• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -50 mg Filmtabletten:
• -Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas, carboxymethylamylum natricum A (corresp. 0.81 mg Natrium, pro Filmtablette), magnesii stearas.
• -Filmüberzug: Hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), lactosum monohydricum (corresp. 1.365 mg lactosum), macrogolum 3350, triacetinum, ferrum oxydatum rubrum (E 172).
• -100 mg Filmtabletten:
• -Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas, carboxymethylamylum natricum (corresp. 1.63 mg Natrium, pro Filmtablette), magnesii stearas.
• -Filmüberzug: Hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), lactosum monohydricum (corresp. 2.73 mg lactosum), macrogolum 3350, triacetinum, ferrum oxydatum rubrum (E 172).
• +Excipients
• +50 mg, comprimés pelliculés:
• +Noyau du comprimé: cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas, carboxymethylamylum natricum A (corresp. 0.81 mg de sodium par comprimé pelliculé), magnesii stearas.
• +Pelliculage: hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), lactosum monohydricum (corresp. 1.365 mg lactosum), macrogolum 3350, triacetinum, ferrum oxydatum rubrum (E 172).
• +100 mg, comprimés pelliculés:
• +Noyau du comprimé: cellulosum microcristallinum, calcii hydrogenophosphas, carboxymethylamylum natricum (corresp. 1.63 mg de sodium par comprimé pelliculé), magnesii stearas.
• +Pelliculage: hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), lactosum monohydricum (corresp. 2.73 mg lactosum), macrogolum 3350, triacetinum, ferrum oxydatum rubrum (E 172).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Cibinqo wird zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis angewendet, wenn eine Therapie mit topischen Arzneimitteln keine angemessene Krankheitskontrolle ermöglicht oder nicht angewendet werden kann.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und beaufsichtigt werden, der über Erfahrungen in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen verfügt, für die Cibinqo angezeigt ist (siehe Rubrik «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosierung von Cibinqo ist 100 mg einmal täglich.
• -Cibinqo kann mit oder ohne medikamentöse topische Therapien für atopische Dermatitis verwendet werden.
• -Falls nach 12-wöchiger Behandlung keine ausreichende Besserung eintritt, soll das Arzneimittel abgesetzt werden.
• -Therapieeinleitung
• -Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl <150 × 103/mm3, einer absoluten Lymphozytenzahl (ALC) <0.5 × 103/mm3, einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) <1 × 103/mm3 oder einem Hämoglobinwert <8 g/dl sollte eine Behandlung mit Cibinqo nicht eingeleitet werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Versäumen einer Dosis
• -Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte den Patienten geraten werden, die Dosis so schnell wie möglich einzunehmen, es sei denn, die nächste Dosis ist in weniger als 12 Stunden fällig. In diesem Fall sollte der Patient die versäumte Dosis nicht einnehmen. Danach sollte die Dosierung zum regulär geplanten Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.
• -Dosisunterbrechung
• -Falls ein Patient eine schwere Infektion, eine Sepsis oder eine opportunistische Infektion entwickelt, sollte erwogen werden, die Behandlung mit Cibinqo auszusetzen, bis die Infektion abgeklungen ist (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Dosisunterbrechung kann für die Behandlung von Laboranomalien, wie in Tabelle 1 beschrieben, erforderlich sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
• -Bei Patienten, die eine duale Therapie mit starken Cytochrom P450 (CYP)2C19-Inhibitoren und mässigen CYP2C9-Inhibitoren oder starke CYP2C19 Inhibitoren als Monotherapie (z.B. Fluvoxamin, Fluconazol, Fluoxetin und Ticlopidin) erhalten, sollte die empfohlene Dosis von Cibinqo um die Hälfte auf 50 mg einmal täglich reduziert werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Cibinqo mit moderaten oder starken Induktoren der CYP2C19/CYP2C9-Enzyme (z.B. Rifampin, Apalutamid, Efavirenz, Enzalutamid, Phenytoin) wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Cibinqo darf nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung, d.h. einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 60 bis < 90 mL/min, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit mässiger (eGFR 30 bis < 60 mL/min) Nierenfunktionsstörung sollte die empfohlene Dosis von Cibinqo um die Hälfte auf 50 mg einmal täglich reduziert werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer (eGFR < 30mL/min) Nierenfunktionsstörung ist Cibinqo nicht empfohlen.
• -Cibinqo wurde nicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Nierenersatztherapie untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Die Risiken und der Nutzen der empfohlenen Dosis für Patienten ≥65 Jahre sollten abgewogen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Für Patienten ab einem Alter von 75 Jahren liegen keine aussagekräftigen Daten vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cibinqo bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
• -Art der Anwendung
• -Cibinqo wird einmal täglich ungefähr zur gleichen Tageszeit mit oder ohne Nahrung eingenommen.
• -Bei Patienten, die während der Einnahme von Cibinqo unter Ãœbelkeit leiden, kann die Einnahme mit einer Mahlzeit die Ãœbelkeit lindern.
• -Cibinqo Tabletten sollten im Ganzen mit Wasser geschluckt und dürfen nicht zerteilt, zerdrückt oder zerkaut werden.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Rubrik «Zusammensetzung - Hilfsstoffe» genannten sonstigen Bestandteile.
• -·Aktive schwere systemische Infektionen, einschliesslich Tuberkulose (TB) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Schwere Leberfunktionsstörungen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Schwere Infektionen
• -Bei Patienten, die Cibinqo erhielten, wurden schwere Infektionen gemeldet. Die häufigsten schweren Infektionen in klinischen Studien waren Herpes simplex, Herpes zoster und Pneumonie (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Behandlung darf nicht bei Patienten mit einer aktiven, schweren systemischen Infektion eingeleitet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Risiken und Nutzen der Behandlung mit Cibinqo sollten vor der Einleitung abgewogen werden, bei Patienten:
• -·mit chronischer oder rezidivierender Infektion
• -·die einer TB ausgesetzt waren
• -·mit einer Vorgeschichte einer schweren oder opportunistischen Infektion
• -·die sich in Gebieten mit endemischer TB oder endemischen Mykosen aufgehalten haben oder dorthin gereist sind; oder
• -·mit Grunderkrankungen, die sie für eine Infektion prädisponieren können.
• -Patienten sollten während und nach der Behandlung mit Cibinqo sorgfältig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen einer Infektion überwacht werden. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Cibinqo eine neue Infektion entwickeln, sollten umgehend vollständige diagnostische Tests durchgeführt, welche für immungeschwächte Patienten angemessen sind und eine geeignete antimikrobielle Therapie eingeleitet werden. Auch ein Absetzen von Cibinqo sollte erwogen werden, bis die Infektion abgeklungen sind.
• -Tuberkulose
• -Vor Beginn der Behandlung mit Cibinqo sollten Patienten auf TB getestet werden. Bei Patienten in Regionen, in denen TB stark verbreitet ist, sind jährliche Vorsorgeuntersuchungen zu erwägen. Cibinqo darf Patienten mit aktiver TB nicht verabreicht werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit neu diagnostizierter latenter TB oder zuvor unbehandelter latenter TB sollte vor Einleitung der Behandlung mit Cibinqo eine präventive Therapie der latenten TB begonnen werden.
• -Virusreaktivierung
• -Virusreaktivierungen, einschliesslich der Reaktivierung von Herpes-Viren (z.B. Herpes zoster, Herpes simplex), wurden in klinischen Studien berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Herpes-Zoster-Infektionen waren bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren und Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis bei Behandlungsbeginn häufiger (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn ein Patient/eine Patientin einen Herpes zoster entwickelt, ist eine vorübergehende Unterbrechung von Cibinqo bis zum Abklingen der Episode in Erwägung zu ziehen.
• -Vor Therapiebeginn und während der Therapie mit Cibinqo sollte eine Untersuchung auf Virushepatitis gemäss klinischen Leitlinien durchgeführt werden. Patienten mit Nachweis einer aktiven Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion (positiver PCR-Befund auf Hepatitis C) waren aus klinischen Studien ausgeschlossen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei Patienten ohne Hepatitis-B-Oberflächen-Antigen, mit Hepatitis-B-Oberflächen-Antikörpern und Hepatitis-B-Kern-Antikörpern, wurde auf Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA getestet. Patienten, deren HBV-DNA oberhalb der unteren Quantifizierungsgrenze (lower limit of quantification [LLQ]) lag, wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen. HBV-DNA-negative Patienten oder Patienten, deren HBV-DNA unterhalb der LLQ lag, konnten die Behandlung mit Cibinqo beginnen. Diese Patienten wurden auf HBV-DNA überwacht. Falls HBV-DNA nachgewiesen wird, ist ein Hepatologe zu konsultieren.
• -Impfungen
• -Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder inaktivierten Impfstoffen bei Patienten unter Behandlung mit Cibinqo vor. Anhand der aktuellen Datenlage kann nicht beurteilt werden, inwieweit Cibinqo die Immunantwort auf Neo- und/oder Booster-Antigene hemmt. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen während oder unmittelbar vor einer Therapie mit Cibinqo wird nicht empfohlen. Das Zeitintervall zwischen einer Lebendimpfung und der Behandlung mit Cibinqo muss den aktuellen Impfleitlinien für immunmodulatorische Wirkstoffe entsprechen. Vor Beginn einer Therapie mit Cibinqo wird empfohlen, bei Patienten alle Immunisierungen (einschliesslich prophylaktischer Herpes-Zoster-Impfungen) in Ãœbereinstimmung mit den geltenden Impfempfehlungen auf den aktuellen Stand zu bringen.
• -Gastrointestinale Perforationen
• -Unter der Behandlung mit Cibinqo wurden wie bei anderen JAK Inhibitoren, selten gastrointestinale Perforationen beobachtet.
• -Venöse thrombotische Ereignisse einschliesslich Lungenembolie
• -Bei Patienten, die Januskinase(JAK)-Inhibitoren (einschliesslich Cibinqo) erhielten, wurden tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Cibinqo sollte bei Patienten mit hohem Risiko einer TVT/LE mit Vorsicht eingesetzt werden. Zu den für die Bestimmung des TVT-/LE-Risikos zu berücksichtigenden Risikofaktoren zählen höheres Alter, Adipositas, TVT/LE in der Vorgeschichte, prothrombotische Störungen, die Verwendung kombinierter hormoneller Verhütungsmittel oder Hormonersatztherapie sowie grössere Operationen oder längere Immobilisierung. Bei Auftreten klinischer Anzeichen einer TVT/LE sollten die Behandlung mit Cibinqo abgebrochen und die Patienten umgehend untersucht und anschliessend mit einer geeigneten Therapie behandelt werden.
• -Maligne Erkrankungen (einschliesslich Nicht-Melanom-Hautkrebs)
• -Immunmodulierende Arzneimittel können das Risiko für Tumorerkrankungen einschliesslich Lymphomen erhöhen. Bei einem anderen JAK-Inhibitor als Abrocitinib wurden bei der Behandlung rheumatoider Arthritis gegenüber TNF-Inhibitoren mehr Krebsfälle beobachtet. Maligne Erkrankungen, einschliesslich Nicht-Melanom-Hautkrebs (NMSC), wurden bei Patienten beobachtet, die in klinischen Studien mit Cibinqo behandelt wurden.
• -Die Risiken und Vorteile der Behandlung mit Cibinqo sollten bei Patienten mit einer bekannten malignen Erkrankung vor Beginn der Behandlung abgewogen werden, sofern es sich nicht um erfolgreich behandelten NMSC oder ein Zervixkarzinom in situ handelt. Dies gilt auch für eine Fortsetzung der Therapie mit Cibinqo bei Patienten, die eine maligne Erkrankung entwickeln. Bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko wird eine regelmässige Hautuntersuchung empfohlen.
• -Hämatologische Anomalien
• -In klinischen Studien wurde bei weniger als 0.5% der Patienten eine bestätigte ALC <0.5 × 103/mm3 und eine Thrombozytenzahl <50 × 103/mm3 berichtet. Bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl <150 × 103/mm3, einer ALC <0.5 × 103/mm3, einer ANC <1 × 103/mm3 oder einem Hämoglobinwert <8 g/dl sollte die Behandlung mit Cibinqo nicht begonnen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Thrombozytenzahl und ALC sollten 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Cibinqo und danach im Rahmen der Routineversorgung der Patienten überwacht werden (siehe Tabelle 1).
• -Lipide
• -Bei den mit Abrocitinib behandelten Patienten wurde ein dosisabhängiger Anstieg der Blutlipidwerte im Vergleich zu Placebo berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Lipidwerte sollten etwa 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Cibinqo überprüft und die Patienten danach entsprechend ihrem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen behandelt werden. Die Auswirkungen solcher Lipidwerterhöhungen auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden bisher noch nicht untersucht. Bei einem anderen JAK-Inhibitor als Abrocitinib wurden bei der Behandlung rheumatoider Arthritis gegenüber TNF-Inhibitoren mehr schwere kardiale Zwischenfälle beobachtet. Patienten mit kardiovaskulären Risiken, insbesondere mit Hyperlipidämie, sollten überwacht und gemäss den klinischen Richtlinien behandelt werden.
• -Ãœberwachung von Laborwerten
• -Tabelle 1. Hinweise für die Ãœberwachung von Laborwerten
• -Laborwert Anweisungen für die Ãœberwachung Massnahme
• -Thrombozytenzahl Vor Behandlungsbeginn, 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach im Rahmen der Routineversorgung der Patienten Bei einer Thrombozytenzahl <50 × 103/mm3 sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Absolute Lymphozytenzahl (ALC) Vor Behandlungsbeginn, 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach im Rahmen der Routineversorgung der Patienten Bei einer ALC <0.5 × 103/mm3 sollte die Behandlung unterbrochen werden und kann bei einem Anstieg des ALC-Werts über diesen Wert wieder aufgenommen werden. Bei Bestätigung sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Lipidwerte Vor Behandlungsbeginn, 4 Wochen nach Behandlungsbeginn und danach entsprechend den klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie Die Patienten sollten gemäss klinischen Leitlinien für Hyperlipidämie überwacht werden.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Cibinqo est utilisé dans le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère chez les adultes lorsqu'un traitement médicamenteux à usage topique ne permet pas de contrôler la maladie de manière appropriée ou ne peut pas être appliqué.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des affections pour lesquelles Cibinqo est indiqué (voir la rubrique «Indications/Possibilités d'emploi»).
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée de Cibinqo est de 100 mg une fois par jour.
• +Cibinqo peut être utilisé avec ou sans traitement topique médicamenteux de la dermatite atopique.
• +Si aucune amélioration suffisante n'est constatée après 12 semaines de traitement, le médicament doit être arrêté.
• +Instauration du traitement
• +Le traitement par Cibinqo ne doit pas être instauré chez les patients présentant une numération plaquettaire <150 × 103/mm3, une numération absolue des lymphocytes (NAL) <0.5 × 103/mm3, une numération absolue des neutrophiles (NAN) <1 × 103/mm3 ou un taux d'hémoglobine <8 g/dl (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Oubli d'une dose
• +Lorsqu'une dose est oubliée, il faut conseiller au patient de la prendre aussitôt que possible, sauf s'il reste moins de 12 heures avant la prise de la dose suivante. Dans ce cas, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. La dose doit ensuite être reprise à l'heure prévue.
• +Interruption du traitement
• +Si un patient développe une infection grave, un sepsis ou une infection opportuniste, un arrêt du traitement par Cibinqo doit être envisagé jusqu'à ce que l'infection ait disparu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Une interruption du traitement peut s'avérer nécessaire pour permettre la prise en charge d'anomalies biologiques telles que décrites dans le tableau 1 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Interactions avec d'autres médicaments
• +Chez les patients qui reçoivent un traitement par un puissant inhibiteur cytochrome P450 (CYP)2C19 et des inhibiteurs modérés CYP2C9 ou des inhibiteurs puissants du CYP2C19 en monothérapie (tels que la fluvoxamine, le fluconazole, la fluoxétine et la ticlopidine), la dose recommandée de Cibinqo doit être réduite de moitié à 50 mg une fois par jour.
• +L'utilisation concomitante de Cibinqo avec des inducteurs modérés ou puissants des enzymes CYP2C19/CYP2C9 (tels que la rifampicine, l'apalutamide, l'éfavirenz, l'enzalutamide, la phénytoïne) n'est pas recommandée (voir la rubrique «Interactions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (classe A de Child-Pugh) ou modérés (classe B de Child-Pugh) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Cibinqo ne doit pas être utilisé chez les patients présentant de troubles sévères de la fonction hépatique (classe C de Child-Pugh) (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers, c'est-à-dire un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) de 60 à <90 ml/min.
• +Chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale (DFGe de 30 à <60 ml/min.), la dose recommandée de Cibinqo doit être réduite de moitié, à 50 mg une fois par jour (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Cibinqo n'est pas recommandé chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min.)
• +L'utilisation de Cibinqo n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous traitement de substitution rénale.
• +Patients âgés
• +Les risques et les bénéfices de la posologie recommandée aux patients ≥65 ans doivent être évalués (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Aucune donnée significative n'est disponible pour les patients âgés de 75 ans et plus.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Cibinqo chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies à ce jour.
• +Mode d'administration
• +Cibinqo doit être pris une fois par jour, à peu près au même moment de la journée, avec ou sans nourriture.
• +La prise des comprimés au cours des repas peut aider à soulager les nausées chez les patients qui souffrent de ce symptôme sous Cibinqo.
• +Les comprimés de Cibinqo doivent être avalés en entier avec de l'eau et ne doivent pas être divisés, écrasés ou mâchés.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres composants mentionnés dans la rubrique «Composition - Excipients».
• +·Infections systémiques graves actives, y compris la tuberculose (TB) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +·Troubles sévères de la fonction hépatique (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +·Grossesse et allaitement (voir la rubrique «Grossesse, Allaitement»).
• +Mises en garde et précautions
• +Infections graves
• +Des infections graves ont été signalées chez des patients ayant reçu Cibinqo. Les infections graves les plus fréquentes dans les études cliniques étaient l'herpès simplex, le zona et la pneumonie (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients présentant une infection systémique active et grave (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +Les risques et les bénéfices du traitement par Cibinqo doivent être évalués avant son instauration chez les patients:
• +·présentant une infection chronique ou récurrente
• +·ayant été exposés à la TB
• +·présentant des antécédents d'infection grave ou opportuniste
• +·ayant résidé ou voyagé dans des régions où sévit une endémie de TB ou de mycoses; ou
• +·présentant des affections sous-jacentes susceptibles de les prédisposer à une infection.
• +Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter d'éventuels signes et symptômes d'infection pendant et après le traitement par Cibinqo. Les patients qui développent une nouvelle infection pendant le traitement par Cibinqo doivent se soumettre rapidement à des tests diagnostiques complets adaptés aux patients immunodéprimés et un traitement antimicrobien approprié doit être instauré. En outre, l'arrêt de Cibinqo doit être envisagé jusqu'à la disparition de l'infection.
• +Tuberculose
• +Les patients doivent faire l'objet d'un dépistage de TB avant le début du traitement. Un dépistage annuel doit être envisagé pour les patients qui résident dans des régions de forte endémie de TB. Cibinqo ne doit pas être administré aux patients présentant une TB active (voir la rubrique «Contre-indications»). Avant l'instauration du traitement par Cibinqo, un traitement préventif contre la TB latente doit être administré aux patients affectés par un nouveau diagnostic de TB latente ou une TB latente antérieure non traitée.
• +Réactivation virale
• +Des réactivations virales, y compris une réactivation du virus de l'herpès (par ex. un zona ou un herpès simplex), ont été rapportées dans les études cliniques (voir la rubrique «Effets indésirables»). Le taux d'infections par le zona était plus élevé chez les patients âgés de 65 ans et plus ainsi que chez les patients présentant une dermatite atopique sévère au début du traitement (voir la rubrique «Effets indésirables»). Si un patient présente un zona, une interruption temporaire de Cibinqo doit être envisagée jusqu'à la disparition de l'épisode.
• +Un dépistage de l'hépatite virale doit être effectué conformément aux recommandations cliniques avant le début et pendant le traitement par Cibinqo. Les patients présentant des signes d'infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C (hépatite C détectée par PCR) ont été exclus des études cliniques (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Les patients testés négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B, positifs pour les anticorps dirigés contre la nucléocapside de l'hépatite B et positifs pour les anticorps de surface de l'hépatite B ont subi un test de dépistage de l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB). Les patients dont l'ADN du VHB était supérieur à la limite inférieure de quantification (LIQ) ont été exclus des études cliniques. Les patients dont l'ADN du VHB était négatif ou inférieur à la LIQ pouvaient commencer le traitement par Cibinqo. Ces patients ont été soumis à un contrôle de l'ADN du VHB. Si l'ADN du VHB est détecté, un hépatologue doit être consulté.
• +Vaccinations
• +Aucune donnée n'est disponible sur la réponse aux vaccinations par des vaccins vivants ou inactivés chez les patients traités par Cibinqo. Les données actuelles ne permettent pas d'évaluer dans quelle mesure Cibinqo inhibe la réponse immunitaire aux néo-antigènes et/ou aux antigènes de rappel. L'utilisation de vaccins vivants atténués pendant ou juste avant un traitement par Cibinqo n'est pas recommandée. L'intervalle de temps entre l'administration d'un vaccin vivant et le traitement par Cibinqo doit être conforme aux lignes directrices actuelles en matière de vaccination pour les agents immunomodulateurs. Avant l'instauration d'un traitement par Cibinqo, il est recommandé que les patients soient à jour de toute immunisation (y compris les vaccins prophylactiques contre le zona) conformément aux recommandations vaccinales en vigueur.
• +Perforations gastro-intestinales
• +Comme avec d'autres inhibiteurs de JAK, de rares perforations gastro-intestinales ont été observées lors du traitement par Cibinqo.
• +Événements thrombotiques veineux, y compris embolie pulmonaire
• +Des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) ont été rapportées chez les patients recevant des inhibiteurs de Janus kinase (JAK) (y compris Cibinqo) (voir la rubrique «Effets indésirables»). Cibinqo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque élevé de TVP/EP. Les facteurs de risque à prendre en compte pour déterminer le risque de TVP/EP comprennent un âge avancé, l'obésité, des antécédents de TVP/EP, des troubles prothrombotiques, l'utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou d'un traitement hormonal de substitution, ainsi que des interventions chirurgicales majeures ou une immobilisation prolongée. En cas de survenue de signes cliniques de TVP/EP, le traitement par Cibinqo doit être interrompu et les patients doivent être immédiatement examinés puis recevoir un traitement approprié.
• +Affections malignes (y compris cancers cutanés non-mélanome)
• +Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque d'affections tumorales, y compris des lymphomes. Un nombre accru de cas de cancers a été observé lors de l'administration d'un inhibiteur de JAK autre que l'abrocitinib dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par rapport aux inhibiteurs du TNF. Des affections malignes, y compris des cancers cutanés non-mélanomes (NMSC) ont été observés chez les patients inclus dans les études cliniques réalisées avec Cibinqo.
• +Les risques et les bénéfices du traitement par Cibinqo doivent être évalués avant le début du traitement chez les patients présentant une affection maligne connue, à moins qu'il ne s'agisse d'un NMSC traité avec succès ou d'un cancer du col de l'utérus in situ. Ceci vaut également pour la poursuite du traitement par Cibinqo chez les patients qui développent une affection maligne. Un examen régulier de la peau est recommandé chez les patients présentant un risque accru de cancer de la peau.
• +Anomalies hématologiques
• +Une NAL confirmée <0.5 × 103/mm3 et une numération plaquettaire <50 × 103/mm3 ont été observées chez moins de 0.5% des patients dans les études cliniques. Le traitement par Cibinqo ne doit pas être instauré chez les patients présentant une numération plaquettaire <150 × 103/mm3, une NAL <0.5 × 103/mm3, une NAN <1 × 103/mm3 ou un taux d'hémoglobine <8 g/dl (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). La numération plaquettaire et la NAL doivent être contrôlées 4 semaines après le début du traitement par Cibinqo et par la suite selon la prise en charge habituelle du patient (voir Tableau 1).
• +Lipides
• +Des augmentations dose-dépendantes des paramètres lipidiques sanguins ont été rapportées chez les patients traités par l'abrocitinib en comparaison du placebo (voir la rubrique «Effets indésirables»). Les paramètres lipidiques doivent être évalués environ 4 semaines après le début du traitement par Cibinqo et les patients doivent ensuite être traités en fonction de leur risque de maladies cardiovasculaires. Les effets de ces élévations des paramètres lipidiques sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'ont pas encore été étudiés à ce jour. Un nombre accru de cas d'événements cardiaques graves a été observé lors de l'administration d'un inhibiteur de JAK autre que l'abrocitinib dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par rapport aux inhibiteurs du TNF. Les patients présentant des risques cardiovasculaires, en particulier une hyperlipidémie, doivent être surveillés et pris en charge conformément aux directives cliniques.
• +Surveillance des valeurs de laboratoire
• +Tableau 1. Indications pour la surveillance des valeurs de laboratoire
• +Valeur de laboratoire Recommandations de surveillance Mesures
• +Numération plaquettaire Avant le début du traitement, 4 semaines après le début du traitement et ensuite selon la prise en charge habituelle du patient En cas de numération plaquettaire <50 × 103/mm3, le traitement doit être interrompu.
• +Numération absolue des lymphocytes (NAL) Avant le début du traitement, 4 semaines après le début du traitement et ensuite selon la prise en charge habituelle du patient En cas de NAL <0.5 × 103/mm3, le traitement doit être interrompu. Il peut être repris lorsque la NAL redevient supérieure à cette valeur. Le traitement doit être arrêté si cette valeur est confirmée.
• +Taux de lipides Avant le début du traitement, 4 semaines après le début du traitement et ensuite conformément aux directives cliniques relatives à l'hyperlipidémie Les patients doivent être surveillés conformément aux directives cliniques relatives à l'hyperlipidémie.
• -Ältere Patienten
• -Insgesamt wurden 145 Patienten im Alter von 65 Jahren und älter in die Cibinqo-Studien aufgenommen. Das bei älteren Patienten beobachtete Sicherheitsprofil war dem der erwachsenen Bevölkerung ähnlich, mit folgenden Ausnahmen: ein höherer Anteil der Patienten ab 65 Jahren brach die klinischen Studien ab und hatte im Vergleich zu jüngeren Patienten häufiger schwerwiegende unerwünschte Ereignisse; bei Patienten ab 65 Jahren traten häufiger niedrige Thrombozyten- und ALC-Werte auf; die Inzidenzrate von Herpes zoster war bei Patienten ab 65 Jahren höher als bei jüngeren Patienten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es liegen keine schlüssigen Daten bei Patienten über 75 Jahren vor.
• -Sonstige Bestandteile
• -Lactosegehalt
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Natriumgehalt
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Wirkung von Cibinqo auf andere Arzneimittel
• -Die Wirkung von Abrocitinib auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln ist in Tabelle 2 dargestellt.
• -Tabelle 2. Veränderung der Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln in Gegenwart von Abrocitinib
• -Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel oder In-vivo-Marker der CYP-Aktivität Dosierungsschema von Abrocitinib Ratioa (90% Konfidenzintervall) Dosierungsempfehlung
• -Cmax AUCinf
• -Orales Verhütungsmittel: Ethinylestradiol (EE) and Levonorgestrel (LN) 200 mg einmal täglich x 9 Tage EE: 1.07 (0.99, 1.15) LN: 0.86 (0.75, 0.97) EE: 1.19 (1.12, 1.26) LNb: 0.98 (0.87, 1.10) Keine Dosisanpassung
• -Sensitives CYP3A-Substrat: Midazolam 200 mg einmal täglich x 7 Tage 0.93 (0.84, 1.04) 0.92 (0.86, 0.99) Keine Dosisanpassung
• -Sensitives P-gp-Substrat: Dabigatran 200 mg einzelne Dosis 1.40 (0.92, 2.13) 1.53 (1.09, 2.15) Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Cibinqo mit Dabigatran oder P-gp-Substraten mit engem therapeutischen Index, wie Digoxin
• -Sensitive BCRP und OAT3 Substrate: Rosuvastatin 200 mg einmal täglich x 3 Tage 0.99 (0.86, 1.14) 1.02 (0.93, 1.12) Keine Dosisanpassung
• -Sensitive MATE1/2K Substrate: Metformin 200 mg einmal täglich x 2 Tage 0.88 (0.81, 0.96) 0.93 (0.85, 1.03) Keine Dosisanpassung
• +Patients âgés
• +Au total, 145 patients âgés de 65 ans et plus ont été inclus dans les études Cibinqo. Le profil de sécurité observé chez les patients âgés était similaire à celui de la population adulte, avec les exceptions suivantes: une proportion plus élevée de patients âgés de 65 ans et plus a interrompu les études cliniques et présentait plus fréquemment des effets indésirables graves par rapport aux patients plus jeunes; les patients âgés de 65 ans et plus présentaient plus fréquemment des valeurs basses de plaquettes et de NAL; le taux d'incidence du zona chez les patients âgés de 65 ans et plus était supérieur à celui des patients plus jeunes (voir la rubrique «Effets indésirables»). Aucune donnée concluante n'est disponible chez les patients de plus de 75 ans.
• +Autres composants
• +Teneur en lactose
• +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
• +Teneur en sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Effet de Cibinqo sur d'autres médicaments
• +L'effet de l'abrocitinib sur la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément est présenté dans le Tableau 2.
• +Tableau 2. Modification de la pharmacocinétique de médicaments administrés simultanément en présence d'abrocitinib
• +Médicaments administrés simultanément ou marqueurs in vivo de l'activité du CYP Schéma posologique de l'abrocitinib Ratioa (intervalle de confiance à 90%) Posologie recommandée
• +Cmax ASCinf
• +Contraceptif oral: Éthinyl estradiol (EE) et lévonorgestrel (LN) 200 mg une fois par jour x 9 jours EE: 1.07 (0.99, 1.15) LN: 0.86 (0.75, 0.97) EE: 1.19 (1.12, 1.26) LNb: 0.98 (0.87, 1.10) Aucun ajustement posologique
• +Substrat sensible du CYP3A: Midazolam 200 mg une fois par jour x 7 jours 0.93 (0.84, 1.04) 0.92 (0.86, 0.99) Aucun ajustement posologique
• +Substrat sensible de la P-gp: Dabigatran Dose unique de 200 mg 1.40 (0.92, 2.13) 1.53 (1.09, 2.15) La prudence est de rigueur en cas d'utilisation concomitante de Cibinqo et de dabigatran ou de substrats de la P-gp à index thérapeutique étroit, tels que la digoxine
• +Substrats sensibles de la BCRP et de l'OAT3: Rosuvastatine 200 mg une fois par jour x 3 jours 0.99 (0.86, 1.14) 1.02 (0.93, 1.12) Aucun ajustement posologique
• +Substrats sensibles de MATE1/2K: Metformine 200 mg une fois par jour x 2 jours 0.88 (0.81, 0.96) 0.93 (0.85, 1.03) Aucun ajustement posologique
• -a Die Verhältnisse für Cmax und AUCinf vergleichen die gleichzeitige Verabreichung von Abrocitinib mit dem Arzneimittel mit der Verabreichung des Arzneimittels allein.
• -b Die AUClast von Levonorgestrel wurde anstelle der AUCinf angegeben, da die terminale Phase von Levonorgestrel nicht gut charakterisiert war.
• -In Studien zu Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva (z.B. Ethinylestradiol oder Levonorgestrel) wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen von Cibinqo festgestellt.
• -In vitro ist Abrocitinib ein Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp). Die gleichzeitige Verabreichung von Dabigatranetexilat (ein P-gp-Substrat) mit einer Einzeldosis Cibinqo 200 mg erhöhte die AUCinf und Cmax von Dabigatran im Vergleich zur alleinigen Verabreichung um etwa 53% bzw. 40%. Die Wirkung von Abrocitinib auf die Pharmakokinetik von Digoxin, einem P-gp-Substrat mit engem therapeutischen Index, wurde nicht untersucht. Es ist Vorsicht geboten, da die Digoxinspiegel ansteigen können.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Cibinqo
• -Abrocitinib wird überwiegend von den Enzymen CYP2C19 und CYP2C9 und in geringerem Masse durch die Enzyme CYP3A4 und CYP2B6 metabolisiert. Seine aktiven Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden und sind Substrate des organischen Anionen-Transporters 3 (OAT3). Daher kann die Exposition gegenüber Abrocitinib und/oder seinen aktiven Metaboliten durch Arzneimittel beeinflusst werden, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C19 oder CYP2C9 oder Inhibitoren des OAT3 sind. Die Auswirkungen der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Abrocitinib sind in Tabelle 3 dargestellt. Dosisanpassungen, die ggf. auf der Grundlage dieser Ergebnisse vorgenommen werden sollten, werden in Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschrieben.
• -Tabelle 3. Veränderung der Pharmakokinetik des Abrocitinib-Wirkstoffs bei gleichzeitiger Verabreichung mit anderen Arzneimitteln
• -Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel Schema des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels Abrocitinib-Dosis Ratioa (90% Konfidenzintervall) Dosierungsempfehlung
• -Cmax AUCinf
• -Starker CYP2C19- und mässiger CYP3A-Inhibitor: Fluvoxamine b 50 mg einmal täglich x 9 Tage 100 mg 1.33 (1.00-1.78) 1.91 (1.74-2.10) Reduzieren Sie die Cibinqo-Dosis um die Hälfte auf 50 mg einmal täglich
• -Starker CYP2C19-, mässiger CYP2C9- und CYP3A-Inhibitor: Fluconazole b 400 mg an Tag 1 und 200 mg an den Tagen 2-7 100 mg 1.23 (1.08-1.42) 2.55 (2.42-2.69) Reduzieren Sie die Cibinqo-Dosis um die Hälfte auf 50 mg einmal täglich
• -Starke CYP-Enzym-Induktoren: Rifampin b 600 mg einmal täglich x 8 Tage 200 mg 0.69 (0.50-0.94) 0.44 (0.41-0.47) Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
• -OAT3 Inhibitor: Probenecidc 1000 mg zweimal täglich x 3 Tage 200 mg 1.30 (1.04-1.63) 1.66 (1.52-1.80) Keine Dosisanpassung
• +aLes ratios de Cmax et ASCinf comparent l'administration concomitante d'abrocitinib et du médicament à l'administration du médicament en monothérapie.
• +bL'ASClast du lévonorgestrel a été indiquée au lieu de l'ASCinf, car la phase terminale du lévonorgestrel n'était pas clairement caractérisée.
• +Aucun effet cliniquement significatif de Cibinqo n'a été observé dans les études d'interactions avec les contraceptifs oraux (tels que l'éthinylestradiol ou le lévonorgestrel).
• +In vitro, l'abrocitinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). L'administration concomitante de dabigatran étexilate (un substrat de la P-gp) et d'une dose unique de 200 mg de Cibinqo a augmenté l'ASCinf et la Cmax du dabigatran d'environ 53% et 40% respectivement, en comparaison de l'administration en monothérapie. L'effet de l'abrocitinib sur la pharmacocinétique de la digoxine, un substrat de la P-gp avec un indice thérapeutique étroit, n'a pas été étudié. La prudence est de rigueur, car les taux de digoxine peuvent augmenter.
• +Effet d'autres médicaments sur Cibinqo
• +L'abrocitinib est métabolisé principalement par les enzymes CYP2C19 et CYP2C9, et dans une moindre mesure par les enzymes CYP3A4 et CYP2B6. Ses métabolites actifs sont excrétés par voie rénale et sont des substrats du transporteur d'anions organiques 3 (OAT3). Par conséquent, une exposition à l'abrocitinib et/ou à ses métabolites actifs peut être influencée par des médicaments qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP2C19 ou du CYP2C9, ou par des inhibiteurs de l'OAT3. Les effets des médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l'abrocitinib sont présentés dans le Tableau 3. Les ajustements posologiques devant être effectués, le cas échéant, sur la base de ces résultats sont décrits dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Tableau 3. Modification de la pharmacocinétique du principe actif abrocitinib en cas d'administration concomitante avec d'autres médicaments
• +Médicaments administrés simultanément Schéma du médicament administré simultanément Dose d'abrocitinib Ratioa (intervalle de confiance à 90%) Posologie recommandée
• +Cmax ASCinf
• +Inhibiteur puissant du CYP2C19 et inhibiteur modéré du CYP3A Fluvoxamineb 50 mg une fois par jour x 9 jours 100 mg 1.33 (1.00-1.78) 1.91 (1.74-2.10) Diminuez la dose de Cibinqo de moitié, soit à 50 mg une fois par jour
• +Inhibiteur puissant du CYP2C19, inhibiteur modéré du CYP2C9 et inhibiteur du CYP3A: Fluconazoleb 400 mg le jour 1 et 200 mg les jours 2 à 7 100 mg 1.23 (1.08-1.42) 2.55 (2.42-2.69) Diminuez la dose de Cibinqo de moitié, soit à 50 mg une fois par jour
• +Inducteurs puissants de l'enzyme CYP: Rifampicineb 600 mg une fois par jour x 8 jours 200 mg 0.69 (0.50-0.94) 0.44 (0.41-0.47) Une administration concomitante n'est pas recommandée
• +Inhibiteur de l'OAT3: Probénécidec 1'000 mg deux fois par jour x 3 jours 200 mg 1.30 (1.04-1.63) 1.66 (1.52-1.80) Aucun ajustement posologique
• -a Die Verhältnisse für Cmax und AUCinf vergleichen die gleichzeitige Verabreichung des Arzneimittels mit Abrocitinib mit der Verabreichung von Abrocitinib allein.
• -b siehe Abschnitt «Dosierung/Verabreichung».
• -c Die Wechselwirkung mit einem OAT3-Inhibitor ist klinisch nicht signifikant.
• -Gleichzeitige Verabreichung mit Produkten, die den pH-Wert des Magens erhöhen
• -Die Wirkung einer Erhöhung des Magen-pH-Wertes durch Antazida, H2-Rezeptor-Antagonisten (Famotidin) oder Protonenpumpenhemmer (Omeprazol) auf die Pharmakokinetik von Abrocitinib wurde nicht untersucht und kann die Absorption von Abrocitinib aufgrund der geringen Löslichkeit von Abrocitinib bei einem pH-Wert über 4 verringern.
• -Andere In-vitro-Wechselwirkungen
• -In vitro waren Abrocitinib oder seine Metaboliten keine signifikanten Inhibitoren oder Induktoren von CYP-Enzymen (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) oder von Uridindiphosphat-Glucuronyltransferasen (UGTs) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 und UGT2B7). Abrocitinib oder seine Metaboliten sind in klinisch bedeutsamen Konzentrationen keine Inhibitoren des organischen Anionentransporters (OAT)3, des organischen Kationentransporters (OCT)1, des Multidrug and Toxin Compound Extrusion Protein (MATE)1/2K und des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), des organischen Anionentransportpolypeptids (OATP) 1B1/1B3, der Gallensalzexportpumpe (BSEP), von OAT1 oder OCT2.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Cibinqo bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Cibinqo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Gebärfähigen Frauen sollte empfohlen werden, während der Behandlung und für einen Monat nach der letzten Dosis von Cibinqo eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Eine Schwangerschaftsplanung und -verhütung für Frauen im gebärfähigen Alter sollte empfohlen werden.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Daten zum Ãœbergang von Cibinqo in die Muttermilch beim Menschen, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder auf die Milchproduktion vor. Cibinqo ging in die Milch laktierender Ratten über. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden, und Cibinqo ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Fertilität
• -Basierend auf den Ergebnissen bei Ratten kann die orale Verabreichung von Cibinqo zu einer vorübergehenden Verringerung der Fertilität von Frauen im gebärfähigen Alter führen. Solche Auswirkungen auf die Fertilität weiblicher Ratten waren 1 Monat nach Absetzen der oralen Verabreichung von Cibinqo reversibel (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zum Einfluss von Cibinqo auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass während der Behandlung mit Cibinqo über Schwindel berichtet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei ≥2% der in placebokontrollierten Studien mit Cibinqo 200 mg behandelten Patienten auftraten, sind Ãœbelkeit (15.1%), Kopfschmerzen (7.9%), Akne (4.8%), Herpes simplex (4.2%) erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (3.8%), Schwindelgefühl (3.4%) und Schmerzen im Oberbauch (2.2%). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind Infektionen (0.3%) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Insgesamt wurden 3'128 Patienten in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis mit Cibinqo behandelt, entsprechend einer Exposition von 2'089 Patientenjahren. Bei 994 Patienten betrug die Dauer der Exposition mindestens 48 Wochen. Fünf placebokontrollierte Studien (703 Patienten mit 100 mg einmal täglich, 684 Patienten mit 200 mg einmal täglich und 438 Patienten mit Placebo) wurden integriert, um die Sicherheit von Cibinqo im Vergleich zu Placebo über eine Dauer von bis zu 16 Wochen zu untersuchen.
• -In Tabelle 4 werden die in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis beobachteten Nebenwirkungen aufgelistet und nach Systemorganklasse und Häufigkeit unter Verwendung folgender Kategorien dargestellt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen mit abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
• -Tabelle 4. Nebenwirkungen
• -Systemorganklasse Sehr häufig Häufig Gelegentlich
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Herpes simplexa Herpes zosterb Pneumonie
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Thrombozytopenie Lymphopenie
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Hyperlipidämiec
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Schwindelgefühl
• -Gefässerkrankungen Venöse thrombotische Ereignisse einschliesslich Lungenembolied
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Ãœbelkeit (15.1%) Erbrechen Schmerzen Oberbauch
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Akne
• -Untersuchungen Kreatinphosphokinase erhöht >5 × ULNe
• -a.Herpes simplex umfasst Lippenherpes, ophthalmischen Herpes simplex, Genitalherpes und Herpesdermatitis. b. Herpes zoster umfasst ophthalmischen Herpes zoster. c. Hyperlipidämie umfasst Dyslipidämie und Hypercholesterinämie. d. Venöse thrombotische Ereignisse umfassen tiefe Venenthrombose. e. Beinhaltet Veränderungen, die bei der Laborüberwachung festgestellt wurden (siehe Text unten).
• +a Les ratios de Cmax et ASCinf comparent l'administration concomitante du médicament et d'abrocitinib à l'administration du médicament en monothérapie.
• +b voir la section «Posologie/Mode d'emploi».
• +c L'interaction avec un inhibiteur de l'OAT3 n'est pas cliniquement significative.
• +Administration concomitante avec des agents qui augmentent le pH gastrique
• +L'effet d'une augmentation du pH gastrique par des antiacides, des antagonistes des récepteurs H2 (famotidine) ou des inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole) sur la pharmacocinétique de l'abrocitinib n'a pas été étudié et peut réduire l'absorption de l'abrocitinib en raison de la faible solubilité de l'abrocitinib à un pH supérieur à 4.
• +Autres interactions in vitro
• +In vitro, l'abrocitinib ou ses métabolites n'étaient pas des inhibiteurs ou des inducteurs significatifs des enzymes CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) ou des uridine diphosphate glucuronosyltransférases (UGT) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). L'abrocitinib ou ses métabolites à des concentrations cliniquement significatives ne sont pas des inhibiteurs du transporteur d'anions organiques (OAT)3, du transporteur de cations organiques (OCT)1, de la Multidrug and Toxin Compound Extrusion Protein (MATE)1/2K et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1/1B3, de la pompe d'exportation de sels biliaires (BSEP), de l'OAT1 ou de l'OCT2.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Aucune donnée ou seules des données limitées sont disponibles sur l'utilisation de Cibinqo chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»). Cibinqo est contre-indiqué pendant la grossesse (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +Femmes en âge de procréer
• +Il doit être recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et pendant un mois après l'administration de la dernière dose de Cibinqo. Une planification de la grossesse ainsi qu'une contraception doivent être recommandées aux femmes en âge de procréer.
• +Allaitement
• +Il n'existe aucune donnée sur la présence de Cibinqo dans le lait maternel chez l'être humain, ni sur les effets chez le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Cibinqo a été excrété dans le lait de rates allaitantes. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu et Cibinqo est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +Fertilité
• +D'après les résultats obtenus chez le rat, l'administration orale de Cibinqo peut entraîner une réduction temporaire de la fertilité chez les femmes en âge de procréer. Les effets sur la fertilité des rats femelles ont été réversibles 1 mois après l'arrêt de l'administration orale de Cibinqo (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été effectuée concernant l'influence du Cibinqo sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Les patients doivent être informés au sujet des vertiges ayant été rapportés pendant le traitement par Cibinqo (voir «Effets indésirables»).
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, qui sont survenus chez ≥2% des patients traités par Cibinqo 200 mg dans les études contrôlées par placebo, sont les suivants: nausées (15.1%), céphalées (7.9%), acné (4.8%), herpès simplex (4.2%), créatine phosphokinase sanguine augmentée (3.8%), sensations vertigineuses (3.4%) et douleur abdominale haute (2.2%). Les effets indésirables graves les plus fréquents sont les infections (0.3%) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Au total, 3'128 patients ont été traités par Cibinqo au cours d'études cliniques réalisées sur la dermatite atopique, ce qui représente 2'089 années-patients d'exposition. La durée d'exposition chez 994 patients a été d'au moins 48 semaines. Cinq études contrôlées par placebo (703 patients sous 100 mg une fois par jour, 684 patients sous 200 mg une fois par jour et 438 patients sous placebo) ont été intégrées pour étudier la sécurité de Cibinqo en comparaison du placebo pendant une durée maximale allant jusqu'à 16 semaines.
• +Le Tableau 4 présente les effets indésirables observés dans les études cliniques sur la dermatite atopique, présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence, selon les catégories suivantes: «Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence.
• +Tableau 4. Effets indésirables
• +Classe de systèmes d'organes Très fréquents Fréquents Occasionnels
• +Infections et infestations Herpès simplexa Zonab Pneumonie
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Thrombopénie Lymphopénie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Hyperlipidémiec
• +Affections du système nerveux Céphalées Sensations vertigineuses
• +Affections vasculaires Événements thrombotiques veineux, y compris embolie pulmonaired
• +Affections gastro-intestinales Nausées (15.1%) Vomissement Douleur abdominale haute
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Acné
• +Investigations Créatine phosphokinase sanguine augmentée >5 × LSNe
• +a. L'herpès simplex inclut l'herpès oral, l'herpès simplex ophtalmique, l'herpès génital et la dermatite herpétique. b. Le zona inclut le zona ophtalmique. c. L'hyperlipidémie inclut la dyslipidémie et l'hypercholestérolémie. d. Les événements thrombotiques veineux incluent la thrombose veineuse profonde. e. Inclut les changements détectés lors de la surveillance biologique (voir texte ci-dessous).
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Bitte beachten Sie, dass die 200 mg Dosis in der Schweiz nicht zugelassen ist.
• -Infektionen
• -In placebokontrollierten Studien traten innerhalb der ersten 16 Wochen bei insgesamt 27.4% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 34.9% bzw. 34.8% der mit Cibinqo 100 mg behandelten Patienten Infektionen auf. Die meisten Infektionen waren leicht bis mittelschwer. Der prozentuale Anteil Patienten, die im Vergleich zu Placebo über infektionsbedingte unerwünschte Arzneimittelwirkungen berichteten, betrug: Herpes simplex (2,8% vs. 1,4%), Herpes zoster (0,6% vs. 0%), Lungenentzündung (0,1% vs. 0%). Herpes simplex war häufiger bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Herpes simplex oder Ekzema herpeticum. Die meisten der Herpes-Zoster-Ereignisse betrafen ein einzelnes Dermatom und waren nicht schwerwiegend. Alle opportunistischen Infektionen waren Fälle von multidermatomalem kutanem Herpes zoster (0,6%), von denen die meisten nicht schwerwiegend waren. Die Inzidenzrate von Herpes zoster bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter (7,40 pro 100 Patientenjahre) war höher als bei Patienten im Alter von 18 bis unter 65 Jahren (3,44 pro 100 Patientenjahre) und unter 18 Jahren (2,12 pro 100 Patientenjahre). Die Inzidenzrate von Herpes zoster bei Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis zu Beginn der Behandlung (4,93 pro 100 Patientenjahre) war höher als die von Patienten mit mässiger atopischer Dermatitis zu Beginn der Behandlung (2,49 pro 100 Patientenjahre) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In placebokontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen betrug die Rate an schwerwiegenden Infektionen bei den mit Placebo behandelten Patienten 1.81 pro 100 Patientenjahre, bei den mit Cibinqo 100 mg behandelten 3.32 pro 100 Patientenjahre. Von allen Patienten, die mit Cibinqo behandelt wurden, einschliesslich der Behandlung in der Langzeit-Verlängerungsstudie, betrug die Rate an schwerwiegenden Infektionen 2.65 pro 100 Patientenjahre, unter Cibinqo 100 mg, und 2.33 pro 100 Patientenjahre. Die am häufigsten gemeldeten schweren Infektionen waren Herpes simplex, Herpes zoster und Pneumonie (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Venöse thrombotische Ereignisse einschliesslich Lungenembolie
• -Ereignisse wurden im klinischen Studienprogramm nur unter der Behandlung mit 200 mg, welche in der Schweiz nicht zugelassen ist, beobachtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Thrombozytopenie
• -In placebokontrollierten Studien war die Behandlung mit Cibinqo für bis zu 16 Wochen mit einer dosisabhängigen Abnahme der Thrombozytenzahlen verbunden. Die maximale Auswirkung auf die Thrombozytenzahl wurde innerhalb der ersten 4 Wochen beobachtet. Danach ging die Thrombozytenzahl trotz fortgesetzter Therapie wieder auf den Ausgangswert zurück. Bestätigte Thrombozytenzahlen von <50 × 103/mm3 wurden bei 0.1% der Patienten berichtet, die mit Cibinqo 200 mg behandelt wurde, und bei 0 der Patienten, die mit Cibinqo 100 mg oder Placebo behandelt wurden. Von allen mit Cibinqo behandelten Patienten, einschliesslich der in der Langzeit-Verlängerungsstudie behandelten Patienten, wurden bei 0.1% der Patienten, die mit Cibinqo 200 mg behandelt wurden, bestätigte Thrombozytenzahlen von <50 × 103/mm3 berichtet, die in Woche 4 auftraten. Ein höherer Anteil der Patienten im Alter von 65 Jahren und älter entwickelte eine Thrombozytenzahl Nadir <75 × 103/mm3 (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Lymphopenie
• -In placebokontrollierten Studien bis zu 16 Wochen, traten bestätigte ALC <0.5 × 103/mm3 bei 0.3% der Patienten auf, die mit Cibinqo 200 mg behandelt wurden, und bei 0% der Patienten, die mit Cibinqo 100 mg oder Placebo behandelt wurden. Beide Fälle traten in den ersten 4 Behandlungswochen auf. Von allen mit Cibinqo behandelten Patienten, einschliesslich der in der Langzeit-Verlängerungsstudie behandelten Patienten, wurden bei 0.3% der Patienten, die mit Cibinqo 200 mg behandelt wurden, und 0.1% Patienten, die mit Cibinqo 100 mg behandelt wurden, welche alle 65 Jahre alt und älter waren, eine ALC von <0.5 × 103/mm3 berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Lipidwerterhöhungen
• -In placebokontrollierten Studien bis zu 16 Wochen, kam es im Vergleich zu Placebo ab Woche 4 zu einem dosisabhängigen prozentualen Anstieg des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-c), des Gesamtcholesterins und des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (HDL-c). Die Werte blieben bis zum letzten Termin der Behandlungsphase erhöht. Es gab keine signifikante Veränderung des LDL/HDL-Verhältnisses bei den mit Abrocitinib behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten. Mit Hyperlipidämie assoziierte Ereignisse traten bei 0.4% der Patienten auf, der mit Cibinqo 100 mg behandelt wurde, 0.6% der Patienten, die mit Cibinqo 200 mg behandelt wurden, und bei 0% der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kreatinphosphokinase(CPK)-Erhöhung
• -In placebokontrollierten Studien bis zu 16 Wochen, kam es bei 1.8% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 1.8% der mit 100 mg Cibinqo behandelten Patienten zu signifikanten Erhöhungen der CPK-Werte (> 5 × ULN). Die Erhöhungen waren in den meisten Fällen vorübergehend, und keine erforderte ein Absetzen der Behandlung. In den klinischen Studien gab es keine gemeldeten Fälle von Rhabdomyolyse.
• -Ãœbelkeit
• -In placebokontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 16 Wochen wurde Ãœbelkeit bei 1,8 % der mit Placebo behandelten Patienten und bei 6,3 % der mit 100 mg behandelten Patienten berichtet. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Ãœbelkeit trat bei 0,4 % der mit Cibinqo behandelten Patienten auf. Bei 63,5 % der Patienten mit Ãœbelkeit trat die Ãœbelkeit in der ersten Woche der Therapie auf. Die mediane Dauer der Ãœbelkeit lag bei 15 Tagen. In den meisten Fällen war die Ãœbelkeit leicht bis mittelstark.
• -Kinder und Jugendliche (die Anwendung in dieser Altersgruppe ist in der Schweiz nicht zugelassen)
• -Insgesamt nahmen 635 Jugendliche (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) an Cibinqo-Studien zur atopischen Dermatitis teil. Das Sicherheitsprofil, das in klinischen Studien zu atopischer Dermatitis bei Jugendlichen beobachtet wurde, war ähnlich dem in der erwachsenen Population (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Psychiatrische Störungen
• -Patienten, welche in einschlägigen Voruntersuchungen suizidale(s) Ideen/Verhalten zeigten, wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Cibinqo wurde in klinischen Studien bis zu einer oralen Einzeldosis von 800 mg und 400 mg täglich über 28 Tage verabreicht. Die Nebenwirkungen waren vergleichbar mit denen, die bei niedrigeren Dosen beobachtet wurden, und es wurden keine spezifischen Toxizitäten festgestellt. Im Falle einer Ãœberdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.
• -Pharmakokinetische Daten für eine orale Einzeldosis bis zu 800 mg bei gesunden erwachsenen Probanden zeigen, dass zu erwarten ist, dass mehr als 90% der verabreichten Dosis innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• +Veuillez noter que la dose de 200 mg n'est pas autorisée en Suisse.
• +Infections
• +Dans les études contrôlées par placebo, des infections sont survenues au cours des 16 premières semaines chez 27.4% des patients traités par placebo et chez 34.9% et 34.8% des patients traités par Cibinqo 100 mg et 200 mg, respectivement. La plupart des infections étaient légères à modérées. Le pourcentage de patients ayant rapporté des effets indésirables liés à une infection en comparaison du placebo était le suivant: herpès simplex (2.8% vs 1.4%), zona (0.6% vs 0%), pneumonie (0.1% vs 0%). L'herpès simplex était plus fréquent chez les patients présentant des antécédents d'herpès simplex ou d'eczéma herpétiforme. La plupart des cas de zona concernaient un seul dermatome et étaient sans gravité. Toutes les infections opportunistes étaient des cas de zona cutané multidermatome (0.6%), dont la plupart étaient sans gravité. Le taux d'incidence du zona chez les patients âgés de 65 ans et plus (7.40 pour 100 années-patients) était plus élevé que celui des patients âgés de 18 à moins de 65 ans (3.44 pour 100 années-patients) et de moins de 18 ans (2.12 pour 100 années-patients). Le taux d'incidence du zona chez les patients atteints de dermatite atopique sévère au début du traitement (4.93 pour 100 années-patients) était plus élevé que celui des patients atteints de dermatite atopique modérée au début du traitement (2.49 pour 100 années-patients) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études contrôlées par placebo, pendant une durée maximale de 16 semaines, le taux d'infections graves était de 1.81 pour 100 années-patients chez les patients sous placebo et de 3.32 pour 100 années-patients chez les patients traités par Cibinqo 100 mg. Parmi tous les patients traités par Cibinqo, y compris dans l'étude d'extension à long terme, le taux d'infections graves était de 2.65 pour 100 années-patients sous Cibinqo 100 mg et de 2.33 pour 100 années-patients. Les infections graves les plus fréquemment rapportées étaient l'herpès simplex, le zona et la pneumonie (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Événements thrombotiques veineux, y compris embolie pulmonaire
• +Des événements n'ont été observés dans le programme d'études cliniques qu'avec le traitement à 200 mg, qui n'est pas autorisé en Suisse (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Thrombopénie
• +Au cours des études contrôlées par placebo, pendant une durée maximale de 16 semaines, le traitement par Cibinqo a été associé à une diminution dose-dépendante de la numération plaquettaire. L'effet maximal sur les plaquettes a été observé au cours des 4 premières semaines. Ensuite, la numération plaquettaire est revenue à la valeur initiale malgré la poursuite du traitement. Une numération plaquettaire confirmée de <50 × 103/mm3 a été rapportée chez 0.1% des patients traités par Cibinqo 200 mg et chez 0 patient traité par Cibinqo 100 mg ou ayant reçu le placebo. Parmi l'ensemble des patients traités par Cibinqo, y compris ceux qui ont été traités dans l'étude d'extension à long terme, une numération plaquettaire confirmée <50 × 103/mm3 survenant à la semaine 4 a été rapportée chez 0.1% des patients traités par Cibinqo 200 mg. Un nadir de numération plaquettaire <75 × 103/mm3 a été observé dans une proportion plus élevée chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Lymphopénie
• +Au cours des études contrôlées par placebo menées pendant une durée maximale de 16 semaines, une NAL confirmée <0.5 × 103/mm3 est survenue chez 0.3% des patients traités par Cibinqo 200 mg et chez 0% des patients traités par Cibinqo 100 mg ou ayant reçu le placebo. Les deux cas sont survenus au cours des 4 premières semaines de traitement. Parmi l'ensemble des patients traités par Cibinqo, y compris ceux qui ont été traités dans l'étude d'extension à long terme, une NAL <0.5 × 103/mm3 a été rapportée chez 0.3% des patients traités par Cibinqo 200 mg et chez 0.1% des patients traités par Cibinqo 100 mg. Tous étaient âgés de 65 ans et plus (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Élévation des lipides
• +Au cours des études contrôlées par placebo menées pendant une durée maximale de 16 semaines, une augmentation dose-dépendante proportionnelle du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-c), du cholestérol total et du cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-c) en comparaison du placebo a été observée à partir de la semaine 4. Ces valeurs sont restées élevées jusqu'à la dernière visite de la période de traitement. Aucun changement significatif du rapport LDL/HDL n'est survenu chez les patients traités par l'abrocitinib par rapport aux patients sous placebo. Des événements liés à l'hyperlipidémie sont survenus chez 0.4% des patients traités par Cibinqo 100 mg, chez 0.6% des patients traités par Cibinqo 200 mg et chez 0% des patients sous placebo (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Élévation de la créatine phosphokinase (CPK)
• +Au cours des études contrôlées par placebo menées pendant une durée maximale de 16 semaines, des augmentations significatives des valeurs de CPK (>5 × LSN) sont survenues chez 1.8% des patients sous placebo et chez 1.8% des patients traités par Cibinqo 100 mg. La plupart de ces élévations ont été transitoires et aucune d'entre elles n'a entraîné l'arrêt du traitement. Aucun cas de rhabdomyolyse n'a été signalé au cours des études cliniques.
• +Nausées
• +Au cours des études contrôlées par placebo menées pendant une durée maximale de 16 semaines, des nausées ont été rapportées chez 1.8% des patients sous placebo et chez 6.3% des patients traités par Cibinqo 100 mg. L'arrêt du traitement pour cause de nausées est survenu chez 0.4% des patients traités par Cibinqo. Parmi les patients atteints de nausées, celles-ci sont survenues au cours de la première semaine de traitement chez 63.5% d'entre eux. La durée médiane des nausées a été de 15 jours. La sévérité des nausées était de légère à modérée dans la plupart des cas.
• +Enfants et adolescents (l'utilisation dans ce groupe d'âge n'est pas autorisée en Suisse)
• +Au total, 635 adolescents (âgés de 12 à moins de 18 ans) ont été inclus dans les études Cibinqo sur la dermatite atopique. Le profil de sécurité observé chez les adolescents dans les études cliniques sur la dermatite atopique a été similaire à celui de la population adulte (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles psychiatriques
• +Les patients ayant présenté des idées/comportements suicidaires lors d'études préliminaires adéquates ont été exclus des études cliniques.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Cibinqo a été administré dans des études cliniques jusqu'à une dose orale unique de 800 mg et 400 mg par jour pendant 28 jours. Les effets secondaires ont été comparables à ceux observés à des doses plus faibles et aucune toxicité spécifique n'a été constatée. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter tout signe et symptôme d'effets secondaires (voir la rubrique «Effets indésirables»). Le traitement doit être symptomatique et de soutien.
• +Les données pharmacocinétiques allant jusqu'à une dose orale unique de 800 mg administrée à des sujets adultes sains indiquent que plus de 90% de la dose administrée devrait être éliminée dans les 48 heures.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Cibinqo ist ein Inhibitor der Januskinase (JAK)1. JAKs sind intrazelluläre Enzyme, die Signale weiterleiten, die aus Zytokin- oder Wachstumsfaktor-Rezeptor-Interaktionen auf der Zellmembran hervorgehen und an zellulären Prozessen der Hämatopoese und Immunabwehr beteiligt sind. Innerhalb der Signalwege phosphorylieren und aktivieren JAKs Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (STATs), die wiederum die intrazelluläre Aktivität modulieren, einschliesslich der Genexpression. Cibinqo moduliert die Signalwege auf der Ebene von JAK1 und verhindert damit die Phosphorylierung und Aktivierung von STATs.
• -Cibinqo hemmt reversibel und selektiv die Aktivität von JAK1, indem es die Adenosintriphosphat (ATP)-Bindungsstelle blockiert. In einem zellfreien isolierten Enzym-Assay zeigt Cibinqo eine höhere biochemische Selektivität für JAK1 im Vergleich zu den anderen 3 JAK-Isoformen JAK2 (28fach), JAK3 (>340-fach) und Tyrosinkinase (TYK) 2 (43-fach) sowie eine noch höhere Selektivität im Vergleich zum breiter angelegten Kinom. In zellulären Umgebungen, in denen die JAK-Enzyme paarweise Signale übertragen (d.h. JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/JAK2, JAK2/TYK2), hemmt Cibinqo bevorzugt die Zytokin-induzierte STAT-Phosphorylierung, die durch Rezeptoren vermittelt wird, die JAK1 als Signale verwenden, im Vergleich zu Rezeptoren, die nur JAK2 oder JAK2/TYK2-Paare verwenden. Die Bedeutung der selektiven enzymatischen Hemmung spezifischer JAK-Enzyme für die klinische Wirkung ist derzeit nicht bekannt. Sowohl die Stammverbindung als auch die aktiven Metaboliten hemmen den Zytokinsignalweg mit ähnlich hoher Selektivität.
• -Pharmakodynamik
• -Klinische Biomarker
• -Die Anwendung von Cibinqo führte zu einer dosisabhängigen Verringerung von Serummarkern für Entzündungen, darunter hochempfindliches C-reaktives Protein (hsCRP), Interleukin-31 (IL 31) und Thymus- und Aktivierungs-reguliertes Chemokin (TARC). Diese Veränderungen gingen innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen des Medikaments wieder auf Werte im Bereich des Ausgangswertes zurück.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Die Wirkung von Cibinqo auf das QTc-Intervall wurde bei Probanden, die Einzeldosen von Abrocitinib 600 mg erhielten, in einer placebo- und positiv-kontrollierten umfassenden QT-Studie untersucht. In einer Konzentrations-QTc-Analyse führte Abrocitinib bei den untersuchten therapeutischen und supratherapeutischen Plasmakonzentrationen nicht zu einer Verlängerung der QTc-Intervalle.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Cibinqo als Monotherapie und in Kombination mit wirkstoffhaltigen topischen Hintergrundtherapien über 12-16 Wochen wurden in 1'616 Patienten in drei Phase 3 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Zulassungsstudien (MONO-1, MONO 2 und COMPARE). Darüber hinaus wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Cibinqo in der Monotherapie über 52 Wochen (mit der Option einer Notfallbehandlung bei Patienten mit Wirkverlust) bei 1'233 Patienten in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Induktionsstudie (REGIMEN) untersucht. Die Patienten in diesen 4 Studien wiesen eine mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis auf, definiert als Investigator's Global Assessment(IGA)-Score ≥3, Ekzema Area and Severity Index(EASI)-Score ≥16, Beteiligung der Körperoberfläche (BSA) ≥10% und Bewertung nach der Peak Pruritus Numerical Rating Scale (PP-NRS) von ≥4 bei der Erstuntersuchung bis zur Randomisierung. Patienten, die zuvor ein unzureichendes Ansprechen hatten oder für die eine topische Behandlung medizinisch nicht ratsam war oder die systemische Therapien erhalten hatten, waren einschlussfähig. Alle Patienten, die die Hauptstudien abgeschlossen hatten, waren qualifiziert, an der Langzeit-Erweiterungsstudie EXTEND teilzunehmen.
• -Baseline-Charakteristika
• -In den placebokontrollierten Studien (MONO-1, MONO-2, COMPARE) und der Open-Label-Induktions- und randomisierten Absetzstudie (REGIMEN) waren über alle Behandlungsgruppen hinweg 41.4% bis 51.1% weiblich, 59.3% bis 77.8% kaukasisch, 15.0% bis 33.0% asiatisch und 4.1% bis 8.3% schwarz, und das Durchschnittsalter betrug 32.1 bis 37.7 Jahre. In diesen Studien hatten 32.2% bis 40.8% einen Ausgangswert von IGA 4 (schwere atopische Dermatitis), und 41.4% bis 59.5% der Patienten hatten zuvor eine systemische Behandlung für atopische Dermatitis erhalten. Der mittlere EASI-Score bei Studienbeginn lag zwischen 28.5 und 30.9, der PP-NRS bei Studienbeginn zwischen 7.0 und 7.3 und der Dermatology Life Quality Index (DLQI) bei Studienbeginn zwischen 14.4 und 16.0.
• -Klinisches Ansprechen
• -Studien mit einer 12-wöchigen Monotherapie (MONO-1, MONO-2) und einer 16-wöchigen TCS-Kombination (COMPARE)
• -Von den Patienten unter Behandlung mit 100 mg Cibinqo einmal täglich erzielte ein signifikant grösserer Anteil als in der Placebogruppe in Woche 12 oder Woche 16 beide primären Endpunkte IGA 0 oder 1 und/oder EASI-75 (siehe Tabelle 5).
• -Unter Behandlung mit 100 mg Cibinqo einmal täglich erzielte ein signifikant grösserer Anteil der Patienten als in der Placebogruppe eine Verbesserung auf der PP-NRS um mindestens 4 Punkte. Diese Verbesserung war bereits in Woche 2 festzustellen und hielt bis Woche 12 an (Abbildung 1).
• -Die Behandlungswirkungen in Teilgruppen (z.B. nach Gewicht, Alter, Geschlecht, Ethnie und vorgängiger systemischer immunsupprimierender Behandlung) in den Studien MONO-1, MONO-2 und COMPARE stimmten mit den Ergebnissen im Gesamtstudienkollektiv überein.
• -Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse mit Cibinqo als Monotherapie in Woche 12
• +Mécanisme d'action
• +Cibinqo est un inhibiteur de Janus kinase (JAK)1. Les JAK sont des enzymes intracellulaires qui transmettent les signaux provenant des interactions avec la cytokine ou les récepteurs des facteurs de croissance sur la membrane cellulaire et qui influencent les processus cellulaires d'hématopoïèse et le fonctionnement des cellules immunitaires. Les JAK phosphorylent et activent les protéines faisant office de transducteur de signal et activateur de transcription (STAT) qui modulent l'activité intracellulaire, y compris l'expression des gènes. Cibinqo module les voies de signalisation au niveau des JAK1 et empêche ainsi la phosphorylation et l'activation des protéines STAT.
• +Cibinqo inhibe l'activité des JAK1 de manière réversible et sélective en bloquant le site de liaison de l'adénosine triphosphate (ATP). Dans un essai enzymatique isolé sans cellules, Cibinqo présente une sélectivité biochimique supérieure pour les JAK1 par rapport aux 3 autres isoformes des JAK, à savoir JAK2 (28 fois), JAK3 (>340 fois) et tyrosine kinase (TYK) 2 (43 fois), ainsi qu'une sélectivité encore plus élevée par rapport au kinome plus large. Dans le contexte cellulaire, où les enzymes JAK transmettent des signaux par paires (à savoir JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/JAK2, JAK2/TYK2), Cibinqo inhibe préférentiellement la phosphorylation des protéines STAT induite par les cytokines qui est médiée par les récepteurs utilisant la JAK1 comme signal, par rapport aux récepteurs utilisant uniquement les paires JAK2/JAK2 ou JAK2/TYK2. La pertinence de l'inhibition enzymatique sélective d'enzymes JAK spécifiques pour obtenir un effet clinique n'est pas connue actuellement. Le composé parent, tout comme les métabolites actifs, inhibe la voie de signalisation des cytokines avec un degré de sélectivité similaire.
• +Pharmacodynamique
• +Biomarqueurs cliniques
• +L'utilisation de Cibinqo a été associée à une réduction dose-dépendante des biomarqueurs sériques de l'inflammation dont la protéine C-réactive hautement sensible (hsCRP), l'interleukine-31 (IL-31), et la chimiokine régulée par activation exprimée dans le thymus (TARC). Ces changements sont revenus à des valeurs proches de la valeur initiale dans les 4 semaines suivant l'arrêt du médicament.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +L'effet de Cibinqo sur l'intervalle QTc a été examiné chez des sujets ayant reçu une dose unique de 600 mg d'abrocitinib dans le cadre d'une étude approfondie sur l'intervalle QT contrôlée par placebo et contrôle positif. Dans une analyse QTc de concentration, l'abrocitinib n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc aux concentrations plasmatiques thérapeutiques et suprathérapeutiques étudiées.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité de Cibinqo en monothérapie et en association avec des traitements topiques médicamenteux de fond pendant 12 à 16 semaines ont été évaluées chez 1'616 patients au cours de 3 études pivot de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo (MONO-1, MONO-2 et COMPARE). En outre, l'efficacité et la sécurité de Cibinqo en monothérapie ont été étudiées pendant 52 semaines (avec l'option d'un traitement de secours chez les patients présentant des poussées) chez 1'233 patients au cours d'une étude de phase III d'induction randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (REGIMEN). Les patients de ces 4 études présentaient une dermatite atopique modérée à sévère définie par un score Investigator's Global Assessment (IGA) ≥3, un score Eczema Area and Severity Index (EASI) ≥16, une atteinte de la surface corporelle (BSA) ≥10% et une estimation selon la Peak Pruritus Numerical Rating Scale (PP-NRS) de ≥4 depuis l'examen initial jusqu'à la randomisation. Les patients qui avaient déjà présenté une réponse insuffisante ou pour lesquels les traitements topiques étaient médicalement déconseillés, ou qui avaient reçu des traitements systémiques étaient éligibles à l'inclusion. Tous les patients ayant terminé les études principales étaient éligibles au recrutement dans l'étude d'extension à long terme EXTEND.
• +Caractéristiques initiales
• +Au cours des études contrôlées versus placebo (MONO-1, MONO-2, COMPARE) et de l'étude d'induction en ouvert et d'interruption randomisée (REGIMEN), dans tous les groupes de traitement, 41.4% à 51.1% étaient des femmes, 59.3% à 77.8% étaient caucasiens, 15.0% à 33.0% étaient asiatiques et 4.1% à 8.3% étaient noirs, et l'âge moyen était de 32.1 à 37.7 ans. Dans ces études, 32.2% à 40.8% des patients avaient un IGA de 4 à l'inclusion (dermatite atopique sévère) et 41.4% à 59.5% des patients avaient déjà reçu un traitement systémique pour la dermatite atopique. Le score EASI moyen à l'inclusion était compris entre 28.5 et 30.9, le score PP-NRS à l'inclusion était compris entre 7.0 et 7.3 et l'indice de qualité de vie en dermatologie (DLQI) à l'inclusion était compris entre 14.4 et 16.0.
• +Réponse clinique
• +Études de 12 semaines en monothérapie (MONO-1, MONO-2) et de 16 semaines en association (COMPARE)
• +Une proportion significativement plus importante de patients a atteint les deux critères d'évaluation principaux IGA 0 ou 1 et/ou EASI-75 en ayant reçu Cibinqo 100 mg une fois par jour par rapport au placebo à la semaine 12 ou à la semaine 16 (voir Tableau 5).
• +Parmi les patients ayant reçu Cibinqo 100 mg une fois par jour, une proportion significativement plus importante d'entre eux a obtenu une amélioration d'au moins 4 points du score PP-NRS. Cette amélioration a été observée dès la semaine 2 et a persisté jusqu'à la semaine 12 (figure 1).
• +Les effets du traitement dans les sous-groupes (par ex. en fonction du poids, de l'âge, du sexe, de l'ethnie et du traitement immunosuppresseur systémique antérieur) dans les études MONO-1, MONO-2 et COMPARE concordaient avec les résultats obtenus dans le collectif global de l'étude.
• +Tableau 5. Résultats d'efficacité de Cibinqo en monothérapie à la semaine 12
• -Woche 12 Woche 12
• -CBQ-Monotherapie PBO N = 77 CBQ-Monotherapie PBO N = 78
• -100 mg q.d. N = 156 100 mg q.d. N = 158
• - % Responder (95 %-KI)
• -IGA 0 oder 1a 23.7d (17.0; 30.4) 7.9 (1.8; 14.0) 28.4d (21.3; 35.5) 9.1 (2.7; 15.5)
• +Semaine 12 Semaine 12
• +CBQ en monothérapie PBO N=77 CBQ en monothérapie PBO N=78
• +100 mg 1x/j N=156 100 mg 1x/j N=158
• + % de répondeurs (IC à 95%)
• +IGA 0 ou 1a 23.7d (17.0; 30.4) 7.9 (1.8; 14.0) 28.4d (21.3; 35.5) 9.1 (2.7; 15.5)
• -Abkürzungen: CBQ = Cibinqo; KI = Konfidenzintervall; EASI = Eczema Area and Severity Index (Index zur Feststellung der Ausdehnung und Schwere eines Ekzems); IGA = Investigator Global Assessment (Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt); N = Anzahl der randomisierten Patienten; PBO = Placebo; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Numerische Skala zur Bewertung des stärksten Juckreizes); PSAAD = Pruritus and Symptoms Assessment for Atopic Dermatitis (Pruritus- und Symptombewertung bei atopischer Dermatitis); q.d. = einmal täglich. a. IGA-Responder waren Patienten mit einem IGA-Score «clear» (erscheinungsfrei, 0) oder «almost clear» (fast erscheinungsfrei, 1) (auf einer 5-Punkte-Skala) und einer Reduzierung gegenüber der Ausgangspunktzahl um ≥2 Punkte. b. EASI-75-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des EASI gegenüber dem Ausgangswert um ≥75 %. c. Cibinqo als Monotherapie. d. Statistisch signifikant mit Adjustierung bezüglich Multiplizität vs. Placebo. e. Bei den gezeigten Ergebnissen handelt es sich um die Veränderung der angepassten Mittelwerte (Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber dem Ausgangswert.
• +Abréviations: CBQ = Cibinqo; IC = intervalle de confiance; EASI = Eczema Area and Severity Index (Indice de surface et de sévérité de l'eczéma); IGA = Investigator Global Assessment (Évaluation globale par l'investigateur); N = nombre de patients randomisés; PBO = placebo; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Échelle d'évaluation numérique du prurit maximal); PSAAD = Pruritus and Symptoms Assessment for Atopic Dermatitis (Évaluation du prurit et des symptômes de la dermatite atopique); 1x/j = une fois par jour. a. Les répondeurs de l'IGA étaient des patients dont le score IGA était «blanchi» (0) ou «presque blanchi» (1) (sur une échelle de 5 points) et qui présentaient une réduction de ≥2 points par rapport à l'inclusion. b. Les répondeurs de l'EASI-75 étaient des patients présentant une amélioration ≥75% de l'EASI par rapport à l'inclusion. c. Cibinqo en monothérapie. d. Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité par rapport au placebo. e. Les résultats présentés sont la variation des moyennes ajustées (méthode des moindres carrés) par rapport à la valeur initiale.
• -Tabelle 6. Wirksamkeitsergebnisse mit Cibinqo in Kombination mit einer topischen Therapie in Woche 12 und Woche 16
• +Tableau 6. Résultats d'efficacité de Cibinqo en association avec un traitement topique à la semaine 12 et à la semaine 16
• -Woche 12 Woche 16
• -CBQ + Topika PBO + Topika N = 131 DUP + Topika N = 243 CBQ + Topika PBO + Topika N = 131 DUP + Topika N = 243
• +Semaine 12 Semaine 16
• +CBQ + agents topiques PBO + agents topiques N=131 DUP + agents topiques N=243 CBQ + agents topiques PBO + agents topiques N=131 DUP + agents topiques N=243
• - % Responder (95 %-KI)
• -IGA 0 oder 1a 36.6d (30.4; 42.8) 14.0 (8.0; 19.9) 36.5 (30.4; 42.6) 34.8d (28.6; 40.9) 12.9 (7.0; 18.8) 38.8 (32.5; 45.1)
• + % de répondeurs (IC à 95%)
• +IGA 0 ou 1a 36.6d (30.4; 42.8) 14.0 (8.0; 19.9) 36.5 (30.4; 42.6) 34.8d (28.6; 40.9) 12.9 (7.0; 18.8) 38.8 (32.5; 45.1)
• -Abkürzungen: CBQ = Cibinqo; KI = Konfidenzintervall; DUP = Dupilumab; EASI = Eczema Area and Severity Index (Index zur Feststellung der Ausdehnung und Schwere eines Ekzems); IGA = Investigator Global Assessment (Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt); N = Anzahl der randomisierten Patienten; PBO = Placebo; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Numerische Skala zur Bewertung des stärksten Juckreizes); PSAAD = Pruritus and Symptoms Assessment for Atopic Dermatitis (Pruritus- und Symptombewertung bei atopischer Dermatitis). a. IGA-Responder waren Patienten mit einem IGA-Score «clear» (erscheinungsfrei, 0) oder «almost clear» (fast erscheinungsfrei, 1) (auf einer 5-Punkte-Skala) und einer Reduzierung gegenüber der Ausgangspunktzahl um ≥2 Punkte. b. EASI-75-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung des EASI gegenüber dem Ausgangswert um ≥75 %. c. Cibinqo in Kombination mit einer topischen Therapie. d. Statistisch signifikant mit Adjustierung bezüglich Multiplizität vs. Placebo.
• +Abréviations: CBQ = Cibinqo; IC = intervalle de confiance; DUP = duplilumab; EASI = Eczema Area and Severity Index (Indice de surface et de sévérité de l'eczéma); IGA = Investigator Global Assessment (Évaluation globale par l'investigateur); N = nombre de patients randomisés; PBO = placebo; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Échelle d'évaluation numérique du prurit maximal); PSAAD = Pruritus and Symptoms Assessment for Atopic Dermatitis (Évaluation du prurit et des symptômes de la dermatite atopique). a. Les répondeurs de l'IGA étaient des patients dont le score IGA était «blanchi» (0) ou «presque blanchi» (1) (sur une échelle de 5 points) et qui présentaient une réduction de ≥2 points par rapport à l'inclusion. b. Les répondeurs de l'EASI-75 étaient des patients présentant une amélioration ≥75% de l'EASI par rapport à l'inclusion. c. Cibinqo en association avec un traitement topique. d. Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité par rapport au placebo.
• -In Abbildung 1 ist der Anteil der Patienten mit PP-NRS4 im Zeitverlauf in den Studien MONO-1, MONO-2 und COMPARE gezeigt.
• -Abbildung 1. Anteil der Patienten mit PP-NRS4 im Zeitverlauf in den Studien MONO-1, MONO-2 und COMPARE (image)
• -Abkürzungen: PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Numerische Skala zur Bewertung des stärksten Juckreizes); q.d. = einmal täglich. PP-NRS4-Responder waren Patienten mit einer Verbesserung auf der numerischen Skala zur Bewertung des stärksten Juckreizes (PP-NRS) um ≥4 Punkte gegenüber dem Ausgangswert. a. Cibinqo als Monotherapie. b. Cibinqo in Kombination mit einer medizinischen topischen Therapie. * Statistisch signifikant mit Adjustierung bezüglich Multiplizität vs. Placebo.
• +La figure 1 révèle la proportion de patients ayant atteint le score PP-NRS4 au cours du temps dans les études MONO-1, MONO-2 et COMPARE.
• +Figure 1. Proportion de patients ayant atteint la PP-NSR4 au cours du temps dans les études MONO-1, MONO-2 et COMPARE (image)
• +Abréviations: PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Échelle d'évaluation numérique du prurit maximal); 1x/j = une fois par jour. Les répondeurs de PP-NRS4 étaient des patients présentant une amélioration ≥4 points sur l'échelle d'évaluation numérique du prurit maximal (PP-NRS) par rapport à l'inclusion. a. Cibinqo utilisé en monothérapie. b. Cibinqo utilisé en association avec un traitement topique médicamenteux. * Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité par rapport au placebo.
• -Langfristige Wirksamkeit
• -In Frage kommende Patienten, die den gesamten Behandlungszeitraum einer qualifizierten Hauptstudie (z.B. MONO-1, MONO 2, COMPARE) abgeschlossen hatten, wurden für die Aufnahme in die Langzeitverlängerungsstudie EXTEND mit oder ohne medikamentöse topische Hintergrundtherapie berücksichtigt. Die Patienten erhielten weiterhin die gleiche Dosis, auf die sie in der Hauptstudie randomisiert worden waren, und die Verblindung wurde beibehalten. Die Mehrheit der Patienten, die Cibinqo 100 mg einmal täglich erhielten, behielt ihr Ansprechen in Woche 48 der kumulativen Behandlung bei [60% für IGA (0 oder 1) Ansprechen, 79% EASI-75 und 62% für PP-NRS4].
• -Patienten, die Dupilumab in der COMPARE-Studie erhalten hatten und anschliessend in die EXTEND-Studie aufgenommen wurden, erhielten bei Aufnahme in die EXTEND-Studie randomisiert entweder 100 mg oder 200 mg Cibinqo einmal täglich. Von den Patienten, die in der COMPARE-Studie nicht auf Dupilumab ansprachen und auf Cibinqo 100 mg einmal täglich randomisiert wurden, erreichte ein erheblicher Anteil 12 Wochen nach der Umstellung auf Cibinqo ein Ansprechen [34% IGA (0 oder 1) Ansprechen und 68% für EASI-75].
• -Pharmakokinetik
• +Efficacité à long terme
• +Les patients éligibles ayant terminé la période de traitement complète d'une étude principale qualifiante (par exemple MONO-1, MONO 2, COMPARE) ont été pris en compte pour l'inclusion dans l'étude d'extension à long terme EXTEND, avec ou sans traitement médicamenteux topique de fond. Les patients ont continué à recevoir la même dose que celle pour laquelle ils avaient été randomisés dans l'étude principale et l'aveugle a été maintenu. La majorité des patients ayant reçu Cibinqo 100 mg une fois par jour ont maintenu leur réponse à la semaine 48 du traitement cumulatif [60% pour la réponse IGA (0 ou 1), 79% pour l'EASI-75 et 62% pour le score PP-NRS4].
• +Les patients qui ont reçu du dupilumab dans l'étude COMPARE et qui ont ensuite été admis dans l'étude EXTEND ont été randomisés pour recevoir Cibinqo 100 mg ou 200 mg une fois par jour lors de leur inclusion dans l'étude EXTEND. Une proportion importante des patients n'ayant pas répondu au dupilumab dans l'étude COMPARE et ayant été randomisés pour recevoir Cibinqo 100 mg une fois par jour a obtenu une réponse 12 semaines après le passage à Cibinqo [34% pour la réponse IGA (0 ou 1) et 68% pour l'EASI-75].
• +Pharmacocinétique
• -Abrocitinib wird mit einem oralen Resorptionsgrad von über 91% und einer absoluten oralen Bioverfügbarkeit von etwa 60% gut resorbiert. Die orale Resorption von Abrocitinib ist schnell und die maximalen Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 1 Stunde erreicht. Sowohl die Cmax als auch die AUC von Abrocitinib erhöhten sich dosisproportional von 30 bis auf 400 mg. Nach einer Einzeldosis von 100 mg bei gesunden erwachsenen Probanden betrugen der Mittelwert (%CV) von Abrocitinib AUC und Cmax 1549 (75) bzw. 519,8 (79). Die Einnahme von Cibinqo mit einer fettreichen Mahlzeit hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Abrocitinib-Exposition (AUC und Cmax stiegen um etwa 26% bzw. 29%, und die Tmax verlängerte sich um 2 Stunden). In klinischen Studien wurde Cibinqo unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +L'abrocitinib est bien absorbé avec un taux d'absorption orale de plus de 91% et une biodisponibilité orale absolue d'environ 60%. L'absorption orale de l'abrocitinib est rapide et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 heure. La Cmax tout comme l'ASC de l'abrocitinib ont augmenté proportionnellement à la dose de 30 à 400 mg. Après l'administration d'une dose unique de 100 mg chez des sujets sains adultes, les valeurs moyennes (%CV) de l'abrocitinib au niveau de l'ASC et de la Cmax ont atteint 1'549 (75) et 519.8 (79) respectivement. L'administration concomitante de Cibinqo et d'un repas riche en graisses n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition à l'abrocitinib (l'ASC et la Cmax ont augmenté d'environ 26% et 29%, respectivement, quant au Tmax, il a été prolongé de 2 heures). Dans les études cliniques, Cibinqo a été administré sans tenir compte des repas (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Nach intravenöser Verabreichung beträgt das Verteilungsvolumen von Cibinqo etwa 100 l. Etwa 64%, 37% bzw. 29% des zirkulierenden Abrocitinibs und seiner aktiven Metaboliten M1 bzw. M2 werden an Plasmaproteine gebunden. Abrocitinib und seine aktiven Metaboliten verteilen sich gleichmässig auf rote Blutkörperchen und Plasma.
• -Metabolismus
• -Die in vitro Metabolisierung von Abrocitinib wird durch mehrere CYP-Enzyme vermittelt: CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) und CYP2B6 (~6%). In einer Humanstudie mit radioaktiver Markierung war Abrocitinib die vorherrschende zirkulierende Substanz mit drei polaren monohydroxylierten Metaboliten, die als M1 (3-Hydroxypropyl), M2 (2-Hydroxypropyl) und M4 (Pyrrolidinonpyrimidin) identifiziert wurden. Im Steady-State sind M2 (11%) und M4 (24%) die Hauptmetaboliten und M1 (9.6%) ist ein Nebenmetabolit. Von den drei zirkulierenden Metaboliten zeigten M1 und M2 ein ähnliches JAK-hemmendes Profil wie Abrocitinib, während M4 pharmakologisch inaktiv war. Die pharmakologische Aktivität von Cibinqo ist auf die nicht gebundenen Expositionen des Ausgangsmoleküls (~60%) sowie von M1 (~10%) und M2 (~30%) im systemischen Kreislauf zurückzuführen. Die Summe ungebundener Expositionen von Abrocitinib, M1 und M2, jeweils ausgedrückt in molaren Einheiten und bereinigt um die relative Wirkstärke, wird als aktive Abrocitinib-Komponente bezeichnet.
• -Elimination
• -Die Gesamtkörper-Clearance von Abrocitinib beträgt 22 L/h. Die Eliminationshalbwertszeit von Abrocitinib beträgt etwa 6 Stunden. Steady-State-Plasmakonzentrationen von Abrocitinib werden innerhalb von 48 Stunden nach einmal täglicher Gabe erreicht. Nach einer oralen Verabreichung von 200 mg [14C]-Abrocitinib beim Menschen betrug die Gesamtrecovery der Radioaktivität etwa 95%, wobei etwa 85% im Urin und 10% in den Fäzes wiedergefunden wurden. Die Elimination von Cibinqo erfolgt hauptsächlich über metabolische Clearance-Mechanismen, wobei weniger als 1% der Dosis als unveränderter Wirkstoff über den Urin ausgeschieden wird. Die Urinausscheidung der Metaboliten von Abrocitinib beträgt 16%, 14% bzw. 15% der verabreichten Abrocitinib-Dosis für M1, M2 und M4, und die Metaboliten sind Substrate des OAT3-Transporters.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) und mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung zeigten im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine Abnahme um etwa 4% bzw. eine Zunahme um 15% der AUCinf des aktiven Anteils. Diese Veränderungen sind klinisch nicht signifikant, und bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien wurde Cibinqo bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) (siehe Rubrik «Kontraindikationen») oder bei Patienten, die positiv auf aktive Hepatitis B oder Hepatitis C getestet wurden, nicht untersucht (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -In einer Studie zu Nierenfunktionsstörungen zeigten Patienten mit schwerer (eGFR <30 ml/min) und mittelschwerer (eGFR 30 bis <60 ml/min) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min) einen Anstieg der AUCinf des aktiven Anteils um 191% bzw. 110% (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Pharmakokinetik von Abrocitinib wurde bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung nicht bestimmt, jedoch basierend auf den Ergebnissen, die in anderen Gruppen beobachtet wurden, wird bei Patienten mit leichter Nierenfunktionseinschränkung (eGFR 60 bis< 90 mL/min) ein Anstieg der Wirkstoffexposition um bis zu 70% erwartet. Der Anstieg von bis zu 70% ist klinisch nicht bedeutsam, da die Wirksamkeit und Sicherheit von Abrocitinib bei Patienten mit atopischer Dermatitis mit leichter Nierenfunktionseinschränkung (n=756) mit der Gesamtpopulation in den klinischen Studien der Phasen 2 und 3 vergleichbar war. Die eGFR-Werte bei einzelnen Patienten wurden anhand der Formel «Modification of Diet in Renal Disease» (MDRD) geschätzt.
• -Die Anwendung von Cibinqo bei Patienten ESRD unter Nierenersatztherapie wurde nicht untersucht. (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien der Phase 3 wurde Cibinqo nicht bei Patienten mit atopischer Dermatitis mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert unter 40 ml/min untersucht.
• -Kinder und Jugendliche (die Anwendung in dieser Altersgruppe ist in der Schweiz nicht zugelassen)
• -Jugendliche (≥12 bis <18 Jahre)
• -Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen gab es keinen klinisch signifikanten Unterschied in der mittleren Steady-State-Exposition von Cibinqo bei jugendlichen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit ihrem üblichen Körpergewicht.
• -Körpergewicht, Geschlecht, Genotyp, ethnische Zugehörigkeit und Alter
• -Körpergewicht (34-204 kg), Geschlecht, CYP2C19/2C9-Genotyp, ethnische Zugehörigkeit (weiss, asiatisch, schwarz, andere) und Alter (12-84 Jahre) hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Cibinqo (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten
• -Allgemeine Toxizität
• -In Toxizitätsstudien mit einer bis zu 1-monatigen Verabreichung von Cibinqo an Ratten, die im Alter von 6-8 Wochen und 9 Wochen begonnen wurden, wurde eine Knochendystrophie festgestellt, bei einer Exposition von mehr als oder gleich dem 46-fachen der menschlichen AUC bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 100 mg. Bei Ratten wurden bei keiner Dosis in der 6-monatigen Toxizitätsstudie (bis zum 50-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg) oder in Toxizitätsstudien bei Cynomolgus-Affen (bis zum 60-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg) Knochenbefunde beobachtet.
• -Mutagenität
• -Cibinqo zeigte im bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) keine mutagene Wirkung. Obwohl Cibinqo im in-vitro-TK6-Mikronukleustest aneugen wirkt, erwies sich Cibinqo basierend auf den Ergebnissen des in vivo durchgeführten Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten weder als aneugen noch als klastogen in klinischen relevanten Expositionen.
• -Karzinogenität
• -Bei transgenen rasH2-Mäusen, denen Cibinqo bei weiblichen bzw. männlichen Mäusen über 26 Wochen in Expositionen, die dem 1.2- und 0.4-fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprechen, verabreicht wurde, gab es keine Hinweise auf Karzinogenität. In einer 104-wöchigen oralen Karzinogenitätsstudie führte Cibinqo bei weiblichen Ratten zu einer statistisch höheren Inzidenz gutartiger Thymome bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 5.4-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg waren. Nach oraler Verabreichung von Cibinqo wurden bei weiblichen Ratten bei Expositionen, die dem 1.2-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, oder bei männlichen Ratten bei Expositionen, die dem 26-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, keine Anzeichen einer mit Cibinqo assoziierten Tumorigenität beobachtet.
• -Reproduktionstoxizität
• -Cibinqo hatte bei Dosen von bis zu 70 mg/kg/Tag bei Expositionen, die dem 50-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität oder die Spermatogenese. Cibinqo hatte Auswirkungen auf die weibliche Fertilität (verminderte Fertilitätsindizes, verminderte Anzahl von Corpora lutea und Implantationsstellen) bei Expositionen, die dem 56-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, und vermehrte Postimplantationsverluste bei Ratten bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 20-fachen menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg waren. Die Auswirkungen auf die weibliche Fertilität bei Ratten waren 1 Monat nach Beendigung der Verabreichung von Cibinqo reversibel. Bei Expositionen, die dem 3.8-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, wurden keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität festgestellt.
• -In Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten oder Kaninchen wurden keine fetalen Fehlbildungen festgestellt. In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Kaninchen hatte die orale Verabreichung von Cibinqo während der Trächtigkeitstage 7 bis 19 bei Expositionen, die dem 15.2-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, keine Auswirkungen auf das embryofetale Ãœberleben oder die morphologische Entwicklung des Fötus. Cibinqo führte bei Expositionen, die dem 15.2-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, zu einer erhöhten Inzidenz für nicht ossifizierte Zehenglieder der Vordergliedmassen.
• -In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Ratten führte die orale Verabreichung von Cibinqo während der Trächtigkeitstage 6 bis 17 zu erhöhter embryofetaler Letalität bei Expositionen, die dem 32-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen. Bei trächtigen Ratten, die während der Organogenese oral Cibinqo erhielten, wurde bei Expositionen, die dem 20-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, keine embryofetale Letalität beobachtet. Cibinqo führte zu vermehrten Skelettveränderungen mit erhöhter Inzidenz kurzer 13. Rippen bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 20-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg waren, sowie zu reduzierten ventralen Prozessen, verdickten Rippen und nicht verknöcherten Mittelfussknochen bei Expositionen, die dem 32-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen. Bei Ratten wurden bei Expositionen, die dem 4.6-Fachen der menschlichen AUC bei einer MRHD von 100 mg entsprachen, keine Skelettveränderungen festgestellt.
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an trächtigen Ratten führte die orale Verabreichung von Cibinqo von Trächtigkeitstag 6 bis Laktationstag 21 zur Beeinträchtigung der natürlichen Geburt (Dystokie) mit verlängertem Geburtsverlauf und geringerem Körpergewicht der Nachkommen bei Expositionen, die grösser oder gleich dem 20-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg waren, und einer geringeren postnatalen Ãœberlebensrate bei Expositionen, die dem 32-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen. Bei Expositionen, die dem 4.6-Fachen der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg entsprachen, wurde weder bei den Muttertieren noch bei den Nachkommen eine maternale Toxizität bzw. Entwicklungstoxizität beobachtet.
• -Toxizität bei juvenilen Tieren
• -In der Studie an juvenilen Ratten führte die orale Verabreichung von Cibinqo an Ratten, die am 10. postnatalen Tag begonnen wurde, zu Knochenbefunden (Malrotation und/oder beeinträchtigte Nutzung der Vorder- oder Hintergliedmassen oder Pfoten, Frakturen und/oder Anomalien des Femurkopfes sowie Knochendystrophie) bei Expositionen ≥1.6-fach der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg. Irreversible niedrige Femurlänge und -breite wurden bei Expositionen beobachtet, die das 52-Fache der menschlichen AUC bei der MRHD von 100 mg.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30° C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Après administration intraveineuse, le volume de distribution de Cibinqo est d'environ 100 l. Environ 64%, 37% et 29% de l'abrocitinib circulant et de ses métabolites actifs M1 et M2, respectivement, sont liés aux protéines plasmatiques. L'abrocitinib et ses métabolites actifs se distribuent de manière égale entre les globules rouges et le plasma.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme in vitro de l'abrocitinib est transmis par plusieurs enzymes CYP: CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) et CYP2B6 (~6%). Dans une étude radiomarquée chez l'homme, l'abrocitinib était la substance circulante la plus répandue, avec 3 métabolites mono-hydroxylés polaires identifiés comme M1 (3-hydroxypropyle), M2 (2-hydroxypropyle) et M4 (pyrrolidinone pyrimidine). À l'état d'équilibre, M2 (11%) et M4 (24%) sont les principaux métabolites et M1 (9.6%) est un métabolite mineur. Parmi les 3 métabolites en circulation, M1 et M2 ont des profils d'inhibition de JAK similaires à ceux de l'abrocitinib, tandis que M4 était pharmacologiquement inactif. L'activité pharmacologique de Cibinqo est attribuable aux expositions non liées de la molécule mère (~60%) ainsi que de M1 (~10%) et M2 (~30%) dans la circulation systémique. La somme des expositions non liées de l'abrocitinib, de M1 et de M2, exprimées chacune en unités molaires et ajustées en fonction des puissances relatives, est appelée fraction active de l'abrocitinib.
• +Élimination
• +La clairance corporelle totale de l'abrocitinib est de 22 l/h. La demi-vie d'élimination de l'abrocitinib est d'environ 6 heures. Les concentrations plasmatiques de l'abrocitinib à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 48 heures qui suivent l'administration d'une dose quotidienne. Après une administration orale de 200 mg d'abrocitinib marqué au [14C] chez l'homme, la récupération totale de la radioactivité s'est élevée à environ 95%, dont environ 85% ont été retrouvés dans l'urine et 10% dans les fèces. L'élimination de Cibinqo est effectuée principalement par des mécanismes de clairance métabolique, moins de 1% de la dose étant excrété dans l'urine sous forme de substance active inchangée. L'excrétion des métabolites de l'abrocitinib dans l'urine représente respectivement 16%, 14% et 15% de la dose d'abrocitinib administrée pour M1, M2 et M4, et les métabolites sont des substrats du transporteur OAT3.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B de Child-Pugh) ont présenté une diminution d'environ 4% et une augmentation de 15% de l'ASCinf de la fraction active, respectivement, par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. Ces variations ne sont pas cliniquement significatives et aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Au cours des études cliniques, Cibinqo n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir la rubrique «Contre-indications»), ou chez les patients dont le résultat du dépistage a révélé une hépatite B ou une hépatite C active (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Au cours d'une étude sur l'insuffisance rénale, les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min) et modérée (DFGe de 30 à <60 ml/min) ont présenté une augmentation d'environ 191% et 110% de l'ASCinf de la fraction active, respectivement, par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min) (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). La pharmacocinétique de l'abrocitinib n'a pas été déterminée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Cependant, d'après les résultats observés dans d'autres groupes, une augmentation de jusqu'à 70% de l'exposition à la fraction active est attendue chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à<90 ml/min). L'augmentation de jusqu'à 70% n'est pas cliniquement significative, car l'efficacité et la sécurité de l'abrocitinib chez les patients atteints de dermatite atopique présentant une insuffisance rénale légère (n=756) ont été comparables à celles de la population globale dans les études cliniques de phase II et III. Le DFGe individuel des patients a été estimé à l'aide de la formule appelée Modification of Diet in Renal Disease (MDRD).
• +L'utilisation de Cibinqo n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'IRT sous traitement de substitution rénale (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Au cours des études cliniques de phase III, Cibinqo n'a pas été évalué chez les patients atteints de dermatite atopique dont les valeurs initiales de clairance de la créatinine étaient inférieures à 40 ml/min.
• +Enfants et adolescents (l'utilisation dans ce groupe d'âge n'est pas autorisée en Suisse)
• +Adolescents (âgés de ≥12 à <18 ans)
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de population, il n'y pas eu de différence cliniquement significative dans les expositions moyennes à l'état d'équilibre de Cibinqo chez les patients adolescents par rapport aux adultes à leur poids corporel normal.
• +Poids corporel, sexe, génotype, origine ethnique et âge
• +Le poids corporel (34-204 kg), le sexe, le génotype CYPC19/2C9, l'origine ethnique (blanche, asiatique, noire, autre) et l'âge (12-84 ans) n'ont pas eu d'influence cliniquement pertinente sur l'exposition à Cibinqo (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Données précliniques
• +Toxicité générale
• +Au cours des études de toxicité portant sur l'administration de Cibinqo à des rats inclus à l'âge de 6 à 8 semaines et de 9 semaines pour une durée allant jusqu'à 1 mois, une dystrophie osseuse a été constatée lors d'une exposition supérieure ou égale à 46 fois l'ASC humaine à la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de 100 mg. Aucune anomalie osseuse n'a été observée chez le rat, quelle que soit la dose, dans l'étude de toxicité de 6 mois (jusqu'à 50 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg) ou dans les études de toxicité chez le singe cynomolgus (jusqu'à 60 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg).
• +Mutagénicité
• +L'abrocitinib ne s'est pas avéré mutagène dans le test de mutagénicité bactérienne (test d'Ames). Bien que Cibinqo ait un effet aneugène in vitro dans le test du micronoyau TK6, les résultats in vivo du test du micronoyau de la moelle osseuse chez le rat ont montré que Cibinqo n'était ni aneugène ni clastogène dans des expositions cliniques pertinentes.
• +Carcinogénicité
• +Aucun signe de carcinogénicité n'a été observé chez les souris transgéniques rasH2 femelles et mâles auxquelles a été administré Cibinqo pendant 26 semaines à des expositions respectives équivalentes à 1.2 et 0.4 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Dans une étude de carcinogénicité orale menée durant 104 semaines, Cibinqo a entraîné une incidence statistiquement plus élevée de thymomes bénins chez des rats femelles exposés à des doses supérieures ou égales à 5.4 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Après administration orale, aucun signe de carcinogénicité associé à Cibinqo n'a été observé chez les rats femelles à des expositions équivalentes à 1.2 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg ou chez les rats mâles à des expositions équivalentes à 26 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Cibinqo n'a eu aucun effet sur la fertilité masculine ou sur la spermatogenèse à des doses allant jusqu'à 70 mg/kg/jour pour des expositions équivalentes à 50 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Cibinqo a eu des effets sur la fertilité féminine (diminution des indices de fertilité, du nombre de corps jaune et de sites d'implantation) à des expositions équivalentes à 56 fois l'ASC humaine à la DMRG de 100 mg, et a causé une augmentation des pertes post-implantation chez le rat à des expositions supérieures ou égales à 20 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Les effets sur la fertilité féminine chez le rat étaient réversibles 1 mois après l'arrêt de l'administration de Cibinqo. Aucun effet sur la fertilité féminine n'a été observé à des expositions équivalentes à 3.8 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.
• +Aucune malformation fÅ“tale n'a été observée dans les études de développement embryofÅ“tal chez le rat ou le lapin. Au cours d'une étude sur le développement embryofÅ“tal chez des lapines gravides, l'administration orale de Cibinqo pendant les jours 7 à 19 de la gestation à des expositions équivalentes à 15.2 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg n'a eu aucun effet sur la survie embryofÅ“tale ou le développement morphologique du fÅ“tus. Cibinqo a entraîné une augmentation de l'incidence des phalanges d'orteils non ossifiées des membres antérieurs à des expositions correspondant à 15.2 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.
• +Dans une étude sur le développement embryofÅ“tal chez des rates gravides, l'administration orale de Cibinqo pendant les jours 6 à 17 de la gestation a entraîné une augmentation de la létalité embryofÅ“tale à des expositions équivalentes à 32 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Aucune létalité embryofÅ“tale n'a été observée chez les rates gravides exposées à Cibinqo par voie orale pendant l'organogenèse à des expositions équivalentes à 20 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Cibinqo a entraîné une augmentation des variations squelettiques, avec une incidence accrue de 13e côte courte à des expositions supérieures ou égales à 20 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg, ainsi qu'à une réduction des processus ventraux, à un épaississement des côtes et à une absence d'ossification des métatarsiens à des expositions équivalentes à 32 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Aucune variation squelettique n'a été observée chez le rat à des expositions équivalentes à 4.6 fois l'ASC humaine à une DMRH de 100 mg.
• +Dans une étude sur le développement pré- et postnatal chez des rates gravides, l'administration orale de Cibinqo du 6e jour de gestation au 21e jour de lactation a entraîné une altération de la mise bas naturelle (dystocie), avec un allongement du déroulement du travail et une diminution du poids corporel de la progéniture pour des expositions supérieures ou égales à 20 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg, et une diminution du taux de survie postnatale pour des expositions équivalentes à 32 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Aucune toxicité maternelle ou sur le développement n'a été observée chez les mères ou la descendance à des expositions équivalentes à 4.6 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.
• +Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
• +Dans l'étude menée chez les rats juvéniles, l'administration orale de Cibinqo, instaurée au 10e jour postnatal, a entraîné des manifestations osseuses (malrotation et/ou utilisation altérée des membres antérieurs ou postérieurs ou des pattes, fractures et/ou anomalies de la tête fémorale, ainsi que dystrophie osseuse) à des expositions ≥1.6 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Une longueur et une largeur irréversiblement faibles du fémur ont été observées à des expositions représentant 52 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten zu 50 mg: Umkarton mit einer HDPE Flasche enthält 14 oder 30 Filmtabletten. [B]
• -Filmtabletten zu 50 mg: Umkarton mit Blister enthält 14, 28 oder 91 Filmtabletten (7 Filmtabletten pro Blister). [B]
• -Filmtabletten zu 100 mg: Umkarton mit einer HDPE Flasche enthält 14 oder 30 Filmtabletten. [B]
• -Filmtabletten zu 100 mg: Umkarton mit Blister enthält 14, 28 oder 91 Filmtabletten (7 Filmtabletten pro Blister). [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés à 50 mg: Emballage extérieur comportant un flacon HDPE contenant 14 ou 30 comprimés pelliculés. [B]
• +Comprimés pelliculés à 50 mg: Emballage extérieur comportant des plaquettes contenant 14, 28 ou 91 comprimés pelliculés (7 comprimés pelliculés par plaquette). [B]
• +Comprimés pelliculés à 100 mg: Emballage extérieur comportant un flacon HDPE contenant 14 ou 30 comprimés pelliculés. [B]
• +Comprimés pelliculés à 100 mg: Emballage extérieur comportant des plaquettes contenant 14, 28 ou 91 comprimés pelliculés (7 comprimés pelliculés par plaquette). [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -März 2022
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2022