• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Sorafenibum ut Sorafenibi tosilas
• -Hilfsstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• +Sorafenibum ut Sorafenibi tosilas.
• +Excipients
• -Eine Filmtablette enthält 1.75 mg Natrium.
• +Un comprimé pelliculé contient 1.75 mg de Sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Zur Behandlung von Patienten mit Leberzellkarzinom.
• -Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach Nephrektomie und palliativer oder adjuvanter Vortherapie mit Cytokinen (IL-2, IFN).
• -Behandlung von Patienten mit progredientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, Radiojod-refraktärem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 400 mg (2 Tabletten à 200 mg) 2x täglich (entsprechend einer Tagesdosis von 800 mg).
• -Sorafenib Zentiva Filmtabletten können auf nüchternen Magen oder zusammen mit einer leichten, fettarmen Mahlzeit eingenommen werden. Die Filmtabletten sollten mit einem Glas Wasser eingenommen und unzerkaut geschluckt werden.
• -Wenn kein weiterer klinischer Nutzen erwartet wird oder bei Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkungen sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Dosisreduktion bei Nierenzellkarzinom und Leberzellkarzinom
• -Das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen kann eine vorübergehende Reduktion der Dosis und/oder einen Unterbruch der Behandlung mit Sorafenib Zentiva notwendig machen. Im Bedarfsfall wird eine Dosisreduktion auf 200 mg (1 Tablette) 2x täglich (entsprechend einer Tagesdosis von 400 mg) empfohlen.
• -Dosisreduktion bei differenziertem Schilddrüsenkarzinom
• -Im Bedarfsfall sollte die Dosis auf 600 mg täglich bei geteilter Gabe (zwei Tabletten zu 200 mg und eine Tablette zu 200 mg im Abstand von zwölf Stunden) verringert werden.
• -Ist eine weitere Dosisreduktion erforderlich, kann Sorafenib Zentiva auf eine Tagesdosis von 400 mg (1 Tablette zu 200 mg 2x täglich), in einem weiteren Dosisreduktionsschritt auf 200 mg pro Tag, reduziert werden. Nach Besserung von nicht-hämatologischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen kann die Sorafenib Zentiva-Dosis wieder gesteigert werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Es liegen keine Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen vor. Die Einnahme von Sorafenib Zentiva bei Kindern und Jugendlichen ist nicht vorgesehen.
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Anpassung der Dosierung notwendig.
• -Geschlecht, Körpergewicht
• -Eine Anpassung der Dosierung auf Grund des Geschlechts oder des Körpergewichtes des Patienten ist nicht notwendig.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Patienten mit einer milden, mässigen oder schweren (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) Niereninsuffizienz benötigen keine Anpassung der Dosierung. Es liegen keine Erfahrungen bei Dialysepatienten vor.
• -Ein Monitoring des Wasser- und Elektrolythaushalts bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wird empfohlen.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit einer leichten bis mässig-gradigen Leberinsuffizienz (Child-Pugh A oder B) benötigen keine Anpassung der Dosierung. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) vor.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hand-Fuss-Haut-Reaktion und Rash sind die häufigsten Hautreaktionen. Im Allgemeinen sind sie leicht bis mittelschwer und treten in den ersten 6 Wochen der Behandlung mit Sorafenib Zentiva auf. Je nach Schweregrad ist eine topische Behandlung, eine Unterbrechung der Behandlung und/oder eine Dosisreduktion erforderlich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In schwerwiegenden oder persistierenden Fällen muss die Behandlung mit Sorafenib Zentiva abgebrochen werden.
• -Es wurde eine erhöhte Inzidenz von arterieller Hypertonie festgestellt. Diese war in der Regel mild bis mässig, trat in einer frühen Phase der Behandlung auf und sprach auf Standardtherapien an. Der Blutdruck sollte unter der Behandlung mit Sorafenib Zentiva regelmässig überprüft und im Bedarfsfalle behandelt werden. Im Falle einer schweren oder persistierenden Hypertonie oder falls eine hypertensive Krise nicht abklingt, muss ein Abbruch der Behandlung mit Sorafenib Zentiva in Betracht gezogen werden. Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Sorafenib Zentiva sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
• -Während der Behandlung mit Sorafenib wurden Absenkungen des Blutzuckers berichtet, die in einigen Fällen klinisch symptomatisch waren und einen Krankenhausaufenthalt aufgrund von Bewusstseinsverlust erforderlich machten. Im Falle einer symptomatischen Hypoglykämie sollte die Behandlung mit Sorafenib vorübergehend unterbrochen werden. Bei Patienten mit Diabetes sollten die Blutzuckerspiegel regelmässig kontrolliert werden, um abschätzen zu können, ob die Dosierung der antidiabetischen Medikation angepasst werden muss.
• -Die Inzidenz von Herzmuskelischämie bzw. Myokardinfarkt war in einer klinischen Studie unter Sorafenib höher als unter Placebo, bei Patienten mit Nierenzellkarzinom 4.9% vs. 0.4% und bei Patienten mit Leberzellkarzinom 2.7% vs. 1.3%.
• -Patienten mit instabiler Erkrankung der Koronarien oder einem kürzlich erfolgten Myokardinfarkt waren von der Teilnahme an diesen Studien ausgeschlossen. Bei Patienten, welche während der Behandlung mit Sorafenib Zentiva eine Herzmuskelischämie und/oder einen Myokardinfarkt entwickeln, sollte der Unterbruch bzw. Abbruch der Behandlung mit Sorafenib Zentiva erwogen werden.
• -Es wurde gezeigt, dass Sorafenib das QT/QTc-Intervall verlängert, was zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien führen kann. Wenden Sie Sorafenib mit Vorsicht bei Patienten an, bei denen eine QTc-Verlängerung besteht oder die eine QTc-Verlängerung entwickeln könnten, wie beispielsweise Patienten mit einem kongenitalen Long-QT-Syndrom, Patienten, die mit einer hohen kumulativen Anthrazyklin-Dosis behandelt werden, Patienten, die bestimmte antiarrhythmische Medikamente oder andere Arzneimittel einnehmen die zu QT-Verlängerungen führen, sowie Patienten mit Elektrolytstörungen wie beispielsweise Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie. Wenn Sorafenib Zentiva von diesen Patienten eingenommen wird, sollten eine regelmässige Ãœberwachung mittels Elektrokardiogramm während der Behandlung sowie Elektrolyte (Magnesium, Kalium, Calcium) in Erwägung gezogen werden.
• -Die Einnahme von Sorafenib Zentiva kann das Risiko von Blutungen erhöhen. Sollte eine Blutung einen ärztlichen Eingriff erfordern, ist der Abbruch der Behandlung mit Sorafenib Zentiva in Betracht zu ziehen. Aufgrund des potenziellen Risikos für Blutungen sollten tracheale, bronchiale und ösophageale Infiltrationen bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom vor einer Behandlung mit Sorafenib Zentiva lokal behandelt werden.
• -Es wurde in seltenen Fällen über Blutungen oder verlängerte Thromboplastinzeit (erhöhte INR) bei Patienten berichtet, welche gleichzeitig mit Warfarin und Sorafenib behandelt wurden. Bei Patienten, welche gleichzeitig ein Coumarin-Derivat und Sorafenib Zentiva erhalten, sollten Gerinnung und das Auftreten von Blutungen besonders beobachtet werden.
• -Obwohl keine Untersuchungen zum Einfluss von Sorafenib auf die Wundheilung durchgeführt worden sind, wird empfohlen, als Vorsichtsmassnahme die Behandlung mit Sorafenib Zentiva vor grösseren chirurgischen Eingriffen zu unterbrechen. Gegenwärtig verfügt man nur über eine beschränkte Erfahrung, wann eine Behandlung mit Sorafenib Zentiva nach einem grösseren chirurgischen Eingriff wieder aufgenommen werden kann. Die Entscheidung über die Wiederaufnahme einer Sorafenib Zentiva-Behandlung nach einem grösseren chirurgischen Eingriff sollte auf Grund der individuellen Beurteilung des Fortschrittes der Wundheilung erfolgen.
• -Gastrointestinale Perforationen wurden gelegentlich (Inzidenz <1%) bei Patienten unter Sorafenib beobachtet. Im Falle einer gastrointestinalen Perforation sollte die Behandlung mit Sorafenib Zentiva abgebrochen werden.
• -Während der Einnahme von Sorafenib Zentiva bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom wird eine engmaschige Ãœberwachung des Blutkalziumspiegels empfohlen. In klinischen Studien traten Hypokalzämien bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom, insbesondere bei Vorliegen eines anamnestisch bekannten Hypoparathyreoidismus, häufiger auf und waren schwerwiegender als bei Patienten mit Nieren- oder Leberzellkarzinom.
• -Sorafenib beeinträchtigt die exogene Schilddrüsensuppression. In der Phase-III Studie zum differenzierten Schilddrüsenkrebs lag der Ausgangsspiegel des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) bei 99% der Patienten unter 0.5 mU/L. Eine Erhöhung der TSH-Spiegel auf über 0.5 mU/L (beeinträchtigte TSH-Suppression) wurde in 41% der mit Sorafenib behandelten Patienten und in 16% der mit Placebo behandelten Patienten gemessen. Bei diesen Patienten betrug der mediane TSH-Wert unter Sorafenib-Behandlung 1.6 mU/L und 25% dieser Patienten zeigten TSH-Spiegel über 4.4 mU/L. Die TSH-Werte sollten monatlich überwacht werden und wenn nötig sollte die Schilddrüsenhormonersatztherapie bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs angepasst werden.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Zur Einnahme bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) liegen keine Daten vor. Da Sorafenib hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, könnte die Exposition bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz erhöht sein (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Falls bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz eine Therapie mit Sorafenib Zentiva durchgeführt wird, sollten regelmässig Elektrolyte, Leberwerte einschliesslich Blutammoniak und Blutparameter kontrolliert werden.
• -Auf Grund der Resultate aus präklinischen Studien muss davon ausgegangen werden, dass Sorafenib die weibliche und männliche Fertilität einschränken kann (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Enzyminhibitoren
• -In-vitro Untersuchungen zeigen, dass Sorafenib die Glukuronidierung über UGT 1A1 und UGT 1A9 hemmt. Die gleichzeitige klinische Verabreichung von Sorafenib und Irinotecan, dessen aktiver Metabolit SN-38 weiter durch UGT 1A1 metabolisiert wird, führte zu einem Anstieg der AUC von SN-38 um 67-120%.
• -Die gleichzeitige Gabe von Sorafenib mit Substraten von UGT 1A1 und UGT 1A9 könnte somit zu erhöhten Spiegeln dieser Substrate führen. Bei der gleichzeitigen Einnahme von Sorafenib Zentiva mit Arzneimitteln, welche hauptsächlich glukuronidiert werden (z.B. Barbiturate, Irinotecan, Paclitaxel, Estradiol, Propofol), ist deshalb Vorsicht geboten.
• -CYP Substrate
• -Sorafenib hemmt in vitro CYP 2C19, CYP 2D6 und CYP 3A4. Nach 4-wöchiger Behandlung mit Sorafenib änderte die gleichzeitige klinische Verabreichung von Sorafenib und Midazolam (Substrat von CYP 3A4), Dextromethorphan (Substrat von CYP 2D6) oder Omeprazol (Substrat von CYP 2C19) die Kinetik dieser Substrate jedoch nicht. Aus diesem Grunde erscheint eine klinische pharmakokinetische Interaktion mit Substraten der genannten CYP-Isoformen wenig wahrscheinlich.
• -Weiterhin hemmt Sorafenib in vitro CYP 2B6, CYP 2C8 und CYP 2C9. In einer klinischen Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Sorafenib mit Paclitaxel zu einer Erhöhung statt einer Abnahme in der Exposition von 6-OH-Paclitaxel, dem aktiven Metaboliten von Paclitaxel, der durch CYP 2C8 entsteht. Daten mit anderen CYP 2C8 Substraten wie Rosiglitazon oder Repaglinid liegen nicht vor.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Sorafenib und Cyclophosphamid wurde eine geringe Abnahme der Cyclophosphamid-Exposition, aber keine Abnahme der systemischen Exposition von 4-OHCyclophosphamid, dem aktiven Metaboliten von Cyclophosphamid, der hauptsächlich durch CYP 2B6 gebildet wird, beobachtet. Diese Daten weisen darauf hin, dass Sorafenib in vivo kein Inhibitor von CYP 2B6 ist.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Sorafenib mit Substraten dieser CYP-Isoenzyme könnte zu einer erhöhten systemischen Exposition dieser Substrate führen. Bei Kombination mit Coumarin-Derivaten (CYP 2C9) ist Vorsicht geboten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -CYP 3A4 Inhibitoren
• -Die Einnahme des starken CYP 3A4-Inhibitors Ketoconazol (1x täglich während 7 Tagen) hatte keinen Einfluss auf die AUC bei Einnahme einer Einzeldosis von 50 mg Sorafenib. Eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Sorafenib und CYP 3A4-Inhibitoren erscheint deshalb unwahrscheinlich.
• -CYP 3A4 Induktoren
• -Die kontinuierliche gleichzeitige klinische Verabreichung von Rifampicin und Sorafenib führte zu einer Reduktion der AUC von Sorafenib um 37%. Die gleichzeitige Einnahme mit anderen CYP 3A4-Induktoren wie Johanniskraut (Hypericum perforatum), Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Dexamethason kann den Metabolismus von Sorafenib ebenfalls erhöhen und dadurch die Sorafenib-Konzentrationen senken.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement des patients atteints de carcinome hépatocellulaire.
• +Traitement des patients atteints de carcinome à cellules rénales avancé après néphrectomie et prétraitement palliatif ou adjuvant par des cytokines (IL-2, IFN).
• +Traitement des patients atteints du carcinome thyroïdien progressif, localement avancé ou métastatique, différencié, réfractaire à l'iode radioactif.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La posologie recommandée est de 400 mg (2 comprimés à 200 mg) 2 fois par jour (correspondant à une dose journalière de 800 mg).
• +Les comprimés pelliculés de Sorafenib Zentiva peuvent être pris à jeun ou avec un repas léger, pauvre en matières grasses. Les comprimés pelliculés doivent être avalés en entier avec un verre d'eau, sans les croquer.
• +Il convient d'interrompre le traitement si aucun autre bénéfice clinique n'est attendu ou si des effets indésirables intolérables surviennent.
• +Réduction de la dose en cas de carcinome à cellules rénales et de carcinome hépatocellulaire
• +L'apparition d'effets indésirables peut nécessiter une réduction temporaire de la dose et/ou une interruption du traitement par Sorafenib Zentiva. Si nécessaire, une réduction de la dose à 200 mg (1 comprimé) 2 fois par jour (correspondant à une dose journalière de 400 mg) est recommandée.
• +Réduction de la dose en cas de carcinome thyroïdien différencié
• +En cas de besoin, la dose doit être diminuée à 600 mg par jour en deux prises distinctes (deux comprimés à 200 mg et un comprimé à 200 mg à douze heures d'intervalle).
• +Si une diminution supplémentaire de la dose est nécessaire, la dose quotidienne de Sorafenib Zentiva peut être diminuée à 400 mg (1 comprimé à 200 mg 2× par jour), puis dans un autre palier de réduction de la dose, à 200 mg par jour.
• +Une fois qu'une amélioration des réactions indésirables non hématologiques a été obtenue, la dose de Sorafenib Zentiva peut être réaugmentée.
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +Aucune étude clinique n'existe sur l'efficacité et la sécurité d'emploi chez l'enfant et l'adolescent. L'utilisation de Sorafenib Zentiva n'est pas prévue chez l'enfant et l'adolescent.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans.
• +Sexe, poids corporel
• +Aucune adaptation posologique en fonction du sexe ou du poids corporel du patient n'est nécessaire.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou grave (clairance de la créatinine <30 ml/min.). Aucune expérience n'est disponible chez les patients dialysés.
• +Une surveillance du bilan hydro-électrolytique est recommandée chez les patients atteints d'un trouble de la fonction rénale.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A ou B) ne nécessitent pas d'adaptation posologique. Aucune expérience n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +La réaction cutanée main-pied et les rashs sont les réactions cutanées les plus fréquentes. Ils sont généralement d'intensité faible à modérée et surviennent dans les 6 premières semaines du traitement par Sorafenib Zentiva. Selon l'intensité, un traitement topique, une interruption du traitement et/ou une réduction posologique sont nécessaires (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Dans les cas graves ou persistants, le traitement par Sorafenib Zentiva doit être interrompu.
• +Une incidence accrue d'hypertension artérielle a été constatée. Cette hypertension était en général faible à modérée, elle survenait au début du traitement et répondait bien aux traitements conventionnels. Lors du traitement par Sorafenib Zentiva, la tension artérielle doit être régulièrement contrôlée et traitée si nécessaire. En cas d'hypertension sévère ou persistante ou si une crise hypertensive persiste, une interruption du traitement par Sorafenib Zentiva doit être envisagée. L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de Sorafenib Zentiva, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
• +Une diminution de la glycémie, dans certains cas cliniquement symptomatiques et nécessitant une hospitalisation suite à une perte de connaissance, a été rapportée chez des patients traités par sorafénib. En cas d'hypoglycémie symptomatique, le sorafénib doit être arrêté de façon temporaire. Chez les patients diabétiques, la glycémie doit être contrôlée régulièrement afin d'évaluer la nécessité d'ajuster la posologie du traitement antidiabétique.
• +Dans une étude clinique, l'incidence de l'ischémie myocardique ou de l'infarctus du myocarde a été plus élevée sous sorafénib que sous placebo: 4.9% contre 0.4% chez les patients atteints de carcinome à cellules rénales et 2,7% contre 1,3% chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire.
• +Les patients atteints d'une coronaropathie instable ou ayant récemment souffert d'un infarctus du myocarde avaient été exclus de la participation à l'étude. L'interruption ou l'arrêt du traitement par Sorafenib Zentiva doit être envisagé chez les patients qui, en cours de traitement, développent une ischémie myocardique et/ou un infarctus du myocarde.
• +Il a été montré que sorafénib allonge l'intervalle QT/QTc, ce qui est susceptible d'augmenter le risque d'arythmie ventriculaire. Il convient d'utiliser le sorafénib avec prudence chez les patients présentant un allongement de l'espace QTc, ou susceptibles d'en développer un, tels que, par exemple, les patients atteints d'un syndrome du QT long congénital, les patients traités par de doses cumulatives élevées d'anthracycline, les patients traités par certains anti-arythmiques ou d'autres médicaments qui allongent l'espace QT ainsi que les patients présentant des troubles du bilan électrolytique tels qu'une hypokaliémie, une hypocalcémie ou une hypomagnésémie. Lors de l'utilisation de Sorafenib Zentiva chez ces patients, une surveillance régulière de l'électrocardiogramme et du bilan électrolytique (magnésium, potassium, calcium) doit être envisagée.
• +La prise de Sorafenib Zentiva peut augmenter le risque d'hémorragie. Si une hémorragie nécessite une intervention médicale, l'arrêt du traitement par Sorafenib Zentiva doit être envisagé. En raison du risque potentiel d'hémorragie, les infiltrations trachéennes, bronchiques et oesophagiennes doivent être traitées localement avant d'administrer le Sorafenib Zentiva chez les patients atteints de carcinome thyroïdien différencié.
• +Quelques cas rares d'hémorragies ou une augmentation du temps de thromboplastine (INR allongé) ont été rapportés chez des patients traités simultanément par la warfarine et par sorafénib. La coagulation et la survenue d'hémorragie doivent être particulièrement surveillées chez les patients recevant simultanément un dérivé de la coumarine et Sorafenib Zentiva.
• +Bien qu'aucune étude n'ait été réalisée concernant l'influence du sorafénib sur la cicatrisation, il est recommandé, par mesure de précaution, d'interrompre le traitement par Sorafenib Zentiva avant toute intervention chirurgicale majeure. L'expérience actuelle concernant le moment de la reprise du traitement par Sorafenib Zentiva après une intervention chirurgicale majeure est limitée. La décision de reprendre un traitement par Sorafenib Zentiva après une intervention chirurgicale majeure dépend de l'évaluation individuelle des progrès de la cicatrisation.
• +Des perforations gastro-intestinales ont été observées occasionnellement (incidence <1%) chez les patients sous sorafénib. Le traitement par Sorafenib Zentiva doit être arrêté en cas de perforation gastro-intestinale.
• +Il est recommandé de surveiller étroitement la calcémie chez les patients traités par le sorafénib pour un carcinome thyroïdien différencié. Dans les essais cliniques, l'hypocalcémie a été plus fréquente et plus sévère chez les patients atteints d'un carcinome thyroïdien différencié, en particulier ceux présentant des antécédents d'hypoparathyroïdie, que chez les patients atteints d'un carcinome rénal ou hépatocellulaire.
• +Sorafénib inhibe la suppression thyroïdienne exogène. Dans l'étude de phase III sur le cancer différentié de la thyroïde, la concentration initiale de la thyréostimuline (TSH) était inférieure à 0.5 mU/l chez 99% des patients. Une augmentation des taux de TSH à plus de 0,5 mU/l (inhibition de la suppression de la TSH) a été mesurée chez 41% des patients traités par Sorafenib Zentiva contre 16% de ceux sous placebo. Chez ces patients, la valeur médiane de la TSH sous sorafénib était de 1.6 mU/l et 25% de ces patients présentaient des taux de TSH supérieurs à 4.4 mU/l. Les taux de TSH devraient être contrôlés une fois par mois et, le cas échéant, la thérapie de substitution en hormones thyroïdienne devra être adaptée chez les patients atteints d'un cancer de la thyroïde.
• +Patients présentant une insuffisance hépatique
• +Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Child-Pugh C). L'exposition chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave pourrait être augmentée, du fait que le sorafénib est essentiellement éliminé par le foie (voir «Pharmacocinétique»).
• +Si une thérapie par Sorafenib Zentiva doit être effectuée chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave, les électrolytes et les valeurs hépatiques, y compris l'ammoniac sanguin et les paramètres sanguins, doivent être régulièrement contrôlés.
• +Selon les résultats des études précliniques, il est probable que le sorafénib entrave la fertilité chez la femme et chez l'homme (voir «Données précliniques»).
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Inhibiteurs enzymatiques
• +Les analyses in-vitro indiquent que le sorafénib inhibe la glucuronidation par l'UGT 1A1 et l'UGT 1A9. L'administration clinique concomitante de sorafénib et d'irinotécan, dont le métabolite actif SN-38 est ultérieurement métabolisé par l'UGT 1A1, résulte dans une augmentation de l'AUC du SN-38 de 67-120%.
• +En conséquence, l'administration simultanée de sorafénib et de substrats de l'UGT 1A1 et de l'UGT 1A9 pourrait conduire à des concentrations plus élevées de ces substrats. C'est pourquoi la prudence est de rigueur en cas d'utilisation simultanée de Sorafenib Zentiva et de médicaments essentiellement éliminés sous forme de glucuronides (par exemple barbituriques, irinotécan, paclitaxel, estradiol, propofol).
• +Substrats du CYP
• +Le sorafénib inhibe in vitro le CYP 2C19, le CYP 2D6 et le CYP 3A4. Après 4 semaines de traitement par sorafénib, l'administration simultanée, en clinique, de sorafénib et de midazolam (substrat du CYP 3A4), de dextrométhorphane (substrat du CYP 2D6) ou d'oméprazole (substrat du CYP 2C19) n'a par contre pas influencé la cinétique de ces substrats. Pour cette raison, une interaction clinique pharmacocinétique avec des substrats des isoformes citées du CYP paraît peu probable.
• +En outre, le sorafénib inhibe in vitro le CYP 2B6, le CYP 2C8 et le CYP 2C9. Au cours d'une étude clinique, l'administration concomitante de sorafénib et de paclitaxel a entraîné une augmentation, et non une diminution, de l'exposition au 6-OH-paclitaxel, le métabolite actif du paclitaxel résultant de l'effet de CYP 2C8. Il n'existe pas encore de données concernant d'autres substrats de CYP 2C8 tels que la rosiglitazone ou le répaglinide.
• +En cas d'administration concomitante de sorafénib et de cyclophosphamide, une légère diminution de l'exposition au cyclophosphamide a été observée, mais sans diminution de l'exposition systémique au 4-OH cyclophosphamide, le métabolite actif du cyclophosphamide, qui est principalement formé par le CYP 2B6. Ces données suggèrent que, in vivo, le sorafénib n'est pas un inhibiteur du CYP 2B6.
• +L'administration simultanée de sorafénib et de substrats de ces isoenzymes du CYP pourrait provoquer une augmentation de l'exposition systémique à ces substrats. La prudence est de rigueur en cas d'association avec des dérivés de la coumarine (CYP 2C9) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Inhibiteurs du CYP 3A4
• +La prise de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP 3A4 (1 fois par jour pendant 7 jours) n'a pas eu d'influence sur l'AUC mesurée après ingestion d'une dose unique de 50 mg de sorafénib. C'est pourquoi une interaction pharmacocinétique entre le sorafénib et les inhibiteurs du CYP 3A4 paraît improbable.
• +Inducteurs du CYP 3A4
• +La prise continue de rifampicine et de sorafénib a entraîné une réduction de l'AUC du sorafénib de 37%. Par conséquent, l'emploi simultanée de Sorafenib Zentiva avec des inducteurs du CYP 3A4 tels que le millepertuis (Hypericum perforatum), la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou la dexaméthasone peut augmenter le métabolisme du sorafénib et de ce fait diminuer sa concentration.
• -Die gleichzeitige Einnahme von Docetaxel (75 oder 100 mg/m2, verabreicht einmal alle 21 Tage) und Sorafenib (200 mg zweimal täglich oder 400 mg zweimal täglich, verabreicht an den Tagen 2 bis 19 eines 21-tägigen Zyklus), mit einer dreitägigen Dosierungspause rund um die Verabreichung von Docetaxel, führte zu einem 36-80%igen Anstieg des AUC-Wertes von Docetaxel und zu einem 16-32%igen Anstieg des Cmax-Wertes von Docetaxel. Klinische Erfahrungen zur Komedikation von Docetaxel und Sorafenib liegen nicht vor. Daher sollte diese Kombination nicht verabreicht werden.
• -Kombination mit Antibiotika
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Neomycin interferiert mit dem enterohepatischen Kreislauf von Sorafenib, was zu einer verminderten Bioverfügbarkeit von Sorafenib führt. Bei gesunden Freiwilligen nahm nach fünftägiger Behandlung mit Neomycin die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Sorafenib um 54% ab (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Kombination mit Protonenpumpenhemmern
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sorafenib. Es ist keine Dosisanpassung für Sorafenib notwendig. Daten mit anderen Protonenpumpeninhibitoren liegen nicht vor.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten über die Verwendung von Sorafenib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Nexavar sollte während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, es sei denn, dies ist klar erforderlich.
• -Frauen im gebärfähigen Alter, die Sorafenib Zentiva erhalten, müssen während der gesamten Dauer der Behandlung wirksame Kontrazeptionsmethoden anwenden. Wenn Sorafenib Zentiva während der Schwangerschaft eingenommen wird oder wenn eine Patientin unter Sorafenib Zentiva schwanger wird, muss sie über ein mögliches Risiko für den Fötus informiert werden.
• -Stillzeit
• -Beim Tier werden Sorafenib und/oder seine Metaboliten in die Milch sezerniert. Es ist nicht bekannt, ob Sorafenib und/oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen.
• -Frauen sollen während der Behandlung mit Sorafenib nicht stillen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Sorafenib Zentiva unerwünschte Wirkungen wie Müdigkeit, Erbrechen und Ãœbelkeit auftreten können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (sehr häufig ³1/10, häufig ³1/10 bis <1/10, gelegentlich ³1/1000 bis <1/100, selten ³1/10'000 bis <1/1000, sehr selten <1/10'000, ohne Angabe (kann anhand der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden)) wurden im Rahmen der klinischen Studien mit Sorafenib beobachtet:
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektionen (33%).
• -Häufig: Follikulitis.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Lymphopenie (23%).
• -Häufig: Anämie (davon Fälle mit Grad 3 oder 4: 2.7%), Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Hypersensitivitätsreaktionen (z.B. Hautreaktionen und Urtikaria), anaphylaktische Reaktion.
• -Ohne Angabe: Angioödem.
• -Endokrine Erkrankungen
• -Häufig: Hypothyreose.
• -Gelegentlich: Hyperthyreose.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hypophosphatämie (45%, Fälle mit Grad 3: 11%), Gewichtsverlust (28%), Anorexie (25%).
• -Häufig: Hypokalziämie, Hyponaträmie, Hypokaliämie, Hypoglykämie.
• -Gelegentlich: Dehydrierung.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Depression.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Periphere sensorische Neuropathien (wie z.B. Dysästhesie, Hypoästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie), Dysgeusie.
• -Gelegentlich: reversible posteriore Leukoenzephalopathie*.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Tinnitus.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: kongestive Herzinsuffizienz*, Herzmuskelischämie*, Myokardinfarkt*.
• -Selten: QT-Zeit-Verlängerung.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hypertonie (22%); Blutungen (alle Formen 20%) inklusive gastrointestinale Blutungen*, Blutungen der Atemwege* und Hirnblutungen*.
• -Häufig: Hitzewallungen, Flush (Gesichtsrötung, Wärmegefühl).
• -Gelegentlich: Hypertensive Krise*.
• -Ohne Angabe: Aneurysmen und Arteriendissektionen.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Stimmstörungen, Dyspnoe, Rhinorrhoe.
• -Gelegentlich: interstitielle Lungenkrankheit*.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhö (55%), Ãœbelkeit (23%), Erbrechen (16%), Verstopfung (15%).
• -Häufig: Dyspepsie, Dysphagie, Stomatitis (inkl. Mundtrockenheit, Glossodynie), gastroösophagealer Reflux.
• -Gelegentlich: Gastritis, Pankreatitis, gastrointestinale Perforationen*.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: Hyperbilirubinämie (Ikterus), Cholecystitis, Cholangitis.
• -Selten: Toxische Hepatitis*.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (33%), Hand-Fuss-Haut-Reaktion (31%), Rash (30%), Pruritus (17%), Erythem (15%), trockene Haut (12%).
• -Häufig: Keratoakanthome/Plattenepithelkarzinom, Akne, exfoliative Dermatitis, Schuppung, Hyperkeratose.
• -Gelegentlich: Ekzeme, Erythema multiforme.
• -Ohne Angabe: «Radiation Recall» Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, leukozytoklastische Vaskulitis, toxische epidermale Nekrolyse*.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie (10%).
• -Häufig: Myalgie, Muskelkrämpfe.
• -Ohne Angabe: Rhabdomyolyse.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Nierenversagen, Proteinurie.
• -Selten: Nephrotisches Syndrom.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Erektile Dysfunktion.
• -Gelegentlich: Gynäkomastie.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Müdigkeit (43%), Schmerzen (inkl. generalisierte Schmerzen, Schmerzen im Unterleibsbereich, Kopfschmerzen und Knochenschmerzen, Schmerzen im Mund und Tumorschmerzen (total 44%)), Fieber (10%).
• -Häufig: Influenzaartige Erkrankung, Asthenie, Schleimhautentzündung.
• -Untersuchngen
• -Sehr häufig: Lipasewerte erhöht (41%, Fälle mit Grad 3/4: 10%), Amylasewerte erhöht (30%).
• -Häufig: Vorübergehende Erhöhung der Transaminasewerte (ALT und/oder AST).
• -Gelegentlich: Vorübergehende Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Thromboplastinzeit (INR) erhöht.
• -* mit möglichem lebensbedrohlichem/tödlichem Verlauf.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Ein spezifisches Antidot für Sorafenib ist nicht bekannt. Im Falle einer vermuteten Ãœberdosierung sollte die Behandlung unterbrochen werden, und, falls notwendig, unterstützende Massnahmen ergriffen werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +L'administration simultanée de docétaxel (75 ou 100 mg/m² une fois tous les 21 jours) et de sorafénib (200 mg deux fois par jour ou 400 mg deux fois par jour, aux jours 2 à 19 d'un cycle de 21 jours) avec une pause de trois jours au moment de l'administration du docétaxel, a entraîné une augmentation de 36 à 80% de l'AUC du docétaxel et une augmentation de 16 à 32% de la Cmax du docétaxel. Il n'existe pas d'expérience clinique sur l'association de docétaxel et de sorafénib. Cette association ne doit donc pas être administrée.
• +Combinaison avec des antibiotiques
• +L'administration simultanée de néomycine interfère avec le cycle entérohépatique du sorafénib, ce qui entraîne une diminution de la biodisponibilité du sorafénib. Chez les volontaires sains, la biodisponibilité moyenne du sorafénib a diminué de 54% après cinq jours de traitement par la néomycine (voir «Pharmacocinétique»).
• +Combinaison avec des inhibiteurs de la pompe à protons
• +L'administration simultanée d'oméprazole n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique du sorafénib. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour sorafénib. Il n'existe pas de données concernant d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'emploi du sorafénib chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Sorafenib Zentiva ne doit pas être administré durant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +Les femmes en âge de procréer et recevant Sorafenib Zentiva devraient recourir à une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement. Si Sorafenib Zentiva est employé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant le traitement par Sorafenib Zentiva, elle doit être informée des risques potentiels pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +Chez l'animal, le sorafénib et/ou ses métabolites sont sécrétés dans le lait. On ignore si le sorafénib et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par sorafénib.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'ont pas fait l'objet d'études. Il convient d'informer les patients de la survenue possible d'effets indésirables tels que fatigue, nausées et vomissements pendant un traitement par sorafénib.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables suivants (très fréquents ≥1/10, fréquents ≥1/100 et <1/10, occasionnels ≥1/1000 et <1/100, rares ≥1/10'000 et <1/1000, très rares <1/10'000, non déterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)) ont été observés au cours des études cliniques menées avec Sorafenib Zentiva:
• +Infections et maladies parasitaires
• +Très fréquent: infections (33%).
• +Fréquent: folliculite.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: lymphopénie (23%).
• +Fréquents: anémie (cas de degré 3 ou 4: 2,7%), leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: réactions d'hypersensibilité (p.ex. réactions cutanées et urticaire), réaction anaphylactique.
• +Non déterminée: angiÅ“dème.
• +Affections endocriniennes
• +Fréquent: hypothyroïdie.
• +Occasionnels: hyperthyroïdie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: hypophosphatémie (45%, cas de degré 3: 11%), perte de poids (28%), anorexie (25%).
• +Fréquents: hypocalcémie, hyponatrémie, hypokaliémie, hypoglycémie.
• +Occasionnels: déshydratation.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: dépression.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: neuropathies sensorielles périphériques (p.ex. dysesthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie), dysgueusie.
• +Occasionnels: leucoencéphalopathie postérieure réversible*.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: acouphènes.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: insuffisance cardiaque congestive*, ischémie myocardique*, infarctus du myocarde*.
• +Rares: allongement de l'intervalle QT.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypertension (22%), hémorragies (toutes les formes, 20%), incluant hémorragies gastro-intestinales*, hémorragies des voies respiratoires* et hémorragies cérébrales*.
• +Fréquents: bouffées de chaleur, flush (bouffées vasomotrices et sensation de chaleur).
• +Occasionnels: crise hypertensive*.
• +Non déterminée: Anévrismes et dissections artérielles.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: troubles de la voix, dyspnée, rhinorrhée.
• +Occasionnels: pneumopathie interstitielle*.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (55%), nausées (23%), vomissements (16%), constipation (15%).
• +Fréquents: dyspepsie, dysphagie, stomatite (comprenant sécheresse buccale, glossodynie), reflux gastro-Å“sophagien.
• +Occasionnels: gastrite, pancréatite, perforations gastro-intestinales*.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: hyperbilirubinémie (ictère), cholécystite, cholangite.
• +Rares: hépatite toxique*.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: alopécie (33%), réaction cutanée main-pied (31%), rash (30%), prurit (17%), érythème (15%), peau sèche (12%).
• +Fréquents: kératoacanthome/carcinome épidermoïde, acné, dermatite exfoliative, desquamation, hyperkératose.
• +Occasionnels: eczémas, érythème polymorphe.
• +Non déterminée: dermatite radio-induite, syndrome de Stevens-Johnson, vascularite leucocytoclasique, nécrolyse épidermique toxique*.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgie (10%).
• +Fréquents: myalgie, spasmes musculaires.
• +Non déterminée: rhabdomyolyse.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: défaillance rénale, protéinurie.
• +Rares: syndrome néphrotique.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: dysfonction érectile.
• +Occasionnels: gynécomastie.
• +Troubles généraux et au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (43%), douleurs (comprenant des douleurs généralisées, douleurs dans le bas-ventre, céphalées et douleurs osseuses, douleurs buccale et d'origine tumorale (total 44%)), fièvre (10%).
• +Fréquents: affection de type grippal, asthénie, inflammation des muqueuses.
• +Investigations
• +Très fréquents: élévation des valeurs de la lipase (41%, cas de degré 3/4: 10%), élévation des valeurs de l'amylase (30%).
• +Fréquents: élévation transitoire des valeurs des transaminases (ALAT et/ou ASAT).
• +Occasionnels: élévation transitoire des phosphatases alcalines, élévation du temps de thromboplastine (INR).
• +* avec possible évolution menaçant le pronostic vital/fatale
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun antidote spécifique du sorafénib n'est connu. En cas de surdosage suspecté, interrompre le traitement et, si nécessaire, prendre des mesures de soutien.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Sorafenib inhibiert die Aktivität der RAF-Kinasen (Serin-/Threoninkinase) und der Rezeptortyrosinkinasen KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 und PDGFRb. Sorafenib weist in vivo und in vitro sowohl antiproliferative wie auch antiangiogene Eigenschaften auf. In athymischen Mäusen wurde durch Sorafenib die Entwicklung von Neoplasmen aus Renca-Zellen (einer Nierenzellkarzinomlinie der Maus) sowie das Wachstum eines breiten Spektrums von humanen Tumor-Xenotransplantaten unterdrückt. Die Inhibition des Wachstums dieser Modelltumoren war mit einer Reduktion der tumorassoziierten Angiogenese verbunden.
• -Sorafenib hemmte das Tumorwachstum humaner hepatozellulärer Karzinome und Tumor-Xenotransplantate mehrerer anderer menschlicher Tumoren in immundefizienten Mäusen.
• -In einem Modell des humanen hepatozellulären Karzinoms konnte eine Reduktion der Gefässneubildung und der Aktivität der Tumorzellsignale sowie eine Steigerung der Apoptose des Tumors festgestellt werden.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe Angaben im Kapitel «Wirkungsmechanismus».
• -Klinische Wirksamkeit
• -Nierenzellkarzinom
• -In einer doppelblinden Phase-III-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, welche nephrektomiert wurden und bereits eine systemische Tumortherapie vorwiegend mit Zytokinen erhalten hatten, entweder auf Sorafenib 400 mg 2x täglich (n=384) oder auf Placebo (n=385) randomisiert. Bei 137 Patienten wurde die Vortherapie adjuvant oder neoadjuvant verabreicht und Sorafenib war die Ersttherapie der fortgeschrittenen metastasierten Erkrankung.
• -In einer Interimsanalyse wurde im Primärendpunkt progressionsfreies Ãœberleben mit 167 vs. 84 Tagen ein signifikanter Vorteil bei Sorafenib beobachtet (HR 0.44, Cl 0.35, 0.55; p <0.0001). Bei Patienten, welche Sorafenib als Ersttherapie der metastasierten Erkrankung erhielten, betrug das progressionsfreie Ãœberleben 172 Tage unter Sorafenib verglichen mit 85 Tagen unter Placebo (HR 0.56, Cl 0.33, 0.93). Die Ansprechrate betrug nach Auswertung durch ein unabhängiges radiologisches Komitee (gemäss Recist-Kriterien) 2.1% vs 0.0%.
• -In einer kleineren Phase-II-Studie bei 202 vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom war das progressionsfreie Ãœberleben 163 vs. 41 Tage (HR 0.29, p=0.0001).
• -Leberzellkarzinom
• -In einer doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie bei 602 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom zeigte das Gesamtüberleben einen statistisch signifikanten Vorteil für Sorafenib gegenüber Placebo mit 324 vs. 241 Tagen (HR 0.69, Cl 95, 0.55, 0.87, p<0.001).
• -Die Zeit bis zur Progression des Tumors (time to tumour progression, TTP, ausgewertet durch unabhängige radiologische Beurteilung) war signifikant länger im Sorafenib-Arm (HR 0.58, p <0.001).
• -In der Ansprechrate fand sich mit 2.34 vs. 0.66% kein signifikanter Unterschied.
• -Der überwiegende Teil der Patienten hatte eine leichtgradige Leberinsuffizienz (Child-Pugh A). 20 Patienten (davon 14 mit Sorafenib behandelt) hatten eine Leberinsuffizienz nach Child-Pugh B (Score 7-9; bei 13 Patienten betrug der Score 7) und ein Patient mit Child-Pugh C wurde randomisiert, aber nicht mit Sorafenib behandelt.
• -Schilddrüsenkarzinom
• -In einer doppelblinden Placebo-kontrollierten Studie wurden 417 Patienten mit progredientem Radiojod-refraktärem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem Schilddrüsenkarzinom auf Sorafenib oder Placebo randomisiert. Die Mehrheit der Patienten (57%) hatte ein papilläres Schilddrüsenkarzinom, 25% hatte ein follikuläres Schilddrüsenkarzinom und 10% ein wenig differenziertes Schilddrüsenkarzinom.
• -Im Primärendpunkt progressionsfreies Ãœberleben (PFS, ausgewertet durch eine unabhängige radiologische Beurteilung) wurde mit 10.8 Monaten vs. 5.8 Monaten ein signifikanter Vorteil für Sorafenib beobachtet (HR 0.587; 95% Cl 0.454, 0.758; p<0.0001).
• -Das Gesamtüberleben war statistisch nicht unterschiedlich für Sorafenib gegenüber Placebo (HR 0.80, 95% Cl 0.54-1.19, p=0.14). Das mediane Gesamtüberleben wurde in beiden Armen nicht erreicht. Die Ansprechrate war signifikant höher in der Sorafenib-behandelten Gruppe (12.2 vs. 0.5%, p<0.001).
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Le sorafénib inhibe l'activité des RAF-kinases (sérine/thréonine kinase) et des récepteurs tyrosine kinases KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 et PDGFRβ. Le sorafénib est doté in vivo et in vitro de propriétés aussi bien antiprolifératrices qu'antiangiogéniques. Chez les souris athymiques, le sorafénib a stoppé le développement de néoplasmes de type Renca (lignée de carcinome à cellules rénales chez la souris), ainsi que la croissance d'un grand nombre de xénogreffes de tumeurs humaines. L'inhibition de la croissance de ces modèles de tumeurs était liée à une réduction de l'angiogenèse associée aux tumeurs.
• +Chez les souris immunodéficientes, le sorafénib inhibe la croissance de carcinomes hépatocellulaires humains et de nombreuses autres xénogreffes de tumeurs humaines.
• +On a constaté dans un modèle de carcinome hépatocellulaire humain une réduction de la néoangiogenèse et de l'activité de signalisation cellulaire tumorale ainsi qu'une augmentation de l'apoptose tumorale.
• +Pharmacodynamique
• +Voir rubrique «Mécanisme d'action».
• +Efficacité clinique
• +Carcinome à cellules rénales
• +Dans une étude de phase III menée en double aveugle, les patients atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé, ayant subi une néphrectomie et ayant déjà reçu un traitement antitumoral systémique essentiellement à base de cytokines, ont été randomisés dans deux groupes, recevant soit 400 mg de sorafénib 2 fois par jour (n=384), soit un placebo (n=385). Chez 137 patients, le prétraitement avait été administré comme adjuvant ou néoadjuvant et le sorafénib était le premier traitement de l'affection métastatique avancée.
• +Une analyse intermédiaire a révélé un avantage significatif pour le sorafénib en considérant la survie sans progression comme critère d'évaluation primaire avec 167 contre 84 jours (HR 0.44, IC 0.35, 0.55; p<0.0001). Chez les patients ayant reçu le sorafénib comme premier traitement de l'affection métastatique, la survie sans progression était de 172 jours chez les patients sous sorafénib contre 85 jours chez ceux sous placebo (HR 0.56, IC 0.33, 0.93). Selon l'évaluation par un comité de radiologues indépendants (selon les critères Recist), le taux de réponse était de 2.1% contre 0.0%.
• +Dans une étude de phase II moins importante ayant inclus 202 patients prétraités atteints de carcinome à cellules rénales métastatique, la survie sans progression était de 163 jours contre 41 jours (HR 0.29, p=0.0001).
• +Carcinome hépatocellulaire
• +Dans une étude menée en double aveugle, contrôlée par placebo ayant inclus 602 patients atteints de carcinome hépatocellulaire, sorafénib a montré un avantage statistiquement significatif quant à la survie générale, de 324 jours contre 241 avec le placebo (HR 0.69, IC 95, 0.55, 0.87, p <0.001).
• +Le temps jusqu'à la progression tumorale (time to tumour progression, TTP, évalué par une estimation radiologique indépendante) était significativement plus long dans le bras sorafénib (HR 0.58, p <0.001).
• +Il n'y avait pas de différence significative dans le taux de réponse avec 2,34% contre 0.66%.
• +La majorité des patients avait une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). 20 patients (14 d'entre eux traités par sorafénib) avaient une insuffisance selon Child-Pugh B (score 7-9; chez 13 patients le score était 7) et un patient avec Child-Pugh C a été randomisé mais n'a pas été traité par sorafénib.
• +Carcinome thyroïdien différencié (CTD)
• +Dans une étude en double aveugle et contrôlée contre placebo, 417 patients atteints de carcinome thyroïdien différencié, progressif, réfractaire à l'iode radioactif, localement avancé ou métastatique, ont été randomisés pour recevoir sorafénib ou un placebo. La majorité des patients (57%) avaient un carcinome thyroïdien papillaire, 25% avaient un carcinome thyroïdien folliculaire et 10% un carcinome thyroïdien peu différencié.
• +En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, la survie sans progression (PFS, évaluée par une expertise radiologique indépendante), un avantage significatif en faveur de sorafénib a été observé, 10.8 mois vs 5.8 mois (HR 0.587; IC à 95% 0.454, 0.758; p<0.0001).
• +La survie globale n'a pas été statistiquement différente entre sorafénib et le placebo (HR 0.80, IC à 95% 0.54-1.19, p=0.1). La survie globale médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras. Le taux de réponse a été significativement plus élevé dans le groupe traité par sorafénib (12.2 vs 0.5%, p<0.001).
• +Pharmacocinétique
• -Die relative Bioverfügbarkeit von Sorafenib Filmtabletten im Vergleich zu einer oralen Sorafeniblösung beträgt 38-49%. Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht bestimmt. Die tmax beträgt etwa 3 Stunden.
• -Wird Sorafenib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen, ist die AUC um etwa 30% verringert.
• -Die Durchschnittswerte für Cmax und AUC erhöhten sich unterproportional, wenn die Dosierung über 400 mg 2x täglich hinausgesteigert wurde. Die Verabreichung von Sorafenib während 7 Tagen führte zu einer 2.5- bis 7-fachen Kumulation im Vergleich zur Einnahme einer Einzeldosis. Die Steady-State-Konzentration von Sorafenib wird nach 7 Tagen erreicht.
• -Bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs liegen die steady state Spiegel etwa 2x höher als bei den anderen Tumoren.
• +La biodisponibilité relative des comprimés pelliculés de sorafenib est de 38 à 49% comparée à une solution buvable de sorafénib. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. La tmax est d'environ 3 heures.
• +La prise de sorafénib avec un repas riche en graisses entraîne une diminution de l'AUC d'environ 30%.
• +Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'AUC ont augmenté de manière sous-proportionnelle lorsque la dose augmentait au-delà de 400 mg 2 fois par jour. L'administration de sorafénib pendant 7 jours a conduit à une accumulation 2,5 à 7 fois supérieure à celle observée après la prise d'une dose unique. La concentration de sorafénib à l'état d'équilibre est atteinte après 7 jours.
• +Les concentrations à l'état d'équilibre sont env. 2 fois plus élevées chez les patients atteints de cancer de la thyroïde que chez ceux atteints d'autres tumeurs.
• -Die Plasmaproteinbindung von Sorafenib beträgt 99.5%.
• -Metabolismus
• -Sorafenib wird in der Leber nur wenig metabolisiert, 70-85% der im Plasma zirkulierenden Sorafenibanalyten sind unverändertes Sorafenib. Der Metabolismus erfolgt sowohl durch oxidativen Abbau via CYP 3A4 wie auch durch Glukuronidierung via UGT1A9 und UGT1A1 und es unterliegt daher einem ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf: Sorafenib-Konjugate können im Verdauungstrakt durch die bakterielle Glucuronidase gespalten werden, was die Reabsorption des unkonjugierten Wirkstoffs ermöglicht. Die gleichzeitige Gabe von Neomycin interferiert mit diesem Prozess, wodurch sich die mittlere Bioverfügbarkeit von Sorafenib um 54% vermindert.
• -Bisher sind acht Sorafenibmetaboliten identifiziert worden, fünf davon konnten im Plasma nachgewiesen werden. Der Hauptmetabolit im Plasma, das Pyridin-8-oxid von Sorafenib, zeigt in vitro eine mit Sorafenib vergleichbare Aktivität. Dieser Metabolit entspricht etwa 9-16% der zirkulierenden Sorafenibanalyten.
• -Elimination
• -77% der Gesamtdosis werden in den Fäzes und 19% der Dosis als Glukuronide im Urin ausgeschieden. Unverändertes Sorafenib wurde in den Fäzes (51% der Gesamtdosis), nicht aber im Urin wiedergefunden. Es besteht ein beträchtlicher enterohepatischer Kreislauf.
• -Die Eliminationshalbwertszeit für Sorafenib liegt bei 25-48 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter oder Geschlecht der Patienten haben keinen Einfluss auf die Kinetik von Sorafenib.
• -Kinder und Jugendliche
• -Zur Pharmakokinetik von Sorafenib liegen keine Studien bei Kindern und Jugendlichen vor.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit Leberzellkarzinom mit einer milden (Child-Pugh A) oder mässigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) weisen eine ähnliche Pharmakokinetik von Sorafenib auf wie Patienten ohne Beeinträchtigung der Leberfunktion. Die Pharmakokinetik von Sorafenib bei Patienten ohne Leberzellkarzinom mit Child-Pugh A und Child-Pugh B war vergleichbar mit derjenigen gesunder Freiwilliger. Die Kinetik von Sorafenib bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -In einer klinischen Studie wurde die Kinetik nach oraler Gabe von 400 mg Sorafenib bei Patienten mit normaler Nierenfunktion bzw. Patienten mit einer milden (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) mässigen (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) oder schweren (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung untersucht. Dabei konnte kein Zusammenhang zwischen der Nierenfunktion und der Kinetik von Sorafenib festgestellt werden.
• -Zur Kinetik von Sorafenib bei Dialysepatienten liegen keine Daten vor.
• -Präklinische Daten
• -Die präklinische Untersuchung der Sicherheit von Sorafenib erfolgte bei Mäusen, Ratten, Hunden und Kaninchen. Die wiederholte Gabe von Sorafenib führte zu leichten bis mässigen Veränderungen (Degenerations- und Regenerationserscheinungen) an verschiedenen Organen. Nach wiederholter Verabreichung an jungen Hunden in der Wachstumsphase wurden Effekte an Zähnen und Knochen festgestellt.
• -Eine Sorafenibdosis von 600 mg/m2 Körperoberfläche (entsprechend 1.2x der empfohlenen klinischen Dosis von 500 mg/m2 Körperoberfläche) führte zu einer unregelmässigen Verdickung der femoralen Wachstumsplatte, bei 200 mg/m2 Körperoberfläche wurde eine Knochenmarksdepression in der Umgebung der femoralen Wachstumsplatte festgestellt. Bei 600 mg/m2 Körperoberfläche konnte eine Veränderung der Dentinzusammensetzung festgestellt werden. Bei adulten Hunden konnten diese Effekte nicht induziert werden.
• -Sorafenib wurde den üblichen Genotoxizitätsprüfungen unterzogen. Die Studien ergaben allesamt negative Resultate. Lediglich beim in vitro Test für Klastogenizität bei metabolischer Aktivierung in CHO («Chinese Hamster Ovaries»)-Zellen wurde eine Zunahme der chromosomalen Aberrationen festgestellt. Ein Zwischenprodukt der Sorafenibsynthese, welches als Verunreinigung im Endprodukt vorhanden ist (<0.15%), ergab einen positiven Befund in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test). Sorafenib erwies sich weder im Ames-Test (die verwendete Testsubstanz enthielt 0.34% des besagten Zwischenproduktes) noch in einem in vivo Testsystem («Mouse Micronucleus Assay») als genotoxisch.
• -In Langzeitstudien zur Karzinogenität in Ratten und Mäusen wurde kein Hinweis auf ein direktes karzinogenes Potenzial von Sorafenib gefunden. Eine in zwei hochdosierten weiblichen Mäusen beobachtete Zunahme von Adenokarzinomen im Kolon wird als Folge von chronischer substanzbedingter intestinaler Hyperplasie und Entzündung gewertet und nicht als direkter tumorigener Effekt von Sorafenib.
• -Es wurden keine spezifischen Tierversuche unternommen, um einen Einfluss von Sorafenib auf die Fertilität zu untersuchen. Dennoch kann davon ausgegangen werden, dass Sorafenib zu einer Beeinträchtigung der Fertilität führt, da es im Rahmen von Tierstudien mit wiederholter Verabreichung von Sorafenib zu Veränderungen der männlichen und weiblichen Geschlechtsorgane gekommen ist. Typische Veränderungen bei Ratten waren die Degenerierung und verzögerte Entwicklung von Hoden, Nebenhoden, Prostata und Samenvesikel bei Tagesdosen von 150 mg/m2 Körperoberfläche. Weibliche Ratten zeigten eine zentrale Nekrose des Corpus luteum und eine Hemmung der Follikelentwicklung in den Ovarien bei der tiefsten untersuchten Sorafenibdosis von 30 mg/m2 Körperoberfläche. Bei Hunden führte eine Sorafenibdosis von 600 mg/m2 Körperoberfläche zu tubulärer Degeneration in den Hoden und von 1200 mg/m2 Körperoberfläche zu Oligospermie.
• -Bei Ratten konnte gezeigt werden, dass Sorafenib und seine Metaboliten plazentagängig sind. Es kann daher davon ausgegangen werden, dass Sorafenib die fötale Angiogenese inhibiert. Bei Ratten und Kaninchen war Sorafenib embryotoxisch und teratogen. Beobachtet wurden unter anderem eine Gewichtsabnahme beim Muttertier und Fötus, eine erhöhte Anzahl von Fötalresorptionen und eine Zunahme von äusseren und inneren Missbildungen. Die teratogenen Effekte wurden bei oralen Dosen von 6 mg/m2 Körperoberfläche bei Ratten und 36 mg/m2 Körperoberfläche bei Kaninchen beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Sorafenib kann ein potentielles Risiko für die aquatische Umwelt und für Sedimente darstellen. Es ist persistent und hat ein Potenzial zu bioakkumulieren.
• -Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalverpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.
• -Zulassungsnummer
• +Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du sorafénib est de 99,5%.
• +Métabolisme
• +Le sorafénib n'est que peu métabolisé dans le foie. 70 à 85% des analytes de sorafénib circulant dans le plasma sont du sorafénib sous forme inchangée. Le métabolisme comprend une dégradation oxydative par le CYP 3A4 ainsi qu'une glucuronidation par l'UGT1A9 et l'UGT1A1 et il est donc soumis à un cycle entérohépatique marqué: les conjugués du sorafénib peuvent être scindés dans le tractus digestif par la glucuronidase bactérienne, ce qui permet la réabsorption du principe actif non conjugué. L'administration simultanée de néomycine interfère avec ce processus, ce qui diminue la biodisponibilité moyenne du sorafénib de 54%.
• +Huit métabolites du sorafénib ont été identifiés à ce jour, cinq d'entre eux ont pu être détectés dans le plasma. Le métabolite plasmatique principal est le pyridine 8-oxyde du sorafénib qui montre in vitro une activité semblable à celle du sorafénib. Ce métabolite correspond à environ 9 à 16% des analytes circulants du sorafénib.
• +Élimination
• +77% de la dose totale sont éliminés dans les selles et 19% sous forme de glucuronides dans l'urine. Le sorafénib inchangé se retrouve dans les selles (51% de la dose totale), mais non dans les urines. On observe un important cycle entéro-hépatique.
• +La demi-vie d'élimination du sorafénib se situe entre 25 et 48 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Ni l'âge ni le sexe n'influencent la cinétique du sorafénib.
• +Enfants et adolescents
• +Aucune étude n'existe concernant la pharmacocinétique chez les enfants et les adolescents.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les patients présentant un carcinome hépatocellulaire atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) présentent des paramètres pharmacocinétiques du sorafénib semblables à ceux des patients sans insuffisance hépatique. La pharmacocinétique du sorafénib chez les patients sans carcinome hépatocellulaire de classe Child-Pugh A et Child-Pugh B était comparable à celle de volontaires en bonne santé. La cinétique du sorafénib chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n'a pas été étudiée (voir également «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Dans une étude clinique, la cinétique suite à une administration orale de 400 mg de sorafénib a été analysée chez des patients ayant une fonction rénale normale et chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min.), modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min.) ou sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min.). Aucun rapport n'a pu être établi entre la fonction rénale et la cinétique du sorafénib.
• +Aucune donnée n'est disponible concernant la cinétique chez les patients dialysés.
• +Données précliniques
• +Les études précliniques concernant la sécurité d'emploi du sorafénib ont été réalisées chez la souris, le rat, le chien et le lapin. L'administration répétée de sorafénib a provoqué des modifications légères à modérées de différents organes (manifestations de dégénérescence et de régénérescence). L'administration répétée au chiot en croissance a eu des effets au niveau des dents et des os.
• +Une dose de sorafénib de 600 mg/m² de surface corporelle (1.2 fois supérieure à la dose clinique recommandée de 500 mg/m² de surface corporelle) a provoqué un épaississement irrégulier de la plaque de croissance fémorale; à la dose de 200 mg/m² de surface corporelle, une dépression médullaire dans la région de la plaque de croissance fémorale a été observée. À la dose de 600 mg/m² de surface corporelle, une modification de la composition de la dentine a été observée. Ces effets n'ont pas pu être induits chez le chien adulte.
• +Le sorafénib a été soumis aux tests usuels de génotoxicité. Ces études ont toutes donné des résultats négatifs. Seul le test in vitro de clastogénicité avec activation métabolique dans les cellules CHO (ovariennes de hamster chinois) a indiqué une augmentation des aberrations chromosomiques. Un produit intermédiaire de la synthèse du sorafénib, présent en tant qu'impureté dans le produit final (<0,15%), a donné un résultat positif dans un test bactérien de mutagénicité (test d'Ames). Le sorafénib ne s'est montré génotoxique ni dans le test d'Ames (la substance testée contenait 0,34% du produit intermédiaire en question) ni dans un test in vivo (test du micronoyau chez la souris).
• +Des études de carcinogénicité menées à long terme chez le rat et la souris n'ont montré aucun indice de potentiel carcinogène direct du sorafénib. L'augmentation des adénocarcinomes coliques, observée chez deux souris femelles ayant reçu de fortes doses, est évaluée comme la conséquence d'une hyperplasie intestinale chronique liée à la substance et non comme un effet tumorigène direct du sorafénib.
• +Aucune étude particulière n'a été menée chez l'animal pour étudier l'influence du sorafénib sur la fertilité. On peut toutefois supposer que le sorafénib entraîne une diminution de la fertilité car les expérimentations animales réalisées avec des doses multiples de sorafénib ont provoqué des modifications des organes génitaux mâles et femelles. Des modifications typiques chez le rat ont été la dégénérescence et un retard dans le développement des testicules, de l'épididyme, de la prostate et des vésicules séminales à des doses journalières de 150 mg/m² de surface corporelle. Chez le rat femelle, une nécrose centrale du corps jaune et une inhibition du développement folliculaire dans les ovaires ont été notées aux doses examinées les plus basses de 30 mg de sorafénib par m² de surface corporelle. Chez le chien, une dose de sorafénib de 600 mg/m² de surface corporelle a provoqué une dégénérescence tubulaire testiculaire et une dose de 1200 mg/m² de surface corporelle a induit une oligospermie.
• +On a pu montrer chez le rat que le sorafénib et ses métabolites traversent la barrière placentaire. On peut donc en déduire que le sorafénib inhibe l'angiogenèse fÅ“tale. Le sorafénib s'est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin. Une réduction pondérale chez la mère et le fÅ“tus, un nombre accru de résorptions fÅ“tales et une augmentation des malformations externes et internes ont été entre autres observés. Les effets tératogènes ont été observés à des doses orales de 6 mg/m² de surface corporelle chez le rat et de 36 mg/m² de surface corporelle chez le lapin.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C dans l’emballage original et conserver hors de portée des enfants.
• +Le sorafénib peut représenter un risque potentiel pour l'environnement aquatique et les sédiments. Il est persistant et a un potentiel de bioaccumulation.
• +À la fin du traitement ou après l'expiration, les médicaments non utilisés doivent être rapportés dans leur emballage d'origine à la personne qui les a délivrés (médecin ou pharmacien) en vue de leur élimination conforme.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungen zu 112 Filmtabletten (A)
• -Zulassungsinhaberin
• -Helvepharm AG, Frauenfeld
• -Stand der Information
• -April 2021.
• +Présentation
• +Emballage de 112 comprimés pelliculés (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Helvepharm AG, Frauenfeld.
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2021.