• +TRO (IC à 95%) 37,0% (27,94; 46,86)
• +Réponse complète (N) 3,7% (4)
• +Réponse partielle (N) 33,3% (36)
• +Durée médiane de la réponse (mois) (IC à 95%)a 8,08 (5,65; 13,14)
• +Estimations de Kaplan-Meier de la durée de la réponse (IC à 95%)
• +3 mois 100,0 (100,0; 100,0)
• +6 mois 66,0 (48,0; 79,1)
• +9 mois 47,6 (30,2; 63,1)
• +12 mois 37,5 (21,3; 53,7)
• +SSP médiane (mois) (IC à 95%) 7,03 (6,08; 10,48)
• +SG médiane (mois) (IC à 95%) 17,48 (14,42; 22,93)
• +TRO - RC + RP IC = Intervalle de Confiance Remarque: Les données proviennent du CEI selon les critères RECIST v1.1, et les réponses complètes et partielles sont confirmées. a L’IC à 95% a été calculé à l’aide de la méthode de Brookmeyer et Crowley
• +
• +Patients âgés
• +Dans l’étude clinique sur le pemigatinib, 31,5% des patients étaient âgés de 65 ans et plus, et 7,5% des patients étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence de réponse d’efficacité n’a été détectée entre ces patients et les patients âgés de < 65 ans.
• +Autorisation à durée limitée
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l’examen de la demande d’autorisation de mise sur le marché, le médicament Pemazyre est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L’autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l’autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +Pharmacocinétique
• -Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax) betrug 1,13 (0,5–6) Stunden. Der geometrische Mittelwert (% CV) von Cmax bzw. AUC(0–24h) im Steady-State betrug für 13,5 mg Pemigatinib einmal täglich 236 nM (56 % CV) bzw. 2.620 nM h (54 % CV).
• -Die Steady-State-Konzentration von Pemigatinib erhöhte sich proportional im Dosisbereich von 1 bis 20 mg (das 0,07- bis 1,5-Fache der empfohlenen Dosis). Nach wiederholter oraler Verabreichung einmal täglich wurde der Steady-State nach 4 Tagen erreicht. Bei wiederholter oraler Verabreichung einmal täglich reicherte sich Pemigatinib mit einer medianen Akkumulationsrate von 1,63 (Bereich 0,63 bis 3,28) an.
• -Bei Krebspatienten wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pemigatinib nach Verabreichung einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (800 bis 1.000 Kalorien mit etwa 50 % des gesamten Kaloriengehalts der Mahlzeit aus Fett) beobachtet.
• +Le délai médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) était de 1,13 (0,5 – 6) heures. La moyenne géométrique (CV%) de la Cmax et des expositions ASC(0-24h) atteintes avec 13,5 mg de pemigatinib par jour, étaient à l’équilibre respectivement de 236 nM (56% CV) et 2620 nM h (54% CV).
• +Les concentrations de pemigatinib à l’équilibre ont augmenté proportionnellement sur la plage posologique de 1 à 20 mg (0,07 à 1,5 fois la dose recommandée). L'équilibre a été atteint dans les 4 jours suivant une administration répétée une fois par jour. Avec des doses répétées une fois par jour, le pemigatinib s'est accumulé avec un rapport d'accumulation médian de 1,63 (intervalle de 0,63 à 3,28).
• +Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du pemigatinib n’a été observée après l’administration d’un repas riche en graisses et en calories (800 calories à 1 000 calories, dont environ 50% de la teneur calorique totale du repas étaient constitués de matières grasses) chez les patients atteints d’un cancer.
• -Pemigatinib ist zu 90,6 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, vorwiegend an Albumin. Das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen betrug 235 l (60,8 %) nach einer oralen Dosis von 13,5 mg bei Krebspatienten.
• -Metabolismus
• -Pemigatinib wird in vitro überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 13,5 mg radioaktiv-markiertem Pemigatinib war unverändertes Pemigatinib der grösste arzneimittelbezogene Anteil im Plasma, und es wurden keine Metaboliten über 10 % der gesamten zirkulierenden Radioaktivit��t beobachtet.
• -Elimination
• -Nach oraler Verabreichung von Pemigatinib 13,5 mg einmal täglich bei Krebspatienten betrug die geometrische mittlere Eliminationshalbwertszeit (t½) 15,4 (51,6 % CV) Stunden und die geometrische mittlere scheinbare Clearance (CL/F) 10,6 l/h (54 % CV).
• -Exkretion
• -Nach einer oralen Einzeldosis von radioaktiv-markiertem Pemigatinib wurden 82,4 % der Dosis in den Fäzes (1,4 % in unveränderter Form) und 12,6 % im Urin (1 % in unveränderter Form) wiedergefunden.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Pemigatinib wurde in einer Studie zur Leberfunktionsstörung bei Teilnehmenden mit normaler Leberfunktion, mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung untersucht. Bei Teilnehmenden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) im Vergleich zu normalen Kontrollen 96,7 % (59,4 %; 157 %) für Cmax und 146 % (100 %, 212 %) für AUC0–∞. Bei Teilnehmenden mit schwerer Leberfunktionsstörung betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) 94,2 % (68,9 %; 129 %) für Cmax und 174 % (116 %, 261 %) für AUC0–∞. Basierend auf diesen Ergebnissen wird keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung empfohlen. Die Dosis von Pemigatinib sollte bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung dennoch reduziert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Pemigatinib wurde in einer Studie zur Niereninsuffizienz bei Teilnehmenden mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min), schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml/min, keine Hämodialyse) und terminaler Nierenerkrankung (end-stage renal disease, ESRD) (GFR < 30 ml/min, Hämodialyse) untersucht. Bei Teilnehmenden mit schwerer Nierenfunktionsstörung betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) im Vergleich zu normalen Kontrollpatienten 64,6 % (44,1 %; 94,4 %) für Cmax und 159 % (95,4 %; 264 %) für AUC0–∞. Bei den Patienten mit ESRD vor Hämodialyse betrugen die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) 77,5 % (51,2 %; 118 %) für Cmax und 76,8 % (54,0 %; 109 %) für AUC0–∞. Ausserdem betrugen bei Teilnehmenden mit ESRD nach Hämodialyse die geometrischen Mittelwerte (90 %-KI) 90,0 % (59,3 %; 137 %) für Cmax und 91,3 % (64,1 %, 130 %) für AUC0–∞. Aufgrund dieser Ergebnisse sollte die Dosis von Pemigatinib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung reduziert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -In-vitro zeigte Pemigatinib eine IC50 für die hERG-Hemmung über 8 μM (die höchste machbare Konzentration basierend auf der Löslichkeit), die über 360-fach höher ist als die klinische ungebundene Cmax im Steady-State bei einer Dosis von 13,5 mg. In-vivo gab es keine unerwünschten Befunde in den sicherheitspharmakologischen Untersuchungen von Pemigatinib, einschliesslich In-vivo-Studien zur Funktion der Atemwege und des Zentralnervensystems bei Ratten und einer kardiovaskulären Studie bei Affen.
• -Systemische Toxizität
• -Die auffälligsten Befunde nach wiederholter Verabreichung von Pemigatinib sowohl bei Ratten als auch bei Affen wurden der vorhersehbaren Pharmakologie von Pemigatinib (FGFR1-, FGFR2- und FGFR3-Hemmung) zugeschrieben, einschliesslich Hyperphosphat��mie, physärer Dysplasie und Weichteilmineralisation; einige dieser Befunde wurden bei Expositionen (AUC) unterhalb der therapeutischen Dosis beobachtet. Eine Mineralisation wurde in zahlreichen Geweben beobachtet, einschliesslich Nieren, Magen, Arterien, Ovarien (nur bei Affen) und Augen (Hornhaut, nur bei Ratten). Die Weichteilmineralisation war nicht reversibel, während die physären Befunde und Knorpelbefunde reversibel waren. Darüber hinaus wurden Veränderungen des Knochenmarks (Ratten) und Nierenläsionen beobachtet.
• -Genotoxizität
• -Pemigatinib war weder mutagen in einem bakteriellen Mutagenitätstest noch klastogen in einem In-vitro-Chromosomenaberrationstest und führte in einem In-vivo-Mikronukleustest bei Ratten nicht zur Induktion von Knochenmark-Mikronuklei.
• -Kanzerogenität
• -Mit Pemigatinib wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt.
• -Toxische Wirkung auf die Entwicklung
• -Bei Ratten führte die Verabreichung von Pemigatinib in einer Dosierung von 0,3 mg/kg/Tag oder höher im Zeitraum der Organogenese zu einem 100%igen Verlust nach Implantation. Bei einer Dosierung von 0,1 mg/kg/Tag wurde eine Zunahme von fetalen Skelettfehlbildungen und Veränderungen der grossen Blutgefässe, eine verminderte Verknöcherung und eine Abnahme des fetalen Körpergewichts beobachtet. Die Exposition bei dieser Dosis entspricht etwa 20 % der klinischen Exposition bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis von 13,5 mg, basierend auf der AUC.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• -68143 (Swissmedic)
• -Packungen
• -4,5 mg Tabletten: 14 oder 28 (Blister). [A]
• -9 mg Tabletten: 14 oder 28 (Blister). [A]
• -13,5 mg Tabletten: 14 oder 28 (Blister). [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Incyte Biosciences International Sàrl, Morges
• -Stand der Information
• -Juni 2021
• +Le pemigatinib est lié à 90,6% aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l’albumine. Le volume de distribution apparent estimé était de 235 l (60,8%) après une dose orale de 13,5 mg chez les patients atteints d’un cancer.
• +Métabolisme
• +Le pemigatinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 in vitro . Après l’administration orale d’une dose unique de 13,5 mg de pemigatinib radiomarqué, le pemigatinib inchangé était la principale fraction liée au médicament dans le plasma, et aucun métabolite > 10% de la radioactivit�� circulante totale n’a été observé.
• +Élimination
• +Suite à l’administration orale de pemigatinib 13,5 mg une fois par jour chez des patients atteints de cancer, la moyenne géométrique de la demi-vie d’élimination (t1⁄2) était de 15,4 (51,6% CV) heures et la moyenne géométrique de la clairance apparente (CL/F) était de 10,6 l/h (54% CV).
• +Excretion
• +Après une dose orale unique de pemigatinib radiomarqué, 82,4% de la dose ont été retrouvés dans les selles (1,4% sous forme inchangée) et 12,6% dans les urines (1% sous forme inchangée).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du pemigatinib a été évalué dans une étude sur l’insuffisance hépatique chez des sujets présentant une fonction hépatique normale, une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) et sévère (classe C de Child-Pugh). Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, les rapports des moyennes géométriques (IC à 90%) par rapport aux témoins normaux étaient de 96,7% (59,4%; 157%) pour la Cmax et de 146% (100%; 212 %) pour l’ASC0-∞. Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère, le RMG (IC à 90%) était de 94,2% (68,9%; 129%) pour la Cmax et de 174% (116%; 261%) pour l’ASC0-∞. Sur la base de ces résultats, aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée. Cependant, la dose de pemigatinib doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +L’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du pemigatinib a été évalué dans une étude sur l’insuffisance rénale chez des sujets présentant une fonction rénale normale (DFG ≥ 90 ml/min), une fonction rénale sévère (DFG < 30 ml/min et non sous hémodialyse) et une insuffisance rénale terminale (IRT) (DFG < 30 ml/min et sous hémodialyse). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère, les rapports des moyennes géométriques (IC à 90%) par rapport aux témoins normaux étaient de 64,6% (44,1%; 94,4%) pour la Cmax et de 159% (95,4%; 264%) pour l’ASC0-∞. Chez les sujets atteints d’IRT avant l’hémodialyse, les rapports des moyennes géométriques (IC à 90%) étaient de 77,5% (51,2%; 118%) pour la Cmax et de 76,8% (54,0%; 109%) pour l’ASC0-∞. De plus, chez les participants atteints d’IRT après l’hémodialyse, les rapports des moyennes géométriques (IC à 90%) étaient de 90,0% (59,3%; 137%) pour la Cmax et de 91,3% (64,1%; 130%) pour l’ASC0-∞. D’après ces résultats, la dose de pemigatinib doit être réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +In vitro, le pemigatinib a démontré une CI50 pour l’inhibition de l’hERG > 8 μM (la concentration la plus élevée possible basée sur la solubilité), qui est > 360 fois supérieure à la Cmax clinique non liée à l’état d’équilibre, à la dose de 13,5 mg. In vivo, il n’y a eu aucun résultat défavorable dans les évaluations pharmacologiques de la sécurité d’emploi du pemigatinib, comprenant des études in vivo sur la fonction respiratoire et le système nerveux central chez le rat et une étude cardiovasculaire chez le singe.
• +Toxicité systémique
• +Les résultats les plus importants après l’administration de doses répétées de pemigatinib chez le rat et le singe ont été attribués à la pharmacologie prévue du pemigatinib (inhibition du FGFR1, FGFR2 et FGFR3), y compris une hyperphosphat��mie, une dysplasie épiphysaire et une minéralisation des tissus mous; certains de ces résultats ont été observés à des expositions (ASC) inférieures à celles du traitement. Une minéralisation a été observée sur de nombreux tissus, dont les reins, l’estomac, les artères, les ovaires (singe uniquement) et les yeux (cornée, rat uniquement). La minéralisation des tissus mous n’était pas réversible, alors que les résultats physaires et cartilagineux l’étaient. De plus, des modifications de la moelle osseuse (rat) et des lésions rénales ont été observées.
• +Génotoxicité
• +Le pemigatinib n’était pas mutagène dans un test de mutagénicité bactérienne, n’était pas clastogène dans un test d’aberration chromosomique in vitro et n’a pas provoqué l’induction de micronoyaux de moelle osseuse dans un test du micronoyau in vivo chez le rat.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité avec le pemigatinib n’a été réalisée.
• +Toxicité développementale
• +Chez le rat, l’administration de pemigatinib à ≥ 0,3 mg/kg/jour pendant la période d’organogenèse a entraîné une perte de 100% post-implantation. À 0,1 mg/kg/jour, une augmentation des malformations squelettiques fœtales ainsi que des variations majeures des vaisseaux sanguins, une réduction de l’ossification et une diminution du poids corporel fœtal ont été observées. L’exposition à cette dose représente environ 20% de l’exposition clinique à la dose maximale recommandée chez l’homme de 13,5 mg d’après l’ASC.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Sans objet.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25°C).
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• +68143
• +Présentation
• +Comprimés de 4,5 mg : 14 ou 28 (plaquette thermoformée). [A]
• +comprimés de 9 mg : 14 ou 28 (plaquette thermoformée). [A]
• +Comprimés de 13,5 mg : 14 ou 28 (plaquette thermoformée). [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Incyte Biosciences International Sàrl, 1110 Morges
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2021