• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Hypromellosum, cellulosum microcristallinum, natrii hydrogenocarbonas, acidum citricum anhydricum, magnesii stearas, amylum pregelificatum. 1 Hartkapsel enthält 22,3 mg Natrium.
• -Kapselhülle:
• +Excipients
• +Hypromellosum, cellulosum microcristallinum, natrii hydrogenocarbonas, acidum citricum anhydricum, magnesii stearas, amylum pregelificatum. 1 gélule contient 22,3 mg de sodium.
• +Enveloppe de la gélule:
• -Tinte:
• +Encre:
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -RET-Fusion-positives Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
• -Gavreto ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit metastasiertem RET-Fusion-positivem (RET = REarranged during Transfection) nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) indiziert, die eine systemische Therapie benötigen und bei denen es nach einer vorherigen Behandlung zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Medulläres Schilddrüsenkarzinom mit RET-Mutation
• -Gavreto ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-Mutierten medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC) indiziert, die eine systemische Therapie benötigen und bei denen es nach einer vorherigen Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -RET-Fusionpositives Schilddrüsenkarzinom
• -Gavreto ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-Fusion-positivem Schilddrüsenkarzinom indiziert, die eine systemische Therapie benötigen und bei denen es nach einer vorherigen Behandlung, einschliesslich radioaktivem Jod, zu einer Progression gekommen ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Gavreto wurde bei Patienten mit weiteren onkogenen Treibermutationen nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemein
• -Patientenauswahl
• -Das Vorhandensein einer RET-Genfusion (NSCLC und nicht-medulläres Schilddrüsenkarzinom) oder einer Mutation (MTC) muss vor Beginn der Therapie mit Gavreto durch einen validierten Test für RET-Fusionen und RET-Mutationen bestätigt werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosierung von Gavreto beträgt 400 mg oral einmal täglich auf nüchternen Magen (keine Nahrungsaufnahme für mindestens 2 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach Einnahme von Gavreto) (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Therapiedauer
• -Patienten sind bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität mit Gavreto zu behandeln.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -In Tabelle 1 sind die empfohlenen Dosisverringerungen angegeben, in Tabelle 2 die empfohlenen Dosierungsanpassungen.
• -Tabelle 1: Empfohlene Verringerungen der Gavreto-Dosis bei unerwünschten Wirkungen
• -Dosisanpassung Empfohlene Dosierung
• -Erste Dosisreduktion 300 mg einmal täglich
• -Zweite Dosisreduktion 200 mg einmal täglich
• -Dritte Dosisreduktion 100 mg einmal täglich
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Cancer du poumon non à petites cellules présentant une fusion du gène RET
• +Gavreto est indiqué dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique présentant une fusion du gène RET (RET = REarranged during Transfection), chez les patients adultes nécessitant un traitement systémique et ayant présenté une progression après un traitement antérieur (voir «Efficacité clinique»).
• +Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET
• +Gavreto est indiqué dans le traitement du cancer médullaire de la thyroïde (CMT) avancé ou métastatique présentant une mutation du gène RET, chez les patients adultes nécessitant un traitement systémique et ayant présenté une progression après un traitement antérieur par des inhibiteurs de la tyrosine kinase (voir «Efficacité clinique»).
• +Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET
• +Gavreto est indiqué dans le traitement du cancer de la thyroïde avancé ou métastatique présentant une fusion du gène RET, chez les patients adultes nécessitant un traitement systémique et ayant présenté une progression après un traitement antérieur, notamment par l'iode radioactif (voir «Efficacité clinique»).
• +L'efficacité et la sécurité de Gavreto n'ont pas été évaluées chez des patients présentant d'autres mutations pilotes oncogènes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Généralités
• +Sélection des patients
• +Avant l'instauration du traitement par Gavreto, la présence d'une fusion (CPNPC et cancer non médullaire de la thyroïde) ou d'une mutation (CMT) du gène RET doit être confirmée par un test validé de détection des fusions et des mutations du gène RET.
• +Posologie usuelle
• +La posologie recommandée de Gavreto est de 400 mg par voie orale, une fois par jour et à jeun (aucune prise alimentaire pendant au moins 2 heures avant et au moins 1 heure après la prise de Gavreto) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Durée du traitement
• +Les patients doivent être traités par Gavreto jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité intolérable.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Le tableau 1 présente les réductions recommandées de la dose, et le tableau 2 les ajustements recommandés de la posologie.
• +Tableau 1: Réductions recommandées de la dose de Gavreto en cas d'effets indésirables
• +Ajustement de la posologie Posologie recommandée
• +Première réduction de la dose 300 mg une fois par jour
• +Deuxième réduction de la dose 200 mg une fois par jour
• +Troisième réduction de la dose 100 mg une fois par jour
• -Bei Patienten, welche die Dosis von 100 mg oral einmal täglich nicht vertragen, ist Gavreto dauerhaft abzusetzen.
• -In Tabelle 2 sind die empfohlenen Dosierungsanpassungen bei unerwünschten Wirkungen angegeben.
• -Tabelle 2: Empfohlene Anpassungen der Dosierung von Gavreto bei unerwünschten Wirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Unerwünschte Wirkung Schweregrad* Anpassungen der Dosierung
• -ILD/Pneumonitis Grad 1 oder 2 Die Anwendung von Gavreto bis zum Abklingen unterbrechen. Zum Fortsetzen die Dosis den Angaben in Tabelle 1 entsprechend verringern. Bei rezidivierender ILD/Pneumonitis Gavreto dauerhaft absetzen.
• -Grad 3 oder 4 Bei bestätigter ILD/Pneumonitis dauerhaft absetzen.
• -Hypertonie Grad 3 Bei Hypertonie Grad 3, die trotz einer optimalen antihypertensiven Therapie fortbesteht, die Anwendung von Gavreto unterbrechen. Die Behandlung nach erfolgreicher Einstellung des Blutdrucks in einer verringerten Dosis fortsetzen.
• -Grad 4 Gavreto absetzen.
• -Hepatotoxizität Grad 3 oder Grad 4 Die Anwendung von Gavreto unterbrechen und die AST-/ALT-Werte einmal wöchentlich kontrollieren, bis eine Verbesserung bis auf Grad 1 oder die Ausgangswerte eingetreten ist. In reduzierter Dosis fortsetzen (Tabelle 1). Bei erneutem Auftreten einer Hepatotoxizität Grad 3 oder höher Gavreto absetzen.
• -Hämorrhagische Ereignisse Grad 3 oder Grad 4 Die Anwendung von Gavreto unterbrechen, bis eine Verbesserung bis auf die Ausgangswerte oder Grad 0 oder 1 eingetreten ist. Bei schweren oder lebensbedrohlichen, hämorrhagischen Ereignissen Gavreto absetzen.
• -QT-Verlängerung Grad 3 Bei QTc-Intervallen > 500 ms die Behandlung mit Gavreto unterbrechen, bis das QTc-Intervall wieder bei < 470 ms liegt. In derselben Dosis fortsetzen, wenn Risikofaktoren, welche eine QT-Verlängerung verursachen, identifiziert und korrigiert worden sind. Behandlung in reduzierter Dosis fortsetzen, wenn andere Risikofaktoren, die eine QT-Verlängerung verursachen nicht identifiziert werden.
• -Grad 4 Bei lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen Gavreto dauerhaft absetzen.
• -Sonstige unerwünschte Wirkungen Grad 3 oder 4 Die Anwendung von Gavreto bis zum Eintreten einer Verbesserung bis ≤ Grad 2 unterbrechen. In reduzierter Dosis fortsetzen (Tabelle 1). Bei rezidivierenden unerwünschten Wirkungen Grad 4 dauerhaft absetzen.
• -* Einstufung unerwünschter Wirkungen nach den Allgemeinen Kriterien zur Terminologie für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), Version 4.03
• +Gavreto doit être définitivement arrêté chez les patients qui ne tolèrent pas la dose orale de 100 mg une fois par jour.
• +Le tableau 2 présente les ajustements recommandés de la posologie en cas d'effets indésirables.
• +Tableau 2: Ajustements recommandés de la posologie de Gavreto en cas d'effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Effet indésirable Degré de sévérité* Ajustements de la posologie
• +Pneumopathie interstitielle/Pneumonite Grade 1 ou grade 2 Interrompre l'administration de Gavreto jusqu'à la résolution. Pour la reprise du traitement, réduire la dose selon les indications figurant dans le tableau 1. Arrêter définitivement Gavreto en cas de pneumopathie interstitielle/pneumonite récidivante.
• +Grade 3 ou grade 4 Arrêter définitivement Gavreto en cas de pneumopathie interstitielle/pneumonite confirmée.
• +Hypertension Grade 3 Interrompre l'administration de Gavreto en cas d'hypertension de grade 3 persistant malgré un traitement antihypertenseur optimal. Reprendre le traitement à une dose réduite lorsque l'hypertension est contrôlée.
• +Grade 4 Arrêter Gavreto.
• +Hépatotoxicité Grade 3 ou grade 4 Interrompre l'administration de Gavreto et contrôler les taux d'ASAT/ALAT une fois par semaine jusqu'à une amélioration à un grade 1 ou un retour aux valeurs initiales. Reprendre à une dose réduite (tableau 1). Arrêter Gavreto en cas de réapparition d'une hépatotoxicité de grade 3 ou plus.
• +Événements hémorragiques Grade 3 ou grade 4 Interrompre l'administration de Gavreto jusqu'au retour aux valeurs initiales ou à une amélioration à un grade 0 ou 1. Arrêter Gavreto en cas d'événements hémorragiques sévères ou mettant en jeu le pronostic vital.
• +Allongement de l'intervalle QT Grade 3 Interrompre le traitement par Gavreto en cas d'intervalle QTc > 500 ms jusqu'à ce que celui-ci soit de nouveau < 470 ms. Reprendre à la même dose si les facteurs de risque provoquant un allongement de l'intervalle QT ont été identifiés et corrigés. Reprendre le traitement à dose réduite si aucun autre facteur de risque provoquant un allongement de l'intervalle QT n'est identifié.
• +Grade 4 Arrêter définitivement Gavreto en cas de troubles du rythme cardiaque mettant en jeu le pronostic vital.
• +Autres effets indésirables Grade 3 ou grade 4 Interrompre l'administration de Gavreto jusqu'à la survenue d'une amélioration à un grade ≤2. Reprendre à une dose réduite (tableau 1). Arrêter définitivement Gavreto en cas d'effets indésirables de grade 4 récidivants.
• +* Classification des effets indésirables d'après les critères généraux relatifs à la terminologie des événements indésirables du National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), version 4.03
• -Kombinationstherapie
• -Anpassung der Dosis bei Anwendung zusammen mit einer Kombination aus P-Glycoprotein-(P-gp-) und starken CYP3A-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit bekannten Kombinationen aus P-gp- und starken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit einer Kombination aus P-gp- und starken CYP3A-Inhibitoren unumgänglich ist, ist die aktuelle Dosis von Gavreto den Empfehlungen in Tabelle 3 entsprechend zu verringern. Gavreto kann in der vor der Einleitung der Kombination aus P-gp und starken CYP3A-Inhibitoren eingenommenen Dosis fortgesetzt werden, nachdem 3 bis 5 Eliminationshalbwertszeiten nach dem Absetzen des Inhibitors verstrichen sind (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -Tabelle 3: Empfohlene Anpassungen der Dosierung von Gavreto bei gleichzeitiger Anwendung mit einer Kombination aus P-gp- und starken CYP3A-Inhibitoren
• -Aktuelle Gavreto-Dosierung Empfohlene Gavreto-Dosierung
• -400 mg oral einmal täglich 200 mg oral einmal täglich
• -300 mg oral einmal täglich 200 mg oral einmal täglich
• -200 mg oral einmal täglich 100 mg oral einmal täglich
• +Traitement combiné
• +Ajustement de la dose en cas d'administration concomitante de l'association d'un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et d'un inhibiteur puissant du CYP3A
• +L'administration concomitante de Gavreto et d'associations connues d'un inhibiteur de la P-gp et d'un inhibiteur puissant du CYP3A doit être évitée. Si l'administration concomitante de Gavreto et de l'association d'un inhibiteur de la P-gp et d'un inhibiteur puissant du CYP3A est indispensable, la dose actuelle de Gavreto doit être réduite selon les recommandations figurant dans le tableau 3. Lorsque 3 à 5 demi-vies d'élimination se sont écoulées après l'arrêt de l'inhibiteur, Gavreto peut être repris à la dose utilisée avant l'instauration de l'association d'un inhibiteur de la P-gp et d'un inhibiteur puissant du CYP3A (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Tableau 3: Ajustements recommandés de la posologie de Gavreto en cas d'administration concomitante de l'association d'un inhibiteur de la P-gp et d'un inhibiteur puissant du CYP3A
• +Posologie actuelle de Gavreto Posologie recommandée de Gavreto
• +400 mg une fois par jour par voie orale 200 mg une fois par jour par voie orale
• +300 mg une fois par jour par voie orale 200 mg une fois par jour par voie orale
• +200 mg une fois par jour par voie orale 100 mg une fois par jour par voie orale
• -Anpassung der Dosierung bei Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem starken CYP3A-Induktor unumgänglich ist, sollte ab Tag 7 der gleichzeitigen Anwendung von Gavreto mit dem starken CYP3A-Induktor, die Dosis von Gavreto auf das Doppelte der Anfangsdosis erhöht werden. Nachdem der Induktor mindestens 14 Tage lang abgesetzt war, kann Gavreto wieder in der Dosis fortgesetzt werden, welche vor Beginn der Anwendung des starken CYP3A-Induktors eingenommenen wurde (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Gavreto wurde bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 × obere Normgrenze [ULN] und jeglicher Wert für die Aspartataminotransferase [AST]) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3,0 × ULN und jeglicher AST-Wert) nicht untersucht. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 × ULN und jeglicher AST-Wert) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Von den 438 Patienten in der ARROW-Studie, die die empfohlene Dosis von 400 mg Gavreto einmal täglich erhielten, waren 30% mindestens 65 Jahre alt. Es wurden insgesamt keine Unterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik (PK), Sicherheit oder Wirksamkeit im Vergleich zu jüngeren Patienten festgestellt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pralsetinib bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Dosis Gavreto ausgelassen wurde, kann diese so bald wie möglich am selben Tag nachgeholt werden. Am nächsten Tag die übliche, einmal tägliche Einnahme von Gavreto fortsetzen.
• -Wenn es nach dem Einnehmen von Gavreto zu Erbrechen kommt, keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern den Einnahmeplan mit der nächsten Dosis fortsetzen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der unter «Zusammensetzung» angeführten Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Gavreto kann eine schwere, lebensbedrohliche und tödlich verlaufende interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis auftreten. Eine Pneumonitis trat bei 10% der Patienten auf, die Gavreto erhielten, darunter 2,7% mit einer Pneumonitis vom Grad 3–4 und 0,5% mit tödlichem Verlauf.
• -Die Patienten sollten daher auf Lungensymptome, die auf ILD/Pneumonitis hinweisen, überwacht werden. Bei Patienten mit akuten oder sich verstärkenden respiratorischen Symptomen, die auf eine ILD hinweisen (z.B. Dyspnoe, Husten und Fieber), ist die Anwendung von Gavreto zu unterbrechen und der Patient unverzüglich hinsichtlich des Vorliegens einer ILD zu untersuchen. Die Anwendung von Gavreto in Abhängigkeit von der Schwere der bestätigten ILD unterbrechen, in der Dosis verringern oder dauerhaft beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Hypertonie
• -Hypertonie trat bei 29% der Patienten auf, wobei 14% der Patienten eine Hypertonie Grad 3 aufwiesen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Insgesamt wurde die Anwendung aufgrund des Bluthochdrucks bei 7% unterbrochen und bei 3,2% wurde die Dosis reduziert. Eine behandlungsbedingte Hypertonie wurde meist medikamentös behandelt.
• -Bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck darf Gavreto nicht eingeleitet werden. Den Blutdruck vor der Einleitung von Gavreto auf optimale Werte einstellen. Den Blutdruck nach 1 Woche, anschliessend mindestens einmal monatlich sowie der klinischen Indikation entsprechend überprüfen. Je nach Erforderlichkeit eine antihypertensive Therapie einleiten oder anpassen. Die Anwendung von Gavreto in Abhängigkeit von der Schwere unterbrechen, in der Dosis verringern oder dauerhaft beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Hepatotoxizität
• -Bei 2,1% der Patienten unter Behandlung mit Gavreto traten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen in der Leber auf. Bei 69% der Patienten wurden erhöhte AST-Werte festgestellt, einschliesslich 5% mit einer Erhöhung bis auf Grad 3 oder 4, und bei 46% der Patienten wurden erhöhte ALT-Werte festgestellt, einschliesslich 6% mit einer Erhöhung bis auf Grad 3 oder 4 (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bis zum ersten Auftreten eines erhöhten AST-Werts dauerte es 15 Tage (Medianwert; Bereich: 5 Tage bis 1,5 Jahre) und 22 Tage bis zum ersten Auftreten eines erhöhten ALT-Werts (Medianwert; Bereich: 7 Tage bis 1,7 Jahre).
• -Den AST- und den ALT-Wert vor der Einleitung von Gavreto sowie in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen, danach monatlich und nach klinischer Indikation überprüfen. Die Anwendung von Gavreto in Abhängigkeit von der Schwere unterbrechen, in der Dosis verringern oder dauerhaft beenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Hämorrhagische Ereignisse
• -Bei Anwendung von Gavreto können schwerwiegende hämorrhagische Ereignisse auftreten, auch mit tödlichem Verlauf. Hämorrhagische Ereignisse vom Grad ≥3 traten bei 2,5% der mit Gavreto behandelten Patienten auf, einschliesslich eines Patienten mit einem tödlichen hämorrhagischen Ereignis.
• -Bei Patienten mit schwerer oder lebensbedrohlicher Hämorrhagie ist Gavreto dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -QT-Verlängerung
• -In klinischen Studien wurde bei Patienten unter Behandlung mit Gavreto eine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten daher vor Beginn der Behandlung mit Gavreto ein QTc-Intervall von ≤470 ms aufweisen, und der Elektrolyt- und der TSH-Serumspiegel sollten im Normbereich liegen. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie sollten sowohl vor als auch während der Behandlung mit Gavreto korrigiert werden. Am Ende der ersten Woche und am Ende des ersten Monats der Behandlung mit Gavreto, danach regelmässig je nach klinischer Indikation (abhängig auch vom Vorliegen anderer Risikofaktoren wie z.B. interkurrenter Diarrhö, Erbrechen, Ãœbelkeit, Begleitmedikation), sollte jeweils eine Ãœberwachung des Elektrokardiogramms (EKG) und der Serumelektrolyte stattfinden.
• -Bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen oder einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese sowie bei Patienten, die mit starken CYP 3A4-Inhibitoren oder Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie mit einer QT/QTc-Verlängerung in Verbindung stehen, ist bei Anwendung von Pralsetinib Vorsicht geboten. Patienten mit relevantem Risiko für die Entwicklung einer QTc-Verlängerung, einschliesslich Patienten mit bekanntem Long-QT-Syndrom, klinisch relevanter Bradyarrhythmie und schwerer oder unkontrollierter Herzinsuffizienz sind zu überwachen. Das QT Intervall ist häufiger zu kontrollieren, wenn Pralsetinib gleichzeitig mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren oder mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, angewendet wird. Bei Patienten mit klinisch relevanter aktiver kardiovaskulärer Erkrankung oder kürzlichem Myokardinfarkt wurde Pralsetinib nicht untersucht.
• -Möglicherweise muss die Anwendung von Gavreto unterbrochen, von der Dosis her angepasst oder ganz beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Tumorlysesyndrom
• -Bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom unter Behandlung mit Gavreto wurden Fälle von Tumorlysesyndrom (TLS) berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den Patienten kann ein Risiko für TLS bestehen, wenn ein schnell wachsender Tumor, eine hohe Tumorlast, Nierenfunktionsstörungen oder Dehydrierung vorliegt. Patienten mit entsprechendem Risiko sind engmaschig zu überwachen und der klinischen Indikation entsprechend zu behandeln. Darüber hinaus sind angemessene prophylaktische Massnahmen zu treffen, einschliesslich einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr.
• -Risiko einer Störung der Wundheilung
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die den Signalweg des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) hemmen, kann eine Störung der Wundheilung auftreten. Daher besteht auch bei der Einnahme von Gavreto das Potential einer Beeinträchtigung der Wundheilung.
• -Gavreto sollte mindestens 5 Tage vor einem geplanten chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Nicht anwenden für mindestens 2 Wochen nach einer grösseren Operation und bis zur Wiederherstellung einer ausreichenden Wundheilung. Die Sicherheit der Wiederaufnahme der Einnahme von Gavreto nach dem Abklingen von Wundheilungsstörungen wurde nicht untersucht.
• -Embryo-fötale Toxizität
• -Tierexperimentellen Studien zufolge, sowie aufgrund seines Wirkmechanismus, kann Gavreto bei Verabreichung an schwangere Frauen zu Schädigungen des Fötus führen. Die orale Verabreichung von Pralsetinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese, führte bei Expositionen des Muttertiers unterhalb der Exposition des Menschen, bei einer klinischen Dosis von 400 mg einmal täglich zu Fehlbildungen und Embryo-Letalität. Schwangere Frauen sind auf das mögliche Risiko für das ungeborene Kind hinzuweisen. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis 2 Wochen lang eine zuverlässige, nicht-hormonelle Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden. Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis 1 Woche lang eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen», «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Anomalien der Wachstumsplatten
• -Bei heranwachsenden Patienten mit offenen Wachstumsplatten sind die Wachstumsplatten zu überprüfen. Beim Auftreten von Anomalien der Wachstumsplatten sollte ausgehend von deren Schwere sowie einer individuellen Risiko-Nutzen-Einschätzung erwogen werden, die Therapie zu unterbrechen oder zu beenden.
• -Begleitende onkogene Treibermutationen
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Gavreto bei Patienten mit begleitenden onkogenen Treiberveränderungen ist nicht belegt. Folgende zielgerichteten, therapierbaren Treibermutationen wurden in der BLU-667-1101 Studie ausgeschlossen:
• -·NSCLC: mit einer zielgerichteten, therapierbaren Aberration in EGFR, ALK, ROS1 oder BRAF.
• -Natrium
• -Gavreto enthält bis zu 22,3 mg Natrium pro Kapsel, bzw. 89,2 mg pro Tagesdosis. Dies entspricht 4,46% der für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
• -Interaktionen
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Pralsetinib
• -Starke CYP3A-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit starken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit einem starken CYP3A-Inhibitor erhöht die Pralsetinib-Exposition, wodurch sich die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Wirkungen von Gavreto erhöhen können.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit Kombinationen aus P-gp- und starken CYP3A-Inhibitoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit einer Kombination aus P-gp- und starken CYP3A-Inhibitoren unumgänglich ist, ist die Dosis von Gavreto zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Anwendung von 200 mg Itraconazol einmal täglich mit einer Einzeldosis von 200 mg Gavreto führte zu einer Erhöhung der Cmax von Pralsetinib um 84% (90% KI: 50%-125%) und des AUC0-INF-Werts um 251% (90% KI: 186%-332%).
• -Starke CYP3A-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit einem starken CYP3A-Induktor verringert die Pralsetinib-Exposition, wodurch sich die Wirksamkeit von Gavreto verringern kann. Die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit starken CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Gavreto mit starken CYP3A-Induktoren unumgänglich ist, ist die Dosis von Gavreto zu erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von 600 mg Rifampin einmal täglich mit einer Einzeldosis von 400 mg Gavreto führte zu einer Verringerung der Cmax von Pralsetinib um 30% (90% KI: 20%-39%) und des AUC0-INF-Werts um 68% (90% KI: 63%-73%).
• -Schwache CYP3A-Induktoren
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Gavreto mit schwachen CYP3A-Induktoren wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der PK von Pralsetinib festgestellt.
• -Antazida
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Gavreto mit Magensäure-reduzierenden Wirkstoffen wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der PK von Pralsetinib festgestellt.
• -Einfluss von Pralsetinib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -Cytochrom P450(CYP)-Enzyme
• -Pralsetinib ist ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4/5 und ein Inhibitor von CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4/5, jedoch nicht von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 oder CYP2D6 in klinisch relevanten Konzentrationen. Pralsetinib induziert CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4/5, jedoch nicht CYP1A2, CYP2B6 oder CYP2C19 in klinisch relevanten Konzentrationen.
• -Transportersysteme
• -Pralsetinib ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), jedoch kein Substrat der Gallensalz-Effluxpumpe (BSEP), des organischen Kationentransporters [OCT] 1, von OCT2, dem organischem Anionentransportpolypeptid [OATP] 1B1, von OATP1B3, von MATE [Multidrug- and Toxin Extrusion] 1, MATE2-K, dem organischen Anionentransporter [OAT] 1 oder OAT3. Pralsetinib ist ein Inhibitor von P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1, MATE2-K und BSEP, aber nicht von OCT1, OCT2 und OAT1A3 in klinisch relevanten Konzentrationen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter oder deren Partner sowie Empfängnisverhütung
• -Gavreto kann bei Anwendung bei einer schwangeren Frau das ungeborene Kind schädigen (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»). Es wird empfohlen, bei Frauen, die schwanger werden können, vor Einleiten der Behandlung einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Frauen, die schwanger werden können, sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Gavreto eine Schwangerschaft zu vermeiden. Weibliche Patienten sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis, 2 Wochen lang eine wirksame nicht-hormonelle Empfängnisverhütungsmethode anzuwenden. Gavreto kann die Wirkung hormoneller Kontrazeptiva beeinträchtigen und wirkungslos machen. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und nach der letzten Dosis mindestens 1 Woche lang eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Wenn eine Patientin oder die Partnerin eines männlichen Patienten unter Behandlung mit Gavreto schwanger wird, muss sie über das mögliche Risiko für das ungeborene Kind in Kenntnis gesetzt werden.
• -Schwangerschaft
• -Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Gavreto bei Verabreichung an Schwangeren zu Schädigungen des ungeborenen Kindes führen. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Gavreto bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien traten Embryo-Letalität sowie teratogen Wirkungen in Ratten auf (siehe «Präklinischen Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft darf das Medikament nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Pralsetinib oder seinen Metaboliten in der menschlichen Muttermilch oder zu deren Auswirkungen auf das gestillte Kind oder auf die Muttermilchbildung vor. Wegen des Potenzials schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei dem gestillten Kind ist den Frauen anzuraten, während der Behandlung mit Gavreto und 1 Woche lang nach der letzten Dosis nicht zu stillen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zur Wirkung von Pralsetinib auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien mit Pralsetinib deuten darauf hin, dass die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigt werden kann (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Gavreto wurde in einer offenen, einarmigen Studie («ARROW») bei 471 Patienten untersucht, die mit 400 mg q.d. behandelt wurden. An der Studie nahmen Patienten mit RET-Fusion-positivem NSCLC, medullärem Schilddrüsenkarzinom mit RET-Mutation oder anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren mit RET-Veränderung teil.
• -Die Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 400 mg einmal täglich, bis sie die Therapie nicht mehr vertrugen oder ihre Erkrankung fortschritt.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>20%) bei mit Pralsetinib behandelten Patienten sind Anämie, Neutropenie, Leukopenie, Hypertonie, Husten, Obstipation, Diarrhoe, erhöhte Aspartataminotransferase (AST), erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), Schmerzen im Bewegungsapparat, erhöhter Kreatininspiegel im Blut, Abgeschlagenheit, Ödem und Pyrexie.
• -Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (ADR) sind Pneumonie (10,0%), Pneumonitis (5,1%), Anämie (3,0%) und Harnwegsinfektion (3,0%).
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in klinischen Studien beobachtet wurden, sind nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Die entsprechenden Häufigkeitskategorien der einzelnen unerwünschten Arzneimittelwirkungen beruhen auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Pneumonie1 (Alle Grade: 13,8%, Grad 3-4: 7,9%, Grad 5: 1,3%), Harnwegsinfektion (Alle Grade: 11,3%, Grad 3-4: 3,0%, Grad 5: 0,2%).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie2 (Alle Grade: 40,6%, Grad 3-4: 14,9%), Neutropenie3 (Alle Grade: 39,9%, Grad 3-4: 18,3%), Leukopenie4 (Alle Grade: 31,4%, Grad 3-4: 6,4%), Lymphopenie5 (Alle Grade: 18,0%, Grad 3-4: 10,6%), Thrombozytopenie6 (Alle Grade: 16,3%, Grad 3-4: 4,2%).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hyperphosphatämie (Alle Grade: 18,3%, Grad 3-4: 0,2%), Hypokalzämie (Alle Grade: 17,0%, Grad 3-4: 2,8%).
• -Häufig: Hypophosphatämie, Hypoalbuminemie, Hyponatriämie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Störung des Geschmackssinns7 (Alle Grade: 15,7%), Kopfschmerzen8 (Alle Grade: 14,4%, Grad 3-4: 0,4%).
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: QT Verlängerungen.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hypertonie9 (Alle Grade: 30,8%, Grad 3-4: 15,3%), Hämorrhagie10 (Alle Grade: 10,0%, Grad 3-4: 0,4%, Grade 5: 0,2%).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Husten11 (Alle Grade: 22,7%, Grad 3-4: 0,6%), Dyspnoe (Alle Grade: 15,3%, Grad 3-4: 1,7%, Grad 5: 0,2%), Pneumonitis12 (Alle Grade: 10,8%, Grad 3-4: 2,8%, Grad 5: 0,2%).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Obstipation (Alle Grade: 38,9%, Grad 3-4: 0,6%), Diarrhoe (Alle Grade: 28,9%, Grad 3-4: 3,2%), Mundtrockenheit (Alle Grade: 14,9%), Nausea (Alle Grade: 14,2%, Grad 3-4: 0,2%), Abdominalschmerzen13 (Alle Grade: 13,6%, Grad 3-4: 1,3%), Erbrechen (Alle Grade: 10,8%, Grad 3-4: 1,1%).
• -Häufig: Stomatitis14.
• -Affektionen der Leber- und Gallenblase
• -Sehr häufig: erhöhte Aspartataminotransferase (AST) (Alle Grade: 44,2%, Grad 3-4: 5,3%), erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) (Alle Grade: 31,4%, Grad 3-4: 4,2%), Hyperbilirubinemie15 (Alle Grade: 14,0%, Grad 3-4: 0,8%).
• -Häufig: erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Ausschlag16 (Alle Grade: 16,3%).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Schmerzen im Bewegungsapparat17 (Alle Grade: 37,2%, Grad 3-4: 1,9%), Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (Alle Grade: 11,9%, Grad 3-4: 4,5%).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: erhöhter Kreatininspiegel im Blut (Alle Grade: 21,2%, Grad 3-4: 0,2%).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Abgeschlagenheit (Fatigue)18 (Alle Grade: 34,0%, Grad 3-4: 4,2%, Grad 5: 0,2%), Ödem19 (Alle Grade: 24,6%, Grad 3-4: 0,2%), Pyrexie (Alle Grade: 22,3%, Grad 3-4: 1,1%).
• -1 Umfasst die bevorzugten Terme: Pneumonie, Pneumonie durch Pneumocystis jirovecii, Pneumonie durch Zytomegalovirus-Infektion, atypische Pneumonie, Lungeninfektion, bakterielle Pneumonie, Pneumonie durch Haemophilus-Infektion, Pneumonie durch Influenza, Pneumonie durch Streptokokken-Infektion
• -2 Umfasst die bevorzugten Terme: Anämie, verringerte Erythrozytenzahl, aplastische Anämie, verringerter Hämatokrit, Verringertes Hämoglobin
• -3 Umfasst die bevorzugten Terme: Neutropenie, Verringerte Neutrophilenzahl
• -4 Umfasst die bevorzugten Terme: Leukopenie, Verringerte Zahl weisser Blutzellen
• -5 Umfasst die bevorzugten Terme: Lymphopenie, Verringerte Lymphozytenzahl
• -6 Umfasst die bevorzugten Terme: Thrombozytopenie, verringerte Thrombozytenzahl
• -7 Umfasst die bevorzugten Terme: Dysgeusie, Ageusie
• -8 Umfasst die bevorzugten Terme: Kopfschmerzen, Spannungskopfschmerzen
• -9 Umfasst die bevorzugten Terme: Hypertension, erhöhten Blutdruck
• -10 Umfasst die bevorzugten Terme: intrakranielle Hämorrhagie, Kontusion, Zahnfleischbluten, Ekchymose, Epistaxis, Hämorrhagie im oberen Gastrointestinaltrakt, Hämorrhoidenblutung, gastrointestinale Hämorrhagie, zerebelläre Hämorrhagie, Bindehaut-Hämorrhagie, vaginale Hämorrhagie
• -11 Umfasst die bevorzugten Terme: Husten, produktiver Husten
• -12 Umfasst die bevorzugten Terme: Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung
• -13 Umfasst die bevorzugten Terme: Abdominalschmerzen, Schmerzen im Oberbauch
• -14 Umfasst die bevorzugten Terme: Stomatitis, aphthöses Ulkus
• -15 Umfasst die bevorzugten Terme: Erhöhte Bilirubinspiegel im Blut, Hyperbilirubinaemie, konjugiertes Bilirubin erhöht, unkonjugiertes Bilirubin im Blut erhöht
• -16 Umfasst die bevorzugten Terme: Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, akneartige Dermatitis, Erythem, generalisierter Ausschlag, papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, erythematöser Ausschlag
• -17 Umfasst die bevorzugten Terme: Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in Extremitäten, Nackenschmerzen, Schmerzen im Bewegungsapparat, Rückenschmerzen, Schmerzen im Brustbereich des Bewegungsapparats, Knochenschmerzen, Wirbelsäulenschmerzen, Steifheit des Bewegungsapparats
• -18 Umfasst die bevorzugten Terme: Abgeschlagenheit, Asthenie
• -19 Umfasst die bevorzugten Terme: Ödem, Gesichtsschwellung, periphere Schwellung, generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, Gesichtsödem, periorbitales Ödem, Augenlidödem, Schwellungen, lokalisiertes Ödem
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen keine Erfahrungen mit Ãœberdosierungen von Gavreto in klinischen Studien vor.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Ajustement de la posologie en cas d'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A
• +L'administration concomitante de Gavreto et d'inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée. Si l'administration concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A est indispensable, il convient de doubler la dose de Gavreto par rapport à la dose initiale à compter du 7e jour de l'administration concomitante de Gavreto et de l'inducteur puissant du CYP3A. Après un arrêt de l'inducteur pendant au moins 14 jours, Gavreto peut être repris à la dose utilisée avant l'instauration du traitement par l'inducteur puissant du CYP3A (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Gavreto n'a pas été évalué chez des patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 × la limite supérieure de la normale [LSN] et tout taux d'aspartate aminotransférase [ASAT]) ou des troubles sévères de la fonction hépatique (bilirubine totale > 3,0 × LSN et tout taux d'ASAT). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 × LSN et tout taux d'ASAT) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Parmi les 438 patients de l'étude ARROW qui ont reçu la dose recommandée de 400 mg de Gavreto une fois par jour, 30% étaient âgés d'au moins 65 ans. Au total, aucune différence de pharmacocinétique (PC), de sécurité ou d'efficacité n'a été observée par rapport aux patients plus jeunes.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité du pralsétinib n'ont pas été évaluées chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.
• +Prise retardée
• +En cas d'oubli d'une dose de Gavreto, celle-ci peut être prise dès que possible le jour même. Poursuivre le lendemain la prise habituelle de Gavreto, une fois par jour.
• +En cas de survenue de vomissements après la prise de Gavreto, ne pas prendre de dose supplémentaire, mais poursuivre le schéma posologique en prenant la dose suivante.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Pneumopathie interstitielle/Pneumonite
• +Une pneumopathie interstitielle/pneumonite sévère et mettant en jeu le pronostic vital ou d'issue fatale peut survenir chez les patients traités par Gavreto. Une pneumonite est survenue chez 10% des patients ayant reçu Gavreto, parmi lesquels 2,7% ont présenté une pneumonite de grade 3–4 et 0,5% ont eu une issue fatale.
• +Les patients doivent donc être surveillés à la recherche de symptômes pulmonaires évocateurs d'une pneumopathie interstitielle/pneumonite. Chez les patients présentant des symptômes respiratoires aigus ou s'aggravant, évocateurs d'une pneumopathie interstitielle (p.ex. dyspnée, toux et fièvre), il convient d'interrompre l'administration de Gavreto et d'examiner sans délai le patient à la recherche d'une pneumopathie interstitielle. Selon la sévérité de la pneumopathie interstitielle confirmée, interrompre l'administration, réduire la dose ou arrêter définitivement le traitement par Gavreto (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Hypertension
• +Une hypertension est survenue chez 29% des patients, et 14% des patients ont présenté une hypertension de grade 3 (voir «Effets indésirables»). Au total, l'administration a été interrompue chez 7% des patients et la dose a été réduite chez 3,2% des patients, en raison de l'hypertension artérielle. L'hypertension liée au traitement a le plus souvent été traitée par des médicaments.
• +Gavreto ne doit pas être instauré chez les patients présentant une hypertension non contrôlée. Optimiser le contrôle de la pression artérielle avant d'instaurer le traitement par Gavreto. Contrôler la pression artérielle après 1 semaine, puis au moins une fois par mois ainsi que selon l'indication clinique. Instaurer un traitement antihypertenseur ou l'ajuster selon les besoins. Selon la sévérité, interrompre l'administration, réduire la dose ou arrêter définitivement le traitement par Gavreto (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Hépatotoxicité
• +Des effets indésirables hépatiques graves sont survenus chez 2,1% des patients traités par Gavreto. Des taux élevés d'ASAT ont été observés chez 69% des patients, dont 5% présentaient une élévation jusqu'à un grade 3 ou 4. Des taux élevés d'ALAT ont été observés chez 46% des patients, dont 6% présentaient une élévation jusqu'à un grade 3 ou 4 (voir «Effets indésirables»). Quinze jours se sont écoulés jusqu'à la première apparition d'une élévation des taux d'ASAT (médiane; intervalle: de 5 jours à 1,5 an) et 22 jours se sont écoulés jusqu'à la première apparition d'une élévation du taux d'ALAT (médiane; intervalle: de 7 jours à 1,7 an).
• +Contrôler les taux d'ASAT et d'ALAT avant l'instauration de Gavreto ainsi que toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois et selon l'indication clinique. Selon la sévérité, interrompre l'administration, réduire la dose ou arrêter définitivement le traitement par Gavreto (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Événements hémorragiques
• +Des événements hémorragiques graves, également d'issue fatale, peuvent survenir lors de l'administration de Gavreto. Des événements hémorragiques de grade ≥3 sont survenus chez 2,5% des patients traités par Gavreto, parmi lesquels un patient a présenté un événement hémorragique mortel.
• +Arrêter définitivement Gavreto chez les patients présentant une hémorragie sévère ou mettant en jeu le pronostic vital (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez des patients traités par Gavreto dans des études cliniques (voir «Effets indésirables»). Avant l'instauration du traitement par Gavreto, les patients doivent donc présenter un intervalle QTc ≤470 ms, et les taux sériques d'électrolytes et de TSH doivent se situer dans les limites de la normale. Une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être corrigées avant et pendant le traitement par Gavreto. Une surveillance de l'électrocardiogramme (ECG) et des électrolytes sériques doit être réalisée à la fin de la première semaine et à la fin du premier mois du traitement par Gavreto, puis régulièrement selon l'indication clinique (en fonction aussi de la présence d'autres facteurs de risque tels qu'une diarrhée intercurrente, des vomissements, des nausées, des médicaments associés).
• +La prudence est recommandée lors de l'administration du pralsétinib chez les patients présentant des antécédents de troubles du rythme cardiaque ou d'allongement de l'intervalle QT ainsi que chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des médicaments connus pour être associés à un allongement de l'intervalle QT/QTc. Les patients présentant un risque pertinent de développer un allongement de l'intervalle QTc, y compris les patients présentant un syndrome du QT long connu, une bradyarythmie cliniquement pertinente et une insuffisance cardiaque sévère ou non maîtrisée, doivent faire l'objet d'une surveillance. L'intervalle QT doit être contrôlé plus fréquemment lorsque le pralsétinib est co-administré avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A ou avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Le pralsétinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire active cliniquement pertinente ou récemment atteints d'un infarctus du myocarde.
• +Il peut être nécessaire d'interrompre l'administration de Gavreto, de réduire la dose ou d'arrêter complètement le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Syndrome de lyse tumorale
• +Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés chez des patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde traités par Gavreto (voir «Effets indésirables»). Un risque de SLT peut exister chez les patients présentant une tumeur à croissance rapide, une charge tumorale élevée, des troubles de la fonction rénale ou une déshydratation. Les patients présentant un tel risque doivent être surveillés étroitement et traités selon l'indication clinique. Par ailleurs, des mesures prophylactiques appropriées et incluant un apport liquidien suffisant doivent être prises.
• +Risque de troubles de la cicatrisation
• +Des troubles de la cicatrisation peuvent survenir chez les patients traités par des médicaments inhibant la voie de signalisation du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). Il existe donc aussi un risque de troubles de la cicatrisation lors de la prise de Gavreto.
• +Gavreto doit être arrêté au moins 5 jours avant une intervention chirurgicale planifiée. Il ne doit pas être utilisé pendant au moins 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure et jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation suffisante. La sécurité de la reprise du traitement par Gavreto après la disparition des troubles de la cicatrisation n'a pas été évaluée.
• +Toxicité embryo-fÅ“tale
• +Compte tenu des résultats des études menées chez l'animal et du mécanisme d'action de Gavreto, celui-ci peut être nocif pour le fÅ“tus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. L'administration orale de pralsétinib à des rates gestantes pendant la période de l'organogenèse a entraîné des malformations et une létalité embryonnaire à des expositions de la mère inférieures à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique de 400 mg une fois par jour. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant à naître. Il faut recommander aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception fiable et non hormonale pendant le traitement par Gavreto et pendant 2 semaines après la dernière dose. Il faut recommander aux hommes dont les partenaires sont en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Gavreto et pendant une semaine après la dernière dose (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi: Instructions posologiques particulières», «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Anomalies des plaques de croissance
• +Il faut contrôler les plaques de croissance chez les patients adolescents ayant des plaques de croissance ouvertes. En cas de survenue d'anomalies des plaques de croissance, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé(e) en fonction de la sévérité de ces anomalies et de l'évaluation du rapport risque/bénéfice individuel.
• +Mutations pilotes oncogènes associées
• +L'efficacité et la sécurité de Gavreto ne sont pas établies chez les patients présentant des modifications pilotes oncogènes associées. Les mutations pilotes ciblées et traitables suivantes ont été exclues dans l'étude BLU-667-1101:
• +·CPNPC: présentant une aberration ciblée et traitable dans EGFR, ALK, ROS1 ou BRAF.
• +Sodium
• +Gavreto contient jusqu'à 22,3 mg de sodium par gélule, et 89,2 mg par dose quotidienne. Cela équivaut à 4,46% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.
• +Interactions
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du pralsétinib
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A
• +L'administration concomitante de Gavreto et d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée. L'administration concomitante de Gavreto et d'un inhibiteur puissant du CYP3A augmente l'exposition au pralsétinib, ce qui peut accroître la fréquence et la sévérité des effets indésirables de Gavreto.
• +L'administration concomitante de Gavreto et d'associations d'un inhibiteur de la P-gp et d'un inhibiteur puissant du CYP3A doit être évitée. Si l'administration concomitante de Gavreto et de l'association d'un inhibiteur de la Pgp et d'un inhibiteur puissant du CYP3A est indispensable, la dose de Gavreto doit être réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante de 200 mg d'itraconazole une fois par jour et d'une dose unique de 200 mg de Gavreto a augmenté la Cmax du pralsétinib de 84% (IC à 90%: 50%-125%) et l'AUC0-INF de 251% (IC à 90%: 186%-332%).
• +Inducteurs puissants du CYP3A
• +L'administration concomitante de Gavreto et d'un inducteur puissant du CYP3A diminue l'exposition au pralsétinib, ce qui peut réduire l'efficacité de Gavreto. L'administration concomitante de Gavreto et d'inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée. Si l'administration concomitante de Gavreto et d'inducteurs puissants du CYP3A est indispensable, la dose de Gavreto doit être augmentée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +L'administration concomitante de 600 mg de Rifampin une fois par jour et d'une dose unique de 400 mg de Gavreto a diminué la Cmax du pralsétinib de 30% (IC à 90%: 20%-39%) et l'AUC0-INF de 68% (IC à 90%: 63%-73%).
• +Inducteurs faibles du CYP3A
• +Aucune différence cliniquement significative de la PC du pralsétinib n'a été observée lors de l'administration concomitante de Gavreto et d'inducteurs faibles du CYP3A.
• +Antiacides
• +Aucune différence cliniquement significative de la PC du pralsétinib n'a été observée lors de l'administration concomitante de Gavreto et de principes actifs réduisant l'acide gastrique.
• +Influence du pralsétinib sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Enzymes du cytochrome P450 (CYP)
• +À des concentrations cliniquement significatives, le pralsétinib est un inhibiteur dépendant du temps du CYP3A4/5 et un inhibiteur du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP3A4/5, mais n'inhibe pas le CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C19 ou du CYP2D6. À des concentrations cliniquement significatives, le pralsétinib induit le CYP2C8, le CYP2C9 et le CYP3A4/5, mais n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP2C19.
• +Systèmes de transport
• +Le pralsétinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), mais n'est pas un substrat de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP), du transporteur de cations organiques [OCT] 1, de l'OCT2, du polypeptide transporteur d'anions organiques [OATP] 1B1, de l'OATP1B3, de MATE [Multidrug- and Toxin Extrusion] 1, de MATE2-K, du transporteur d'anions organiques [OAT] 1 ou de l'OAT3. À des concentrations cliniquement significatives, le pralsétinib est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OAT1, de MATE1, de MATE2-K et de la BSEP, mais n'inhibe pas l'OCT1, l'OCT2 ni l'OAT1A3.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer ou leurs partenaires et contraception
• +Gavreto peut être nocif pour l'enfant à naître lorsqu'il est administré à une femme enceinte (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions posologiques particulières»). Il est recommandé de réaliser un test de grossesse avant l'instauration du traitement chez les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'éviter toute grossesse pendant le traitement par Gavreto. Les patientes doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace non hormonale pendant le traitement par Gavreto et pendant 2 semaines après la dernière dose. Gavreto peut diminuer l'effet des contraceptifs hormonaux et les rendre inefficaces. Il convient de recommander aux patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Gavreto et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose. Si une patiente ou la partenaire d'un patient de sexe masculin traité par Gavreto tombe enceinte, elle doit être informée du risque potentiel pour l'enfant à naître.
• +Grossesse
• +Du fait de son mécanisme d'action, Gavreto peut être nocif pour l'enfant à naître lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'existe pas de données concernant l'emploi de Gavreto chez la femme enceinte. Une létalité embryonnaire et des effets tératogènes sont survenus dans les études menées chez le rat (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +Il n'existe pas de données concernant la présence de pralsétinib ou de ses métabolites dans le lait maternel humain ou concernant les effets de ceux-ci sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. En raison du potentiel d'effets indésirables graves chez l'enfant allaité, il convient de recommander aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Gavreto et pendant 1 semaine après la dernière dose.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données concernant les effets du pralsétinib sur la fertilité humaine. Les études menées chez l'animal avec le pralsétinib suggèrent que la fertilité masculine ou féminine peut être compromise (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +La sécurité de Gavreto a été évaluée dans une étude ouverte à un bras («ARROW»), menée auprès de 471 patients traités par 400 mg une fois par jour. Les patients ayant participé à l'étude étaient atteints d'un CPNPC présentant une fusion du gène RET, d'un cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET ou d'autres tumeurs solides avancées présentant une modification du gène RET.
• +Les patients ont reçu une dose initiale de 400 mg une fois par jour jusqu'à la survenue d'une intolérance au traitement ou jusqu'à la progression de la maladie.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (> 20%) chez les patients traités par le pralsétinib sont: anémie, neutropénie, leucopénie, hypertension, toux, constipation, diarrhée, élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), douleurs de l'appareil locomoteur, taux sanguins de créatinine élevés, abattement, Å“dèmes et pyrexie.
• +Les effets indésirables (EI) graves les plus fréquents sont: pneumonie (10,0%), pneumonite (5,1%), anémie (3,0%) et infection des voies urinaires (3,0%).
• +Les effets indésirables observés au cours des études cliniques sont présentés selon la classification convenue à l'échelle internationale des classes de systèmes d'organes (SOC) du «Dictionnaire médical des affaires réglementaires (MedDRA)». Les catégories de fréquence des différents effets indésirables reposent sur la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10'000 à < 1/1000), très rares (<1/10'000).
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: pneumonie1 (tous grades confondus: 13,8%, grade 3-4: 7,9%, grade 5: 1,3%), infection urinaire (tous grades confondus: 11,3%, grade 3-4: 3,0%, grade 5: 0,2%).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémie2 (tous grades confondus: 40,6%, grade 3-4: 14,9%), neutropénie3 (tous grades confondus: 39,9%, grade 3-4: 18,3%), leucopénie4 (tous grades confondus: 31,4%, grade 3-4: 6,4%), lymphopénie5 (tous grades confondus: 18,0%, grade 3-4: 10,6%), thrombocytopénie6 (tous grades confondus: 16,3%, grade 3-4: 4,2%).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: hyperphosphatémie (tous grades confondus: 18,3%, grade 3-4: 0,2%), hypocalcémie (tous grades confondus: 17,0%, grade 3-4: 2,8%).
• +Fréquents: hypophosphatémie, hypoalbuminémie, hyponatrémie.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: troubles du goût7 (tous grades confondus: 15,7%), céphalées8 (tous grades confondus: 14,4%, grade 3-4: 0,4%).
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: allongements de l'intervalle QT.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypertension9 (tous grades confondus: 30,8%, grade 3-4: 15,3%), hémorragie10 (tous grades confondus: 10,0%, grade 3-4: 0,4%, grade 5: 0,2%).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: toux11 (tous grades confondus: 22,7%, grade 3-4: 0,6%), dyspnée (tous grades confondus: 15,3%, grade 3-4: 1,7%, grade 5: 0,2%), pneumonite12 (tous grades confondus: 10,8%, grade 3-4: 2,8%, grade 5: 0,2%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: constipation (tous grades confondus: 38,9%, grade 3-4: 0,6%), diarrhée (tous grades confondus: 28,9%, grade 3-4: 3,2%), sécheresse buccale (tous grades confondus: 14,9%), nausées (tous grades confondus: 14,2%, grade 3-4: 0,2%), douleurs abdominales13 (tous grades confondus: 13,6%, grade 3-4: 1,3%), vomissements (tous grades confondus: 10,8%, grade 3-4: 1,1%).
• +Fréquents: stomatite14.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: élévation de l'aspartate aminotransférase [ASAT] (tous grades confondus: 44,2%, grade 3-4: 5,3%), élévation de l'alanine aminotransférase [ALAT] (tous grades confondus: 31,4%, grade 3-4: 4,2%), hyperbilirubinémie15 (tous grades confondus: 14,0%, grade 3-4: 0,8%).
• +Fréquents: élévation de la phosphatase alcaline dans le sang.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: éruption16 (tous grades confondus: 16,3%).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: douleurs de l'appareil locomoteur17 (tous grades confondus: 37,2%, grade 3-4: 1,9%), %), élévation créatine phosphokinase dans le sang (tous grades confondus: 11,9%, grade 3-4: 4,5%).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquents: élévation de la créatininémie (tous grades confondus: 21,2%, grade 3-4: 0,2%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: abattement [fatigue]18 (tous grades confondus: 34,0%, grade 3-4: 4,2%, grade 5: 0,2%), Å“dèmes19 (tous grades confondus: 24,6%, grade 3-4: 0,2%), pyrexie (tous grades confondus: 22,3%, grade 3-4: 1,1%).
• +1 Regroupe les termes préférentiels: pneumonie, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, pneumonie à cytomégalovirus, pneumonie atypique, infection pulmonaire, pneumonie bactérienne, pneumonie à Haemophilus, pneumonie grippale, pneumonie à streptocoques
• +2 Regroupe les termes préférentiels: anémie, diminution du nombre d'érythrocytes, anémie aplasique, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine
• +3 Regroupe les termes préférentiels: neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles
• +4 Regroupe les termes préférentiels: leucopénie, diminution du nombre de globules blancs
• +5 Regroupe les termes préférentiels: lymphopénie, diminution du nombre de lymphocytes
• +6 Regroupe les termes préférentiels: thrombocytopénie, diminution du nombre de thrombocytes
• +7 Regroupe les termes préférentiels: dysgueusie, agueusie
• +8 Regroupe les termes préférentiels: céphalées, céphalées de tension
• +9 Regroupe les termes préférentiels: hypertension, augmentation de la pression artérielle
• +10 Regroupe les termes préférentiels: hémorragie intracrânienne, contusion, saignement gingival, ecchymose, épistaxis, hémorragie du tractus gastro-intestinal supérieur, saignement hémorroïdaire, hémorragie gastro-intestinale, hémorragie cérébelleuse, hémorragie conjonctivale, hémorragie vaginale
• +11 Regroupe les termes préférentiels: toux, toux productive
• +12 Regroupe les termes préférentiels: pneumonite, pneumopathie interstitielle
• +13 Regroupe les termes préférentiels: douleurs abdominales, douleurs épigastriques
• +14 Regroupe les termes préférentiels: stomatite, ulcérations aphteuses
• +15 Regroupe les termes préférentiels: élévation du taux sanguin de bilirubine, hyperbilirubinémie, élévation de la bilirubine conjuguée, élévation de la bilirubine non conjuguée dans le sang
• +16 Regroupe les termes préférentiels: éruption, éruption maculo-papuleuse, dermatite acnéiforme, érythème, éruption généralisé, éruption papuleuse, éruption pustuleuse, éruption maculeuse, éruption érythémateuse
• +17 Regroupe les termes préférentiels: myalgie, arthralgie, douleurs des extrémités, douleurs cervicales, douleurs de l'appareil locomoteur, dorsalgies, douleurs de l'appareil locomoteur dans la région thoracique, douleurs osseuses, douleurs rachidiennes, raideur de l'appareil locomoteur
• +18 Regroupe les termes préférentiels: abattement, asthénie
• +19 Regroupe les termes préférentiels: Å“dème, gonflement du visage, gonflement périphérique, Å“dème généralisé, Å“dème périphérique, Å“dème facial, Å“dème périorbitaire, Å“dème palpébral, gonflements, Å“dème localisé
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucune expérience en matière de surdosage de Gavreto dans les études cliniques.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Pralsetinib ist ein Kinaseinhibitor von Wildtyp-RET, onkogenen RET-Fusionen (CCDC6-RET) und RET-Mutationen (RET-V804L, RET-V804M und RET-M918T), mit halbmaximalen Hemmkonzentrationen (IC50s) unter 0,5 nM. In Assays mit dem gereinigten Enzym hemmte Pralsetinib DDR1, TRKC, FLT3, JAK1-2, TRKA, VEGFR2, PDGFRB und FGFR1 in höheren Konzentrationen, als sie bei Anwendung der Cmax noch klinisch erreichbar wären. In zellulären Assays hemmte Pralsetinib RET in ungefähr 14-, 40- und 12-mal niedrigeren Konzentrationen als VEGFR2, FGFR2 bzw. JAK2.
• -Bestimmte RET-Fusionsproteine und aktivierende Punktmutationen in RET können durch Hyperaktivierung nachgeschalteter Signalwege, die zu einer unkontrollierten Zellproliferation führen, ein Tumorwachstum verursachen. In Zellkulturen und Tiermodellen für Tumorimplantation mit onkogenen RET-Fusionen oder –Mutationen (einschliesslich KIF5B-RET, CCDC6-RET, RET-M918T, RET-C634W, RET-V804E, RET-V804L und RET-804M), wies Pralsetinib tumorhemmende Aktivität auf. In Mausmodellen, bei welchen intrakraniell KIF5B-RET oder CCDC6-RET exprimierende Tumore implantiert wurden, verlängerte Behandlung mit Pralsetinib das Ãœberleben.
• -Pharmakodynamik
• -Die Dosis-Wirkung-Beziehung bei Anwendung von Pralsetinib und der zeitliche Verlauf der pharmakodynamischen Reaktion sind nicht vollständig beschrieben.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Das Potential von Pralsetinib zur Verlängerung des QT-Intervalls wurde bei 34 Patienten mit soliden Tumoren mit Veränderung des RET-Gens untersucht, die Gavreto in der empfohlenen Dosierung erhielten. In der Studie wurde keine grosse mittlere Verlängerung des QTc (> 20 ms) festgestellt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Metastasiertes RET-Fusion-positives nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
• -Die Wirksamkeit von Gavreto bei Patienten mit RET-Fusion-positivem metastasiertem NSCLC wurde in einer multizentrischen, nicht randomisierten, offenen klinischen Studie mit mehreren Kohorten (ARROW, NCT03037385) untersucht. Bei den Studienteilnehmern handelte es sich um Patienten mit metastasiertem RET-Fusion-positivem NSCLC, bei denen es unter Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie zum Fortschreiten der Erkrankung gekommen war, sowie um nicht-vorbehandelte Patienten mit metastasiertem NSCLC, die jeweils getrennten Kohorten zugewiesen wurden. Die Identifizierung einer RET-Genfusion wurde von lokalen Laboratorien unter Verwendung von Next Generation Sequencing (NGS), Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und anderen Tests durchgeführt. Die Patienten erhielten 400 mg Gavreto einmal täglich oral bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität.
• -Die wichtigsten Wirksamkeitsparameter waren die Objektive Ansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und die Ansprechdauer (Duration of Response, DOR), die durch eine verblindete unabhängige zentrale Befundung (BICR) gemäss RECIST v1.1 bewertet wurden.
• -Metastasiertes RET-Fusion-positives NSCLC nach Vorbehandlung mit einer Platin-Chemotherapie
• -Die Wirksamkeit wurde bei 87 Patienten mit RET-Fusion-positivem NSCLC mit messbarer Erkrankung in einer ARROW-Kohorte bewertet, die mit einer Platin-Chemotherapie vorbehandelt waren.
• -Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Bereich: 28 bis 85 Jahre). 49% waren weiblich, 53% waren weiss, 35% waren asiatisch, 6% waren hispanisch. Der ECOG-Performance-Status betrug 0–1 (94%) oder 2 (6%). Bei 99% der Patienten war die Erkrankung metastasiert, und 43% wiesen aktuelle ZNS-Metastasen oder ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte auf. Die Patienten hatten im Median 2 vorhergehende systemische Therapien (Bereich: 1–6) erhalten, 45% waren zuvor mit einer Anti-PD-1/PD-L1-Therapie und 25% mit Kinaseinhibitoren behandelt worden. Insgesamt 52% der Patienten hatten bereits eine Bestrahlungstherapie erhalten. RET-Fusionen wurden bei 77% der Patienten mittels NGS (45% Tumorproben; 26% Blut- oder Plasmaproben, 6% Probenart unbekannt), bei 21% mittels FISH und bei 2% mittels anderer Methoden nachgewiesen. Die häufigsten RET-Fusionspartner waren KIF5B (75%) und CCDC6 (17%).
• -Bei den 87 Patienten mit metastasiertem RET-Fusion-positivem NSCLC, die mit einer Platin-Chemotherapie vorbehandelt waren betrug die ORR (bestätigtes CR oder PR; bewertet durch BICR) 57% (95-%-KI: 46; 68). Die mediane DOR wurde nicht erreicht (95-%-KI: 15,2; NE).
• -Medulläres Schilddrüsenkarzinom mit RET-Mutation
• -Die Wirksamkeit von Gavreto bei Patienten mit MTC mit RET-Mutation wurde in einer multizentrischen, offenen klinischen Studie mit mehreren Kohorten (ARROW, NCT03037385) untersucht.
• -MTC mit RET-Mutation nach Vorbehandlung mit Cabozantinib oder Vandetanib
• -Die Wirksamkeit wurde bei 55 Patienten mit metastasiertem MTC mit RET-Mutation nach Vorbehandlung mit Cabozantinib oder Vandetanib (oder beiden) untersucht.
• -Das mediane Alter betrug 59 Jahre (Bereich: 25 bis 83 Jahre). 69% waren männlich, 78% waren weiss, 5% waren asiatisch, 5% waren hispanisch. Der ECOG-Performance-Status betrug 0–1 (95%) oder 2 (5%), und 7% wiesen ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte auf. Die Patienten hatten im Median 2 Vorbehandlungen (Bereich 1–7) erhalten. Der RET-Mutationsstatus wurde bei 73% mittels NGS [55% Tumorproben, 18% Plasmaproben], bei 26% durch PCR-Sequenzierung und bei 2% mittels anderer Methoden nachgewiesen. In Tabelle 4 sind die primären Mutationen bei MTC mit RET-Mutation nach Vorbehandlung mit Cabozantinib oder Vandetanib beschrieben.
• -Tabelle 4: Primäre Mutationen bei MTC mit RET-Mutation in der ARROW-Studie
• -RET-Mutationstyp Vorbehandlung mit Cabozantinib oder Vandetanib (n = 55)
• +Mécanisme d'action
• +Le pralsétinib est un inhibiteur de kinase ciblant le RET de type sauvage, les fusions (CCDC6-RET) et mutations (RET-V804L, RET-V804M et RET-M918T) oncogènes du gène RET, avec des concentrations inhibitrices médianes (CI50) inférieures à 0,5 nM. Dans des essais réalisés avec l'enzyme purifiée, le pralsétinib a inhibé DDR1, TRKC, FLT3, JAK1-2, TRKA, VEGFR2, PDGFRB et FGFR1 à des concentrations supérieures à celles qui seraient encore atteignables en clinique à la Cmax. Dans des essais cellulaires, le pralsétinib a inhibé RET à des concentrations environ 14, 40 et 12 fois inférieures à celles nécessaires pour inhiber VEGFR2, FGFR2 ou JAK2.
• +Certaines protéines de fusion RET et mutations ponctuelles activatrices de RET peuvent provoquer une croissance tumorale par hyperactivation des voies de signalisation situées en aval qui entraînent une prolifération cellulaire incontrôlée. Le pralsétinib a exercé une activité antitumorale dans des cultures cellulaires et des modèles animaux d'implantation de tumeurs présentant des fusions ou mutations oncogènes du gène RET (incluant KIF5B-RET, CCDC6-RET, RET-M918T, RET-C634W, RET-V804E, RET-V804L et RET-804M). Dans des modèles murins, dans lesquels des tumeurs exprimant KIF5B-RET ou CCDC6-RET ont été implantées par voie intracrânienne, le traitement par le pralsétinib a allongé la survie.
• +Pharmacodynamique
• +La relation dose-effet lors de l'administration du pralsétinib et l'évolution dans le temps de la réaction pharmacodynamique ne sont pas complètement décrites.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT du pralsétinib a été évalué chez 34 patients atteints de tumeurs solides présentant une modification du gène RET et traités par Gavreto à la posologie recommandée. Aucun allongement moyen important de l'intervalle QTc (> 20 ms) n'a été observé dans cette étude.
• +Efficacité clinique
• +Cancer du poumon non à petites cellules métastatique présentant une fusion RET
• +L'efficacité de Gavreto a été évaluée chez des patients atteints d'un CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET dans une étude clinique multicentrique, non randomisée, ouverte et comportant plusieurs cohortes (ARROW, NCT03037385). Les participants à l'étude étaient des patients atteints d'un CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET, dont la maladie avait progressé sous un traitement par une chimiothérapie à base de platine, ainsi que des patients non préalablement traités atteints d'un CPNPC métastatique; ces patients ont été répartis dans des cohortes séparées. La fusion du gène RET a été identifiée par des laboratoires locaux ayant utilisé un séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing, NGS), une hybridation in situ par fluorescence (FISH) et d'autres tests. Les patients ont reçu 400 mg de Gavreto une fois par jour par voie orale jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
• +Les principaux paramètres d'efficacité étaient le taux de réponse objective (Overall Response Rate, ORR) et la durée de la réponse (Duration of Response, DOR) qui ont été évalués par un examen central indépendant en aveugle (BICR), selon les critères RECIST v1.1.
• +CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET après traitement antérieur par une chimiothérapie à base de platine
• +L'efficacité a été évaluée dans une cohorte de l'étude ARROW chez 87 patients atteints d'un CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET et une maladie mesurable, et qui avaient été prétraités par une chimiothérapie à base de platine.
• +L'âge médian était de 60 ans (intervalle: 28 à 85 ans). 49% étaient des femmes, 53% des Caucasiens, 35% des Asiatiques et 6% des Hispaniques. Le statut de performance ECOG était de 0 – 1 (94%) ou de 2 (6%). Chez 99% des patients, la maladie était métastatique, et 43% des patients présentaient des métastases du SNC ou des antécédents de métastases du SNC. Les patients avaient reçu une médiane de 2 traitements systémiques antérieurs (intervalle: 1 – 6), 45% avaient été prétraités par des anti-PD-1/PD-L1, et 25% par des inhibiteurs de kinase. Au total, 52% des patients avaient déjà reçu une radiothérapie. Des fusions du gène RET ont été mises en évidence chez 77% des patients par NGS (45% d'échantillons tumoraux; 26% d'échantillons sanguins ou plasmatiques, 6% d'échantillons de type inconnu), chez 21% par FISH et chez 2% par d'autres méthodes. Les partenaires de fusion du gène RET les plus fréquents étaient KIF5B (75%) et CCDC6 (17%).
• +Chez les 87 patients atteints d'un CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET qui avaient été prétraités par une chimiothérapie à base de platine, l'ORR (CR ou PR confirmée; évaluée par un BICR) était de 57% (IC à 95%: 46; 68). La DOR médiane n'a pas été atteinte (IC à 95%: 15,2; NA).
• +Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET
• +L'efficacité de Gavreto a été évaluée chez des patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET dans une étude clinique multicentrique, ouverte et comportant plusieurs cohortes (ARROW, NCT03037385).
• +CMT présentant une mutation du gène RET après traitement antérieur par le cabozantinib ou le vandétanib
• +L'efficacité a été évaluée chez 55 patients atteints d'un CMT métastatique présentant une mutation du gène RET après un traitement antérieur par le cabozantinib ou le vandétanib (ou les deux).
• +L'âge médian était de 59 ans (intervalle: 25 à 83 ans). 69% étaient des hommes, 78% des Caucasiens, 5% des Asiatiques et 5% des Hispaniques. Le statut de performance ECOG était de 0 – 1 (95%) ou 2 (5%), et 7% des patients avaient des antécédents de métastases du SNC. Les patients avaient reçu une médiane de 2 traitements antérieurs (intervalle 1 – 7). Le statut mutationnel RET a été déterminé chez 73% des patients par NGS [55% échantillons tumoraux, 18% échantillons plasmatiques], chez 26% par séquençage par PCR et chez 2% par d'autres méthodes. Les mutations primaires dans le CMT présentant une mutation du gène RET après traitement antérieur par le cabozantinib ou le vandétanib sont décrites dans le tableau 4.
• +Tableau 4: Mutations primaires dans le CMT présentant une mutation du gène RET dans l'étude ARROW
• +Type de mutation du gène RET Traitement antérieur par le cabozantinib ou le vandétanib (n = 55)
• -Cysteinreiche Domäne2 11
• -V804M oder V804L 2
• -Andere3 5
• -1Drei Patienten (alle in der Gruppe mit Vorbehandlung mit Cabozantinib und/oder Vandetanib) wiesen auch eine V804M/L-Mutation auf. 2 Einschliesslich der folgenden Cysteinreste: 609, 611, 618, 620, 630 und/oder 634. 3 Einschliesslich: D898_E901del (1), E632_L633del (1), L790F (1), A883F (2), K666E (1) und R844W (1).
• +Domaine riche en cystéine2 11
• +V804M ou V804L 2
• +Autres3 5
• +1Trois patients (tous dans le groupe prétraité par le cabozantinib et/ou le vandétanib) présentaient aussi une mutation de V804M/L. 2 Incluant les résidus cystéine suivants: 609, 611, 618, 620, 630 et/ou 634. 3 Incluant: D898_E901del (1), E632_L633del (1), L790F (1), A883F (2), K666E (1) et R844W (1).
• -Bei den 55 Patienten mit MTC mit RET-Mutation, die mit Cabozantinib oder Vandetanib vorbehandelt waren betrug die ORR (Rate des bestätigten, durch BICR bewerteten Gesamtansprechens) 60% (95-%-KI: 46; 73). Die mediane DOR wurde nicht erreicht (95-%-KI: 15,1; NE).
• -RET-Fusion-positives Schilddrüsenkarzinom
• -Die Wirksamkeit von Gavreto bei Patienten mit metastasiertem RET-Fusion-positivem Schilddrüsenkarzinom wurde in einer multizentrischen, offenen klinischen Studie mit mehreren Kohorten (ARROW, NCT03037385) untersucht. Bei allen Patienten mit RET-Fusion-positivem Schilddrüsenkarzinom musste der Tumor nach Standardtherapie progredient und nach RECIST Version 1.1 messbar sein, und es musste mit vor Ort durchgeführten Tests eine RET-Fusion nachweisbar sein (89% mit NGS von Tumorproben und 11% mittels FISH).
• -Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 46 bis 74 Jahre). 67% waren männlich, 78% waren weiss, 22% waren asiatisch, 11% waren hispanisch. Bei allen Patienten (100%) lag ein papilläres Schilddrüsenkarzinom vor. Der ECOG-Performance-Status betrug 0–1 (100%), bei allen Patienten (100%) war die Erkrankung metastasiert, und 56% wiesen ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte auf. Die Patienten hatten im Median 2 vorhergehende Therapien (Bereich: 1–8) erhalten. Die vorhergehenden systemischen Therapien schlossen eine Vorbehandlung mit radioaktivem Iod (100%) und eine Vorbehandlung mit Sorafenib und/oder Lenvatinib (56%) ein.
• -Bei den 9 Patienten mit RET-Fusion-positivem Schilddrüsenkarzinom betrug die ORR (Rate des bestätigten, durch BICR bewerteten Gesamtansprechens) 89% (95-%-KI: 52; 100). Die mediane DOR wurde nicht erreicht (95-%-KI: NE; NE).
• -Befristete Zulassung
• -Das Arzneimittel Gavreto ist befristet zugelassen, da die klinischen Daten zum Zeitpunkt der Prüfung des Zulassungsantrags unvollständig waren (Art. 9a HMG). Die befristete Zulassung ist abhängig von der rechtzeitigen Erfüllung von Bedingungen. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung umgewandelt werden.
• -Pharmakokinetik
• +Chez les 55 patients atteints d'un CMT présentant une mutation du gène RET et prétraités par le cabozantinib ou le vandétanib, le taux d'ORR (taux de réponse globale confirmé et évalué par un BICR) était de 60% (IC à 95%: 46; 73). La DOR médiane n'a pas été atteinte (IC à 95%: 15,1; NA).
• +Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET
• +L'efficacité de Gavreto a été évaluée chez des patients atteints d'un cancer de la thyroïde métastatique présentant une fusion du gène RET dans une étude clinique multicentrique, ouverte et comportant plusieurs cohortes (ARROW, NCT03037385). Chez tous les patients atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, la tumeur devait être progressive après le traitement standard et être mesurable selon les critères RECIST version 1.1, et une fusion du gène RET devait être détectable avec des tests réalisés sur place (89% par NGS d'échantillons tumoraux et 11% par FISH).
• +L'âge médian était de 61 ans (intervalle: 46 à 74 ans). 67% étaient des hommes, 78% des Caucasiens, 22% des Asiatiques et 11% des Hispaniques. Tous les patients (100%) présentaient un carcinome papillaire de la thyroïde. Le statut de performance ECOG était de 0 – 1 (100%), la maladie était métastatique chez tous les patients (100%), et 56% des patients avaient des antécédents de métastases du SNC. Les patients avaient reçu une médiane de 2 traitements antérieurs (intervalle: 1 – 8). Les traitements systémiques antérieurs incluaient un traitement préalable par l'iode radioactif (100%) et un traitement préalable par le sorafénib et/ou le lenvatinib (56%).
• +Chez les 9 patients atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, l'ORR (taux de réponse globale confirmée, évaluée par un BICR) était de 89% (IC à 95%: 52; 100). La DOR médiane n'a pas été atteinte (IC à 95%: NA; NA).
• +Autorisation limitée
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation de mise sur le marché, le médicament Gavreto est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +Pharmacocinétique
• -Bei Anwendung von 400 mg Gavreto einmal täglich nach Nahrungskarenz betrug der geometrische Mittelwert im Steady-State [% Variationskoeffizient (VK%)] der maximalen gemessenen Plasmakonzentration (Cmax) von Pralsetinib 2'470 (55,1%) ng/ml und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-24h) von Pralsetinib 36'700 (66,3%) h•ng/ml. Die Cmax und der AUC-Wert von Pralsetinib erhöhten sich im Dosisbereich von 60 mg bis 600 mg einmal täglich (entspricht dem 0,15- bis 1,5-Fachen der empfohlenen Dosis) uneinheitlich. Die Pralsetinib-Plasmakonzentrationen erreichten nach 3 bis 5 Tagen ein Gleichgewicht (Steady-State). Das mittlere Akkumulationsverhältnis lag nach mehrmaliger oraler Gabe einmal täglich bei ungefähr dem 2-Fachen.
• -Die mediane Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) lag nach der Einnahme von Pralsetinib-Einzeldosen in Höhe von 60 mg bis 600 mg bei 2 bis 4 Stunden.
• -Auswirkung von Nahrung
• -Nach der Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg Gavreto zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (ungefähr 800 bis 1000 Kalorien, von denen 50 bis 60% aus Fett stammten) erhöhte sich die mittlere (90%-KI) Cmax von Pralsetinib um 104% (65%, 153%), der mittlere (90%-KI) AUC0-INF-Wert erhöhte sich um 122% (96%, 152%) und die mediane Tmax verlängerte sich von 4 auf 8,5 Stunden im Vergleich zur Dosiseinnahme nach Nahrungskarenz.
• +Lors de l'administration à jeun de 400 mg de Gavreto une fois par jour, la moyenne géométrique à l'état d'équilibre [% du coefficient de variation (CV%)] de la concentration plasmatique maximale (Cmax) mesurée du pralsétinib était de 2'470 (55,1%) ng/ml, et la surface sous la courbe de la concentration en fonction du temps (AUC0-24h) du pralsétinib était de 36'700 (66,3%) h•ng/ml. La Cmax et l'AUC du pralsétinib ont augmenté de manière hétérogène dans la fourchette posologique comprise entre 60 mg et 600 mg une fois par jour (soit 0,15 à 1,5 fois la dose recommandée). Les concentrations plasmatiques de pralsétinib ont atteint l'état d'équilibre (steady-state) après 3 à 5 jours. Après une administration orale de doses multiples une fois par jour, le rapport d'accumulation moyen était de 2 environ.
• +Après la prise de doses uniques de pralsétinib comprises entre 60 mg et 600 mg, le temps médian jusqu'à la concentration maximale (Tmax) était de 2 à 4 heures.
• +Effet de l'alimentation
• +Après la prise d'une dose unique de 200 mg de Gavreto avec un repas riche en graisses (environ 800 à 1000 calories, dont 50 à 60% provenant des lipides), la Cmax moyenne (IC à 90%) du pralsétinib a augmenté de 104% (65%, 153%), l'AUC0-INF moyenne (IC à 90%) a augmenté de 122% (96%, 152%), et le Tmax médian s'est allongé, passant de 4 à 8,5 heures par rapport à la prise de la dose à jeun.
• -Das mittlere (VK%) scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Pralsetinib beträgt 303 l (68%). Die Proteinbindung von Pralsetinib beträgt 97,1% und ist unabhängig von der Konzentration. Das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt 0,6 bis 0,7.
• -Metabolismus
• -Pralsetinib wird in vitro hauptsächlich von CYP3A4 und in geringerem Umfang von CYP2D6 und CYP1A2 metabolisiert. Nach einer oralen Einzeldosis von 310 mg radioaktiv markiertem Pralsetinib wurden bei gesunden Probanden 5% der Radioaktivität in Form von Pralsetinib-Metaboliten aus Oxidation und Glucuronidierung nachgewiesen.
• -Elimination
• -Die mittlere (± Standardabweichung) Plasmaeliminationshalbwertszeit (T½) von Pralsetinib beträgt nach Einnahme einer Einzeldosis 15,7 Stunden (9,8) und nach Einnahme mehrerer Dosen 20 Stunden (11,7). Die mittlere (VK%) scheinbare orale Clearance (CL/F) von Pralsetinib im Steady-State beträgt 10,9 l/h (66%).
• -Ausscheidung
• -Etwa 73% (66% unverändert) der eingenommenen radioaktiven Gesamtdosis [14C] von Pralsetinib wurden in den Fäzes und 6% (4,8% unverändert) im Urin wiedergefunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der PK von Pralsetinib basierend auf dem Alter (19 bis 87 Jahre), dem Geschlecht, der Ethnie (370 Weisse, 22 Schwarze bzw. 61 Asiaten) und dem Körpergewicht (32,1 bis 128 kg) festgestellt. Eine leichte oder mittelschwere Nierenfunktionsstörung (CLcr 30–89 ml/min) hatte keinen Einfluss auf die Pralsetinib-Exposition. Pralsetinib wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 15 ml/min) nicht untersucht.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Eine leichte Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤1,0 × ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 × ULN und jeglicher AST-Wert) hatte keinen Einfluss auf die PK von Pralsetinib. Pralsetinib wurde bei Patienten mit mittelschwerer (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3,0 × ULN und jeglichem AST-Wert) oder schwerer (Gesamtbilirubin > 3,0 × ULN und jeglicher AST-Wert) Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -In 28-tägigen toxikologischen Studien bei Ratten und Affen führte die einmal tägliche orale Verabreichung von Pralsetinib bei Expositionen, die dem ≥1,3-Fachen und dem ≥3,1-Fachen der Exposition des Menschen (AUC-Wert) bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entsprachen, zu histologischer Nekrose bzw. Hämorrhagie im Herzen frühgeborener Jungtiere. In 13-wöchigen toxikologischen Studien bei Expositionen, die ungefähr dem 2,8-Fachen und dem ≥0,13-Fachen der Exposition des Menschen (AUC-Wert) bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entsprachen, induzierte Pralsetinib eine Hyperphosphatämie (in Ratten) bzw. eine Mineralisierung mehrerer Organe (in Ratten und Affen).
• -In einer 4-wöchigen Studie zur Toxizität mit wiederholter Gabe an nichtmenschliche Primaten kam es bei Dosen, die zu ähnlichen Expositionen wie bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg beim Menschen (AUC-Wert) führten, zu einer physealen Dysplasie im Femur. Bei Ratten wurden sowohl in 4- als auch in 13-wöchigen Studien bei Dosen, die zu ähnlichen Expositionen wie bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg beim Menschen (AUC-Wert) führten, eine physeale Verdickung im Femur und Sternum sowie Zahnanomalien der Schneidezähne (Frakturen, Veränderung der Dentinmatrix, Ameloblasten-/Odontoblasten-Degeneration, Nekrose) festgestellt. In der 13-wöchigen toxikologischen Studie wurde die Reversibilität nicht untersucht, aber in der 28-tägigen Studie an Ratten gab es keine Hinweise auf vollständige Rückbildung der physealen Verdickung und der Degeneration der Schneidezähne.
• -Genotoxizität
• -Pralsetinib war in einem in vitro-Assay für bakterielle Rückmutation (Ames) mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen und weder in einem in vitro-Mikronukleus-Assay in TK6-Zellen noch in einem in vivo-Knochenmark-Mikronukleus-Assay bei Ratten klastogen.
• -Kanzerogenität
• -Studien zur Kanzerogenität von Pralsetinib wurden nicht durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer spezifischen Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei behandelten männlichen Ratten, die mit behandelten weiblichen Ratten gepaart wurden, hatte Pralsetinib bei einer Dosis von 20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 2,9-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus der 13-wöchigen Toxikologiestudie bei Ratten) keine eindeutigen Auswirkungen auf die Paarung der männlichen und weiblichen Tiere oder auf die Fähigkeit, trächtig zu werden, bei weiblichen Tieren. Allerdings wurde bei 82% der weiblichen Ratten eine Resorption aller Embryos festgestellt, bei 92% davon handelte es sich um einen Postimplantationsverlust (Resorption in einer frühen Trächtigkeitsphase), der bereits bei Dosen von 5 mg/kg auftrat (entspricht ungefähr dem 0,35-Fachen der Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg, basierend auf toxikokinetischen Daten aus der 13-wöchigen Toxikologiestudie bei Ratten). Weiterhin, in einer 13-wöchigen Toxikologiestudie mit mehrmaliger Dosisgabe ergaben sich bei männlichen Ratten histopathologische Hinweise auf tubuläre Degeneration/Atrophie im Hoden mit sekundärem Zellabbau und reduzierter Spermienzahl im Nebenhodenlumen, was mit einem niedrigeren mittleren Gewicht der Hoden und Nebenhoden und allgemein mit dem Auftreten weicher und verkleinerter Hoden korrelierte. Bei weiblichen Ratten wurde eine Degeneration des Corpus luteum im Eierstock festgestellt. Diese Auswirkungen traten bei beiden Geschlechtern bei Pralsetinib-Dosen ≥10 mg/kg/Tag auf, was ungefähr der 1,0-Fachen Exposition des Menschen [AUC-Wert] bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg entspricht.
• -In einer Studie zur embryo-fötalen Entwicklung führte die einmal tägliche orale Verabreichung von Pralsetinib an trächtige Ratten während des Zeitraums der Organogenese in Dosisstufen ≥20 mg/kg (entspricht ungefähr dem 1,8-Fachen der Exposition des Menschen auf der Grundlage des AUC -Werts bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg) zu einem Postimplantationsverlust von 100%. Postimplantationsverluste traten auch bei einer Dosis von 10 mg/kg auf (entspricht ungefähr dem 0,6-Fachen der Exposition des Menschen auf der Grundlage des AUC-Werts bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg). Die einmal tägliche orale Verabreichung von Pralsetinib in Dosisstufen ≥5 mg/kg (entspricht ungefähr dem 0,2-Fachen des AUC-Werts beim Menschen bei Anwendung der klinischen Dosis von 400 mg) führte zu einer Zunahme viszeraler Missbildungen und Veränderungen (fehlende oder verkleinerte Nieren und Harnleiter, fehlendes Uterushorn, Fehlpositionierung der Nieren oder Hoden, Aortenbogen mit retroösophagealer Komponente) und von Skelettfehlbildungen und -veränderungen (Wirbel- und Rippenanomalien und verringerte Ossifikation.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution apparent (Vd/F) moyen (VC%) du pralsétinib est de 303 l (68%). La liaison aux protéines du pralsétinib, qui est de 97,1%, est indépendante de la concentration. Le rapport sang/plasma est de 0,6 à 0,7.
• +Métabolisme
• +In vitro, le pralsétinib est essentiellement métabolisé par le CYP3A4, et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6 et le CYP1A2. Chez les volontaires sains, après une dose orale unique de 310 mg de pralsétinib radiomarqué, 5% de la radioactivité ont été retrouvés sous forme de métabolites du pralsétinib résultant de l'oxydation et de la glucuronoconjugaison.
• +Élimination
• +La demi-vie d'élimination plasmatique (T½) moyenne (±écart-type) du pralsétinib est de 15,7 heures (9,8) après la prise d'une dose unique, et de 20 heures (11,7) après la prise de plusieurs doses. La clairance orale apparente (CL/F) moyenne (VC%) du pralsétinib à l'état d'équilibre est de 10,9 l/h (66%).
• +Excrétion
• +Environ 73% (66% sous forme inchangée) de la dose radioactive totale absorbée [14C] du pralsétinib ont été retrouvés dans les fèces, et 6% (4,8% sous forme inchangée) dans les urines.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucune différence cliniquement significative de la PC du pralsétinib n'a été observée en fonction de l'âge (de 19 à 87 ans), du sexe, de l'ethnie (370 Caucasiens, 22 Noirs et 61 Asiatiques) et du poids corporel (de 32,1 à 128 kg). Des troubles légers à modérés de la fonction rénale (ClCr 30 – 89 ml/min) n'ont eu aucune influence sur l'exposition au pralsétinib. Le pralsétinib n'a pas été évalué chez des patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (ClCr < 15 ml/min).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine totale ≤1,0 × LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN et tout taux d'ASAT) n'ont eu aucune influence sur la PC du pralsétinib. Le pralsétinib n'a pas été évalué chez des patients présentant des troubles modérés (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 × LSN et tout taux d'ASAT) ou sévères (bilirubine totale > 3,0 × LSN et tout taux d'ASAT) de la fonction hépatique.
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Dans des études de toxicologie de 28 jours chez des rats et des singes, l'administration orale de pralsétinib une fois par jour a entraîné une nécrose histologique et une hémorragie dans le cÅ“ur de jeunes animaux prématurés, à des expositions correspondant respectivement à ≥1,3 fois et ≥3,1 fois l'exposition observée chez l'être humain (AUC) lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg. Dans des études de toxicologie de 13 semaines à des expositions correspondant respectivement à environ 2,8 fois et ≥0,13 fois l'exposition observée chez l'être humain (AUC) lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg, le pralsétinib a induit une hyperphosphatémie (chez le rat) et une minéralisation de plusieurs organes (chez le rat et le singe).
• +Dans une étude de toxicité en administration répétée de 4 semaines chez des primates non humains, une dysplasie épiphysaire du fémur est survenue à des doses entraînant des expositions similaires à celle observée chez l'être humain (AUC) lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg. Chez le rat, un épaississement des épiphyses du fémur et du sternum ainsi que des anomalies des incisives (fractures, modifications de la matrice dentinaire, dégénérescence des améloblastes/odontoblastes, nécrose) ont été constatés dans des études de 4 semaines et des études de 13 semaines à des doses entraînant des expositions similaires à celle observée chez l'être humain (AUC) lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg. La réversibilité n'a pas été étudiée dans l'étude de toxicologie de 13 semaines, mais il n'y a eu aucun indice de régression complète de l'épaississement des épiphyses et de la dégénérescence des incisives dans l'étude de 28 jours chez le rat.
• +Génotoxicité
• +Le pralsétinib n'était pas mutagène dans un test in vitro de mutation bactérienne inverse (test d'Ames) avec ou sans activation métabolique, et ni clastogène dans un test in vitro du micronoyau sur des cellules TK6 ou dans un test in vivo du micronoyau sur moelle osseuse chez le rat.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude n'a été effectuée sur la carcinogénicité du pralsétinib.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans une étude spécifique sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, menée chez des rats traités, accouplés à des rates traitées, le pralsétinib n'a pas eu d'effets manifestes sur l'accouplement des animaux mâles et femelles, ni sur la capacité de procréation des femelles à une dose de 20 mg/kg (correspondant environ à 2,9 fois l'exposition observée chez l'être humain [AUC] lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de l'étude de toxicologie de 13 semaines chez le rat). Toutefois, chez 82% des rates, une résorption de tous les embryons a été observée, et, pour 92% d'entre eux, il s'agissait d'une perte post-implantatoire (résorption dans une phase précoce de la gestation) survenue déjà à des doses de 5 mg/kg (correspondant à environ 0,35 fois l'exposition observée chez l'être humain [AUC] lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de l'étude de toxicologie de 13 semaines chez le rat). En outre, dans une étude de toxicologie de 13 semaines avec administration de doses multiples, des indices histopathologiques de dégénérescence/d'atrophie tubulaire dans les testicules avec destruction cellulaire secondaire et réduction du nombre de spermatozoïdes dans la lumière de l'épididyme ont été observés chez le rat, ce qui était en corrélation avec une diminution du poids moyen des testicules et des épididymes et de manière générale, avec la survenue de testicules mous et de petite taille. Chez les rates, une dégénérescence du corps jaune dans l'ovaire a été constatée. Dans les deux sexes, ces effets sont survenus à des doses de pralsétinib ≥10 mg/kg/jour correspondant à environ 1,0 fois l'exposition observée chez l'être humain [AUC] lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg.
• +Dans une étude sur le développement embryo-fÅ“tal, l'administration orale une fois par jour de pralsétinib à des rates gestantes pendant la période de l'organogenèse à des niveaux de doses ≥20 mg/kg (correspondant environ à 1,8 fois l'exposition observée chez l'être humain, sur la base de l'AUC, lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg) a entraîné une perte post-implantatoire de 100%. Des pertes post-implantatoires sont également survenues à une dose de 10 mg/kg (correspondant à environ 0,6 fois l'exposition observée chez l'être humain, sur la base de l'AUC, lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg). L'administration orale une fois par jour de pralsétinib à des niveaux de doses ≥5 mg/kg (correspondant à environ 0,2 fois l'exposition observée chez l'être humain, sur la base de l'AUC, lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg) a entraîné une augmentation des malformations et modifications viscérales (absence ou petite taille des reins et des uretères, absence de corne utérine, malposition des reins ou des testicules, crosse aortique avec trajet rétro-Å“sophagien) et des malformations ou modifications du squelette (anomalies des vertèbres ou des côtes et ossification réduite).
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C).
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l'humidité.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Flasche mit 120 Hartkapseln [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.
• -Stand der Information
• -August 2021.
• +Présentation
• +Flacon de 120 gélules [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2021.