• -Ajustement de la dose en cas d'administration concomitante de l'association d'un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et d'un inhibiteur puissant du CYP3A
• -L'administration concomitante de Gavreto et d'associations connues d'un inhibiteur de la P-gp et d'un inhibiteur puissant du CYP3A doit être évitée. Si l'administration concomitante de Gavreto et de l'association d'un inhibiteur de la P-gp et d'un inhibiteur puissant du CYP3A est indispensable, la dose actuelle de Gavreto doit être réduite selon les recommandations figurant dans le tableau 3. Lorsque 3 à 5 demi-vies d'élimination se sont écoulées après l'arrêt de l'inhibiteur, Gavreto peut être repris à la dose utilisée avant l'instauration de l'association d'un inhibiteur de la P-gp et d'un inhibiteur puissant du CYP3A (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• -Tableau 3: Ajustements recommandés de la posologie de Gavreto en cas d'administration concomitante de l'association d'un inhibiteur de la P-gp et d'un inhibiteur puissant du CYP3A
• -Posologie actuelle de Gavreto Posologie recommandée de Gavreto
• -400 mg une fois par jour par voie orale 200 mg une fois par jour par voie orale
• -300 mg une fois par jour par voie orale 200 mg une fois par jour par voie orale
• -200 mg une fois par jour par voie orale 100 mg une fois par jour par voie orale
• +Ajustement de la dose en cas d'administration concomitante d'un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et/ou d'un inhibiteur du CYP3A4
• +L'administration concomitante de Gavreto et de principes actifs de types suivants doit être évitée:
• +·Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (y compris mais non limité à télithromycine, troléandomycine, voriconazole, céritinib, idélalisib, néfazodone, nelfinavir ou jus de pamplemousse).
• +·Inhibiteurs modérés du CYP3A4 (y compris mais non limité à aprépitant, ciprofloxacine, conivaptan, crizotinib, diltiazem, fluconazole, fluvoxamine, imatinib, isavuconazole ou tofisopam).
• +·Inhibiteurs de la P-gp (y compris mais non limité à ciclosporine, carvédilol ou quinidine).
• +·Association d'inhibiteurs de la P-gp et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (y compris mais non limité à kétotoconazole, itraconazole, cobicistat, clarithromycine, ritonavir ou saquinavir).
• +·Association d'inhibiteurs de la P-gp et d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (y compris mais non limité à dronédarone, diltiazem, érythromycine ou vérapamil).
• +Si l'administration concomitante de Gavreto et d'un des inhibiteurs susmentionnés est indispensable, la dose actuelle de Gavreto doit être réduite selon les recommandations figurant dans le tableau 3. Lorsque 3 - 5 demi-vies d'élimination se sont écoulées après l'arrêt de l'inhibiteur, Gavreto peut être repris à la dose utilisée avant l'instauration de l'association de ces inhibiteurs (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Tableau 3: Ajustements recommandés de la posologie de Gavreto en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp et du CYP3A4
• +Posologie actuelle de Gavreto Posologie recommandée de Gavreto en cas d'administration concomitante de:
• + Association d'inhibiteurs de la P-gp et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ·Inhibiteurs puissants du CYP3A4 ·Inhibiteurs modérés du CYP3A4 ·Inhibiteurs de la P-gp ·Association d'inhibiteurs de la P-gp et d'inhibiteurs modérés du CYP3A4
• +400 mg une fois par jour par voie orale 200 mg une fois par jour par voie orale 300 mg une fois par jour par voie orale
• +300 mg une fois par jour par voie orale 200 mg une fois par jour par voie orale 200 mg une fois par jour par voie orale
• +200 mg une fois par jour par voie orale 100 mg une fois par jour par voie orale 100 mg une fois par jour par voie orale
• +
• +Ajustement de la posologie en cas d'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4
• +L'administration concomitante de Gavreto et de principes actifs de types suivants doit être évitée:
• +·Inducteurs puissants du CYP3A4 (y compris mais non limité à carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine ou millepertuis [Hypericum perforatum]).
• +·Inducteurs modérés du CYP3A4 (y compris mais non limité à bosentan, cénobamate, dabrafénib, éfavirenz, étravirine, lorlatinib, pexidartinib, phénobarbital, primidone ou sotorasib).
• +Si l'administration concomitante d'un des inducteurs susnommés est indispensable, il convient d'augmenter la dose de Gavreto par rapport à la dose initiale à compter du 7e jour de l'administration concomitante de Gavreto et de l'inducteur, selon les recommandations figurant dans le tableau 4. Après un arrêt de l'inducteur pendant au moins 14 jours, Gavreto peut être repris à la dose utilisée avant l'instauration du traitement par l'inducteur (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Tableau 4: Ajustements recommandés de la posologie de Gavreto en cas d'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4
• +Posologie actuelle de Gavreto Posologie recommandée de Gavreto en cas d'administration concomitante de:
• + Inducteurs puissants du CYP3A4 Inducteurs modérés du CYP3A4
• +400 mg une fois par jour par voie orale 800 mg une fois par jour par voie orale 600 mg une fois par jour par voie orale
• +300 mg une fois par jour par voie orale 600 mg une fois par jour par voie orale 500 mg une fois par jour par voie orale
• +200 mg une fois par jour par voie orale 400 mg une fois par jour par voie orale 300 mg une fois par jour par voie orale
• -Ajustement de la posologie en cas d'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A
• -L'administration concomitante de Gavreto et d'inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée. Si l'administration concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A est indispensable, il convient de doubler la dose de Gavreto par rapport à la dose initiale à compter du 7e jour de l'administration concomitante de Gavreto et de l'inducteur puissant du CYP3A. Après un arrêt de l'inducteur pendant au moins 14 jours, Gavreto peut être repris à la dose utilisée avant l'instauration du traitement par l'inducteur puissant du CYP3A (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• -Une pneumopathie interstitielle/pneumonite sévère et mettant en jeu le pronostic vital ou d'issue fatale peut survenir chez les patients traités par Gavreto. Une pneumonite est survenue chez 10% des patients ayant reçu Gavreto, parmi lesquels 2,7% ont présenté une pneumonite de grade 3–4 et 0,5% ont eu une issue fatale.
• +Une pneumopathie interstitielle/pneumonite sévère et mettant en jeu le pronostic vital ou d'issue fatale peut survenir chez les patients traités par Gavreto. Une pneumonite est survenue chez 12,2% des patients ayant reçu Gavreto, parmi lesquels 3,3% ont présenté une pneumonite de grade 3–4 et 0,2% ont eu une issue fatale.
• +Infections
• +Des infections sont survenues fréquemment chez 66,1% des 540 patients pendant l'intervalle de traitement médian de 15,9 mois. Le plus souvent (> 10%) il s'agissait de rapports de pneumonie et d'infection des voies urinaires (respectivement 22,4% et 14,8%). La plupart des infections étaient légères (grade 1 ou grade 2) et se sont résolues; des infections sévères (grade ≥3) sont survenues chez 30,4% des patients (parmi lesquelles 4,1% d'événements fatals ont été rapportés). Des infections rapportées comme sévères sont survenues chez 18,5% des patients. L'infection sévère la plus fréquente (> 2%) était la pneumonie (15,6%), suivie par l'infection des voies urinaires (3,7%) et le sepsis (3,7%). Chez la plupart des patients atteints de sepsis, une pneumonie ou une infection des voies urinaires était rapportée simultanément.
• -Une hypertension est survenue chez 29% des patients, et 14% des patients ont présenté une hypertension de grade 3 (voir «Effets indésirables»). Au total, l'administration a été interrompue chez 7% des patients et la dose a été réduite chez 3,2% des patients, en raison de l'hypertension artérielle. L'hypertension liée au traitement a le plus souvent été traitée par des médicaments.
• +Une hypertension est survenue chez 35% des patients, et 17,6% des patients ont présenté une hypertension de grade 3-4 (voir «Effets indésirables»). Au total, l'administration a été interrompue chez 9,3% des patients et la dose a été réduite chez 5,0% des patients, en raison de l'hypertension artérielle. L'hypertension liée au traitement a le plus souvent été traitée par des médicaments.
• -Des effets indésirables hépatiques graves sont survenus chez 2,1% des patients traités par Gavreto. Des taux élevés d'ASAT ont été observés chez 69% des patients, dont 5% présentaient une élévation jusqu'à un grade 3 ou 4. Des taux élevés d'ALAT ont été observés chez 46% des patients, dont 6% présentaient une élévation jusqu'à un grade 3 ou 4 (voir «Effets indésirables»). Quinze jours se sont écoulés jusqu'à la première apparition d'une élévation des taux d'ASAT (médiane; intervalle: de 5 jours à 1,5 an) et 22 jours se sont écoulés jusqu'à la première apparition d'une élévation du taux d'ALAT (médiane; intervalle: de 7 jours à 1,7 an).
• +Des effets indésirables hépatiques graves sont survenus chez 1,9% des patients traités par Gavreto. Des taux élevés d'ASAT ont été observés chez 49,1% des patients, dont 6,9% présentaient une élévation jusqu'à un grade 3 ou 4. Des taux élevés d'ALAT ont été observés chez 37% des patients, dont 4,8% présentaient une élévation jusqu'à un grade 3 ou 4 (voir «Effets indésirables»). Quinze jours se sont écoulés jusqu'à la première apparition d'une élévation des taux d'ASAT (médiane; intervalle: de 5 jours à 2,5 ans) et 24,5 jours se sont écoulés jusqu'à la première apparition d'une élévation du taux d'ALAT (médiane; intervalle: de 7 jours à 3,7 ans).
• -Des événements hémorragiques graves, également d'issue fatale, peuvent survenir lors de l'administration de Gavreto. Des événements hémorragiques de grade ≥3 sont survenus chez 2,5% des patients traités par Gavreto, parmi lesquels un patient a présenté un événement hémorragique mortel.
• +Des événements hémorragiques graves, également d'issue fatale, peuvent survenir lors de l'administration de Gavreto. Des événements hémorragiques de grade ≥3 sont survenus chez 4,1% des patients traités par Gavreto, parmi lesquels un patient a présenté un événement hémorragique mortel.
• -Compte tenu des résultats des études menées chez l’animal et du mécanisme d’action de Gavreto, celui-ci peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. L’administration orale de pralsétinib à des rates gestantes pendant la période de l’organogenèse a entraîné des malformations et une létalité embryonnaire à des expositions de la mère inférieures à l’exposition observée chez l’être humain à la dose clinique de 400 mg une fois par jour. Lorsque des rats mâles ayant reçu du pralsétinib ont été accouplés à des rates non traitées, aucune différence statistiquement significative n’a été observée concernant la fertilité et la survie intra-utérine, à des expositions comparables à l’exposition observée chez l’être humain à la dose clinique recommandée de 400 mg une fois par jour (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques: Toxicité sur la reproduction»).
• -Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour l’enfant à naître. Il faut recommander aux femmes en âge de procréer d’utiliser une méthode de contraception fiable et non hormonale pendant le traitement par Gavreto et pendant 2 semaines après la dernière dose. Il faut recommander aux hommes dont les partenaires sont en âge de procréer d’utiliser une méthode contraceptive fiable, y compris une méthode barrière, pendant le traitement par Gavreto et pendant au moins une semaine après la dernière dose (voir rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Compte tenu des résultats des études menées chez l'animal et du mécanisme d'action de Gavreto, celui-ci peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. L'administration orale de pralsétinib à des rates gestantes pendant la période de l'organogenèse a entraîné des malformations et une létalité embryonnaire à des expositions de la mère inférieures à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique de 400 mg une fois par jour. Lorsque des rats mâles ayant reçu du pralsétinib ont été accouplés à des rates non traitées, aucune différence statistiquement significative n'a été observée concernant la fertilité et la survie intra-utérine, à des expositions comparables à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée de 400 mg une fois par jour (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques: Toxicité sur la reproduction»).
• +Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant à naître. Il faut recommander aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception fiable et non hormonale pendant le traitement par Gavreto et pendant 2 semaines après la dernière dose. Il faut recommander aux hommes dont les partenaires sont en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive fiable, y compris une méthode barrière, pendant le traitement par Gavreto et pendant au moins une semaine après la dernière dose (voir rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
• -Inhibiteurs puissants du CYP3A
• -L'administration concomitante de Gavreto et d'inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée. L'administration concomitante de Gavreto et d'un inhibiteur puissant du CYP3A augmente l'exposition au pralsétinib, ce qui peut accroître la fréquence et la sévérité des effets indésirables de Gavreto.
• -L'administration concomitante de Gavreto et d'associations d'un inhibiteur de la P-gp et d'un inhibiteur puissant du CYP3A doit être évitée. Si l'administration concomitante de Gavreto et de l'association d'un inhibiteur de la P-gp et d'un inhibiteur puissant du CYP3A est indispensable, la dose de Gavreto doit être réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante de 200 mg d'itraconazole une fois par jour et d'une dose unique de 200 mg de Gavreto a augmenté la Cmax du pralsétinib de 84% (IC à 90%: 50%-125%) et l'AUC0-INF de 251% (IC à 90%: 186%-332%).
• -Inducteurs puissants du CYP3A
• -L'administration concomitante de Gavreto et d'un inducteur puissant du CYP3A diminue l'exposition au pralsétinib, ce qui peut réduire l'efficacité de Gavreto. L'administration concomitante de Gavreto et d'inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée. Si l'administration concomitante de Gavreto et d'inducteurs puissants du CYP3A est indispensable, la dose de Gavreto doit être augmentée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -L'administration concomitante de 600 mg de rifampicine une fois par jour et d'une dose unique de 400 mg de Gavreto a diminué la Cmax du pralsétinib de 30% (IC à 90%: 20%-39%) et l'AUC0-INF de 68% (IC à 90%: 63%-73%).
• -Inducteurs faibles du CYP3A
• -Aucune différence cliniquement significative de la PC du pralsétinib n'a été observée lors de l'administration concomitante de Gavreto et d'inducteurs faibles du CYP3A.
• +Inhibiteurs du CYP3A et/ou de la P-gp
• +Études cliniques et approche basée sur des modèles
• +Inhibiteurs du CYP3A4: l'administration concomitante de plusieurs doses d'un inhibiteur du CYP3A4 augmente la Cmax et la valeur de l'AUC du pralsétinib.
• +Tableau 5: Augmentation observée ou prévue de l'exposition au pralsétinib après administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4
• +Type d'inhibiteur Inhibiteur du CYP3A4 utilisé de manière concomitante Augmentation de la Cmax du pralsétinib (IC à 90%) Augmentation de la valeur de l'AUC du pralsétinib (IC à 90%)
• +Observé
• +Inhibiteur de la P-gp et inhibiteur puissant du CYP3A4 Itraconazole (200 mg deux fois par jour le Jour 1, puis 200 mg une fois par jour) 84% (50–125) 251% (186–332)
• +Inhibiteur de la P-gp Ciclosporine (dose unique de 600 mg) 48% (9–101) 79% (31–145)
• +Prévu
• +Inhibiteur puissant du CYP3A4 Voriconazole (400 mg deux fois par jour le Jour 1, puis 200 mg deux fois par jour) 20% (18–21) 122% (115–130)
• +Association d'un inhibiteur de la P-gp et d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 Vérapamil (80 mg trois fois par jour) 60% (54–67) 108% (99–118)
• +Inhibiteur modéré du CYP3A4 Fluconazole (400 mg une fois par jour) 15% (14–17) 71% (68–75)
• +
• +Tableau 6: Diminution observée ou prévue de l'exposition au pralsétinib après administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4
• +Type d'inducteur Inducteur administré de manière concomitante Diminution de la Cmax du pralsétinib (IC à 90%) Diminution de la valeur de l'AUC du pralsétinib (IC à 90%)
• +Observé
• +Inducteurs puissants du CYP3A4 Rifampicine (600 mg une fois par jour) 30% (20–39) 68% (63–73)
• +Prévu
• +Inducteurs modérés du CYP3A4 Éfavirenz (600 mg une fois par jour) Diminution de 18% (16–19) Diminution de 45% (43–47)
• +
• +Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp
• +L'administration concomitante d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A et/ou d'un inhibiteur de la P-gp augmente l'exposition au pralsétinib, ce qui peut accroître le risque d'effets indésirables liés à Gavreto. L'administration concomitante de Gavreto et d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A et/ou d'un inhibiteur de la P-gp doit être évitée. Si l'administration concomitante d'un des inhibiteurs susmentionnés est indispensable, il faut diminuer la dose de Gavreto (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Inducteurs du CYP3A
• +L'administration concomitante de Gavreto et d'un inducteur puissant ou modéré du CYP3A4 diminue l'exposition au pralsétinib, ce qui peut réduire l'efficacité de Gavreto. L'administration concomitante de Gavreto et d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée. Si l'administration concomitante de Gavreto et d'inducteurs puissants du CYP3A4 est indispensable, la dose de Gavreto doit être augmentée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Aucune différence cliniquement significative de la PC du pralsétinib n'a été observée lors de l'administration concomitante de Gavreto et d'inducteurs faibles du CYP3A4.
• -La sécurité de Gavreto a été évaluée dans une étude ouverte à un bras («ARROW»), menée auprès de 471 patients traités par 400 mg une fois par jour. Les patients ayant participé à l'étude étaient atteints d'un CPNPC présentant une fusion du gène RET ou d'autres tumeurs solides avancées présentant une modification du gène RET. Les patients ont reçu une dose initiale de 400 mg une fois par jour jusqu'à la survenue d'une intolérance au traitement ou jusqu'à la progression de la maladie.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (> 20%) chez les patients traités par le pralsétinib sont: anémie, neutropénie, leucopénie, hypertension, toux, constipation, diarrhée, élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), douleurs de l'appareil locomoteur, taux sanguins de créatinine élevés, abattement, œdèmes et pyrexie.
• -Les effets indésirables (EI) graves les plus fréquents sont: pneumonie (10,0%), pneumonite (5,1%), anémie (3,0%) et infection des voies urinaires (3,0%).
• +La sécurité de Gavreto a été évaluée dans une étude ouverte à un bras («ARROW»), menée auprès de 540 patients traités par 400 mg une fois par jour. Les patients ayant participé à l'étude étaient atteints d'un CPNPC présentant une fusion du gène RET ou d'autres tumeurs solides avancées présentant une modification du gène RET. Les patients ont reçu une dose initiale de 400 mg une fois par jour jusqu'à la survenue d'une intolérance au traitement ou jusqu'à la progression de la maladie.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (> 20%) chez les patients traités par le pralsétinib sont: anémie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie, pneumonie, dyspnée, hypertension, hémorragie, toux, constipation, diarrhée, élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), douleurs de l'appareil locomoteur, taux sanguins de créatinine élevés, hypocalcémie, abattement, œdèmes et pyrexie.
• +Les effets indésirables (EI) graves les plus fréquents sont: pneumonie (15,6%), pneumonite (5,7%), anémie (5,2%), hémorragie (3,9%), infection des voies urinaires (3,7%) et pyrexie (3,0%).
• -Très fréquents: pneumonie1 (tous grades confondus: 14,2%, grade 3-4: 8,3%, grade 5: 1,3%), infection urinaire (tous grades confondus: 11,3%, grade 3-4: 3,0%, grade 5: 0,2%).
• +Très fréquents: pneumonie1 (tous grades confondus: 22,4%, grade 3-4: 13,1%, grade 5: 2,2%), infection urinaire (tous grades confondus: 14,8%, grade 3-4: 4,4%, grade 5: 0,2%).
• +Occasionnels: tuberculose2.
• +
• -Très fréquents: anémie2 (tous grades confondus: 40,6%, grade 3-4: 14,9%), neutropénie3 (tous grades confondus: 39,9%, grade 3-4: 18,3%), leucopénie4 (tous grades confondus: 31,4%, grade 3-4: 6,4%), lymphopénie5 (tous grades confondus: 18,0%, grade 3-4: 10,6%), thrombocytopénie6 (tous grades confondus: 16,3%, grade 3-4: 4,2%).
• +Très fréquents: anémie3 (tous grades confondus: 53,0%, grade 3-4: 22,4%), neutropénie4 (tous grades confondus: 46,7%, grade 3-4: 21,1%), leucopénie5 (tous grades confondus: 37,0%, grade 3-4: 8,9%), lymphopénie6 (tous grades confondus: 26,9%, grade 3-4: 17,4%), thrombocytopénie7 (tous grades confondus: 19,6%, grade 3-4: 4,8%).
• -Très fréquents: hyperphosphatémie (tous grades confondus: 18,3%, grade 3-4: 0,2%), hypocalcémie (tous grades confondus: 17,0%, grade 3-4: 2,8%).
• -Fréquents: hypophosphatémie, hypoalbuminémie, hyponatrémie.
• +Très fréquents: hypocalcémie (tous grades confondus: 23,1%, grade 3-4: 3,9%), hyperphosphatémie (tous grades confondus: 17,4%, grade 3-4: 0,2%), hypoalbuminémie (tous grades confondus: 14,8%), hypophosphatémie (tous grades confondus: 13,0%, grade 3-4: 6,7%), hyponatrémie (tous grades confondus: 12,2%, grade 3-4: 4,4%).
• -Très fréquents: troubles du goût7 (tous grades confondus: 15,7%), céphalées8 (tous grades confondus: 14,4%, grade 3-4: 0,4%).
• +Très fréquents: céphalées9 (tous grades confondus: 18,0%, grade 3-4: 0,6%), troubles du goût8 (tous grades confondus: 16,7%).
• -Très fréquents: hypertension9 (tous grades confondus: 30,8%, grade 3-4: 15,3%), hémorragie10 (tous grades confondus: 17,4%, grade 3-4: 2,8%, grade 5: 0,2%).
• +Très fréquents: hypertension10 (tous grades confondus: 35,0%, grade 3-4: 17,6%), hémorragie11 (tous grades confondus: 20,6%, grade 3-4: 3,9%, grade 5: 0,2%).
• -Très fréquents: toux11 (tous grades confondus: 22,7%, grade 3-4: 0,6%), dyspnée (tous grades confondus: 15,3%, grade 3-4: 1,7%, grade 5: 0,2%), pneumonite12 (tous grades confondus: 10,8%, grade 3-4: 2,8%, grade 5: 0,2%).
• +Très fréquents: toux12 (tous grades confondus: 28,1%, grade 3-4: 0,6%), dyspnée (tous grades confondus: 20,4%, grade 3-4: 2,0%, grade 5: 0,4%), pneumonite13 (tous grades confondus: 12,2%, grade 3-4: 3,3%, grade 5: 0,2%).
• -Très fréquents: constipation (tous grades confondus: 38,9%, grade 3-4: 0,6%), diarrhée (tous grades confondus: 28,9%, grade 3-4: 3,2%), sécheresse buccale (tous grades confondus: 14,9%), nausées (tous grades confondus: 14,2%, grade 3-4: 0,2%), douleurs abdominales13 (tous grades confondus: 13,6%, grade 3-4: 1,3%), vomissements (tous grades confondus: 10,8%, grade 3-4: 1,1%).
• -Fréquents: stomatite14.
• +Très fréquents: constipation (tous grades confondus: 43,9%, grade 3-4: 0,6%), diarrhée (tous grades confondus: 33,1%, grade 3-4: 3,1%), nausées (tous grades confondus: 19,6%, grade 3-4: 0,2%), douleurs abdominales14 (tous grades confondus: 17,8%, grade 3-4: 1,5%), sécheresse buccale (tous grades confondus: 16,5%), vomissements (tous grades confondus: 14,8%, grade 3-4: 1,1%).
• +Fréquents: stomatite15.
• -Très fréquents: élévation de l'aspartate aminotransférase [ASAT] (tous grades confondus: 44,2%, grade 3-4: 5,3%), élévation de l'alanine aminotransférase [ALAT] (tous grades confondus: 31,4%, grade 3-4: 4,2%), hyperbilirubinémie15 (tous grades confondus: 14,0%, grade 3-4: 0,8%).
• -Fréquents: élévation de la phosphatase alcaline dans le sang.
• +Très fréquents: élévation de l'aspartate aminotransférase [ASAT] (tous grades confondus: 49,1%, grade 3-4: 6,9%), élévation de l'alanine aminotransférase [ALAT] (tous grades confondus: 37,0%, grade 3-4: 4,8%), élévation de la phosphatase alcaline dans le sang (tous grades confondus: 12,0%, grade 3-4: 1,5%), hyperbilirubinémie16 (tous grades confondus: 14,4%, grade 3-4: 1,7%).
• -Très fréquents: éruption16 (tous grades confondus: 16,3%).
• +Très fréquents: éruption17 (tous grades confondus: 19,1%).
• -Très fréquents: douleurs de l'appareil locomoteur17 (tous grades confondus: 37,2%, grade 3-4: 1,9%), élévation créatine phosphokinase dans le sang (tous grades confondus: 11,9%, grade 3-4: 4,5%).
• +Très fréquents: douleurs de l'appareil locomoteur18 (tous grades confondus: 44,4%, grade 3-4: 2,6%), élévation de la créatine phosphokinase dans le sang (tous grades confondus: 16,7%, grade 3-4: 7,6%).
• -Très fréquents: élévation de la créatininémie (tous grades confondus: 21,2%, grade 3-4: 0,2%).
• +Très fréquents: élévation de la créatininémie (tous grades confondus: 25,4%, grade 3-4: 0,6%).
• -Très fréquents: abattement [fatigue]18 (tous grades confondus: 34,0%, grade 3-4: 4,5%, grade 5: 0,2%), œdèmes19 (tous grades confondus: 24,6%, grade 3-4: 0,2%), pyrexie (tous grades confondus: 22,3%, grade 3-4: 1,1%).
• -1 Regroupe les termes préférentiels: pneumonie, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, pneumonie à cytomégalovirus, pneumonie atypique, infection pulmonaire, pneumonie bactérienne, pneumonie à Haemophilus, pneumonie grippale, pneumonie à streptocoques, pneumonie à Moraxella, pneumonie à staphylocoques, pneumonie virale
• -2 Regroupe les termes préférentiels: anémie, diminution du nombre d'érythrocytes, anémie aplasique, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine
• -3 Regroupe les termes préférentiels: neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles
• -4 Regroupe les termes préférentiels: leucopénie, diminution du nombre de globules blancs
• -5 Regroupe les termes préférentiels: lymphopénie, diminution du nombre de lymphocytes
• -6 Regroupe les termes préférentiels: thrombocytopénie, diminution du nombre de thrombocytes
• -7 Regroupe les termes préférentiels: dysgueusie, agueusie
• -8 Regroupe les termes préférentiels: céphalées, céphalées de tension
• -9 Regroupe les termes préférentiels: hypertension, augmentation de la pression artérielle
• -10 Regroupe les termes préférentiels: traitement astringent, hémorragie cérébelleuse, hématome cérébral, microhémorragie cérébrale, hématome de la paroi thoracique, hémorragie conjonctivale, contusion, ecchymose, épistaxis, saignement gastro-intestinal, saignement gingival, hématochézie, hématome, hématurie, hémoptysie, hémorragie, saignement intracrânien, saignement des voies urinaires, anémie hémorragique, diathèse hémorragique, saignement hémorroïdaire, hémothorax, tendance accrue aux hématomes, saignement du larynx, méléna, métrorragie, saignement musculaire, saignements après la ménopause, saignement pulmonaire, purpura, saignement rectal, choc hémorragique, hématome rachidien, hématome sous-dural, hémorragie vaginale
• -11 Regroupe les termes préférentiels: toux, toux productive
• -12 Regroupe les termes préférentiels: pneumonite, pneumopathie interstitielle
• -13 Regroupe les termes préférentiels: douleurs abdominales, douleurs épigastriques
• -14 Regroupe les termes préférentiels: stomatite, ulcérations aphteuses
• -15 Regroupe les termes préférentiels: élévation du taux sanguin de bilirubine, hyperbilirubinémie, élévation de la bilirubine conjuguée, élévation de la bilirubine non conjuguée dans le sang
• -16 Regroupe les termes préférentiels: éruption, éruption maculo-papuleuse, dermatite acnéiforme, érythème, éruption généralisé, éruption papuleuse, éruption pustuleuse, éruption maculeuse, éruption érythémateuse
• -17 Regroupe les termes préférentiels: myalgie, arthralgie, douleurs des extrémités, douleurs cervicales, douleurs de l'appareil locomoteur, dorsalgies, douleurs de l'appareil locomoteur dans la région thoracique, douleurs osseuses, douleurs rachidiennes, raideur de l'appareil locomoteur
• -18 Regroupe les termes préférentiels: abattement, asthénie
• -19 Regroupe les termes préférentiels: œdème, gonflement du visage, gonflement périphérique, œdème généralisé, œdème périphérique, œdème facial, œdème périorbitaire, œdème palpébral, gonflements, œdème localisé
• +Très fréquents: abattement [fatigue]19 (tous grades confondus: 42,2%, grade 3-4: 4,1%, grade 5: 0,2%), œdèmes20 (tous grades confondus: 31,5%, grade 3-4: 0,2%), pyrexie (tous grades confondus: 27,8%, grade 3-4: 1,5%).
• +1 Regroupe les termes préférentiels: pneumonie, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, pneumonie à cytomégalovirus, pneumonie atypique, infection pulmonaire, pneumonie bactérienne, pneumonie à Haemophilus, pneumonie grippale, pneumonie à streptocoques, pneumonie à Moraxella, pneumonie à staphylocoques, pneumonie virale, pneumonie à Escherichia coli, pneumonie à Pseudomonas
• +2 Il s'agissait dans la plupart des cas de rapports de tuberculose extrapulmonaire comme tuberculose ganglionnaire, tuberculose péritonéale et tuberculose rénale
• +3 Regroupe les termes préférentiels: anémie, diminution du nombre d'érythrocytes, anémie aplasique, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine
• +4 Regroupe les termes préférentiels: neutropénie, diminution du nombre de neutrophiles
• +5 Regroupe les termes préférentiels: leucopénie, diminution du nombre de globules blancs
• +6 Regroupe les termes préférentiels: lymphopénie, diminution du nombre de lymphocytes
• +7 Regroupe les termes préférentiels: thrombocytopénie, diminution du nombre de thrombocytes
• +8 Regroupe les termes préférentiels: dysgueusie, agueusie
• +9 Regroupe les termes préférentiels: céphalées, céphalées de tension
• +10 Regroupe les termes préférentiels: hypertension, augmentation de la pression artérielle
• +11 Regroupe les termes préférentiels: traitement astringent, hémorragie cérébelleuse, hématome cérébral, microhémorragie cérébrale, hématome de la paroi thoracique, hémorragie conjonctivale, contusion, ecchymose, épistaxis, saignement gastro-intestinal, saignement gingival, hématochézie, hématome, hématurie, hémoptysie, hémorragie, saignement intracrânien, saignement des voies urinaires, anémie hémorragique, diathèse hémorragique, saignement hémorroïdaire, hémothorax, tendance accrue aux hématomes, saignement du larynx, méléna, métrorragie, saignement musculaire, saignements après la ménopause, saignement pulmonaire, purpura, saignement rectal, choc hémorragique, hématome rachidien, hématome sous-dural, hémorragie vaginale
• +12 Regroupe les termes préférentiels: toux, toux productive
• +13 Regroupe les termes préférentiels: pneumonite, pneumopathie interstitielle
• +14 Regroupe les termes préférentiels: douleurs abdominales, douleurs épigastriques
• +15 Regroupe les termes préférentiels: stomatite, ulcérations aphteuses
• +16 Regroupe les termes préférentiels: élévation du taux sanguin de bilirubine, hyperbilirubinémie, élévation de la bilirubine conjuguée, élévation de la bilirubine non conjuguée dans le sang
• +17 Regroupe les termes préférentiels: éruption, éruption maculo-papuleuse, dermatite acnéiforme, érythème, éruption généralisé, éruption papuleuse, éruption pustuleuse, éruption maculeuse, éruption érythémateuse
• +18 Regroupe les termes préférentiels: myalgie, arthralgie, douleurs des extrémités, douleurs cervicales, douleurs de l'appareil locomoteur, dorsalgies, douleurs de l'appareil locomoteur dans la région thoracique, douleurs osseuses, douleurs rachidiennes, raideur de l'appareil locomoteur
• +19 Regroupe les termes préférentiels: abattement, asthénie
• +20 Regroupe les termes préférentiels: œdème, gonflement du visage, gonflement périphérique, œdème généralisé, œdème périphérique, œdème facial, œdème périorbitaire, œdème palpébral, gonflements, œdème localisé
• -L'efficacité a été évaluée dans une cohorte de l'étude ARROW chez 87 patients atteints d'un CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET et une maladie mesurable, et qui avaient été prétraités par une chimiothérapie à base de platine.
• -L'âge médian était de 60 ans (intervalle: 28 à 85 ans). 49% étaient des femmes, 53% des Caucasiens, 35% des Asiatiques et 6% des Hispaniques. Le statut de performance ECOG était de 0 – 1 (94%) ou de 2 (6%). Chez 99% des patients, la maladie était métastatique, et 43% des patients présentaient des métastases du SNC ou des antécédents de métastases du SNC. Les patients avaient reçu une médiane de 2 traitements systémiques antérieurs (intervalle: 1 – 6), 45% avaient été prétraités par des anti-PD-1/PD-L1, et 25% par des inhibiteurs de kinase. Au total, 52% des patients avaient déjà reçu une radiothérapie. Des fusions du gène RET ont été mises en évidence chez 77% des patients par NGS (45% d'échantillons tumoraux; 26% d'échantillons sanguins ou plasmatiques, 6% d'échantillons de type inconnu), chez 21% par FISH et chez 2% par d'autres méthodes. Les partenaires de fusion du gène RET les plus fréquents étaient KIF5B (75%) et CCDC6 (17%).
• -Chez les 87 patients atteints d'un CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET qui avaient été prétraités par une chimiothérapie à base de platine, l'ORR (CR ou PR confirmée; évaluée par un BICR) était de 57% (IC à 95%: 46; 68). La DOR médiane n'a pas été atteinte (IC à 95%: 15,2; NA).
• +L'efficacité a été évaluée dans une cohorte de l'étude ARROW chez 130 patients atteints d'un CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET et une maladie mesurable, et qui avaient été prétraités par une chimiothérapie à base de platine.
• +L'âge médian était de 59 ans (intervalle: 26 à 85 ans). 50,8% étaient des femmes, 40,0% des Caucasiens, 50,0% des Asiatiques et 4,6% des Hispaniques. Le statut de performance ECOG était de 0 – 1 (95,4%) ou de 2 (3,8%). Chez 99,2% des patients, la maladie était métastatique, et 40,8% des patients présentaient des métastases du SNC ou des antécédents de métastases du SNC. Les patients avaient reçu une médiane de 2,0 traitements systémiques antérieurs (intervalle: 1 – 6), 41,5% avaient été prétraités par des anti-PD-1/PD-L1, et 26,9% par des inhibiteurs de kinase. Au total, 48,5% des patients avaient déjà reçu une radiothérapie. Des fusions du gène RET ont été mises en évidence chez 80% des patients par NGS (37% d'échantillons tumoraux; 15% d'échantillons sanguins ou plasmatiques, 28% d'échantillons de type inconnu), chez 13% par FISH et chez 2% par d'autres méthodes. Les partenaires de fusion du gène RET les plus fréquents étaient KIF5B (70,0%) et CCDC6 (19,2%).
• +Chez les 130 patients atteints d'un CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET qui avaient été prétraités par une chimiothérapie à base de platine, l'ORR (CR ou PR confirmée; évaluée par un BICR) était de 63,1% (IC à 95%: 54,2; 71,4). La DOR médiane était de 38,8 mois (IC à 95%: 14,8; 40,4).
• -Aucune étude n'a été effectuée sur la carcinogénicité du pralsétinib.
• +Le pralsétinib a été étudié dans une étude de 26 semaines sur des souris transgéniques (Tq.rasH2) sur le plan de la carcinogénicité. À des doses orales allant jusqu'à 30 mg/kg/jour (correspondant à environ 4,5 fois l'exposition obtenue à la dose maximale recommandée chez l'être humain, sur la base de l'AUC), le pralsétinib n'était pas carcinogène pour les souris mâles ou femelles.
• -Dans une étude spécifique sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, menée chez des rats traités, accouplés à des rates traitées, le pralsétinib n'a pas eu d'effets manifestes sur l'accouplement des animaux mâles et femelles, ni sur la capacité de procréation des femelles à une dose de 20 mg/kg (correspondant environ à 2,9 fois l'exposition observée chez l'être humain [AUC] lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de l'étude de toxicologie de 13 semaines chez le rat). Toutefois, chez 82% des rates, une résorption de tous les embryons a été observée, et, pour 92% d'entre eux, il s'agissait d'une perte post-implantatoire (résorption dans une phase précoce de la gestation) survenue déjà à des doses de 5 mg/kg (correspondant à environ 0,35 fois l'exposition observée chez l'être humain [AUC] lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de l'étude de toxicologie de 13 semaines chez le rat). Dans une étude séparée sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, des rats mâles ayant reçu du pralsétinib ont été accouplés à des rates non traitées. L’administration de pralsétinib aux animaux mâles à la dose de 20 mg/kg (correspondant à environ 1,4 fois l’exposition observée chez l’être humain [AUC] lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de cette étude) n’a eu aucun effet sur la survie embryonnaire intra-utérine (pourcentages moyens de pertes post-implantatoires dans la portée ainsi que nombre et pourcentage moyens d’embryons viables dans la portée). Par ailleurs, aucun effet lié au pralsétinib n’a été observé sur les performances reproductives (indices d’accouplement, de fertilité et de gestation) des animaux mâles. En outre, dans une étude de toxicologie de 13 semaines avec administration de doses multiples, des indices histopathologiques de dégénérescence/d'atrophie tubulaire dans les testicules avec destruction cellulaire secondaire et réduction du nombre de spermatozoïdes dans la lumière de l'épididyme ont été observés chez le rat, ce qui était en corrélation avec une diminution du poids moyen des testicules et des épididymes et de manière générale, avec la survenue de testicules mous et de petite taille. Chez les rates, une dégénérescence du corps jaune dans l'ovaire a été constatée. Dans les deux sexes, ces effets sont survenus à des doses de pralsétinib ≥10 mg/kg/jour correspondant à environ 1,0 fois l'exposition observée chez l'être humain [AUC] lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg.
• +Dans une étude spécifique sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, menée chez des rats traités, accouplés à des rates traitées, le pralsétinib n'a pas eu d'effets manifestes sur l'accouplement des animaux mâles et femelles, ni sur la capacité de procréation des femelles à une dose de 20 mg/kg (correspondant environ à 2,9 fois l'exposition observée chez l'être humain [AUC] lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de l'étude de toxicologie de 13 semaines chez le rat). Toutefois, chez 82% des rates, une résorption de tous les embryons a été observée, et, pour 92% d'entre eux, il s'agissait d'une perte post-implantatoire (résorption dans une phase précoce de la gestation) survenue déjà à des doses de 5 mg/kg (correspondant à environ 0,35 fois l'exposition observée chez l'être humain [AUC] lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de l'étude de toxicologie de 13 semaines chez le rat). Dans une étude séparée sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, des rats mâles ayant reçu du pralsétinib ont été accouplés à des rates non traitées. L'administration de pralsétinib aux animaux mâles à la dose de 20 mg/kg (correspondant à environ 1,4 fois l'exposition observée chez l'être humain [AUC] lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de cette étude) n'a eu aucun effet sur la survie embryonnaire intra-utérine (pourcentages moyens de pertes post-implantatoires dans la portée ainsi que nombre et pourcentage moyens d'embryons viables dans la portée). Par ailleurs, aucun effet lié au pralsétinib n'a été observé sur les performances reproductives (indices d'accouplement, de fertilité et de gestation) des animaux mâles. En outre, dans une étude de toxicologie de 13 semaines avec administration de doses multiples, des indices histopathologiques de dégénérescence/d'atrophie tubulaire dans les testicules avec destruction cellulaire secondaire et réduction du nombre de spermatozoïdes dans la lumière de l'épididyme ont été observés chez le rat, ce qui était en corrélation avec une diminution du poids moyen des testicules et des épididymes et de manière générale, avec la survenue de testicules mous et de petite taille. Chez les rates, une dégénérescence du corps jaune dans l'ovaire a été constatée. Dans les deux sexes, ces effets sont survenus à des doses de pralsétinib ≥10 mg/kg/jour correspondant à environ 1,0 fois l'exposition observée chez l'être humain [AUC] lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg.
• -Août 2023.
• +Février 2024.