• -Gavreto est indiqué dans le traitement du cancer de la thyroïde avancé ou métastatique présentant une fusion du gène RET, chez les patients adultes nécessitant un traitement systémique et ayant présenté une progression après un traitement antérieur, notamment par l'iode radioactif (voir «Efficacité clinique»).
• -L'efficacité et la sécurité de Gavreto n'ont pas été évaluées chez des patients présentant d'autres mutations pilotes oncogènes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Gavreto est indiqué dans le traitement du cancer de la thyroïde avancé ou métastatique présentant une fusion du gène RET, chez les patients adultes nécessitant un traitement systémique et ayant présenté une progression après un traitement antérieur, notamment par l’iode radioactif (voir «Efficacité clinique»).
• +L’efficacité et la sécurité de Gavreto n’ont pas été évaluées chez des patients présentant d’autres mutations pilotes oncogènes (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Avant l'instauration du traitement par Gavreto, la présence d'une fusion (CPNPC et cancer non médullaire de la thyroïde) du gène RET doit être confirmée par un test validé de détection des fusions du gène RET.
• +Avant l’instauration du traitement par Gavreto, la présence d’une fusion (CPNPC et cancer non médullaire de la thyroïde) du gène RET doit être confirmée par un test validé de détection des fusions du gène RET.
• -Les patients doivent être traités par Gavreto jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité intolérable.
• -Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Les patients doivent être traités par Gavreto jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité intolérable.
• +Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables/d’interactions
• -Tableau 1: Réductions recommandées de la dose de Gavreto en cas d'effets indésirables
• +Tableau 1: Réductions recommandées de la dose de Gavreto en cas d’effets indésirables
• -Le tableau 2 présente les ajustements recommandés de la posologie en cas d'effets indésirables.
• -Tableau 2: Ajustements recommandés de la posologie de Gavreto en cas d'effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Le tableau 2 présente les ajustements recommandés de la posologie en cas d’effets indésirables.
• +Tableau 2: Ajustements recommandés de la posologie de Gavreto en cas d’effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Pneumopathie interstitielle/Pneumonite Grade 1 ou grade 2 Interrompre l'administration de Gavreto jusqu'à la résolution. Pour la reprise du traitement, réduire la dose selon les indications figurant dans le tableau 1. Arrêter définitivement Gavreto en cas de pneumopathie interstitielle/pneumonite récidivante.
• +Pneumopathie interstitielle/Pneumonite Grade 1 ou grade 2 Interrompre l’administration de Gavreto jusqu’à la résolution. Pour la reprise du traitement, réduire la dose selon les indications figurant dans le tableau 1. Arrêter définitivement Gavreto en cas de pneumopathie interstitielle/pneumonite récidivante.
• -Hypertension Grade 3 Interrompre l'administration de Gavreto en cas d'hypertension de grade 3 persistant malgré un traitement antihypertenseur optimal. Reprendre le traitement à une dose réduite lorsque l'hypertension est contrôlée.
• +Hypertension Grade 3 Interrompre l’administration de Gavreto en cas d’hypertension de grade 3 persistant malgré un traitement antihypertenseur optimal. Reprendre le traitement à une dose réduite lorsque l’hypertension est contrôlée.
• -Hépatotoxicité Grade 3 ou grade 4 Interrompre l'administration de Gavreto et contrôler les taux d'ASAT/ALAT une fois par semaine jusqu'à une amélioration à un grade 1 ou un retour aux valeurs initiales. Reprendre à une dose réduite (tableau 1). Arrêter Gavreto en cas de réapparition d'une hépatotoxicité de grade 3 ou plus.
• -Événements hémorragiques Grade 3 ou grade 4 Interrompre l'administration de Gavreto jusqu'au retour aux valeurs initiales ou à une amélioration à un grade 0 ou 1. Arrêter Gavreto en cas d'événements hémorragiques sévères ou mettant en jeu le pronostic vital.
• -Allongement de l'intervalle QT Grade 3 Interrompre le traitement par Gavreto en cas d'intervalle QTc > 500 ms jusqu'à ce que celui-ci soit de nouveau < 470 ms. Reprendre à la même dose si les facteurs de risque provoquant un allongement de l'intervalle QT ont été identifiés et corrigés. Reprendre le traitement à dose réduite si aucun autre facteur de risque provoquant un allongement de l'intervalle QT n'est identifié.
• +Hépatotoxicité Grade 3 ou grade 4 Interrompre l’administration de Gavreto et contrôler les taux d’ASAT/ALAT une fois par semaine jusqu’à une amélioration à un grade 1 ou un retour aux valeurs initiales. Reprendre à une dose réduite (tableau 1). Arrêter Gavreto en cas de réapparition d’une hépatotoxicité de grade 3 ou plus.
• +Événements hémorragiques Grade 3 ou grade 4 Interrompre l’administration de Gavreto jusqu’au retour aux valeurs initiales ou à une amélioration à un grade 0 ou 1. Arrêter Gavreto en cas d’événements hémorragiques sévères ou mettant en jeu le pronostic vital.
• +Allongement de l’intervalle QT Grade 3 Interrompre le traitement par Gavreto en cas d’intervalle QTc > 500 ms jusqu’à ce que celui-ci soit de nouveau < 470 ms. Reprendre à la même dose si les facteurs de risque provoquant un allongement de l’intervalle QT ont été identifiés et corrigés. Reprendre le traitement à dose réduite si aucun autre facteur de risque provoquant un allongement de l’intervalle QT n’est identifié.
• -Autres effets indésirables Grade 3 ou grade 4 Interrompre l'administration de Gavreto jusqu'à la survenue d'une amélioration à un grade ≤2. Reprendre à une dose réduite (tableau 1). Arrêter définitivement Gavreto en cas d'effets indésirables de grade 4 récidivants.
• +Autres effets indésirables Grade 3 ou grade 4 Interrompre l’administration de Gavreto jusqu’à la survenue d’une amélioration à un grade ≤ 2. Reprendre à une dose réduite (tableau 1). Arrêter définitivement Gavreto en cas d’effets indésirables de grade 4 récidivants.
• -* Classification des effets indésirables d'après les critères généraux relatifs à la terminologie des événements indésirables du National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), version 4.03
• +* Classification des effets indésirables d’après les critères généraux relatifs à la terminologie des événements indésirables du National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), version 4.03
• -Ajustement de la dose en cas d'administration concomitante d'un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et/ou d'un inhibiteur du CYP3A4
• -L'administration concomitante de Gavreto et de principes actifs de types suivants doit être évitée:
• -·Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (y compris mais non limité à télithromycine, troléandomycine, voriconazole, céritinib, idélalisib, néfazodone, nelfinavir ou jus de pamplemousse).
• -·Inhibiteurs modérés du CYP3A4 (y compris mais non limité à aprépitant, ciprofloxacine, conivaptan, crizotinib, diltiazem, fluconazole, fluvoxamine, imatinib, isavuconazole ou tofisopam).
• -·Inhibiteurs de la P-gp (y compris mais non limité à ciclosporine, carvédilol ou quinidine).
• -·Association d'inhibiteurs de la P-gp et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (y compris mais non limité à kétotoconazole, itraconazole, cobicistat, clarithromycine, ritonavir ou saquinavir).
• -·Association d'inhibiteurs de la P-gp et d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (y compris mais non limité à dronédarone, diltiazem, érythromycine ou vérapamil).
• -Si l'administration concomitante de Gavreto et d'un des inhibiteurs susmentionnés est indispensable, la dose actuelle de Gavreto doit être réduite selon les recommandations figurant dans le tableau 3. Lorsque 3 - 5 demi-vies d'élimination se sont écoulées après l'arrêt de l'inhibiteur, Gavreto peut être repris à la dose utilisée avant l'instauration de l'association de ces inhibiteurs (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• -Tableau 3: Ajustements recommandés de la posologie de Gavreto en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de la P-gp et du CYP3A4
• -Posologie actuelle de Gavreto Posologie recommandée de Gavreto en cas d'administration concomitante de:
• - Association d'inhibiteurs de la P-gp et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ·Inhibiteurs puissants du CYP3A4 ·Inhibiteurs modérés du CYP3A4 ·Inhibiteurs de la P-gp ·Association d'inhibiteurs de la P-gp et d'inhibiteurs modérés du CYP3A4
• +Ajustement de la dose en cas d’administration concomitante d’un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et/ou d’un inhibiteur du CYP3A4
• +L’administration concomitante de Gavreto et de principes actifs de types suivants doit être évitée:
• +• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (y compris mais non limité à télithromycine, troléandomycine, voriconazole, céritinib, idélalisib, néfazodone, nelfinavir ou jus de pamplemousse).
• +• Inhibiteurs modérés du CYP3A4 (y compris mais non limité à aprépitant, ciprofloxacine, conivaptan, crizotinib, diltiazem, fluconazole, fluvoxamine, imatinib, isavuconazole ou tofisopam).
• +• Inhibiteurs de la P-gp (y compris mais non limité à ciclosporine, carvédilol ou quinidine).
• +• Association d’inhibiteurs de la P-gp et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (y compris mais non limité à kétotoconazole, itraconazole, cobicistat, clarithromycine, ritonavir ou saquinavir).
• +• Association d’inhibiteurs de la P-gp et d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 (y compris mais non limité à dronédarone, diltiazem, érythromycine ou vérapamil).
• +Si l’administration concomitante de Gavreto et d’un des inhibiteurs susmentionnés est indispensable, la dose actuelle de Gavreto doit être réduite selon les recommandations figurant dans le tableau 3. Lorsque 3 - 5 demi-vies d’élimination se sont écoulées après l’arrêt de l’inhibiteur, Gavreto peut être repris à la dose utilisée avant l’instauration de l’association de ces inhibiteurs (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Tableau 3: Ajustements recommandés de la posologie de Gavreto en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs de la P-gp et du CYP3A4
• +Posologie actuelle de Gavreto Posologie recommandée de Gavreto en cas d’administration concomitante de:
• + Association d’inhibiteurs de la P-gp et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 ·Inhibiteurs puissants du CYP3A4 ·Inhibiteurs modérés du CYP3A4 ·Inhibiteurs de la Pgp ·Association d’inhibiteurs de la P-gp et d’inhibiteurs modérés du CYP3A4
• -Ajustement de la posologie en cas d'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4
• -L'administration concomitante de Gavreto et de principes actifs de types suivants doit être évitée:
• -·Inducteurs puissants du CYP3A4 (y compris mais non limité à carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine ou millepertuis [Hypericum perforatum]).
• -·Inducteurs modérés du CYP3A4 (y compris mais non limité à bosentan, cénobamate, dabrafénib, éfavirenz, étravirine, lorlatinib, pexidartinib, phénobarbital, primidone ou sotorasib).
• -Si l'administration concomitante d'un des inducteurs susnommés est indispensable, il convient d'augmenter la dose de Gavreto par rapport à la dose initiale à compter du 7e jour de l'administration concomitante de Gavreto et de l'inducteur, selon les recommandations figurant dans le tableau 4. Après un arrêt de l'inducteur pendant au moins 14 jours, Gavreto peut être repris à la dose utilisée avant l'instauration du traitement par l'inducteur (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• -Tableau 4: Ajustements recommandés de la posologie de Gavreto en cas d'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4
• -Posologie actuelle de Gavreto Posologie recommandée de Gavreto en cas d'administration concomitante de:
• +Ajustement de la posologie en cas d’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4
• +L’administration concomitante de Gavreto et de principes actifs de types suivants doit être évitée:
• +• Inducteurs puissants du CYP3A4 (y compris mais non limité à carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine ou millepertuis [Hypericum perforatum]).
• +• Inducteurs modérés du CYP3A4 (y compris mais non limité à bosentan, cénobamate, dabrafénib, éfavirenz, étravirine, lorlatinib, pexidartinib, phénobarbital, primidone ou sotorasib).
• +Si l’administration concomitante d’un des inducteurs susnommés est indispensable, il convient d’augmenter la dose de Gavreto par rapport à la dose initiale à compter du 7e jour de l’administration concomitante de Gavreto et de l’inducteur, selon les recommandations figurant dans le tableau 4. Après un arrêt de l’inducteur pendant au moins 14 jours, Gavreto peut être repris à la dose utilisée avant l’instauration du traitement par l’inducteur (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Tableau 4: Ajustements recommandés de la posologie de Gavreto en cas d’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4
• +Posologie actuelle de Gavreto Posologie recommandée de Gavreto en cas d’administration concomitante de:
• -Gavreto n'a pas été évalué chez des patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 × la limite supérieure de la normale [LSN] et tout taux d'aspartate aminotransférase [ASAT]) ou des troubles sévères de la fonction hépatique (bilirubine totale > 3,0 × LSN et tout taux d'ASAT). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 × LSN et tout taux d'ASAT) (voir «Pharmacocinétique»).
• +Gavreto n’a pas été évalué chez des patients présentant des troubles modérés de la fonction hépatique (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 × la limite supérieure de la normale [LSN] et tout taux d’aspartate aminotransférase [ASAT]) ou des troubles sévères de la fonction hépatique (bilirubine totale > 3,0 × LSN et tout taux d’ASAT). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 × LSN et tout taux d’ASAT) (voir «Pharmacocinétique»).
• -Parmi les 438 patients de l'étude ARROW qui ont reçu la dose recommandée de 400 mg de Gavreto une fois par jour, 30% étaient âgés d'au moins 65 ans. Au total, aucune différence de pharmacocinétique (PC), de sécurité ou d'efficacité n'a été observée par rapport aux patients plus jeunes.
• +Parmi les 438 patients de l’étude ARROW qui ont reçu la dose recommandée de 400 mg de Gavreto une fois par jour, 30% étaient âgés d’au moins 65 ans. Au total, aucune différence de pharmacocinétique (PC), de sécurité ou d’efficacité n’a été observée par rapport aux patients plus jeunes.
• -La sécurité et l'efficacité du pralsétinib n'ont pas été évaluées chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée n'est disponible.
• +La sécurité et l’efficacité du pralsétinib n’ont pas été évaluées chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans. Aucune donnée n’est disponible.
• -En cas d'oubli d'une dose de Gavreto, celle-ci peut être prise dès que possible le jour même. Poursuivre le lendemain la prise habituelle de Gavreto, une fois par jour.
• +En cas d’oubli d’une dose de Gavreto, celle-ci peut être prise dès que possible le jour même. Poursuivre le lendemain la prise habituelle de Gavreto, une fois par jour.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous «Composition».
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés sous «Composition».
• -Une pneumopathie interstitielle/pneumonite sévère et mettant en jeu le pronostic vital ou d'issue fatale peut survenir chez les patients traités par Gavreto. Une pneumonite est survenue chez 12,2% des patients ayant reçu Gavreto, parmi lesquels 3,3% ont présenté une pneumonite de grade 3–4 et 0,2% ont eu une issue fatale.
• -Les patients doivent donc être surveillés à la recherche de symptômes pulmonaires évocateurs d'une pneumopathie interstitielle/pneumonite. Chez les patients présentant des symptômes respiratoires aigus ou s'aggravant, évocateurs d'une pneumopathie interstitielle (p.ex. dyspnée, toux et fièvre), il convient d'interrompre l'administration de Gavreto et d'examiner sans délai le patient à la recherche d'une pneumopathie interstitielle. Selon la sévérité de la pneumopathie interstitielle confirmée, interrompre l'administration, réduire la dose ou arrêter définitivement le traitement par Gavreto (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une pneumopathie interstitielle/pneumonite sévère et mettant en jeu le pronostic vital ou d’issue fatale peut survenir chez les patients traités par Gavreto. Une pneumonite est survenue chez 12,2% des patients ayant reçu Gavreto, parmi lesquels 3,3% ont présenté une pneumonite de grade 3–4 et 0,2% ont eu une issue fatale.
• +Les patients doivent donc être surveillés à la recherche de symptômes pulmonaires évocateurs d’une pneumopathie interstitielle/pneumonite. Chez les patients présentant des symptômes respiratoires aigus ou s’aggravant, évocateurs d’une pneumopathie interstitielle (p. ex. dyspnée, toux et fièvre), il convient d’interrompre l’administration de Gavreto et d’examiner sans délai le patient à la recherche d’une pneumopathie interstitielle. Selon la sévérité de la pneumopathie interstitielle confirmée, interrompre l’administration, réduire la dose ou arrêter définitivement le traitement par Gavreto (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Des infections sont survenues fréquemment chez 66,1% des 540 patients pendant l'intervalle de traitement médian de 15,9 mois. Le plus souvent (> 10%) il s'agissait de rapports de pneumonie et d'infection des voies urinaires (respectivement 22,4% et 14,8%). La plupart des infections étaient légères (grade 1 ou grade 2) et se sont résolues; des infections sévères (grade ≥3) sont survenues chez 30,4% des patients (parmi lesquelles 4,1% d'événements fatals ont été rapportés). Des infections rapportées comme sévères sont survenues chez 18,5% des patients. L'infection sévère la plus fréquente (> 2%) était la pneumonie (15,6%), suivie par l'infection des voies urinaires (3,7%) et le sepsis (3,7%). Chez la plupart des patients atteints de sepsis, une pneumonie ou une infection des voies urinaires était rapportée simultanément.
• +Des infections sont survenues fréquemment chez 66,1% des 540 patients pendant l’intervalle de traitement médian de 15,9 mois. Le plus souvent (> 10%) il s’agissait de rapports de pneumonie et d’infection des voies urinaires (respectivement 22,4% et 14,8%). La plupart des infections étaient légères (grade 1 ou grade 2) et se sont résolues; des infections sévères (grade ≥ 3) sont survenues chez 30,4% des patients (parmi lesquelles 4,1% d’événements fatals ont été rapportés). Des infections rapportées comme sévères sont survenues chez 18,5% des patients. L’infection sévère la plus fréquente (> 2%) était la pneumonie (15,6%), suivie par l’infection des voies urinaires (3,7%) et le sepsis (3,7%). Chez la plupart des patients atteints de sepsis, une pneumonie ou une infection des voies urinaires était rapportée simultanément.
• -Une hypertension est survenue chez 35% des patients, et 17,6% des patients ont présenté une hypertension de grade 3-4 (voir «Effets indésirables»). Au total, l'administration a été interrompue chez 9,3% des patients et la dose a été réduite chez 5,0% des patients, en raison de l'hypertension artérielle. L'hypertension liée au traitement a le plus souvent été traitée par des médicaments.
• -Gavreto ne doit pas être instauré chez les patients présentant une hypertension non contrôlée. Optimiser le contrôle de la pression artérielle avant d'instaurer le traitement par Gavreto. Contrôler la pression artérielle après 1 semaine, puis au moins une fois par mois ainsi que selon l'indication clinique. Instaurer un traitement antihypertenseur ou l'ajuster selon les besoins. Selon la sévérité, interrompre l'administration, réduire la dose ou arrêter définitivement le traitement par Gavreto (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une hypertension est survenue chez 35% des patients, et 17,6% des patients ont présenté une hypertension de grade 3-4 (voir «Effets indésirables»). Au total, l’administration a été interrompue chez 9,3% des patients et la dose a été réduite chez 5,0% des patients, en raison de l’hypertension artérielle. L’hypertension liée au traitement a le plus souvent été traitée par des médicaments.
• +Gavreto ne doit pas être instauré chez les patients présentant une hypertension non contrôlée. Optimiser le contrôle de la pression artérielle avant d’instaurer le traitement par Gavreto. Contrôler la pression artérielle après 1 semaine, puis au moins une fois par mois ainsi que selon l’indication clinique. Instaurer un traitement antihypertenseur ou l’ajuster selon les besoins. Selon la sévérité, interrompre l’administration, réduire la dose ou arrêter définitivement le traitement par Gavreto (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Des effets indésirables hépatiques graves sont survenus chez 1,9% des patients traités par Gavreto. Des taux élevés d'ASAT ont été observés chez 49,1% des patients, dont 6,9% présentaient une élévation jusqu'à un grade 3 ou 4. Des taux élevés d'ALAT ont été observés chez 37% des patients, dont 4,8% présentaient une élévation jusqu'à un grade 3 ou 4 (voir «Effets indésirables»). Quinze jours se sont écoulés jusqu'à la première apparition d'une élévation des taux d'ASAT (médiane; intervalle: de 5 jours à 2,5 ans) et 24,5 jours se sont écoulés jusqu'à la première apparition d'une élévation du taux d'ALAT (médiane; intervalle: de 7 jours à 3,7 ans).
• -Contrôler les taux d'ASAT et d'ALAT avant l'instauration de Gavreto ainsi que toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois et selon l'indication clinique. Selon la sévérité, interrompre l'administration, réduire la dose ou arrêter définitivement le traitement par Gavreto (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des effets indésirables hépatiques graves sont survenus chez 1,9% des patients traités par Gavreto. Des taux élevés d’ASAT ont été observés chez 49,1% des patients, dont 6,9% présentaient une élévation jusqu’à un grade 3 ou 4. Des taux élevés d’ALAT ont été observés chez 37% des patients, dont 4,8% présentaient une élévation jusqu’à un grade 3 ou 4 (voir «Effets indésirables»). Quinze jours se sont écoulés jusqu’à la première apparition d’une élévation des taux d’ASAT (médiane; intervalle: de 5 jours à 2,5 ans) et 24,5 jours se sont écoulés jusqu’à la première apparition d’une élévation du taux d’ALAT (médiane; intervalle: de 7 jours à 3,7 ans).
• +Contrôler les taux d’ASAT et d’ALAT avant l’instauration de Gavreto ainsi que toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois et selon l’indication clinique. Selon la sévérité, interrompre l’administration, réduire la dose ou arrêter définitivement le traitement par Gavreto (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Des événements hémorragiques graves, également d'issue fatale, peuvent survenir lors de l'administration de Gavreto. Des événements hémorragiques de grade ≥3 sont survenus chez 4,1% des patients traités par Gavreto, parmi lesquels un patient a présenté un événement hémorragique mortel.
• -Arrêter définitivement Gavreto chez les patients présentant une hémorragie sévère ou mettant en jeu le pronostic vital (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Allongement de l'intervalle QT
• -Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez des patients traités par Gavreto dans des études cliniques (voir «Effets indésirables»). Avant l'instauration du traitement par Gavreto, les patients doivent donc présenter un intervalle QTc ≤470 ms, et les taux sériques d'électrolytes et de TSH doivent se situer dans les limites de la normale. Une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être corrigées avant et pendant le traitement par Gavreto. Une surveillance de l'électrocardiogramme (ECG) et des électrolytes sériques doit être réalisée à la fin de la première semaine et à la fin du premier mois du traitement par Gavreto, puis régulièrement selon l'indication clinique (en fonction aussi de la présence d'autres facteurs de risque tels qu'une diarrhée intercurrente, des vomissements, des nausées, des médicaments associés).
• -La prudence est recommandée lors de l'administration du pralsétinib chez les patients présentant des antécédents de troubles du rythme cardiaque ou d'allongement de l'intervalle QT ainsi que chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des médicaments connus pour être associés à un allongement de l'intervalle QT/QTc. Les patients présentant un risque pertinent de développer un allongement de l'intervalle QTc, y compris les patients présentant un syndrome du QT long connu, une bradyarythmie cliniquement pertinente et une insuffisance cardiaque sévère ou non maîtrisée, doivent faire l'objet d'une surveillance. L'intervalle QT doit être contrôlé plus fréquemment lorsque le pralsétinib est co-administré avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A ou avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. Le pralsétinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire active cliniquement pertinente ou récemment atteints d'un infarctus du myocarde.
• -Il peut être nécessaire d'interrompre l'administration de Gavreto, de réduire la dose ou d'arrêter complètement le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des événements hémorragiques graves, également d’issue fatale, peuvent survenir lors de l’administration de Gavreto. Des événements hémorragiques de grade ≥ 3 sont survenus chez 4,1% des patients traités par Gavreto, parmi lesquels un patient a présenté un événement hémorragique mortel.
• +Arrêter définitivement Gavreto chez les patients présentant une hémorragie sévère ou mettant en jeu le pronostic vital (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Allongement de l’intervalle QT
• +Un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des patients traités par Gavreto dans des études cliniques (voir «Effets indésirables»). Avant l’instauration du traitement par Gavreto, les patients doivent donc présenter un intervalle QTc ≤ 470 ms, et les taux sériques d’électrolytes et de TSH doivent se situer dans les limites de la normale. Une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être corrigées avant et pendant le traitement par Gavreto. Une surveillance de l’électrocardiogramme (ECG) et des électrolytes sériques doit être réalisée à la fin de la première semaine et à la fin du premier mois du traitement par Gavreto, puis régulièrement selon l’indication clinique (en fonction aussi de la présence d’autres facteurs de risque tels qu’une diarrhée intercurrente, des vomissements, des nausées, des médicaments associés).
• +La prudence est recommandée lors de l’administration du pralsétinib chez les patients présentant des antécédents de troubles du rythme cardiaque ou d’allongement de l’intervalle QT ainsi que chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des médicaments connus pour être associés à un allongement de l’intervalle QT/QTc. Les patients présentant un risque pertinent de développer un allongement de l’intervalle QTc, y compris les patients présentant un syndrome du QT long connu, une bradyarythmie cliniquement pertinente et une insuffisance cardiaque sévère ou non maîtrisée, doivent faire l’objet d’une surveillance. L’intervalle QT doit être contrôlé plus fréquemment lorsque le pralsétinib est co-administré avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A ou avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc. Le pralsétinib n’a pas été étudié chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire active cliniquement pertinente ou récemment atteints d’un infarctus du myocarde.
• +Il peut être nécessaire d’interrompre l’administration de Gavreto, de réduire la dose ou d’arrêter complètement le traitement (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés chez des patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde traités par Gavreto (voir «Effets indésirables»). Un risque de SLT peut exister chez les patients présentant une tumeur à croissance rapide, une charge tumorale élevée, des troubles de la fonction rénale ou une déshydratation. Les patients présentant un tel risque doivent être surveillés étroitement et traités selon l'indication clinique. Par ailleurs, des mesures prophylactiques appropriées et incluant un apport liquidien suffisant doivent être prises.
• +Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés chez des patients atteints d’un cancer médullaire de la thyroïde traités par Gavreto (voir «Effets indésirables»). Un risque de SLT peut exister chez les patients présentant une tumeur à croissance rapide, une charge tumorale élevée, des troubles de la fonction rénale ou une déshydratation. Les patients présentant un tel risque doivent être surveillés étroitement et traités selon l’indication clinique. Par ailleurs, des mesures prophylactiques appropriées et incluant un apport liquidien suffisant doivent être prises.
• -Des troubles de la cicatrisation peuvent survenir chez les patients traités par des médicaments inhibant la voie de signalisation du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF). Il existe donc aussi un risque de troubles de la cicatrisation lors de la prise de Gavreto.
• -Gavreto doit être arrêté au moins 5 jours avant une intervention chirurgicale planifiée. Il ne doit pas être utilisé pendant au moins 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure et jusqu'à l'obtention d'une cicatrisation suffisante. La sécurité de la reprise du traitement par Gavreto après la disparition des troubles de la cicatrisation n'a pas été évaluée.
• +Des troubles de la cicatrisation peuvent survenir chez les patients traités par des médicaments inhibant la voie de signalisation du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF). Il existe donc aussi un risque de troubles de la cicatrisation lors de la prise de Gavreto.
• +Gavreto doit être arrêté au moins 5 jours avant une intervention chirurgicale planifiée. Il ne doit pas être utilisé pendant au moins 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure et jusqu’à l’obtention d’une cicatrisation suffisante. La sécurité de la reprise du traitement par Gavreto après la disparition des troubles de la cicatrisation n’a pas été évaluée.
• -Compte tenu des résultats des études menées chez l'animal et du mécanisme d'action de Gavreto, celui-ci peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. L'administration orale de pralsétinib à des rates gestantes pendant la période de l'organogenèse a entraîné des malformations et une létalité embryonnaire à des expositions de la mère inférieures à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique de 400 mg une fois par jour. Lorsque des rats mâles ayant reçu du pralsétinib ont été accouplés à des rates non traitées, aucune différence statistiquement significative n'a été observée concernant la fertilité et la survie intra-utérine, à des expositions comparables à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée de 400 mg une fois par jour (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques: Toxicité sur la reproduction»).
• -Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant à naître. Il faut recommander aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception fiable et non hormonale pendant le traitement par Gavreto et pendant 2 semaines après la dernière dose. Il faut recommander aux hommes dont les partenaires sont en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive fiable, y compris une méthode barrière, pendant le traitement par Gavreto et pendant au moins une semaine après la dernière dose (voir rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Compte tenu des résultats des études menées chez l’animal et du mécanisme d’action de Gavreto, celui-ci peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. L’administration orale de pralsétinib à des rates gestantes pendant la période de l’organogenèse a entraîné des malformations et une létalité embryonnaire à des expositions de la mère inférieures à l’exposition observée chez l’être humain à la dose clinique de 400 mg une fois par jour. Lorsque des rats mâles ayant reçu du pralsétinib ont été accouplés à des rates non traitées, aucune différence statistiquement significative n’a été observée concernant la fertilité et la survie intrautérine, à des expositions comparables à l’exposition observée chez l’être humain à la dose clinique recommandée de 400 mg une fois par jour (voir «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques: Toxicité sur la reproduction»).
• +Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour l’enfant à naître. Il faut recommander aux femmes en âge de procréer d’utiliser une méthode de contraception fiable et non hormonale pendant le traitement par Gavreto et pendant 2 semaines après la dernière dose. Il faut recommander aux hommes dont les partenaires sont en âge de procréer d’utiliser une méthode contraceptive fiable, y compris une méthode barrière, pendant le traitement par Gavreto et pendant au moins une semaine après la dernière dose (voir rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
• -Il faut contrôler les plaques de croissance chez les patients adolescents ayant des plaques de croissance ouvertes. En cas de survenue d'anomalies des plaques de croissance, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé(e) en fonction de la sévérité de ces anomalies et de l'évaluation du rapport risque/bénéfice individuel.
• +Il faut contrôler les plaques de croissance chez les patients adolescents ayant des plaques de croissance ouvertes. En cas de survenue d’anomalies des plaques de croissance, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé(e) en fonction de la sévérité de ces anomalies et de l’évaluation du rapport risque/bénéfice individuel.
• -L'efficacité et la sécurité de Gavreto ne sont pas établies chez les patients présentant des modifications pilotes oncogènes associées. Les mutations pilotes ciblées et traitables suivantes ont été exclues dans l'étude BLU-667-1101:
• +L’efficacité et la sécurité de Gavreto ne sont pas établies chez les patients présentant des modifications pilotes oncogènes associées. Les mutations pilotes ciblées et traitables suivantes ont été exclues dans l’étude BLU-667-1101:
• -Gavreto contient jusqu'à 22,3 mg de sodium par gélule, et 89,2 mg par dose quotidienne. Cela équivaut à 4,46% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.
• +Gavreto contient jusqu’à 22,3 mg de sodium par gélule, et 89,2 mg par dose quotidienne. Cela équivaut à 4,46% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.
• -Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du pralsétinib
• +Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique du pralsétinib
• -Inhibiteurs du CYP3A4: l'administration concomitante de plusieurs doses d'un inhibiteur du CYP3A4 augmente la Cmax et la valeur de l'AUC du pralsétinib.
• -Tableau 5: Augmentation observée ou prévue de l'exposition au pralsétinib après administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4
• -Type d'inhibiteur Inhibiteur du CYP3A4 utilisé de manière concomitante Augmentation de la Cmax du pralsétinib (IC à 90%) Augmentation de la valeur de l'AUC du pralsétinib (IC à 90%)
• +Inhibiteurs du CYP3A4: l’administration concomitante de plusieurs doses d’un inhibiteur du CYP3A4 augmente la Cmax et la valeur de l’AUC du pralsétinib.
• +Tableau 5: Augmentation observée ou prévue de l’exposition au pralsétinib après administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4
• +Type d’inhibiteur Inhibiteur du CYP3A4 utilisé de manière concomitante Augmentation de la Cmax du pralsétinib (IC à 90%) Augmentation de la valeur de l’AUC du pralsétinib (IC à 90%)
• -Association d'un inhibiteur de la P-gp et d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 Vérapamil (80 mg trois fois par jour) 60% (54–67) 108% (99–118)
• +Association d’un inhibiteur de la P-gp et d’un inhibiteur modéré du CYP3A4 Vérapamil (80 mg trois fois par jour) 60% (54–67) 108% (99–118)
• -Tableau 6: Diminution observée ou prévue de l'exposition au pralsétinib après administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4
• -Type d'inducteur Inducteur administré de manière concomitante Diminution de la Cmax du pralsétinib (IC à 90%) Diminution de la valeur de l'AUC du pralsétinib (IC à 90%)
• +Tableau 6: Diminution observée ou prévue de l’exposition au pralsétinib après administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4
• +Type d’inducteur Inducteur administré de manière concomitante Diminution de la Cmax du pralsétinib (IC à 90%) Diminution de la valeur de l’AUC du pralsétinib (IC à 90%)
• -Inducteurs modérés du CYP3A4 Éfavirenz (600 mg une fois par jour) Diminution de 18% (16–19) Diminution de 45% (43–47)
• +Inducteurs modérés du CYP3A4 Éfavirenz (600 mg une fois par jour) Diminution de 18% (16–19) Diminution de 45% (43–47)
• -L'administration concomitante d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A et/ou d'un inhibiteur de la P-gp augmente l'exposition au pralsétinib, ce qui peut accroître le risque d'effets indésirables liés à Gavreto. L'administration concomitante de Gavreto et d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A et/ou d'un inhibiteur de la P-gp doit être évitée. Si l'administration concomitante d'un des inhibiteurs susmentionnés est indispensable, il faut diminuer la dose de Gavreto (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L’administration concomitante d’un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A et/ou d’un inhibiteur de la P-gp augmente l’exposition au pralsétinib, ce qui peut accroître le risque d’effets indésirables liés à Gavreto. L’administration concomitante de Gavreto et d’un inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A et/ou d’un inhibiteur de la P-gp doit être évitée. Si l’administration concomitante d’un des inhibiteurs susmentionnés est indispensable, il faut diminuer la dose de Gavreto (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -L'administration concomitante de Gavreto et d'un inducteur puissant ou modéré du CYP3A4 diminue l'exposition au pralsétinib, ce qui peut réduire l'efficacité de Gavreto. L'administration concomitante de Gavreto et d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée. Si l'administration concomitante de Gavreto et d'inducteurs puissants du CYP3A4 est indispensable, la dose de Gavreto doit être augmentée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Aucune différence cliniquement significative de la PC du pralsétinib n'a été observée lors de l'administration concomitante de Gavreto et d'inducteurs faibles du CYP3A4.
• +L’administration concomitante de Gavreto et d’un inducteur puissant ou modéré du CYP3A4 diminue l’exposition au pralsétinib, ce qui peut réduire l’efficacité de Gavreto. L’administration concomitante de Gavreto et d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée. Si l’administration concomitante de Gavreto et d’inducteurs puissants du CYP3A4 est indispensable, la dose de Gavreto doit être augmentée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Aucune différence cliniquement significative de la PC du pralsétinib n’a été observée lors de l’administration concomitante de Gavreto et d’inducteurs faibles du CYP3A4.
• -Aucune différence cliniquement significative de la PC du pralsétinib n'a été observée lors de l'administration concomitante de Gavreto et de principes actifs réduisant l'acide gastrique.
• -Influence du pralsétinib sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Aucune différence cliniquement significative de la PC du pralsétinib n’a été observée lors de l’administration concomitante de Gavreto et de principes actifs réduisant l’acide gastrique.
• +Influence du pralsétinib sur la pharmacocinétique d’autres substances
• -À des concentrations cliniquement significatives, le pralsétinib est un inhibiteur dépendant du temps du CYP3A4/5 et un inhibiteur du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP3A4/5, mais n'inhibe pas le CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C19 ou du CYP2D6. À des concentrations cliniquement significatives, le pralsétinib induit le CYP2C8, le CYP2C9 et le CYP3A4/5, mais n'inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP2C19.
• +À des concentrations cliniquement significatives, le pralsétinib est un inhibiteur dépendant du temps du CYP3A4/5 et un inhibiteur du CYP2C8, du CYP2C9 et du CYP3A4/5, mais n’inhibe pas le CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C19 ou du CYP2D6. À des concentrations cliniquement significatives, le pralsétinib induit le CYP2C8, le CYP2C9 et le CYP3A4/5, mais n’inhibe pas le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP2C19.
• -Le pralsétinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), mais n'est pas un substrat de la pompe d'exportation des sels biliaires (BSEP), du transporteur de cations organiques [OCT] 1, de l'OCT2, du polypeptide transporteur d'anions organiques [OATP] 1B1, de l'OATP1B3, de MATE [Multidrug- and Toxin Extrusion] 1, de MATE2-K, du transporteur d'anions organiques [OAT] 1 ou de l'OAT3. À des concentrations cliniquement significatives, le pralsétinib est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OAT1, de MATE1, de MATE2-K et de la BSEP, mais n'inhibe pas l'OCT1, l'OCT2 ni l'OAT1A3.
• -Grossesse, allaitement
• +Le pralsétinib est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), mais n’est pas un substrat de la pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP), du transporteur de cations organiques [OCT] 1, de l’OCT2, du polypeptide transporteur d’anions organiques [OATP] 1B1, de l’OATP1B3, de MATE [Multidrug- and Toxin Extrusion] 1, de MATE2-K, du transporteur d’anions organiques [OAT] 1 ou de l’OAT3. À des concentrations cliniquement significatives, le pralsétinib est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP, de l’OATP1B1, de l’OATP1B3, de l’OAT1, de MATE1, de MATE2-K et de la BSEP, mais n’inhibe pas l’OCT1, l’OCT2 ni l’OAT1A3.
• +Grossesse, Allaitement
• -Gavreto peut être nocif pour l'enfant à naître lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il est recommandé de réaliser un test de grossesse avant l'instauration du traitement chez les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'éviter toute grossesse pendant le traitement par Gavreto. Les patientes doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace non hormonale pendant le traitement par Gavreto et pendant 2 semaines après la dernière dose. Gavreto peut diminuer l'effet des contraceptifs hormonaux et les rendre inefficaces. Il convient de recommander aux patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace, y compris une méthode barrière, pendant le traitement par Gavreto et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose. Si une patiente ou la partenaire d'un patient de sexe masculin traité par Gavreto tombe enceinte, elle doit être informée du risque potentiel pour l'enfant à naître.
• +Gavreto peut être nocif pour l’enfant à naître lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Il est recommandé de réaliser un test de grossesse avant l’instauration du traitement chez les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’éviter toute grossesse pendant le traitement par Gavreto. Les patientes doivent être informées de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace non hormonale pendant le traitement par Gavreto et pendant 2 semaines après la dernière dose. Gavreto peut diminuer l’effet des contraceptifs hormonaux et les rendre inefficaces. Il convient de recommander aux patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace, y compris une méthode barrière, pendant le traitement par Gavreto et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose. Si une patiente ou la partenaire d’un patient de sexe masculin traité par Gavreto tombe enceinte, elle doit être informée du risque potentiel pour l’enfant à naître.
• -Du fait de son mécanisme d'action, Gavreto peut être nocif pour l'enfant à naître lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'existe pas de données concernant l'emploi de Gavreto chez la femme enceinte. Une létalité embryonnaire et des effets tératogènes sont survenus dans les études menées chez le rat (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Du fait de son mécanisme d’action, Gavreto peut être nocif pour l’enfant à naître lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Il n’existe pas de données concernant l’emploi de Gavreto chez la femme enceinte. Une létalité embryonnaire et des effets tératogènes sont survenus dans les études menées chez le rat (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Le médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• -Il n'existe pas de données concernant la présence de pralsétinib ou de ses métabolites dans le lait maternel humain ou concernant les effets de ceux-ci sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. En raison du potentiel d'effets indésirables graves chez l'enfant allaité, il convient de recommander aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Gavreto et pendant 1 semaine après la dernière dose.
• +Il n’existe pas de données concernant la présence de pralsétinib ou de ses métabolites dans le lait maternel humain ou concernant les effets de ceux-ci sur l’enfant allaité ou sur la production de lait. En raison du potentiel d’effets indésirables graves chez l’enfant allaité, il convient de recommander aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Gavreto et pendant 1 semaine après la dernière dose.
• -Il n'existe pas de données concernant les effets du pralsétinib sur la fertilité humaine. Les études menées chez l'animal avec le pralsétinib suggèrent que la fertilité masculine ou féminine peut être compromise (voir «Données précliniques»).
• +Il n’existe pas de données concernant les effets du pralsétinib sur la fertilité humaine. Les études menées chez l’animal avec le pralsétinib suggèrent que la fertilité masculine ou féminine peut être compromise (voir «Données précliniques»).
• -Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
• -La sécurité de Gavreto a été évaluée dans une étude ouverte à un bras («ARROW»), menée auprès de 540 patients traités par 400 mg une fois par jour. Les patients ayant participé à l'étude étaient atteints d'un CPNPC présentant une fusion du gène RET ou d'autres tumeurs solides avancées présentant une modification du gène RET. Les patients ont reçu une dose initiale de 400 mg une fois par jour jusqu'à la survenue d'une intolérance au traitement ou jusqu'à la progression de la maladie.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (> 20%) chez les patients traités par le pralsétinib sont: anémie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie, pneumonie, dyspnée, hypertension, hémorragie, toux, constipation, diarrhée, élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), douleurs de l'appareil locomoteur, taux sanguins de créatinine élevés, hypocalcémie, abattement, œdèmes et pyrexie.
• +La sécurité de Gavreto a été évaluée dans une étude ouverte à un bras («ARROW»), menée auprès de 540 patients traités par 400 mg une fois par jour. Les patients ayant participé à l’étude étaient atteints d’un CPNPC présentant une fusion du gène RET ou d’autres tumeurs solides avancées présentant une modification du gène RET. Les patients ont reçu une dose initiale de 400 mg une fois par jour jusqu’à la survenue d’une intolérance au traitement ou jusqu’à la progression de la maladie.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (> 20%) chez les patients traités par le pralsétinib sont: anémie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie, pneumonie, dyspnée, hypertension, hémorragie, toux, constipation, diarrhée, élévation de l’aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT), douleurs de l’appareil locomoteur, taux sanguins de créatinine élevés, hypocalcémie, abattement, œdèmes et pyrexie.
• -Les effets indésirables observés au cours des études cliniques sont présentés selon la classification convenue à l'échelle internationale des classes de systèmes d'organes (SOC) du «Dictionnaire médical des affaires réglementaires (MedDRA-19.1)». Les catégories de fréquence des différents effets indésirables reposent sur la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10'000 à < 1/1000), très rares (<1/10'000).
• +Les effets indésirables observés au cours des études cliniques sont présentés selon la classification convenue à l’échelle internationale des classes de systèmes d’organes (SOC) du «Dictionnaire médical des affaires réglementaires (MedDRA-19.1)». Les catégories de fréquence des différents effets indésirables reposent sur la convention suivante: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10’000 à < 1/1000), très rares (<1/10’000).
• -Fréquents: allongements de l'intervalle QT.
• +Fréquents: allongements de l’intervalle QT.
• -Très fréquents: élévation de l'aspartate aminotransférase [ASAT] (tous grades confondus: 49,1%, grade 3-4: 6,9%), élévation de l'alanine aminotransférase [ALAT] (tous grades confondus: 37,0%, grade 3-4: 4,8%), élévation de la phosphatase alcaline dans le sang (tous grades confondus: 12,0%, grade 3-4: 1,5%), hyperbilirubinémie16 (tous grades confondus: 14,4%, grade 3-4: 1,7%).
• +Très fréquents: élévation de l’aspartate aminotransférase [ASAT] (tous grades confondus: 49,1%, grade 3-4: 6,9%), élévation de l’alanine aminotransférase [ALAT] (tous grades confondus: 37,0%, grade 3-4: 4,8%), élévation de la phosphatase alcaline dans le sang (tous grades confondus: 12,0%, grade 3-4: 1,5%), hyperbilirubinémie16 (tous grades confondus: 14,4%, grade 3-4: 1,7%).
• -Très fréquents: douleurs de l'appareil locomoteur18 (tous grades confondus: 44,4%, grade 3-4: 2,6%), élévation de la créatine phosphokinase dans le sang (tous grades confondus: 16,7%, grade 3-4: 7,6%).
• +Très fréquents: douleurs de l’appareil locomoteur18 (tous grades confondus: 44,4%, grade 3-4: 2,6%), élévation de la créatine phosphokinase dans le sang (tous grades confondus: 16,7%, grade 3-4: 7,6%).
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -2 Il s'agissait dans la plupart des cas de rapports de tuberculose extrapulmonaire comme tuberculose ganglionnaire, tuberculose péritonéale et tuberculose rénale
• -3 Regroupe les termes préférentiels: anémie, diminution du nombre d'érythrocytes, anémie aplasique, diminution de l'hématocrite, diminution de l'hémoglobine
• +2 Il s’agissait dans la plupart des cas de rapports de tuberculose extrapulmonaire comme tuberculose ganglionnaire, tuberculose péritonéale et tuberculose rénale
• +3 Regroupe les termes préférentiels: anémie, diminution du nombre d’érythrocytes, anémie aplasique, diminution de l’hématocrite, diminution de l’hémoglobine
• -18 Regroupe les termes préférentiels: myalgie, arthralgie, douleurs des extrémités, douleurs cervicales, douleurs de l'appareil locomoteur, dorsalgies, douleurs de l'appareil locomoteur dans la région thoracique, douleurs osseuses, douleurs rachidiennes, raideur de l'appareil locomoteur
• +18 Regroupe les termes préférentiels: myalgie, arthralgie, douleurs des extrémités, douleurs cervicales, douleurs de l’appareil locomoteur, dorsalgies, douleurs de l’appareil locomoteur dans la région thoracique, douleurs osseuses, douleurs rachidiennes, raideur de l’appareil locomoteur
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Il n'existe aucune expérience en matière de surdosage de Gavreto dans les études cliniques.
• +Il n’existe aucune expérience en matière de surdosage de Gavreto dans les études cliniques.
• -Mécanisme d'action
• -Le pralsétinib est un inhibiteur de kinase ciblant le RET de type sauvage, les fusions (CCDC6-RET) et mutations (RET-V804L, RET-V804M et RET-M918T) oncogènes du gène RET, avec des concentrations inhibitrices médianes (CI50) inférieures à 0,5 nM. Dans des essais réalisés avec l'enzyme purifiée, le pralsétinib a inhibé DDR1, TRKC, FLT3, JAK1-2, TRKA, VEGFR2, PDGFRB et FGFR1 à des concentrations supérieures à celles qui seraient encore atteignables en clinique à la Cmax. Dans des essais cellulaires, le pralsétinib a inhibé RET à des concentrations environ 14, 40 et 12 fois inférieures à celles nécessaires pour inhiber VEGFR2, FGFR2 ou JAK2.
• -Certaines protéines de fusion RET et mutations ponctuelles activatrices de RET peuvent provoquer une croissance tumorale par hyperactivation des voies de signalisation situées en aval qui entraînent une prolifération cellulaire incontrôlée. Le pralsétinib a exercé une activité antitumorale dans des cultures cellulaires et des modèles animaux d'implantation de tumeurs présentant des fusions ou mutations oncogènes du gène RET (incluant KIF5B-RET, CCDC6-RET, RET-M918T, RET-C634W, RET-V804E, RET-V804L et RET-804M). Dans des modèles murins, dans lesquels des tumeurs exprimant KIF5B-RET ou CCDC6-RET ont été implantées par voie intracrânienne, le traitement par le pralsétinib a allongé la survie.
• +Mécanisme d’action
• +Le pralsétinib est un inhibiteur de kinase ciblant le RET de type sauvage, les fusions (CCDC6-RET) et mutations (RET-V804L, RET-V804M et RET-M918T) oncogènes du gène RET, avec des concentrations inhibitrices médianes (CI50) inférieures à 0,5 nM. Dans des essais réalisés avec l’enzyme purifiée, le pralsétinib a inhibé DDR1, TRKC, FLT3, JAK1-2, TRKA, VEGFR2, PDGFRB et FGFR1 à des concentrations supérieures à celles qui seraient encore atteignables en clinique à la Cmax. Dans des essais cellulaires, le pralsétinib a inhibé RET à des concentrations environ 14, 40 et 12 fois inférieures à celles nécessaires pour inhiber VEGFR2, FGFR2 ou JAK2.
• +Certaines protéines de fusion RET et mutations ponctuelles activatrices de RET peuvent provoquer une croissance tumorale par hyperactivation des voies de signalisation situées en aval qui entraînent une prolifération cellulaire incontrôlée. Le pralsétinib a exercé une activité antitumorale dans des cultures cellulaires et des modèles animaux d’implantation de tumeurs présentant des fusions ou mutations oncogènes du gène RET (incluant KIF5B-RET, CCDC6-RET, RET-M918T, RET-C634W, RET-V804E, RET-V804L et RET-804M). Dans des modèles murins, dans lesquels des tumeurs exprimant KIF5B-RET ou CCDC6-RET ont été implantées par voie intracrânienne, le traitement par le pralsétinib a allongé la survie.
• -La relation dose-effet lors de l'administration du pralsétinib et l'évolution dans le temps de la réaction pharmacodynamique ne sont pas complètement décrites.
• +La relation dose-effet lors de l’administration du pralsétinib et l’évolution dans le temps de la réaction pharmacodynamique ne sont pas complètement décrites.
• -Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT du pralsétinib a été évalué chez 34 patients atteints de tumeurs solides présentant une modification du gène RET et traités par Gavreto à la posologie recommandée. Aucun allongement moyen important de l'intervalle QTc (> 20 ms) n'a été observé dans cette étude.
• +Le potentiel d’allongement de l’intervalle QT du pralsétinib a été évalué chez 34 patients atteints de tumeurs solides présentant une modification du gène RET et traités par Gavreto à la posologie recommandée. Aucun allongement moyen important de l’intervalle QTc (> 20 ms) n’a été observé dans cette étude.
• -L'efficacité de Gavreto a été évaluée chez des patients atteints d'un CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET dans une étude clinique multicentrique, non randomisée, ouverte et comportant plusieurs cohortes (ARROW, NCT03037385). Les participants à l'étude étaient des patients atteints d'un CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET, dont la maladie avait progressé sous un traitement par une chimiothérapie à base de platine, ainsi que des patients non préalablement traités atteints d'un CPNPC métastatique; ces patients ont été répartis dans des cohortes séparées. La fusion du gène RET a été identifiée par des laboratoires locaux ayant utilisé un séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing, NGS), une hybridation in situ par fluorescence (FISH) et d'autres tests. Les patients ont reçu 400 mg de Gavreto une fois par jour par voie orale jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
• -Les principaux paramètres d'efficacité étaient le taux de réponse objective (Overall Response Rate, ORR) et la durée de la réponse (Duration of Response, DOR) qui ont été évalués par un examen central indépendant en aveugle (BICR), selon les critères RECIST v1.1.
• +L’efficacité de Gavreto a été évaluée chez des patients atteints d’un CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET dans une étude clinique multicentrique, non randomisée, ouverte et comportant plusieurs cohortes (ARROW, NCT03037385). Les participants à l’étude étaient des patients atteints d’un CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET, dont la maladie avait progressé sous un traitement par une chimiothérapie à base de platine, ainsi que des patients non préalablement traités atteints d’un CPNPC métastatique; ces patients ont été répartis dans des cohortes séparées. La fusion du gène RET a été identifiée par des laboratoires locaux ayant utilisé un séquençage de nouvelle génération (Next Generation Sequencing, NGS), une hybridation in situ par fluorescence (FISH) et d’autres tests. Les patients ont reçu 400 mg de Gavreto une fois par jour par voie orale jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable.
• +Les principaux paramètres d’efficacité étaient le taux de réponse objective (Overall Response Rate, ORR) et la durée de la réponse (Duration of Response, DOR) qui ont été évalués par un examen central indépendant en aveugle (BICR), selon les critères RECIST v1.1.
• -L'efficacité a été évaluée dans une cohorte de l'étude ARROW chez 130 patients atteints d'un CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET et une maladie mesurable, et qui avaient été prétraités par une chimiothérapie à base de platine.
• -L'âge médian était de 59 ans (intervalle: 26 à 85 ans). 50,8% étaient des femmes, 40,0% des Caucasiens, 50,0% des Asiatiques et 4,6% des Hispaniques. Le statut de performance ECOG était de 0 – 1 (95,4%) ou de 2 (3,8%). Chez 99,2% des patients, la maladie était métastatique, et 40,8% des patients présentaient des métastases du SNC ou des antécédents de métastases du SNC. Les patients avaient reçu une médiane de 2,0 traitements systémiques antérieurs (intervalle: 1 – 6), 41,5% avaient été prétraités par des anti-PD-1/PD-L1, et 26,9% par des inhibiteurs de kinase. Au total, 48,5% des patients avaient déjà reçu une radiothérapie. Des fusions du gène RET ont été mises en évidence chez 80% des patients par NGS (37% d'échantillons tumoraux; 15% d'échantillons sanguins ou plasmatiques, 28% d'échantillons de type inconnu), chez 13% par FISH et chez 2% par d'autres méthodes. Les partenaires de fusion du gène RET les plus fréquents étaient KIF5B (70,0%) et CCDC6 (19,2%).
• -Chez les 130 patients atteints d'un CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET qui avaient été prétraités par une chimiothérapie à base de platine, l'ORR (CR ou PR confirmée; évaluée par un BICR) était de 63,1% (IC à 95%: 54,2; 71,4). La DOR médiane était de 38,8 mois (IC à 95%: 14,8; 40,4).
• +L’efficacité a été évaluée dans une cohorte de l’étude ARROW chez 130 patients atteints d’un CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET et une maladie mesurable, et qui avaient été prétraités par une chimiothérapie à base de platine.
• +L’âge médian était de 59 ans (intervalle: 26 à 85 ans). 50,8% étaient des femmes, 40,0% des Caucasiens, 50,0% des Asiatiques et 4,6% des Hispaniques. Le statut de performance ECOG était de 0 – 1 (95,4%) ou de 2 (3,8%). Chez 99,2% des patients, la maladie était métastatique, et 40,8% des patients présentaient des métastases du SNC ou des antécédents de métastases du SNC. Les patients avaient reçu une médiane de 2,0 traitements systémiques antérieurs (intervalle: 1 – 6), 41,5% avaient été prétraités par des anti-PD-1/PD-L1, et 26,9% par des inhibiteurs de kinase. Au total, 48,5% des patients avaient déjà reçu une radiothérapie. Des fusions du gène RET ont été mises en évidence chez 80% des patients par NGS (37% d’échantillons tumoraux; 15% d’échantillons sanguins ou plasmatiques, 28% d’échantillons de type inconnu), chez 13% par FISH et chez 2% par d’autres méthodes. Les partenaires de fusion du gène RET les plus fréquents étaient KIF5B (70,0%) et CCDC6 (19,2%).
• +Chez les 130 patients atteints d’un CPNPC métastatique présentant une fusion du gène RET qui avaient été prétraités par une chimiothérapie à base de platine, l’ORR (CR ou PR confirmée; évaluée par un BICR) était de 63,1% (IC à 95%: 54,2; 71,4). La DOR médiane était de 38,8 mois (IC à 95%: 14,8; 40,4).
• -L'efficacité de Gavreto a été évaluée chez des patients atteints d'un cancer de la thyroïde métastatique présentant une fusion du gène RET dans une étude clinique multicentrique, ouverte et comportant plusieurs cohortes (ARROW, NCT03037385). Chez tous les patients atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, la tumeur devait être progressive après le traitement standard et être mesurable selon les critères RECIST version 1.1, et une fusion du gène RET devait être détectable avec des tests réalisés sur place (89% par NGS d'échantillons tumoraux et 11% par FISH).
• -L'âge médian était de 61 ans (intervalle: 46 à 74 ans). 67% étaient des hommes, 78% des Caucasiens, 22% des Asiatiques et 11% des Hispaniques. Tous les patients (100%) présentaient un carcinome papillaire de la thyroïde. Le statut de performance ECOG était de 0 – 1 (100%), la maladie était métastatique chez tous les patients (100%), et 56% des patients avaient des antécédents de métastases du SNC. Les patients avaient reçu une médiane de 2 traitements antérieurs (intervalle: 1 – 8). Les traitements systémiques antérieurs incluaient un traitement préalable par l'iode radioactif (100%) et un traitement préalable par le sorafénib et/ou le lenvatinib (56%).
• -Chez les 9 patients atteints d'un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, l'ORR (taux de réponse globale confirmée, évaluée par un BICR) était de 89% (IC à 95%: 52; 100). La DOR médiane n'a pas été atteinte (IC à 95%: NA; NA).
• +L’efficacité de Gavreto a été évaluée chez des patients atteints d’un cancer de la thyroïde métastatique présentant une fusion du gène RET dans une étude clinique multicentrique, ouverte et comportant plusieurs cohortes (ARROW, NCT03037385). Chez tous les patients atteints d’un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, la tumeur devait être progressive après le traitement standard et être mesurable selon les critères RECIST version 1.1, et une fusion du gène RET devait être détectable avec des tests réalisés sur place (89% par NGS d’échantillons tumoraux et 11% par FISH).
• +L’âge médian était de 61 ans (intervalle: 46 à 74 ans). 67% étaient des hommes, 78% des Caucasiens, 22% des Asiatiques et 11% des Hispaniques. Tous les patients (100%) présentaient un carcinome papillaire de la thyroïde. Le statut de performance ECOG était de 0 – 1 (100%), la maladie était métastatique chez tous les patients (100%), et 56% des patients avaient des antécédents de métastases du SNC. Les patients avaient reçu une médiane de 2 traitements antérieurs (intervalle: 1 – 8). Les traitements systémiques antérieurs incluaient un traitement préalable par l’iode radioactif (100%) et un traitement préalable par le sorafénib et/ou le lenvatinib (56%).
• +Chez les 9 patients atteints d’un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, l’ORR (taux de réponse globale confirmée, évaluée par un BICR) était de 89% (IC à 95%: 52; 100). La DOR médiane n’a pas été atteinte (IC à 95%: NA; NA).
• -En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation de mise sur le marché, le médicament Gavreto est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l’examen de la demande d’autorisation de mise sur le marché, le médicament Gavreto est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L’autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l’autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• -Lors de l'administration à jeun de 400 mg de Gavreto une fois par jour, la moyenne géométrique à l'état d'équilibre [% du coefficient de variation (CV%)] de la concentration plasmatique maximale (Cmax) mesurée du pralsétinib était de 2'470 (55,1%) ng/ml, et la surface sous la courbe de la concentration en fonction du temps (AUC0-24h) du pralsétinib était de 36'700 (66,3%) h•ng/ml. La Cmax et l'AUC du pralsétinib ont augmenté de manière hétérogène dans la fourchette posologique comprise entre 60 mg et 600 mg une fois par jour (soit 0,15 à 1,5 fois la dose recommandée). Les concentrations plasmatiques de pralsétinib ont atteint l'état d'équilibre (steady-state) après 3 à 5 jours. Après une administration orale de doses multiples une fois par jour, le rapport d'accumulation moyen était de 2 environ.
• -Après la prise de doses uniques de pralsétinib comprises entre 60 mg et 600 mg, le temps médian jusqu'à la concentration maximale (Tmax) était de 2 à 4 heures.
• -Effet de l'alimentation
• -Après la prise d'une dose unique de 200 mg de Gavreto avec un repas riche en graisses (environ 800 à 1000 calories, dont 50 à 60% provenant des lipides), la Cmax moyenne (IC à 90%) du pralsétinib a augmenté de 104% (65%, 153%), l'AUC0-INF moyenne (IC à 90%) a augmenté de 122% (96%, 152%), et le Tmax médian s'est allongé, passant de 4 à 8,5 heures par rapport à la prise de la dose à jeun.
• +Lors de l’administration à jeun de 400 mg de Gavreto une fois par jour, la moyenne géométrique à l’état d’équilibre [% du coefficient de variation (CV%)] de la concentration plasmatique maximale (Cmax) mesurée du pralsétinib était de 2’470 (55,1%) ng/ml, et la surface sous la courbe de la concentration en fonction du temps (AUC0-24h) du pralsétinib était de 36’700 (66,3%) h•ng/ml. La Cmax et l’AUC du pralsétinib ont augmenté de manière hétérogène dans la fourchette posologique comprise entre 60 mg et 600 mg une fois par jour (soit 0,15 à 1,5 fois la dose recommandée). Les concentrations plasmatiques de pralsétinib ont atteint l’état d’équilibre (steady-state) après 3 à 5 jours. Après une administration orale de doses multiples une fois par jour, le rapport d’accumulation moyen était de 2 environ.
• +Après la prise de doses uniques de pralsétinib comprises entre 60 mg et 600 mg, le temps médian jusqu’à la concentration maximale (Tmax) était de 2 à 4 heures.
• +Effet de l’alimentation
• +Après la prise d’une dose unique de 200 mg de Gavreto avec un repas riche en graisses (environ 800 à 1000 calories, dont 50 à 60% provenant des lipides), la Cmax moyenne (IC à 90%) du pralsétinib a augmenté de 104% (65%, 153%), l’AUC0-INF moyenne (IC à 90%) a augmenté de 122% (96%, 152%), et le Tmax médian s’est allongé, passant de 4 à 8,5 heures par rapport à la prise de la dose à jeun.
• -In vitro, le pralsétinib est essentiellement métabolisé par le CYP3A4, et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6 et le CYP1A2. Chez les volontaires sains, après une dose orale unique de 310 mg de pralsétinib radiomarqué, 5% de la radioactivité ont été retrouvés sous forme de métabolites du pralsétinib résultant de l'oxydation et de la glucuronoconjugaison.
• +In vitro, le pralsétinib est essentiellement métabolisé par le CYP3A4, et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6 et le CYP1A2. Chez les volontaires sains, après une dose orale unique de 310 mg de pralsétinib radiomarqué, 5% de la radioactivité ont été retrouvés sous forme de métabolites du pralsétinib résultant de l’oxydation et de la glucuronoconjugaison.
• -La demi-vie d'élimination plasmatique (T½) moyenne (±écart-type) du pralsétinib est de 15,7 heures (9,8) après la prise d'une dose unique, et de 20 heures (11,7) après la prise de plusieurs doses. La clairance orale apparente (CL/F) moyenne (VC%) du pralsétinib à l'état d'équilibre est de 10,9 l/h (66%).
• +La demi-vie d’élimination plasmatique (T½) moyenne (±écart-type) du pralsétinib est de 15,7 heures (9,8) après la prise d’une dose unique, et de 20 heures (11,7) après la prise de plusieurs doses. La clairance orale apparente (CL/F) moyenne (VC%) du pralsétinib à l’état d’équilibre est de 10,9 l/h (66%).
• -Aucune différence cliniquement significative de la PC du pralsétinib n'a été observée en fonction de l'âge (de 19 à 87 ans), du sexe, de l'ethnie (370 Caucasiens, 22 Noirs et 61 Asiatiques) et du poids corporel (de 32,1 à 128 kg).
• +Aucune différence cliniquement significative de la PC du pralsétinib n’a été observée en fonction de l’âge (de 19 à 87 ans), du sexe, de l’ethnie (370 Caucasiens, 22 Noirs et 61 Asiatiques) et du poids corporel (de 32,1 à 128 kg).
• -Des troubles légers à modérés de la fonction rénale (ClCr 30 – 89 ml/min) n'ont eu aucune influence sur l'exposition au pralsétinib. Le pralsétinib n'a pas été évalué chez des patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (ClCr < 15 ml/min).
• +Des troubles légers à modérés de la fonction rénale (ClCr 30 – 89 ml/min) n’ont eu aucune influence sur l’exposition au pralsétinib. Le pralsétinib n’a pas été évalué chez des patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (ClCr < 15 ml/min).
• -Des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine totale ≤1,0 × LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN et tout taux d'ASAT) n'ont eu aucune influence sur la PC du pralsétinib. Le pralsétinib n'a pas été évalué chez des patients présentant des troubles modérés (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 × LSN et tout taux d'ASAT) ou sévères (bilirubine totale > 3,0 × LSN et tout taux d'ASAT) de la fonction hépatique.
• +Des troubles légers de la fonction hépatique (bilirubine totale ≤ 1,0 × LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 × LSN et tout taux d’ASAT) n’ont eu aucune influence sur la PC du pralsétinib. Le pralsétinib n’a pas été évalué chez des patients présentant des troubles modérés (bilirubine totale > 1,5 à 3,0 × LSN et tout taux d’ASAT) ou sévères (bilirubine totale > 3,0 × LSN et tout taux d’ASAT) de la fonction hépatique.
• -Toxicité en cas d'administration répétée
• -Dans des études de toxicologie de 28 jours chez des rats et des singes, l'administration orale de pralsétinib une fois par jour a entraîné une nécrose histologique et une hémorragie dans le cœur de jeunes animaux prématurés, à des expositions correspondant respectivement à ≥1,3 fois et ≥3,1 fois l'exposition observée chez l'être humain (AUC) lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg. Dans des études de toxicologie de 13 semaines à des expositions correspondant respectivement à environ 2,8 fois et ≥0,13 fois l'exposition observée chez l'être humain (AUC) lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg, le pralsétinib a induit une hyperphosphatémie (chez le rat) et une minéralisation de plusieurs organes (chez le rat et le singe).
• -Dans une étude de toxicité en administration répétée de 4 semaines chez des primates non humains, une dysplasie épiphysaire du fémur est survenue à des doses entraînant des expositions similaires à celle observée chez l'être humain (AUC) lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg. Chez le rat, un épaississement des épiphyses du fémur et du sternum ainsi que des anomalies des incisives (fractures, modifications de la matrice dentinaire, dégénérescence des améloblastes/odontoblastes, nécrose) ont été constatés dans des études de 4 semaines et des études de 13 semaines à des doses entraînant des expositions similaires à celle observée chez l'être humain (AUC) lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg. La réversibilité n'a pas été étudiée dans l'étude de toxicologie de 13 semaines, mais il n'y a eu aucun indice de régression complète de l'épaississement des épiphyses et de la dégénérescence des incisives dans l'étude de 28 jours chez le rat.
• +Toxicité en cas d’administration répétée
• +Dans des études de toxicologie de 28 jours chez des rats et des singes, l’administration orale de pralsétinib une fois par jour a entraîné une nécrose histologique et une hémorragie dans le cœur de jeunes animaux prématurés, à des expositions correspondant respectivement à ≥ 1,3 fois et ≥ 3,1 fois l’exposition observée chez l’être humain (AUC) lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg. Dans des études de toxicologie de 13 semaines à des expositions correspondant respectivement à environ 2,8 fois et ≥ 0,13 fois l’exposition observée chez l’être humain (AUC) lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg, le pralsétinib a induit une hyperphosphatémie (chez le rat) et une minéralisation de plusieurs organes (chez le rat et le singe).
• +Dans une étude de toxicité en administration répétée de 4 semaines chez des primates non humains, une dysplasie épiphysaire du fémur est survenue à des doses entraînant des expositions similaires à celle observée chez l’être humain (AUC) lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg. Chez le rat, un épaississement des épiphyses du fémur et du sternum ainsi que des anomalies des incisives (fractures, modifications de la matrice dentinaire, dégénérescence des améloblastes/odontoblastes, nécrose) ont été constatés dans des études de 4 semaines et des études de 13 semaines à des doses entraînant des expositions similaires à celle observée chez l’être humain (AUC) lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg. La réversibilité n’a pas été étudiée dans l’étude de toxicologie de 13 semaines, mais il n’y a eu aucun indice de régression complète de l’épaississement des épiphyses et de la dégénérescence des incisives dans l’étude de 28 jours chez le rat.
• -Le pralsétinib n'était pas mutagène dans un test in vitro de mutation bactérienne inverse (test d'Ames) avec ou sans activation métabolique, et ni clastogène dans un test in vitro du micronoyau sur des cellules TK6 ou dans un test in vivo du micronoyau sur moelle osseuse chez le rat.
• +Le pralsétinib n’était pas mutagène dans un test in vitro de mutation bactérienne inverse (test d’Ames) avec ou sans activation métabolique, et ni clastogène dans un test in vitro du micronoyau sur des cellules TK6 ou dans un test in vivo du micronoyau sur moelle osseuse chez le rat.
• -Le pralsétinib a été étudié dans une étude de 26 semaines sur des souris transgéniques (Tq.rasH2) sur le plan de la carcinogénicité. À des doses orales allant jusqu'à 30 mg/kg/jour (correspondant à environ 4,5 fois l'exposition obtenue à la dose maximale recommandée chez l'être humain, sur la base de l'AUC), le pralsétinib n'était pas carcinogène pour les souris mâles ou femelles.
• +Le pralsétinib a été étudié dans une étude de 26 semaines sur des souris transgéniques (Tq.rasH2) sur le plan de la carcinogénicité. À des doses orales allant jusqu’à 30 mg/kg/jour (correspondant à environ 4,5 fois l’exposition obtenue à la dose maximale recommandée chez l’être humain, sur la base de l’AUC), le pralsétinib n’était pas carcinogène pour les souris mâles ou femelles.
• -Dans une étude spécifique sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, menée chez des rats traités, accouplés à des rates traitées, le pralsétinib n'a pas eu d'effets manifestes sur l'accouplement des animaux mâles et femelles, ni sur la capacité de procréation des femelles à une dose de 20 mg/kg (correspondant environ à 2,9 fois l'exposition observée chez l'être humain [AUC] lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de l'étude de toxicologie de 13 semaines chez le rat). Toutefois, chez 82% des rates, une résorption de tous les embryons a été observée, et, pour 92% d'entre eux, il s'agissait d'une perte post-implantatoire (résorption dans une phase précoce de la gestation) survenue déjà à des doses de 5 mg/kg (correspondant à environ 0,35 fois l'exposition observée chez l'être humain [AUC] lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de l'étude de toxicologie de 13 semaines chez le rat). Dans une étude séparée sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, des rats mâles ayant reçu du pralsétinib ont été accouplés à des rates non traitées. L'administration de pralsétinib aux animaux mâles à la dose de 20 mg/kg (correspondant à environ 1,4 fois l'exposition observée chez l'être humain [AUC] lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de cette étude) n'a eu aucun effet sur la survie embryonnaire intra-utérine (pourcentages moyens de pertes post-implantatoires dans la portée ainsi que nombre et pourcentage moyens d'embryons viables dans la portée). Par ailleurs, aucun effet lié au pralsétinib n'a été observé sur les performances reproductives (indices d'accouplement, de fertilité et de gestation) des animaux mâles. En outre, dans une étude de toxicologie de 13 semaines avec administration de doses multiples, des indices histopathologiques de dégénérescence/d'atrophie tubulaire dans les testicules avec destruction cellulaire secondaire et réduction du nombre de spermatozoïdes dans la lumière de l'épididyme ont été observés chez le rat, ce qui était en corrélation avec une diminution du poids moyen des testicules et des épididymes et de manière générale, avec la survenue de testicules mous et de petite taille. Chez les rates, une dégénérescence du corps jaune dans l'ovaire a été constatée. Dans les deux sexes, ces effets sont survenus à des doses de pralsétinib ≥10 mg/kg/jour correspondant à environ 1,0 fois l'exposition observée chez l'être humain [AUC] lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg.
• -Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, l'administration orale une fois par jour de pralsétinib à des rates gestantes pendant la période de l'organogenèse à des niveaux de doses ≥20 mg/kg (correspondant environ à 1,8 fois l'exposition observée chez l'être humain, sur la base de l'AUC, lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg) a entraîné une perte post-implantatoire de 100%. Des pertes post-implantatoires sont également survenues à une dose de 10 mg/kg (correspondant à environ 0,6 fois l'exposition observée chez l'être humain, sur la base de l'AUC, lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg). L'administration orale une fois par jour de pralsétinib à des niveaux de doses ≥5 mg/kg (correspondant à environ 0,2 fois l'exposition observée chez l'être humain, sur la base de l'AUC, lors de l'administration de la dose clinique de 400 mg) a entraîné une augmentation des malformations et modifications viscérales (absence ou petite taille des reins et des uretères, absence de corne utérine, malposition des reins ou des testicules, crosse aortique avec trajet rétro-œsophagien) et des malformations ou modifications du squelette (anomalies des vertèbres ou des côtes et ossification réduite).
• +Dans une étude spécifique sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, menée chez des rats traités, accouplés à des rates traitées, le pralsétinib n’a pas eu d’effets manifestes sur l’accouplement des animaux mâles et femelles, ni sur la capacité de procréation des femelles à une dose de 20 mg/kg (correspondant environ à 2,9 fois l’exposition observée chez l’être humain [AUC] lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de l’étude de toxicologie de 13 semaines chez le rat). Toutefois, chez 82% des rates, une résorption de tous les embryons a été observée, et, pour 92% d’entre eux, il s’agissait d’une perte post-implantatoire (résorption dans une phase précoce de la gestation) survenue déjà à des doses de 5 mg/kg (correspondant à environ 0,35 fois l’exposition observée chez l’être humain [AUC] lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de l’étude de toxicologie de 13 semaines chez le rat). Dans une étude séparée sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce, des rats mâles ayant reçu du pralsétinib ont été accouplés à des rates non traitées. L’administration de pralsétinib aux animaux mâles à la dose de 20 mg/kg (correspondant à environ 1,4 fois l’exposition observée chez l’être humain [AUC] lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg, sur la base de données toxicocinétiques issues de cette étude) n’a eu aucun effet sur la survie embryonnaire intrautérine (pourcentages moyens de pertes postimplantatoires dans la portée ainsi que nombre et pourcentage moyens d’embryons viables dans la portée). Par ailleurs, aucun effet lié au pralsétinib n’a été observé sur les performances reproductives (indices d’accouplement, de fertilité et de gestation) des animaux mâles. En outre, dans une étude de toxicologie de 13 semaines avec administration de doses multiples, des indices histopathologiques de dégénérescence/d’atrophie tubulaire dans les testicules avec destruction cellulaire secondaire et réduction du nombre de spermatozoïdes dans la lumière de l’épididyme ont été observés chez le rat, ce qui était en corrélation avec une diminution du poids moyen des testicules et des épididymes et de manière générale, avec la survenue de testicules mous et de petite taille. Chez les rates, une dégénérescence du corps jaune dans l’ovaire a été constatée. Dans les deux sexes, ces effets sont survenus à des doses de pralsétinib ≥ 10 mg/kg/jour correspondant à environ 1,0 fois l’exposition observée chez l’être humain [AUC] lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg.
• +Dans une étude sur le développement embryo-fœtal, l’administration orale une fois par jour de pralsétinib à des rates gestantes pendant la période de l’organogenèse à des niveaux de doses ≥ 20 mg/kg (correspondant environ à 1,8 fois l’exposition observée chez l’être humain, sur la base de l’AUC, lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg) a entraîné une perte post-implantatoire de 100%. Des pertes post-implantatoires sont également survenues à une dose de 10 mg/kg (correspondant à environ 0,6 fois l’exposition observée chez l’être humain, sur la base de l’AUC, lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg). L’administration orale une fois par jour de pralsétinib à des niveaux de doses ≥ 5 mg/kg (correspondant à environ 0,2 fois l’exposition observée chez l’être humain, sur la base de l’AUC, lors de l’administration de la dose clinique de 400 mg) a entraîné une augmentation des malformations et modifications viscérales (absence ou petite taille des reins et des uretères, absence de corne utérine, malposition des reins ou des testicules, crosse aortique avec trajet rétro-œsophagien) et des malformations ou modifications du squelette (anomalies des vertèbres ou des côtes et ossification réduite).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• -Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l'humidité.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de l’humidité.
• -Flacon de 120 gélules [A]
• +Flacon de 120 gélules [A]
• -Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.
• +Blueprint Medicines (Switzerland) GmbH, Zug
• -Février 2024.
• +Septembre 2024.