• -Compte tenu des résultats des études menées chez l'animal et du mécanisme d'action de Gavreto, celui-ci peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. L'administration orale de pralsétinib à des rates gestantes pendant la période de l'organogenèse a entraîné des malformations et une létalité embryonnaire à des expositions de la mère inférieures à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique de 400 mg une fois par jour. Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant à naître. Il faut recommander aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception fiable et non hormonale pendant le traitement par Gavreto et pendant 2 semaines après la dernière dose. Il faut recommander aux hommes dont les partenaires sont en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Gavreto et pendant une semaine après la dernière dose (voir rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Compte tenu des résultats des études menées chez l’animal et du mécanisme d’action de Gavreto, celui-ci peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. L’administration orale de pralsétinib à des rates gestantes pendant la période de l’organogenèse a entraîné des malformations et une létalité embryonnaire à des expositions de la mère inférieures à l’exposition observée chez l’être humain à la dose clinique de 400 mg une fois par jour. Lorsque des rats mâles ayant reçu du pralsétinib ont été accouplés à des rates non traitées, aucune différence statistiquement significative n’a été observée concernant la fertilité et la survie intra-utérine, à des expositions comparables à l’exposition observée chez l’être humain à la dose clinique recommandée de 400 mg une fois par jour (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques: Toxicité sur la reproduction»).
• +Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour l’enfant à naître. Il faut recommander aux femmes en âge de procréer d’utiliser une méthode de contraception fiable et non hormonale pendant le traitement par Gavreto et pendant 2 semaines après la dernière dose. Il faut recommander aux hommes dont les partenaires sont en âge de procréer d’utiliser une méthode contraceptive fiable, y compris une méthode barrière, pendant le traitement par Gavreto et pendant au moins une semaine après la dernière dose (voir rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
• -L'administration concomitante de 600 mg de Rifampin une fois par jour et d'une dose unique de 400 mg de Gavreto a diminué la Cmax du pralsétinib de 30% (IC à 90%: 20%-39%) et l'AUC0-INF de 68% (IC à 90%: 63%-73%).
• +L'administration concomitante de 600 mg de rifampicine une fois par jour et d'une dose unique de 400 mg de Gavreto a diminué la Cmax du pralsétinib de 30% (IC à 90%: 20%-39%) et l'AUC0-INF de 68% (IC à 90%: 63%-73%).
• -Gavreto peut être nocif pour l'enfant à naître lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il est recommandé de réaliser un test de grossesse avant l'instauration du traitement chez les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'éviter toute grossesse pendant le traitement par Gavreto. Les patientes doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace non hormonale pendant le traitement par Gavreto et pendant 2 semaines après la dernière dose. Gavreto peut diminuer l'effet des contraceptifs hormonaux et les rendre inefficaces. Il convient de recommander aux patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Gavreto et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose. Si une patiente ou la partenaire d'un patient de sexe masculin traité par Gavreto tombe enceinte, elle doit être informée du risque potentiel pour l'enfant à naître.
• +Gavreto peut être nocif pour l'enfant à naître lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il est recommandé de réaliser un test de grossesse avant l'instauration du traitement chez les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'éviter toute grossesse pendant le traitement par Gavreto. Les patientes doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace non hormonale pendant le traitement par Gavreto et pendant 2 semaines après la dernière dose. Gavreto peut diminuer l'effet des contraceptifs hormonaux et les rendre inefficaces. Il convient de recommander aux patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace, y compris une méthode barrière, pendant le traitement par Gavreto et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose. Si une patiente ou la partenaire d'un patient de sexe masculin traité par Gavreto tombe enceinte, elle doit être informée du risque potentiel pour l'enfant à naître.
• -Très fréquents: douleurs de l'appareil locomoteur17 (tous grades confondus: 37,2%, grade 3-4: 1,9%), %), élévation créatine phosphokinase dans le sang (tous grades confondus: 11,9%, grade 3-4: 4,5%).
• +Très fréquents: douleurs de l'appareil locomoteur17 (tous grades confondus: 37,2%, grade 3-4: 1,9%), élévation créatine phosphokinase dans le sang (tous grades confondus: 11,9%, grade 3-4: 4,5%).
• -Dans une étude spécifique sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, menée chez des rats traités, accouplés à des rates traitées, le pralsétinib n'a pas eu d'effets manifestes sur l'accouplement des animaux mâles et femelles, ni sur la capacité de procréation des femelles à une dose de 20 mg/kg (correspondant environ à 2,9 fois l'exposition observée chez l'être humain [AUC] lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de l'étude de toxicologie de 13 semaines chez le rat). Toutefois, chez 82% des rates, une résorption de tous les embryons a été observée, et, pour 92% d'entre eux, il s'agissait d'une perte post-implantatoire (résorption dans une phase précoce de la gestation) survenue déjà à des doses de 5 mg/kg (correspondant à environ 0,35 fois l'exposition observée chez l'être humain [AUC] lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de l'étude de toxicologie de 13 semaines chez le rat). En outre, dans une étude de toxicologie de 13 semaines avec administration de doses multiples, des indices histopathologiques de dégénérescence/d'atrophie tubulaire dans les testicules avec destruction cellulaire secondaire et réduction du nombre de spermatozoïdes dans la lumière de l'épididyme ont été observés chez le rat, ce qui était en corrélation avec une diminution du poids moyen des testicules et des épididymes et de manière générale, avec la survenue de testicules mous et de petite taille. Chez les rates, une dégénérescence du corps jaune dans l'ovaire a été constatée. Dans les deux sexes, ces effets sont survenus à des doses de pralsétinib ≥10 mg/kg/jour correspondant à environ 1,0 fois l'exposition observée chez l'être humain [AUC] lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg.
• +Dans une étude spécifique sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, menée chez des rats traités, accouplés à des rates traitées, le pralsétinib n'a pas eu d'effets manifestes sur l'accouplement des animaux mâles et femelles, ni sur la capacité de procréation des femelles à une dose de 20 mg/kg (correspondant environ à 2,9 fois l'exposition observée chez l'être humain [AUC] lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de l'étude de toxicologie de 13 semaines chez le rat). Toutefois, chez 82% des rates, une résorption de tous les embryons a été observée, et, pour 92% d'entre eux, il s'agissait d'une perte post-implantatoire (résorption dans une phase précoce de la gestation) survenue déjà à des doses de 5 mg/kg (correspondant à environ 0,35 fois l'exposition observée chez l'être humain [AUC] lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de l'étude de toxicologie de 13 semaines chez le rat). Dans une étude séparée sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, des rats mâles ayant reçu du pralsétinib ont été accouplés à des rates non traitées. L’administration de pralsétinib aux animaux mâles à la dose de 20 mg/kg (correspondant à environ 1,4 fois l’exposition observée chez l’être humain [AUC] lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de cette étude) n’a eu aucun effet sur la survie embryonnaire intra-utérine (pourcentages moyens de pertes post-implantatoires dans la portée ainsi que nombre et pourcentage moyens d’embryons viables dans la portée). Par ailleurs, aucun effet lié au pralsétinib n’a été observé sur les performances reproductives (indices d’accouplement, de fertilité et de gestation) des animaux mâles. En outre, dans une étude de toxicologie de 13 semaines avec administration de doses multiples, des indices histopathologiques de dégénérescence/d'atrophie tubulaire dans les testicules avec destruction cellulaire secondaire et réduction du nombre de spermatozoïdes dans la lumière de l'épididyme ont été observés chez le rat, ce qui était en corrélation avec une diminution du poids moyen des testicules et des épididymes et de manière générale, avec la survenue de testicules mous et de petite taille. Chez les rates, une dégénérescence du corps jaune dans l'ovaire a été constatée. Dans les deux sexes, ces effets sont survenus à des doses de pralsétinib ≥10 mg/kg/jour correspondant à environ 1,0 fois l'exposition observée chez l'être humain [AUC] lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg.
• -Février 2022.
• +Juillet 2023.