• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Injektions-/Infusionspräparat: Pulver: Acidum hydrochloricum und Povidonum.
• -Solvens: Natrii citras dihydricus (entspricht 53.4 mg Natrium), Propylenglycolum (E 1520) 6214.8 mg, Ethanolum (96 %) 424.3 mg und Aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 10 ml.
• +Excipients
• +Solution injectable/perfusable: Poudre: Acidum hydrochloricum et Povidonum.
• +Solvant: Natrii citras dihydricus (correspond à 53.4 mg de sodium), Propylenglycolum (E 1520) 6214.8 mg, Ethanolum (96%) 424.3 mg et Aqua adiniectabile q.s. ad solutionem pro 10 ml.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Multiples Myelom.
• -Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom.
• -Regionale arterielle Perfusion bei lokalisiertem, malignem Melanom oder Weichteilsarkom der Extremitäten.
• -Hochdosiertes Melphalan i.v. als Vorbereitung zur hämopoetischen Stammzell-Transplantation wird entweder allein oder in Kombination mit Radiotherapie und/oder mit anderen zytostatischen Mitteln angewendet zur Konsolidierung des mit konventioneller Behandlung erreichten Resultates bei Neuroblastom bei Kindern und Jugendlichen und bei Multiplem Myelom.
• -Dosierung/Anwendung
• -Melphalan Ideogen ist ein zytotoxisches Medikament, das zur Klasse der alkylierenden Substanzen gehört. Es sollte daher nur von Spezialisten verwendet werden.
• -Thromboembolische Ereignisse
• -Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid (nicht zugelassen in der Schweiz) und Prednison oder Dexamethason ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien assoziiert. Mindestens während der ersten 5 Monate der Behandlung soll insbesondere bei Patienten mit weiteren thrombogenen Risikofaktoren eine Thromboseprophylaxe durchgeführt werden. Die Entscheidung, Massnahmen zur Thromboseprophylaxe zu ergreifen, soll bei jedem Patienten individuell nach einer sorgfältigen Bewertung der zugrundeliegenden Risikofaktoren getroffen werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses ist die Behandlung abzubrechen und eine Standard-Antikoagulationstherapie zu beginnen. Sobald sich der Zustand des Patienten unter der Antikoagulationstherapie stabilisiert hat und jegliche Komplikationen des thromboembolischen Ereignisses behandelt worden sind, kann die Melphalan-Behandlung in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder Thalidomid und Prednison oder Dexamethason nach einer entsprechenden Nutzen-Risiko-Beurteilung wieder mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden. Der Patient soll die Antikoagulationstherapie während der Melphalan-Behandlung fortsetzen.
• -Multiples Myelom
• -Melphalan Ideogen wurde im Intervall von 2–6 Wochen entweder allein oder in Kombination mit anderen Zytostatika in einer Dosierung zwischen 8 und 30 mg/m² Körperoberfläche resp. 0,2–0,75 mg/kg KG i.v. verabreicht. Zusätzlich wurde in einigen Therapieschemen Prednison miteingeschlossen – dazu sollte die Literatur konsultiert werden.
• -Wird Melphalan Ideogen als Monotherapie verwendet, ist die übliche Dosierung 0,4 mg/kg (16 mg/m²) i.v. Die Behandlung wird in entsprechenden Intervallen, z.B. alle 4 Wochen wiederholt, vorausgesetzt, dass das periphere Blutbild sich zwischenzeitlich erholt hat.
• -Bei der hochdosierten i.v. Applikation werden Einzeldosen zwischen 100 und 200 mg/m² Körperoberfläche (ca. 2,5–5,0 mg/kg) verwendet. Wird eine Dosis über 140 mg/m² gewählt, ist die hämopoetische Stammzell-Transplantation unbedingt erforderlich. Ist die Nierenfunktion eingeschränkt, sollte die Dosis um 50% reduziert werden. In Anbetracht der schweren Myelosuppression durch das hochdosierte Melphalan i.v. sollte die Behandlung nur an spezialisierten Zentren und durch Spezialisten durchgeführt werden. Sie wird in der Regel nur bis zum Alter von 60 Jahren angewendet.
• -Die gleichzeitige Gabe von Melphalan und Prednison kann wirksamer sein als eine alleinige Melphalan-Therapie. Die Kombinationstherapie wird üblicherweise intermittierend durchgeführt.
• -Bei Patienten, die auf Melphalan Ideogen angesprochen haben, scheint eine Fortsetzung der Therapie über ein Jahr hinaus die Resultate nicht zu verbessern.
• -Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom
• -Wird Melphalan Ideogen in Monotherapie verwendet, ist eine übliche Dosierung 1 mg/kg (ca. 40 mg/m²) i.v, verabreicht im Intervall von 4 Wochen. In einer Kombinationstherapie werden hingegen 0,3 oder 0,4 mg/kg (12–16 mg/m²) i.v. im Intervall von 4–6 Wochen verwendet.
• -Regionale arterielle Perfusion in Hyperthermie bei malignem Melanom und Weichteilsarkom
• -Dosierungen und Perfusionstechniken sollten der aktuellen wissenschaftlichen Literatur entnommen werden.
• -Da es bei einer Langzeittherapie mit Melphalan zu einer schweren Myelosuppression kommen kann, ist eine regelmässige Blutbildkontrolle mit der entsprechenden Dosisanpassung oder einem Therapieunterbruch unbedingt nötig.
• -Fortgeschrittenes Neuroblastom (Kinder und Jugendliche)
• -Dosen zwischen 100 und 240 mg/m² Körperoberfläche i.v. (manchmal verteilt auf 3 aufeinanderfolgende Tage) zusammen mit einer hämopoetischen Stammzell-Transplantation wurden in Kombination mit Chirurgie, Radiotherapie oder anderen Zytostatika verabreicht.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Obwohl Melphalan in der konventionellen Dosierung beim älteren Patienten häufig verwendet wird, gibt es keine speziellen Daten. Erfahrung in der Anwendung von Melphalan hochdosiert i.v. bei älteren Patienten gibt es kaum. Deshalb sollten auch der allgemeine Zustand und die Organfunktion berücksichtigt werden, bevor Melphalan i.v. hochdosiert verwendet wird.
• -Dosierung bei Niereninsuffizienz
• -Die Melphalan Clearance kann bei Niereninsuffizienz vermindert sein. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz sollte die Initialdosis von Melphalan in konventioneller Dosierung i.v. (8–40 mg/m²) um 50% reduziert werden. Die folgenden Dosen sollten entsprechend den Ergebnissen der Blutbildkontrollen festgelegt werden.
• -Bei hochdosiertem Melphalan i.v. (100–240 mg/m²) ist die Notwendigkeit einer Dosisreduktion abhängig vom Grad der Niereninsuffizienz, ob die hämopoetischen Stammzellen wieder infundiert werden und von der therapeutischen Notwendigkeit.
• -Im Allgemeinen ist eine 50%-ige Dosisreduktion bei der hochdosierten Melphalan-Behandlung ohne Transplantation hämopoetischer Stammzellen bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min) üblich. Bei Patienten mit stärker eingeschränkter Nierenfunktion ist eine hochdosierte Melphalan-Behandlung ohne hämopoetische Stammzell-Transplantation nicht zu empfehlen.
• -Die hochdosierte Melphalan -Behandlung mit hämopoetischer Stammzell-Transplantation wurde bei Dialysepatienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium mit Erfolg angewandt. Einzelheiten sind der spezifischen Fachliteratur zu entnehmen.
• -Anweisung für die parenterale Applikation
• -Nach erfolgter Auflösung der Melphalan-Trockensubstanz kann die Verabreichung der Lösung als intravenöse Injektion oder Infusion sowie mittel mittels regionalem Perfusionsverfahren erfolgen (siehe «Sonstige Hinweise» - «Hinweise für die Handhabung»).
• -Kontraindikationen
• -Melphalan Ideogen sollte nicht an Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit gegenüber Melphalan oder einem der Hilfsstoffe verabreicht werden.
• -Schwangerschaft bei gebärfähigen Frauen und Stillzeit (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Melphalan Ideogen sollte nur von einem in der zytostatischen Therapie erfahrenen Arzt angewendet werden.
• -Thromboembolische Ereignisse
• -Die Kombinationstherapie Melphalan mit immunmodulierenden Substanzen wie Lenalidomid und Glukokortikoiden ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien assoziiert.
• -Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer Thromboembolie – einschliesslich einer früher aufgetretenen Thrombose – müssen daher engmaschig überwacht werden. Die Patienten müssen deshalb angewiesen werden, bei Symptomen wie beispielsweise Kurzatmigkeit, Husten, Brustschmerzen oder Schmerzen und/oder Schwellungen an Armen und Beinen ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Es sollten Massnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Rauchstopp, Kontrolle von Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren.
• -Die gleichzeitige Gabe von erythropoesestimulierenden Substanzen oder thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte erhöhen möglicherweise bei diesen Patienten auch das Thromboserisiko. Daher sollten erythropoesestimulierende Substanzen oder andere Substanzen, die das Thromboserisiko erhöhen können mit Vorsicht angewendet werden.
• -Die Anwendung von Arzneimitteln zur Thrombose-Prophylaxe sollte insbesondere für Patienten mit zusätzlichen thromboembolischen Risikofaktoren empfohlen werden.
• -Parenterale Applikation
• -Bei Extravasaten mit Melphalan i.v. kann lokal eine Weichteilläsion auftreten; daher sollte die Injektion nicht direkt in eine periphere Vene erfolgen. Es wird empfohlen, die Melphalan-Lösung in den Schlauch einer schnell fliessenden Infusion zu injizieren oder verdünnt in NaCl 0,9% zu verabreichen. Bei schlechten peripheren Venen sollte eventuell ein Zentral-Venenkatheter verwendet werden.
• -Die Applikation von hochdosiertem Melphalan sollte in Anbetracht der möglichen Risiken und der erforderlichen Pflege nur durch Spezialisten und in einem spezialisierten Zentrum verwendet werden. Patienten mit hochdosiertem Melphalan müssen eventuell gegen Infekte prophylaktisch abgeschirmt und mit Blutprodukten substituiert werden.
• -Bevor hochdosiertes Melphalan i.v. verwendet wird, sollten der Allgemeinzustand und die Organfunktion berücksichtigt werden.
• -Ãœberwachung
• -Melphalan ist eine stark myelosuppressive Substanz. Daher muss während und nach der Therapie mit Melphalan eine sorgfältige Ãœberwachung des Blutbildes erfolgen, um eine exzessive Knochenmarksdepression und das Risiko einer irreversiblen Knochenmarksaplasie zu vermeiden.
• -Da die Blutbildwerte auch nach Beendigung der Melphalan-Gabe noch weiter absinken können, sollte die Therapie bereits beim ersten Anzeichen eines anormal starken Abfalls der Leukozyten- oder Thrombozytenzahl unterbrochen werden.
• -Bei Patienten mit vorangegangener Strahlen- oder Chemotherapie darf Melphalan im Hinblick auf die erhöhte Knochenmarkstoxizität nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.
• -Lebendimpfstoffe
• -Während einer Therapie mit Melphalan durchgeführte Impfungen können aufgrund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.
• -Mutagenität
• -Bei mit Melphalan behandelten Patienten wurden Chromosomenaberrationen beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Karzinogenität (sekundäre Primärmalignome)
• -Akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastische Syndrome (MDS)
• -Wie andere alkylierende Substanzen ist Melphalan beim Menschen leukämogen, besonders bei Patienten im höheren Lebensalter nach längerer Kombinationstherapie und Radiotherapie. Nach längerer Melphalan-Behandlung wurden akute Leukämien beschrieben bei Amyloidose, malignem Melanom, multiplem Myelom, Makroglobulinämie, Kältehämagglutinationskrankheit und Ovarialkarzinom. Ein Vergleich mit oder ohne Alkylanzien-Therapie – einschliesslich Melphalan – beim Ovarialkarzinom zeigte, dass als Folge der Therapie die Inzidenz akuter Leukämien signifikant erhöht ist (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Vor dem Beginn der Behandlung sollte das leukämogene Risiko (AML und MDS) dem potentiellen therapeutischen Nutzen gegenübergestellt werden, vor allem, wenn der Einsatz von Melphalan in Kombination mit Thalidomid oder Lenalidomid und Prednison in Betracht gezogen wird, da nachgewiesen wurde, dass diese Kombinationen das leukämogene Risiko erhöhen.
• -Vor, während und nach der Behandlung muss ärztlicherseits eine regelmässige Ãœberwachung zur Früherkennung einer Krebserkrankung gewährleistet und bei Bedarf eine Therapie eingeleitet werden.
• -Solide Tumoren
• -Die Anwendung alkylierender Wirkstoffe ist mit der Entwicklung von sekundären Primärmalignomen (SPM) in Verbindung gebracht worden. Insbesondere Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und
• -Prednison sowie – in geringerem Ausmass – Thalidomid und Prednison steht im Zusammenhang mit einem erhöhten Risiko solider SPM bei älteren Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom.
• -Die Eigenschaften des Patienten (z. B. Alter, Ethnizität), primäre Indikation und Behandlungsmodalitäten (z. B. Bestrahlungstherapie, Transplantation) sowie umweltbedingte Risikofaktoren (z. B. Tabakkonsum) sollten vor der Gabe von Melphalan bewertet werden.
• -Verhütungsprogramm
• -Programm bei Patientinnen
• -Durch das bereits erhöhte Risiko für venöse Thromboembolien bei einer Behandlung mit Melphalan in Kombination mit Lenalidomid und Prednison oder in Kombination mit Thalidomid und Prednison oder Dexamethason, werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen, da diese das thromboembolische Risiko weiter erhöhen können. Patientinnen, die derzeit kombinierte orale Kontrazeptiva anwenden, sollten auf eine andere zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode umstellen (d. h. ovulationshemmende Gestagenmonopräparate wie Desogestrel, Barrieremethode usw.). Das Risiko für eine venöse Thromboembolie bleibt für 4-6 Wochen nach Absetzen eines kombinierten oralen Kontrazeptivums weiter bestehen.
• -Falls andere Methoden nicht angewendet werden können, sollte eine Thromboseprophylaxe während der weiteren Verwendung der kombinierten oralen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden. Die Patientin sollte angemessen über das Risiko einer venösen Thromboembolie informiert werden.
• -Programm bei Patienten
• -Melphalan kann die Fertilität beeinträchtigen. Männern, die mit Melphalan Ideogen behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung mit Melphalan beim Geschlechtsverkehr Kondome zu benutzen und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen. Aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Zeugungsunfähigkeit als Folge der Behandlung mit Melphalan wird vor Beginn einer Behandlung eine Beratung zur Spermienkonservierung empfohlen. (siehe Abschnitte, «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Patienten mit Nierenschäden
• -Die Melphalan-Clearance kann bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die auch eine urämische Knochenmarkssuppression haben können, reduziert sein. Eine Dosisreduktion kann daher nötig sein und diese Patienten müssen engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung – «Dosierung bei Niereninsuffizienz»).
• -Alkohol (Ethanol)
• -Das Lösungsmittel enthält 5 % Ethanol entsprechend 424,3 mg pro Durchstechflasche. Diese Menge entspricht 4.79 ml Bier oder 1.99 ml Wein.
• -Eine Dosis von 432 mg dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Körpergewicht von 70 kg würde einer Exposition von 52.37 mg Ethanol/kg Körpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefähr 8.3 mg/100 ml führen kann. Zum Vergleich: bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, beträgt die Blutalkoholkonzentration wahrscheinlich ungefähr 50 mg/100 ml.
• -Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die z.B. Propylenglycol oder Ethanol enthalten, kann zur Akkumulation von Ethanol führen und Nebenwirkungen verursachen, insbesondere bei kleinen Kindern mit niedriger oder unreifer Stoffwechselkapazität.
• -Der Alkohol in diesem Arzneimittel hat wahrscheinlich Auswirkungen auf Kinder. Dazu gehören Schläfrigkeit und Verhaltensänderungen. Es kann auch zu Beeinträchtigungen der Konzentrations-fähigkeit und der Fähigkeit zur Teilnahme an körperlichen Aktivitäten kommen.
• -Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel ist bei Patienten mit Alkoholabhängigkeit, Epilepsie oder Leberproblemen zu berücksichtigen. Zudem kann der Alkoholgehalt die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
• -Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann die Wirkungen anderer Arzneimittel verändern.
• -Propylenglycol
• -Dieses Arzneimittel enthält 6214.8 mg Propylenglycol pro 10 ml Lösungsmittel entsprechend 621.5 mg/ml.
• -Die gleichzeitige Anwendung mit einem Substrat der Alkoholdehydrogenase - wie Ethanol - kann Nebenwirkungen bei Kindern unter 5 Jahren hervorrufen.
• -Für Propylenglycol wurde bei Tieren oder Menschen keine Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität
• -gezeigt, es kann aber den Fötus erreichen und es wurde in der Milch nachgewiesen. Als Konsequenz sollte die Anwendung von Propylenglycol bei schwangeren und stillenden Patientinnen im Einzelfall abgewogen werden.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist eine medizinische Ãœberwachung erforderlich, da verschiedene unerwünschte Wirkungen, die Propylenglycol zugeschrieben werden, berichtet wurden, z.B. Nierenfunktionsstörung (akute Tubulusnekrose), akutes Nierenversagen und
• -Leberfunktionsstörung.
• -Natrium
• -Die maximal verabreichte Menge an Natrium pro Tag beträgt 462mg, entsprechend 23% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Lebendimpfstoffe
• -Von Impfungen mit Lebendimpfstoffen bei immunsupprimierten Patienten wird abgeraten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nalidixinsäure
• -Die gleichzeitige Anwendung von Nalidixinsäure mit hochdosiertem, intravenösem Melphalan hat bei Kindern zu hämorrhagischer Enterokolitis mit letalem Ausgang geführt.
• -Ciclosporin
• -Nach Knochenmarkstransplantationen bei Patienten, die mit hochdosiertem Melphalan vorbehandelt wurden, ist Nierenversagen beobachtet worden, wenn Ciclosporin zur Verhütung der «graft versus host» Reaktion gegeben wurde.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Myélome multiple.
• +Carcinome ovarien avancé.
• +Perfusion artérielle régionale en cas de mélanome malin localisé ou de sarcome des parties molles au niveau des extrémités.
• +Le melphalan i.v. est utilisé à doses élevées en traitement préalable à la transplantation de cellules-souches hématopoïétiques, seul ou en association avec la radiothérapie et/ou avec d’autres cytostatiques, pour renforcer le résultat du traitement conventionnel en cas de neuroblastome chez l’enfant et l’adolescent ou de myélome multiple.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Melphalan Ideogen est un cytostatique de la classe des alcoylants. Son utilisation doit donc être réservée à un spécialiste.
• +Événements thromboemboliques
• +Le melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou le thalidomide (non autorisé en Suisse) et la prednisone ou la dexaméthasone est associé à un risque accru de thromboembolie veineuse. Une thromboprophylaxie doit être mise en Å“uvre au moins pendant les 5 premiers mois de traitement, en particulier chez les patients présentant d’autres facteurs de risque thrombogène. La décision quant à la mise en Å“uvre de mesures thromboprophylactiques doit être prise individuellement pour chaque patient après une évaluation minutieuse des facteurs de risque sous-jacents (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +En cas d’événement thromboembolique, le traitement doit être interrompu, et un traitement anticoagulant standard doit être commencé. Une fois que l’état du patient s’est stabilisé sous traitement anticoagulant et que toutes les complications de l’événement thromboembolique ont été traitées, le traitement au melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou le thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone peut être repris à la dose initiale après évaluation appropriée des risques et des bénéfices. Le patient doit poursuivre le traitement anticoagulant pendant le traitement au melphalan.
• +Myélome multiple
• +Melphalan Ideogen a été administré toutes les 2 à 6 semaines comme monothérapie ou associé à d’autres cytostatiques à raison de 8 à 30 mg/m² de surface corporelle, soit 0,2 à 0,75 mg/kg de poids corporel. En outre, la prednisone a été incluse dans certains schémas thérapeutiques. Il convient de consulter la littérature à ce sujet. Si Melphalan Ideogen est administré en monothérapie, la posologie usuelle est de 0,4 mg/kg (16 mg/m²). Répéter les doses à intervalles correspondants, par exemple toutes les 4 semaines, pour autant que la formule sanguine périphérique se soit normalisée dans l’intervalle.
• +Si une posologie très élevée est requise par voie i.v., administrer la médication par doses unitaires de 100 à 200 mg/m² (2,5 à 5,0 mg/kg env.). Si la posologie choisie est supérieure à 140 mg/m², une transplantation de cellules-souches hématopoïétiques est indispensable. En présence d’une fonction rénale diminuée, il convient de réduire la posologie de 50%. Compte tenu de la myélosuppression sévère causée par l’administration à forte dose de Melphalan i.v., le traitement ne doit être effectué que dans des centres spécialisés et par des spécialistes. Le traitement ne doit être mené en général que chez des patients de moins de 60 ans.
• +Le melphalan peut se révéler plus efficace en association avec la prednisone qu’administré seul. Le traitement combiné est habituellement intermittent.
• +Chez les patients ayant répondu au traitement, le fait de le prolonger au-delà d’une année ne semble pas améliorer les résultats thérapeutiques.
• +Carcinome ovarien avancé
• +La posologie de Melphalan Ideogen administré comme monothérapie est habituellement de 1 mg/kg (env. 40 mg/m²) toutes les 4 semaines. Toutefois, en cas de traitement combiné, elle est de 0,3 ou 0,4 mg/kg (12 à 16 mg/m²) i.v. toutes les 4 à 6 semaines.
• +Perfusion artérielle régionale avec hyperthermie en cas de mélanome malin ou de sarcome des parties molles
• +Pour les posologies et techniques perfusionnelles utilisées, consulter la littérature scientifique actuelle.
• +L’administration prolongée de melphalan pouvant provoquer une myélodépression sévère, il est indispensable de surveiller régulièrement la formule sanguine en ajustant la posologie en conséquence, voire d’interrompre le traitement.
• +Neuroblastome avancé (enfants et adolescents)
• +Des doses i.v. de 100 à 240 mg/m² de surface corporelle (réparties, dans certains cas, sur 3 jours successifs) avec transplantation de cellules-souches hématopoïétiques ont été administrées conjointement avec la chirurgie, avec la radiothérapie ou avec d’autres cytostatiques.
• +Instructions posologiques spécifiques
• +Patients âgés
• +Bien que le melphalan ait été utilisé fréquemment chez des patients âgés à la posologie conventionnelle, aucune donnée spécifique n’est disponible en la matière. On ne dispose guère d’expérience sur l’application de melphalan i.v., à des posologies élevées chez la personne âgée. Il convient donc de tenir compte également de l’état de santé général et des fonctions organiques avant la mise en Å“uvre de melphalan i.v. à doses élevées.
• +Posologie dans l’insuffisance rénale
• +La clairance du melphalan peut être diminuée dans l’insuffisance rénale. En cas d’insuffisance rénale modérée à sévère, il convient de réduire initialement la posologie conventionnelle de melphalan i.v. (8 à 40 mg/m²) de 50%. Après quoi, la posologie sera définie en fonction de la formule sanguine.
• +Si le melphalan i.v. est administré à des doses élevées (100 à 240 mg/m²), une réduction éventuelle de la posologie sera subordonnée au degré d’insuffisance rénale, à une nouvelle perfusion de cellules-souches hématopoïétiques et à la nécessité thérapeutique.
• +Lors du traitement au melphalan, utilisé à doses élevées et pratiqué en l’absence d’une transplantation de cellules-souches hématopoïétiques chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min), une réduction posologique de 50% est en général courante. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale plus sévère, un traitement au melphalan fortement dosé, pratiqué sans association à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques, n’est pas recommandé. Le traitement au melphalan fortement dosé, associé à une transplantation de cellules souches hématopoïétiques, a été mis en oeuvre avec succès chez certains patients dialysés, ayant présenté une insuffisance rénale au stade terminal. Pour l’information détaillée, se reporter à la littérature spécialisée.
• +Instructions pour l’application parentérale
• +Après dissolution de la substance lyophilisée, la solution de melphalan peut être administrée en injections intraveineuses, en perfusions ou en perfusions régionales (voir «Remarques particulières» - «Remarques concernant la manipulation»).
• +Contre-indications
• +Melphalan Ideogen ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité avérée au melphalan ou à l’un de ses excipients.
• +Grossesse chez les femmes en âge de procréer et allaitement (voir rubrique «Grossesse/ Allaitement»).
• +Mises en garde et précautions
• +Melphalan Ideogen ne doit être utilisé que par un médecin expérimenté en chimiothérapie cytostatique.
• +Événements thromboemboliques
• +Le traitement au melphalan combiné avec des substances immunomodulatrices telles que le lénalidomide et les glucocorticoïdes est associé à un risque accru de thromboembolie veineuse.
• +Les patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie – y compris une thrombose antérieure – doivent donc être étroitement surveillés. Les patients doivent être instruits de consulter un médecin si des symptômes tels qu’un essoufflement, une toux, des douleurs thoraciques ou des douleurs et/ou un gonflement au niveau des bras et des jambes se manifestent. Des mesures doivent être prises pour minimiser les facteurs de risque pouvant être influencés (p. ex. arrêter de fumer, contrôler l’hypertension et l’hyperlipidémie).
• +L’administration concomitante de substances stimulant l’érythropoïèse ou des antécédents d’événements thromboemboliques peuvent également augmenter les risques de thrombose chez ces patients. Par conséquent, les substances stimulant l’érythropoïèse ou d’autres substances susceptibles d’augmenter le risque de thrombose doivent être utilisées avec prudence.
• +L’utilisation de médicaments pour la thromboprophylaxie doit être recommandée, en particulier pour les patients présentant des facteurs de risque thromboembolique supplémentaires.
• +Application parentérale
• +Un épanchement extravasculaire de melphalan i.v. peut provoquer une lésion de tissus mous avoisinants; il convient donc de ne pas pratiquer directement l’injection dans une veine périphérique. Il est conseillé d’injecter la solution de melphalan dans la tubulure d’une perfusion rapide ou de l’appliquer diluée dans du chlorure de sodium à 0,9%. Si les veines périphériques sont de mauvaise qualité, le recours à un cathéter veineux central peut être envisagé.
• +En raison des risques potentiels et des soins requis, l’administration de melphalan à doses élevées est réservée aux spécialistes exerçant en milieux spécialisés. Le cas échéant, les patients traités par des doses élevées de melphalan recevront une prophylaxie anti-infectieuse, voire des produits sanguins de substitution.
• +Avant de mettre en oeuvre du melphalan i.v. à doses élevées, il convient de s’assurer de l’état général et des fonctions organiques du patient.
• +Surveillance
• +Le melphalan est un myélodépresseur puissant; en conséquence, une surveillance étroite de la formule sanguine s’impose pendant et après le traitement, afin de prévenir une dépression médullaire excessive et d’écarter le risque d’aplasie médullaire irréversible.
• +L’abaissement des paramètres hématologiques pouvant se poursuivre après l’arrêt du traitement, il convient d’interrompre les prises dès l’apparition de signes évoquant une chute anormale de la numération leucocytaire ou thrombocytaire.
• +De par sa toxicité médullaire élevée, le melphalan sera administré avec une prudence particulière aux patients traités préalablement sous radiothérapie ou chimiothérapie.
• +Vaccins vivants
• +Les vaccinations peuvent s’avérer inefficaces pendant un traitement au melphalan en raison de l’immunosuppression. Les vaccinations à virus vivants ne sont pas conseillées en raison d’un risque d’infection.
• +Mutagénicité
• +Des aberrations chromosomiques ont été observées chez les patients traités au melphalan (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Cancérogénicité (secondes tumeurs primitives)
• +Leucémie aiguë myéloblastique (LAM) et syndrome myélodysplasique (SMD)
• +Comme d’autres substances alkylantes, le melphalan est leucémogène chez l’être humain, en particulier chez les patients âgés ayant subi un traitement combiné et une radiothérapie de longue durée. Des leucémies aiguës ont été décrites après administration prolongée de melphalan lors du traitement du amylose, du mélanome malin, du myélome multiple, du Macroglobulinémie, du maladie des agglutinines froides et du carcinome ovarien. Une comparaison portant sur le carcinome ovarien traité ou non par des alcoylants, melphalan compris, a révélé un accroissement significatif de l’incidence de leucémies aiguës à la suite du traitement (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Avant le début du traitement, le risque leucémogène (LAM et SMD) doit être comparé au bénéfice thérapeutique potentiel, en particulier s’il est envisagé d’utiliser le melphalan en association avec le thalidomide ou le lénalidomide et la prednisone, car il a été démontré que ces associations augmentent le risque leucémogène. Avant, pendant et après le traitement, un suivi médical régulier pour le dépistage précoce de maladies cancéreuses doit être assuré et, si nécessaire, une thérapie doit être mise en place.
• +Tumeurs solides
• +L’utilisation de substances alkylantes a été associée au développement de secondes tumeurs primitives (STP). Le melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone et, dans une moindre mesure, le thalidomide et la prednisone est particulièrement associé à un risque accru de STP solide chez les patients âgés atteints d’un myélome multiple récemment diagnostiqué.
• +Les caractéristiques du patient (p. ex. âge, origine ethnique), l’indication principale et les modalités de traitement (p. ex. radiothérapie, transplantation) ainsi que les facteurs de risque environnementaux (p. ex. tabagisme) doivent être évalués avant l’administration de melphalan.
• +Programme de prévention de la grossesse
• +Programme pour les patientes
• +En raison du risque déjà accru de thromboembolie veineuse lors du traitement au melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou en association avec le thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone, les contraceptifs oraux combinés ne sont pas recommandés, car ils peuvent augmenter davantage le risque d’événements thromboemboliques. Les patientes qui prennent des contraceptifs oraux combinés au moment du traitement doivent passer à une autre méthode de contraception fiable (préparations progestatives pures inhibant l’ovulation telles que le désogestrel, une méthode de barrière, etc.) Le risque de thromboembolie veineuse persiste pendant 4 à 6 semaines après l’arrêt d’un contraceptif oral combiné.
• +Si aucune autre méthode ne peut être utilisée, on considérera une thromboprophylaxie pendant la durée d’utilisation du contraceptif oral combiné. La patiente doit être correctement informée du risque de thromboembolie veineuse.
• +Programme pour les patients
• +Le melphalan peut affecter la fertilité. Il est donc recommandé aux hommes traités par Melphalan Ideogen d’utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement au melphalan et de s’abstenir de procréer jusqu’à 6 mois après la fin du traitement. En raison de la possibilité d’une infertilité irréversible à la suite d’un traitement au melphalan, une consultation sur la préservation du sperme est recommandée avant le début du traitement. (voir rubriques «Grossesse, allaitement» et «Données précliniques»).
• +Insuffisance rénale
• +La clairance du melphalan peut diminuer en cas d’insuffisance rénale avec éventuelle dépression médullaire d’origine urémique. Il peut donc être nécessaire de réduire la posologie et de placer le patient sous surveillance étroite (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi» - «Posologie en cas d’insuffisance rénale»).
• +Alcool (Ethanol)
• +Ce médicement contient 5 % d’éthanol equivalent à 424,3 mg par flacon. Cette quantité correspond à 4.79 ml de bière ou 1.99 ml de vin.
• +Une dose de 432 mg de ce médicament administrée à un adulte de 70 kg entraînerait une exposition à 52.37 mg/kg d'éthanol susceptible de provoquer une augmentation de l'alcoolémie d’environ 8.3 mg/100 ml. À titre de comparaison, pour un adulte buvant un verre de vin ou 500 ml de bière, le taux d'alcoolémie devrait être d'environ 50 mg/100 ml.
• +La co-administration de médicaments contenant par exemple du propylène glycol ou de l’éthanol peut entraîner une accumulation d’éthanol et induire des effets indésirables, en particulier chez les jeunes enfants ayant une capacité métabolique faible ou immature.
• +L'alcool contenu dans cette préparation est susceptible d'affecter les enfants. Ces effets peuvent inclure la somnolence et des changements de comportement. Cela peut également affecter leur capacité à se concentrer et à participer à des activités physiques.
• +La quantité d'alcool contenue dans ce médicament doit être prise en compte chez les patients présentant une dépendance à l'alcool, une épilepsie ou des problèmes hépatiques. De plus, la teneur en alcool peut affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut modifier les effets d'autres médicaments.
• +Propylène glycol
• +Ce médicament contient 6214.8 mg de propylène glycol par 10 ml de solvant équivalent à 621.5 mg/ml.
• +L’administration concomitante avec n’importe quel substrat pour l’alcool déshydrogénase comme l’éthanol peut induire des effets indésirables graves chez les enfants âgés de moins de 5 ans.
• +Même si le propylène glycol n’a pas démontré de toxicité pour la reproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, il peut atteindre le fÅ“tus et a été observé dans le lait. En conséquence, l’administration de propylène glycol aux patientes enceintes ou allaitantes doit être considérée au cas par cas
• +Une surveillance médicale est requise chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car divers effets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés tels qu’un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisance rénale aiguë et une dysfonction hépatique.
• +Sodium
• +La quantité maximale de sodium administrée par jour est de 462 mg, ce qui correspond à 23 % de l'apport quotidien maximal en sodium de 2 g recommandé par l'OMS pour un adulte.
• +Interactions
• +Vaccins vivants
• +La vaccination avec des vaccins vivants n’est pas recommandée chez les patients immunodéprimés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Acide nalidixique
• +Des cas d’entérocolite hémorragique avec issue fatale ont été rapportés chez l’enfant après une administration simultanée d’acide nalidixique et de doses intraveineuses élevées de melphalan.
• +Ciclosporine
• +Une insuffisance rénale a été observée après transplantation de moelle osseuse chez des patients prétraités par doses élevées de melphalan, lorsque la ciclosporine a été administrée en même temps pour prévenir la réaction de greffon contre hôte.
• -Bei Kindern und Jugendlichen wurde für das Busulfan-Melphalan-Schema berichtet, dass die Gabe von Melphalan innerhalb von 24 Stunden nach der letzten oralen Busulfan-Gabe einen Einfluss auf die Entstehung von Toxizitäten haben kann. Eine Verringerung der Häufigkeit der Lebervenenverschlusskrankheit und anderer behandlungsbedingter Toxizität wurde bei Patienten beobachtet, wenn zwischen der letzten Busulfan- und der ersten Melphalan-Dosis ein Abstand von mindestens 24 Stunden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Für Melphalan liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor: Aufgrund der Ergebnisse in tierexperimentelle Studien sowie der Ähnlichkeit mit anderen alkylierenden Substanzen mit teratogenem Potential ist das Risiko von Missbildungen beim Menschen nicht auszuschliessen (siehe Abschnitt «Kontraindikation»). Weitere tierexperimentelle Studien haben Hinweise auf Reproduktionstoxizität ergeben (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Stillzeit
• -Während der Therapie mit Melphalan darf nicht gestillt werden (siehe Abschnitt «Kontraindikation»).
• -Fertilität
• -Tierexperimentelle Studien haben einen Effekt auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Wie bei jeder zytotoxischen Chemotherapie werden kontrazeptive Massnahmen empfohlen, wenn einer der Partner mit Melphalan behandelt wird (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund der unerwünschten Wirkungen wie Ãœbelkeit und Erbrechen ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Die Alkoholmenge in diesem Arzneimittel kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen hängt von der Indikation, der gewählten Dosierung und der Komedikation ab.
• -Die beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeit wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000).
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Unbekannt: Sekundäre akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Kanzerogenität»).
• -Erkrankungen des Blut- und Lymphsystem
• -Sehr häufig: Leukopenie (≥10%), Thrombozytopenie (≥10%) und Anämie (≥10%).
• -Selten: Hämolytische Anämie.
• -Immunsystem
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeit (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen – Haut und Unterhautzellgewebe») mit Symptomen wie Urtikaria, Ödemen, Hautexanthemen und anaphylaktischem Schock nach Verabreichung von Initial- oder Erhaltungsdosis, insbesondere nach intravenöser Applikation.
• -Selten wurde in diesem Zusammenhang auch von einem Herzstillstand berichtet.
• -Atmungsorgane
• -Selten: Interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose (einschliesslich tödlich verlaufende Fälle).
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit und Erbrechen (je 30% bei konventioneller Dosis), Durchfall (≥10%), Stomatitis bei hoher Dosierung (≥10%).
• -Selten: Stomatitis bei konventioneller Dosierung.
• -Bei Patienten, die hochdosiert Melphalan in Verbindung mit einer autologen Knochenmarkstransplantation erhalten, ist die erhöhte Inzidenz von Diarrhö, Erbrechen und Stomatitis der Dosis limitierende Faktor. Eine Vorbehandlung mit Cyclophosphamid kann die gastrointestinalen Störungen bei hochdosiertem Melphalan mildern (Details sind der Literatur zu entnehmen).
• -Leber und Galle
• -Selten: Leberfunktionsstörungen verschiedenster Natur von abnormen Werten bei Leberfunktionstests bis zu klinischen Manifestationen wie Hepatitis und Ikterus; Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) unter hohen parenteralen Dosen.
• -Haut und Unterhautzellgewebe
• -Sehr häufig: Alopezie bei hoher Dosierung (≥10%).
• -Häufig: Alopezie bei konventioneller Dosierung.
• -Selten: Makulopapulöses Exanthem, Pruritus (siehe «Unerwünschte Wirkungen – «Immunsystem»).
• -Muskel- und Skelettsystem
• -Bei regionaler arterieller Perfusion
• -Sehr häufig: Muskelatrophie (≥10%), Muskelfibrose (≥10%), Myalgie (≥10%), erhöhte Kreatin-Phosphokinase im Blut (≥10%).
• -Häufig: Kompartementsyndrom.
• -Sehr selten: Muskelnekrose, Rhabdomyolyse.
• -Nieren und Harnwege
• -Häufig: Vorübergehender signifikanter Anstieg der Harnstoff-Werte im Blut zu Beginn einer Melphalan-Therapie bei Myelom-Patienten mit vorbestehendem Nierenschaden.
• -Reproduktionssystem und Brust
• -Sehr selten: Hemmung der Ovarialfunktion, was bei der Mehrzahl der in der Prämenopause behandelten Patientinnen zu einer Amenorrhö führt, Azoospermie.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr selten: Tiefe Venenthrombose und Lungenembolie.
• -Die klinisch relevanten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Melphalan in Kombination mit Thalidomid und Prednison oder Dexamethason und in geringerem Ausmass bei Melphalan mit Lenalidomid und Prednison umfassen: tiefe Venenthrombose und Lungenembolie (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Sehr häufig: Subjektives und vorübergehendes Wärmegefühl und/oder leichtes Brennen an der Injektionsstelle (66%).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome einer akuten Ãœberdosierung sind
• -Die unmittelbaren Nebenwirkungen einer akuten intravenösen Ãœberdosierung sind Nausea und Erbrechen.
• -Es kann auch zu einer gastrointestinalen Mucosa-Schädigung kommen und zu einer manchmal hämorrhagischen Diarrhö.
• -Die Hauptnebenwirkung ist jedoch eine Knochenmark-Suppression, die zu Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie führt.
• -Behandlung der akuten Ãœberdosierung
• -Unterstützende Allgemeinmassnahmen und wenn nötig Blut- und Thrombozyten-Transfusionen sind einzuleiten. Es sollen weiter eine Hospitalisation, Antibiotika-Schutz und die Anwendung hämatologischer Wachstumsfaktoren in Erwägung gezogen werden.
• -Ein spezifisches Antidot gibt es nicht. Bis zur Erholung sollte das Blutbild sorgfältig kontrolliert werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Chez les enfants et les adolescents, il a été rapporté pour le schéma busulfan/melphalan que l’administration de melphalan dans les 24 heures suivant la dernière administration orale de busulfan peut avoir une influence sur le développement de toxicités. Une réduction de la fréquence de la maladie veino-occlusive hépatique et d’autres toxicités liées au traitement a été observée chez les patients lorsqu’il y avait un intervalle d’au moins 24 heures entre la dernière dose de busulfan et la première dose de melphalan.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Aucune donnée clinique sur l’utilisation du melphalan chez la femme enceinte n’est actuellement disponible. Sur la base des résultats d’études menées sur les animaux et de la similarité avec d’autres substances alkylantes à potentiel tératogène, le risque de malformations chez l’être humain ne peut être exclu (voir rubrique «Contre-indications»). D’autres études réalisées chez l’animal ont révélé des indices de toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Allaitement
• +L’allaitement est contre-indiqué durant un traitement au melphalan (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Fertilité
• +Des études réalisées chez l’animal ont révélé un effet sur la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»). Comme dans toute chimiothérapie cytotoxique, une contraception est recommandée si l’un des partenaires est traité au melphalan (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude spécifique n’a été effectuée. Faire preuve de prudence lors de la conduite et de l’utilisation de machines en raison d’effets indésirables comme des nausées et vomissements.
• +La quantité d'alcool contenue dans ce médicament peut altérer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +L’incidence des effets indésirables dépend de l’indication, de la posologie retenue et de la médication concomitante.
• +Les effets indésirables observés ont été classés, en raison de leur fréquence, comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1’000 et <1/100), rares (≥1/10’000 et <1/1’000), très rares (<1/10’000).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant les kystes et les polypes)
• +Fréquence inconnue: leucémie aiguë myéloblastique secondaire et syndrome myélodysplasique (voir «Mises en garde et précautions – Cancérogénicité»).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: leucopénie (≥10%), thrombocytopénie (≥10%) et anémie (≥10%).
• +Rares: anémie hémolytique.
• +Troubles du système immunitaire
• +Occasionnels: Hypersensibilité (voir rubrique «Effets indésirables - Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés») avec symptômes de types urticaire, oedèmes, exanthèmes cutanés et choc anaphylactique après l’administration d’une dose initiale ou d’une dose d’entretien, notamment après application intraveineuse.
• +A cet égard, un arrêt cardiaque a été rapporté dans de rares cas.
• +Organes respiratoires
• +Rares: pneumopathie interstitielle et fibrose pulmonaire (dont certains cas à l’issue fatale).
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Très fréquents: nausées et vomissements (les deux à raison de 30% aux doses conventionnelles), diarrhées (≥10%), stomatites à des doses élevées (≥10%).
• +Rares: stomatites aux doses conventionnelles.
• +Une incidence accrue de diarrhées, de vomissements et de stomatites sous melphalan, administré à des doses élevées conjointement avec une transplantation de moelle osseuse autologue, constitue un facteur de réduction posologique. Un traitement préalable par cyclophosphamide permet d’atténuer les troubles gastro-intestinaux, survenus sous melphalan, administré à des doses élevées (pour les détails, se reporter à la littérature).
• +Troubles hépato-biliaires
• +Rares: troubles de la fonction hépatique de nature la plus variée, anomalies au niveau de tests hépatiques jusqu’aux manifestations cliniques à type d’hépatite ou d’ictère; maladie veino-occlusive du foie (VOD) sous fortes doses parentérales.
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Très fréquents: alopécie à des doses élevées (≥10%).
• +Fréquents: alopécie aux doses conventionnelles.
• +Rares: exanthème maculopapuleux, prurit (voir «Effets indésirables» – «Troubles du système immunitaire»).
• +Troubles musculosquelettiques
• +En cas de perfusion artérielle régionale
• +Très fréquent: atrophie musculaire (≥10%), fibrose musculaire (≥10%), myalgies (≥10%), élévation du taux de créatinine-phosphokinase dans le sang (≥10%).
• +Fréquent: syndrome compartimental.
• +Très rares: Nécrose musculaire, rhabdomyolyse.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Fréquents: élévation passagère significative du taux d’urée sanguine au début d’un traitement au melphalan chez les patients atteints d’un myélome et présentant une atteinte rénale préexistante.
• +Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Très rares: Inhibition de la fonction ovarienne, suivie d’une aménorrhée chez la plupart des patientes traitées en préménopause, azoospermie.
• +Affections vasculaires
• +Très rare: thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire.
• +Les effets secondaires cliniquement pertinents associés au melphalan en association avec le thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone et, dans une moindre mesure, au melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone comprennent: thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire (voir rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles généraux et réactions au site d’administration
• +Très fréquents: brûlure légère au site d’injection et/ou sensation de chaleur subjective et passagère (66%).
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Les symptômes d’un surdosage aigu sont les suivants
• +Les suites immédiates d’un surdosage aigu par voie i.v. sont nausées et vomissements.
• +Une atteinte de la muqueuse gastro-intestinale et une diarrhée, parfois hémorragique, risquent également d’apparaître.
• +Cependant, la manifestation principale se traduit par une aplasie médullaire entraînant une leucopénie, une thrombocytopénie ou une anémie.
• +Traitement du surdosage aigu
• +Prendre les mesures générales d’assistance et procéder au besoin à des transfusions sanguines et thrombocytaires. Envisager une hospitalisation avec couverture antibiotique et administration de facteurs hématologiques de croissance.
• +Il n’existe pas d’antidote spécifique. Des contrôles rigoureux de la formule sanguine s’imposent jusqu’à sa normalisation.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Melphalan ist ein Stickstoff-Lost Derivat und gehört zu den bifunktionellen Alkylantien.
• -Wirkungsmechanismus
• -Durch Aktivierung der beiden 2-Chloroäthylgruppen kommt eine kovalente Bindung zwischen N7 des DNS-Guanins zustande. Die Vernetzung zweier DNS-Stränge blockiert die Zellreplikation.
• -Pharmakodynamik
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische und immunmodulierende Agentien, alkylierende Mittel, Stickstoff-Lost-Analoga.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Keine Daten vorhanden.
• -Pharmakokinetik
• +Le melphalan est un dérivé de moutarde azotée et fait partie du groupe des alcoylants bifonctionnels.
• +Mécanisme d’action
• +L’activation des deux groupes 2-chloro-éthyle induit une liaison covalente entre les N7 de l’ADN-guanine. L’interconnexion de deux chaînes ADN prévient la réplication cellulaire.
• +Pharmacodynamique
• +Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents alkylants, analogues de la chlorméthine.
• +Efficacité clinique
• +Aucune donnée disponible.
• +Pharmacocinétique
• -Nicht zutreffend.
• +Non pertinent.
• -Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State schwankt erheblich je nach Dosierung und beträgt ca. 40 ± 18 l. Der Ãœbertritt in den Liquor ist gering. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 69–78% und erfolgt hauptsächlich an Albumin (55–60%) und weniger an α1-saures Glykoprotein (20%). Ca. 30% der Substanz ist irreversibel an Plasmaproteine gebunden (Alkylierung) bei Standarddosierung ist die Plasmaproteinbindung konzentrationsunabhängig. Bei Hochdosistherapie kann sie konzentrationsabhängig sein. Es ist nicht bekannt, ob Melphalan plazentagängig ist oder ob es in die Muttermilch übertritt.
• -Metabolismus
• -Nach Injektion von Melphalan wurden Monohydroxymelphalan und Dihydroxymelphalan im Plasma der Patienten nachgewiesen. Die maximale Plasmakonzentration dieser Metaboliten wurde nach 60 bzw. 105 min erreicht.
• -Eine ähnliche Halbwertszeit (siehe «Elimination») wurde beobachtet, wenn Melphalan dem Patienten-Serum in vitro (bei 37 °C) zugegeben wurde, was darauf hinweist, dass der wichtigste Faktor der Halbwertszeit beim Menschen eher der spontane Abbau als der enzymatische Metabolismus ist.
• -Elimination
• -Die Pharmakokinetik von Melphalan i.v. nach konventionellen und nach hohen Dosen wird am besten durch ein bi-exponentielles 2-Kompartiment-Modell beschrieben.
• -Nach einer hyperthermen Perfusion (39 °C) und nach einer Dosierung von 1,75 mg/kg betrug die mittlere initiale Halbwertszeit 3,6 ± 1,5 min bzw. die terminale Halbwertszeit 46,5 ± 17,2 min.
• -In verschiedenen Studien sind die Werte der Clearance unterschiedlich, entsprechend der Höhe der Dosierung. Bei hochdosierten i.v. Applikationen von 140 mg/m² war die mittlere Clearance 564 ± 159 ml/min. Der Q0-Wert wird mit 0,9 angegeben.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Niereninsuffizienz kann die Melphalan-Clearance erniedrigt sein.
• -Ältere Patienten
• -Die Kinetik bei älteren Patienten und konventioneller Dosierung ist unverändert, bei hohen Melphalan Dosen i.v. liegen bisher keine Daten vor.
• -Präklinische Daten
• -Mutagenität
• -Melphalan ist im Tierversuch mutagen. Bei behandelten Patienten wurden Chromosomen-Aberrationen beobachtet.
• -Karzinogenität
• -Melphalan wurde in Karzinogenitätstests an Ratten und Mäusen bei intraperitonealer Injektion geprüft. In Ratten induzierte die Behandlung peritoneale Sarkome und in Mäusen führte sie zu Lymphosarkomen und dosisabhängig erhöhten Inzidenzen von Lungentumoren.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Reproduktionsstudien an Ratten führte die Behandlung mit Melphalan zur Embryotoxizität und Teratogenität, die durch eine erhöhte Inzidenz von Missbildungen im Gehirn (Unterentwicklung, Verformung, Meningozele und Enzephalozele), des Auges (Anophthalmie und Mikrophthalmie), Verkürzung des Unterkiefers sowie Hepatozele gekennzeichnet war.
• -Bei Mäusen zeigte intraperitoneal verabreichtes Melphalan in einer Dosis von 7,5 mg/kg Reproduktionseffekte, die sich bei männlichen Tieren auf zytotoxische Wirkungen in bestimmten Phasen der Spermatogenese zurückführen lassen und induzierte dominante letale Mutationen und vererbbare Translokationen in post-meiotischen Keimzellen, insbesondere in der mittleren bis späten Phase der Spermatogenese.
• -Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Auswirkungen von Melphalan auf die Reproduktionsfähigkeit von weiblichen Mäusen zu messen. Die weiblichen Tiere erhielten eine intraperitoneale Einzeldosis von 7,5 mg/kg Melphalan und wurden dann für den Grossteil ihrer reproduktiven Lebenszeit (mindestens 347 Tage nach der Behandlung) mit unbehandelten Männchen untergebracht. Eine ausgeprägte Verkleinerung der Wurfgrösse wurde im ersten Intervall nach der Behandlung beobachtet, gefolgt von einer fast vollständigen Erholung. Danach wurde ein allmählicher Rückgang der Wurfgrösse beobachtet. Gleichzeitig wurde ein Rückgang des Anteils der produktiven Weibchen beobachtet, der im Zusammenhang mit einer induzierten Verringerung der Zahl an kleinen Follikeln stand.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Das Pulver darf nur mit dem beigepackten Lösungsmittel aufgelöst und die rekonstituierte Lösung nur mit dem unter «Hinweise für die Handhabung» genannten Arzneimittel gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die Lösungen (unverdünnt und verdünnt) haben eine beschränkte Stabilität und sollten daher unmittelbar vor Verwendung hergestellt werden. Zwischen der Zubereitung der verdünnten Infusionslösung und dem Infusionsende sollte eine Zeitspanne von 1½ Stunden nicht überschritten werden. Nicht verwendete Lösungen sollen entsorgt werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung: Nicht über 30 °C und vor Licht geschützt in der Originalpackung lagern. Nicht im Kühlschrank lagern, sonst kann es bei der Zubereitung der Infusionslösung zur Ausflockung von Melphalan kommen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Herstellung der Melphalan-Injektionslösung
• -Die Herstellung der Melphalan-Injektionslösung erfolgt bei einer Temperatur von etwa 25 °C. Wenn das Lösungs-/Verdünnungsmittel bei kälteren Temperaturen verwendet wird, kann das Melphalan-Pulver sich nicht richtig auflösen und es können nicht aufgelöste Partikel verbleiben. Das Pulver wird mit dem Lösungsmittel aufgelöst. Es werden 10 ml Lösungsmittel in einer Portion schnell zur Trockensubstanz gegeben und sofort kräftig geschüttelt (mindestens 50 Sekunden), bis diese vollständig gelöst ist. Jede Durchstechflasche muss auf diese Weise einzeln rekonstituiert werden. Wenn das Verdünnungsmittel langsam zugegeben und zu spät geschüttelt wird, können sich unauflösliche Partikel bilden. Ebenfalls zu beachten ist, dass beim Schütteln eine erhebliche Menge an sehr kleinen Luftbläschen entstehen kann. Es kann 2 oder 3 Minuten dauern, bis diese Bläschen sich auflösen, da die entstandene Lösung recht zähflüssig ist. Das könnte die Beurteilung erschweren, ob die Lösung klar ist.
• -Die so hergestellte Lösung enthält 5 mg/ml Melphalan und hat einen pH-Wert von ca. 6,5. Die Lösung hat eine beschränkte Stabilität und sollte daher unmittelbar vor Verwendung hergestellt werden. Nicht verwendete Lösung soll nach einer Stunde entsorgt werden. Die hergestellte Lösung sollte nicht gekühlt werden, da sonst Ausflockungen entstehen.
• -Intravenöse Anwendung i.v.
• -Ausgenommen in Fällen, wo eine regionale arterielle Perfusion indiziert ist, wird Melphalan nur intravenös verwendet. Es ist empfehlenswert, Melphalan i.v. langsam in den Schlauch einer rasch fliessenden i.v. Infusion zu injizieren. Ist dies nicht möglich, ist Melphalan in eine i.v. Infusion zu geben. Die rekonstituierte Lösung sollte mit einer NaCl 0,9%-Infusionslösung verdünnt werden, so dass die Melphalan-Konzentration 0,45 mg/ml nicht übersteigt. Als Infusionslösung sollte nur NaCl 0,9% verwendet werden, keine Glukose-Infusion. Wird Melphalan mit einer Infusionslösung weiter verdünnt, nimmt die Stabilität ab und die Degradation mit zunehmender Temperatur rasch zu. Wird Melphalan bei Raumtemperatur (ca. 25 °C) infundiert, sollte die Zeitspanne zwischen der Vorbereitung bis zum Infusionsende 1½ Stunden nicht überschreiten.
• -Tritt eine sichtbare Trübung oder Ausflockung nach Auflösen oder Verdünnen von Melphalan i.v. auf, ist die Lösung nicht zu verwenden. Die Lösung sollte streng i.v. appliziert werden, Extravasate sind zu vermeiden. Bei schlechten peripheren Venen sollte eventuell ein Zentral-Venenkatheter verwendet werden. Bei hochdosierter i.v.-Applikation mit oder ohne autologer Knochenmarkstransplantation ist ein Zentral-Venenkatheter empfehlenswert.
• -Regionale arterielle Perfusion
• -Zum Verfahren der regionalen arteriellen Perfusion ist die Literatur zu konsultieren.
• -Sichere Handhabung von Melphalan
• -Bei der Handhabung von Melphalan, der Zubereitung der Injektions-/Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
• -Zulassungsnummer
• -68196 (Swissmedic)
• -Packungen
• -Packung mit 1 Durchstechflasche mit Pulver, Melphalan zu 50 mg und1 Durchstechflasche mit 10 ml Lösungsmittel. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Le volume moyen de distribution en état d’équilibre varie largement en fonction de la posologie s’élevant à 40 ± 18 l environ. La diffusion dans le liquide céphalorachidien est faible. La liaison aux protéines plasmatiques est de 69–78%, notamment à l’albumine (55–60%) et moins à la glycoprotéine α1 acide (20%). Quelque 30% de la substance sont liés irréversiblement aux protéines plasmatiques (alcoylation). Avec la posologie conventionnelle, la liaison aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration, avec le traitement à doses élevées, elle peut en être fonction. On ignore si le melphalan franchit la barrière placentaire ou s’il diffuse dans le lait maternel.
• +Métabolisme
• +L’analyse plasmatique pratiquée après injection de melphalan a mis en évidence la présence de monohydroxymelphalan et de dihydroxymelphalan. Ces métabolites ont atteint un pic plasmatique au bout de 60 et 105 min. respectivement.
• +Une demi-vie analogue (voir «Elimination») a été observée après administration in vitro (à 37 °C) de melphalan dans le sérum du patient, ce qui indique que le principal facteur de demi-vie chez l’homme réside plutôt au niveau de la dégradation spontanée que du métabolisme enzymatique.
• +Élimination
• +Un modèle bi-exponentiel à 2 compartiments permet une description optimale de la pharmacocinétique du melphalan après administration i.v. de doses conventionnelles ou élevées.
• +Après perfusion hyperthermique (39 °C), pratiquée à une posologie de 1,75 mg/kg, la demi-vie initiale moyenne a atteint 3,6 ± 1,5 min et la demi-vie terminale 46,5 ± 17,2 min.
• +Diverses études ont révélé que la clairance varie en fonction de la dose administrée. Lors d’applications i.v. pratiquées à doses élevées (140 mg/m²), la clairance moyenne a été de 564 ± 159 ml/min, la valeur Q0 étant indiquée par 0,9.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction rénale
• +La clairance du melphalan peut être diminuée lors d’une insuffisance rénale.
• +Patients âgés
• +La cinétique n’est pas modifiée à la posologie usuelle chez la personne âgée;on ne dispose à ce jour d’aucune donnée sur le melphalan i.v. administré à posologie élevée.
• +Données précliniques
• +Mutagénicité
• +Le melphalan s’est révélé mutagène chez l’animal. Des aberrations chromosomiques ont été observées chez certains patients.
• +Carcinogénicité
• +Le melphalan a été étudié, après une injection intrapéritonéale, dans les tests portant sur la carcinogenèse chez le rat et la souris. Le traitement a induit des sarcomes péritonéaux chez le rat; chez la souris, il a provoqué des lymphosarcomes et une incidence accrue dose-dépendante de tumeurs pulmonaires.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Lors d’études sur la reproduction chez le rat, le traitement au melphalan a entraîné une embryotoxicité et une tératogénicité caractérisées par une incidence accrue de malformations du cerveau (sous-développement, déformation, méningocèle et encéphalocèle), de l’œil (anophtalmie et microphtalmie), un raccourcissement mandibulaire et une hépatocèle.
• +Chez la souris, le melphalan administré par voie intrapéritonéale à une dose de 7,5 mg/kg a montré des effets sur la reproduction attribuables à des effets cytotoxiques chez les animaux mâles à certains stades de la spermatogenèse et a induit des mutations létales dominantes et des translocations héréditaires dans les cellules germinales post-méiotiques, en particulier au stade intermédiaire ou avancé de la spermatogenèse.
• +Une étude a été menée pour mesurer les effets du melphalan sur la capacité de reproduction des souris femelles. Les femelles ont reçu une dose intrapéritonéale unique de 7,5 mg/kg de melphalan et ont ensuite été placées avec des mâles non traités pendant la plus grande partie de leur vie reproductive (au moins 347 jours après le traitement). Une réduction prononcée de la taille des portées a été observée dans le premier intervalle après le traitement, suivie d’un rétablissement presque complet. Par la suite, une diminution progressive de la taille des portées a été observée. Dans le même temps, une diminution de la proportion de femelles productives a été observée, celle-ci ayant été associée à une réduction induite du nombre de petits follicules.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Pour dissoudre la poudre, n’utiliser que le solvant ci-joint; ne pas mélanger la solution reconstituée aux médicaments autres que ceux répertoriés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +La solution (diluée ou non) ayant une stabilité limitée doit être reconstituée immédiatement avant son utilisation. L’intervalle compris entre la préparation de la solution perfusable diluée et la fin de la perfusion ne doit pas excéder 1 heure et demie. La solution inutilisée doit être éliminée dans les règles.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Poudre et solvant pour la préparation d’une solution injection/perfusion : Ne pas conserver au-dessus de 30°C et conserver à l’abri de la lumière dans son emballage d’origine. Ne pas le garder au réfrigérateur, faute de quoi le melphalan risque de floculer lors de la préparation du soluté perfusable.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Mise en solution du melphalan injectable
• +La solution de melphalan injectable doit être préparée à une température d’environ 25 °C. Si le solvant/diluant est utilisé à des températures plus froides, la poudre de melphalan peut ne pas se dissoudre correctement, et des particules non dissoutes peuvent subsister. Dissoudre la poudre avec le solvant. Ajouter rapidement 10 ml de solvant en une seule fois à la substance sèche et agiter vigoureusement immédiatement (pendant au moins 50 secondes) jusqu’à dissolution complète. Chaque flacon doit être reconstitué individuellement de cette manière. Si le diluant est ajouté lentement et secoué trop tard, des particules insolubles peuvent se former. Il convient de noter également que le fait de secouer peut produire une quantité considérable de très petites bulles d’air. La solution produite étant relativement visqueuse, il faut parfois 2 ou 3 minutes pour que ces bulles se dissolvent. Il peut ainsi être difficile d’évaluer si la solution est claire.
• +La solution ainsi obtenue est dosée à 5 mg/ml de melphalan et son pH est de 6,5 environ. La stabilité de la solution étant limitée, elle doit être préparée immédiatement avant l’utilisation. La solution non utilisée doit être jetée au bout d’une heure. La solution extemporanée inutilisée ne doit pas être conservée, même au réfrigérateur, sinon elle subit une floculation.
• +Application intraveineuse
• +Lorsque les circonstances n’exigent pas de perfusion artérielle régionale, n’administrer le melphalan que par voie intraveineuse. Il est recommandé d’injecter lentement le melphalan i.v. dans la tubulure d’une perfusion i.v. rapide;si cette méthode est inapplicable, incorporer le melphalan dans un soluté perfusable par voie i.v.. Pour ce faire, utiliser du chlorure de sodium à 0,9% de manière que la concentration de melphalan ne dépasse pas 0,45 mg/ml. N’utiliser que du chlorure de sodium à 0,9% comme solution de perfusion et renoncer aux solutés glucosés. Si le melphalan est de nouveau dilué dans un soluté perfusable, sa stabilité diminue et il se dégrade rapidement en fonction de la température croissante. Si le melphalan est perfusé à température ambiante (25 °C env.), l’intervalle compris entre la mise en solution et la fin de la perfusion ne doit pas excéder 1 heure et demie.
• +Ne pas utiliser la solution de melphalan i.v. en cas de turbidité ou de floculation après dissolution ou dilution. Injecter strictement par voie i.v. en évitant tout épanchement extravasculaire. Si les veines périphériques sont de mauvaise qualité, envisager de recourir à un cathéter veineux central. Il est conseillé de choisir le cathétérisme veineux central pour administrer le melphalan i.v. à doses élevées avec ou sans transplantation de moelle osseuse autologue.
• +Perfusion artérielle régionale
• +Pour pratiquer la perfusion artérielle régionale, consulter la littérature spécialisée.
• +Manipulation du melphalan en toute sécurité
• +Observer les consignes relatives aux produits cytostatiques lors de la manipulation du melphalan, de la préparation de la solution injectable/perfusable et de son élimination.
• +Numéro d’autorisation
• +68196 (Swissmedic).
• +Présentation
• +Emballage avec 1 flacon contenant la poudre, melphalan 50 mg et 1 flacon contenant 10 ml solvant. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -April 2020
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2020