• -TRODELVY est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein triple négatif (metastatic Triple-Negative Breast Cancer, mTNBC) non résécable, localement avancé ou métastatique, ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs, dont au moins un au stade métastasé (voir «Efficacité clinique»).
• +Cancer du sein triple négatif
• +TRODELVY est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein triple négatif (metastatic Triple-Negative Breast Cancer, mTNBC) non résécable, localement avancé ou métastatique, ayant déjà reçu au moins deux traitements antérieurs, dont au moins un au stade métastasé (voir «Efficacité clinique»).
• +Cancer du sein HR+/HER2-
• +TRODELVY est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein positif au récepteur hormonal (RH+), négatif au récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2-) non résécable, localement avancé ou métastatique, qui ont reçu un traitement endocrinien et au moins deux chimiothérapies systémiques au stade métastasé, et qui ont montré une progression de la maladie lors du dernier traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Efficacité clinique»).
• +Sélection des patients pour un cancer du sein HER2 négatif métastatique
• +Les patients doivent être sélectionnés pour un traitement du cancer du sein HER2 négatif non résécable, localement avancé ou métastatique sur la base d'un statut tumoral IHC 0, IHC 1+ ou IHC 2+/ISH-, évalué par un test validé.
• +
• -Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables
• +Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables
• -Tableau 1: Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables
• +Tableau 1: Ajustement de la posologie recommandé en cas d'effets indésirables
• -Neutropénie de grade 4 pendant ≥7 jours OU Neutropénie fébrile de grade 3 (nombre absolu des neutrophiles < 1000/mm3 et fièvre ≥38,5°C) OU Au moment prévu du traitement, une neutropénie de grade 3-4, qui retarde le traitement de 2 ou 3 semaines pour une régression à ≤ grade 1 Première survenue Administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF)
• -Deuxième survenue Réduction de la dose de 25%
• -Troisième survenue Réduction de la dose de 50%
• -Quatrième survenue Arrêt du traitement
• -Au moment prévu du traitement, une neutropénie de grade 3-4, qui retarde le traitement de plus de 3 semaines pour une régression à ≤ grade 1 Première survenue Arrêt du traitement
• +Neutropénie de grade 4 pendant ≥7 jours ou moins, si cliniquement indiqué OU Neutropénie fébrile de grade 3-4 OU Au moment prévu du traitement, une neutropénie de grade 3-4, qui retarde le traitement de 2 ou 3 semaines pour une régression à ≤ grade 1 Première survenue Administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), dès que cliniquement indiqué
• +Deuxième survenue Réduction de la dose de 25%; administration de G-CSF dès que cliniquement indiqué
• +Troisième survenue Réduction de la dose de 50%; administration de G-CSF dès que cliniquement indiqué
• +Quatrième survenue Arrêt du traitement administration de G-CSF dès que cliniquement indiqué
• +Au moment prévu du traitement, une neutropénie de grade 3-4, qui retarde le traitement de plus de 3 semaines pour une régression à ≤ grade 1 Première survenue Arrêt du traitement: administration de G-CSF dès que cliniquement indiqué
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés de ≥65 ans, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Effets indésirables»).
• -Chez les patients présentant un léger trouble de la fonction hépatique (bilirubine ≤1,5 x limite supérieure de la normale (Upper Limit of Normal, ULN) et ASAT/ALAT < 3 x ULN) aucun ajustement de la dose initiale de TRODELVY n'est nécessaire.
• -Chez les patients présentant un léger trouble de la fonction hépatique (bilirubine ≤ ULN et ASAT > ULN, ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x ULN et tout niveau d'ASAT; n=59), l'exposition à TRODELVY était similaire à celle des patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine ou ASAT < ULN; n=191).
• +Chez les patients présentant un léger trouble de la fonction hépatique (bilirubine ≤ ULN et ASAT > ULN, ou bilirubine > 1,0 à ≤1,5 x ULN et tout niveau d'ASAT), aucun ajustement de la dose initiale de TRODELVY n'est nécessaire.
• +Chez les patients présentant un léger trouble de la fonction hépatique (n = 257), l'exposition à TRODELVY était similaire à celle des patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine et ASAT ≤ ULN; n = 526).
• -Chez les patients présentant un léger trouble de la fonction rénale, aucun ajustement de la dose initiale de TRODELVY n'est nécessaire. TRODELVY n'a pas été étudié chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction rénale ou une insuffisance rénale terminale (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de TRODELVY chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (ClCr ≤ 15 ml/min) n'est pas recommandée.
• +Chez les patients présentant un trouble léger ou modéré de la fonction rénale, aucun ajustement de la dose initiale de TRODELVY n'est nécessaire (voir «Effets indésirables»). TRODELVY n'a pas été étudié chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale ou une insuffisance rénale terminale (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de TRODELVY chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 ml/min) n'est pas recommandée.
• -·TRODELVY doit être administré en perfusion intraveineuse. La poche de perfusion doit être protégée de la lumière.
• +·TRODELVY doit être administré en perfusion intraveineuse. La poche de perfusion doit être protégée de la lumière. La poche de perfusion doit être recouverte pendant l'administration au patient jusqu'à ce que la perfusion soit terminée. Il n'est pas nécessaire de recouvrir la tubulure de perfusion ni d'utiliser une tubulure opaque pendant la perfusion.
• -TRODELVY peut provoquer une neutropénie sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, pouvant conduire au décès. Chez 62% des patients traités par TRODELVY sont survenues des neutropénies, qui ont entraîné l'arrêt définitif de TRODELVY chez 0,5% des patients. Des neutropénies de grade 3-4 sont apparues chez 47% des patients. Des neutropénies fébriles sont apparues chez 6% des patients.
• -Interrompre l'utilisation de TRODELVY si le nombre absolu des neutrophiles est inférieure à 1500/mm3 au jour 1 de tout cycle ou si le nombre absolu des neutrophiles est inférieure à 1000/mm3 au jour 8 de tout cycle. L'administration de TRODELVY doit également être interrompue en présence d'une fièvre neutropénique. Les neutropénies peuvent nécessiter des ajustements de la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +TRODELVY peut provoquer une neutropénie sévère ou mettant en jeu le pronostic vital. Au cours d'études cliniques menées avec TRODELVY, des infections létales ont été observées dans un contexte de neutropénie. Chez 63,5% des patients traités par TRODELVY, sont survenues des neutropénies, y compris des neutropénies fébriles, qui ont entraîné l'arrêt définitif de TRODELVY chez 0,8% des patients. Des neutropénies de grade 3-4 sont apparues chez 48,7% des patients. Des neutropénies fébriles sont apparues chez 6,4% des patients.
• +Interrompre l'utilisation de TRODELVY si le nombre absolu des neutrophiles est inférieure à 1500/mm3 au jour 1 de tout cycle ou si le nombre absolu des neutrophiles est inférieure à 1000/mm3 au jour 8 de tout cycle. L'administration de TRODELVY doit également être interrompue en présence d'une fièvre neutropénique. Les neutropénies peuvent nécessiter des ajustements de la posologie. En fonction de l'indication clinique, il faut administrer du G-CSF (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -TRODELVY peut provoquer des diarrhées sévères. En présence d'une diarrhée de grade 3-4 au moment de l'administration prévue, suspendre le traitement par TRODELVY jusqu'à ce que la diarrhée s'améliore au grade ≤1 (voir «Posologie/Administration»).
• -Au début de la diarrhée, les infections doivent être exclues comme cause possible. Si le résultat est négatif, commencer immédiatement l'administration de lopéramide, initialement 4 mg, ensuite 2 mg pour chaque épisode de diarrhée, jusqu'à une dose quotidienne maximale de 16 mg. Le lopéramide doit être arrêté 12 heures après la disparition des diarrhées. D'autres mesures de soutien (p.ex. substitution de liquides et d'électrolytes) peuvent également être mises en œuvre en fonction de l'indication clinique.
• +TRODELVY peut provoquer des diarrhées sévères. Dans certains cas, les diarrhées ont entraîné une déshydratation suivi d'une insuffisance rénale aiguë. En présence d'une diarrhée de grade 3-4 au moment de l'administration prévue, suspendre le traitement par TRODELVY jusqu'à ce que la diarrhée s'améliore au grade ≤1 (voir «Posologie/Mode d'emploi »). Au début de la diarrhée, les infections doivent être exclues comme cause possible. Si le résultat est négatif, commencer immédiatement l'administration de lopéramide, initialement 4 mg, ensuite 2 mg pour chaque épisode de diarrhée, jusqu'à une dose quotidienne maximale de 16 mg. Le lopéramide doit être arrêté 12 heures après la disparition des diarrhées. D'autres mesures de soutien (p.ex. substitution de liquides et d'électrolytes) peuvent également être mises en œuvre en fonction de l'indication clinique.
• -Des réactions d'hypersensibilité sont survenues dans les 24 heures suivant l'administration de la dose chez 37% des patients traités par TRODELVY. Des réactions d'hypersensibilité de grade 3-4 sont survenues chez 2% des patients traités par TRODELVY. L'incidence de réactions d'hypersensibilité qui ont entraîné l'arrêt définitif du traitement était de 0,3%.
• +Des réactions d'hypersensibilité sont survenues dans les 24 heures suivant l'administration de la dose chez 34,7% des patients traités par TRODELVY. Des réactions d'hypersensibilité de grade 3-4 sont survenues chez 1,6% des patients traités par TRODELVY.
• -Les patients dont on sait que l'activité UGT1A1 est réduite, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite des effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'incidence de neutropénie ou d'anémie a été analysée chez 948 patients qui recevaient TRODELVY et dont le génotype UGT1A1 était connu. Chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (n = 112), l'incidence de neutropénie de grade 3-4 était de 58,0%. Chez les patients qui étaient hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (n = 420), l'incidence de neutropénie de grade 3-4 était de 48,6%. Chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle de type sauvage (n = 416), l'incidence de neutropénie de grade 3-4 était de 43,3%. Chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, l'incidence d'anémie de grade 3-4 était de 21,4%. Chez les patients qui étaient hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, l'incidence d'anémie de grade 3-4 était de 9,8%. Chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle de type sauvage, l'incidence d'anémie de grade 3-4 était de 9,4%.
• +L'intervalle médian jusqu'à la première survenue de neutropénie, y compris de neutropénie fébrile, était de 9 jours chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, de 15 jours chez les patients qui étaient hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, et de 20 jours chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle de type sauvage. L'intervalle médian jusqu'à la première survenue de l'anémie était de 21 jours chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, de 25 jours chez les patients qui étaient hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, et de 28 jours chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle de type sauvage.
• +Les patients dont on sait que l'activité UGT1A1 est réduite, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite des effets indésirables. Chez les patients présentant des signes d'effets secondaires aigus, de survenue précoce ou inhabituellement sévères, pouvant suggérer une activité enzymatique réduite de l'UGT1A1, il convient d'interrompre ou d'arrêter définitivement TRODELVY sur la base d'une évaluation clinique du début, de la durée et du degré de sévérité des effets indésirables observés (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Selon les résultats des expérimentations animales, TRODELVY peut altérer la fertilité chez les hommes et les femmes en âge de procréer (voir «Données précliniques»).
• +Il n'existe aucune donnée clinique concernant les effets de TRODELVY sur la fertilité. Selon les résultats des expérimentations animales, TRODELVY peut altérer la fertilité chez les hommes et les femmes en âge de procréer (voir «Données précliniques»).
• -L'effet indésirable limitant la dose le plus fréquemment (≥3%) rapporté chez les patients recevant TRODELVY était la neutropénie. Les effets indésirables graves les plus fréquemment (≥3%) étaient la neutropénie fébrile, la diarrhée et la pneumonie.
• +Le calcul de la fréquence des effets indésirables était basé sur les données de sécurité regroupées de quatre études cliniques incluant un total de 1063 patients présentant différents types de tumeurs, qui avaient reçu TRODELVY 10 mg/kg, dont 366 patients atteints de TNBC métastatique et 322 patients atteints de cancer du sein RH+/HER2- métastatique. Dans cet ensemble de données, la durée médiane d'exposition à TRODELVY était de 4,1 mois (fourchette: 0,03 à 62,55 mois).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant TRODELVY étaient la nausée (64,3%), la diarrhée (64,1%), la fatigue (61,8%), la neutropénie (61,4%), l'alopécie (45,4%), l'anémie (40,5%), la constipation (36,8%), les vomissements (35,2%), l'appétit diminué (30,4%), la dyspnée (22,3%) et la douleur abdominale (22,0%).
• +Les effets indésirables de grade 3 ou supérieur les plus fréquents étaient la neutropénie (45,8%), l'anémie (11,6%), la leucopénie (11,2%), la diarrhée (10,5%), la fatigue (8,4%), la neutropénie fébrile (6,3%), la lymphopénie (3,8%), l'hypophosphatémie (3,7%), la nausée (3,4%), la dyspnée (3,0%), la pneumonie (2,8%), la douleur abdominale (2,6%), l'hypokaliémie (2,8%), les vomissements (2,3%), l'infection des voies urinaires (2,3%), l'hyponatrémie (2,2%) et l'aspartate aminotransférase augmentée (2,2%).
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant TRODELVY étaient la neutropénie fébrile (5,0%), la diarrhée (4,1%), la neutropénie (2,4%) et la pneumonie (2,4%).
• -Le calcul de la fréquence des effets indésirables était basé sur les données regroupées de deux études cliniques avec un total de 660 patients, qui avaient reçu TRODELVY 10 mg/kg pour le traitement, y compris 366 patients atteints de TNBC. Les effets indésirables sont rangés par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).
• +Les effets indésirables sont rangés par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence décroissante. La fréquence est définie selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).
• -Très fréquents: infection des voies urinaires (13,8%), infection des voies aériennes supérieures (12,7%).
• -Fréquents: bronchite, pneumonie.
• +Très fréquents: infection des voies urinaires (13,9%).
• +Fréquents: infection des voies aériennes supérieures, pneumonie, sinusite, rhino-pharyngite, bronchite, sepsis, grippe, herpès buccal.
• -Très fréquents: neutropénie (60,8%), anémie (41,2%), leucopénie (18,0%).
• -Fréquents: lymphopénie, neutropénie fébrile.
• +Très fréquents: neutropénie (61,4%), anémie (40,5%), leucopénie (18,3%), lymphopénie (10,6%).
• +Fréquents: thrombocytopénie, neutropénie fébrile, temps de céphaline activée augmenté.
• -Très fréquents: hypersensibilité (36,8%).
• +Très fréquents: hypersensibilité (34,7%).
• -Très fréquents: appétit diminué (32,3%), hypokaliémie (16,7%), hypomagnésémie (15,3%), déshydratation (12,3%), hyperphosphatémie (11,7%), hyperglycémie (10,0%).
• -Fréquents: hypocalcémie.
• +Très fréquents: appétit diminué (30,4%), hypokaliémie (15,2%), hypomagnésémie (13,7%), hypophosphatémie (10,5%), déshydratation (10,2%).
• +Fréquents: hyperglycémie, hyponatrémie, hypocalcémie.
• -Très fréquents: insomnie (11,2%).
• +Fréquents: insomnie, anxiété.
• -Très fréquents: céphalée (17,1%), sensation vertigineuse (13,8%).
• +Très fréquents: céphalée (15,5%), sensation vertigineuse (11,9%).
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: hypotension.
• +
• -Très fréquents: toux (22,3%), dyspnée (19,7%).
• -Fréquents: épistaxis.
• +Très fréquents: dyspnée (22,3%), toux (18,9%)
• +Fréquents: épistaxis, rhinorrhée, congestion nasale, toux productive, syndrome de toux d'origine des voies aériennes supérieures.
• -Très fréquents: nausée (66,7%), diarrhée (63,5%), vomissement (39,8%), constipation (37,9%), douleur abdominale (21,8%).
• -Fréquents: stomatite, distension abdominale.
• -Affections de la peau et du tissu souscutané
• -Très fréquents: alopécie (43,6%), éruption (23,8%), prurit (11,4%).
• -Fréquents: sécheresse cutanée.
• +Très fréquents: nausée (64,3%), diarrhée (64,1%), constipation (36,8%), vomissement (35,2%), douleur abdominale (22,0%).
• +Fréquents: stomatite, douleur abdominale haute, dyspepsie, distension abdominale, maladie de reflux gastro-œsophagien, colite.
• +Occasionnels: colite neutropénique, entérite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: alopécie (45,4%), éruption (12,8%), prurit (12,2%).
• +Fréquents: sécheresse cutanée, éruption maculo-papuleuse, hyperpigmentation de la peau, dermatite acnéiforme.
• -Très fréquents: dorsalgies (16,8%), arthralgie (12,1%).
• +Très fréquents: dorsalgies (16,2%), arthralgie (15,4%).
• +Fréquents: crampes musculaires, douleur musculosquelettique du thorax.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: hématurie, dysurie, protéinurie.
• +
• -Très fréquents: fatigue (53,8%), œdème périphérique (12,7%).
• -Investigations
• -Très fréquents: poids diminué (13,2%).
• +Très fréquents: fatigue (61,8%), œdème périphérique (12,0%), poids diminué (11,7%).
• +Fréquents: frissons, douleur.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: phosphatase alcaline sanguine augmentée, lactate déshydrogénase sanguine augmentée.
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +Fréquents: réaction liée à la perfusion.
• -Une neutropénie fébrile est survenue chez 5,8% (38/660) des patients traités par TRODELVY. Un patient (< 1%) a présenté une neutropénie fébrile ayant conduit à l'arrêt définitif du traitement.
• -L'incidence de neutropénies de grade 1-4 était de 60,8% (401/660). Une neutropénie de grade 4 est survenue dans 14,8% des cas. Deux des 660 patients (< 1%) ont interrompu définitivement le traitement en raison d'une neutropénie.
• -La durée médiane jusqu'à la survenue d'une neutropénie était de 17 jours après l'instauration du premier cycle de traitement. La neutropénie était réversible avec une durée médiane de 8 jours.
• +Une neutropénie fébrile est survenue chez 6,4% des patients traités par TRODELVY. Une neutropénie fébrile a été la cause d'une réduction de dose chez 2,9% des patients. Chez 3 patients sur 1063 une neutropénie fébrile a conduit à l'arrêt définitif du traitement.
• +Une neutropénie est survenue chez 61,4% des patients traités par TRODELVY, y compris une neutropénie de grade 3-4 qui est survenue chez 45,8% des patients. La neutropénie a été la cause d'une réduction de dose chez 12,1% des patients. Six patients sur 1063 (< 1%) ont arrêté définitivement le traitement en raison d'une neutropénie.
• +La durée médiane jusqu'à la survenue d'une neutropénie (y compris d'une neutropénie fébrile) était de 16 jours après l'instauration du premier cycle de traitement. La neutropénie était réversible avec une durée médiane de 8 jours.
• +Une colite neutropénique a été observée chez 1,0% des patients traités par TRODELVY.
• +
• -Chez 88,8% (586/660) des patients atteints de TNBC ou d'autres tumeurs solides ayant reçu TRODELVY (jusqu'à 10 mg/kg aux jours 1 et 8 d'un cycle de 21 jours) et pour lesquels les résultats du génotypage UGT1A1 rétrospectif étaient disponibles, l'incidence de la neutropénie de grade 4 était de 27% (19/70) chez les patients homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, de 15% (37/246) chez les patients hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 et de 13% (33/261) chez les patients homozygotes pour l'allèle de type sauvage.
• +L'incidence de neutropénie de grade 3-4 était de 58,0% chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, de 48,6% chez les patients qui étaient hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 et de 43,3% chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle de type sauvage. L'incidence de neutropénie fébrile de grade 3-4 était de 14,3% chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, de 5,2% chez les patients qui étaient hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 et de 5,5% chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle de type sauvage. L'incidence d'anémie de grade 3-4 était de 21,4% chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, de 9,8% chez les patients qui étaient hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 et de 9,4% chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle de type sauvage.
• +L'intervalle médian jusqu'à la première survenue d'une neutropénie, y compris d'une neutropénie fébrile, était de 9 jours chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, de 15 jours chez les patients qui étaient hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 et de 20 jours chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle de type sauvage. L'intervalle médian jusqu'à la première survenue d'une anémie était de 21 jours chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28, de 25 jours chez les patients qui étaient hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 et de 28 jours chez les patients qui étaient homozygotes pour l'allèle de type sauvage.
• +Patients âgés
• +Parmi les 366 patients présentant un mTNBC, qui avaient été traités par TRODELVY, 18,6% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 3% étaient âgés de 75 ans ou plus. Des effets indésirables graves sont survenus chez 22,1% des patients de ≥65 ans, contre 29,2% des patients de < 65 ans. Le taux d'interruption du traitement en raison d'effets indésirables était de 2,9% chez les patients de ≥65 ans contre 4,7% chez les patients plus jeunes. Les effets indésirables à issue fatale étaient accrus chez les patients âgés de ≥65 ans (1,5%), par rapport aux patients plus jeunes (0,3%). Au total, aucune différence d'efficacité n'a été observée entre les patients ≥65 ans et les patients plus jeunes.
• +Parmi les 322 patients présentant un cancer du sein RH+/HER2-, qui avaient été traités par TRODELVY, 26% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 6% étaient âgés de 75 ans ou plus. L'incidence d'effet indésirable grave était supérieure chez les patients de ≥65 ans (42,9%), par rapport aux patients de < 65 ans (23,9%) et le taux d'interruption du traitement en raison d'effets indésirables était accru chez les patients de ≥65 ans (14,3%) par rapport aux patients plus jeunes (3,4%). Les effets indésirables à issue fatale étaient également accrus chez les patients âgés de ≥65 ans (6,0%), par rapport aux patients plus jeunes (0,4%). Au total, aucune différence d'efficacité n'a été observée entre les patients ≥65 ans et les patients plus jeunes.
• +Patients présentant un trouble de la fonction rénale
• +Sur les 1063 patients traités par TRODELVY, 48,6% avaient une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min), 35,8% un trouble léger de la fonction rénale (ClCr ≥60 à < 90 ml/min) et 14,7% un trouble modéré de la fonction rénale (ClCr ≥30 à < 60 ml/min). La sécurité chez les patients présentant un trouble léger ou modéré de la fonction rénale était semblable à celle observée chez les patients présentant une fonction rénale normale, à l'exception d'effets indésirables graves, qui sont survenus chez 44,2% des patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale, par rapport à 32,3% des patients présentant une fonction rénale normale ou un trouble léger de la fonction rénale. Les effets indésirables ayant conduit à une interruption du traitement de l'étude étaient également plus fréquents chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale (12,8%) par rapport aux patients présentant un trouble léger de la fonction rénale (5,0%) ou une fonction rénale normale (6,8%).
• -Une diarrhée est survenue chez 63,5% (419/660) des patients. Une diarrhée de grade 3 est survenue chez 10,3% (68/660) des patients. Des diarrhées de grade 4 n'ont pas été rapportées. Cinq des 660 patients (< 1%) ont arrêté le traitement à cause de la diarrhée. Une colite neutropénique est survenue chez < 1% (3/660) des patients.
• +Une diarrhée est survenue chez 64,1% des patients. Une diarrhée de grade 3-4 est survenue chez 10,5% des patients. Six des 1063 patients (< 1%) ont arrêté le traitement à cause de la diarrhée.
• -Des réactions d'hypersensibilité dans les 24 heures suivant l'administration sont survenues chez 36,8% (243/660) des patients traités par TRODELVY. Une hypersensibilité de grade 3-4 est survenue chez 1,5% (10/660) des patients traités par TRODELVY. L'incidence des réactions d'hypersensibilité ayant conduit à l'arrêt définitif de TRODELVY a été de 0,3% (2/660).
• +Des réactions d'hypersensibilité dans les 24 heures suivant l'administration sont survenues chez 34,7% des patients traités par TRODELVY. Une hypersensibilité de grade 3 et supérieur est survenue chez 1,6% des patients traités par TRODELVY. L'incidence des réactions d'hypersensibilité ayant conduit à l'arrêt définitif de TRODELVY a été de 0,2%.
• -Des nausées sont survenues chez 66,7% (440/660) des patients. Une nausée de grade 3 et grade 4 est survenue chez 4,4% (29/660) des patients.
• -Des vomissements sont survenus chez 39,8% (263/660) des patients. Des vomissements de grade 3 et de grade 4 sont survenus chez 2,9% (19/660) de ces patients.
• +Des nausées sont survenues chez 64,3% des patients. Une nausée de grade 3 et supérieur est survenue chez 3,4% des patients.
• +Des vomissements sont survenus chez 35,2% des patients. Des vomissements de grade 3 et supérieur sont survenus chez 2,3% de ces patients.
• -L'immunogénicité de TRODELVY n'a pas été entièrement caractérisée jusqu'à présent. L'incidence d'anticorps anti-médicament (ADA) dépend dans une large mesure de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée de la positivité des anticorps (y compris des anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, par exemple la méthode de test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement de l'échantillon, les médicaments concomitants et la maladie primaire. Pour cette raison la comparaison de l'incidence des anticorps contre TRODELVY avec l'incidence des anticorps contre d'autres médicaments peut être trompeuse.
• +Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. La preuve de la formation d'anticorps dépend dans une large mesure de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence de la positivité des anticorps (y compris des anticorps neutralisants) observée dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, par exemple la méthode de test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement de l'échantillon, les médicaments concomitants et la maladie primaire. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dans les études citées ci-après avec l'incidence des anticorps dans d'autres études ou contre d'autres médicaments peut être trompeuse.
• +Dans les études cliniques menées chez des patients qui avaient été traités par TRODELVY, 9 (1,1%) des 785 patients ont développé des anticorps dirigés contre le sacituzumab govitecan; 6 de ces patients (0,8% de tous les patients traités par TRODELVY) avaient des anticorps neutralisants dirigés contre le sacituzumab govitecan. En raison de l'apparition minime d'anticorps anti-médicament, l'effet de ces anticorps sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, la sécurité et/ou l'efficacité du sacituzumab govitecan n'est pas connu.
• -Le sacituzumab govitecan est un conjugué d'un anticorps contre Trop-2 et du principe actif cytotoxique SN-38. Le sacituzumab est un anticorps humanisé qui reconnaît Trop-2. Le principe actif de bas poids moléculaire SN-38 est un inhibiteur de la topoisomérase-I lié de manière covalente à l'anticorps avec un lieur. Les données pharmacologiques suggèrent que le sacituzumab govitecan se fixe sur les cellules cancéreuses exprimant Trop-2 et y vient introduit. Ensuite le SN-38 est libéré dans ces cellules par hydrolyse du lieur. Le SN-38 interagit avec la topoisomerase I et inhibe la religation des cassures simple brin induites par la topoisomérase I. Les lésions de l'ADN qui en résultent entraînent l'apoptose et la mort des cellules. Le sacituzumab govitecan a réduit la croissance tumorale dans des modèles murins de xénogreffe de carcinome mammaire triple négatif.
• +Le sacituzumab govitecan est un conjugué d'un anticorps contre Trop-2 et du principe actif cytotoxique SN-38. Le sacituzumab est un anticorps humanisé qui reconnaît Trop-2. Le principe actif de bas poids moléculaire SN-38 est un inhibiteur de la topoisomérase-I lié de manière covalente à l'anticorps avec un lieur. Les données pharmacologiques suggèrent que le sacituzumab govitecan se fixe sur les cellules cancéreuses exprimant Trop-2 et y vient introduit. Ensuite le SN-38 est libéré dans ces cellules par hydrolyse du lieur. Le SN-38 interagit avec la topoisomérase I et inhibe la religation des cassures simple brin induites par la topoisomérase I. Les lésions de l'ADN qui en résultent entraînent l'apoptose et la mort des cellules. Le sacituzumab govitecan a réduit la croissance tumorale dans des modèles murins de xénogreffe de carcinome mammaire triple négatif.
• +Au sein du domaine d'exposition au sacituzumab govitecan qui a été étudié chez des patients présentant un TNBC métastatique ou un cancer du sein RH+/HER2- métastatique, des valeurs plus élevées d'exposition aux anticorps dirigés contre le sacituzumab govitecan ou aux anticorps totaux étaient associées à une plus forte probabilité d'atteindre une réponse globale et une réponse complète et une plus longue PFS et OS, ainsi qu'à une plus forte probabilité de la survenue d'événements indésirables (p.ex. neutropénie et diarrhée).
• +
• -L'influence de TRODELVY sur l'intervalle QTc a été étudiée dans une sous-étude pharmacocinétique dédiée de QTc (n=17, participants évaluables) de l'étude de phase III ASCENT. Une corrélation positive a été trouvée entre l'exposition à SN-38 et l'allongement de l'intervalle QTc. A la dose recommandée, le changement moyen maximum par rapport à la ligne de base était de 9,7 msec (la limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 90% était de 16,8 msec).
• +L'influence de TRODELVY sur l'intervalle QTc a été étudiée dans une sous-étude pharmacocinétique dédiée de QTc (n=17, participants évaluables) de l'étude de phase III ASCENT. A la dose recommandée, le changement moyen maximum par rapport à la ligne de base était de 9,7 msec (la limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 90% était de 16,8 msec). Un lien positif effet/exposition a été observé entre l'allongement du QTc et les concentrations de SN-38.
• -L'efficacité de TRODELVY dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du sein triple négatif (mTNBC) non résécable, localement avancé ou métastatique et ayant reçu au moins deux traitements antérieurs a été examinée dans deux études: ASCENT (IMMU-132-05) et IMMU-132-01.
• -ASCENT (IMMU-132-05)
• -ASCENT était une étude de phase III, internationale, multicentrique, en ouvert, randomisée, portant sur 529 patients atteints d'un cancer du sein triple négatif (mTNBC) non résécable, localement avancé ou métastatique, ayant rechuté après au moins deux chimiothérapies antérieures (sans limite supérieure quant au nombre de lignes de traitement reçues) pour leur cancer du sein. Tous les patients avaient reçu un traitement antérieur par taxane au stade adjuvante, néoadjuvante ou avancé, à moins qu'ils n'aient présenté une contre-indication ou une intolérance au taxane pendant ou à la fin du premier cycle de taxane. Chez les patients présentant des mutations de la lignée germinale BRCA1-/BRCA2 documentées, les inhibiteurs de la Poly-ADP-Ribose-Polymérase (PARP) étaient autorisés comme l'une des deux chimiothérapies antérieures.
• -Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir soit TRODELVY (n=267) soit une mono-chimiothérapie choisie par le médecin (Treatment of Physician's Choice, TPC; n=262). Le TPC a été déterminé par l'investigateur avant la randomisation comme étant l'une des monothérapies suivantes: éribuline (n=139), capécitabine (n=33), gemcitabine (n=38) ou vinorelbine (sauf neuropathie existante de grade ≥2, n=52). Les patients présentant des métastases cérébrales stables pouvaient être inclus dans l'étude. Une imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) pour l'évaluation des métastases cérébrales n'était requise que chez les patients présentant des métastases cérébrales connues ou suspectées. Il était spécifié préalablement que les patients présentant des métastases cérébrales pouvaient représenter un maximum de 15% de la population étudiée; 468 patients inclus ne présentaient pas de métastases cérébrales, tandis que 61 participants à l'étude en étaient atteints. Les patients présentant un syndrome de Gilbert connu ou les patients présentant uniquement des métastases osseuses étaient exclus de la participation à l'étude.
• +TNBC non résécable, localement avancé ou métastatique
• +IMMU-132-05 (ASCENT)
• +ASCENT (IMMU-132-05) était une étude de phase III, internationale, multicentrique, en ouvert, randomisée, portant sur 529 patients atteints d'un cancer du sein triple négatif (mTNBC) non résécable, localement avancé ou métastatique, ayant rechuté après au moins deux chimiothérapies antérieures (sans limite supérieure quant au nombre de lignes de traitement reçues) pour leur cancer du sein. Tous les patients avaient reçu un traitement antérieur par taxane au stade adjuvant, néoadjuvante ou avancé, à moins qu'ils n'aient présenté une contre-indication ou une intolérance au taxane pendant ou à la fin du premier cycle de taxane. Chez les patients présentant des mutations de la lignée germinale BRCA1-/BRCA2 documentées, les inhibiteurs de la Poly-ADP-Ribose-Polymérase (PARP) étaient autorisés comme l'une des deux chimiothérapies antérieures.
• +Les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir soit TRODELVY (n = 267) soit une mono-chimiothérapie choisie par le médecin (Treatment of Physician's Choice, TPC; n = 262). Le TPC a été déterminé par l'investigateur avant la randomisation comme étant l'une des monothérapies suivantes: éribuline (n = 139), capécitabine (n = 33), gemcitabine (n = 38) ou vinorelbine (sauf neuropathie existante de grade ≥2, n = 52). Les patients présentant des métastases cérébrales stables pouvaient être inclus dans l'étude. Une imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) pour l'évaluation des métastases cérébrales n'était requise que chez les patients présentant des métastases cérébrales connues ou suspectées. Il était spécifié préalablement que les patients présentant des métastases cérébrales pouvaient représenter un maximum de 15% de la population étudiée; 468 patients inclus ne présentaient pas de métastases cérébrales, tandis que 61 participants à l'étude en étaient atteints. Les patients présentant un syndrome de Gilbert connu ou les patients présentant uniquement des métastases osseuses étaient exclus de la participation à l'étude.
• -L'évaluation principale comprenait 235 patients BMNeg dans le groupe TRODELVY et 233 patients BMNeg dans le groupe de contrôle. Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion des patients BMNeg étaient les suivantes: âge médian de 54 ans (fourchette: 27–82 ans); 99,6% de femmes; 78,8% peau claire; 12% peau noire/afro-américains; 81% < 65 ans; le nombre médian de traitements systémiques antérieurs était de 4,0; 70,5% avaient reçu 2 à 3 traitements systémiques antérieurs; 29,5% avaient reçu > 3 chimiothérapies antérieures; 42,54% avaient des métastases hépatiques; 7,3% présentaient un statut mutationnel BRCA1-/BRCA2 positif. À l'entrée dans l'étude, tous les patients avaient un statut fonctionnel ECOG de 0 (44%) ou 1 (56%).
• +L'évaluation principale comprenait 235 patients BMNeg dans le groupe TRODELVY et 233 patients BMNeg dans le groupe de contrôle. Les caractéristiques démographiques et à l'inclusion des patients BMNeg étaient les suivantes: âge médian de 54 ans (fourchette: 27 à 82 ans); 99,6% de femmes; 78,8% peau claire; 12% peau noire/afro-américains; 81% < 65 ans; le nombre médian de traitements systémiques antérieurs était de 4,0; 70,5% avaient reçu 2 à 3 traitements systémiques antérieurs; 29,5% avaient reçu > 3 chimiothérapies antérieures; 42,54% avaient des métastases hépatiques; 7,3% présentaient un statut mutationnel BRCA1-/BRCA2 positif. À l'entrée dans l'étude, tous les patients avaient un statut fonctionnel ECOG de 0 (44%) ou 1 (56%).
• -Tableau 2: Critères d'évaluation de l'efficacité (groupe négatif pour les métastases cérébrales)
• - TRODELVY n=235 Traitement au choix du médecin (TPC) n=233 Valeur p*** Hazard Ratio (HR) ou Odds Ratio (OR) (IC 95%***)
• +Tableau 2: Résultats de l'efficacité (groupe négatif pour les métastases cérébrales)
• + TRODELVY n = 235 Traitement au choix du médecin (TPC) n = 233 Valeur p*** Hazard Ratio (HR) ou Odds Ratio (OR) (IC 95%***)
• -* La PFS est définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première progression confirmée radiologiquement ou la date du décès, quelle qu'en soit la cause, le premier évènement survenu étant déterminant.** Contrôlé pour multiplicité (test statistique).
• -*** Pour la PFS et l'OS, les valeurs p sont basées sur le test logarithmique par rangs, et les HR proviennent de la régression de Cox stratifiée, qui a été adaptée avec des facteurs de stratification: nombre de chimiothérapies précédentes (2-3 vs > 3), présence de métastases cérébrales connues lors de l'inclusion (oui vs. non) et région (Amérique du Nord vs. reste du monde). Pour l'ORR, les valeurs p sont basées sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) pour l'Odds Ratio général; l'Odds Ratio stratifié est également rapporté.
• +*La PFS est définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première progression confirmée radiologiquement ou la date du décès, quelle qu'en soit la cause, le premier évènement survenu étant déterminant.**Contrôlé pour multiplicité (test statistique).
• +***Pour la PFS et l'OS, les valeurs p sont basées sur le test logarithmique par rangs, et les HR proviennent de la régression de Cox stratifiée, qui a été adaptée avec des facteurs de stratification: nombre de chimiothérapies précédentes (2-3 vs > 3), présence de métastases cérébrales connues lors de l'inclusion (oui vs. non) et région (Amérique du Nord vs. reste du monde). Pour l'ORR, les valeurs p sont basées sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) pour l'Odds Ratio général; l'Odds Ratio stratifié est également rapporté.
• -Tableau 3: Critères d'efficacité (population totale) de l'étude ASCENT
• +Tableau 3: Résultats d'efficacité (population totale) de l'étude ASCENT
• -* La PFS est définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première progression confirmée radiologiquement ou la date du décès, quelle qu'en soit la cause, le premier évènement survenu étant déterminant.
• -** Contrôlé pour multiplicité (test statistique).
• -*** Pour la PFS et l'OS, les valeurs p sont basées sur le test logarithmique par rangs, et les HR proviennent de la régression de Cox stratifiée, qui a été adaptée avec des facteurs de stratification: nombre de chimiothérapies précédentes (2-3 vs > 3), présence de métastases cérébrales connues lors de l'inclusion (oui vs. non) et région (Amérique du Nord vs. reste du monde). Pour l'ORR, les valeurs p sont basées sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) pour l'Odds Ratio général; l'Odds Ratio stratifié est également rapporté.
• +*La PFS est définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première progression confirmée radiologiquement ou la date du décès, quelle qu'en soit la cause, le premier évènement survenu étant déterminant.
• +**Contrôlé pour multiplicité (test statistique).
• +***Pour la PFS et l'OS, les valeurs p sont basées sur le test logarithmique par rangs, et les HR proviennent de la régression de Cox stratifiée, qui a été adaptée avec des facteurs de stratification: nombre de chimiothérapies précédentes (2-3 vs > 3), présence de métastases cérébrales connues lors de l'inclusion (oui vs. non) et région (Amérique du Nord vs. reste du monde). Pour l'ORR, les valeurs p sont basées sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) pour l'Odds Ratio général; l'Odds Ratio stratifié est également rapporté.
• -L'âge médian était de 55 ans (fourchette: 31 – 80 ans); 82% des patients avaient moins de 65 ans. La majorité des patients étaient des femmes (99%) et avaient la peau claire (76%). À l'entrée dans l'étude tous les patients présentaient un statut fonctionnel ECOG de 0 (29%) ou 1 (71%).
• -Le nombre médian de traitements systémiques antérieurs reçus en situation métastatique était de 3 (fourchette: 2 – 10).
• +L'âge médian était de 55 ans (fourchette: 31 à 80 ans); 82% des patients avaient moins de 65 ans. La majorité des patients étaient des femmes (99%) et avaient la peau claire (76%). À l'entrée dans l'étude tous les patients présentaient un statut fonctionnel ECOG de 0 (29%) ou 1 (71%).
• +Le nombre médian de traitements systémiques antérieurs reçus en situation métastatique était de 3 (fourchette: 2 à 10).
• - TRODELVY (n=108)
• + TRODELVY (n = 108)
• -Patients âgés
• -Parmi les patients ayant reçu TRODELVY, 68/366 (18,6%) des patients avec mTNBC et 185/660 (28%) de tous les patients étaient âgés de 65 ans ou plus. La sécurité et l'efficacité chez ces patients étaient similaires à celles des patients plus jeunes, à l'exception des effets indésirables graves, qui sont survenus chez 41% des patients ≥65 ans contre 33% chez les patients de 50 à 64 ans et 30% chez les patients < 50 ans.
• -
• +Cancer du sein RH+/HER2- non résécable localement avancé ou métastatique
• +IMMUN-132-09 (TROPiCS-02)
• +L'efficacité de TRODELVY a été évaluée dans une étude multicentrique, ouverte, randomisée TROPiCS-2 (IMMU-132-09) chez 538 patientes et 5 patients atteints de cancer du sein RH positif, HER2 négatif (IHC 0; IHC 1+ ou IHC 2+/ISH-) non résécable, localement avancé ou métastatique, qui montraient une progression de leur maladie après au moins deux chimiothérapies antérieures au stade métastasé (l'une d'entre elles avait pu être dans un contexte néoadjuvant ou adjuvant, lorsque la progression de la maladie ou la récidive était survenue dans les 12 mois suivant la fin de la chimiothérapie). Tous les patients avaient reçu au moins un traitement antérieur par taxane, au moins un traitement endocrinien et au moins un inhibiteur de CDK 4/6 (en association avec le traitement endocrinien) au stade adjuvant, néoadjuvant ou avancé. Les patients présentant des métastases cérébrales stables pouvaient être inclus dans l'étude. Une IRM pour évaluer des métastases cérébrales n'était requise que chez les patients présentant des métastases cérébrales connues ou suspectées. Les patients présentant des antécédents d'affection cardiovasculaire sévère (insuffisance cardiaque congestive, angor instable ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois et troubles sévères du rythme cardiaque), des métastases cérébrales actives connues et/ou une méningite carcinomateuse, présentant uniquement des métastases osseuses, une maladie digestive inflammatoire chronique et des antécédents connus d'occlusion intestinale, ainsi que les patients présentant une hépatite B ou C active, ont été exclus de la participation à l'étude.
• +Les patientes et les patients ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir soit TRODELVY 10 mg/kg en perfusion intraveineuse aux jours 1 et 8 d'un cycle de traitement de 21 jours (n = 272) soit une monochimiothérapie selon le choix du médecin (Treatment of Physician's Choice, TPC (n = 271)). À titre de TPC, l'une des monothérapies suivantes a été choisie par le médecin-investigateur avant la randomisation: éribuline (n = 130), vinorelbine (n = 63), gemcitabine (n = 56) ou capécitabine (n = 22). La randomisation était stratifiée, basée sur les schémas antérieurs de chimiothérapie en fonction de la maladie métastatique (2 ou 3-4), les métastases viscérales (oui ou non) et le traitement endocrinien au stade métastasé sur au moins 6 mois (oui vs non).
• +Le traitement des patientes et des patients était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. L'administration de TRODELVY était autorisée en fonction des critères RECIST pour la progression de la maladie, lorsque la patiente ou le patient était cliniquement stable et retirait un bénéfice clinique du traitement selon l'avis du médecin-investigateur. Le critère principal d'efficacité était la PFS, définie par la BICR au moyen des critères RECIST v1.1. Les autres critères d'efficacité étaient la survie globale (Overall Survival, OS), le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) évalué par la BICR et la durée de la réponse (Duration of Response, DOR) évaluée par la BICR.
• +L'âge médian de la population de l'étude était de 56 ans (fourchette: 27 à 86 ans), 26% des patientes et des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Presque tous les patients étaient des femmes (99%). La majorité avaient la peau blanche (67%), 4% étaient de peau noire, 3% étaient asiatiques et 26% étaient d'origine ethnique inconnue. Les patientes et les patients ont reçu un nombre médian de traitements systémiques antérieurs, tous stades de la maladie confondus, de 7 (fourchette: 3 à 17) et de 3 (fourchette: 0 à 8) chimiothérapies systémiques antérieures au stade métastasé. Environ 42% des patientes et patients avaient reçu 2 chimiothérapies antérieures pour une maladie métastatique, en comparaison de 58% des patientes et patients qui avaient reçu de 3 à 4 chimiothérapies antérieures. La plupart des patientes et patients recevaient un traitement endocrinien au stade métastasé pendant une durée de ≥6 mois (86%). Les patientes et patients présentaient un statut fonctionnel ECOG de 0 (44%) ou 1 (56%). Nonante-cinq pour cent (95%) des patientes et des patients présentaient des métastases viscérales. Cinq pour cent (5%) des patients avaient des métastases cérébrales stables, traitées précédemment.
• +TRODELVY a montré une différence statistiquement significative pour la PFS d'après la BICR, et l'OS par rapport à la monochimiothérapie TPC. L'amélioration de la PFS d'après la BICR et de l'OS était généralement cohérente entre les sous-groupes spécifiés à l'avance. Dans une analyse de sous-groupes, au sein d'un petit groupe de patients sans métastases viscérales (n = 26), la PFS médiane était de 9,1 mois contre 5,6 mois (HR: 0,777; IC à 95%: 0,252; 2,395) et l'OS médiane de 12,8 mois contre 22,4 mois (HR: 2,625; IC à 95%: 0,945; 7,293) chez les patients qui étaient traités par TRODELVY vs TPC. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 5.
• +Tableau 5: Résultats d'efficacité pour les patients RH+/HER2- dans IMMU-132-09
• + TRODELVY n = 272 Monochimiothérapie n = 271
• +Survie sans progression (PFS) selon la BICR1
• +PFS médiane en mois (IC à 95%) 5,5 (4,2; 7,0) 4,0 (3,1; 4,4)
• +Hazard Ratio (IC à 95%) 0,661 (0,529; 0,826)
• +Valeur de p2 0,0003
• +Taux de PFS après 12 mois, % (IC à 95%) 21,3 (15,2; 28,1) 7,1 (2,8; 13,9)
• +Survie globale (OS)3
• +OS médiane en mois (IC à 95%) 14,4 (13,0; 15,7) 11,2 (10,1; 12,7)
• +Hazard Ratio (IC à 95%) 0,789 (0,646; 0,964)
• +Valeur de p2 0,0200
• +
• +1 La PFS est définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date de la première progression de la maladie confirmée radiologiquement ou la date du décès, quelle qu'en soit la cause, le premier évènement survenu étant chaque fois déterminant (date limite: 3 janvier 2022).
• +2 Test logarithmique de rangs stratifié ajusté sur les facteurs de stratification suivants: nombre de chimiothérapies précédentes (2 vs 3 à 4) pour la maladie métastatique, métastases viscérales (oui ou non) et traitement endocrinien au stade métastasé pendant au moins 6 mois (oui ou non).
• +3 Sur la base de la deuxième analyse intermédiaire de l'OS (date limite: 1er juillet 2022)
• +BICR = Blinded Independent Central Review (Revue centrale indépendante en aveugle), IC = intervalle de confiance
• +
• -La pharmacocinétique sérique du sacituzumab govitecan et du SN-38 a été évaluée dans l'étude IMMU-132-05 chez des patients atteints de mTNBC recevant le sacituzumab govitecan en monothérapie à une posologie de 10 mg/kg. Les paramètres pharmacocinétiques du sacituzumab govitecan et du SN-38 libre sont présentés dans le tableau 5.
• -Tableau 5: Résumé des valeurs moyennes des paramètres de PK (% VK) du sacituzumab govitecan et du SN-38 libre
• - Sacituzumab Govitecan SN-38 libre
• -Cmax (ng/ml) 240'000 (22,2%) 90,6 (65,0%)
• -AUC0-168 (ng*h/ml) 5'340'000 (23,7%) 2'730 (41,1%)
• +La pharmacocinétique sérique du sacituzumab govitecan et du SN-38 a été évaluée chez des patients atteints de cancer du sein métastatique recevant le sacituzumab govitecan en monothérapie à une posologie de 10 mg/kg. Les paramètres pharmacocinétiques du sacituzumab govitecan et du SN-38 libre sont présentés dans le tableau 6.
• +Tableau 6: Résumé des valeurs moyennes des paramètres de PK (% VK) du sacituzumab govitecan et du SN-38 libre*
• + Sacituzumab Govitecan (n = 693) SN-38 libre (n = 681)
• +Cmax (ng/ml) 239 000 (11%) 98,0 (45%)
• +AUC0-168 (ng*h/ml) 5 640 000 (22%) 3696 (56%)
• -Cmax: concentration plasmatique maximale
• -AUC0-168: aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps jusqu'à 168 heures
• +* Paramètre estimé sur la base des analyses de PK de population
• +Cmax: concentration sérique maximale entre 0 et 168 heures après la première dose
• +AUC0-168: aire sous la courbe de concentration sérique en fonction du temps jusqu'à 168 heures après la première dose
• -Sur la base d'une évaluation de pharmacocinétique des populations, le volume de distribution central moyen du sacituzumab govitecan était de 2,96 l.
• +Sur la base d'une évaluation de pharmacocinétique des populations, le volume de distribution à l'état d'équilibre du sacituzumab govitecan était de 3,58 l.
• -La demi-vie moyenne du sacituzumab govitecan et du SN-38 libre était respectivement de 15,3 et 19,7 heures. Sur la base d'une évaluation de pharmacocinétique des populations la clairance du sacituzumab govitecan était de 0,14 l/h.
• -Linéarité/non-linéarité
• -Non pertinent.
• -
• +La demi-vie d'élimination médiane (t ½) du sacituzumab govitecan et du SN-38 libre chez les patients atteints de mTNBC était respectivement de 23,4 et 17,6 heures. Sur la base d'une évaluation de pharmacocinétique des populations la clairance du sacituzumab govitecan était de 0,128 l/h.
• -Dans une évaluation de pharmacocinétique des populations chez des patients traités par TRODELVY (n=527), aucun effet lié à l'âge ou à l'origine ethnique n'a été observé sur la pharmacocinétique du sacituzumab govitecan.
• +Dans une évaluation de pharmacocinétique des populations chez des patients traités par TRODELVY (n = 789), aucun effet lié à l'âge (27 à 88 ans) ou à l'origine ethnique (blanche, noire ou asiatique) n'a été observé sur la pharmacocinétique du sacituzumab govitecan.
• -Chez les patients présentant un léger trouble de la fonction hépatique (bilirubine ≤ ULN et ASAT > ULN, ou bilirubine > 1,0 à <1,5 x ULN et tout niveau d'ASAT; n=59), l'exposition au sacituzumab govitecan était similaire à celle des patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine ou ASAT < ULN; n=191).
• -L'exposition au sacituzumab govitecan est inconnue chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique modéré ou sévère. En raison de la diminution de l'activité hépatique de l'UGT1A1, l'exposition au SN-38 chez ces patients peut être plus élevée.
• +Chez les patients présentant un léger trouble de la fonction hépatique (bilirubine ≤ ULN et ASAT > ULN, ou bilirubine > 1,0 à ≤1,5 x ULN et tout niveau d'ASAT; n = 257), l'exposition au sacituzumab govitecan était similaire à celle des patients ayant une fonction hépatique normale (bilirubine et ASAT ≤ ULN; n = 526).
• +L'exposition au sacituzumab govitecan et au SN-38 libre est inconnue chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique modéré (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 x ULN) ou sévère (bilirubine totale > 3,0 x ULN). En raison de la diminution de l'activité hépatique de l'UGT1A1, l'exposition au SN-38 chez ces patients peut être plus élevée.
• -Dans une évaluation de pharmacocinétique des populations chez des patients traités par TRODELVY (n=527), aucun effet d'un trouble léger de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du sacituzumab govitecan n'a été observé.
• -On sait que l'élimination rénale ne contribue que de façon minime à l'excrétion du SN-38, le composant de bas poids moléculaire du sacituzumab govitecan. On ne dispose d'aucune donnée sur la pharmacocinétique du sacituzumab govitecan chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ou une insuffisance rénale terminale (ClCr ≤15 ml/min).
• +Dans une évaluation de pharmacocinétique des populations chez des patients traités par TRODELVY, aucun effet d'un trouble léger ou modéré (ClCr ≥30 à < 90 ml/min) de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du sacituzumab govitecan n'a été observé.
• +On sait que l'élimination rénale ne contribue que de façon minime à l'excrétion du SN-38, le composant de bas poids moléculaire du sacituzumab govitecan. On ne dispose d'aucune donnée sur la pharmacocinétique du sacituzumab govitecan chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr ≥15 à < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale (ClCr < 15 ml/min).
• -Le SN-38 est métabolisé par l'UGT1A1 (voir «Propriétés/Effets»). Les variants génétiques du gène UGT1A1 tels que l'allèle UGT1A1*28 entraînent une réduction de l'activité de l'enzyme UGT1A1. Les personnes homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 présentent un risque accru de neutropénie, de neutropénie fébrile et d'anémie lors du traitement par TRODELVY (voir «Mises en garde et précautions»). Environ 20% de la population noire/afro-américaine, 10% de la population à peau claire et 2% de la population est-asiatique sont homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28. Dans certaines populations, des allèles autres que UGT1A1*28 peuvent être présents avec une fonction réduite.
• +Le SN-38 est métabolisé par l'UGT1A1 (voir «Propriétés/Effets»). Les variants génétiques du gène UGT1A1 tels que l'allèle UGT1A1*28 entraînent une réduction de l'activité de l'enzyme UGT1A1. Les personnes qui sont homozygotes ou hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 présentent un risque accru de neutropénie, de neutropénie fébrile et d'anémie lors du traitement par TRODELVY par rapport aux personnes ayant l'allèle de type sauvage (*1/*1) (voir «Mises en garde et précautions»). Environ 20% de la population noire/afro-américaine, 10% de la population à peau claire et 2% de la population est-asiatique sont homozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (*28/*28). Environ 40% de la population de peau noire/afro-américaine, 50% de la population à peau claire et 25% de la population est-asiatique sont hétérozygotes pour l'allèle UGT1A1*28 (*1/*28). Dans certaines populations, des allèles autres que UGT1A1*28 peuvent être présents avec une fonction réduite.
• -Aucune étude toxicologique sur la reproduction et le développement n'a été menée avec le sacituzumab govitecan. Dans des études de toxicité de l'irinotécan chez le rat et le lapin, une embryotoxicité, une fœtotoxicité et une tératogénicité ont été observées.
• -Aucune étude de fertilité n'a également été menée avec le sacituzumab govitecan. Dans une étude de toxicité de doses répétées chez des singes javanais, l'administration intraveineuse de sacituzumab govitecan au jour 1 et au jour 4 à des doses ≥60 mg/kg (≥6 fois plus que la dose recommandée chez l'homme de 10 mg/kg de poids corporel) a entraîné une atrophie de l'endomètre, des saignements utérins, une augmentation de l'atrésie des follicules ovariens et une atrophie des cellules épithéliales vaginales.
• +Aucune étude toxicologique sur la reproduction et le développement n'a été menée avec le sacituzumab govitecan. Dans des études de toxicité de l'irinotécan chez le rat et le lapin, une embryotoxicité, une fœtotoxicité et une tératogénicité ont été observées. Aucune étude de fertilité n'a également été menée avec le sacituzumab govitecan. Dans une étude de toxicité de doses répétées chez des singes javanais, l'administration intraveineuse de sacituzumab govitecan au jour 1 et au jour 4 à des doses ≥60 mg/kg (≥6 fois plus que la dose recommandée chez l'homme de 10 mg/kg de poids corporel) a entraîné une atrophie de l'endomètre, des saignements utérins, une augmentation de l'atrésie des follicules ovariens et une atrophie des cellules épithéliales vaginales.
• -·Si la poche de perfusion contenant la solution de TRODELVY n’est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée au réfrigérateur entre 2-8°C jusqu’à 24 heures maximum à l’abri de la lumière. Après sa sortie du réfrigérateur, la solution diluée doit être administrée dans les 8 heures (y compris le temps de perfusion) à température ambiante jusqu’à 25°C. Protéger la poche de perfusion de la lumière.
• +·Si la poche de perfusion contenant la solution de TRODELVY n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée au réfrigérateur entre 2-8°C jusqu'à 24 heures maximum à l'abri de la lumière. Après sa sortie du réfrigérateur, la solution diluée doit être administrée dans les 8 heures (y compris le temps de perfusion) à température ambiante jusqu'à 25°C. Protéger la poche de perfusion de la lumière.
• -Juillet 2022
• +Avril 2023