• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Solriamfetolhydrochlorid
• -Hilfsstoffe
• -Hydroxypropylcellulose, MagnesiumstearatFilmüberzug: Poly(vinylalkohol), Macrogola, Talkum, Titandioxid (E 171), Eisenoxid gelb (E 172)
• +Composition
• +Principes actifs
• +Chlorhydrate de solriamfetol
• +Excipients
• +Hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium
• +Pelliculage : Poly (alcool vinylique), macrogola, talc, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172)
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -SUNOSI wird zur Verbesserung des Wachzustandes und zur Reduktion übermässiger Schläfrigkeit während des Tages bei erwachsenen Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA) angewendet, deren übermässige Schläfrigkeit während des Tages mit der primären Behandlung der obstrukiven Schlafapnoe nicht zufriedenstellend behandelt werden konnte.
• -SUNOSI wird zur Verbesserung des Wachzustandes und zur Reduktion übermässiger Schläfrigkeit bei erwachsenen Patienten mir Narkolepsie angewendet.
• -Anwendungsbeschränkungen
• -SUNOSI ist nicht für eine kausale Behandlung (Primärtherapie) einer zugrunde liegenden Atemwegsobstruktion mit OSA indiziert. Vor Behandlung einer exzessiven Tagesschläfrigkeit mit SUNOSI muss eine primäre OSA-Therapie (z. B. CPAP) für eine angemessene Dauer eingeleitet oder zumindest versucht worden sein. Die primäre OSA-Therapie soll während der Behandlung mit SUNOSI fortgesetzt werden. SUNOSI ist kein Ersatz für eine primäre OSA-Therapie.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +SUNOSI est indiqué pour améliorer l’éveil et réduire la somnolence diurne excessive chez les patients adultes présentant un syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS) dont la somnolence n’a pas été traitée de façon satisfaisante par un traitement primaire du SAHOS.
• +SUNOSI est indiqué pour améliorer l’éveil et réduire la somnolence diurne excessive chez les patients adultes souffrant de narcolepsie.
• +Restrictions d’utilisation
• +SUNOSI n’est pas indiqué pour le traitement causal (traitement primaire) de l’obstruction des voies aériennes sous-jacente accompagnée d’un SAHOS. Un traitement primaire du SAHOS (p.ex. par CPAP) doit être instauré pour une durée adéquate, ou il faut tout au moins essayer de l’instaurer, avant le traitement d’une somnolence diurne excessive par SUNOSI. Le traitement primaire du SAHOS doit être maintenu pendant le traitement par SUNOSI, qui ne peut se substituer à ce traitement primaire.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte von einem Arzt bzw. einer Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung von Narkolepsie oder OSA hat.
• -SUNOSI 75 mg Filmtabletten mit der Prägung «75» auf der einen Seite und einer Bruchkerbe auf der anderen Seite. Eine Dosis von 37,5 mg kann erreicht werden, indem eine 75-mg-Tablette an der Bruchkerbe in zwei Hälften geteilt wird.
• -SUNOSI 150 mg Filmtabletten mit der Prägung «150» auf einer Seite.
• -SUNOSI kann zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Einnahme von SUNOSI weniger als 9 Stunden vor dem Zubettgehen ist zu vermeiden, da es den Nachtschlaf stören kann.
• -Dosierung
• -Narkolepsie
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 75 mg einmal täglich morgens nach dem Aufwachen. Bei Patienten mit stärker ausgeprägter Schläfrigkeit kann eine Anfangsdosis von 150 mg in Betracht gezogen werden, wenn es klinisch angezeigt ist.
• -Je nach klinischem Ansprechen kann die Dosis durch Verdoppelung im Abstand von mindestens 3 Tagen auf eine höhere Dosisstärke titriert werden; die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 150 mg einmal täglich.
• -OSA
• -SUNOSI wird zur Behandlung der zurgrunde liegenden Atemwegsobstruktion bei Patienten mit OSA nicht empfohlen. In diesen Patienten soll die primäre OSA-Therapie beibehalten werden.
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 37,5 mg einmal täglich morgens nach dem Aufwachen. Je nach klinischem Ansprechen kann die Dosis durch Verdoppelung im Abstand von mindestens 3 Tagen auf eine höhere Dosisstärke titriert werden; die empfohlene Tageshöchstdosis beträgt 150 mg einmal täglich.
• -Langzeitanwendung: Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung und die angemessene Dosierung sollten bei Patienten, denen SUNOSI verordnet wurde, während einer längerfristigen Behandlung in regelmässigen Abständen überprüft werden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Leichte Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 60–89 ml/min): Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Mässige Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30–59 ml/min): Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 37,5 mg einmal täglich. Die Dosis kann nach 7 Tagen auf maximal 75 mg einmal täglich erhöht werden.
• -Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 15–29 ml/min): Die empfohlene Dosis beträgt 37,5 mg einmal täglich.
• -Terminale Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min): SUNOSI wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz empfohlen.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ältere Patienten
• -Von allen Patienten, die in den klinischen Studien zu Narkolepsie und OSA mit SUNOSI behandelt wurden, waren 13 % (125/935) mindestens 65 Jahre alt.
• -Zwischen älteren und jüngeren Patienten wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.
• -Solriamfetol wird vorwiegend über die Nieren ausgeschieden. Da bei älteren Patienten das Vorliegen einer verminderten Nierenfunktion wahrscheinlicher ist, muss die Dosis unter Umständen entsprechend der Kreatinin-Clearance dieser Patienten angepasst werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von SUNOSI bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) ist bisher noch nicht erwiesen.
• -Es wurden keine klinischen Studien zur Anwendung von SUNOSI bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der in der Rubrik «Hilfsstoffe» genannten Hilfsstoffe.
• -·Gleichzeitige Anwendung von Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oder Anwendung innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung einer MAO-Hemmer-Behandlung (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -·Myokardinfarkt innerhalb des letzten Jahres, instabile Angina Pectoris, unkontrollierte Hypertonie, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen und andere schwerwiegende Herzprobleme. SUNOSI wurde in Patienten mit schwerwiegenden Herzproblemen nicht untersucht (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Psychiatrische Symptome
• -SUNOSI wurde bei Patienten mit anamnestisch bekannter oder gleichzeitig vorliegender Psychose oder bipolarer Störung nicht untersucht. Bei der Behandlung solcher Patienten ist Vorsicht geboten, da psychiatrische Nebenwirkungen auftreten können, die Symptome (z. B. manische Episoden) vorbestehender psychiatrischer Erkrankungen verschlimmern können.
• -Patienten, die mit SUNOSI behandelt werden, sind sorgfältig auf Nebenwirkungen wie z. B. Angst, Schlaflosigkeit und Reizbarkeit zu überwachen, die vorbestehende psychiatrische Erkrankungen oder Symptome verschlimmern können. Diese Nebenwirkungen wurden häufig zu Beginn der Behandlung beobachtet, tendierten aber dazu, bei fortgesetzter Behandlung abzuklingen. Bei Andauern oder Verschlimmerung dieser Symptome ist eine Dosisreduktion oder das Absetzen der Behandlung zu erwägen.
• -Blutdruck und Herzfrequenz
• -Auswertungen von Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass die Behandlung mit SUNOSI zu dosisabhängigen Anstiegen von systolischem Blutdruck, diastolischem Blutdruck und Herzfrequenz führt.
• -In den 12-wöchigen kontrollierten Studien bei Patienten mit Narkolepsie oder OSA waren die mittleren Blutdruck- und Herzfrequenzveränderungen im Tagesverlauf, die im Dosisbereich 37,5, 75 und 150 mg beobachtet wurden, im Vergleich zu Placebo dosisabhängig. Bei Patienten mit Narkolepsie lagen die mittleren Veränderungen von Baseline bis Woche 12 beim systolischen Blutdruck zwischen -1,2 und -0,1 mmHg, beim diastolischen Blutdruck zwischen 1,0 und 1,8 mmHg und bei der Herzfrequenz zwischen -0,3 und 1,6 Schlägen pro Minute. Bei Patienten mit OSA lagen die mittleren Veränderungen von Baseline bis Woche 12 beim systolischen Blutdruck zwischen 0,6 und 1,9 mmHg, beim diastolischen Blutdruck zwischen 0,1 und 0,7 mmHg und bei der Herzfrequenz zwischen 0,5 und 2,2 Schlägen pro Minute. Individuell wurden Blutdruck- oder Herzfrequenzveränderungen beobachtet, die über diese mittleren Bereiche hinausgingen.
• -Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung können aufgrund der verlängerten Halbwertszeit von SUNOSI ein höheres Risiko eines Blutdruck- und Herzfrequenzanstiegs haben.
• -Vor Beginn der Behandlung mit SUNOSI sollte der Blutdruck gemessen und eine allfällige Hypertonie unter Kontrolle gebracht werden. Während der Behandlung ist der Blutdruck regelmässig zu kontrollieren und eine neu aufgetretene Hypertonie sowie Exazerbationen einer vorbestehenden Hypertonie sind zu behandeln. Bei der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (major adverse cardiovascular events, MACE), insbesondere Patienten mit bekannten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen, Patienten mit vorbestehender Hypertonie und älteren Patienten, ist Vorsicht geboten. Bei der Anwendung zusammen mit anderen Arzneimitteln, die den Blutdruck und die Herzfrequenz erhöhen, ist Vorsicht geboten (siehe «Interaktionen»).
• -Die Notwendigkeit einer Weiterbehandlung mit SUNOSI ist regelmässig zu prüfen. Wenn bei einem Patienten Blutdruck- oder Herzfrequenzanstiege auftreten, die durch eine Dosisreduktion von SUNOSI oder durch eine andere angemessene medizinische Intervention nicht unter Kontrolle gebracht werden können, ist das Absetzen von SUNOSI in Betracht zu ziehen.
• -Missbrauch
• -SUNOSI wurde in einer Humanstudie zum Missbrauchspotenzial untersucht und zeigte ein geringes Missbrauchspotenzial. Die Ergebnisse dieser klinischen Studie zeigten, dass SUNOSI höhere Punktwerte für die Attraktivität des Arzneimittels («Drug Liking») erzielte als Placebo, aber generell vergleichbare oder niedrigere Punktwerte als Phentermin (ein schwaches Stimulans). Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit anamnestisch bekanntem Substanzmissbrauch; diese Patienten sollten auf Anzeichen für einen nichtbestimmungsgemässen Gebrauch oder Missbrauch von SUNOSI überwacht werden.
• -Abhängigkeit
• -In einer Langzeitstudie zur Sicherheit und Wirksamkeitserhaltung wurden die Wirkungen eines abrupten Absetzens von SUNOSI nach mindestens 6-monatiger SUNOSI-Therapie bei Patienten mit Narkolepsie oder OSA untersucht. Die Wirkungen eines abrupten Absetzens von SUNOSI wurden zudem in den 2-wöchigen Sicherheitsnachbeobachtungszeiträumen der Phase-3-Studien untersucht. Es ergaben sich keine Hinweise darauf, dass das abrupte Absetzen von SUNOSI bei einzelnen Studienteilnehmern zu einem konsistenten Muster unerwünschter Ereignisse führte, das auf eine körperliche Abhängigkeit oder Entzugserscheinungen schliessen liess.
• -Engwinkelglaukom
• -Bei Patienten, die SUNOSI einnehmen, kann Mydriasis auftreten. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit erhöhtem intraokulärem Druck oder Risiko eines Engwinkelglaukoms.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Interaktionen durchgeführt (siehe Rubrik «Pharmakokinetische Interaktionen»).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die den Blutdruck und die Herzfrequenz erhöhen, ist Vorsicht geboten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -SUNOSI darf nicht gleichzeitig mit MAO-Hemmern oder innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung einer Behandlung mit MAO-Hemmern angewendet werden, da es das Risiko einer hypertensiven Reaktion erhöhen kann (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Dopaminerge Arzneimittel, die zu einem Anstieg des Dopaminspiegels führen oder direkt an Dopaminrezeptoren binden, können zu pharmakodynamischen Interaktionen mit SUNOSI führen. Interaktionen von SUNOSI mit dopaminergen Arzneimitteln wurden nicht untersucht. Bei Anwendung von SUNOSI zusammen mit dopaminergen Arzneimitteln ist Vorsicht geboten.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Es wurden keine klinischen Studien zu Interaktionen von Solriamfetol mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.
• -Abgesehen von einer schwachen CYP2D6-Hemmung (IC50 von 360 µM) ist Solriamfetol kein Substrat oder Inhibitor eines der wichtigen CYP-Enzyme (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) und bewirkt keine Induktion der CYP-Enzyme 1A2, 2B6, 3A4 oder UGT1A1 in klinisch relevanten Konzentrationen. Solriamfetol scheint kein Substrat oder Inhibitor von Membrantransportern wie Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 oder OAT3 zu sein. Solriamfetol wird vorwiegend unverändert im Urin ausgeschieden und ist ein Substrat mit geringer Affinität von mehreren renalen kationischen Wirkstofftransportern ohne eine starke Affinität für einen der untersuchten einzelnen Transporter (OCT2, MATE1, OCTN1 und OCTN2). Solriamfetol ist kein Inhibitor der renalen Transporter OCT1, MATE2-K, OCTN1 oder OCTN2 und nur ein schwacher Inhibitor von OCT2 (IC50 von 146 µM) und MATE1 (IC50 von 211 µM). Diese Ergebnisse lassen insgesamt darauf schliessen, dass klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen bei Patienten, die Solriamfetol einnehmen, unwahrscheinlich sind.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Frauen im gebärfähigen Alter und deren männliche Partner müssen während der Einnahme von Solriamfetol eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren.
• -Es gibt keine oder keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Solriamfetol bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien traten maternale sowie Embryo- und Fetotoxizität und teratogene Wirkungen bei Ratten und Kaninchen auf (siehe «Präklinische Daten»). Da das potenzielle Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, darf SUNOSI während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Solriamfetol beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Solriamfetol in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. SUNOSI darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -Fertilität
• -Die Wirkungen von Solriamfetol beim Menschen sind nicht bekannt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -SUNOSI hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Patienten mit ungewöhnlich starker Schläfrigkeit, die SUNOSI einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass Ihre Wachheit möglicherweise nicht mehr auf das normale Niveau zurückkehrt. Patienten mit übermässiger Tagesschläfrigkeit, einschliesslich der mit SUNOSI behandelten, sind in Bezug auf den Grad ihrer Schläfrigkeit häufig zu untersuchen und gegebenenfalls darauf hinzuweisen, dass sie das Führen von Fahrzeugen oder andere Aktivitäten mit möglichem Gefahrenpotenzial meiden sollen, insbesondere zu Beginn der Behandlung oder nach einer Dosisänderung.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von SUNOSI wurde bei 935 Patienten (im Alter von 18 bis 75 Jahren) mit Narkolepsie oder OSA untersucht. In den 12-wöchigen placebokontrollierten Studien wurden 396 dieser Patienten mit SUNOSI in den Dosierungen 37,5 mg (nur OSA), 75 mg und 150 mg einmal täglich behandelt. Die nachfolgend dargestellten Informationen basieren auf den gepoolten 12-wöchigen placebokontrollierten Studien bei Patienten mit Narkolepsie oder OSA.
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen ist gemäss der folgenden MedDRA-Häufigkeitskonvention angegeben: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1‘000, < 1/100); selten (≥ 1/10‘000, < 1/1‘000); sehr selten (< 1/10‘000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkungen Häufigkeit
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Appetit vermindert Häufig
• -Psychiatrische Erkrankungen Angst Häufig
• -Schlaflosigkeit Häufig
• -Reizbarkeit Häufig
• -Zähneknirschen Häufig
• -Agitiertheit Gelegentlich
• -Unruhe Gelegentlich
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig
• -Schwindelgefühl Häufig
• -Aufmerksamkeitsstörungen Gelegentlich
• -Tremor Gelegentlich
• -Herzerkrankungen Palpitationen Häufig
• -Tachykardie Gelegentlich
• -Gefässerkrankungen Hypertonie Gelegentlich
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten Häufig
• -Dyspnoe Gelegentlich
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Ãœbelkeit Häufig
• -Diarrhö Häufig
• -Mundtrockenheit Häufig
• -Abdominalschmerz Häufig
• -Obstipation Häufig
• -Erbrechen Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hyperhidrosis Häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Gefühl der Zerfahrenheit Häufig
• -Brustkorbbeschwerden Häufig
• -Brustkorbschmerz Gelegentlich
• -Durst Gelegentlich
• -Untersuchungen Herzfrequenz erhöht Gelegentlich
• -Blutdruck erhöht Häufig
• -Gewicht erniedrigt Gelegentlich
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré par un médecin spécialiste de la narcolepsie ou du SAHOS.
• +SUNOSI 75 mg comprimés pelliculés portant la mention « 75 » gravée sur une face et une barre de sécabilité sur l’autre face. Une dose de 37,5 mg est possible en divisant un comprimé de 75 mg en deux moitiés à l’aide de la barre de sécabilité.
• +SUNOSI 150 mg comprimés pelliculés portant la mention « 150 » gravée sur une face.
• +SUNOSI peut être pris au cours ou en dehors des repas. Les patients doivent éviter de prendre SUNOSI moins de 9 heures avant le coucher, car cela peut perturber le sommeil nocturne.
• +Posologie
• +Narcolepsie
• +La dose initiale recommandée est de 75 mg une fois par jour au réveil. Si cela est cliniquement indiqué chez les patients présentant des niveaux de somnolence plus sévères, une dose initiale de 150 mg peut être envisagée.
• +En fonction de la réponse clinique, la posologie peut être augmentée en doublant la dose avec un intervalle d’au moins 3 jours, avec une dose journalière maximale recommandée de 150 mg une fois par jour.
• +SAHOS
• +SUNOSI n’est pas recommandé pour le traitement de l’obstruction des voies aériennes sous-jacente chez les patients présentant un SAHOS. Le traitement primaire du SAHOS doit être maintenu chez ces patients.
• +La dose initiale recommandée est de 37,5 mg une fois par jour au réveil. En fonction de la réponse clinique, la posologie peut être augmentée en doublant la dose à intervalles d’au moins 3 jours, avec une dose journalière maximale recommandée de 150 mg une fois par jour.
• +Utilisation à long terme : la nécessité de poursuivre le traitement ainsi que la posologie appropriée doivent être évaluées régulièrement pendant le traitement à long terme des patients par SUNOSI.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 60 à 89 ml/min) : aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire.
• +Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 59 ml/min) : la dose initiale recommandée est de 37,5 mg une fois par jour. La dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 75 mg une fois par jour après 7 jours.
• +Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min) : la dose recommandée est de 37,5 mg une fois par jour.
• +Insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 15 ml/min) : SUNOSI n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire.
• +Patients âgés
• +Parmi les patients traités par SUNOSI au cours des études cliniques sur la narcolepsie et le SAHOS, 13% (125 sur 935) étaient âgés de 65 ans et plus.
• +Aucune différence cliniquement significative en termes de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients âgés et plus jeunes.
• +Le solriamfetol est éliminé principalement par voie rénale et les patients âgés étant plus susceptibles de présenter une fonction rénale réduite, un ajustement de la posologie en fonction de la clairance de la créatinine peut être nécessaire chez ces patients.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité de SUNOSI chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans) n’ont encore pas été établies.
• +Aucune étude clinique n’a été réalisée sur l’utilisation de SUNOSI chez les enfants et les adolescents.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique « Excipients ».
• +·Utilisation concomitante d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou utilisation dans les 14 jours qui suivent la fin du traitement par des IMAO (voir rubrique « Interactions »).
• +·Antécédents d’infarctus du myocarde au cours de l’année précédente, angor instable, hypertension non contrôlée, arythmies graves et autres affections cardiaques graves. L’utilisation de SUNOSI chez les patients souffrant d’affections cardiaques graves n’a pas été étudiée (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Mises en garde et précautions
• +Symptômes psychiatriques
• +SUNOSI n’a pas été étudié chez les patients présentant ou ayant présenté une psychose ou un trouble bipolaire. Une attention particulière doit être portée à ces patients lors du traitement, en raison d’effets indésirables psychiatriques susceptibles d’aggraver les symptômes des troubles psychiatriques préexistants (p.ex. épisodes maniaques).
• +Les patients traités par SUNOSI doivent être étroitement surveillés afin de détecter des effets indésirables tels que l’anxiété, l’insomnie et l’irritabilité, qui sont susceptibles d’aggraver les troubles ou les symptômes psychiatriques préexistants. Ces effets indésirables ont été fréquemment observés en début de traitement, mais ont eu tendance à disparaître avec la poursuite du traitement. En cas de persistance ou d’aggravation de ces symptômes, une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.
• +Pression artérielle et fréquence cardiaque
• +Les analyses des données issues des études cliniques ont montré que le traitement par SUNOSI augmente la pression artérielle systolique, la pression artérielle diastolique et la fréquence cardiaque de façon dose-dépendante.
• +Lors des études contrôlées menées sur des patients souffrant de narcolepsie ou présentant un SAHOS pendant 12 semaines, les variations moyennes observées pour la pression artérielle et la fréquence cardiaque au cours de la journée, aux doses de 37,5, 75 et 150 mg, étaient dose-dépendantes par rapport au placebo. Chez les patients souffrant de narcolepsie, les variations moyennes entre le début de l’étude et la semaine 12 se situaient entre -1,2 et -0,1 mmHg pour la pression artérielle systolique, entre 1,0 et 1,8 mmHg pour la pression artérielle diastolique, et entre -0,3 et 1,6 battement par minute pour la fréquence cardiaque. Chez les patients présentant un SAHOS, les variations moyennes entre le début de l’étude et la semaine 12 se situaient entre 0,6 et 1,9 mmHg pour la pression artérielle systolique, entre 0,1 et 0,7 mmHg pour la pression artérielle diastolique, et entre 0,5 et 2,2 battements par minute pour la fréquence cardiaque. Des variations dépassant les limites de ces plages moyennes pour la pression artérielle et la fréquence cardiaque ont été observées chez certains individus.
• +Le risque d’augmentations de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque peut être accru chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère en raison de l’allongement de la demi-vie de SUNOSI.
• +Avant le début du traitement par SUNOSI, il convient de mesurer la pression artérielle et d’arriver à contrôler une éventuelle hypertension. La pression artérielle doit être contrôlée régulièrement au cours du traitement et un traitement doit être instauré en cas d’hypertension de novo ou d’exacerbation d’une hypertension préexistante. La prudence est de mise pendant le traitement des patients présentant un risque accru d’événements cardiovasculaires graves (major adverse cardiovascular events, MACE), en particulier les patients présentant des affections cardiovasculaires ou cérébrovasculaires connues, une hypertension préexistante ou les patients âgés. La prudence s’impose en cas d’utilisation en association avec d’autres médicaments qui provoquent une élévation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (voir rubrique « Interactions »).
• +La nécessité de poursuivre le traitement de ces patients par SUNOSI doit être évaluée régulièrement. En cas d’élévation de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque ne pouvant pas être ramenée à la normale par une réduction de la dose de SUNOSI ou par une autre intervention médicale appropriée, l’arrêt de SUNOSI doit être envisagé.
• +Abus
• +Dans une étude portant sur le potentiel d’abus chez l’homme, SUNOSI a démontré un potentiel d’abus faible. Les résultats de cette étude clinique ont mis en évidence que SUNOSI a obtenu des scores plus élevés pour l’attractivité du médicament (« Drug Liking ») que pour celle du placebo, mais généralement similaires ou plus faibles que pour celle de la phentermine (un psychostimulant faible). Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des antécédents connus de toxicomanie; ces patients doivent être surveillés afin que des signes de mésusage ou d’abus de SUNOSI puissent être détectés.
• +Dépendance
• +Les effets de l’arrêt brutal de SUNOSI après au moins 6 mois de traitement ont été évalués chez les patients souffrant de narcolepsie ou présentant un SAHOS dans le cadre d’une étude de sécurité et d’efficacité à long terme ainsi que pendant les périodes de suivi de sécurité de 2 semaines des études de phase 3. Rien ne suggère que l’arrêt brutal de SUNOSI chez certains sujets ait entraîné un schéma constant d’événements indésirables indiquant une dépendance physique ou des phénomènes de sevrage.
• +Glaucome à angle fermé
• +Une mydriase peut survenir chez les patients traités par SUNOSI. La prudence est recommandée chez les patients présentant une pression intraoculaire élevée ou un risque de glaucome à angle fermé.
• +Interactions
• +Aucune étude des interactions n’a été réalisée (voir rubrique « Interactions pharmacocinétiques »).
• +La prudence est de rigueur en cas d’utilisation concomitante de médicaments qui augmentent la pression artérielle et la fréquence cardiaque (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +SUNOSI ne doit pas être administré de façon concomitante aux IMAO ou dans les 14 jours suivant la fin du traitement par des IMAO en raison de l’augmentation du risque de réaction hypertensive (voir rubrique « Contre-indications »).
• +Les médicaments dopaminergiques qui augmentent le taux de dopamine ou qui se lient directement aux récepteurs dopaminergiques peuvent entraîner des interactions pharmacodynamiques avec SUNOSI. Les interactions de SUNOSI avec les médicaments dopaminergiques n’ont pas été étudiées. L’utilisation de SUNOSI en association avec ces médicaments doit se faire avec précaution.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Aucune étude clinique n’a été réalisée sur les interactions du solriamfetol avec d’autres médicaments.
• +Hormis une faible inhibition du CYP2D6 (CI50 de 360 µM), le solriamfetol n’est ni un substrat ni un inhibiteur des principales enzymes du CYP (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) et ne provoque aucune induction des enzymes du CYP 1A2, 2B6, 3A4 ou UGT1A1 aux concentrations cliniquement significatives. Le solriamfetol ne semble être ni un substrat ni un inhibiteur des transporteurs membranaires tels que P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 ou OAT3. Il est principalement excrété dans les urines sous forme inchangée et est un substrat avec une faible affinité de plusieurs transporteurs rénaux de cations de principes actifs, sans forte affinité pour les différents transporteurs étudiés (OCT2, MATE1, OCTN1 et OCTN2). Ce n’est pas un inhibiteur des transporteurs rénaux OCT1, MATE2-K, OCTN1 ou OCTN2, et un inhibiteur très faible d’OCT2 (CI50 de 146 µM) et de MATE1 (CI20 de 211 µM). Dans l’ensemble, ces résultats permettent de conclure à une faible probabilité d’interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives chez les patients prenant du solriamfetol.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires masculins doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par le solriamfetol.
• +Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de solriamfetol chez la femme enceinte. Des études expérimentales animales ont mis en évidence une toxicité maternelle, embryonnaire et fÅ“tale ainsi que des effets tératogènes chez le rat et le lapin (voir rubrique « Données précliniques »). Le risque potentiel chez l’homme étant inconnu, SUNOSI ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni par les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.
• +Allaitement
• +On ignore si le solriamfetol passe dans le lait maternel. Les études expérimentales animales ont mis en évidence que le solriamfetol passe dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. SUNOSI ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
• +Fertilité
• +Les effets du solriamfetol chez l’homme ne sont pas connus. Les études expérimentales animales n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir « Donnée précliniques »).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +SUNOSI a une légère influence sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.
• +Les patients présentant des niveaux de somnolence anormaux traités par SUNOSI doivent être informés qu’il est possible que leur niveau d’éveil ne se normalise pas. Chez les patients présentant une somnolence diurne excessive, y compris ceux traités par SUNOSI, le degré de somnolence doit être réévalué fréquemment et, le cas échéant, il doit être recommandé à ces patients d’éviter de conduire ou d’effectuer toute autre activité potentiellement dangereuse, en particulier en début de traitement ou lors d’une modification de la dose.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité de SUNOSI a été étudiée chez 935 patients (âgés de 18 à 75 ans) souffrant de narcolepsie ou présentant un SAHOS. Au cours des études contrôlées contre placebo d’une durée de 12 semaines, 396 de ces patients ont été traités par SUNOSI à des doses de 37,5 mg (SAHOS uniquement), 75 mg et 150 mg une fois par jour. Les informations présentées ci-dessous se fondent sur les résultats groupés des études contrôlées contre placebo d’une durée de 12 semaines menées sur des patients souffrant de narcolepsie ou présentant un SAHOS.
• +Tableau des effets indésirables
• +La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention MedDRA suivante :
• +Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000; très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Classes de système d’organes Effets indésirables Fréquence
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Diminution de l’appétit Fréquents
• +Affections psychiatriques Anxiété Fréquents
• +Insomnie Fréquents
• +Irritabilité Fréquents
• +Bruxisme Fréquents
• +Agitation Occasionnels
• +Impatiences Occasionnels
• +Affections du système nerveux Céphalées Très fréquents
• +Sensations vertigineuses Fréquents
• +Troubles de l'attention Occasionnels
• +Tremblements Occasionnels
• +Affections cardiaques Palpitations Fréquents
• +Tachycardie Occasionnels
• +Affections vasculaires Hypertension Occasionnels
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Toux Fréquents
• +Dyspnée Occasionnels
• +Affections gastro-intestinales Nausées Fréquents
• +Diarrhée Fréquents
• +Bouche sèche Fréquents
• +Douleur abdominale Fréquents
• +Constipation Fréquents
• +Vomissements Fréquents
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Hyperhidrose Fréquents
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Sensation de nervosité Fréquents
• +Gêne thoracique Fréquents
• +Douleur thoracique Occasionnels
• +Soif Occasionnels
• +Investigations Augmentation de la fréquence cardiaque Occasionnels
• +Augmentation de la pression artérielle Fréquents
• +Perte de poids Occasionnels
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Behandlungsbeginn
• -Die Mehrheit der am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen trat innerhalb der ersten 2 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Bei den meisten Patienten klangen sie nach einer medianen Dauer von weniger als 2 Wochen ab.
• -Ãœberempfindlichkeitesreaktionen
• -Nach der Marktzulassung gab es Berichte über Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, bei denen mindestens eines der folgenden Symptome auftrat: erythematöser Hautausschlag, Ausschlag, Urtikaria.
• -Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen
• -In den 12-wöchigen klinischen Studien, in denen Dosen von 37,5 mg, 75 mg und 150 mg/Tag SUNOSI mit Placebo verglichen wurden, traten folgende unerwünschte Wirkungen dosisabhängig auf: Kopfschmerzen, Ãœbelkeit, verminderter Appetit, Angst, Diarrhö und Mundtrockenheit. Die Dosis-Wirkungs-Beziehungen waren bei Patienten mit OSA und Patienten mit Narkolepsie im Allgemeinen vergleichbar.
• -Behandlungsabbruch
• -In den 12-wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien brachen 11 der 396 mit SUNOSI behandelten Patienten (3 %) die Behandlung wegen einer unerwünschten Wirkung ab, verglichen mit 1 von 226 Patienten (< 1 %) unter Placebo. Die unerwünschten Wirkungen, die zum Behandlungsabbruch führten und bei mehr als einem mit SUNOSI behandelten Patienten und mit einer höheren Rate als unter Placebo auftraten, waren Angst (2/396; < 1 %), Palpitationen (2/396; < 1 %) und Unruhe (2/396; < 1 %).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -In den klinischen Studien wurden keine Fälle von Ãœberdosierung von SUNOSI berichtet.
• -Anzeichen und Symptome
• -Bei gesunden Probanden traten als unerwünschte Wirkungen eine leichte tardive Dyskinesie sowie eine mässige Akathisie nach einer supratherapeutischen Dosis von 900 mg auf. Die Symptome verschwanden nach dem Absetzen der Behandlung.
• -Behandlung
• -Es gibt kein spezifisches Antidot für SUNOSI. Durch Hämodialyse wurden bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz etwa 21 % einer Dosis von 75 mg entfernt. Im Fall einer versehentlichen Ãœberdosierung ist symptomatisch und unterstützend zu behandeln und die Patienten sind sorgfältig zu überwachen, wie es im jeweiligen Fall angezeigt ist.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Instauration du traitement
• +Dans la plupart des cas, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont survenus dans les deux semaines suivant le début du traitement et ont disparu chez la majorité des patients dans un délai médian de moins de deux semaines.
• +Réactions d’hypersensibilité
• +Après la mise sur le marché, des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées ; elles étaient accompagnées d’un ou de plusieurs des effets suivants : rash érythémateux, rash, urticaire.
• +Effets indésirables dose-dépendants
• +Dans les études cliniques d’une durée de 12 semaines, ayant comparé SUNOSI aux doses de 37,5 mg, 75 mg et 150 mg par jour au placebo, les effets indésirables suivants ont été dosedépendants : céphalées, nausées, diminution de l’appétit, anxiété, diarrhée et bouche sèche. La relation doseeffet était généralement similaire chez les patients présentant un SAHOS et chez ceux souffrant de narcolepsie.
• +Arrêt du traitement
• +Dans les études cliniques contrôlées contre placebo d’une durée de 12 semaines, 11 des 396 patients (3%) recevant SUNOSI ont arrêté le traitement en raison d’un effet indésirable contre 1 des 226 patients (<1%) recevant le placebo. Les effets indésirables ayant conduit à l’arrêt du traitement chez plus d’un patient traité par SUNOSI et survenus plus fréquemment qu’avec le placebo étaient l’anxiété (2/396 ; <1%), les palpitations (2/396 ; <1%) et les impatiences (2/396 ; <1%).
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage de SUNOSI n’a été rapporté au cours des études cliniques.
• +Signes et symptômes
• +Chez les sujets sains, les effets indésirables ont été une dyskinésie tardive légère et une akathisie modérée, survenus à une dose suprathérapeutique de 900 mg. Les symptômes ont disparu après l’arrêt du traitement.
• +Traitement
• +Il n’existe pas d’antidote spécifique à SUNOSI. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, l’hémodialyse a permis d’éliminer environ 21% d’une dose de 75 mg. En cas de surdosage accidentel, un traitement symptomatique et de soutien doit être instauré, et les patients doivent être étroitement surveillés, de la manière indiquée dans leur situation.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Der Wirkungsmechanismus von Solriamfetol zur Verbesserung der Wachheit bei Patienten mit übermässiger Tagesschläfrigkeit im Zusammenhang mit Narkolepsie oder obstruktiver Schlafapnoe ist nicht geklärt. Wahrscheinlich wird seine Wirksamkeit jedoch durch seine Aktivität als Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor, DNRI) vermittelt.
• -Pharmakodynamik
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• -In-vitro-Daten
• -In experimentellen Untersuchungen zur Radioligandenbindung mit Zellen, die klonierte menschliche Rezeptoren/Transporter exprimieren, zeigte Solriamfetol eine Affinität für den Dopamin- (replizierte Ki = 6,3 bzw. 14,2 µM) und Noradrenalin-Transporter (replizierte Ki = 3,7 µM bzw. > 10 µM), aber keine relevante Affinität für den Serotonin-Transporter. Solriamfetol hemmte die Wiederaufnahme von Dopamin (replizierte IC50 = 2,9 bzw. 6,4 µM) und Noradrenalin (IC50 = 4,4 µM), jedoch nicht die von Serotonin durch diese Zellen. Solriamfetol besitzt keine relevante Bindungsaffinität für den Serotonin-Transporter (Ki = 81,5 µM) und hemmt die Serotonin-Wiederaufnahme nicht (IC50 > 100 μM). Solriamfetol bindet an 5HT1A-Rezeptoren und Alpha-2A- und Alpha-2B-Adrenozeptoren. Die Bindung an 5HT1A-Rezeptoren ist mit einer schwachen agonistischen Aktivität verbunden; die Bindung an Alpha-2A- und Alpha-2B-Rezeptoren ist jedoch gemessen an zellbasierten In-vitro-Untersuchungen nicht mit einer funktionalen Aktivität verbunden.
• -Solriamfetol besitzt keine relevante Bindungsaffinität für Dopamin-, Serotonin-, Noradrenalin-, GABA-, Adenosin-, Histamin-, Orexin-, Benzodiazepin-, muskarinische Acetylcholin- oder nikotinische Acetylcholinrezeptoren.
• -In-vivo-Daten von Tieren
• -In parenteralen Dosen, die bei Ratten deutliche, die Wachheit fördernde Wirkungen hatten, erhöhte Solriamfetol die individuellen Dopamin-Spiegel im Striatum und die Noradrenalin-Spiegel im präfrontalen Kortex und zeigte in einem Autoradiografie-Experiment keine relevante Bindung an den Dopamin- und Noradrenalin-Transporter der Ratte.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Die Wirkung von SUNOSI auf das QT-/QTcF-Intervall wurde bei gesunden Probanden untersucht. Bei einer supratherapeutischen Dosis des 6-Fachen der empfohlenen Höchstdosis verlängert SUNOSI das QTcF-Intervall nicht in klinisch relevantem Masse.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Narkolepsie
• -Studie 1, eine 12-wöchige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie, untersuchte die Wirksamkeit von SUNOSI bei erwachsenen Patienten mit Narkolepsie (mit oder ohne Kataplexie).
• -Für die Aufnahme in diese Studie mussten die Patienten eine übermässige Schläfrigkeit während des Tages (einen Punktwert von 10 oder höher auf der Epworth Sleepiness Scale [ESS]) aufweisen und Schwierigkeiten haben, wach zu bleiben (mittlere Schlaflatenz von weniger als 25 Minuten), dokumentiert anhand des Mittelwerts der ersten 4 Tests des 40-minütigen Maintenance of Wakefulness Tests (MWT) bei Baseline.
• -Die Wirksamkeitsparameter waren die Veränderung von Baseline bis Woche 12 in Bezug auf: die Fähigkeit, wach zu bleiben, gemessen anhand der mittleren Schlaflatenz gemäss MWT, übermässige Schläfrigkeit während des Tages, gemessen mittels ESS, und Besserung des klinischen Gesamtzustandes gemäss Bewertung nach der Skala für Patient Global Impression of Change (PGIc). Die ESS ist ein 8 Punkte umfassendes Messinstrument für die vom Patienten selbst berichtete Wahrscheinlichkeit für das Einschlafen bei normalen alltäglichen Aktivitäten. Die PGIc-Skala ist eine 7 Punkte umfassende Skala, die von «sehr deutlich gebessert» bis «sehr viel schlechter» reicht und die vom Patienten selbst berichtete Veränderung seines klinischen Zustandes misst.
• -Patienten mit Narkolepsie waren charakterisiert durch beeinträchtigte Wachheit und übermässige Schläfrigkeit während des Tages, wie anhand des mittleren Punktwerts für die Schlaflatenz des Baseline-MWT und anhand des Baseline-ESS-Punktwerts festzustellen war. Die meisten Patienten hatten zuvor Psychostimulanzien angewendet. Bei insgesamt etwa der Hälfte der Patienten lag eine Kataplexie vor; die demografischen Merkmale und die Ausgangsmerkmale von Patienten mit Kataplexie und Patienten ohne Kataplexie waren vergleichbar.
• -In dieser Studie wurden insgesamt 239 Patienten mit Narkolepsie randomisiert einer Behandlung mit SUNOSI (75 mg, 150 mg oder 300 mg [das Doppelte der empfohlenen Tageshöchstdosis]) oder Placebo einmal täglich zugewiesen. Patienten, denen die 150-mg-Dosis zugewiesen worden war, erhielten an den ersten 3 Tagen 75 mg, bevor die Dosis auf 150 mg erhöht wurde. In Woche 12 zeigten Patienten, die randomisiert der 150-mg-Dosis zugewiesen worden waren, statistisch signifikante Besserungen des MWT (Differenz des Behandlungseffekts: 7,7 Minuten) und der ESS (Differenz des Behandlungseffekts: 3,8 Punkte) sowie des PGIc (wichtiger sekundärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo. Die randomisiert der 75-mg-Dosis zugewiesenen Patienten zeigten eine statistisch signifikante Besserung der ESS, jedoch nicht des MWT oder PGIc. Diese Wirkungen waren dosisabhängig; die Wirkung war in Woche 1 zu beobachten und blieb über die Dauer der Studie hinweg erhalten. Im Allgemeinen wurde bei Patienten mit stärker ausgeprägter Schläfrigkeit bei Baseline eine geringere Wirkung bei gleicher Dosierung beobachtet als bei Patienten mit weniger stark ausgeprägter Schläfrigkeit. In Woche 12 zeigten Patienten, die randomisiert einer Behandlung mit 150 mg SUNOSI zugewiesen wurden, bei jedem der 5 MWT-Tests anhaltende Verbesserungen der Wachheit während des Tages, die im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant waren und einen Zeitraum von etwa 9 Stunden nach Einnahme der Dosis umfassten. Es wurden dosisabhängige Besserungen der Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsaktivitäten beobachtet, die anhand des Functional Outcomes of Sleep Questionnaire Short Version (FOSQ-10) gemessen wurden.
• -Der mittels Polysomnografie gemessene nächtliche Schlaf wurde durch die Anwendung von SUNOSI nicht beeinträchtigt.
• -OSA
• -Die Wirksamkeit von SUNOSI in Bezug auf die Verbesserung der Wachheit und Reduktion übermässiger Schläfrigkeit während des Tages bei Patienten mit OSA wurde in einer 12-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Studie 2) bei Erwachsenen mit OSA nachgewiesen. Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren die Veränderung von Baseline bis Woche 12 in Bezug auf MWT und ESS. Ein vordefinierter sekundärer Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten mit einer Besserung (minimale, deutliche oder sehr deutliche) in Woche 12, gemessen anhand der PGIc-Skala.
• -Insgesamt 476 Patienten mit OSA wurden randomisiert einer Behandlung mit Solriamfetol (37,5 mg, 75 mg, 150 mg oder 300 mg) oder Placebo einmal täglich zugewiesen. In Woche 12 zeigten Patienten, die randomisiert den Behandlungsarmen mit 75 mg und 150 mg zugewiesen worden waren, statistisch signifikante Besserungen der co-primären Endpunkte MWT (Differenz des Behandlungseffekts: 8,9 Minuten bzw. 10,7 Minuten) und ESS (Differenz des Behandlungseffekts: 1,7 Punkte bzw. 4,5 Punkte) sowie des PGIc (wichtiger sekundärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo. Patienten, die auf eine Dosis von 37,5 mg Solriamfetol randomisiert worden waren, zeigten statistisch signifikante Besserungen des MWT (Differenz des Behandlungseffekts: 4,5 Minuten) und der ESS (Differenz des Behandlungseffekts: 1,9 Punkte) im Vergleich zu Placebo. Diese Wirkungen waren in Woche 1 zu beobachten, blieben über die Dauer der Studie hinweg erhalten und waren dosisabhängig. Die Veränderung des Prozentsatzes der Patienten mit einer Besserung gemäss PGIc war bei den Dosierungen 75 mg und 150 mg im Vergleich zu Placebo ebenfalls statistisch signifikant. Es wurden dosisabhängige Besserungen der Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsaktivitäten beobachtet, die anhand des FOSQ-10 gemessen wurden.
• -Die demografischen Merkmale und die Krankheitsmerkmale bei Baseline waren zwischen den mit SUNOSI und Placebo behandelten Gruppen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 55 Jahre (Bereich 20 bis 75 Jahre), 37 % waren Frauen, 76 % waren europäischer Abstammung, 19 % waren Afroamerikaner und 4 % waren asiatischer Abstammung.
• -Der mittels Polysomnografie gemessene nächtliche Schlaf wurde durch die Anwendung von SUNOSI in Studie 2 nicht beeinträchtigt. Die Compliance der Patienten mit einer OSA-Primärtherapie war zu Baseline in den Placebo- und SUNOSI-Behandlungsgruppen vergleichbar und veränderte sich während des 12-wöchigen Studienzeitraums in keiner der Behandlungsgruppen.
• -Langzeitdaten
• -Die Erhaltung der Wirkung von SUNOSI in Bezug auf die Verbesserung der Wachheit und Reduktion übermässiger Schläfrigkeit während des Tages bei Patienten mit Narkolepsie oder OSA wurde in zwei placebokontrollierten Studien mit randomisierter Entzugsphase untersucht.
• -Studie 3 war eine 6-wöchige, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Entzugsstudie bei 174 erwachsenen Patienten mit diagnostizierter OSA. Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren die Veränderung des MWT und der ESS vom Anfang bis zum Ende der randomisierten Entzugsphase. Während einer 2-wöchigen, unverblindeten Titrationsphase wurde die SUNOSI-Therapie der Patienten mit einer Dosis von 75 mg einmal täglich begonnen und auf die maximal tolerierte Dosis (zwischen 75 mg und 300 mg pro Tag) erhöht. In dieser Dosierung setzten die Patienten die Therapie über eine 2-wöchige Phase mit stabiler Dosis fort. Am Ende dieser Phase mit stabiler Dosis wurden 124 Patienten, die von einer «deutlichen» oder «sehr deutlichen» Besserung auf der PGIc-Skala berichteten und Besserungen von MWT und ESS zeigten, in eine doppelblinde Entzugsphase aufgenommen, wo sie randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder der weiteren Behandlung mit SUNOSI in der Dosierung, die sie in der Phase mit stabiler Dosis erhalten hatten, oder der Umstellung auf Placebo zugewiesen wurden. Verglichen mit den Patienten, die die SUNOSI-Therapie fortsetzten, kam es bei den mit Placebo behandelten Patienten gemessen an MWT und ESS zu einer statistisch signifikanten Verschlechterung der Schläfrigkeit.
• -Studie 4 war eine 52-wöchige, unverblindete Studie bei 638 Patienten mit Narkolepsie oder OSA, die bereits eine frühere Studie abgeschlossen hatten. Während einer 2-wöchigen, unverblindeten Titrationsphase wurde die SUNOSI-Therapie der Patienten mit einer Dosis von 75 mg einmal täglich begonnen und auf die maximal tolerierte Dosis (zwischen 75 mg und 300 mg pro Tag) erhöht. Diese Dosis nahmen die Patienten in einer anschliessenden unverblindeten Behandlungsphase über 38 (Patienten, die zuvor an Studie 1 und 2 teilgenommen hatten) oder 50 (alle anderen Patienten) Wochen ein. Die Studie umfasste auch eine 2-wöchige randomisierte Entzugsphase. Nach 6 Monaten der Behandlung mit stabiler Dosis wurden 282 Patienten (79 mit Narkolepsie und 203 mit OSA) in die randomisierte Entzugsphase aufgenommen. Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder der weiteren Behandlung mit SUNOSI in der Dosierung, die sie in der Erhaltungsphase erhalten hatten, oder der Umstellung auf Placebo zugewiesen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des ESS-Punktwerts vom Anfang bis zum Ende der randomisierten Entzugsphase. Die mit SUNOSI behandelten Patienten zeigten eine anhaltende Besserung, während sich bei den mit Placebo behandelten Patienten während der randomisierten Entzugsphase nach mindestens 6 Monaten unverblindeter Behandlung eine Verschlechterung einstellte (LS-Mittelwert-Unterschied von -3,7 auf der ESS; p < 0,0001). Von den mit SUNOSI behandelten Patienten meldeten weniger eine Verschlechterung des PGIc (prozentualer Unterschied von -36,2 %; p < 0,0001).
• -Die Ergebnisse von Studie 4 belegten eine langfristige Erhaltung der Wirksamkeit durch die Fortsetzung der SUNOSI-Behandlung sowie eine Umkehr des Behandlungsnutzens bei Absetzen dieser Behandlung. Bei den Patienten, die zu Beginn der Studie eine Primärtherapie gegen OSA anwendeten, wurde keine Änderung in Bezug auf die Anwendung der OSA-Primärtherapie während der Langzeitstudie vorgenommen.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d’action
• +Le mécanisme d’action par lequel le solriamfetol améliore l’éveil chez les patients présentant une somnolence diurne excessive associée à une narcolepsie ou un syndrome d’apnées-hypopnées obstructives du sommeil n’est pas totalement connu. Cependant, l’efficacité du solriamfetol pourrait être liée à son effet d’inhibiteur de la recapture de la dopamine et de la norépinéphrine (noradrénaline) (IRDN).
• +Pharmacodynamique
• +Effets pharmacodynamiques
• +Données in vitro
• +Dans les essais de liaison d’un radioligand sur des cellules exprimant des récepteurs/transporteurs humains clonés, le solriamfetol a présenté une affinité pour les transporteurs de la dopamine (Ki lors de mesures répétées = 6,3 μM et 14,2 μM) et de la norépinéphrine (noradrénaline) (Ki lors de mesures répétées = 3,7 μM et >10 μM), mais pas d’affinité notable pour le transporteur de la sérotonine. Le solriamfetol a inhibé la recapture de la dopamine (CI50 lors de mesures répétées = 2,9 μM et 6,4 μM) et de la norépinéphrine (noradrénaline) (CI50 = 4,4 μM), mais pas celle de la sérotonine, par ces cellules. Le solriamfetol n’a pas d’affinité de liaison significative pour le transporteur de la sérotonine (Ki = 81,5 µM) et n’inhibe pas la recapture de la sérotonine (CI50 > 100 μM). Il se lie aux récepteurs 5HT1A et aux adrénorécepteurs alpha-2A et alpha-2B. Sa liaison aux récepteurs 5HT1A est associée à une faible activité agoniste, mais la liaison aux récepteurs alpha-2A et alpha-2B, mesurée lors d’études in vitro basées sur des cellules, n’est pas associée à une activité fonctionnelle.
• +Le solriamfetol n’a pas d’affinité de liaison significative pour les récepteurs de la dopamine, de la sérotonine, de la norépinéphrine, du GABA, de l’adénosine, de l’histamine, de l’oréxine, des benzodiazépines, de l’acétylcholine muscarinique ou de l’acétylcholine nicotinique.
• +Données in vivo chez l’animal
• +Aux doses administrées par voie parentérale, qui ont eu des effets significatifs favorisant l’éveil chez le rat, le solriamfetol a augmenté le taux de dopamine dans le striatum et de norépinéphrine (noradrénaline) dans le cortex préfrontal, et n’a pas présenté de liaison significative aux transporteurs de la dopamine et de la norépinéphrine (noradrénaline) dans une étude d’autoradiographie chez le rat.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +L’effet de SUNOSI sur l’intervalle QT/QTcF a été étudié chez des sujets sains. À une dose suprathérapeutique de 6 fois la dose maximale recommandée, SUNOSI n’allonge pas l’intervalle QTcF dans une mesure cliniquement significative.
• +Efficacité clinique
• +Narcolepsie
• +L’étude 1, une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, d’une durée de 12 semaines, visait à évaluer l’efficacité de SUNOSI chez des patients adultes souffrant de narcolepsie (avec ou sans cataplexie).
• +Pour être inclus dans cette étude, les patients devaient présenter une somnolence diurne excessive (score ≥10 sur l’échelle de somnolence d’Epworth [ESS - Epworth Sleepiness Scale]) et des difficultés à maintenir l’état d’éveil (latence moyenne d’endormissement <25 minutes), documentée par le score moyen des quatre premiers essais du test de maintien de l’éveil (TME) de 40 minutes au début de l’étude.
• +Les critères d’efficacité étaient l’évolution entre le début de l’étude et la semaine 12 de la capacité à rester éveillé, mesurée par la latence moyenne d’endormissement selon le TME, la somnolence diurne excessive mesurée à l’aide de l’échelle ESS et l’amélioration de l’état général perçue par le patient selon l’échelle PGIc (Patient Global Impression of Change). L’échelle ESS est un instrument d’auto-évaluation en 8 points par le patient de la probabilité d’endormissement au cours d’activités habituelles de la vie quotidienne. L’échelle PGIc est une échelle en 7 points allant de « très forte amélioration » à « très forte aggravation » sur laquelle le patient évalue le changement de son état clinique.
• +Les patients souffrant de narcolepsie étaient caractérisés par une altération du niveau d’éveil et une somnolence diurne excessive, tel qu’indiqué par le score de latence moyenne d’endormissement TME et le score ESS au début de l’étude. La majorité des patients avait utilisé antérieurement des psychostimulants. Une cataplexie était présente chez environ la moitié des patients ; les caractéristiques démographiques et initiales étaient comparables chez les patients avec ou sans cataplexie.
• +Dans cette étude, un total de 239 patients souffrant de narcolepsie ont été randomisés pour recevoir SUNOSI (75 mg, 150 mg ou 300 mg [deux fois la dose journalière maximale recommandée]) ou le placebo une fois par jour. Les patients devant prendre la dose de 150 mg ont reçu 75 mg les 3 premiers jours, avant que la dose ne soit augmentée à 150 mg. À la semaine 12, les patients randomisés dans le groupe 150 mg ont présenté des améliorations statistiquement et cliniquement significatives des scores TME (différence d’effet thérapeutique : 7,7 minutes) et ESS (différence d’effet thérapeutique: 3,8 points) ainsi que du score PGIc (critère d’évaluation secondaire important) par rapport aux patients recevant le placebo. Les patients randomisés pour recevoir la dose de 75 mg ont présenté des améliorations statistiquement significatives du score ESS, sans amélioration des scores TME ou PGIc. Ces effets étaient dose-dépendants, ont été observés dès la semaine 1 et se sont maintenus pendant toute la durée de l’étude. En général, aux mêmes doses, l’amplitude de l’effet a été plus faible chez les patients présentant des niveaux de somnolence plus sévères au début de l’étude que chez ceux dont le niveau de somnolence était moins sévère. À la semaine 12, les patients randomisés pour recevoir la dose de 150 mg de SUNOSI présentaient des améliorations statistiquement significatives du niveau d’éveil pendant toute la journée par rapport au placebo, pour chacun des 5 essais du TME. Cette amélioration persistait environ 9 heures après l’administration. Des améliorations dose-dépendantes de la capacité à effectuer les activités quotidiennes, mesurée par le score de la version abrégée de l’échelle évaluant le retentissement fonctionnel du sommeil FOSQ-10 (Functional Outcomes of Sleep Questionnaire Short Version), ont été observées.
• +Le sommeil nocturne, mesuré par polysomnographie, n’a pas été affecté par l’utilisation de SUNOSI.
• +SAHOS
• +Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo d’une durée de 12 semaines (étude 2) menée sur des patients présentant un SAHOS a démontré l’efficacité de SUNOSI en termes d’amélioration de l’éveil et de la réduction de la somnolence excessive chez les patients adultes présentant un SAHOS. Les co-critères d’évaluation primaires de l’efficacité étaient l’évolution des scores TME et ESS entre le début de l’étude et la semaine 12. Le pourcentage de patients présentant une amélioration (minime, nette ou très nette) à la semaine 12, mesurée à l’aide de l’échelle PGIc, était un critère d’évaluation secondaire prédéfini.
• +Au total, 476 patients présentant un SAHOS ont été randomisés pour recevoir le solriamfetol (37,5 mg, 75 mg, 150 mg ou 300 mg) ou le placebo une fois par jour. À la semaine 12, les patients randomisés dans les groupes 75 mg et 150 mg présentaient des améliorations statistiquement significatives des co-critères d’évaluation primaires, à savoir les scores TME (différence d’effet thérapeutique: 8,9 minutes et 10,7 minutes, respectivement) et ESS (différence d’effet thérapeutique: 1,7 point et 4,5 points, respectivement) ainsi que le score PGIc (critère d’évaluation secondaire important), par rapport aux patients recevant le placebo. Les patients randomisés pour recevoir la dose de 37,5 mg de solriamfetol ont présenté des améliorations statistiquement significatives des scores TME (différence d’effet thérapeutique : 4,5 minutes) et ESS (différence d’effet thérapeutique: 1,9 point) par rapport au placebo. Ces effets, dose-dépendants, ont été observés dès la semaine 1 et se sont maintenus pendant toute la durée de l’étude. L’évolution du pourcentage de patients présentant une amélioration selon l’échelle PGIc était aussi statistiquement significative par rapport au placebo aux doses de 75 mg et 150 mg. Des améliorations dose-dépendantes de la capacité à effectuer les activités quotidiennes, mesurées par l’échelle FOSQ-10, ont été observées.
• +Les caractéristiques démographiques et pathologiques au début de l’étude étaient comparables dans les groupes traités par SUNOSI et par le placebo. L’âge médian était de 55 ans (plage allant de 20 à 75 ans), 37% étaient des femmes, 76% étaient d’origine européenne, 19% étaient d’afro-américaine et 4% étaient d’origine asiatique.
• +Le sommeil nocturne, mesuré par polysomnographie, n’a pas été affecté par l’utilisation de SUNOSI dans l’étude 2. L’observance du traitement primaire du SAHOS au début de l’étude était comparable dans les groupes placebo et SUNOSI, et n’a changé dans aucun des groupes au cours des 12 semaines d’étude.
• +Données à long terme
• +Le maintien de l’effet de SUNOSI sur l’amélioration de l’éveil et la réduction de la somnolence diurne excessive chez les patients souffrant de narcolepsie ou présentant un SAHOS a été étudié dans deux études contrôlées contre placebo avec phase de sevrage randomisée.
• +L’étude 3 était une étude de sevrage multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo d’une durée de 6 semaines menée sur 174 patients adultes présentant un SAHOS avait été diagnostiqué. Les cocritères d’évaluation primaires de l’efficacité étaient l’évolution du temps moyen d’éveil et ESS entre le début et la fin de la phase de sevrage randomisée. Au cours d’une phase de titration en ouvert d’une durée de 2 semaines, le traitement par SUNOSI des patients a été initié à une dose de 75 mg une fois par jour, qui a ensuite été augmentée jusqu’à la dose maximale tolérée (entre 75 mg et 300 mg par jour). À cette posologie, les patients ont poursuivi le traitement avec une dose stable pendant une phase de 2 semaines. À la fin de cette phase à dose stable, 124 patients ayant rapporté une « nette » ou « très nette » amélioration sur l’échelle PGIc ainsi que des améliorations des scores TME et ESS ont été inclus dans une phase de sevrage en double aveugle et randomisés en deux groupes égaux soit pour continuer le traitement par SUNOSI à la même posologie que pendant la phase à dose stable, soit pour passer au placebo. Les patients traités par le placebo ont présenté une dégradation statistiquement significative de la somnolence, mesurée par les scores TME et ESS, par rapport aux patients qui ont continué le traitement par SUNOSI.
• +L’étude 4 était une étude en ouvert d’une durée de 52 semaines menée sur 638 patients souffrant de narcolepsie ou présentant un SAHOS et qui avaient déjà terminé une étude précédente. Au cours d’une phase de titration en ouvert d’une durée de 2 semaines, le traitement par SUNOSI des patients a été initié à une dose de 75 mg une fois par jour, qui a ensuite été augmentée jusqu’à la dose maximale tolérée (entre 75 mg et 300 mg par jour). Les patients ont ensuite pris cette dose pendant la phase de traitement en ouvert d’une durée de 38 semaines (patients ayant participé auparavant aux études 1 et 2) ou de 50 semaines (tous les autres patients). L’étude comportait aussi une phase de sevrage randomisée d’une durée de 2 semaines. Après 6 mois de traitement à dose stable, 282 patients (79 souffrants de narcolepsie et 203 présentant un SAHOS) ont été inclus dans la phase de sevrage randomisée. Ils ont été randomisés en deux groupes égaux soit pour continuer le traitement par SUNOSI à la même posologique que pendant la phase d’entretien, soit pour passer au placebo. Le critère d’évaluation primaire de l’efficacité était l’évolution du score ESS entre le début et la fin de la phase de sevrage randomisée. Les patients traités par SUNOSI ont montré une amélioration durable, tandis que les patients traités par le placebo ont montré une aggravation pendant la phase de sevrage randomisée, après au moins 6 mois de traitement en ouvert (variation de la moyenne des moindres carrés de -3,7 pour le score ESS ; p <0,0001). Le nombre de patients rapportant une aggravation du score PGIc a été plus faible chez les patients traités par SUNOSI (variation en pourcentage de -36,2% ; p <0,0001).
• +Les résultats de l’étude 4 ont démontré le maintien de l’efficacité à long terme lors de la poursuite du traitement par SUNOSI et une inversion du bénéfice à l’arrêt du traitement. Chez les patients qui prenaient un traitement primaire du SAHOS au début de l’étude, la prise n’a pas été modifiée au cours de l’étude à long terme.
• +Pharmacocinétique
• -Die orale Bioverfügbarkeit von Solriamfetol beträgt etwa 95 %, wobei nach einer medianen Tmax von 2 Stunden (Bereich 1,25 bis 3 Stunden) unter Nüchternbedingungen die Spitzenkonzentrationen im Plasma erreicht werden.
• -Die Einnahme von Solriamfetol mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu nur minimalen Veränderungen der Cmax und AUC; jedoch war beim Erreichen der Tmax eine Verzögerung von etwa 1 Stunde zu beobachten.
• +La biodisponibilité orale du solriamfetol est d’environ 95%, avec des pics de concentration plasmatique atteints après un temps médian (Tmax) de 2 heures (plage allant de 1,25 à 3 heures) après une administration à jeun.
• +La prise du solriamfetol avec un repas riche en lipides a uniquement entraîné des modifications minimes de la Cmax et de l’aire sous la courbe (ASC); cependant, un délai supplémentaire d’environ 1 heure a été observé pour atteindre le Tmax.
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen von Solriamfetol beträgt etwa 199 l, was auf eine umfangreiche Gewebeverteilung hindeutet, die über das vaskuläre Kompartiment hinausgeht. Die Plasmaproteinbindung über den Solriamfetol-Konzentrationsbereich von 0,059 bis 10,1 µg/ml im menschlichen Plasma lag bei 13,3 % bis 19,4 %. Das mittlere Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis reichte von 1,16 bis 1,29, was darauf hindeutet, dass Solriamfetol nur in geringem Umfang an Blutzellen bindet.
• -Metabolismus
• -Solriamfetol unterliegt beim Menschen nur einer minimalen Metabolisierung.
• -Elimination
• -Die scheinbare mittlere Eliminationshalbwertszeit von Solriamfetol beträgt 7,1 Stunden und die scheinbare Gesamtclearance liegt bei etwa 19,5 l/h. Die renale Clearance von Solriamfetol beträgt ungefähr 18,2 l/h.
• -In einer Massenbilanzstudie am Menschen wurden etwa 95 % der Dosis im Urin als unverändertes Solriamfetol wiedergefunden und höchstens 1 % der Dosis wurde in Form des unbedeutenden inaktiven Metaboliten N-Acetylsolriamfetol wiedergefunden. Die renale Clearance stellte den grössten Teil der scheinbaren Gesamtclearance dar und übertraf die Kreatinin-Clearance um etwa das 3-Fache, was darauf hindeutet, dass die aktive tubuläre Sekretion der Muttersubstanz wahrscheinlich der Haupteliminationsweg ist.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Solriamfetol zeigt über den Dosisbereich von 42 bis 1‘008 mg (etwa das 0,28- bis 6,7-Fache der empfohlenen Höchstdosis) eine lineare Pharmakokinetik. Der Steady State (Fliessgleichgewicht) wird in 3 Tagen erreicht, und die einmal tägliche Anwendung von 150 mg wird wahrscheinlich zu einer minimalen Akkumulation von Solriamfetol (das 1,06-Fache der Exposition nach einer Einzeldosis) mit Cmax- und AUCtau-Werten von 835 ng/ml bzw. 8‘874 ng*h/ml führen.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die intrinsischen Kovariablen Alter, Geschlecht und ethnische Abstammung keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Solriamfetol haben.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Anwendung von Solriamfetol bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) war die AUC von Solriamfetol bei Patienten mit leichter (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m2), mässiger (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2) bzw. schwerer (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung um das etwa 1,5-, 2,3- bzw. 4,4-Fache höher und die t1/2 stieg um das etwa 1,2-, 1,9- bzw. 3,9-Fache an. Im Allgemeinen wurden die mittleren Cmax- und die medianen Tmax-Werte von der Nierenfunktionsstörung nicht beeinflusst.
• -Im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) war die AUC von Solriamfetol bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ohne Hämodialyse und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz mit Hämodialyse um ungefähr das 6,2- bzw. 4,6-Fache höher und die t1/2 um mindestens das 13-Fache höher. Die Anwendung von SUNOSI bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden durchschnittlich 21 % Solriamfetol bei der Hämodialyse entfernt.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität sowie zur männlichen und weiblichen Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Studien zur Untersuchung der Toxizität nach Mehrfachgabe mit täglicher oraler Applikation wurden an Mäusen (Dauer 3 Monate, NOAEL [No Observed Adverse Effect Level] 17 mg/kg/Tag), Ratten (Dauer 6 Monate mit 3-monatiger Erholungszeit, NOAEL nicht etabliert; LOAEL [Lowest Observed Adverse Effect Level] 29 mg/kg/Tag) und Hunden (Dauer 12 Monate mit 3-monatiger Erholungszeit, NOAEL nicht etabliert, LOAEL 8 mg/kg/Tag) durchgeführt. Die aus diesen Studien abgeleiteten AUC-basierten Sicherheitsfaktoren für Solriamfetol (basierend auf einem Vergleich mit der klinischen AUC bei der höchsten empfohlenen Humandosis von 150 mg/Tag) waren < 1 bei Mäusen (basierend auf der NOAEL) und < 2 bei Ratten und Hunden (basierend auf der LOAEL), was hauptsächlich auf übersteigerte pharmakologische Wirkungen von Solriamfetol auf die ZNS-Aktivität zurückzuführen ist.
• -Kanzerogenität
• -Kanzerogenitätsstudien wurden an Mäusen durchgeführt, die bis zu 104 Wochen lang mit oralen Solriamfetol-Dosen von 20, 65 und 200 mg/kg/Tag behandelt wurden, und an Ratten, die bis zu 101 Wochen lang mit oralen Solriamfetol-Dosen von 35, 80 und 200 mg/kg/Tag behandelt wurden. Solriamfetol erhöhte die Inzidenz neoplastischer Befunde in diesen lebenslangen Kanzerogenitätsstudien nicht. Die AUC-basierten Sicherheitsmargen für die Hochdosis betrugen, verglichen mit der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD, 150 mg/Tag), etwa 7,8 bei Mäusen und etwa 20,7 bei Ratten. Angesichts der negativen Genotoxizität und eines fehlenden Anstiegs der Tumorinzidenz in beiden Kanzerogenitätsstudien kann die Schlussfolgerung gezogen werden, dass Solriamfetol kein kanzerogenes Risiko für den Menschen darstellt. Im Vergleich zu den Kontrollen war die Ãœberlebensrate bei den mit Solriamfetol behandelten (männlichen) Mäusen erniedrigt, maximal bei einer Dosis von 65 mg/kg/Tag (AUC-basierte Sicherheitsmarge zur MRHD etwa 2,9), nicht jedoch bei den mit Solriamfetol behandelten Ratten.
• -Reproduktionstoxizität
• -Embryofetale Entwicklung
• -Mögliche Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung wurden bei trächtigen Ratten und Kaninchen untersucht. Eine embryofetale Toxizität (erhöhte Postimplantationsverluste bei Ratten, erhöhte Inzidenz von Skelettanomalien, darunter Fehlstellung der Sternebrae, Hinterbeinrotation, Knochendeformation und Situs inversus bei Ratten sowie Fehlstellung der Sternebrae bei Kaninchen und vermindertes Körpergewicht der Feten bei beiden Spezies) war bei beiden Spezies nur zu beobachten, wenn eine Toxizität für die Muttertiere vorlag (verminderte Körpergewichte bei beiden Spezies). Ob die Embryotoxizität eine Folge der maternalen Toxizität war oder eine direkte Wirkung von Solriamfetol, lässt sich nicht bestimmen. In einer Verteilungsstudie an trächtigen Ratten wurde 14C-Solriamfetol in der fetalen Membran (ungefähr in doppelter Konzentration wie im Blut), in der Plazenta und im gesamten Fetus (in annähernd gleicher Konzentration wie im Blut) nachgewiesen und daher kann eine direkte toxische Wirkung auf den Fetus nicht ausgeschlossen werden. Bei Ratten liegen die Margen für die Exposition, bezogen auf den NOAEL für die Muttertiere und den Entwicklungsprozess, unterhalb der Exposition des Menschen bei der MRHD (0,6- bis 0,7-fach basierend auf der AUC), während die Margen für die Exposition bei Kaninchen, bezogen auf den NOAEL für die Muttertiere und den Entwicklungsprozess, < 6 sind (basierend auf mg/m2 Körperoberfläche).
• -Pränatale und postnatale Entwicklung
• -Bei Ratten führten Expositionen (AUC) von mehr als dem 0,6- bis 0,7-Fachen der Exposition (AUC) des Menschen bei der MRHD während der Trächtigkeit und Laktation zu maternaler Toxizität und nachteiligen Wirkungen auf Wachstum und Entwicklung der Nachkommen. Bei Expositionen (AUC) vom 8- bis 12-Fachen der humanen Exposition (AUC) bei der MRHD wurden keine Langzeitauswirkungen auf Lernen und Gedächtnis beobachtet, aber die Paarungs- und Trächtigkeitsindizes der Nachkommen waren vermindert.
• -Weitere Daten
• -Studien an Jungtieren
• -In einer zulassungsrelevanten Toxizitätsstudie an jungen Ratten wurde Solriamfetol ab dem 21. bis zum 111. Lebenstag einmal täglich oral mit der Schlucksonde verabreicht. Am Ende der Behandlung und in einer 10-wöchigen Erholungsphase wurden Mortalität, leichte klinische Anzeichen, reduziertes Körpergewicht und reduzierte Körpergewichtszunahmen, reduzierte Futteraufnahme, verzögerte Geschlechtsreife bei Weibchen sowie erhöhte Serumphosphorspiegel beobachtet. Es gab keine Solriamfetol-bedingten Wirkungen auf Verhaltensbewertungen, Östruszyklus, Paarung und Fruchtbarkeit, Augenuntersuchungen, Hämatologie oder Gerinnung, makroskopische Nekropsiebefunde, Ovar- und Uterusuntersuchungen, Spermauntersuchungen, Organgewichte, Femurlängen oder Histopathologie. Eine ausführliche neuropathologische Untersuchung ergab keine Veränderungen des Hirngewichts, der makroskopischen Hirnmessungen, der hirnmorphometrischen Messungen, der histopathologischen Befunde im Gehirn, Rückenmark, den Hirnnerven, den Spinalganglien, den dorsalen und ventralen Spinalnerven, den peripheren Nerven, den Skelettmuskeln oder den Augen. Bezüglich der allgemeinen Toxizität ist die Dosis ohne schädliche Wirkung (NOAEL) bei juvenilen Ratten mit Plasmaexpositionen (AUC) beim Menschen assoziiert, die etwa dem Zweifachen der Exposition unter der empfohlenen Höchstdosis entsprechen. Das Verhältnis von Ratten- zu Humanexposition (AUC) auf dem Niveau ohne beobachtete schädliche Wirkung auf Wachstum und Entwicklung beträgt etwa 24 und 2,4 für Männchen bzw. Weibchen.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume apparent de distribution du solriamfetol est d’environ 199 litres, indiquant une distribution tissulaire importante au-delà du compartiment vasculaire. La liaison aux protéines plasmatiques était de 13,3% à 19,4% pour des concentrations de solriamfetol allant de 0,059 à 10,1 μg/ml dans le plasma humain. Le rapport moyen des concentrations sang/plasma allait de 1,16 à 1,29, suggérant une faible liaison du solriamfetol aux cellules sanguines.
• +Métabolisme
• +Le solriamfetol est peu métabolisé chez l’homme.
• +Élimination
• +La demi-vie d’élimination moyenne apparente du solriamfetol est de 7,1 heures et la clairance totale apparente d’environ 19,5 L/h. La clairance rénale du solriamfetol est d’environ 18,2 L/h.
• +Dans une étude de bilan massique chez l’homme, environ 95% de la dose de solriamfetol étaient retrouvés dans les urines sous forme inchangée et 1% ou moins de la dose sous forme de métabolite inactif mineur, le N-acétyle solriamfetol. La clairance rénale représentait la majeure partie de la clairance totale apparente et était environ 3 fois supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire active de la substance mère est probablement la principale voie d’élimination.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Le solriamfetol présente une pharmacocinétique linéaire sur la plage de doses allant de 42 à 1008 mg (environ 0,28 à 6,7 fois la dose maximale recommandée). L’état d’équilibre est atteint en 3 jours et l’administration d’une dose de 150 mg une fois par jour est susceptible d’entraîner une accumulation minime du solriamfetol (1,06 fois l’exposition après l’administration d’une dose unique) avec une Cmax de 835 ng/ml et une ASCtau de 8874 ng*h/ml.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +L’analyse pharmacocinétique de population a indiqué que les covariables intrinsèques d’âge, de sexe et de groupe ethnique n’ont pas d’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du solriamfetol.
• +Enfants et adolescents
• +L’utilisation du solriamfetol chez les enfants et les adolescents n’a pas été étudiée.
• +Troubles de la fonction rénale
• +L’ASC du solriamfetol était environ 1,5 fois, 2,3 fois et 4,4 fois, respectivement, supérieure et le T1/2 environ 1,2 fois, 1,9 fois et 3,9 fois, respectivement, supérieur chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à 89 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2). En général, les valeurs de la Cmax moyenne et du Tmax médian n’étaient pas influencées par l’insuffisance rénale.
• +L’ASC du solriamfetol était environ 6,2 et 4,6 fois, respectivement, supérieure et le T1/2 au moins 13 fois supérieur chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale non hémodialysés et ceux hémodialysés par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 ml/min/1,73 m2). L’administration de SUNOSI aux patients atteints d’insuffisance rénale terminale n’est pas recommandée. Chez ces patients, l’hémodialyse a permis d’éliminer en moyenne 21% de la dose de solriamfetol.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la génotoxicité et la fertilité mâle et femelle n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Toxicité en cas d’administration répétée
• +Des études sur la toxicité en administration répétée de doses journalières orales ont été menées sur la souris (durée de 3 mois, dose sans effet nocif observé [DSENO]: 17 mg/kg/jour), le rat (durée de 6 mois avec une période de récupération de 3 mois, DSENO non établie, dose minimale avec effet nocif observé [DMENO]: 29 mg/kg/jour) et le chien (durée de 12 mois avec une période de récupération de 3 mois, DSENO non établie, DMENO: 8 mg/kg/jour). Les facteurs de sécurité du solriamfetol sur la base des ASC déterminées dans ces études (à partir de la comparaison avec l’ASC clinique à la dose maximale recommandée chez l’homme de 150 mg par jour) étaient <1 chez la souris (sur la base de la DSENO) et <2 chez le rat et le chien (sur la base de la DMENO) en raison principalement des effets pharmacologiques excessifs du solriamfetol sur l’activité du SNC.
• +Carcinogénicité
• +Des études sur la carcinogénicité ont été menées sur la souris avec l’administration de doses orales de solriamfetol de 20, 65 et 200 mg/kg/jour pendant une durée allant jusqu’à 104 semaines et chez le rat avec l’administration de doses orales de solriamfetol de 35, 80 et 200 mg/kg/jour pendant une durée allant jusqu’à 101 semaines. Le solriamfetol n’a pas augmenté l’incidence d’anomalies néoplasiques dans ces études sur la carcinogénicité à vie. À la dose élevée correspondant à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH, 150 mg/jour), les marges de sécurité sur la base des ASC étaient d’environ 7,8 chez la souris et d’environ 20,7 chez le rat. Du fait de la génotoxicité négative et de l’absence d’augmentation de l’incidence de tumeurs dans les deux études sur la carcinogénicité, il peut être conclu que le solriamfetol ne présente pas de risque de carcinogénicité chez l’homme. Par rapport aux animaux témoins, le taux de survie était diminué chez les souris (mâles) traitées par le solriamfetol, avec une diminution maximale à la dose de 65 mg/kg/jour (marge de sécurité sur la base de l’ASC d’environ 2,9 par rapport à la DMRH), mais pas chez les rats traités par le solriamfetol.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Développement embryonnaire et fÅ“tal
• +Les effets possibles sur le développement embryonnaire et fÅ“tal ont été étudiés chez des rates et des lapines gravides. Une toxicité embryonnaire et fÅ“tale (augmentation des pertes post-implantation chez le rat, augmentation de l’incidence d’anomalies squelettiques incluant des défauts d’alignement des sternèbres, une rotation des membres postérieurs, une déformation des os des membres et un situs inversus chez le rat, des défauts d’alignement des sternèbres chez le lapin et une diminution du poids des fÅ“tus chez les deux espèces) n’a été observée chez les deux espèces qu’en présence d’une toxicité maternelle (diminution du poids corporel chez les deux espèces). Il n’est pas possible de déterminer si la toxicité embryonnaire était une conséquence de la toxicité maternelle ou un effet direct du solriamfetol. Dans une étude de distribution chez des rates gravides, le 14C-solriamfetol a été détecté dans les membranes fÅ“tales (à une concentration environ deux fois plus élevée que dans le sang), dans le placenta et dans l’ensemble du fÅ“tus (à une concentration quasi similaire à la concentration sanguine), et un effet toxique direct sur le fÅ“tus ne peut donc être exclu. Chez le rat, les marges d’exposition, par rapport aux DSENO maternelle et pour le processus de développement, sont inférieures à l’exposition chez l’homme à la DMRH (0,6 à 0,7 fois sur la base de l’ASC), tandis que chez le lapin, les marges d’exposition, par rapport aux DSENO maternelle et pour le processus de développement, sont <6 (sur la base d’une dose en mg/m2 de surface corporelle).
• +Développement prénatal et postnatal
• +Chez le rat, des niveaux d’exposition (ASC) pendant la gestation et l’allaitement supérieurs à 0,6 à 0,7 fois l’exposition (ASC) chez l’homme à la DMRH ont entraîné une toxicité maternelle et des effets nocifs sur la croissance ainsi que le développement de la progéniture. Aux niveaux d’exposition (ASC) représentant 8 à 12 fois l’exposition (ASC) chez l’homme à la DMRH, aucun effet à long terme sur l’apprentissage et la mémoire n’a été observé, mais une diminution des indices d’accouplement et de gestation de la progéniture a été constatée.
• +Autres données
• +Études sur des animaux juvéniles
• +Dans une étude pivot sur la toxicité chez des rats juvéniles, le solriamfetol a été administré par voie orale, par sonde, une fois par jour, du 21e au 111e jour après la naissance. À la fin du traitement et d’une phase de récupération d’une durée de 10 semaines, on a constaté une mortalité, des signes cliniques légers, une perte de poids et une diminution de la prise de poids, une réduction de la prise alimentaire, un retard de maturité sexuelle chez les femelles et l’élévation du taux de phosphore sérique. Il n’y a pas eu d’effets dus au solriamfetol sur les évaluations comportementales, le cycle Å“stral, l’accouplement et la fertilité, les examens ophtalmologiques, les paramètres hématologiques ou la coagulation, les observations macroscopiques à la nécropsie, les examens des ovaires et de l’utérus, les examens du sperme, le poids des organes, la longueur des fémurs ou l’histopathologie. Un examen neuropathologique approfondi n’a pas révélé de modifications du poids du cerveau, des dimensions macroscopiques du cerveau, des mesures morphométriques du cerveau, des observations histopathologiques au niveau du cerveau, de la moelle épinière, des nerfs crâniens, des ganglions spinaux, des nerfs spinaux ventraux et dorsaux, des nerfs périphériques, des muscles squelettiques ou des yeux. En ce qui concerne la toxicité générale, la dose sans effet nocif (DSEN) chez les rats juvéniles est associée à des expositions plasmatiques (ASC) chez l’homme correspondant environ au double de l’exposition à la dose maximale recommandée. Le rapport entre l’exposition des rats et chez l’homme (ASC) au niveau sans effet nocif observé sur la croissance et le développement est d’environ 24 pour les mâles et 2,4 pour les femelles.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Pas d’exigences particulières pour l’élimination.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -SUNOSI 75 mg: Packung mit 28 Filmtabletten (teilbar) [B]
• -SUNOSI 150 mg: Packung mit 28 Filmtabletten [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +SUNOSI 75 mg: Emballage à 28 comprimés pelliculés (sécables) [B]
• +SUNOSI 150 mg: Emballage à 28 comprimés pelliculés [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juli 2021
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2021