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Accueil - Information professionnelle sur Qinlock 50 mg - Changements - 01.11.2021
20 Changements de l'information professionelle Qinlock 50 mg
  • -Zusammensetzung
  • -Wirkstoffe
  • -Ripretinib
  • -Hilfsstoffe
  • -Crospovidon, Hypromelloseacetatsuccinat, Lactose-Monohydrat (179 mg pro Tablette), Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose und Siliziumdioxid.
  • +Composition
  • +Principes actifs
  • +Riprétinib
  • +Excipients
  • +Crospovidone, succinate d’acétate d’hypromellose, lactose monohydraté (179 mg par comprimé), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et dioxyde de silicium.
  • -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
  • -QINLOCK ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die mindestens 3 vorherige Therapien mit Kinaseinhibitoren, darunter Imatinib, erhalten haben (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
  • -Dosierung/Anwendung
  • -Die empfohlene Dosierung von QINLOCK beträgt 150 mg einmal täglich zur oralen Einnahme, unabhängig von der Nahrungsaufnahme, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
  • -Patienten müssen angewiesen werden, die Tabletten ganz zu schlucken.
  • -Patienten sollten QINLOCK jeden Tag zur selben Zeit einnehmen.
  • -Wenn Patienten eine Dosis auslassen, sollten sie diese einnehmen, sofern weniger als 8 Stunden seit der planmässigen Einnahme der ausgelassenen Dosis vergangen sind.
  • -Wenn ein Patient sich nach der Einnahme einer Dosis übergeben muss, sollte der Patient keine Ersatzdosis einnehmen und die Einnahme planmässig mit der nächsten vorgesehenen Dosis fortsetzen.
  • -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
  • -Die empfohlene Dosisreduktion aufgrund unerwünschter Wirkungen lautet:
  • -·QINLOCK 100 mg einmal täglich zur oralen Einnahme.
  • -Bei Patienten, die 100 mg einmal täglich zur oralen Einnahme nicht vertragen, ist QINLOCK dauerhaft abzusetzen.
  • -Tabelle 1 zeigt die für QINLOCK empfohlenen Dosisanpassungen beim Auftreten unerwünschter Wirkungen.
  • -Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen beim Auftreten unerwünschter Wirkungen
  • -Unerwünschte Wirkung Schweregrada QINLOCK Dosisanpassungen
  • -Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES) [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»] Grad 2 ·Einnahme von QINLOCK bis zur Erholung auf Grad ≤1 oder Baseline aussetzen. Bei Erholung innerhalb von 7 Tagen Behandlung mit QINLOCK mit derselben Dosisstufe wieder aufnehmen; andernfalls mit reduzierter Dosisstufe wieder aufnehmen. ·Wenn das Ereignis mindestens 28 Tage bei Grad ≤1 oder Baseline bleibt, ist eine Re-Eskalation der QINLOCK-Dosis in Betracht zu ziehen. ·Wenn PPES erneut eintritt, die Einnahme von QINLOCK bis zur Erholung auf Grad ≤1 oder Baseline aussetzen und dann Behandlung mit QINLOCK, unabhängig von der Zeit bis zur Verbesserung, mit reduzierter Dosisstufe wieder aufnehmen.
  • -Grad 3 ·Einnahme von QINLOCK für mindestens 7 Tage oder zur Erholung auf Grad ≤1 oder Baseline (maximal 28 Tage) aussetzen. Behandlung mit QINLOCK mit reduzierter Dosisstufe wieder aufnehmen. ·Wenn das Ereignis mindestens 28 Tage bei Grad ≤1 oder Baseline bleibt, ist eine Re-Eskalation der QINLOCK-Dosis in Betracht zu ziehen.
  • -Hypertonie [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»] Grad 3 ·Bei symptomatischer Hypertonie QINLOCK absetzen, bis Symptome abgeklungen sind und Blutdruck unter Kontrolle ist. ·Wenn Blutdruck bis Grad ≤1 oder Baseline kontrolliert ist, Behandlung mit QINLOCK mit derselben Dosisstufe wieder aufnehmen; andernfalls mit reduzierter Dosisstufe wieder aufnehmen. ·Wenn Hypertonie von Grad 3 erneut eintritt, QINLOCK absetzen, bis Symptome abgeklungen sind und Blutdruck unter Kontrolle ist. Behandlung mit QINLOCK mit reduzierter Dosisstufe wieder aufnehmen.
  • -Grad 4 QINLOCK dauerhaft absetzen.
  • -Linksventrikuläre systolische Dysfunktion [siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»] Grad 3 oder 4 QINLOCK dauerhaft absetzen.
  • -Arthralgie oder Myalgie [siehe «Unerwünschte Wirkungen»] Grad 2 ·Einnahme von QINLOCK bis zur Erholung auf Grad ≤1 oder Baseline aussetzen. Bei Erholung innerhalb von 7 Tagen Behandlung mit QINLOCK mit derselben Dosisstufe wieder aufnehmen; andernfalls Behandlung mit QINLOCK mit reduzierter Dosisstufe wieder aufnehmen. ·Wenn das Ereignis mindestens 28 Tage bei Grad ≤1 oder Baseline bleibt, ist eine Re-Eskalation der QINLOCK-Dosis in Betracht zu ziehen. ·Wenn Arthralgie oder Myalgie erneut eintritt, die Einnahme von QINLOCK bis zur Erholung auf Grad ≤1 oder Baseline aussetzen und dann Behandlung mit QINLOCK, unabhängig von der Zeit bis zur Verbesserung, mit reduzierter Dosisstufe wieder aufnehmen.
  • -Grad 3 ·Einnahme von QINLOCK für mindestens 7 Tage oder zur Erholung auf Grad ≤1 oder Baseline (maximal 28 Tage) aussetzen. Behandlung mit QINLOCK mit reduzierter Dosisstufe wieder aufnehmen. ·Wenn das Ereignis mindestens 28 Tage bei Grad ≤1 oder Baseline bleibt, ist eine Re-Eskalation der QINLOCK-Dosis in Betracht zu ziehen.
  • -Weitere unerwünschte Wirkungen [siehe «Unerwünschte Wirkungen»] Grad 3 oder 4 ·Einnahme von QINLOCK bis zur Erholung auf Grad ≤1 oder Baseline (maximal 28 Tage) aussetzen und dann Behandlung mit QINLOCK mit reduzierter Dosisstufe wieder aufnehmen; andernfalls dauerhaft absetzen. ·Wenn die unerwünschte Wirkung mindestens 28 Tage lang nicht erneut eintritt, ist eine Re-Eskalation der QINLOCK-Dosis in Betracht zu ziehen. ·Wenn Grad 3 oder 4 erneut eintritt, QINLOCK dauerhaft absetzen.
  • -a Gradeinteilung nach den Toxizitätskriterien des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria) für unerwünschte Wirkungen (NCI CTCAE v4.03) Version 4.03
  • +Indications/Possibilités d’emploi
  • +QINLOCK est indiqué dans le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) avancées chez les patients adultes ayant reçu au moins 3 traitements antérieurs par des inhibiteurs de kinase, y compris l’imatinib (voir rubrique «Efficacité clinique»).
  • +Posologie/Mode d’emploi
  • +La posologie recommandée de QINLOCK est de 150 mg une fois par jour par voie orale, indépendamment de la prise alimentaire, jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
  • +Les patients doivent être avisés d’avaler les comprimés entiers.
  • +Les patients doivent prendre QINLOCK chaque jour à la même heure.
  • +Si les patients sautent une dose, ils doivent la prendre dès qu’ils s’en aperçoivent si moins de 8 heures se sont écoulées depuis l’heure prévue de la prise.
  • +Si un patient vomit après avoir pris une dose, il ne doit pas prendre de dose de remplacement et il doit continuer le traitement avec la prochaine dose prévue.
  • +Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables/d’interactions
  • +La réduction de la posologie recommandée suite à des effets indésirables est la suivante:
  • +·QINLOCK 100 mg une fois par jour par voie orale.
  • +Si le patient ne supporte pas la dose de 100 mg une fois par jour par voie orale, le traitement par QINLOCK doit être définitivement arrêté.
  • +Le tableau 1 présente les ajustements posologiques recommandés pour QINLOCK en cas d’effets indésirables.
  • +Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés en cas d’effets indésirables
  • +Effet indésirable Gravitéa Ajustements posologiques de QINLOCK
  • +Érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) [voir «Mises en garde et précautions»] Grade 2 ·Suspendre la prise de QINLOCK jusqu’à la récupération du grade ≤1 ou de la situation initiale. En cas de récupération dans les 7 jours, reprendre le traitement par QINLOCK au même niveau de dose; sinon, reprendre au niveau de dose réduit. ·Si l’événement reste de grade ≤1 ou à la situation initiale pendant au moins 28 jours, envisager une nouvelle augmentation de la dose de QINLOCK. ·Si l’EPP réapparaît, suspendre la prise de QINLOCK jusqu’à la récupération du grade ≤1 ou de la situation initiale, puis reprendre le traitement par QINLOCK au niveau de dose réduit, quel que soit le délai d’amélioration.
  • +Grade 3 ·Suspendre la prise de QINLOCK pendant au moins 7 jours ou jusqu’à la récupération du grade ≤1 ou de la situation initiale (28 jours maximum). Reprendre le traitement par QINLOCK au niveau de dose réduit. ·Si l’événement reste de grade ≤1 ou à la situation initiale pendant au moins 28 jours, envisager une nouvelle augmentation de la dose de QINLOCK.
  • +Hypertension [voir «Mises en garde et précautions»] Grade 3 ·En cas d’hypertension symptomatique, arrêter la prise de QINLOCK jusqu’à ce que les symptômes aient disparu et que la pression artérielle soit sous contrôle. ·Si la pression artérielle est contrôlée jusqu’à un grade ≤1 ou jusqu’à un retour à la situation initiale, reprendre le traitement par QINLOCK au même niveau de dose; sinon, reprendre au niveau de dose réduit. ·En cas de réapparition d’une hypertension de grade 3, arrêter la prise de QINLOCK jusqu’à ce que les symptômes aient disparu et que la pression artérielle soit sous contrôle. Reprendre le traitement par QINLOCK au niveau de dose réduit.
  • +Grade 4 Arrêter définitivement le traitement par QINLOCK.
  • +Dysfonction systolique du ventricule gauche [voir «Mises en garde et précautions»] Grade 3 ou 4 Arrêter définitivement le traitement par QINLOCK.
  • +Arthralgie ou myalgie [Voir «Effets indésirables»] Grade 2 ·Suspendre la prise de QINLOCK jusqu’à la récupération du grade ≤1 ou de la situation initiale. En cas de récupération dans les 7 jours, reprendre le traitement par QINLOCK au même niveau de dose; sinon, reprendre le traitement par QINLOCK au niveau de dose réduit. ·Si l’événement reste de grade ≤1 ou à la situation initiale pendant au moins 28 jours, envisager une nouvelle augmentation de la dose de QINLOCK. ·Si l’arthralgie ou la myalgie réapparaît, suspendre la prise de QINLOCK jusqu’à la récupération du grade ≤1 ou de la situation initiale, puis reprendre le traitement par QINLOCK au niveau de dose réduit, quel que soit le délai d’amélioration.
  • +Grade 3 ·Suspendre la prise de QINLOCK pendant au moins 7 jours ou jusqu’à la récupération du grade ≤1 ou de la situation initiale (28 jours maximum). Reprendre le traitement par QINLOCK au niveau de dose réduit. ·Si l’événement reste de grade ≤1 ou à la situation initiale pendant au moins 28 jours, envisager une nouvelle augmentation de la dose de QINLOCK.
  • +Autres effets indésirables [voir «Effets indésirables»] Grade 3 ou 4 ·Suspendre la prise de QINLOCK jusqu’à la récupération du grade ≤1 ou de la situation initiale (28 jours maximum), puis reprendre le traitement par QINLOCK au niveau de dose réduit; sinon, arrêter définitivement le traitement. ·Si l’effet indésirable ne réapparaît pas pendant au moins 28 jours, envisager une nouvelle augmentation de la dose de QINLOCK. ·Sil l’effet de grade 3 ou 4 réapparaît, arrêter définitivement le traitement par QINLOCK.
  • +aclassification par grade selon les critères de toxicité établis par l’institut américain du cancer NCI - CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria Adverse Event) version 4.03
  • -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
  • -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. QINLOCK wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung resp. schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
  • -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
  • -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. QINLOCK wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung resp. schwerer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde keine empfohlene Dosierung von QINLOCK festgelegt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
  • -Ältere Patienten
  • -Von den 85 Patienten in der INVICTUS-Studie, die QINLOCK 150 mg einmal täglich oral erhielten, waren 24 % zwischen 65 und 74 Jahre alt und 9 % 75 Jahre oder älter. An den klinischen Studien mit QINLOCK nahmen nicht genügend Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber ein, um festzustellen, ob sie anders darauf ansprechen als jüngere Patienten.
  • -Kinder und Jugendliche
  • -Die Sicherheit und Wirksamkeit von QINLOCK bei Kindern und Jugendlichen wurde bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
  • -Kontraindikationen
  • -Keine.
  • -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
  • -Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom
  • -Das palmar-plantare Erythrodysästhesiesyndrom (PPES) trat Patienten auf, die mit QINLOCK behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
  • -Je nach Schweregrad Einnahme von QINLOCK aussetzen und dann mit gleicher oder reduzierter Dosisstufe wieder aufnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
  • -Hypertonie
  • -Hypertonie wurde bei QINLOCK beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie darf eine Behandlung mit QINLOCK nicht eingeleitet werden. Eine Behandlung mit QINLOCK erst einleiten, wenn eine angemessene Kontrolle des Blutdrucks besteht. Der Blutdruck ist während der Behandlung mit QINLOCK entsprechend der klinischen Indikation zu überwachen und gegebenenfalls ist eine antihypertensive Therapie einzuleiten oder anzupassen.
  • -Je nach Schweregrad Einnahme von QINLOCK aussetzen und dann mit gleicher oder reduzierter Dosisstufe wieder aufnehmen oder dauerhaft absetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
  • -Herzinsuffizienz
  • -Herzinsuffizienz wurde bei QINLOCK beobachtet. Die Ejektionsfraktion sollte mittels Echokardiogramm oder MUGA-Untersuchung vor Beginn und während der Behandlung mit QINLOCK entsprechend der klinischen Indikation beurteilt werden. QINLOCK sollte bei linksventrikulärer systolischer Dysfunktion von Grad 3 oder 4 dauerhaft abgesetzt werden. Die Sicherheit von QINLOCK wurde bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion unter 50 % bei Studienbeginn nicht bewertet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
  • -Neue primäre kutane Tumoren
  • -Das kutane Plattenepithelkarzinom (cuSCC) und Melanome wurde bei Patienten, die QINLOCK erhielten, berichtet. Bei der Einleitung der QINLOCK-Behandlung und regelmässig während der Behandlung sollten dermatologische Untersuchungen durchgeführt werden. Verdächtige Hautläsionen sollten mittels Exzision und dermatopathologischer Untersuchung behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). QINLOCK mit der gleichen Dosisstufe fortsetzen.
  • -Risiko einer beeinträchtigten Wundheilung
  • -Komplikationen aufgrund beeinträchtigter Wundheilung können bei Patienten auftreten, die Arzneimittel erhalten, die den Signalweg des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) hemmen. Daher hat QINLOCK das Potenzial, die Wundheilung zu beeinträchtigen.
  • -QINLOCK ist mindestens 1 Woche vor einer elektiven Operation abzusetzen. Es darf mindestens 2 Wochen nach einer grösseren Operation und bis zur adäquaten Wundheilung nicht verabreicht werden. Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der QINLOCK-Behandlung nach Abklingen von Wundheilungskomplikationen ist nicht erwiesen.
  • -Embryonale/fetale Toxizität
  • -Basierend auf Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien und seinem Wirkmechanismus kann QINLOCK bei Verabreichung während der Schwangerschaft zu Schädigungen des Fötus führen (siehe «Präklinische Daten»).
  • -Sonstige Inhaltsstoffe
  • -Patienten mit seltenen angeborenen Problemen wie Galactoseintoleranz, komplettem Laktasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
  • -Interaktionen
  • -Auswirkung anderer Arzneimittel auf QINLOCK
  • -Tabelle 2: Arzneimittelinteraktionen, die sich auf QINLOCK auswirken
  • -Starke CYP3A-Inhibitoren
  • -Klinische Auswirkungen ·Die gleichzeitige Gabe von QINLOCK mit einem starken CYP3A-Inhibitor erhöhte die Exposition von Ripretinib und seinem aktiven Metaboliten (DP-5439), was das Risiko unerwünschter Wirkungen erhöhen kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
  • -Pr�vention oder Behandlung · Patienten sind häufiger auf unerwünschte Wirkungen zu überwachen.
  • -Starke CYP3A-Induktoren
  • -Klinische Auswirkungen ·Die gleichzeitige Gabe von QINLOCK mit einem starken CYP3A-Induktor kann die Exposition von Ripretinib und seinem aktiven Metaboliten (DP-5439) verringern, was die Anti-Tumor-Aktivität von QINLOCK vermindern kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
  • -Pr�vention oder Behandlung ·Die gleichzeitige Gabe von QINLOCK mit starken CYP3A-Induktoren zu vermeiden.
  • +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
  • +Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas de trouble léger de la fonction hépatique. QINLOCK n’a pas été étudié chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique ou un trouble sévère de la fonction rénale. (voir «Propriétés/Effets»).
  • +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
  • +Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas de trouble léger à modéré de la fonction rénale. QINLOCK n’a pas été étudié chez les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique ou un trouble sévère de la fonction rénale. Aucune recommandation n’a été établie concernant la posologie de QINLOCK chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (voir «Propriétés/Effets»).
  • +Patients âgés
  • +Parmi les 85 patients de l’étude INVICTUS qui ont reçu QINLOCK 150 mg une fois par jour par voie orale, 24% avaient entre 65 et 74 ans et 9% avaient 75 ans ou plus. Le nombre de patients de 65 ans et plus ayant participé aux études cliniques effectuées avec QINLOCK n’est pas suffisant pour déterminer si la réponse de cette population est différente de celle de patients plus jeunes.
  • +Enfants et adolescents
  • +La sécurité et l’efficacité de QINLOCK pour les enfants et les adolescents ne sont pas établies. Aucune donnée n’est disponible.
  • +Contre-indications
  • +Aucune.
  • +Mises en garde et précautions
  • +Érythrodysesthésie palmo-plantaire
  • +Une érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) est survenue chez des patients traités par QINLOCK (voir «Effets indésirables»).
  • +En fonction du degré de gravité, suspendre la prise de QINLOCK puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
  • +Hypertension
  • +Une hypertension a été observée sous traitement par QINLOCK (voir «Effets indésirables»). Un traitement par QINLOCK ne doit pas être instauré chez les patients dont l’hypertension n’est pas contrôlée. Ne commencer le traitement par QINLOCK qu’après avoir obtenu un contrôle adéquat de la pression artérielle. La pression artérielle doit être surveillée pendant le traitement par QINLOCK en fonction de l’indication clinique et, si nécessaire, un traitement antihypertenseur doit être instauré ou ajusté.
  • +En fonction du degré de gravité, suspendre la prise de QINLOCK puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite ou arrêter définitivement le traitement (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
  • +Insuffisance cardiaque
  • +Une insuffisance cardiaque a été observée sous traitement par QINLOCK. La fraction d’éjection doit être évaluée par échocardiogramme ou examen MUGA avant et pendant le traitement par QINLOCK selon l’indication clinique. Le traitement par QINLOCK doit être arrêté définitivement en cas de dysfonction systolique ventriculaire gauche de grade 3 ou 4. La sécurité d’emploi de QINLOCK n’a pas été évaluée chez les patients présentant une fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à 50% à l’inclusion dans l’étude (voir «Effets indésirables»).
  • +Nouvelles tumeurs cutanées primaires
  • +Un carcinome épidermoïde cutané (cuSCC) et des mélanomes ont été rapportés chez des patients recevant QINLOCK. Des examens dermatologiques doivent être effectués à l’instauration du traitement par QINLOCK et régulièrement pendant le traitement. Les lésions cutanées suspectes doivent être excisées puis faire l’objet d’un examen dermatopathologique (voir «Effets indésirables»). Poursuivre QINLOCK à la même posologie.
  • +Risque de mauvaise cicatrisation
  • +Des complications dues à une mauvaise cicatrisation peuvent survenir chez les patients recevant des médicaments qui inhibent la voie de signalisation du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF). Par conséquent, QINLOCK peut perturber la cicatrisation des plaies.
  • +Le traitement par QINLOCK doit être interrompu au moins une semaine avant toute chirurgie élective. Il ne doit pas être administré pendant au moins 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure et jusqu’à ce que la plaie soit suffisamment cicatrisée. La sécurité d’une reprise du traitement par QINLOCK après la résolution des complications liées à la cicatrisation des plaies n’a pas été établie.
  • +Toxicité embryonnaire/fœtale
  • +Selon les connaissances découlant de l’expérimentation animale et de son mécanisme d’action, QINLOCK peut nuire au fœtus s’il est administré pendant la grossesse (voir «Données précliniques»).
  • +Autres composants
  • +Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament
  • +Interactions
  • +Effets d’autres médicaments sur QINLOCK
  • +Tableau 2: Interactions médicamenteuses ayant un effet sur QINLOCK
  • +Inhibiteurs puissants du CYP3A
  • +Effets cliniques ·L’administration concomitante de QINLOCK et d’un inhibiteur puissant du CYP3A a augmenté l’exposition au riprétinib et à son métabolite actif (DP-5439), ce qui peut augmenter le risque d’effets indésirables (voir «Propriétés/Effets»).
  • +Pr�vention ou traitement ·La surveillance des effets indésirables chez les patients doit être plus fréquente.
  • +Inducteurs puissants du CYP3A
  • +Effets cliniques ·L’administration concomitante de QINLOCK et d’un inducteur puissant du CYP3A peut réduire l’exposition au riprétinib et à son métabolite actif (DP-5439), ce qui peut atténuer l’activité antitumorale de QINLOCK (voir «Propriétés/Effets»).
  • +Pr�vention ou traitement ·L’administration concomitante de QINLOCK avec des inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée.
  • -Klinische Studien
  • -Starke CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von QINLOCK mit Itraconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor und auch ein Pgp-Inhibitor) führte zu einem Anstieg von Ripretinib Cmax um 36 % und AUC0-∞ um 99 % und auch zu einem Anstieg seines aktiven Metaboliten DP-5439 AUC0-∞ um 99 % bei unveränderter Cmax. Starke CYP3A- und Pgp-Inhibitoren sind mit Vorsicht einzusetzen und die Patienten sollten überwacht werden.
  • -Starke CYP3A-Induktoren: Die Wirkung der gleichzeitigen Gabe von QINLOCK mit einem starken CYP3A-Induktor wurde nicht untersucht. Ripretinib und DP-5439 werden von CYP3A metabolisiert.
  • -Magensäure-reduzierende Arzneimittel: Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Plasma-Exposition mit Ripretinib und DP-5439 beobachtet, wenn QINLOCK zusammen mit Pantoprazol (einem Protonenpumpeninhibitor) gegeben wurde.
  • -In-vitro-Studien
  • -CYP-Enzyme: Ripretinib und DP-5439 sind Inhibitoren von CYP2C8. Ripretinib und DP-5439 sind keine Induktoren von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.
  • -Transporter-Systeme: Ripretinib ist ein Inhibitor von Pgp (P-Glykoprotein) und BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). DP-5439 ist ein Substrat für Pgp und BCRP. DP-5439 ist ein Inhibitor von BCRP und MATE1 (Multidrug And Toxin Extrusion Protein 1).
  • -Schwangerschaft, Stillzeit
  • -Schwangerschaft
  • -Es liegen keine Daten zur Anwendung von QINLOCK bei Schwangeren vor, die Angaben zu einem mit dem Präparat verbundenem Risiko zulassen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Basierend auf Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien und seinem Wirkmechanismus (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») kann QINLOCK bei Verabreichung während der Schwangerschaft zu Schädigungen des Fötus führen(siehe «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf QINLOCK nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
  • -Schwangere Frauen sind über die potenziellen Risiken für den Fötus aufzuklären.
  • -Gebärfähige Patientinnen sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung mit QINLOCK und mindestens 1 Woche lang nach Einnahme der letzten Dosis von QINLOCK eine effektive Kontrazeption anwenden müssen. Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung mit QINLOCK und mindestens 1 Woche lang nach Einnahme der letzten Dosis von QINLOCK eine effektive Kontrazeption anwenden müssen.
  • -Stillzeit
  • -Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Ripretinib oder dessen Metaboliten in der humanen Muttermilch oder deren Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion vor. Aufgrund der Möglichkeit für das Auftreten unerwünschter Wirkungen bei gestillten Kindern ist Frauen anzuraten, während der Behandlung und für mindestens 1 Woche nach Einnahme der letzten Dosis nicht zu stillen.
  • -Fertilit��t
  • -Basierend auf Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien kann QINLOCK die Fertilit��t von männlichen Patienten mit Reproduktionspotenzial beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).
  • -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
  • -Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von QINLOCK auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob QINLOCK einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, hat.
  • -Unerwünschte Wirkungen
  • -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
  • -Die Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen wurden mittels eines gepoolten Datensatzes aus zwei klinischen Studien beurteilt, in denen 392 Erwachsene mit QINLOCK bei fortgeschrittenen Tumoren behandelt wurden, darunter 299 Patienten mit GIST. Die mediane Dauer der Behandlung betrug bei 85 Patienten in der Doppelblindphase der INVICTUS Studie 23.86 Wochen (1,3 – 121.9).
  • -Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die mit einer Häufigkeit ≥1 % bei mit QINLOCK behandelten Patienten auftraten, waren Anämie (3,8 %), Dyspnoe (2,3 %), Erbrechen (2,0 %), Übelkeit (1,8 %), Abgeschlagenheit (1,5 %), erhöhte Bilirubin-Werte im Blut (1,3 %), Verstopfung (1,0 %) und Muskelschwäche (1,0 %).
  • -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥10 %) bei Patienten, die mit QINLOCK behandelt wurden, waren Abgeschlagenheit (51,0 %), Alopezie (50,8 %), Übelkeit (39,8 %), Myalgie (37,8 %), Verstopfung (37,2 %), Durchfall (32,7 %), Gewichtsabnahme (26,5 %), Erbrechen (25,8 %), erhöhte Lipase-Werte (23,7 %), Muskelkrämpfe (23,7 %), Arthralgie (21,2 %), Kopfschmerz (20,7 %), Dyspnoe (20,2 %), trockene Haut (17,6 %), Rückenschmerzen (15,6 %), Husten (15,6 %), erhöhte Bilirubin-Werte im Blut (14,0 %), peripheres Ödem (13,8 %), Hypophosphat�mie (12,2 %), Schmerzen in Extremitäten (12,0 %), Pruritus (11,0 %) und seborrhoische Keratose (11,0 %).
  • -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Grad 3/4, die mit einer Häufigkeit ≥2 % bei mit QINLOCK behandelten Patienten auftraten, waren erhöhte Lipase-Werte (14,8 %), Anämie (14,0 %), Unterleibsschmerzen (8,2 %), Hypertonie (6,9 %), Abgeschlagenheit (4,1 %), Hypophosphat�mie (4,1 %), Erbrechen (2,6 %), Dyspnoe (2,0 %), Durchfall (2,0 %) und erhöhte Bilirubin-Werte im Blut (2,0 %).
  • -Liste der unerwünschten Wirkungen
  • -Die Häufigkeiten sind definiert als: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
  • -Neoplasien, benigne, maligne und unspezifische (einschliesslich Zysten und Polypen)
  • -Sehr häufig: Seborrhoische Keratose (11,0 %)
  • -Häufig: Plattenepithelkarzinom der Haut, fibröses Histiozytom, Pigmentnävus, Hautpapillom
  • -Gelegentlich: Melanom
  • -Endokrine Erkrankungen
  • -Häufig: Hypothyreose.
  • -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • -Sehr häufig: Hypophosphat�mie (12,2 %).
  • -Psychiatrische Störungen
  • -Häufig: Depression.
  • -Erkrankungen des Nervensystems
  • -Sehr häufig: Kopfschmerz (20,7 %).
  • -Häufig: Periphere sensorische Neuropathie.
  • -Herzerkrankungen
  • -Häufig: Herzinsuffizienz, Tachykardie.
  • -Gefässerkrankungen
  • -Sehr häufig: Hypertonie (19,4 %).
  • -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • -Sehr häufig: Dyspnoe (20,2 %), Husten (15,6 %).
  • -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • -Sehr häufig: Übelkeit (39,8 %), Verstopfung (37,2 %), Durchfall (32,7 %), Erbrechen (25,8 %).
  • -Häufig: Stomatitis, Schmerzen im Oberbauch.
  • -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • -Sehr häufig: Alopezie (50,8 %), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (29,8 %), trockene Haut (17,6 %), Pruritus (11,0 %).
  • -Häufig: Hyperkeratose, makulopapulöser Hautausschlag, generalisierter Pruritus, akneiforme Dermatitis.
  • -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • -Sehr häufig: Myalgie (37,8 %), Muskelkrämpfe (23,7 %), Arthralgie (21,2 %), Rückenschmerzen (15,6 %), Schmerzen in Extremitäten (12,0 %).
  • -Häufig: Muskelschwäche, muskuloskelettaler Brustschmerz.
  • -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • -Sehr häufig: Abgeschlagenheit (50,1 %), periphere Ödeme (13,8 %).
  • -Untersuchungen
  • -Sehr häufig: Gewichtsabnahme (26,5 %), erhöhte Lipase-Werte (23,7 %), erhöhte Bilirubin-Werte im Blut (14,0 %).
  • -Häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte.
  • -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen gemäss obiger Definition
  • -Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES)
  • -In einer placebokontrollierten Studie wurde das palmar-plantare Erythrodysästhesiesyndrom (PPES) bei 19 von 85 (22,4 %) Patienten im QINLOCK-Arm und bei keinem Patienten im Placebo-Arm berichtet. PPES führte bei 2,4 % der Patienten zu einem Dosisabbruch, bei 3,5 % der Patienten zu einer Dosisunterbrechung und bei 1,2 % der Patienten zu einer Dosisreduktion. Alle Ereignisse hatten einen leichten oder mittleren Schweregrad (58 % Grad 1 und 42 % Grad 2).
  • -In der gepoolten Sicherheitspopulation trat PPES bei 29,8 % von 392 Patienten auf, darunter 0,5 % mit unerwünschten Wirkungen von Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des ersten Ereignisses betrug 8,1 Wochen (Bereich: 0,3 Wochen bis 112,1 Wochen) und seine mediane Dauer betrug 24,3 Wochen (Bereich: 0,9 bis 191,7 Wochen).
  • -Hypertonie
  • -In einer placebokontrollierten Studie betrug die Inzidenz von Hypertonie bei den mit QINLOCK behandelten Patienten 15,3 % gegenüber 4,7 % der Patienten, die Placebo erhielten.
  • -In der gepoolten Sicherheitspopulation trat Hypertonie bei 19,4 % von 392 Patienten auf, darunter 6,9 % mit unerwünschten Wirkungen von Grad 3.
  • -Herzinsuffizienz
  • -In einer placebokontrollierten Studie trat Herzinsuffizienz bei 1,2 % der 85 Patienten auf, die QINLOCK erhielten, von denen alle die Behandlung abbrachen. In der Placebogruppe trat bei keinem Patienten eine Herzinsuffizienz auf.
  • -In der gepoolten Sicherheitspopulation trat bei 1,5 % von 392 Patienten Herzinsuffizienz auf (u. a. Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, akute linksventrikuläre Insuffizienz und diastolische Dysfunktion), darunter unerwünschte Wirkungen von Grad 3 bei 1,0 %.
  • -In der gepoolten Sicherheitspopulation lagen bei 299 von 392 Patienten bei Studienbeginn ein Echokardiogramm und mindestens eines nach Studienbeginn vor. Eine verminderte Ejektionsfraktion von Grad 3 trat bei 4,0 % der 299 Patienten auf.
  • -Kutane Tumoren
  • -In einer placebokontrollierten Studie wurden bei 5,9 % der 85 Patienten, die QINLOCK erhielten, kutane Plattenepithelkarzinome (cuSCC; Keratoakanthom, Plattenepithelkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom; Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses; alle Ereignisse unabhängig von der Kausalit��t) berichtet. Bei den mit Placebo behandelten Patienten wurde kein CuSCC berichtet.
  • -In der gepoolten Sicherheitspopulation trat das cuSCC bei 8,7 % von 392 Patienten auf, darunter 0,5 % mit unerwünschten Wirkungen von Grad 3. Melanom (alle Ereignisse unabhängig von der Kausalit��t) trat bei 0,3 % von 392 Patienten auf.
  • -Myalgie und Arthralgie
  • -In der Doppelblindphase der INVICTUS-Studie wurde bei 36,5 % der mit QINLOCK behandelten Patienten Myalgie beobachtet gegenüber 11,6 % bei den mit Placebo behandelten Patienten (Grad 3/4 bei 1,2 % gegenüber 0 % der Patienten). Arthralgie (alle Grad 1-2) wurde bei 17,6 % der mit QINLOCK behandelten Patienten beobachtet gegenüber 4,7 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.
  • -In der gepoolten Sicherheitspopulation wurde Myalgie bei 37,8 % von 392 Patienten beobachtet, darunter 0,5 % mit unerwünschten Wirkungen von Grad 3. Arthralgie wurde bei 21,2 % von 392 Patienten beobachtet.
  • -Alopezie
  • -In einer placebokontrollierten Studie wurde Alopezie bei 44 von 85 (51,8 %) Patienten im QINLOCK-Arm und bei 2 (4,7 %) Patienten im Placebo-Arm berichtet. Alopezie führte bei 1,2 % der Patienten zu einer Dosisunterbrechung und bei 1,2 % der Patienten zu einer Dosisreduktion. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund von Alopezie ab.
  • -In der gepoolten Sicherheitspopulation entwickelten 199 von 392 (50,8 %) Patienten, die Ripretinib erhielten, Alopezie. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des ersten Ereignisses betrug 8,3 Wochen (Bereich: 0,1 Wochen bis 89,1 Wochen); die mediane Dauer der Ereignisse betrug 25,0 Wochen (Bereich: 1,1 bis 181,1 Wochen).
  • -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
  • -Überdosierung
  • -Es ist kein spezifisches Antidot für Überdosierungen von QINLOCK bekannt. Im Falle des Verdachts auf eine Überdosis ist die Behandlung mit QINLOCK sofort zu unterbrechen, es sind allgemeine unterstützende Massnahmen durch einen Arzt bzw. Ärztin zu ergreifen und der Patient ist bis zur klinischen Stabilisierung zu beobachten.
  • -Eigenschaften/Wirkungen
  • -ATC-Code
  • +Études cliniques
  • +Inhibiteurs puissants du CYP3A: l’administration concomitante de QINLOCK avec l’itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A et également un inhibiteur de la P-gp) a entraîné une augmentation de 36% de la Cmax du riprétinib et une augmentation de 99% de l’ASC0-∞ ainsi qu’une augmentation de 99% de l’ASC0-∞ de son métabolite actif, le DP-5439, sans changement de la Cmax. Les inhibiteurs puissants du CYP3A et de la P-gp doivent être utilisés avec prudence et la surveillance des patients s’impose.
  • +Inducteurs puissants du CYP3A: l’effet de l’administration concomitante de QINLOCK avec un inducteur fort du CYP3A n’a pas été étudié. Le riprétinib et le DP-5439 sont métabolisés par le CYP3A.
  • +Médicaments réduisant l’acidité gastrique: aucune différence cliniquement significative de l’exposition plasmatique n’a été observée avec le riprétinib et le DP-5439 lorsque QINLOCK a été administré en même temps que le pantoprazole (un inhibiteur de la pompe à protons).
  • +Études in vitro
  • +Enzymes CYP: le riprétinib et le DP-5439 sont des inhibiteurs du CYP2C8. Le riprétinib et le DP-5439 ne sont pas des inducteurs du CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A.
  • +Systèmes transporteurs: le riprétinib est un inhibiteur de la P-gp (glycoprotéine-P) et de la BCRP (breast cancer resistance protein). Le DP-5439 est un substrat de la P-gp et de la BCRP. Le DP-5439 est un inhibiteur de la BCRP et de la MATE1 (Multidrug And Toxin Extrusion Protein 1).
  • +Grossesse, Allaitement
  • +Grossesse
  • +Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de QINLOCK chez la femme enceinte permettant de donner des indications quant à un risque lié à la préparation. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Selon les connaissances découlant de l’expérimentation animale et de son mécanisme d’action (voir «Propriétés/Effets»), QINLOCK peut nuire au fœtus s’il est administré pendant la grossesse (voir «Données précliniques»). QINLOCK ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
  • +Les femmes enceintes doivent être prévenues des risques potentiels pour le fœtus.
  • +Il convient de conseiller aux patientes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par QINLOCK et pendant au moins une semaine après la prise de la dernière dose de QINLOCK. Il faut également conseiller aux patients de sexe masculin ayant des partenaires en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par QINLOCK et pendant au moins une semaine après la prise de la dernière dose de QINLOCK.
  • +Allaitement
  • +Aucune donnée n’est disponible sur la présence du riprétinib ou de ses métabolites dans le lait maternel humain ou concernant leurs effets sur l’enfant allaité ou la production de lait. En raison de la possibilité de survenue d’effets indésirables chez les enfants allaités, il convient de conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 1 semaine après la prise de la dernière dose.
  • +Fertilit�
  • +D’après les résultats de l’expérimentation animale, QINLOCK peut affecter la fertilit�� des patients masculins ayant un potentiel reproducteur (voir «Données précliniques»).
  • +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
  • +Aucune étude concernant les effets de QINLOCK sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines n’a été effectuée. On ignore si QINLOCK a une influence sur l’aptitude à la conduite ou sur la capacité à utiliser des machines.
  • +Effets indésirables
  • +Résumé du profil de sécurité
  • +La fréquence des effets indésirables a été évaluée à partir d’un ensemble de données regroupées provenant de deux études cliniques au cours desquelles 392 adultes ont été traités par QINLOCK pour des tumeurs avancées, dont 299 patients atteints de GIST. La durée médiane du traitement s’est élevée à 23,86 semaines (1,3 – 121,9) chez 85 patients dans la phase en double aveugle de l’étude INVICTUS.
  • +Les effets indésirables graves survenus à une fréquence ≥1% chez les patients traités par QINLOCK étaient les suivants: anémie (3,8%), dyspnée (2,3%), vomissements (2,0%), nausées (1,8%), fatigue (1,5%), augmentation du taux de bilirubine dans le sang (1,3%), constipation (1,0%) et faiblesse musculaire (1,0%).
  • +Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥10%) chez les patients traités par QINLOCK étaient les suivants: fatigue (51,0%), alopécie (50,8%), nausée (39,8%), myalgie (37,8%), constipation (37,2%), diarrhée (32,7%), perte de poids (26,5%), vomissements (25,8%), élévation des taux de lipase (23,7%), crampes musculaires (23,7%), arthralgie (21,2%), céphalées (20,7%), dyspnée (20,2%), sécheresse cutanée (17,6%), dorsalgie (15,6%), toux (15,6%), élévation des taux de bilirubine dans le sang (14,0%), œdème périphérique (13,8%), hypophosphat�mie (12,2%), douleurs dans les membres (12,0%), prurit (11,0%) et kératose séborrhéique (11,0%).
  • +Les effets indésirables de grade 3/4 survenus à une fréquence ≥2% chez les patients traités par QINLOCK étaient les suivants: élévation des taux de lipase (14,8%), anémie (14,0%), douleurs abdominales (8,2%), hypertension (6,9%), fatigue (4,1%), hypophosphat�mie (4,1%), vomissements (2,6%), dyspnée (2,0%), diarrhée (2,0%) et augmentation du taux de bilirubine dans le sang (2,0%).
  • +Liste des effets indésirables
  • +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
  • +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
  • +Très fréquents: Kératose séborrhéique (11,0%).
  • +Fréquents: Carcinome épidermoïde cutané, histiocytome fibreux, nævus pigmenté, papillome cutané.
  • +Occasionnels: mélanome
  • +Affections endocriniennes
  • +Fréquents: Hypothyroïdie.
  • +Troubles du métabolisme et de la nutrition
  • +Très fréquents: Hypophosphat�mie (12,2%).
  • +Affections psychiatriques
  • +Fréquents: Dépression.
  • +Affections du système nerveux
  • +Très fréquents: Céphalées (20,7%).
  • +Fréquents: Neuropathie sensitive périphérique
  • +Affections cardiaques
  • +Fréquents: Insuffisance cardiaque, tachycardie.
  • +Affections vasculaires
  • +Très fréquents: Hypertension (19,4%).
  • +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
  • +Très fréquents: Dyspnée (20,2%), toux (15,6%).
  • +Affections gastro-intestinales
  • +Très fréquents: Nausées (39,8%), constipation (37,2%), diarrhée (32,7%), vomissements (25,8%).
  • +Fréquents: Stomatite, douleurs épigastriques.
  • +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
  • +Très fréquents: Alopécie (50,8%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (29,8%), sécheresse cutanée (17,6%), prurit (11,0%).
  • +Fréquents: Hyperkératose, rash maculopapuleux, prurit généralisé, dermatite acnéiforme.
  • +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
  • +Très fréquents: Myalgie (37,8%), crampes musculaires (23,7%), arthralgie (21,2%), dorsalgies (15,6%), douleurs dans les membres (12,0%).
  • +Fréquents: Faiblesse musculaire, douleur thoracique musculosquelettique.
  • +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
  • +Très fréquents: Fatique (50,1%), œdème périphérique (13,8%).
  • +Investigations
  • +Très fréquents: Perte de poids (26,5%), élévation du taux de lipase (23,7%), élévation du taux de bilirubine dans le sang (14,0%).
  • +Fréquents: Élévation des taux alanine aminotransférase.
  • +Description d’effets indésirables spécifiques selon la définition ci-dessus
  • +Érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP)
  • +Dans une étude contrôlée contre placebo, l’érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) a été rapportée chez 19 des 85 patients (22,4%) du groupe QINLOCK et chez aucun patient du groupe placebo. L’EPP a conduit à un arrêt définitif du traitement chez 2,4% des patients, à une interruption du traitement chez 3,5% des patients et à une réduction de la dose chez 1,2% des patients. Tous les événements ont été de gravité légère ou modérée (58% de grade 1 et 42% de grade 2).
  • +Dans la population groupée de sécurité, une EPP est survenue chez 29,8% des 392 patients, dont 0,5% avec des effets indésirables de grade 3. Le délai médian d’apparition du premier événement était de 8,1 semaines (fourchette: 0,3 semaine à 112,1 semaines) et sa durée médiane était de 24,3 semaines (intervalle: 0,9 à 191,7 semaines).
  • +Hypertension
  • +Dans une étude contrôlée contre placebo, l’incidence de l’hypertension chez les patients traités par QINLOCK était de 15,3%, contre 4,7% chez les patients recevant un placebo.
  • +Dans la population groupée de sécurité, une hypertension est survenue chez 19,4% des 392 patients, dont 6,9% avec des effets indésirables de grade 3.
  • +Insuffisance cardiaque
  • +Dans une étude contrôlée contre placebo, une insuffisance cardiaque est survenue chez 1,2% des 85 patients recevant QINLOCK, qui ont tous arrêté le traitement. Aucun patient n’a souffert d’insuffisance cardiaque dans le groupe placebo.
  • +Dans la population groupée de sécurité, une insuffisance cardiaque (notamment insuffisance cardiaque, défaillance cardiaque aiguë, insuffisance ventriculaire gauche aiguë et dysfonction diastolique) est survenue chez 1,5% des 392 patients, dont 1,0% avec des effets indésirables de grade 3.
  • +Dans la population groupée de sécurité, 299 des 392 patients ont eu un échocardiogramme au début de l’étude et au moins un après le début de l’étude. Une baisse de la fraction d’éjection de grade 3 est survenue chez 4,0% des 299 patients.
  • +Tumeurs cutanées
  • +Dans une étude contrôlée contre placebo, des carcinomes épidermoïdes cutanés (cuSCC; rato-acanthome, carcinome épidermoïde de la peau, carcinome épidermoïde; carcinome épidermoïde de la tête et du cou; tous les événements indépendamment de leur causalit��) ont été rapportés chez 5,9% des 85 patients recevant QINLOCK. Aucun CuSCC n’a été rapporté chez les patients traités par placebo.
  • +Dans la population groupée de sécurité, un CuSCC est survenu chez 8,7% des 392 patients, dont 0,5% avec des effets indésirables de grade 3. Des mélanomes (tous les événements indépendamment de leur causalit��) sont survenus chez 0,3% des 392 patients.
  • +Myalgie et arthralgie
  • +Dans la phase en double aveugle de l’étude INVICTUS, des myalgies ont été observées chez 36,5% des patients traités par QINLOCK contre 11,6% des patients traités par placebo (grade 3/4 chez 1,2% des patients contre 0% des patients). Des arthralgies (toutes de grade 1-2) ont été observées chez 17,6% des patients traités par QINLOCK contre 4,7% des patients traités par placebo.
  • +Dans la population groupée de sécurité, des myalgies ont été observées chez 37,8% des 392 patients, dont 0,5% avec des effets indésirables de grade 3. Une arthralgie a été observée chez 21,2% des 392 patients.
  • +Alopécie
  • +Dans une étude contrôlée contre placebo, l’alopécie a été rapportée chez 44 des 85 patients (51,8%) du groupe QINLOCK et chez 2 patients (4,7%) du groupe placebo. L’alopécie a conduit à une interruption du traitement chez 1,2% des patients et à une réduction de la dose chez 1,2% des patients. Aucun patient n’a arrêté le traitement en raison d’une alopécie.
  • +Dans la population groupée de sécurité, 199 des 392 patients (50,8%) recevant le riprétinib ont présenté une alopécie. Le délai médian d’apparition du premier événement était de 8,3 semaines (fourchette: 0,1 semaine à 89,1 semaines) et la durée médiane de l’événement était de 25,0 semaines (intervalle: 1,1 à 181,1 semaines).
  • +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
  • +Surdosage
  • +Il n’existe aucun antidote spécifique pour le surdosage de QINLOCK. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par QINLOCK doit être immédiatement arrêté, des mesures générales de soutien doivent être prises par un médecin et le patient doit être mis en observation jusqu’à sa stabilisation clinique.
  • +Propriétés/Effets
  • +Code ATC
  • -Wirkungsmechanismus
  • -Ripretinib ist ein Kinaseinhibitor. Die chemische Bezeichnung ist 1-(4-Brom-5-[1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl]-2-fluorophenyl)-3-phenylharnstoff. Die Molekularformel ist C24H21BrFN5O2 und das Molekulargewicht beträgt 510,36 g/mol. Die chemische Struktur von Ripretinib ist nachfolgend dargestellt:
  • +Mécanisme d’action
  • +Le riprétinib est un inhibiteur de kinase. Sa dénomination chimique est 1-(4-Brom-5-[1-éthyl-7-(méthylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl]-2-fluorophényl)-3-phénylurée. Sa formule moléculaire est C24H21BrFN5O2 et son poids moléculaire est de 510,36 g/mol. La structure chimique du riprétinib est présentée cidessous:
  • -Ripretinib ist ein weisser bis weissgrauer kristalliner Feststoff. Ripretinib ist eine lipophile, schwach basische Verbindung, die in wässrigen Medien praktisch unlöslich ist.
  • -Ripretinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der die KIT-Proto-Oncogene-Receptor-Tyrosinkinase (KIT) und die Platelet-Derived-Growth-Factor-Receptor-A-Kinase (PDGFRA-Kinase) hemmt, einschliesslich Wildtyp sowie primärer und sekundärer Mutationen. Ripretinib hemmt in vitro auch andere Kinasen, wie PDGFRB, TIE2, VEGFR2 und BRAF.
  • -Pharmakodynamik
  • -Expositions-Wirkungs-Beziehungen
  • -Die Expositions-Wirkungs-Beziehungen und der zeitliche Verlauf der Pharmakodynamik von Ripretinib sind noch nicht vollständig charakterisiert worden.
  • -Kardiale Elektrophysiologie
  • -Nach der Behandlung mit QINLOCK bei der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich zur oralen Einnahme wurden keine klinisch bedeutsamen QTc-Verlängerungen (d. h. >20 ms) beobachtet.
  • -Klinische Wirksamkeit
  • -Die Bewertung der Wirksamkeit von QINLOCK erfolgte in INVICTUS, einer internationalen, multizentrischen, randomisierten (2:1), doppelblinden, placebokontrollierten Studie (NCT03353753). In die Studie aufgenommene Patienten wiesen inoperable, lokal fortgeschrittene oder metastasierte gastrointestinale Stromatumoren (GIST) auf. Eingeschlossene Patienten hatten eine Progression oder Unverträglichkeit auf Imatinib, Sunitinib und Regorafenib. Die Randomisierung wurde nach vorherigen Therapielinien (3 gegenüber ≥4) und dem Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 gegenüber 1 oder 2) stratifiziert. Die Patienten erhielten QINLOCK 150 mg oder Placebo einmal täglich oral bis zur Krankheitsprogression oder zu einer inakzeptablen Toxizität. Die Beurteilung des Tumoransprechens erfolgte in den ersten 4 Monaten alle 28 Tage und anschliessend alle 56 Tage. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein progressionsfreies Überleben (PFS) auf der Basis einer Krankheitsbewertung durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Auswertung (BICR) unter Verwendung modifizierter RECIST-1.1-Kriterien, bei denen Lymphknoten und Knochenläsionen keine Zielläsionen waren und progressiv wachsende Tumorrundherde innerhalb einer bereits bestehenden Tumormasse spezifische Kriterien erfüllen mussten, um als eindeutiger Nachweis für eine Krankheitsprogression zu gelten. Zu den weiteren Wirksamkeitsendpunkten gehörten die objektive Ansprechrate (ORR) gemäss BICR und das Gesamtüberleben (OS). Patienten, die entsprechend der Randomisierung ein Placebo erhielten, konnten mit QINLOCK behandelt werden, wenn es zur Krankheitsprogression kam.
  • -Insgesamt wurden 129 Patienten randomisiert, von denen 85 mit QINLOCK und 44 mit Placebo behandelt wurden.
  • -Die Merkmale der Patienten in der Intent-to-treat-(ITT)-Population von INVICTUS waren ein medianes Alter von 60 Jahren (Bereich: 29 bis 83 Jahre), mit 39 % &#xF0B3;65 Jahre alt; 57 % männlich; 75 % weisse Hautfarbe; 92 % mit einem ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. 63 % der Patienten hatten 3 vorherige Therapien und 37 % 4 oder mehr vorherige Therapien erhalten. 66 % der auf Placebo randomisierten Patienten wechselten nach der Krankheitsprogression zu QINLOCK.
  • -Die Patienten im QINLOCK-Arm hatten ein medianes PFS von 6,3 Monaten (95%-KI: 4,6, 6,9) im Vergleich zu 1,0 Monat (95%-KI: 0,9, 1,7) im Placebo-Arm, was das Risiko von Krankheitsprogression oder Tod signifikant um 85 % reduzierte (Hazard Ratio von 0,15, p<0,0001).
  • -Eine ORR wurde bei 8 Patienten im Ripretinib-Arm (9,4 %) gegenüber 0 % für Placebo beobachtet (p=0,0504). QINLOCK zeigte ein medianes OS von 15,1 Monaten (95%-KI: 12,3, 15,1) gegenüber 6,6 Monaten (95%-KI: 4,1, 11,6) im Placebo-Arm bei einer Hazard Ratio von 0,36, 95%-KI: 0,21, 0,62).
  • -Pharmakokinetik
  • -Die Pharmakokinetik von Ripretinib und seinem gleichermassen aktiven Metaboliten (DP-5439) wurde nach Einzeldosen bei gesunden Probanden und mehreren Dosen bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren untersucht; die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
  • -Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter von Ripretinib und DP-5439
  • -Parameter Ripretinib DP-5439
  • -Allgemeine Informationen
  • -Steady-State-Exposition nach QINLOCK 150 mg einmal täglich [Mittelwert (VK%)] Cmax (ng/ml) 761 (32) 804 (46)
  • -AUC0-12h (ng•h/ml) 5678 (32) 7138 (44)
  • -Dosisproportionalit��t nach Einzeldosen von QINLOCK bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren: AUC0-24h stieg proportional über einen Dosisbereich von 20-250 mg (0,13- bis 1,67-faches der empfohlenen Dosis), jedoch war Cmax geringer als dosisproportional. Cmax und AUC0-24h waren innerhalb des Dosisbereichs von 50-250 mg (0,33- bis 1,67-faches der empfohlenen Dosis) geringer als dosisproportional.
  • -Zeit bis zum Steady-State [Tage] 14 14
  • -Akkumulationsverhältnis (AUC0-12h) [Mittelwert (VK%)]a 1,7 (55) 5,29 (49)
  • +Le riprétinib est un solide cristallin blanc à blanc cassé. Le riprétinib est un composé lipophile, faiblement basique, pratiquement insoluble en milieu aqueux.
  • +Le riprétinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui inhibe la tyrosine kinase du récepteur proto-oncogène KIT (KIT) et la Platelet-Derived-Growth-Factor-Receptor-A-Kinase (PDGFRA kinase), y compris le type sauvage et les mutations de type primaires et secondaires. In vitro, le riprétinib inhibe également d’autres kinases, telles que PDGFRB, TIE2, VEGFR2 et BRAF.
  • +Pharmacodynamique
  • +Relations exposition-réponse
  • +Les relations exposition-réponse et l’évolution dans le temps de la pharmacodynamique du riprétinib n’ont pas encore été entièrement caractérisées.
  • +Électrophysiologie cardiaque
  • +Après le traitement par QINLOCK à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour par voie orale, aucun allongement cliniquement significatif de l’intervalle QTc (c’est-à-dire > 20 ms) n’a été observé.
  • +Efficacité clinique
  • +L’efficacité de QINLOCK a été évaluée dans INVICTUS, une étude internationale multicentrique, randomisée (2:1), en double aveugle et contrôlée contre placebo (NCT03353753). Les patients inclus dans l’étude étaient atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) inopérables, localement avancées ou métastatiques. Les patients inclus présentaient une progression ou une intolérance à l’imatinib, au sunitinib et au régorafénib. La randomisation a été stratifiée selon les lignes de traitement antérieures (3 versus ≥4) et selon le statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (0 versus 1 ou 2). Les patients ont reçu 150 mg de QINLOCK ou un placebo une fois par jour par voie orale jusqu’à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. La réponse tumorale a été évaluée tous les 28 jours pendant les 4 premiers mois, puis tous les 56 jours par la suite. Le critère principal d’efficacité était la survie sans progression (PFS) basée sur une évaluation en aveugle, indépendante et centralisée (BICR) de la maladie au moyen des critères RECIST 1.1 modifiés dans lesquels les ganglions lymphatiques et les lésions osseuses n’étaient pas des lésions cibles et les nodules tumoraux à croissance progressive au sein d’une masse tumorale préexistante devaient répondre à des critères spécifiques pour être considérés comme une preuve définitive de la progression de la maladie. Les autres critères d’efficacité comprenaient le taux de réponse objective (ORR) selon le BICR et la survie globale (OS). Les patients ayant été randomisés dans le groupe placebo pouvaient être traités par QINLOCK en cas de progression de la maladie.
  • +Au total, 129 patients ont été randomisés, 85 dans le groupe QINLOCK et 44 dans le groupe placebo.
  • +Les caractéristiques des patients de la population en intention de traiter (ITT) de l’étude INVICTUS étaient les suivantes: âge médian de 60 ans (fourchette: 29 à 83 ans), avec 39% de ³65 ans; 57% d’hommes; 75% de Caucasiens; 92% avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. 63% des patients avaient reçu 3 traitements antérieurs et 37% en avaient reçu 4 ou plus. 66% des patients randomisés dans le groupe placebo sont passés à QINLOCK après la progression de leur maladie.
  • +Les patients du groupe QINLOCK ont eu une PFS médiane de 6,3 mois (IC à 95%: 4,6 ; 6,9) contre 1,0 mois (IC à 95%: 0,9 ; 1,7) dans le groupe placebo, réduisant ainsi significativement le risque de progression de la maladie ou de décès de 85% (rapport de risque de 0,15, p<0,0001).
  • +Un ORR a été observé chez 8 patients dans le groupe riprétinib (9,4%) contre 0% dans le groupe placebo (p=0,0504). QINLOCK a montré une OS médiane de 15,1 mois (IC à 95%: 12,3 ; 15,1) contre 6,6 mois (IC à 95%: 4,1 ; 11,6) dans le groupe placebo avec un rapport de risque de 0,36 (IC à 95%: 0,21 ; 0,62).
  • +Pharmacocinétique
  • +La pharmacocinétique du riprétinib et de son métabolite également actif (le DP-5439) a été étudiée après l’administration de doses uniques chez des volontaires sains et de doses multiples chez des patients atteints de tumeurs avancées; les résultats sont résumés dans le tableau 3.
  • +Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques du riprétinib et du DP-5439
  • +Paramètres Riprétinib DP-5439
  • +Informations générales
  • +Exposition à l’état d’équilibre après 150 mg de QINLOCK une fois par jour [Moyenne (CV en %)] Cmax (ng/ml) 761 (32) 804 (46)
  • +ASC0-12h (ng•h/ml) 5678 (32) 7138 (44)
  • +Proportionnalit�� de la dose après l’administration de doses uniques de QINLOCK chez les patients atteints de tumeurs avancées L’ASC0-24h a augmenté proportionnellement sur une plage de doses de 20 à 250 mg (0,13 à 1,67 fois la dose recommandée), mais la Cmax était inférieure à la proportionnalité de la dose. La Cmax et l’ASC0-24h étaient inférieures à la proportionnalité de la dose dans la plage de doses de 50 à 250 mg (0,33 à 1,67 fois la dose recommandée).
  • +Temps jusqu’à l’état d’équilibre [jours] 14 14
  • +Rapport d’accumulation (ASC0-12h) [Moyenne (CV en %)]a 1,7 (55) 5,29 (49)
  • -Tmax [Medianwert in Stunden]b 4 15,6
  • -Wirkung von Nahrung Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei Cmax und AUC0-24h zwischen der Verabreichung von QINLOCK mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehaltc und im nüchternen Zustand beobachtet.
  • +Tmax [valeur médiane en heures]b 4 15,6
  • +Effet de l’alimentation Aucune différence cliniquement significative dans la Cmax et l’ASC0-24h n’a été observée entre l’administration de QINLOCK avec un repas riche en graissesc et son administration à jeun.
  • -Plasmaproteinbindung (in vitro) Humanes Serumalbumin 99,8 % 99,7 %
  • -α-1-Säure-Glykoprotein 99,4 % >99,8 %
  • -Scheinbares Verteilungsvolumen im Steady-State, l [Mittelwert (VK%)]b 307 (39) 507 (51)
  • -Elimination
  • -Scheinbare Clearance, l/h [Mittelwert (VK%)]b 15,3 (45) 17,5 (63)
  • -Halbwertszeit, Stunden [Mittelwert (VK%)]b 14,8 (30) 17,8 (23)
  • -Metabolismus
  • -Metabolische Wege Primär CYP3A4 CYP3A4
  • -Sekundär CYP2C8 und CYP2D6 CYP2C8, CYP2E1 und CYP2D6
  • -Exkretionb
  • -Exkretionswege Stuhl 34 % 6 %
  • -Urin 0,02 % 0,1 %
  • -a.Schätzung basiert auf Zyklus 1, Tag 15 b.Nach einer oralen Einzeldosis von 150 mg c.Eine Mahlzeit mit hohem Fettgehalt bestand aus etwa 150 kcal aus Protein, 250 kcal aus Kohlenhydraten und 500-600 kcal aus Fett VK = Variationskoeffizient; Cmax = maximale Plasmakonzentration; AUC0-12h = Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 12 Stunden; AUC0-24h = Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 24 Stunden; Tmax = Zeit bis zur maximalen Konzentration
  • +Liaison aux protéines plasmatiques (in vitro) Albumine sérique humaine 99,8% 99,7%
  • +glycoprotéine α-1-acide 99,4% >99,8%
  • +Volume de distribution apparent à l’état d’équilibre, l [Moyenne (CV en %)]b 307 (39) 507 (51)
  • +Élimination
  • +Clairance apparente, l/h [Moyenne (CV en %)]b 15,3 (45) 17,5 (63)
  • +Demi-vie, heures [Moyenne (CV en %)]b 14,8 (30) 17,8 (23)
  • +Métabolisme
  • +Voies métaboliques Primaire CYP3A4 CYP3A4
  • +Secondaire CYP2C8 et CYP2D6 CYP2C8, CYP2E1 et CYP2D6
  • +Excrétionb
  • +Voies d’excrétion Selles 34% 6%
  • +Urine 0,02% 0,1%
  • +a.Estimation basée sur le cycle 1, jour 15 b.Après une dose orale unique de 150 mg c.Un repas riche en graisses comprenait environ 150 kcal de protéines, 250 kcal de glucides et 500-600 kcal de lipides CV = coefficient de variation; Cmax = concentration plasmatique maximale; ASC0-12h = aire sous la courbe de concentration plasmatique de 0 à 12 heures; ASC0-24h = aire sous la courbe de concentration plasmatique de 0 à 24 heures; Tmax = temps jusqu’à la concentration maximale
  • -Kinetik spezieller Patientengruppen
  • -Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede für die Pharmakokinetik von Ripretinib auf der Basis von Alter (19 bis 87 Jahre), Geschlecht, Hautfarbe (weiss, schwarz und asiatisch), Körpergewicht (39 bis 138 kg), Tumorart (GIST oder anderer solider Tumor), vorheriger Gastrektomie, leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLcr] 30 bis <90 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault) und leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin 1 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert) festgestellt. Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis 29 ml/min) oder einer mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin >1,5 × ULN, beliebiger AST-Wert) auf die Pharmakokinetik von Ripretinib wurden nicht untersucht.
  • -Präklinische Daten
  • -Toxizität bei wiederholter Gabe
  • -In 13-wöchigen Studien mit wiederholter Verabreichung an Ratten wurden bei Dosen ≥30 mg/kg/Tag (etwa die Hälfte der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis von 150 mg) dosisabhängige Befunde mit einer erhöhten Osteoblastenoberfläche und verminderten Trabekeln des Femurs festgestellt. Es gab weitere Befunde mit fehlenden oder verfärbten Zähnen, die von einer dosisabhängigen Schneidezahndegeneration bei Dosen ≥30 mg/kg/Tag begleitet wurden.
  • -Mutagenität
  • -Ripretinib war weder mutagen in einem bakteriellen In-vitro-Rückmutationstest (Ames-Test) noch klastogen in einem In-vitro-Mikronukleustest an humanen Lymphozytenkulturen oder einem In-vivo-Mikronukleustest mit Rattenknochenmark.
  • -Karzinogenität
  • -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Ripretinib durchgeführt.
  • -Reproduktionstoxizität
  • -In einer Untersuchung der embryonalen/fetalen Entwicklung, bei der die Verabreichung täglicher Dosen von Ripretinib an Ratten während der Organogenese untersucht wurde, führte Ripretinib bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag (etwa die Hälfte der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis von 150 mg) zu Fehlbildungen, die in erster Linie mit dem Herz-Kreislauf- und Skelettsystem assoziiert waren, darunter unterbrochene oder retroösophageal verlaufende Aortenbögen und retroösophageal verlaufende Arteriae subclaviae, Fusionen von Os exoccipitale und erstem Halswirbel, verzweigte und fusionierte Rippen, Anomalien der Hals-, Brust-, Schwanz- und Sakralwirbel, fehlende Phalangen in den Vorderpfoten und fehlende Metakarpalknochen. Bei 20 mg/kg/Tag wurde ebenfalls eine erhöhte Inzidenz anatomischer Abweichungen beobachtet. Abweichungen umfassten Fehlpositionierungen der Ursprünge von Arteria carotis und Arteria subclavia, Fehlpositionierung der Arteria subclavia, ein Fehlen oder eine Elongation der Arteria innominat, Deformationen und höckrige Unregelmässigkeiten der Rippen, zweiteilige unvollständig ossifizierte oder nicht ossifizierte Wirbelcentra, kleine oder deformierte Wirbelbögen und Verminderungen der Ossifikation der Phalangen der Vorder- und Hinterbeine, der Metatarsalknochen der Hinterbeine und der Schwanzwirbel.
  • -In einer vorläufigen Studie zur embryofetalen Entwicklung, in der die Verabreichung von Ripretinib an Kaninchen während der Organogenese untersucht wurde, führte Ripretinib bei Dosen von 150 mg/kg (etwa das 3,5-Fache der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis von 150 mg) zum völligen Verlust der Trächtigkeit. Bei einer Dosis von 40 mg/kg (etwa das 2,1-Fache der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis von 150 mg) beinhalteten die Toxizitäten erhöhte Postimplantationsverluste und vermindertes fetales Körpergewicht.
  • -Die orale Verabreichung von Ripretinib an trächtige Ratten und Kaninchen während der Organogenese führte zu Fehlbildungen, die in erster Linie mit dem Herz-Kreislauf-System und dem Skelettsystem, anatomischen Abweichungen, einem verminderten fetalen Körpergewicht und erhöhten Postimplantationsverlusten assoziiert waren, bei Expositionen, die ungefähr die Hälfte der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich auf Basis der Fläche unter der Kurve (AUC) betrugen.
  • -Fertilit��t
  • -Mit Ripretinib wurden keine speziellen Fertilit��tsstudien an männlichen Tieren durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung kam es zu Befunden in männlichen Fortpflanzungsorganen, die die Degeneration der Hoden und Zelltrümmer der Nebenhoden bei männlichen Tieren, denen ≥30 mg/kg/Tag (etwa die Hälfte der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis von 150 mg) verabreicht wurden, beinhalteten.
  • -Sonstige Hinweise
  • -Inkompatibilit��ten
  • -Nicht zutreffend.
  • -Haltbarkeit
  • -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
  • -Besondere Lagerungshinweise
  • -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. In der Originalverpackung aufbewahren. Zum Schutz vor Feuchtigkeit und Licht im Originalbehälter mit dem Trockenmittel aufbewahren. Deckel nach jedem Öffnen wieder fest verschliessen.. Trockenmittel nicht entfernen.
  • -Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
  • -Zulassungsnummer
  • +Cinétique pour certains groupes de patients
  • +Aucune différence cliniquement significative n’a été observée pour la pharmacocinétique du riprétinib en fonction de l’âge (19 à 87 ans), du sexe, de la couleur de peau (blanche, noire et asiatique), du poids corporel (39 à 138 kg), du type de tumeur (GIST ou autre tumeur solide), d’une gastrectomie antérieure, d’un trouble léger à modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine [CLcr] 30 à <90 ml/min, estimée selon la formule de Cockcroft-Gault) et d’un trouble léger de la fonction hépatique (bilirubine totaleLSN et ASAT >LSN ou bilirubine totale 1 à 1,5 × LSN et tout taux d’ASAT). Les effets d’un trouble sévère de la fonction rénale (CLcr 15 à 29 ml/min) ou d’un trouble modéré à sévère de la fonction hépatique (bilirubine totale >1,5 × LSN, tout taux d’ASAT) sur la pharmacocinétique du riprétinib n’ont pas été étudiés.
  • +Données précliniques
  • +Toxicité en cas d’administration répétée
  • +Dans des études de 13 semaines avec administration répétée chez le rat, des résultats dose-dépendants avec une augmentation de la surface des ostéoblastes et une diminution des trabécules fémorales ont été observés à des doses ≥30 mg/kg/jour (environ la moitié de l’exposition humaine à la dose recommandée de 150 mg). D’autres résultats avec des dents manquantes ou décolorées accompagnées d’une dégénérescence dose-dépendante des incisives ont été constatés à des doses ≥30 mg/kg/jour.
  • +Mutagénicité
  • +Le riprétinib n’était ni mutagène dans un test bactérien de mutation inverse in vitro (test d’Ames) ni clastogène dans un test du micronoyau in vitro sur des cultures de lymphocytes humains ou un test du micronoyau in vivo avec de la moelle osseuse de rat.
  • +Carcinogénicité
  • +Aucune étude concernant le potentiel carcinogène du riprétinib n’a été réalisée.
  • +Toxicité sur la reproduction
  • +Dans une étude sur le développement embryonnaire/fœtal examinant l’administration de doses quotidiennes de riprétinib à des rats pendant l’organogenèse, le riprétinib à une dose de 20 mg/kg/jour (environ la moitié de l’exposition humaine à la dose recommandée de 150 mg) a entraîné des malformations associées en premier lieu aux systèmes cardiovasculaire et squelettique, notamment des arcs aortiques interrompus ou rétro-œsophagiens et des artères sous-clavières rétroœsophagiennes, des fusions de l’os exoccipital et de la première vertèbre cervicale, des côtes ramifiées et fusionnées, des anomalies des vertèbres cervicales, thoraciques, caudales et sacrées, des phalanges absentes dans les pattes avant et des métacarpes manquants. Une incidence accrue d’anomalies anatomiques a également été observée à la dose de 20 mg/kg/jour. Ces anomalies comprenaient un mauvais positionnement des origines des artères carotide et sous-clavière, un mauvais positionnement de l’artère sous-clavière, l’absence ou l’allongement de l’artère innominée, des déformations et des irrégularités tubéreuses des côtes, des centres vertébraux bipartites incomplètement ossifiés ou non ossifiés, des arcs vertébraux petits ou déformés et des réductions de l’ossification des phalanges des membres antérieurs et postérieurs, des os métatarsiens des membres postérieurs et des vertèbres caudales.
  • +Dans une étude préliminaire sur le développement embryofœtal examinant l’administration de riprétinib à des lapines pendant l’organogenèse, le riprétinib à des doses de 150 mg/kg (environ 3,5 fois l’exposition humaine à la dose recommandée de 150 mg) a entraîné une perte complète de la gestation. À une dose de 40 mg/kg (environ 2,1 fois l’exposition humaine à la dose recommandée de 150 mg), les toxicités comprenaient une augmentation des pertes post-implantation et une diminution du poids corporel des fœtus.
  • +L’administration orale de riprétinib à des rates et à des lapines gravides pendant l’organogenèse a entraîné des malformations associées en premier lieu aux systèmes cardiovasculaire et squelettique, des anomalies anatomiques, une diminution du poids corporel des fœtus et une augmentation des pertes après implantation, à des expositions correspondant approximativement à la moitié de la dose recommandée de 150 mg une fois par jour sur la base de l’aire sous la courbe (ASC).
  • +Fertilit�
  • +Aucune étude spécifique sur la fertilit�� n’a été menée avec le riprétinib chez les animaux mâles. Dans les études de toxicité à doses répétées, les résultats concernant les organes reproducteurs mâles montraient une dégénérescence des testicules et des débris cellulaires de l’épididyme chez les animaux mâles ayant reçu ≥30 mg/kg/jour (environ la moitié de l’exposition humaine à la dose recommandée de 150 mg).
  • +Remarques particulières
  • +Incompatibilit��s
  • +Non pertinent.
  • +Stabilité
  • +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
  • +Remarques particulières concernant le stockage
  • +Conserver à température ambiante (15-25 °C). Conserver dans l’emballage d’origine. Conserver le récipient dans l’emballage d’origine avec le produit desséchant pour le protéger de l’humidité et de la lumière. Bien fermer le couvercle après chaque ouverture. Ne pas retirer le produit desséchant.
  • +Conserver hors de portée des enfants.
  • +Numéro d’autorisation
  • -Packungen
  • -Packungsgrössen von 90 Tabletten. [A]
  • -Zulassungsinhaberin
  • -Deciphera Pharmaceuticals (Schweiz) AG, Zug
  • -Stand der Information
  • -Oktober 2021
  • +Présentation
  • +Conditionnement de 90 comprimés. [A]
  • +Titulaire de l’autorisation
  • +Deciphera Pharmaceuticals (Suisse) AG, Zoug
  • +Mise à jour de l’information
  • +Octobre 2021
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