• -Pelliculage: hypromellosum (E464), titanii dioxidum (E171), lactosum monohydricum (corresp. 1.365 mg lactosum), macrogolum 3350, triacetinum, ferrum oxydatum rubrum (E172).
• +Pelliculage: hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), lactosum monohydricum (corresp. 1.365 mg lactosum), macrogolum 3350, triacetinum, ferrum oxydatum rubrum (E 172).
• -Pelliculage: hypromellosum (E464), titanii dioxidum (E171), lactosum monohydricum (corresp. 2.73 mg lactosum), macrogolum 3350, triacetinum, ferrum oxydatum rubrum (E172).
• +Pelliculage: hypromellosum (E 464), titanii dioxidum (E 171), lactosum monohydricum (corresp. 2.73 mg lactosum), macrogolum 3350, triacetinum, ferrum oxydatum rubrum (E 172).
• -Chez les patients qui reçoivent un traitement par un puissant inhibiteur cytochrome P450 (CYP)2C19 et des inhibiteurs modérés CYP2C9 ou des inhibiteurs puissants du CYP2C19 en monothérapie (tels que la fluvoxamine, le fluconazole, la fluoxétine et la ticlopidine), la dose recommandée de Cibinqo doit être réduite de moitié à 50 mg une fois par jour.
• +Chez les patients qui reçoivent un traitement par un inhibiteur puissant cytochrome P450 (CYP)2C19 et des inhibiteurs modérés CYP2C9 ou des inhibiteurs puissants du CYP2C19 en monothérapie (tels que la fluvoxamine, le fluconazole, la fluoxétine et la ticlopidine), la dose recommandée de Cibinqo doit être réduite de moitié à 50 mg une fois par jour.
• -La prise des comprimés au cours des repas peut aider à soulager les nausées chez les patients qui souffrent de ce symptôme sous Cibinqo.
• +Chez les patients qui souffrent de nausées, la prise de Cibinqo au cours des repas peut aider à soulager ce symptôme.
• +Utilisation chez les patients âgés de plus de 65 ans
• +Compte tenu du risque accru d'infections sévères, d'infarctus du myocarde et d'affections malignes associé aux inhibiteurs des JAK chez les patients âgés de plus de 65 ans, Cibinqo ne doit être utilisé chez ces patients qu'en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée. Pour plus de détails, voir les rubriques «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions».
• +Au total, 173 patients âgés de 65 ans et plus ont été inclus dans les études Cibinqo. Chez ces derniers, les sorties d'étude ou les événements indésirables graves ont été plus fréquents en comparaison des patients plus jeunes, et les faibles taux de numération plaquettaire et de NAL ainsi que la survenue de zona ont été plus fréquents.
• -Les patients doivent faire l'objet d'un dépistage de TB avant le début du traitement. Un dépistage annuel doit être envisagé pour les patients qui résident dans des régions de forte endémie de TB. Cibinqo ne doit pas être administré aux patients présentant une TB active (voir la rubrique «Contre-indications»). Avant l'instauration du traitement par Cibinqo, un traitement préventif contre la TB latente doit être administré aux patients affectés par un nouveau diagnostic de TB latente ou une TB latente antérieure non traitée.
• +Des cas de tuberculose ont été constatés dans les études cliniques menées avec l'abrocitinib. Les patients doivent faire l'objet d'un dépistage de TB avant le début du traitement. Un dépistage annuel doit être envisagé pour les patients qui résident dans des régions de forte endémie de TB. Cibinqo ne doit pas être administré aux patients présentant une TB active (voir la rubrique «Contre-indications»). Avant l'instauration du traitement par Cibinqo, un traitement préventif contre la TB latente doit être administré aux patients affectés par un nouveau diagnostic de TB latente ou une TB latente antérieure non traitée.
• -Des réactivations virales, y compris une réactivation du virus de l'herpès (par ex. un zona ou un herpès simplex), ont été rapportées dans les études cliniques (voir la rubrique «Effets indésirables»). Le taux d'infections par le zona était plus élevé chez les patients âgés de 65 ans et plus ainsi que chez les patients présentant une dermatite atopique sévère au début du traitement (voir la rubrique «Effets indésirables»). Si un patient présente un zona, une interruption temporaire de Cibinqo doit être envisagée jusqu'à la disparition de l'épisode.
• +Des réactivations virales, y compris une réactivation du virus de l'herpès (par ex. un zona ou un herpès simplex), ont été rapportées dans les études cliniques (voir la rubrique «Effets indésirables»). Le taux d'infections par le zona était plus élevé chez les patients âgés de 65 ans et plus, en particulier chez ceux qui présentaient des antécédents médicaux de zona et dont la NAL confirmée était <1 × 103/mm3 avant la survenue de l'événement ainsi que chez les patients présentant une dermatite atopique sévère au début du traitement (voir la rubrique «Effets indésirables»). Si un patient présente un zona, une interruption temporaire de Cibinqo doit être envisagée jusqu'à la disparition de l'épisode.
• -Aucune donnée n'est disponible sur la réponse aux vaccinations par des vaccins vivants ou inactivés chez les patients traités par Cibinqo. Les données actuelles ne permettent pas d'évaluer dans quelle mesure Cibinqo inhibe la réponse immunitaire aux néo-antigènes et/ou aux antigènes de rappel. L'utilisation de vaccins vivants atténués pendant ou juste avant un traitement par Cibinqo n'est pas recommandée. L'intervalle de temps entre l'administration d'un vaccin vivant et le traitement par Cibinqo doit être conforme aux lignes directrices actuelles en matière de vaccination pour les agents immunomodulateurs. Avant l'instauration d'un traitement par Cibinqo, il est recommandé que les patients soient à jour de toute immunisation (y compris les vaccins prophylactiques contre le zona) conformément aux recommandations vaccinales en vigueur.
• +Aucune donnée n'est disponible sur la réponse aux vaccinations par des vaccins vivants ou inactivés chez les patients traités par Cibinqo. Les données actuelles ne permettent pas d'évaluer dans quelle mesure Cibinqo inhibe la réponse immunitaire aux néo-antigènes et/ou aux antigènes de rappel. L'utilisation de vaccins vivants atténués pendant ou juste avant un traitement par Cibinqo doit être évitée. L'intervalle de temps entre l'administration d'un vaccin vivant et le traitement par Cibinqo doit être conforme aux lignes directrices actuelles en matière de vaccination pour les agents immunomodulateurs. Avant l'instauration d'un traitement par Cibinqo, il est recommandé que les patients soient à jour de toute immunisation (y compris les vaccins prophylactiques contre le zona) conformément aux recommandations vaccinales en vigueur.
• -Comme avec d'autres inhibiteurs de JAK, de rares perforations gastro-intestinales ont été observées lors du traitement par Cibinqo.
• -Événements thrombotiques veineux, y compris embolie pulmonaire
• -Des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) ont été rapportées chez les patients recevant des inhibiteurs de Janus kinase (JAK) (y compris Cibinqo) (voir la rubrique «Effets indésirables»). Cibinqo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque élevé de TVP/EP. Les facteurs de risque à prendre en compte pour déterminer le risque de TVP/EP comprennent un âge avancé, l'obésité, des antécédents de TVP/EP, des troubles prothrombotiques, l'utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou d'un traitement hormonal de substitution, ainsi que des interventions chirurgicales majeures ou une immobilisation prolongée. En cas de survenue de signes cliniques de TVP/EP, le traitement par Cibinqo doit être interrompu et les patients doivent être immédiatement examinés puis recevoir un traitement approprié.
• -Affections malignes (y compris cancers cutanés non-mélanome)
• -Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque d'affections tumorales, y compris des lymphomes. Un nombre accru de cas de cancers a été observé lors de l'administration d'un inhibiteur de JAK autre que l'abrocitinib dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par rapport aux inhibiteurs du TNF. Des affections malignes, y compris des cancers cutanés non-mélanomes (NMSC) ont été observés chez les patients inclus dans les études cliniques réalisées avec Cibinqo.
• -Les risques et les bénéfices du traitement par Cibinqo doivent être évalués avant le début du traitement chez les patients présentant une affection maligne connue, à moins qu'il ne s'agisse d'un NMSC traité avec succès ou d'un cancer du col de l'utérus in situ. Ceci vaut également pour la poursuite du traitement par Cibinqo chez les patients qui développent une affection maligne. Un examen régulier de la peau est recommandé chez les patients présentant un risque accru de cancer de la peau.
• +Comme avec d'autres inhibiteurs de JAK, de rares perforations gastro-intestinales ont été observées lors du traitement par Cibinqo. La présence de diverticulite peut causer une perforation gastro-intestinale. Cibinqo doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'affections diverticulaires, en particulier chez les patients sous traitement adjuvant au long cours associé à un risque accru de diverticulite, notamment par des anti-inflammatoires non stéroïdiens, corticostéroïdes et opioïdes. Les patients chez lesquels surviennent de nouveaux signes et symptômes abdominaux doivent être examinés immédiatement afin de détecter précocement une diverticulite et de prévenir une perforation gastro-intestinale.
• +Mortalité globale
• +Au cours d'une vaste étude de sécurité randomisée menée après la commercialisation d'un autre inhibiteur de JAK chez des patients âgés de 50 ans et plus atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, on a observé chez les patients traités par l'inhibiteur de JAK un taux de mortalité globale plus élevé, y compris des cas de mort subite d'origine cardiovasculaire, en comparaison des patients traités par des inhibiteurs du TNF. Cibinqo n'est pas indiqué en cas de polyarthrite rhumatoïde. Évaluez les bénéfices et les risques pour chaque patient avant de débuter ou de poursuivre un traitement par Cibinqo.
• +Affections malignes (y compris cancers cutanés non-mélanome (NMSC))
• +Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque d'affections tumorales, y compris des lymphomes. Un nombre accru de cas de cancers a été observé lors de l'administration d'un inhibiteur de JAK autre que l'abrocitinib dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par rapport aux inhibiteurs du TNF. Des affections malignes, y compris des NMSC ont été observés chez les patients inclus dans les études cliniques réalisées avec l'abrocitinib.
• +Au cours d'une vaste étude de sécurité randomisée menée après la commercialisation d'un autre inhibiteur de JAK chez des patients âgés de 50 ans et plus atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, on a observé chez les patients traités par l'inhibiteur de JAK une incidence accrue d'affections tumorales, en particulier de cancer du poumon, de lymphomes et de NMSC, en comparaison des patients traités par des inhibiteurs du TNF. Cibinqo n'est pas indiqué en cas de polyarthrite rhumatoïde. Dans cette étude, un risque accru suplémentaire de tumeurs malignes a été démontré chez les patients âgés de plus de 65 ans et les patients qui fument actuellement ou ont fumé par le passé.
• +Cibinqo ne doit être utilisé qu'en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée chez les patients suivants:
• +·Patients âgés de plus de 65 ans
• +·Patient qui fument actuellement ou ont fumé par le passé
• +·Patients qui présentent d'autres risques d'affections malignes (par ex. affection maligne actuelle ou antécédents de telles affections, à l'exception d'un cancer cutané non mélanome traité avec succès). Les risques et les bénéfices du traitement par Cibinqo doivent être évalués avant le début du traitement chez les patients présentant une affection maligne connue, à moins qu'il ne s'agisse d'un NMSC traité avec succès ou d'un cancer du col de l'utérus in situ. Ceci vaut également pour la poursuite du traitement par Cibinqo chez les patients qui développent une affection maligne. Un examen régulier de la peau est recommandé chez les patients présentant un risque accru de cancer de la peau.
• +Événements thromboemboliques, y compris embolie pulmonaire
• +Des événements thromboemboliques sont apparus chez des patients traités par Cibinqo. Une survenue accrue d'embolies pulmonaires, de thromboses veineuses et artérielles a été observée avec un autre inhibiteur de JAK en comparaison des inhibiteurs du TNF (voir la rubrique «Effets indésirables»).
• +Au cours d'une vaste étude de sécurité randomisée menée après la commercialisation d'un autre inhibiteur de JAK chez des patients âgés de 50 ans et plus atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, on a observé chez les patients traités par l'inhibiteur de JAK une augmentation dose-dépendante de l'incidence des événements thromboemboliques, y compris des embolies pulmonaires, en comparaison des patients traités par des inhibiteurs du TNF. La majorité de ces événements se sont avérés graves et certains ont connu une issue fatale. Cibinqo n'est pas indiqué en cas de polyarthrite rhumatoïde.
• +Cibinqo doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque élevé d'événements thromboemboliques. Les facteurs de risque à prendre en compte pour déterminer le risque d'événements thromboemboliques comprennent l'âge avancé, l'obésité, les antécédents d'événements thromboemboliques, les troubles prothrombotiques, l'utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou d'un traitement hormonal de substitution, ainsi que les opérations majeures ou l'immobilisation prolongée. En cas d'apparition de signes cliniques d'événements thromboemboliques, le traitement par Cibinqo doit être interrompu et les patients doivent être immédiatement examinés avant une prise en charge par un traitement approprié.
• +Événements cardiovasculaires indésirables graves (MACE)
• +Au cours d'une vaste étude de sécurité randomisée menée après la commercialisation d'un autre inhibiteur de JAK chez des patients âgés de 50 ans et plus atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, on a observé chez les patients traités par l'inhibiteur de JAK une incidence accrue de MACE (défini comme un décès cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non fatal ou un accident vasculaire cérébral non fatal) en comparaison des patients traités par des inhibiteurs du TNF. Cibinqo n'est pas indiqué en cas de polyarthrite rhumatoïde. Dans cette étude, un risque accru suplémentaire de MACE a été démontré chez les patients âgés de plus de 65 ans, les patients qui fument actuellement ou ont fumé par le passé et les patients qui présentent des facteurs de risques cardiovasculaires.
• +Cibinqo ne doit être utilisé qu'en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée chez les patients suivants:
• +·Patients âgés de plus de 65 ans
• +·Patient qui fument actuellement ou ont fumé par le passé
• +·Patients qui présentent d'autres facteurs de risques cardiovasculaires.
• +
• -Une NAL confirmée <0.5 × 103/mm3 et une numération plaquettaire <50 × 103/mm3 ont été observées chez moins de 0.5% des patients dans les études cliniques. Le traitement par Cibinqo ne doit pas être instauré chez les patients présentant une numération plaquettaire <150 × 103/mm3, une NAL <0.5 × 103/mm3, une NAN <1 × 103/mm3 ou un taux d'hémoglobine <8 g/dl (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). La numération plaquettaire et la NAL doivent être contrôlées 4 semaines après le début du traitement par Cibinqo et par la suite selon la prise en charge habituelle du patient (voir Tableau 1).
• +Une NAL confirmée <0.5 × 103/mm3 et une numération plaquettaire <50 × 103/mm3 ont été observées chez moins de 0.5% des patients dans les études cliniques. Le traitement par Cibinqo ne doit pas être instauré chez les patients présentant une numération plaquettaire <150 × 103/mm3, une NAL <0.5 × 103/mm3, une NAN <1 × 103/mm3 ou un taux d'hémoglobine <8 g/dl (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). L'hémogramme complet doit être contrôlé 4 semaines après le début du traitement par Cibinqo et par la suite selon la prise en charge habituelle du patient (voir Tableau 1).
• -Des augmentations dose-dépendantes des paramètres lipidiques sanguins ont été rapportées chez les patients traités par l'abrocitinib en comparaison du placebo (voir la rubrique «Effets indésirables»). Les paramètres lipidiques doivent être évalués environ 4 semaines après le début du traitement par Cibinqo et les patients doivent ensuite être traités en fonction de leur risque de maladies cardiovasculaires. Les effets de ces élévations des paramètres lipidiques sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'ont pas encore été étudiés à ce jour. Un nombre accru de cas d'événements cardiaques graves a été observé lors de l'administration d'un inhibiteur de JAK autre que l'abrocitinib dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par rapport aux inhibiteurs du TNF. Les patients présentant des risques cardiovasculaires, en particulier une hyperlipidémie, doivent être surveillés et pris en charge conformément aux directives cliniques.
• +Des augmentations dose-dépendantes des paramètres lipidiques sanguins ont été rapportées chez les patients traités par Cibinqo en comparaison du placebo (voir la rubrique «Effets indésirables»). Les paramètres lipidiques doivent être évalués environ 4 semaines après le début du traitement par Cibinqo et les patients doivent ensuite être traités en fonction de leur risque de maladies cardiovasculaires (voir Tableau 1). Les effets de ces élévations des paramètres lipidiques sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'ont pas encore été étudiés à ce jour. Un nombre accru de cas d'événements cardiaques graves a été observé lors de l'administration d'un inhibiteur de JAK autre que l'abrocitinib dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par rapport aux inhibiteurs du TNF. Les patients présentant des paramètres lipidiques anormaux doivent être surveillés et pris en charge conformément aux directives cliniques en raison des risques cardiovasculaires connus, en particulier ceux qui sont associés à une hyperlipidémie.
• -Numération plaquettaire Avant le début du traitement, 4 semaines après le début du traitement et ensuite selon la prise en charge habituelle du patient En cas de numération plaquettaire <50 × 103/mm3, le traitement doit être interrompu.
• -Numération absolue des lymphocytes (NAL) Avant le début du traitement, 4 semaines après le début du traitement et ensuite selon la prise en charge habituelle du patient En cas de NAL <0.5 × 103/mm3, le traitement doit être interrompu. Il peut être repris lorsque la NAL redevient supérieure à cette valeur. Le traitement doit être arrêté si cette valeur est confirmée.
• -Taux de lipides Avant le début du traitement, 4 semaines après le début du traitement et ensuite conformément aux directives cliniques relatives à l'hyperlipidémie Les patients doivent être surveillés conformément aux directives cliniques relatives à l'hyperlipidémie.
• +Hémogramme complet avec numération plaquettaire, numération absolue des lymphocytes (NAL), numération absolue des neutrophiles (NAN) et hémoglobine (Hb) Avant le début du traitement, 4 semaines après le début du traitement et ensuite selon la prise en charge habituelle du patient Plaquettes: en cas de numération plaquettaire <50 × 103/mm3, le traitement doit être interrompu.
• +NAL: en cas de NAL <0.5 × 103/mm3, le traitement doit être interrompu. Il peut être repris lorsque la NAL redevient supérieure à cette valeur. Le traitement doit être arrêté si cette valeur est confirmée.
• +NAN: si la NAN est <1 × 103/mm3, le traitement doit être interrompu et peut être repris si la NAN repasse au-dessus de cette valeur.
• +Hb: si l'Hb est <8 g/dl, le traitement doit être interrompu et peut être repris si le taux d'Hb repasse au-dessus de cette valeur.
• +Taux de lipides Avant le début du traitement, 4 semaines après le début du traitement et par la suite, en fonction du risque de maladies cardiovasculaires du patient et des directives cliniques relatives à l'hyperlipidémie Les patients doivent être surveillés conformément aux directives cliniques relatives à l'hyperlipidémie.
• -Patients âgés
• -Au total, 145 patients âgés de 65 ans et plus ont été inclus dans les études Cibinqo. Le profil de sécurité observé chez les patients âgés était similaire à celui de la population adulte, avec les exceptions suivantes: une proportion plus élevée de patients âgés de 65 ans et plus a interrompu les études cliniques et présentait plus fréquemment des effets indésirables graves par rapport aux patients plus jeunes; les patients âgés de 65 ans et plus présentaient plus fréquemment des valeurs basses de plaquettes et de NAL; le taux d'incidence du zona chez les patients âgés de 65 ans et plus était supérieur à celui des patients plus jeunes (voir la rubrique «Effets indésirables»). Aucune donnée concluante n'est disponible chez les patients de plus de 75 ans.
• -aLes ratios de Cmax et ASCinf comparent l'administration concomitante d'abrocitinib et du médicament à l'administration du médicament en monothérapie.
• -bL'ASClast du lévonorgestrel a été indiquée au lieu de l'ASCinf, car la phase terminale du lévonorgestrel n'était pas clairement caractérisée.
• -Aucun effet cliniquement significatif de Cibinqo n'a été observé dans les études d'interactions avec les contraceptifs oraux (tels que l'éthinylestradiol ou le lévonorgestrel).
• -In vitro, l'abrocitinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). L'administration concomitante de dabigatran étexilate (un substrat de la P-gp) et d'une dose unique de 200 mg de Cibinqo a augmenté l'ASCinf et la Cmax du dabigatran d'environ 53% et 40% respectivement, en comparaison de l'administration en monothérapie. L'effet de l'abrocitinib sur la pharmacocinétique de la digoxine, un substrat de la P-gp avec un indice thérapeutique étroit, n'a pas été étudié. La prudence est de rigueur, car les taux de digoxine peuvent augmenter.
• +a Les ratios de Cmax et ASCinf comparent l'administration concomitante d'abrocitinib et du médicament à l'administration du médicament en monothérapie.
• +b L'ASClast du lévonorgestrel a été indiquée au lieu de l'ASCinf, car la phase terminale du lévonorgestrel n'était pas clairement caractérisée.
• +Aucun effet cliniquement significatif de l'abrocitinib n'a été observé dans les études d'interactions avec les contraceptifs oraux (tels que l'éthinylestradiol ou le lévonorgestrel).
• +In vitro, l'abrocitinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). L'administration concomitante de dabigatran étexilate (un substrat de la P-gp) et d'une dose unique de 200 mg d'abrocitinib a augmenté l'ASCinf et la Cmax du dabigatran d'environ 53% et 40% respectivement, en comparaison de l'administration en monothérapie. La prudence est de rigueur en cas d'administration concomitante d'abrocitinib et de dabigatran. L'effet de l'abrocitinib sur la pharmacocinétique d'autres substrats de la P-gp n'a pas été étudié. La prudence est de rigueur, car les taux de substrats de la P-gp avec un indice thérapeutique étroit, tels que la digoxine peuvent augmenter.
• -In vitro, l'abrocitinib ou ses métabolites n'étaient pas des inhibiteurs ou des inducteurs significatifs des enzymes CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) ou des uridine diphosphate glucuronosyltransférases (UGT) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). L'abrocitinib ou ses métabolites à des concentrations cliniquement significatives ne sont pas des inhibiteurs du transporteur d'anions organiques (OAT)3, du transporteur de cations organiques (OCT)1, de la Multidrug and Toxin Compound Extrusion Protein (MATE)1/2K et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1/1B3, de la pompe d'exportation de sels biliaires (BSEP), de l'OAT1 ou de l'OCT2.
• +In vitro, l'abrocitinib ou ses métabolites ne sont pas des inhibiteurs ou des inducteurs significatifs des enzymes CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) ou des uridine diphosphate glucuronosyltransférases (UGT) (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). L'abrocitinib ou ses métabolites à des concentrations cliniquement significatives ne sont pas des inhibiteurs du transporteur d'anions organiques (OAT)3, du transporteur de cations organiques (OCT)1, de la Multidrug and Toxin Compound Extrusion Protein (MATE)1/2K et de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1/1B3, de la pompe d'exportation de sels biliaires (BSEP), de l'OAT1 ou de l'OCT2.
• -Grossesse
• -Aucune donnée ou seules des données limitées sont disponibles sur l'utilisation de Cibinqo chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»). Cibinqo est contre-indiqué pendant la grossesse (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +Grossesse
• +Aucune donnée ou seules des données limitées sont disponibles sur l'utilisation de Cibinqo chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Cibinqo est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»).
• -Il n'existe aucune donnée sur la présence de Cibinqo dans le lait maternel chez l'être humain, ni sur les effets chez le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. Cibinqo a été excrété dans le lait de rates allaitantes. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu et Cibinqo est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir la rubrique «Contre-indications»).
• +Il n'existe aucune donnée sur la présence d'abrocitinib dans le lait maternel chez l'être humain, ni sur les effets chez le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. L'abrocitinib a été excrété dans le lait de rates allaitantes. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu et l'abrocitinib est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
• -D'après les résultats obtenus chez le rat, l'administration orale de Cibinqo peut entraîner une réduction temporaire de la fertilité chez les femmes en âge de procréer. Les effets sur la fertilité des rats femelles ont été réversibles 1 mois après l'arrêt de l'administration orale de Cibinqo (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +D'après les résultats obtenus chez le rat, l'administration orale d'abrocitinib peut entraîner une réduction temporaire de la fertilité chez les femmes en âge de procréer. Les effets sur la fertilité des rats femelles ont été réversibles 1 mois après l'arrêt de l'administration orale d'abrocitinib (voir «Données précliniques»).
• -Aucune étude n'a été effectuée concernant l'influence du Cibinqo sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Les patients doivent être informés au sujet des vertiges ayant été rapportés pendant le traitement par Cibinqo (voir «Effets indésirables»).
• +Aucune étude n'a été effectuée concernant l'influence de l'abrocitinib sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Les patients chez lesquels surviennent des vertiges après la prise d'abrocitinib doivent renoncer à conduire des véhicules et à utiliser des machines jusqu'à ce que les vertiges aient totalement disparu (voir «Effets indésirables»).
• -Au total, 3'128 patients ont été traités par Cibinqo au cours d'études cliniques réalisées sur la dermatite atopique, ce qui représente 2'089 années-patients d'exposition. La durée d'exposition chez 994 patients a été d'au moins 48 semaines. Cinq études contrôlées par placebo (703 patients sous 100 mg une fois par jour, 684 patients sous 200 mg une fois par jour et 438 patients sous placebo) ont été intégrées pour étudier la sécurité de Cibinqo en comparaison du placebo pendant une durée maximale allant jusqu'à 16 semaines.
• +Au total, 3'802 patients ont été traités par Cibinqo au cours d'études cliniques réalisées sur la dermatite atopique, ce qui correspond à une durée d'exposition de 5'214 années-patients, parmi lesquels 3'004 patients (ce qui correspond à 3'680 années-patients) ont été inclus dans l'analyse de sécurité, dont 1'549 patients avec une exposition d'au moins 48 semaines. L'analyse de sécurité intégrée a porté sur 1'981 patients ayant reçu une dose constante de 200 mg d'abrocitinib et 1'023 patients ayant reçu 100 mg. Cinq études contrôlées par placebo (703 patients sous 100 mg une fois par jour, 684 patients sous 200 mg une fois par jour et 438 patients sous placebo) ont été intégrées pour étudier la sécurité de Cibinqo en comparaison du placebo pendant une durée maximale allant jusqu'à 16 semaines.
• -Affections vasculaires Événements thrombotiques veineux, y compris embolie pulmonaired
• +Affections vasculaires Événements thrombotiques, y compris embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde
• -Investigations Créatine phosphokinase sanguine augmentée >5 × LSNe
• -a. L'herpès simplex inclut l'herpès oral, l'herpès simplex ophtalmique, l'herpès génital et la dermatite herpétique. b. Le zona inclut le zona ophtalmique. c. L'hyperlipidémie inclut la dyslipidémie et l'hypercholestérolémie. d. Les événements thrombotiques veineux incluent la thrombose veineuse profonde. e. Inclut les changements détectés lors de la surveillance biologique (voir texte ci-dessous).
• +Investigations Créatine phosphokinase sanguine augmentée >5 × LSNd
• +a.L'herpès simplex inclut l'herpès oral, l'herpès simplex ophtalmique, l'herpès génital et la dermatite herpétique. b. Le zona inclut le zona ophtalmique. c. L'hyperlipidémie inclut la dyslipidémie et l'hypercholestérolémie. d. Inclut les changements détectés lors de la surveillance biologique (voir texte ci-dessous).
• -Dans les études contrôlées par placebo, des infections sont survenues au cours des 16 premières semaines chez 27.4% des patients traités par placebo et chez 34.9% et 34.8% des patients traités par Cibinqo 100 mg et 200 mg, respectivement. La plupart des infections étaient légères à modérées. Le pourcentage de patients ayant rapporté des effets indésirables liés à une infection en comparaison du placebo était le suivant: herpès simplex (2.8% vs 1.4%), zona (0.6% vs 0%), pneumonie (0.1% vs 0%). L'herpès simplex était plus fréquent chez les patients présentant des antécédents d'herpès simplex ou d'eczéma herpétiforme. La plupart des cas de zona concernaient un seul dermatome et étaient sans gravité. Toutes les infections opportunistes étaient des cas de zona cutané multidermatome (0.6%), dont la plupart étaient sans gravité. Le taux d'incidence du zona chez les patients âgés de 65 ans et plus (7.40 pour 100 années-patients) était plus élevé que celui des patients âgés de 18 à moins de 65 ans (3.44 pour 100 années-patients) et de moins de 18 ans (2.12 pour 100 années-patients). Le taux d'incidence du zona chez les patients atteints de dermatite atopique sévère au début du traitement (4.93 pour 100 années-patients) était plus élevé que celui des patients atteints de dermatite atopique modérée au début du traitement (2.49 pour 100 années-patients) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études contrôlées par placebo, pendant une durée maximale de 16 semaines, le taux d'infections graves était de 1.81 pour 100 années-patients chez les patients sous placebo et de 3.32 pour 100 années-patients chez les patients traités par Cibinqo 100 mg. Parmi tous les patients traités par Cibinqo, y compris dans l'étude d'extension à long terme, le taux d'infections graves était de 2.65 pour 100 années-patients sous Cibinqo 100 mg et de 2.33 pour 100 années-patients. Les infections graves les plus fréquemment rapportées étaient l'herpès simplex, le zona et la pneumonie (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Événements thrombotiques veineux, y compris embolie pulmonaire
• -Des événements n'ont été observés dans le programme d'études cliniques qu'avec le traitement à 200 mg, qui n'est pas autorisé en Suisse (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études contrôlées par placebo, des infections sont survenues au cours des 16 premières semaines chez 27.4% des patients traités par placebo et chez 34.9% des patients traités par Cibinqo 100 mg. La plupart des infections étaient légères à modérées.
• +Le pourcentage de patients ayant rapporté des effets indésirables liés à une infection en comparaison du placebo était le suivant: herpès simplex (2.8% vs 1.4%), zona (0.6% vs 0%), pneumonie (0.1% vs 0%). L'herpès simplex était plus fréquent chez les patients présentant des antécédents d'herpès simplex ou d'eczéma herpétiforme. La plupart des cas de zona concernaient un seul dermatome et étaient sans gravité.
• +Toutes les infections opportunistes étaient des cas de zona cutané multidermatome (0.6%), dont la plupart étaient sans gravité. Le taux d'incidence du zona chez les patients âgés de 65 ans et plus (7.40 pour 100 années-patients) était plus élevé que celui des patients âgés de 18 à moins de 65 ans (3.44 pour 100 années-patients) et de moins de 18 ans (2.12 pour 100 années-patients). Le taux d'incidence du zona chez les patients atteints de dermatite atopique sévère au début du traitement (4.93 pour 100 années-patients) était plus élevé que celui des patients atteints de dermatite atopique modérée au début du traitement (2.49 pour 100 années-patients). Le taux d'incidence du zona était également plus élevé chez les patients ayant des antécédents de zona (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Les taux d'incidence étaient également plus élevés chez les patients présentant une NAL confirmée <1.0 × 103/mm3 avant l'apparition du zona (rapport de risque = 2.04).
• +Dans les études contrôlées par placebo, pendant une durée maximale de 16 semaines, le taux d'infections graves était de 1.81 pour 100 années-patients chez les patients sous placebo et de 3.32 pour 100 années-patients chez les patients traités par Cibinqo 100 mg. Parmi tous les patients traités par Cibinqo dans l'analyse de sécurité intégrée, y compris dans l'étude d'extension à long terme, le taux d'infections graves était de 2.43 pour 100 années-patients dans le groupe Cibinqo 100 mg. Les infections graves les plus fréquemment rapportées étaient l'herpès simplex (0.08 pour 100 années-patients), le zona (0.32 pour 100 années-patients) et la pneumonie (0.16 pour 100 années-patients) (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Événements thrombotiques, y compris embolie pulmonaire
• +Parmi l'ensemble des patients traités par Cibinqo dans le cadre de l'analyse de sécurité intégrée, y compris dans l'étude d'extension à long terme, le taux d'embolies pulmonaires était de 0.08 pour 100 années-patients dans le groupe Cibinqo 100 mg. Le taux de TVP était de 0.13 pour 100 années-patients dans le groupe Cibinqo 100 mg (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Au cours des études contrôlées par placebo, pendant une durée maximale de 16 semaines, le traitement par Cibinqo a été associé à une diminution dose-dépendante de la numération plaquettaire. L'effet maximal sur les plaquettes a été observé au cours des 4 premières semaines. Ensuite, la numération plaquettaire est revenue à la valeur initiale malgré la poursuite du traitement. Une numération plaquettaire confirmée de <50 × 103/mm3 a été rapportée chez 0.1% des patients traités par Cibinqo 200 mg et chez 0 patient traité par Cibinqo 100 mg ou ayant reçu le placebo. Parmi l'ensemble des patients traités par Cibinqo, y compris ceux qui ont été traités dans l'étude d'extension à long terme, une numération plaquettaire confirmée <50 × 103/mm3 survenant à la semaine 4 a été rapportée chez 0.1% des patients traités par Cibinqo 200 mg. Un nadir de numération plaquettaire <75 × 103/mm3 a été observé dans une proportion plus élevée chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Au cours des études contrôlées par placebo, pendant une durée maximale de 16 semaines, le traitement par Cibinqo a été associé à une diminution dose-dépendante de la numération plaquettaire. L'effet maximal sur les plaquettes a été observé au cours des 4 premières semaines. Ensuite, la numération plaquettaire est revenue à la valeur initiale malgré la poursuite du traitement. Une numération plaquettaire confirmée de <50 × 103/mm3 a été rapportée chez 0.1% des patients traités par Cibinqo 200 mg et chez 0 patient traité par Cibinqo 100 mg ou ayant reçu le placebo. Parmi l'ensemble des patients traités par Cibinqo dans le cadre de l'analyse de sécurité intégrée, y compris ceux qui ont été traité dans l'étude d'extension à long terme, le taux de numération plaquettaire confirmée <50 × 103/mm3 a été de 0.17 pour 100 années-patients pour 200 mg et de 0 pour 100 années-patients pour 100 mg, la plupart des cas étant survenus à la semaine 4. Les patients âgés de 65 ans et plus ont présenté un taux plus élevé de numération plaquettaire <75 × 103/mm3 (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Au cours des études contrôlées par placebo menées pendant une durée maximale de 16 semaines, une NAL confirmée <0.5 × 103/mm3 est survenue chez 0.3% des patients traités par Cibinqo 200 mg et chez 0% des patients traités par Cibinqo 100 mg ou ayant reçu le placebo. Les deux cas sont survenus au cours des 4 premières semaines de traitement. Parmi l'ensemble des patients traités par Cibinqo, y compris ceux qui ont été traités dans l'étude d'extension à long terme, une NAL <0.5 × 103/mm3 a été rapportée chez 0.3% des patients traités par Cibinqo 200 mg et chez 0.1% des patients traités par Cibinqo 100 mg. Tous étaient âgés de 65 ans et plus (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Au cours des études contrôlées par placebo menées pendant une durée maximale de 16 semaines, une NAL confirmée <0.5 × 103/mm3 est survenue chez 2 patients (0.3%) traités par Cibinqo 200 mg et chez 0 patients traités par Cibinqo 100 mg ou ayant reçu le placebo. Les deux cas sont survenus au cours des 4 premières semaines de traitement. Parmi l'ensemble des patients traités par Cibinqo dans le cadre de l'analyse de sécurité intégrée, y compris ceux qui ont été traités dans l'étude d'extension à long terme, le taux confirmé de NAL <0.5 × 103/mm3 était de 0.17 pour 100 années-patients pour 200 mg et de 0 pour 100 années-patients pour 100 mg, le taux le plus élevé étant observé chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Au cours des études contrôlées par placebo menées pendant une durée maximale de 16 semaines, une augmentation dose-dépendante proportionnelle du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-c), du cholestérol total et du cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-c) en comparaison du placebo a été observée à partir de la semaine 4. Ces valeurs sont restées élevées jusqu'à la dernière visite de la période de traitement. Aucun changement significatif du rapport LDL/HDL n'est survenu chez les patients traités par l'abrocitinib par rapport aux patients sous placebo. Des événements liés à l'hyperlipidémie sont survenus chez 0.4% des patients traités par Cibinqo 100 mg, chez 0.6% des patients traités par Cibinqo 200 mg et chez 0% des patients sous placebo (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Au cours des études contrôlées par placebo menées pendant une durée maximale de 16 semaines, une augmentation dose-dépendante proportionnelle du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-c), du cholestérol total et du cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-c) en comparaison du placebo a été observée à partir de la semaine 4. Ces valeurs sont restées élevées jusqu'à la dernière visite de la période de traitement. Le pourcentage médian de variation du LDL-c à la semaine 4 était respectivement de 9.1%, 4.9% et -2.8% chez les patients ayant reçu 200 mg, 100 mg et le placebo. Le pourcentage médian de variation du HDL-c à la semaine 4 était respectivement de 20.0%, 12.1% et 0% chez les patients ayant reçu 200 mg, 100 mg et le placebo. Des événements liés à l'hyperlipidémie sont survenus chez 0.6% des patients sous 200 mg, chez 0.4% des patients sous Cibinqo 100 mg et chez 0% des patients sous placebo (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Au cours des études contrôlées par placebo menées pendant une durée maximale de 16 semaines, des augmentations significatives des valeurs de CPK (>5 × LSN) sont survenues chez 1.8% des patients sous placebo et chez 1.8% des patients traités par Cibinqo 100 mg. La plupart de ces élévations ont été transitoires et aucune d'entre elles n'a entraîné l'arrêt du traitement. Aucun cas de rhabdomyolyse n'a été signalé au cours des études cliniques.
• +Au cours des études contrôlées par placebo menées pendant une durée maximale de 16 semaines, des augmentations significatives des valeurs de CPK (>5 × LSN) sont survenues chez 1.8% des patients sous placebo et chez 1.8% des patients traités par Cibinqo 100 mg. La plupart de ces élévations ont été transitoires et aucune d'entre elles n'a entraîné l'arrêt du traitement. Au cours des études cliniques, 1 cas de rhabdomyolyse asymptomatique a été rapporté.
• -Au cours des études contrôlées par placebo menées pendant une durée maximale de 16 semaines, des nausées ont été rapportées chez 1.8% des patients sous placebo et chez 6.3% des patients traités par Cibinqo 100 mg. L'arrêt du traitement pour cause de nausées est survenu chez 0.4% des patients traités par Cibinqo. Parmi les patients atteints de nausées, celles-ci sont survenues au cours de la première semaine de traitement chez 63.5% d'entre eux. La durée médiane des nausées a été de 15 jours. La sévérité des nausées était de légère à modérée dans la plupart des cas.
• +Au cours des études contrôlées par placebo menées pendant une durée maximale de 16 semaines, des nausées ont été rapportées chez 1.8% des patients sous placebo et chez 6.3% des patients traités par 100 mg. L'arrêt du traitement pour cause de nausées est survenu chez 0.4% des patients traités par Cibinqo. Parmi les patients atteints de nausées, celles-ci sont survenues au cours de la première semaine de traitement chez 63.5% d'entre eux. La durée médiane des nausées a été de 15 jours. La sévérité des nausées était de légère à modérée dans la plupart des cas.
• -Au total, 635 adolescents (âgés de 12 à moins de 18 ans) ont été inclus dans les études Cibinqo sur la dermatite atopique. Le profil de sécurité observé chez les adolescents dans les études cliniques sur la dermatite atopique a été similaire à celui de la population adulte (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Au total, 635 adolescents (âgés de 12 à moins de 18 ans) ont été traités par abrocitinib dans le cadre d'études cliniques sur la dermatite atopique, ce qui correspond à une exposition de 851.5 années-patients. Le profil de sécurité observé chez les adolescents dans les études cliniques sur la dermatite atopique a été similaire à celui de la population adulte.
• -Cibinqo est un inhibiteur de Janus kinase (JAK)1. Les JAK sont des enzymes intracellulaires qui transmettent les signaux provenant des interactions avec la cytokine ou les récepteurs des facteurs de croissance sur la membrane cellulaire et qui influencent les processus cellulaires d'hématopoïèse et le fonctionnement des cellules immunitaires. Les JAK phosphorylent et activent les protéines faisant office de transducteur de signal et activateur de transcription (STAT) qui modulent l'activité intracellulaire, y compris l'expression des gènes. Cibinqo module les voies de signalisation au niveau des JAK1 et empêche ainsi la phosphorylation et l'activation des protéines STAT.
• -Cibinqo inhibe l'activité des JAK1 de manière réversible et sélective en bloquant le site de liaison de l'adénosine triphosphate (ATP). Dans un essai enzymatique isolé sans cellules, Cibinqo présente une sélectivité biochimique supérieure pour les JAK1 par rapport aux 3 autres isoformes des JAK, à savoir JAK2 (28 fois), JAK3 (>340 fois) et tyrosine kinase (TYK) 2 (43 fois), ainsi qu'une sélectivité encore plus élevée par rapport au kinome plus large. Dans le contexte cellulaire, où les enzymes JAK transmettent des signaux par paires (à savoir JAK1/JAK2, JAK1/JAK3, JAK1/TYK2, JAK2/JAK2, JAK2/TYK2), Cibinqo inhibe préférentiellement la phosphorylation des protéines STAT induite par les cytokines qui est médiée par les récepteurs utilisant la JAK1 comme signal, par rapport aux récepteurs utilisant uniquement les paires JAK2/JAK2 ou JAK2/TYK2. La pertinence de l'inhibition enzymatique sélective d'enzymes JAK spécifiques pour obtenir un effet clinique n'est pas connue actuellement. Le composé parent, tout comme les métabolites actifs, inhibe la voie de signalisation des cytokines avec un degré de sélectivité similaire.
• +L'abrocitinib est un inhibiteur de Janus kinase (JAK)1. Les JAK sont des enzymes intracellulaires qui transmettent les signaux provenant des interactions avec la cytokine ou les récepteurs des facteurs de croissance sur la membrane cellulaire et qui influencent les processus cellulaires d'hématopoïèse et le fonctionnement des cellules immunitaires. Les JAK phosphorylent et activent les protéines faisant office de transducteur de signal et activateur de transcription (STAT) qui modulent l'activité intracellulaire, y compris l'expression des gènes. L'inhibition des JAK1 module les voies de signalisation et empêche ainsi la phosphorylation et l'activation des protéines STAT.
• +Dans les tests biochimiques, l'abrocitinib est plus sélectif vis-à-vis de JAK1 que des trois autres isoformes de JAK: JAK2 (28 fois), JAK3 (>340 fois) et tyrosine kinase 2 (TYK2, 43 fois). Dans l'environnement cellulaire, il inhibe de préférence la phosphorylation STAT induite par les cytokines par le biais de paires de signaux dans lesquelles JAK1 est impliqué et laisse la transmission du signal par les paires JAK2/JAK2 ou JAK2/TYK2. L'importance de l'inhibition enzymatique sélective de certaines enzymes JAK pour l'effet clinique n'est actuellement pas connue.
• -Biomarqueurs cliniques
• -L'utilisation de Cibinqo a été associée à une réduction dose-dépendante des biomarqueurs sériques de l'inflammation dont la protéine C-réactive hautement sensible (hsCRP), l'interleukine-31 (IL-31), et la chimiokine régulée par activation exprimée dans le thymus (TARC). Ces changements sont revenus à des valeurs proches de la valeur initiale dans les 4 semaines suivant l'arrêt du médicament.
• +L'utilisation d'abrocitinib a été associée à une réduction dose-dépendante des biomarqueurs sériques de l'inflammation dont la protéine C-réactive hautement sensible (hsCRP), l'interleukine-31 (IL-31), et la chimiokine régulée par activation exprimée dans le thymus (TARC). Ces changements sont revenus à des valeurs proches de la valeur initiale dans les 4 semaines suivant l'arrêt du médicament.
• +Le nombre absolu moyen de lymphocytes est passé de 1'785/mm3 au début du traitement à 1'876/mm3 2 semaines après le début du traitement par abrocitinib 100 mg 1x/j, puis est revenu à sa valeur initiale au 9e mois de traitement. Chez la plupart des patients, la NAL est restée dans la fourchette de référence. Le traitement par abrocitinib a été associé à une augmentation du nombre de cellules B de 250.5/mm3 au début du traitement à 320.0/mm3 à la semaine 16 ainsi qu'à une diminution du nombre de cellules NK de 157.5/mm3 au début du traitement à 125.7/mm3 à la semaine 4 avec l'abrocitinib 100 mg 1x/j. La signification clinique de ces modifications du nombre de cellules B et NK n'est pas connue.
• +
• -L'effet de Cibinqo sur l'intervalle QTc a été examiné chez des sujets ayant reçu une dose unique de 600 mg d'abrocitinib dans le cadre d'une étude approfondie sur l'intervalle QT contrôlée par placebo et contrôle positif. Dans une analyse QTc de concentration, l'abrocitinib n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc aux concentrations plasmatiques thérapeutiques et suprathérapeutiques étudiées.
• +L'effet de l'abrocitinib sur l'intervalle QTc a été examiné chez des sujets ayant reçu une dose unique de 600 mg d'abrocitinib dans le cadre d'une étude approfondie sur l'intervalle QT contrôlée par placebo et contrôle positif. Dans une analyse QTc de concentration, l'abrocitinib n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QTc aux concentrations plasmatiques thérapeutiques et suprathérapeutiques étudiées.
• -L'efficacité et la sécurité de Cibinqo en monothérapie et en association avec des traitements topiques médicamenteux de fond pendant 12 à 16 semaines ont été évaluées chez 1'616 patients au cours de 3 études pivot de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo (MONO-1, MONO-2 et COMPARE). En outre, l'efficacité et la sécurité de Cibinqo en monothérapie ont été étudiées pendant 52 semaines (avec l'option d'un traitement de secours chez les patients présentant des poussées) chez 1'233 patients au cours d'une étude de phase III d'induction randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (REGIMEN). Les patients de ces 4 études présentaient une dermatite atopique modérée à sévère définie par un score Investigator's Global Assessment (IGA) ≥3, un score Eczema Area and Severity Index (EASI) ≥16, une atteinte de la surface corporelle (BSA) ≥10% et une estimation selon la Peak Pruritus Numerical Rating Scale (PP-NRS) de ≥4 depuis l'examen initial jusqu'à la randomisation. Les patients qui avaient déjà présenté une réponse insuffisante ou pour lesquels les traitements topiques étaient médicalement déconseillés, ou qui avaient reçu des traitements systémiques étaient éligibles à l'inclusion. Tous les patients ayant terminé les études principales étaient éligibles au recrutement dans l'étude d'extension à long terme EXTEND.
• +L'efficacité et la sécurité de l'abrocitinib en monothérapie et en association avec des traitements topiques médicamenteux de fond pendant 12 à 16 semaines ont été évaluées chez 1'616 patients au cours de 3 études pivot de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo (MONO-1, MONO-2 et COMPARE). En outre, l'efficacité et la sécurité de l'abrocitinib en monothérapie ont été étudiées pendant 52 semaines (avec l'option d'un traitement de secours chez les patients présentant des poussées) chez 1'233 patients au cours d'une étude de phase III d'induction randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (REGIMEN). Les patients de ces 4 études présentaient une dermatite atopique modérée à sévère définie par un score Investigator's Global Assessment (IGA) ≥3, un score Eczema Area and Severity Index (EASI) ≥16, une atteinte de la surface corporelle (BSA) ≥10% et une estimation selon la Peak Pruritus Numerical Rating Scale (PP-NRS) de ≥4 depuis l'examen initial jusqu'à la randomisation. Les patients qui avaient déjà présenté une réponse insuffisante ou pour lesquels les traitements topiques étaient médicalement déconseillés, ou qui avaient reçu des traitements systémiques étaient éligibles à l'inclusion.
• +Tous les patients ayant terminé les études principales étaient éligibles au recrutement dans l'étude d'extension à long terme EXTEND.
• -Une proportion significativement plus importante de patients a atteint les deux critères d'évaluation principaux IGA 0 ou 1 et/ou EASI-75 en ayant reçu Cibinqo 100 mg une fois par jour par rapport au placebo à la semaine 12 ou à la semaine 16 (voir Tableau 5).
• -Parmi les patients ayant reçu Cibinqo 100 mg une fois par jour, une proportion significativement plus importante d'entre eux a obtenu une amélioration d'au moins 4 points du score PP-NRS. Cette amélioration a été observée dès la semaine 2 et a persisté jusqu'à la semaine 12 (figure 1).
• +Une proportion significativement plus importante de patients a atteint les deux critères d'évaluation principaux IGA 0 ou 1 et/ou EASI-75 en ayant reçu 100 mg d'abrocitinib une fois par jour par rapport au placebo à la semaine 12 ou à la semaine 16 (voir Tableau 5).
• +Parmi les patients ayant reçu 100 mg d'abrocitinib une fois par jour, une proportion significativement plus importante d'entre eux a obtenu une amélioration d'au moins 4 points du score PP-NRS 4 (définie comme une amélioration de la sévérité du PP-NRS de ≥4 points) (%, IC à 95% à la semaine 12: MONO-1: 37.3% (29.2, 46.3) vs 15.3% (6.6, 24.0); MONO-2: 45.2% (37.1, 53.3) vs 11.5% (4.1, 19.0); COMPARE: 47.5% (40.9, 54.1) vs 28.9% (20.8, 37.0)). Cette amélioration a été observée dès la semaine 2 et a persisté jusqu'à la semaine 12 (figure 1). Une proportion plus élevée de patients a atteint le PP-NRS4 au jour 6 avec 100 mg d'abrocitinib une fois par jour en comparaison du placebo (%, IC à 95%: COMPARE: 15.0% (10.2, 19.8) vs 10.9% (5.3, 16.5)).
• -100 mg N = 238 100 mg N = 238
• +100 mg N=238 100 mg N=238
• -Les patients éligibles ayant terminé la période de traitement complète d'une étude principale qualifiante (par exemple MONO-1, MONO 2, COMPARE) ont été pris en compte pour l'inclusion dans l'étude d'extension à long terme EXTEND, avec ou sans traitement médicamenteux topique de fond. Les patients ont continué à recevoir la même dose que celle pour laquelle ils avaient été randomisés dans l'étude principale et l'aveugle a été maintenu. La majorité des patients ayant reçu Cibinqo 100 mg une fois par jour ont maintenu leur réponse à la semaine 48 du traitement cumulatif [60% pour la réponse IGA (0 ou 1), 79% pour l'EASI-75 et 62% pour le score PP-NRS4].
• -Les patients qui ont reçu du dupilumab dans l'étude COMPARE et qui ont ensuite été admis dans l'étude EXTEND ont été randomisés pour recevoir Cibinqo 100 mg ou 200 mg une fois par jour lors de leur inclusion dans l'étude EXTEND. Une proportion importante des patients n'ayant pas répondu au dupilumab dans l'étude COMPARE et ayant été randomisés pour recevoir Cibinqo 100 mg une fois par jour a obtenu une réponse 12 semaines après le passage à Cibinqo [34% pour la réponse IGA (0 ou 1) et 68% pour l'EASI-75].
• +Les patients éligibles ayant terminé la période de traitement complète d'une étude principale qualifiante (par exemple MONO-1, MONO 2, COMPARE) ont été pris en compte pour l'inclusion dans l'étude d'extension à long terme EXTEND, avec ou sans traitement médicamenteux topique de fond. Les patients ont continué à recevoir la même dose que celle pour laquelle ils avaient été randomisés dans l'étude principale et l'aveugle a été maintenu. La majorité des patients ayant reçu 100 mg d'abrocitinib une fois par jour ont maintenu leur réponse à la semaine 48 du traitement cumulatif [60% pour la réponse IGA (0 ou 1), 79% pour l'EASI-75 et 62% pour le score PP-NRS4].
• +Les patients qui ont reçu du dupilumab dans l'étude COMPARE et qui ont ensuite été admis dans l'étude EXTEND ont été randomisés pour recevoir 100 mg ou 200 mg d'abrocitinib une fois par jour lors de leur inclusion dans l'étude EXTEND. Une proportion importante des patients n'ayant pas répondu au dupilumab dans l'étude COMPARE et ayant été randomisés pour recevoir 100 mg d'abrocitinib une fois par jour a obtenu une réponse 12 semaines après le passage à l'abrocitinib [34% pour l'IGA (0 ou 1) et 68% pour l'EASI-75].
• -L'abrocitinib est bien absorbé avec un taux d'absorption orale de plus de 91% et une biodisponibilité orale absolue d'environ 60%. L'absorption orale de l'abrocitinib est rapide et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 heure. La Cmax tout comme l'ASC de l'abrocitinib ont augmenté proportionnellement à la dose de 30 à 400 mg. Après l'administration d'une dose unique de 100 mg chez des sujets sains adultes, les valeurs moyennes (%CV) de l'abrocitinib au niveau de l'ASC et de la Cmax ont atteint 1'549 (75) et 519.8 (79) respectivement. L'administration concomitante de Cibinqo et d'un repas riche en graisses n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition à l'abrocitinib (l'ASC et la Cmax ont augmenté d'environ 26% et 29%, respectivement, quant au Tmax, il a été prolongé de 2 heures). Dans les études cliniques, Cibinqo a été administré sans tenir compte des repas (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'abrocitinib est bien absorbé avec un taux d'absorption orale de plus de 91% et une biodisponibilité orale absolue d'environ 60%. L'absorption orale de l'abrocitinib est rapide et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 heure. Les concentrations plasmatiques d'abrocitinib à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 48 heures suivant l'administration d'une dose journalière. La Cmax tout comme l'ASC de l'abrocitinib ont augmenté proportionnellement à la dose de 30 à 400 mg. Après l'administration d'une dose unique de 100 mg chez des sujets sains adultes, les valeurs moyennes (%CV) de l'abrocitinib au niveau de l'ASC et de la Cmax ont atteint 1'549 (75) et 519.8 (79) respectivement. L'administration concomitante d'abrocitinib et d'un repas riche en graisses n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition à l'abrocitinib (l'ASC et la Cmax ont augmenté d'environ 26% et 29%, respectivement, quant au Tmax, il a été prolongé de 2 heures). Dans les études cliniques, l'abrocitinib a été administré sans tenir compte des repas (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Après administration intraveineuse, le volume de distribution de Cibinqo est d'environ 100 l. Environ 64%, 37% et 29% de l'abrocitinib circulant et de ses métabolites actifs M1 et M2, respectivement, sont liés aux protéines plasmatiques. L'abrocitinib et ses métabolites actifs se distribuent de manière égale entre les globules rouges et le plasma.
• +Après administration intraveineuse, le volume de distribution d'abrocitinib est d'environ 100 l. Environ 64%, 37% et 29% de l'abrocitinib circulant et de ses métabolites actifs M1 et M2, respectivement, sont liés aux protéines plasmatiques. L'abrocitinib et ses métabolites actifs se distribuent de manière égale entre les globules rouges et le plasma.
• -Le métabolisme in vitro de l'abrocitinib est transmis par plusieurs enzymes CYP: CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) et CYP2B6 (~6%). Dans une étude radiomarquée chez l'homme, l'abrocitinib était la substance circulante la plus répandue, avec 3 métabolites mono-hydroxylés polaires identifiés comme M1 (3-hydroxypropyle), M2 (2-hydroxypropyle) et M4 (pyrrolidinone pyrimidine). À l'état d'équilibre, M2 (11%) et M4 (24%) sont les principaux métabolites et M1 (9.6%) est un métabolite mineur. Parmi les 3 métabolites en circulation, M1 et M2 ont des profils d'inhibition de JAK similaires à ceux de l'abrocitinib, tandis que M4 était pharmacologiquement inactif. L'activité pharmacologique de Cibinqo est attribuable aux expositions non liées de la molécule mère (~60%) ainsi que de M1 (~10%) et M2 (~30%) dans la circulation systémique. La somme des expositions non liées de l'abrocitinib, de M1 et de M2, exprimées chacune en unités molaires et ajustées en fonction des puissances relatives, est appelée fraction active de l'abrocitinib.
• +Le métabolisme de l'abrocitinib est transmis par plusieurs enzymes CYP: CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) et CYP2B6 (~6%). Dans une étude radiomarquée chez l'homme, l'abrocitinib était la substance circulante la plus répandue, avec 3 métabolites mono-hydroxylés polaires identifiés comme M1 (3-hydroxypropyle), M2 (2-hydroxypropyle) et M4 (pyrrolidinone pyrimidine). À l'état d'équilibre, M2 (11%) et M4 (24%) sont les principaux métabolites et M1 (9.6%) est un métabolite mineur. Parmi les 3 métabolites en circulation, M1 et M2 ont des profils d'inhibition de JAK similaires à ceux de l'abrocitinib, tandis que M4 était pharmacologiquement inactif. L'activité pharmacologique de l'abrocitinib est attribuable aux expositions non liées de la molécule mère (~60%) ainsi que de M1 (~10%) et M2 (~30%) dans la circulation systémique. La somme des expositions non liées de l'abrocitinib, de M1 et de M2, exprimées chacune en unités molaires et ajustées en fonction des puissances relatives, est appelée fraction active de l'abrocitinib.
• -La clairance corporelle totale de l'abrocitinib est de 22 l/h. La demi-vie d'élimination de l'abrocitinib est d'environ 6 heures. Les concentrations plasmatiques de l'abrocitinib à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 48 heures qui suivent l'administration d'une dose quotidienne. Après une administration orale de 200 mg d'abrocitinib marqué au [14C] chez l'homme, la récupération totale de la radioactivité s'est élevée à environ 95%, dont environ 85% ont été retrouvés dans l'urine et 10% dans les fèces. L'élimination de Cibinqo est effectuée principalement par des mécanismes de clairance métabolique, moins de 1% de la dose étant excrété dans l'urine sous forme de substance active inchangée. L'excrétion des métabolites de l'abrocitinib dans l'urine représente respectivement 16%, 14% et 15% de la dose d'abrocitinib administrée pour M1, M2 et M4, et les métabolites sont des substrats du transporteur OAT3.
• +La clairance corporelle totale de l'abrocitinib est de 22 l/h. La demi-vie d'élimination de l'abrocitinib est d'environ 5 heures. Les concentrations plasmatiques de l'abrocitinib à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 48 heures qui suivent l'administration d'une dose quotidienne. Après une administration orale de 200 mg d'abrocitinib marqué au [14C] chez l'homme, la récupération totale de la radioactivité s'est élevée à environ 95%, dont environ 85% ont été retrouvés dans l'urine et 10% dans les fèces. L'élimination de l'abrocitinib est effectuée principalement par des mécanismes de clairance métabolique, moins de 1% de la dose étant excrété dans l'urine sous forme de substance active inchangée. L'excrétion des métabolites de l'abrocitinib dans l'urine représente respectivement 16%, 14% et 15% de la dose d'abrocitinib administrée pour M1, M2 et M4, et les métabolites sont des substrats du transporteur OAT3.
• -Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B de Child-Pugh) ont présenté une diminution d'environ 4% et une augmentation de 15% de l'ASCinf de la fraction active, respectivement, par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. Ces variations ne sont pas cliniquement significatives et aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Au cours des études cliniques, Cibinqo n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir la rubrique «Contre-indications»), ou chez les patients dont le résultat du dépistage a révélé une hépatite B ou une hépatite C active (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B de Child-Pugh) ont présenté une diminution d'environ 4% et une augmentation de 15% de l'ASCinf de la fraction active, respectivement, par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. Ces variations ne sont pas cliniquement significatives et aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Au cours des études cliniques, l'abrocitinib n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir la rubrique «Contre-indications»), ou chez les patients dont le résultat du dépistage a révélé une hépatite B ou une hépatite C active (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -L'utilisation de Cibinqo n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'IRT sous traitement de substitution rénale (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Au cours des études cliniques de phase III, Cibinqo n'a pas été évalué chez les patients atteints de dermatite atopique dont les valeurs initiales de clairance de la créatinine étaient inférieures à 40 ml/min.
• +L'utilisation d'abrocitinib n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'IRT sous traitement de substitution rénale (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Au cours des études cliniques de phase III, l'abrocitinib n'a pas été évalué chez les patients atteints de dermatite atopique dont les valeurs initiales de clairance de la créatinine étaient inférieures à 40 ml/min.
• -D'après l'analyse pharmacocinétique de population, il n'y pas eu de différence cliniquement significative dans les expositions moyennes à l'état d'équilibre de Cibinqo chez les patients adolescents par rapport aux adultes à leur poids corporel normal.
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de population, il n'y pas eu de différence cliniquement significative dans les expositions moyennes à l'état d'équilibre de l'abrocitinib chez les patients adolescents par rapport aux adultes à leur poids corporel normal.
• -Le poids corporel (34-204 kg), le sexe, le génotype CYPC19/2C9, l'origine ethnique (blanche, asiatique, noire, autre) et l'âge (12-84 ans) n'ont pas eu d'influence cliniquement pertinente sur l'exposition à Cibinqo (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le poids corporel (34-204 kg), le sexe, le génotype CYPC19/2C9, l'origine ethnique (blanche, asiatique, noire, autre) et l'âge (12-84 ans) n'ont pas eu d'influence cliniquement pertinente sur l'exposition à l'abrocitinib (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Toxicité générale
• -Au cours des études de toxicité portant sur l'administration de Cibinqo à des rats inclus à l'âge de 6 à 8 semaines et de 9 semaines pour une durée allant jusqu'à 1 mois, une dystrophie osseuse a été constatée lors d'une exposition supérieure ou égale à 46 fois l'ASC humaine à la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de 100 mg. Aucune anomalie osseuse n'a été observée chez le rat, quelle que soit la dose, dans l'étude de toxicité de 6 mois (jusqu'à 50 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg) ou dans les études de toxicité chez le singe cynomolgus (jusqu'à 60 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg).
• -Mutagénicité
• -L'abrocitinib ne s'est pas avéré mutagène dans le test de mutagénicité bactérienne (test d'Ames). Bien que Cibinqo ait un effet aneugène in vitro dans le test du micronoyau TK6, les résultats in vivo du test du micronoyau de la moelle osseuse chez le rat ont montré que Cibinqo n'était ni aneugène ni clastogène dans des expositions cliniques pertinentes.
• +Toxicité en cas d'adiministration répétée
• +Au cours des études de toxicité portant sur l'administration d'abrocitinib à des rats inclus à l'âge de 6 à 8 semaines et de 9 semaines pour une durée allant jusqu'à 1 mois, une dystrophie osseuse a été constatée lors d'une exposition supérieure ou égale à 46 fois l'ASC humaine à la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de 100 mg. Aucune anomalie osseuse n'a été observée chez le rat, quelle que soit la dose, dans l'étude de toxicité de 6 mois (jusqu'à 50 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg) ou dans les études de toxicité chez le singe cynomolgus (jusqu'à 60 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg).
• +Génotoxicité
• +L'abrocitinib ne s'est pas avéré mutagène dans le test de mutagénicité bactérienne (test d'Ames). Bien que l'abrocitinib ait un effet aneugène in vitro dans le test du micronoyau TK6, les résultats in vivo du test du micronoyau de la moelle osseuse chez le rat ont montré que l'abrocitinib n'était ni aneugène ni clastogène dans des expositions cliniques pertinentes.
• -Aucun signe de carcinogénicité n'a été observé chez les souris transgéniques rasH2 femelles et mâles auxquelles a été administré Cibinqo pendant 26 semaines à des expositions respectives équivalentes à 1.2 et 0.4 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Dans une étude de carcinogénicité orale menée durant 104 semaines, Cibinqo a entraîné une incidence statistiquement plus élevée de thymomes bénins chez des rats femelles exposés à des doses supérieures ou égales à 5.4 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Après administration orale, aucun signe de carcinogénicité associé à Cibinqo n'a été observé chez les rats femelles à des expositions équivalentes à 1.2 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg ou chez les rats mâles à des expositions équivalentes à 26 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.
• +Aucun signe de carcinogénicité n'a été observé chez les souris transgéniques rasH2 femelles et mâles auxquelles a été administré de l'abrocitinib pendant 6 mois à des expositions respectives équivalentes à 1.2 et 0.4 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Dans une étude de carcinogénicité orale menée durant 2 ans, l'abrocitinib a entraîné une incidence statistiquement plus élevée de thymomes bénins chez des rats femelles exposés à des doses supérieures ou égales à 5.4 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Après administration orale, aucun signe de carcinogénicité associé à l'abrocitinib n'a été observé chez les rats femelles à des expositions équivalentes à 1.2 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg ou chez les rats mâles à des expositions équivalentes à 26 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.
• -Cibinqo n'a eu aucun effet sur la fertilité masculine ou sur la spermatogenèse à des doses allant jusqu'à 70 mg/kg/jour pour des expositions équivalentes à 50 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Cibinqo a eu des effets sur la fertilité féminine (diminution des indices de fertilité, du nombre de corps jaune et de sites d'implantation) à des expositions équivalentes à 56 fois l'ASC humaine à la DMRG de 100 mg, et a causé une augmentation des pertes post-implantation chez le rat à des expositions supérieures ou égales à 20 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Les effets sur la fertilité féminine chez le rat étaient réversibles 1 mois après l'arrêt de l'administration de Cibinqo. Aucun effet sur la fertilité féminine n'a été observé à des expositions équivalentes à 3.8 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.
• -Aucune malformation fœtale n'a été observée dans les études de développement embryofœtal chez le rat ou le lapin. Au cours d'une étude sur le développement embryofœtal chez des lapines gravides, l'administration orale de Cibinqo pendant les jours 7 à 19 de la gestation à des expositions équivalentes à 15.2 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg n'a eu aucun effet sur la survie embryofœtale ou le développement morphologique du fœtus. Cibinqo a entraîné une augmentation de l'incidence des phalanges d'orteils non ossifiées des membres antérieurs à des expositions correspondant à 15.2 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.
• -Dans une étude sur le développement embryofœtal chez des rates gravides, l'administration orale de Cibinqo pendant les jours 6 à 17 de la gestation a entraîné une augmentation de la létalité embryofœtale à des expositions équivalentes à 32 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Aucune létalité embryofœtale n'a été observée chez les rates gravides exposées à Cibinqo par voie orale pendant l'organogenèse à des expositions équivalentes à 20 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Cibinqo a entraîné une augmentation des variations squelettiques, avec une incidence accrue de 13e côte courte à des expositions supérieures ou égales à 20 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg, ainsi qu'à une réduction des processus ventraux, à un épaississement des côtes et à une absence d'ossification des métatarsiens à des expositions équivalentes à 32 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Aucune variation squelettique n'a été observée chez le rat à des expositions équivalentes à 4.6 fois l'ASC humaine à une DMRH de 100 mg.
• -Dans une étude sur le développement pré- et postnatal chez des rates gravides, l'administration orale de Cibinqo du 6e jour de gestation au 21e jour de lactation a entraîné une altération de la mise bas naturelle (dystocie), avec un allongement du déroulement du travail et une diminution du poids corporel de la progéniture pour des expositions supérieures ou égales à 20 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg, et une diminution du taux de survie postnatale pour des expositions équivalentes à 32 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Aucune toxicité maternelle ou sur le développement n'a été observée chez les mères ou la descendance à des expositions équivalentes à 4.6 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.
• +L'abrocitinib n'a eu aucun effet sur la fertilité ou sur la spermatogenèse des rats mâles à des doses allant jusqu'à 70 mg/kg/jour pour des expositions équivalentes à 50 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. L'abrocitinib a eu des effets sur la fertilité des rates (diminution des indices de fertilité, du nombre de corps jaune et de sites d'implantation) à des expositions équivalentes à 56 fois l'ASC humaine à la DMRG de 100 mg, et a causé une augmentation des pertes post-implantation à des expositions supérieures ou égales à 20 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Les effets sur la fertilité féminine chez le rat étaient réversibles 1 mois après l'arrêt de l'administration de l'abrocitinib. Aucun effet sur la fertilité féminine n'a été observé à des expositions équivalentes à 3.8 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.
• +Aucune malformation fœtale n'a été observée dans les études de développement embryofœtal chez le rat ou le lapin. Au cours d'une étude sur le développement embryofœtal chez des lapines gravides, l'administration orale d'abrocitinib pendant les jours 7 à 19 de la gestation à des expositions équivalentes à 15.2 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg n'a eu aucun effet sur la survie embryofœtale ou le développement morphologique du fœtus. L'abrocitinib a entraîné une augmentation de l'incidence des phalanges d'orteils non ossifiées des membres antérieurs à des expositions correspondant à 15.2 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.
• +Dans une étude sur le développement embryofœtal chez des rates gravides, l'administration orale d'abrocitinib pendant les jours 6 à 17 de la gestation a entraîné une augmentation de la létalité embryofœtale à des expositions équivalentes à 32 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Aucune létalité embryofœtale n'a été observée chez les rates gravides exposées à l'abrocitinib par voie orale pendant l'organogenèse à des expositions équivalentes à 20 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. L'abrocitinib a entraîné une augmentation des variations squelettiques, avec une incidence accrue de 13e côte courte à des expositions supérieures ou égales à 20 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg, ainsi qu'à une réduction des processus ventraux, à un épaississement des côtes et à une absence d'ossification des métatarsiens à des expositions équivalentes à 32 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Aucune variation squelettique n'a été observée chez le rat à des expositions équivalentes à 4.6 fois l'ASC humaine à une DMRH de 100 mg.
• +Dans une étude sur le développement pré- et postnatal chez des rates gravides, l'administration orale d'abrocitinib du 6e jour de gestation au 21e jour de lactation a entraîné une altération de la mise bas naturelle (dystocie), avec un allongement du déroulement du travail et une diminution du poids corporel de la progéniture pour des expositions supérieures ou égales à 20 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg, et une diminution du taux de survie postnatale pour des expositions équivalentes à 32 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Aucune toxicité maternelle ou sur le développement n'a été observée chez les mères ou la descendance à des expositions équivalentes à 4.6 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.
• -Dans l'étude menée chez les rats juvéniles, l'administration orale de Cibinqo, instaurée au 10e jour postnatal, a entraîné des manifestations osseuses (malrotation et/ou utilisation altérée des membres antérieurs ou postérieurs ou des pattes, fractures et/ou anomalies de la tête fémorale, ainsi que dystrophie osseuse) à des expositions ≥1.6 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg. Une longueur et une largeur irréversiblement faibles du fémur ont été observées à des expositions représentant 52 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.
• +L'administration d'abrocitinib à des rats juvéniles (comparable à un nourrisson humain de 3 mois) a entraîné des manifestations osseuses macroscopiques et microscopiques. Au début de l'administration, instaurée au 10e jour postnatal (à une exposition ≥1.6 fois supérieure à l'ASC humaine pour une DMRH de 100 mg), des manifestations osseuses (malrotation et/ou utilisation altérée des membres antérieurs ou postérieurs ou des pattes, fractures et/ou anomalies de la tête fémorale, ainsi que dystrophie osseuse) ont été observées. Seule la constatation de dystrophie osseuse microscopique (similaire à celle observée dans les études de toxicité générale chez le rat sur une période allant jusqu'à 1 mois) était totalement réversible à l'arrêt du traitement. Une longueur et une largeur irréversiblement faibles du fémur ont été observées à des expositions représentant 52 fois l'ASC humaine à la DMRH de 100 mg.
• -Mars 2023
• -LLD V010
• +Avril 2023
• +LLD V009