• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Foscarnetum natricum hexahydricum (corresp. Natrium 5,52 mg pro 1 ml).
• -Hilfsstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• +Foscarnetum natricum hexahydricum (corresp. à 5,52 mg de sodium par 1 ml).
• +Excipients
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Induktionstherapie und Erhaltungstherapie bei augenlichtbedrohenden Erkrankungen durch Cytomegalovirus (CMV) bei Patienten mit AIDS.
• -Induktionstherapie (3 x 40 mg/kg/Tag) bei immungeschwächten Patienten mit klinisch oder labormässig dokumentierter Aciclovir-resistenter mucokutaner Herpes-simplex-Infektion.
• -Dosierung/Anwendung
• -Bei Erwachsenen gilt folgende Dosierungsempfehlung:
• -Induktionstherapie der CMV-Retinitis
• -Foscarnet Ideogen wird je nach der klinischen Ansprechbarkeit über ca. 2 - 3 Wochen als intermittierende Infusion verabreicht.
• -Die Behandlung erfolgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mit 3-mal täglich 60 mg/kg KG Foscarnet Ideogen (3-mal 2,5 ml Foscarnet Ideogen/kg KG) über mindestens 1 Stunde in einem Abstand von 8 Stunden oder mit 2-mal täglich 90 mg/kg KG Foscarnet Ideogen (2-mal 3,75 ml Foscarnet Ideogen/kg KG) über mindestens 2 Stunden in einem Abstand von 12 Stunden.
• -Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis
• -Für die Erhaltungstherapie der CMV-Retinitis wird nach erfolgter Induktionstherapie einmal täglich eine Infusion verabreicht, solange wie eine Behandlung angebracht ist. Die Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion liegt im Bereich von 90 - 120 mg/kg KG (3,75 – 5 ml Foscarnet Ideogen/kg KG) über 2 Stunden. Es wird eine Anfangsdosis von 90 mg/kg KG empfohlen. Bei Patienten, die mit der Dosierung von 90 mg/kg KG eine gute Verträglichkeit der Therapie zeigen, kann die Dosis bis auf 120 mg/kg KG gesteigert werden. Patienten, bei denen unter der Erhaltungstherapie eine Progression der Retinitis eintritt, können nochmals einer Induktionstherapie unterzogen werden. Ist das Fortschreiten der Krankheit einmal stabilisiert, sollte eine Erhaltungstherapie mit Foscarnet Ideogen eingeleitet werden.
• -Behandlung von Aciclovir-resistenten HSV-Schleimhautinfektionen
• -Foscarnet Ideogen wird als intermittierende Infusion verabreicht, bis sich das Epithel wieder vollständig regeneriert hat. Dies dauert normalerweise 2 - 3 Wochen, hängt aber von der Grösse der initialen Läsion ab. Eine klinische Besserung sollte aber bereits nach 1wöchiger Behandlung mit Foscarnet Ideogen ersichtlich sein. Ist dies nicht der Fall, sollte die Therapie abgebrochen werden.
• -Die Behandlung erfolgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mit 3-mal täglich 40 mg/kg KG Foscarnet Ideogen (3-mal 1,7 ml Foscarnet Ideogen/kg KG) über mindestens 1 Sunde in einem Abstand von 8 Stunden.
• -In den Studien war die Behandlungsdauer auf maximal 6 Wochen beschränkt. Nach Behandlungsabbruch wurde bei fast allen Patienten ein Rezidiv beobachtet, wenngleich in unterschiedlichem Zeitabstand vom Absetzen (1 Woche bis 3 Monate).
• -Die angegebenen Dosierungsrichtlinien beziehen sich jeweils auf Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung der Nierenfunktion angepasst werden (siehe Tabellen 1-3).
• -Die Kreatinin-Clearance (ml/Min/kg) kann mit Hilfe der Cockcroft-Gault Formel (Cockcroft DW, Gault MH: Nephron 16: 31, 1976) aus der Serum-Kreatininkonzentration (µmol/l) folgendermassen errechnet werden:
• -CrCl (ml/min/kg) = (140 - Alter in Jahren)
• - Serum-Kreatinin (µmol/l) x 0,01131 x 72
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement d'attaque et d'entretien des atteintes à cytomégalovirus (CMV) pouvant entraîner une cécité chez les patients souffrant du SIDA.
• +Traitement d'attaque (3×40 mg/kg/jour) des infections mucocutanées à herpès simplex virus dont la résistance à l'aciclovir est documentée cliniquement ou en laboratoire chez les patients immunodéprimés.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Les recommandations suivantes sont valables pour les adultes:
• +Traitement d'attaque d'une rétinite à CMV
• +Foscarnet Ideogen sera administré en perfusion intermittente pendant 2 à 3 semaines en fonction de la réponse clinique.
• +Pour un patient ayant une fonction rénale normale, Foscarnet Ideogen sera administré à la dose journalière de 3× 60 mg/kg de poids corporel en 3 perfusions d'une heure minimum chacune et espacées de 8 heures (3× 2,5 ml Foscarnet Ideogen/kg de poids corporel), ou à la dose journalière de 2× 90 mg/kg de poids corporel en 2 perfusions de 2 heures minimum chacune et espacées de 12 heures (2× 3,75 ml Foscarnet Ideogen/kg de poids corporel).
• +Traitement d'entretien d'une rétinite à CMV
• +Le traitement d'entretien d'une rétinite à CMV se fera après un traitement d'attaque fructueux. Il consistera en une perfusion journalière, aussi longtemps qu'un traitement sera indiqué. Pour un patient ayant une fonction rénale normale, la dose se situe entre 90 et 120 mg/kg de poids corporel administrée en une perfusion de 2 heures (3,75–5 ml de Foscarnet Ideogen/kg de poids corporel). Une dose initiale de 90 mg/kg de poids corporel est recommandée. Elle pourra être portée jusqu'à 120 mg/kg de poids corporel si le patient supporte bien la dose de 90 mg/kg. Si la rétinite progresse au cours du traitement d'entretien, le patient pourra être soumis à nouveau au traitement d'attaque. Une fois que la progression de la maladie est stoppée, un traitement d'entretien par Foscarnet Ideogen devrait être instauré.
• +Traitement d'une infection des muqueuses à HSV résistant à aciclovir
• +Foscarnet Ideogen sera administré en perfusion intermittente jusqu'à régénération totale de l'épithélium, ce qui nécessite généralement 2 à 3 semaines en fonction de l'ampleur des lésions initiales. Toutefois, une réponse clinique devrait déjà apparaître après une semaine de traitement par Foscarnet Ideogen. Si tel n'est pas le cas, l'administration devra être stoppée.
• +Pour un patient ayant une fonction rénale normale, Foscarnet Ideogen sera administré à la dose journalière de 3× 40 mg/kg de poids corporel en 3 perfusions d'une heure minimum chacune et espacées de 8 heures (3× 1,7 ml Foscarnet Ideogen par kg de poids corporel).
• +La durée du traitement dans les études cliniques était limitée à 6 semaines maximum. Après la fin du traitement, presque tous les patients ont récidivé après des laps de temps plus ou moins longs (entre 1 semaine et 3 mois).
• +Les recommandations posologiques sont données pour un patient ayant une fonction rénale normale. Il est impératif d'adapter les posologies à la fonction rénale en cas d'insuffisance rénale (voir tableaux 1–3).
• +La clearance de la créatinine (ml/min/kg) se laisse calculer à partir de la créatininémie (µmol/l) au moyen de la formule de Cockcroft-Gault suivante (Cockcroft DW, Gault MH: Nephron 16: 31, 1976):
• +CrCl (ml/min/kg) = (140 – âge en années) : Créatininémie (µmol/l) × 0,01131 × 72.
• -Für Frauen gilt ein Korrekturfaktor von 0,85.
• -Tab. 1 Induktionstherapie bei CMV-Retinitis
• -Dosierungsschema bei eingeschränkter Nierenfunktion
• -Kreatinin-Clearance (ml/Min/kg) Foscarnet Ideogen mg/kg KG über mind. 2 Std. Foscarnet Ideogen mg/kg KG über 1 Std.
• ->1,4 90 2 x tägl. 60 3 x tägl.
• -1,4 - >1,0 70 2 x tägl. 45 3 x tägl.
• -1,0 - >0,8 50 2 x tägl. 35 3 x tägl.
• -0,8 - >0,6 80 1 x tägl. 40 3 x tägl.
• -0,6 - >0,5 60 1 x tägl. 30 3 x tägl.
• -0,5 - ≥0,4 50 1 x tägl. 25 3 x tägl.
• -<0,4 keine Therapieempfehlung keine Therapieempfehlung
• +Une correction par le facteur 0,85 sera appliquée pour les femmes.
• +Tableau 1 Traitement d'attaque d'une rétinite à CMV:
• +Schéma posologique lors d'atteinte rénale
• +Clearance de la créatinine (ml/min/kg) Foscarnet Ideogen en mg/kg de poids corporel sur min. 2 h Foscarnet Ideogen en mg/kg de poids corporel sur min. 1 h
• +>1,4 90 2x /jour 60 3x /jour
• +1,4 - >1,0 70 2x /jour 45 3x /jour
• +1,0 - >0,8 50 2x /jour 35 3x /jour
• +0,8 - >0,6 80 1x /jour 40 2x /jour
• +0,6 - >0,5 60 1x /jour 30 2x /jour
• +0,5 - ≥0,4 50 1x /jour 25 2x /jour
• +<0,4 pas de recommandation posologique pas de recommandation posologique
• -Tab. 2 Erhaltungstherapie bei CMV-Retinitis
• -Dosierungsschema bei eingeschränkter Nierenfunktion
• -Kreatinin-Clearance (ml/Min/kg) Foscarnet Ideogen mg/kg KG über mind. 2 Std.
• ->1,4 90 -120 1 x tägl.
• -1,4 - >1,0 70 - 90 1 x tägl.
• -1,0 - >0,8 50 - 65 1 x tägl.
• -0,8 - >0,6 80 - 105 alle 2 Tage
• -0,6 - >0,5 60 - 80 alle 2 Tage
• -0,5 - ≥0,4 50 - 65 alle 2 Tage
• -<0,4 keine Therapieempfehlung
• +Tableau 2 Traitement d'entretien d'une rétinite à CMV:
• +Schéma posologique lors d'atteinte rénale
• +Clearance de la créatinine (ml/min/kg) Foscarnet Ideogen en mg/kg de poids corporel sur min. 2 h
• +>1,4 90 -120 1x /jour
• +1,4 - >1,0 70 - 90 1x /jour
• +1,0 - >0,8 50 - 65 1x /jour
• +0,8 - >0,6 80 - 105 tous les 2 jour
• +0,6 - >0,5 60 - 80 tous les 2 jour
• +0,5 - ≥0,4 50 - 65 tous les 2 jour
• +<0,4 pas de recommandation posologique
• -Tab. 3 Induktionstherapie bei mukokutaner HSV-Infektion bei immungeschwächten Patienten mit Aciclovir-resistenten Herpes-simplex-Stämmen
• -Dosierungsschema bei eingeschränkter Nierenfunktion
• -Kreatinin-Clearance (ml/Min/kg) Foscarnet Ideogen mg/kg KG über mind. 1 Std.
• ->1,4 40 3 x täglich
• -1,4 - >1,0 30 3 x täglich
• -1,0 - >0,8 20 3 x täglich
• -0,8 - >0,6 25 2 x täglich
• -0,6 - >0,5 20 2 x täglich
• -0,5 - ≥0,4 15 2 x täglich
• -<0,4 keine Therapieempfehlung
• +Tableau 3 Traitement d'attaque d'une infection mucocutanée à herpès simplex virus résistant à aciclovir chez les patients immunodéprimés:
• +Schéma posologique lors d'atteinte rénale
• +Clearance de la créatinine (ml/min/kg) Foscarnet Ideogen en mg/kg de poids corporel sur 1 h
• +>1,4 40 3x /jour
• +1,4 - >1,0 30 3x /jour
• +1,0 - >0,8 20 3x /jour
• +0,8 - >0,6 25 2x /jour
• +0,6 - >0,5 20 2x /jour
• +0,5 - ≥0,4 15 2x /jour
• +<0,4 pas de recommandation posologique
• -Art der Infusion
• -VORSICHT: Foscarnet Ideogen darf nicht als rasche i.v. Injektion verabreicht werden.
• -Foscarnet Ideogen ist zur intravenösen Infusion über einen zentralen Zugang oder eine periphere Vene bestimmt. Bei einer Infusion über zentrale Venen ist eine Verdünnung der Infusionslösung nicht notwendig. Um das Risiko für das Auftreten von Phlebitiden zu mindern, muss bei der Zufuhr von Foscarnet Ideogen über eine periphere Vene unmittelbar vor Gebrauch eine Verdünnung der Lösung von 24 mg/ml auf 12 mg/ml oder weniger mit 5 %iger Glucoselösung oder physiologischer Kochsalzlösung vorgenommen werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Foscarnet bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden. Bitte beziehen Sie sich auf die Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ und „Präklinische Daten“.
• -Patienten mit renaler Insuffizienz
• -Die Dosis muss bei Patienten mit renaler Insuffizienz gemäß dem Kreatinin-Clearance-Level, wie in der Tabelle oben beschrieben, reduziert werden. Bitte beziehen Sie sich auch auf den Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“.
• -Kontraindikationen
• -Foscarnet Ideogen darf bei Patienten mit Ãœberempfindlichkeit gegenüber Foscarnet nicht eingesetzt werden.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Klinische Erfahrungen mit Foscarnet Ideogen bei Kindern und Jugendlichen sind nicht vorhanden. Daher kann die Anwendung in dieser Patientengruppe nicht empfohlen werden.
• -Glucoselösungen von 30 % oder mehr, Amphotericin B, Acyclovir-Na, Ganciclovir, Pentamidin-Isethionat, Co-Trimoxazol, Vancomycin-HCl oder Elektrolytlösungen, die zweiwertige Kationen wie z. B. Ca2+, Mg2+, Zn2+ u.a. enthalten, dürfen weder zur Verdünnung noch zur gleichzeitigen Infusion von Foscarnet Ideogen verwendet werden.
• -Solange nicht entsprechende Erfahrungen vorliegen, sollte Foscarnet Ideogen auch nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über die gleiche Infusionsnadel zugeführt werden.
• -Die renale Toxizität kann durch ausreichende Hydrierung stark reduziert werden. Es wird deshalb empfohlen, je 0,5 – 1 Liter physiologische Kochsalzlösung 1 Stunde vor, sowie mit jeder Foscarnet Ideogen-Infusion zu geben.
• -Bei Patienten mit guter Compliance kann eine entsprechende Flüssigkeitszufuhr auch oral erfolgen. Jedoch sollte die Nierenfunktion in diesem Fall engmaschig kontrolliert werden (während der Induktionstherapie und während der Erhaltungstherapie) und die Dosis von Foscarnet Ideogen dem Kreatinin-Clearance-Level angepasst werden (siehe Tabellen 1-3). Ein klinisch manifester Flüssigkeitsmangel sollte vor Therapiebeginn mit Foscarnet Ideogen ausgeglichen werden.
• -Bei allen Patienten ist im Verlauf der gesamten Therapie auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.
• -Foscarnet Ideogen wird für Hämodialyse-Patienten nicht empfohlen, da bisher keine Dosierungsrichtlinien vorliegen.
• -Foscarnet Ideogen sollte bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden. Da mit einer Einschränkung der Nierenfunktion unter der Therapie mit Foscarnet Ideogen gerechnet werden muss, sollten bei allen Patienten während der Behandlung wiederholte Nierenfunktionsprüfungen (Serum-Kreatinin) durchgeführt werden (während der Induktionstherapie alle 2 Tage und während der Erhaltungstherapie 1-mal wöchentlich), so dass die Dosis der Nierenfunktion angepasst werden kann (siehe Tabellen 1-3). Adäquate Hydrierung muss bei allen Patienten gewährleistet sein.
• -Die Nierenfunktion von Patienten, die unter Nierenerkrankungen leiden oder gleichzeitig mit anderen nephrotoxischen Medikamenten behandelt werden, ist strengstens zu überwachen (siehe Abschnitt „Interaktionen“).
• -Besondere Vorsicht ist bei gleichzeitiger Verabreichung anderer potenziell nephrotoxischer Substanzen geboten (siehe "Interaktionen").
• -Dieses Arzneimittel enthält 5,52 mg Natrium per ml, entsprechend 0,28% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.
• -Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 2,07% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme.
• -Foscarnet Ideogen gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.
• -Aufgrund des Natriumgehalts (240 µmol (5,52 mg) Natrium per ml) sollte der Einsatz von Foscarnet Ideogen vermieden werden, wenn eine Saline-Infusion vom Körper nicht toleriert werden kann (z. B. bei Kardiomyopathie). Dies sollte auch bei Patienten mit einer geregelten Natriumzufuhr in der Ernährung beachtet werden.
• -Foscarnet bildet mit zweiwertigen Ionen (z. B. Ca2+) Chelatkomplexe. Deshalb kann es unter Foscarnet Ideogen zu einer akuten, der Infusionsgeschwindigkeit proportionalen Verminderung des ionisierten Kalziums im Serum bei normalem totalem Serumkalzium kommen. Die Serumelektrolyte, besonders Kalzium und Magnesium, sollten vor und während der Foscarnet Ideogen-Therapie gemessen werden, um Elektrolytmängel korrigieren zu können.
• -Foscarnet Ideogen wird in Verbindung gebracht mit der Verlängerung des QT Intervalls im Elektrokardiogramm.
• -Während der Postmarketing-Ãœberwachung wurde in sehr seltenen Fällen bei Patienten unter Foscarnet Ideogen-Behandlung von QT Verlängerung und Torsade de pointes berichtet. Diese Berichte schliessen Patienten ein bei denen gewisse Risikofaktoren, elektrolytische Abnormalitäten und Begleitmedikation einen beitragenden Einfluss gehabt haben können.
• -Patienten mit bekannten existierenden Verlängerung von Herzleitungsintervallen (im besonderen QTc), mit signifikanten Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie) oder Bradykardie wie auch mit Herzerkrankungen wie kongestiver Herzinsuffizienz sollen sorgfältig überwacht werden wegen dem erhöhten Risiko einer ventrikulären Arrhythmie. Elektrolytstörungen (Hypokaliämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie) oder Bradykardie sind bekannt, das proarrhythmische Risiko zu erhöhen.
• -Patienten sollen angewiesen werden, Herzsymptome sofort zu melden.
• -Foscarnet Ideogen lagert sich in den Zähnen, im Knochen und Knorpel ab. Die Anwendung beim Tier ergab, dass bei jüngeren Tieren eine stärkere Ablagerung erfolgt. Die Sicherheit von Foscarnet Ideogen und seine Wirkung auf die Entwicklung des Skeletts bei Kindern wurden nicht untersucht. Bitte beziehen Sie sich auf den Abschnitt „Präklinische Daten“.
• -Infolge Erniedrigung des ionisierten Kalziums im Serum können Tetanien, Krampfanfälle oder kardiale Störungen auftreten.
• -Foscarnet Ideogen wird in hoher Konzentration mit dem Urin ausgeschieden und kann eine beträchtliche Irritation im Genitalbereich und/oder Geschwürbildung verursachen (inkl. Penisulzerationen). Zur Vermeidung einer Irritation oder Geschwürbildung wird eine sorgfältige Körperpflege empfohlen. Ebenso sollte nach jedem Urinieren der Genitalbereich gereinigt werden.
• -Sollte der Patient über eine gestörte Gefühlswahrnehmung in den Armen oder Beinen oder Ãœbelkeit klagen, so wird eine Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit empfohlen.
• -Direkter Hautoder Augenkontakt mit Foscarnet kann lokale Reizungen oder Brennen verursachen. Die betroffene Stelle sollte mit Wasser abgespült werden. Wenn eine zusätzliche Behandlung mit Diuretika angezeigt ist, werden Thiazide empfohlen. Aufgrund ihres Wirkmechanismus sollten Schleifendiuretika nicht während der Therapie mit Foscarnet Ideogen angewendet werden, da die Toxizität erhöht werden kann.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Foscarnet Ideogen zur Behandlung anderer HSV-Infektionen (z. B. Retinitis, Enzephalitis), kongenitaler oder neonataler Erkrankungen oder HSV bei Patienten mit intaktem Immunsystem wurde nicht untersucht.
• -Da eine gastrointestinale Hämorrhagie häufig auftritt unter einer Foscarnet Ideogen-Therapie ist bei prädisponierten Patienten Vorsicht geboten (siehe unter „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Krampfanfälle
• -Zerebrale Krampfanfälle, die aufgrund von Veränderungen der im Blutplasma vorhandenen Mineralstoffe und Elektrolyten auftreten, wurden bei der Behandlung mit Foscarnet Ideogen beobachtet. Verschiedene Fälle von zerebralen Krampfanfällen waren tödlich. Fälle von Status epilepticus wurden gemeldet. Als Risikofaktoren für zerebrale Krampfanfälle wurden Niereninsuffizienz, niedriges Gesamtkalzium und vorbestehende ZNS-Erkrankungen gefunden.
• -Daher müssen Patienten strengstens auf das Auftreten solcher Veränderungen und ihrer potenziellen Folgen überwacht werden. Eine Verabreichung ergänzender Mineralstoffe und Elektrolyten kann erforderlich sein.
• -Aciclovir-resistente mucokutane HSV-Infektion
• -Der Nutzen einer Erhaltungstherapie gegen das Wiederauftreten einer Aciclovir-resistenten HSV-Infektion wurde nicht nachgewiesen. Ausserdem kann die wiederholte Anwendung von Foscarnet Ideogen zu Resistenzentwicklung verbunden mit reduzierter Wirksamkeit führen. Deshalb sollte beim Auftreten eines Rezidivs die Empfindlichkeit des Virusisolats nochmals auf Aciclovir und Foscarnet geprüft werden.
• -Kommt es unter der Anwendung von Foscarnet Ideogen nicht zu einem therapeutischen Ansprechen oder tritt eine Verschlechterung nach initialem Ansprechen auf, kann dies auf eine verminderte Empfindlichkeit der Viren auf Foscarnet zurückzuführen sein. Die Empfindlichkeit des Virusisolats sollte auf Foscarnet geprüft werden und gegebenenfalls sollte die Behandlung mit Foscarnet Ideogen beendet und die Umstellung auf ein geeignetes anderes Arzneimittel durchgeführt werden.
• -Interaktionen
• -Da sich unter der Therapie mit Foscarnet Ideogen die Nierenfunktion verschlechtern kann, kann die Kombination mit anderen nephrotoxischen Substanzen (z. B. Amphotericin B, Aminoglykosiden, Pentamidin Ciclosporin A, Aciclovir, Methotrexat und Tacrolimus) zu einer Addition der nephrotoxischen Wirkung führen. Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Co-Medikation mit Cyclosporin A beobachtet.
• -Da Foscarnet das ionisierte Kalzium im Serum senken kann, ist bei gleichzeitiger Kombination mit Substanzen, die den Serum-Kalzium-Spiegel beeinflussen (z. B. Pentamidin i.v.), erhöhte Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Gabe von Foscarnet Ideogen und Pentamidin (i.v.) ist eine Verschlechterung der Nierenfunktion sowie eine symptomatische Hypokalzämie (Trousseauund Chvostek-Zeichen) beobachtet worden.
• -Eine abnormale Nierenfunktion wurde beobachtet beim Gebrauch von Foscarnet in Kombination mit Ritonavir und/oder Saquinavir oder Indinavir.
• -Es gibt keine pharmakokinetischen Interaktionen oder Hinweise für eine erhöhte Myelotoxizität bei der Kombination mit Zidovudin (AZT).
• -Es bestehen keine signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen mit Didanosine (ddI) oder Zalcitabine (ddC). Ganciclovir und Probenecid haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Foscarnet.
• -Pharmazeutische Interaktionen (Infusions-Inkompatibilitäten) sind in Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ beschrieben.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es liegen keine Daten zum Einfluss auf die Fertilität für Foscarnet vor. Es wurden keine Effekte auf die Fertilität in Tierstudien beobachtet (siehe „Präklinische Daten“).
• -Zudem sind keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen verfügbar. Aus diesem Grund soll das Medikament nicht verabreicht werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung eine wirksame Schwangerschaftsverhütung anwenden. Männer, die mit Foscarnet behandelt werden, sollten während und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung keine Kinder zeugen.
• -Es gibt keine klinischen Untersuchungen über Foscarnet bei stillenden Frauen. Diese sollten deshalb nicht mit Foscarnet behandelt werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Unerwünschte Wirkungen wie Schwindel und Krampfanfälle, welche während der Foscarnet-Therapie auftreten können, können im Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen hinderlich sein. Dem Arzt wird empfohlen, den Patienten individuell je nach Stadium der Krankheit und der Verträglichkeit von Foscarnet Ideogen zu beraten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Mehrzahl der mit Foscarnet Ideogen behandelten Patienten ist schwer immungeschwächt und litt an schwerwiegenden viralen Infektionen.
• -Der physische Status, die Schwere der Erkrankung, andere Infektionen und begleitende Medikation tragen zum Nebenwirkungsprofil von Foscarnet bei.
• -Folgende Häufigkeitsangaben werden verwendet:
• -Sehr häufig (≥10 %), häufig (≥1 % und <10 %), gelegentlich (≥0,1 % und <1 %), selten (≥0,01 % und <0,1 %), sehr selten (<0,01 %).
• -Erfahrungen aus klinischen Studien
• -Die hier aufgelisteten unerwünschten Wirkungen und Häufigkeiten basieren auf der ursprünglichen Datenbank der klinischen Studien mit Foscarnet. Darin eingeschlossen sind alle unerwünschten Wirkungen während der Induktions-, Erhaltungsoder Nachfolgetherapie von 5 klinischen Studien mit total 188 Patienten, die an CMV-Retinitis erkrankt waren. In diesen klinischen Studien wurde nicht immer auf eine angemessene Hydrierung bzw. das Elektrolytgleichgewicht geachtet. Daher wird die Häufigkeit einiger unerwünschter Wirkungen bei Beachtung der aktuellen Empfehlungen (siehe Rubriken „Dosierung/Anwendung“ sowie „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) geringer sein.
• -Erkrankungen des Blutund des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Granulozytopenie (1-17 %), Anämie (33 %).
• -Häufig: Leukopenie, Thrombozytopenie.
• -90 % der Patienten wiesen schon bei Therapiebeginn eine Leukopenie auf, die in 8 % der Fälle ernster resp. lebensbedrohlicher Natur war. Unter Foscarnet wurden sowohl Erhöhungen als auch Verminderungen der Leukozytenanzahl beobachtet. In klinischen Studien wurden, unabhängig von der Kausalität, 10 % Knochenmarkdepressionen beobachtet.
• -Gelegentlich: Plättchenabnormalitäten, Abnormitäten der weissen Blutzellen, Lymphadenopathien und Lymphoma-ähnliche Störungen.
• -Vereinzelt wurde über Panzytopenie berichtet.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Sepsis.
• -Stoffwechselund Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Anorexie (15 %), Hypokaliämie (16-40 %), Hypomagnesiämie (15-22 %), Hypokalzämie (14-24 %).
• -Häufig: Hypophosphatämie, Hyperphosphatämie, Hyponatriämie, erhöhte alkalische Phosphatase und erhöhtes LDH.
• -Gelegentlich: Gewichtsverlust, erhöhtes BUN (blood urea nitrogen), Azidose, Kachexie, Durst und Hyperkalzämie (siehe Kapitel "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
• -In Einzelfällen wurde aus der Praxis eine Erhöhung der Amylase und Kreatinin-Phosphokinase gemeldet.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Depression, Angstzustände, Nervosität, Verwirrung, aggressives Verhalten, Unruhe.
• -Gelegentlich: Schlafstörungen, Amnesie, Halluzinationen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Parästhesien (3-10 %), Kopfschmerzen (17-25 %), Schwindel (1-12 %).
• -Häufig: unwillkürliche Muskelkontraktionen, Tremor, Hypoästhesie, Neuropathie, Koordinationsstörungen, epileptische Anfälle inkl. Grand mal und Sehstörungen.
• -Gelegentlich: Ataxie, Demenz, Stupor, generalisierte Spasmen, sensorische Störungen, Meningitis, Aphasie, Beinkrämpfe sowie Veränderungen im EEG.
• -Selten: Status epilepticus
• -In 5 Studien wurde bei der Behandlung von AIDS-Patienten mit Foscarnet eine vermehrte Häufigkeit von epileptischen Anfällen beobachtet (18/189 Patienten = 10 %). Risikofaktoren, die mit den epileptischen Anfällen in Verbindung stehen sind eine verminderte Nierenfunktion, ein tiefes Serum-Kalzium und prädisponierende ZNS-Faktoren für epileptische Anfälle.
• -Bei längerer Anwendung von Foscarnet kam es zu keiner Zunahme der Anfälle. Drei Fälle waren auf Ãœberdosierung zurückzuführen (siehe Kapitel "Ãœberdosierung").
• -Augenerkrankungen
• -Gelegentlich: Abnorme Augenbefunde, Augenschmerzen sowie Konjunktivitis.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Palpitationen.
• -Gelegentlich: EKG-Abnormitäten einschliesslich Sinus-Tachykardien, AV-Block 1. Grades, nicht spezifische ST-T-Segment Veränderungen.
• -In Einzelfällen kam es zum Herzstillstand.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Thrombophlebitis, Hypertonie, Hypotonie.
• -Gelegentlich: Thrombosen, Flushing und zerebrovaskuläre Störungen.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Husten und Dyspnoe.
• -Gelegentlich: Pneumonie, Sinusitis, Pharyngitis, Rhinitis, Atemstörungen, Atemnot, Lungeninfiltrationen, Atemgeräusche, Pneumothorax, Hämoptyse, Bronchospasmen und Bildung von Sarkoma.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (24-45 %), Erbrechen (14-25 %), Durchfall (5-32 %).
• -Häufig: abdominale Schmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, gastrointestinale Hämorrhagie.
• -Gelegentlich: Dysphagie, rektale Hämorrhagien, trockene Mundschleimhäute, Melaena, Blähungen und ulzerative Stomatitis.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Häufig: erhöhte Serumwerte der ALAT und ASAT, abnormale Leberfunktion sowie erhöhtes Gamma-GT.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Rash (8-16 %).
• -Gelegentlich: Pruritus, Hautulzerationen, Seborrhoe, erythematöser Rash, makulo-papulöser Rash, Hautfarbveränderungen, fasziale Ödeme, Urticaria und Angioödeme.
• -Nach Einführung von Foscarnet wurde vereinzelt von vesikulobullösen Eruptionen, einschliesslich multiformen Erythemen, toxischer epidermaler Nekrolyse und dem Stevens-Johnson Syndrom berichtet. In den meisten Fällen nahmen die Patienten andere Arzneimittel ein, die mit der epidermalen Nekrolyse oder dem Stevens-Johnson Syndrom in Verbindung standen.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Gelenkschmerzen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr häufig: erhöhtes Serumkreatinin (6-19 %).
• -Häufig: verminderte Nierenfunktion, akutes Nierenversagen, Dysurie, Polyurie, Proteinurie.
• -Gelegentlich: Albuminurie, Harnröhrenerkrankungen, Harnretention, Infektionen der Harnwege, Nykturie, Glomerulonephritis, nephrotisches Syndrom.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Genitale Irritationen und Ulzerationen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fieber (10-60 %), Müdigkeit (20 %), Frösteln (13 %), Asthenie (1-12 %).
• -Häufig: Unwohlsein, Oedeme.
• -Gelegentlich: Rückenschmerzen, Schmerzen auf der Brust, grippeähnliche Symptome, bakterielle Infektionen, Candida-Mykosen, Pilzinfektionen und Abszesse, Schmerzen und Entzündungen an der Injektionsstelle, verändertes Geschmacksempfinden.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Verminderte renale Kreatininclearance, abnormales EKG.
• -Andere unerwünschte Wirkungen
• -Während der Durchführung der Studien traten vereinzelt unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von weniger als 1 % auf: Störungen in der Sekretion von antidiuretischem Hormon, Hämaturie, Dehydrierung, Hypoproteinämie, Koma und andere kardiovaskuläre und neurologische Komplikationen.
• -Post-Marketing sowie andere Daten
• -Folgende unerwünschten Arzneimittelwirkungen stammen aus anderen Quellen als den oben erwähnten 5 klinischen Studien sowie von Post-Marketing Berichten:
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Selten: Neutropenie.
• -Störungen des Immunsystems
• -Selten: Hypersensitivität (einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen)
• -Sehr selten: Anaphylaktoide Reaktionen
• -Endokrine Erkrankungen
• -Selten: Diabetes insipidus.
• -Stoffwechselund Ernährungsstörungen
• -Selten: Hypernatriämie.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Selten: Änderungen des mentalen Zustands.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Selten: Enzephalopathie.
• -Herzerkrankungen
• -Sehr selten: QT-Verlängerung im EKGa, ventrikuläre Arrhythmien, Torsade de pointes.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Selten: Pankreatitis.
• -Sehr selten: Geschwürbildung im Ösophagus.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Urtikaria, Angioödeme.
• -Selten: Pruritus.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen
• -Selten: Myalgie.
• -Sehr selten: Muskelschwäche, Myopathie, Myositis, Rhabdomyolyse.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Nierenschmerzenb.
• -Selten: Renale tubuläre Azidose, renal-tubuläre Nekrose, renal-tubuläre Funktionsstörung, akut-tubuläre Nekrose.
• -Sehr selten: Kristalline Nephropathie, Fanconi-Syndrom erworben.
• -Generelle Störungen und Störungen an der Injektionsstellec
• -Gelegentlich: Lokalisierte Ödeme.
• -Selten: Extravasation.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Erhöhte Lipase.
• -Selten: Erhöhte Blutamylase.
• -Sehr selten: Erhöhte Kreatinphosphokinase.
• -a Die Häufigkeitsangabe basiert auf 3 Spontanmeldungen von QT-Verlängerungen (insgesamt 80'000 Patienten).
• -b Die Häufigkeitsangabe basiert auf 7 Berichten von Nierenschmerzen aus zwei prospektiven klinischen Studien mit 107 Patienten. In der Stammdatenbank der klinischen Studien gab es keine Berichte; die Häufigkeit der Post-Marketing-Berichte ist „sehr selten“.
• -c Vorübergehender Brustschmerz wurde als ein Teil der Infusionsreaktionen berichtet
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Symptome der Intoxikation
• -Bei der Anwendung von Foscarnet wurden Ãœberdosierungen beobachtet, wobei die höchste ca. das 20-fache der empfohlenen Dosis betrug. Bei einigen Fällen handelte es sich um eine relative Ãœberdosierung, als dass die eingesetzte Arzneimittel-Dosierung nicht sofort der verminderten Nierenfunktion des Patienten angepasst worden ist.
• -Es gab Fälle, in denen auch nach Ãœberdosierung keine klinischen Folgekrankheiten auftraten.
• -Die Form der Nebenwirkungen, die mit einer Ãœberdosierung mit Foscarnet in Verbindung gebracht werden können, entspricht dem bekannten Profil der Nebenwirkungen des Arzneimittels. Patienten mit Ãœberdosierung, die im Abstand von 3 Tagen bis 3 Monaten nach Absetzen bzw. Fortführen der Therapie mit korrekter Dosierung starben, wurden in 8 % der Berichte beobachtet.
• -Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.
• -Hämodialyse erhöht die Elimination von Foscarnet und kann in entsprechenden Fällen von Nutzen sein.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Mode de perfusion
• +ATTENTION: Ne pas administrer Foscarnet Ideogen en injection intraveineuse rapide.
• +Foscarnet Ideogen doit être administré en perfusion intraveineuse dans une veine centrale (cathéter) ou dans une veine périphérique. Une dilution de la solution est superflue lors d'une perfusion dans une veine centrale. Afin de diminuer le risque d'une phlébite lors d'une perfusion dans une veine périphérique, il est recommandé de diluer la solution de 24 mg/ml à 12 mg/ml ou moins au moyen d'une solution de glucose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9% juste avant l'application de Foscarnet Ideogen.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Foscarnet chez les enfants et les adolescents n'ont pas été testées. Veuillez-vous reporter aux rubriques « Mises en garde et précautions » et « Données précliniques ».
• +Insuffisance rénale
• +la dose doit être réduite chez les patients atteints d'insuffisance rénale, en fonction du niveau de clairance de la créatinine comme décrit dans le tableau ci-dessus.
• +Veuillez-vous reporter à la rubrique « Mises en garde et précautions ».
• +Contre-indications
• +Ne pas administrer Foscarnet Ideogen aux patients montrant une hypersensibilité au foscarnet.
• +Mises en garde et précautions
• +L'utilisation du Foscarnet Ideogen n'est pas recommandée pour le traitement des enfants et des adolescents, car aucune expérience clinique n'est disponible pour les patients de cette tranche d'âge.
• +Les solutions de glucose à 30% ou plus, d'amphotéricine B, d'aciclovir sodique, de ganciclovir, d'iséthionate de pentamidine, de co-trimoxazole, de chlorhydrate de vancomycine, de même que les solutions d'électrolytes contenant des ions bivalents comme entre autres Ca2+, Mg2+, Zn2+ ne doivent pas servir à diluer Foscarnet Ideogen ni être perfusées simultanément.
• +Aussi longtemps qu'aucune expérience sur le sujet n'est à disposition, Foscarnet Ideogen ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments par la même aiguille d'injection.
• +La toxicité rénale peut être largement diminuée par une hydratation suffisante du patient. C'est pourquoi il est recommandé de perfuser entre ½ et 1 litre de NaCl à 0,9% en même temps que chaque perfusion de Foscarnet Ideogen ainsi qu'une heure avant.
• +Les patients ayant une bonne observance au traitement peuvent bénéficier d'un apport de liquide approprié aussi par voie orale. Cependant, dans ce cas, la fonction rénale doit être étroitement surveillée (pendant le traitement d'induction et le traitement de maintien) et la dose de Foscarnet Ideogen doit être ajustée au niveau de clairance de la créatinine (voir tableaux 1-3). Une insuffisance de liquide cliniquement significative doit être compensée avant le début du traitement par Foscarnet Ideogen.
• +Durant le traitement, veiller à maintenir un apport liquidien suffisant chez tous les patients.
• +L'utilisation de Foscarnet Ideogen chez l'hémodialysé n'est pas recommandée car aucune directive posologique n'existe actuellement pour ce groupe de patient.
• +La prudence s'impose lorsque Foscarnet Ideogen est administré à des patients montrant une atteinte de la fonction rénale. Comme une diminution de la fonction rénale est à prendre en compte sous traitement par Foscarnet Ideogen il est impératif de contrôler souvent la fonction rénale de tous les patients traités en mesurant la créatinine sérique tous les 2 jours en traitement d'attaque et une fois par semaine en traitement d'entretien. Un ajustement posologique est à prévoir si la fonction rénale est modifiée (voir tableaux 1–3). Il est recommandé de maintenir une hydratation adéquate chez tous les patients.
• +La fonction rénale des patients atteints d'une malade rénale ou suivant un traitement concomitant par d'autres produits néphrotoxiques doit être surveillée de près (voir «Interactions»).
• +La plus grande prudence est recommandée lors de l'administration conjointe de substances potentiellement néphrotoxiques (voir «Interactions»).
• +Ce médicament contient 5,52 mg de sodium par ml, ce qui équivaut à 0,28% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de sodium par adulte.
• +La dose quotidienne maximale du médicament correspond à 2,07% de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS.
• +Foscarnet Ideogen est considéré comme riche en sodium. Il convient d’en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.
• +Compte tenu de la teneur en sodium du Foscarnet Ideogen (240 micromoles (5,52 mg) de sodium par ml), son utilisation est à éviter chez les patients qui ne peuvent tolérer une charge saline (p.ex. en cas de cardiomyopathie). Cet aspect doit également être pris en considération dans le cas des patients suivant un régime à faible teneur en sodium.
• +En raison de la faculté du foscarnet à chélater les ions bivalents comme le calcium, l'administration de Foscarnet Ideogen peut être associée à une diminution aiguë de la concentration sérique de calcium ionisé, alors que le taux de calcium sérique total est normal. Cette baisse est directement proportionnelle à la vitesse de perfusion. C'est pourquoi un contrôle des électrolytes sanguins avant et durant le traitement par Foscarnet Ideogen s'impose, principalement du calcium et du magnésium afin de pouvoir corriger une déplétion électrolytique.
• +Foscarnet Ideogen est mis en relation avec l'allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme.
• +Durant la surveillance post-commercialisation, un allongement du QT et des torsades de pointes ont été rapportés dans de très rares cas chez des patients recevant un traitement de Foscarnet Ideogen. Ces rapports ont inclus des patients chez lesquels certains facteurs de risque, des anomalies des électrolytes et une médication associée ont pu exercer une contribution.
• +Les patients connus pour présenter un allongement existant d'intervalles de la conduction cardiaque (en particulier le QTc), des troubles significatifs du métabolisme électrolytique (hypokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnesiémie) ou une bradycardie ainsi que des maladies cardiaques telles qu'une insuffisance cardiaque congestive doivent faire l'objet d'une surveillance étroite en raison de l'augmentation du risque d'arythmie ventriculaire. Les troubles des électrolytes (hypokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnesiémie) ou la bradycardie sont connus pour augmenter le risque pro-arythmique.
• +Les patients doivent être informés de signaler sans attendre d'éventuels symptômes cardiaques.
• +Foscarnet Ideogen se dépose dans les dents, les os et les cartilages. Les données animales indiquent que ce dépôt est plus important chez les jeunes animaux. La sécurité de Foscarnet Ideogen et ses effets sur le développement du squelette n'ont pas pu être étudiés chez les enfants. Veuillezvous reporter aux « Données précliniques ».
• +Suite à des baisses du taux sérique de calcium ionisé, des tétanies, des crises convulsives ou des troubles cardiaques peuvent apparaître.
• +Foscarnet Ideogen est excrété en fortes concentrations dans l'urine et peut être associé à une irritation et/ou une ulcération génitale importante (y compris une ulcération du pénis). Pour prévenir l'irritation et l'ulcération, il convient d'apporter une attention particulière à l'hygiène intime et au nettoyage de la région génitale après chaque miction.
• +En cas de paresthésie des extrémités ou de nausées, il est recommandé de réduire le rythme de la perfusion.
• +Le contact direct du foscarnet sur la peau ou dans les yeux peut entraîner des irritations locales et des sensations de brûlures. Il est recommandé de rincer à l'eau la partie du corps concernée. Si un traitement d'appoint par diurétiques s'avère nécessaire, les thiazides sont recommandés. En raison de leur mécanisme d'action, les diurétiques de l'anse ne sont pas recommandés durant un traitement au Foscarnet Ideogen, car la toxicité pourrait être accentuée.
• +La sécurité et l'efficacité de Foscarnet Ideogen dans le traitement d'autres infections à HSV (comme rétinite, encéphalite), de maladies congénitales ou néonatales, ou chez les patients dont le système immunitaire est intact n'ont pas été examinées.
• +Une hémorragie gastro-intestinale survenant fréquemment lors d'un traitement par Foscarnet Ideogen, la prudence est de rigueur chez les patients prédisposés (voir «Effets indésirables»).
• +Crises convulsives
• +Des convulsions cérébrales, liées aux altérations des taux de minéraux et d'électrolytes dans le plasma, ont été associées au traitement par Foscarnet Ideogen. Divers cas de crises convulsives cérébrales ont eu une issue létale. Des cas d'état épileptique ont été notifiés. Les facteurs de risque des crises convulsives cérébrales étaient l'insuffisance rénale, un faible taux de calcium total et des affections pré-existantes du SNC.
• +Par conséquent, les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance concernant les évolutions de ce type et leurs séquelles potentielles. La prise de suppléments de minéraux et d'électrolytes peut s'avérer nécessaire.
• +Infection mucocutanée à HSV ne répondant pas au traitement par aciclovir
• +Le bénéfice d'un traitement d'entretien contre la récurrence d'une infection à HSV ne répondant pas au traitement par aciclovir n'a pas encore été établi. De plus, l'utilisation répétée de Foscarnet Ideogen peut conduire à l'apparition d'une résistance, couplée d'une efficacité réduite. C'est pourquoi il est recommandé, lors de l'apparition d'une récidive, de confirmer à nouveau la sensibilité des isolats viraux au foscarnet et à l'aciclovir.
• +Si l'administration de Foscarnet Ideogen ne produit pas une réaction thérapeutique ou aboutit à une aggravation de l'état du patient après une réaction initiale, cela peut résulter d'une sensibilité réduite des virus au foscarnet. La sensibilité des isolats viraux au foscarnet doit être testée et lorsque cela s'avère nécessaire, le traitement par Foscarnet Ideogen doit être interrompu et une transition vers un autre médicament approprié doit être effectuée.
• +Interactions
• +La fonction rénale pouvant se détériorer sous traitement par Foscarnet Ideogen, l'association d'autres substances néphrotoxiques (p.ex. amphotéricine B, aminosides, pentamidine, ciclosporine A, aciclovir, méthotrexate et tacrolimus) peut accroître la toxicité rénale.
• +Des cas de défaillance rénale aiguë ont été observés lors d'association médicamenteuse avec la cyclosporine A.
• +En raison de la faculté du foscarnet à abaisser le calcium ionisé sanguin, des précautions particulières devront être prises lors de l'administration concomitante de substances agissant sur la calcémie (p.ex. pentamidine iv). Une dégradation de la fonction rénale ainsi qu'une hypocalcémie symptomatique (signes de Trousseau et de Chvostek) ont été observées lors de l'administration concomitante de Foscarnet Ideogen et de pentamidine (iv).
• +Une anomalie de la fonction rénale a été observée lors de l'utilisation de foscarnet en association au ritonavir et/ou au saquinavir ou à l'indinavir.
• +Il n'existe aucune interaction d'origine pharmacocinétique ni aucun indice démontrant une myélotoxicité accrue lors d'une association à la zidovudine (AZT).
• +Aucune interaction pharmacocinétique significative n'existe avec la didanosine (ddI) ni avec la zalcitabine (ddC). Le Ganciclovir et le probenecid n'ont aucune influence sur la pharmacocinétique du foscarnet.
• +Les interactions pharmaceutiques (incompatibilités pour la perfusion) sont décrites dans « Mises en garde et précautions ».
• +Grossesse, Allaitement
• +Il n'existe actuellement pas de données concernant l'influence de Foscarnet Ideogen sur la fécondité. Aucun effet sur la fécondité n'a été observé dans les études animales (voir «Données précliniques»).
• +Il n'existe aucune étude contrôlée chez la femme enceinte. Dans ces conditions, le médicament ne devra pas être administré.
• +Les femmes en âge de procréer devront utiliser une contraception efficace durant toute la durée du traitement. Les hommes suivant un traitement par Foscarnet Ideogen ne devraient pas engendrer un enfant jusqu'à 6 mois après la fin du traitement.
• +Etant donné qu'aucune étude clinique concernant l'utilisation de Foscarnet Ideogen chez les femmes qui allaitent n'est à disposition, ces dernières ne seront pas traitées au foscarnet.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Vertiges et convulsions sont deux effets indésirables pouvant apparaître lors d'un traitement au foscarnet et peuvent être gênants lors de la participation au trafic routier ou de l'utilisation de machines. Il est recommandé au médecin traitant de conseiller son patient individuellement en fonction du stade de la maladie de ce dernier et de sa tolérance au Foscarnet Ideogen.
• +Effets indésirables
• +La majorité des patients traités au Foscarnet Ideogen sont gravement immunodéprimés et souffraient de graves infections virales.
• +L'état physique, la gravité de la maladie, d'autres infections et une médication concomitante modulent le profil des effets indésirables du foscarnet.
• +Les fréquences sont définies de la manière suivante:
• +Très fréquents (≥10%), fréquents (≥1%–<10%), occasionnels (≥0,1%–<1%), rares (≥0,01%–<0,1%), très rares (<0,01%).
• +Expériences issues des études cliniques
• +Les effets indésirables mentionnés ci-après ainsi que leur fréquence proviennent de la base de données initiale des études cliniques menées avec foscarnet. Y inclus sont tous les effets indésirables enregistrés pendant le traitement d'attaque, le traitement d'entretien ou le traitement de suivi au cours de 5 études cliniques auxquelles ont participé 188 patients en total atteints de rétinite à CMV. Au cours de ces études cliniques, on n'a pas toujours veillé à une hydratation adéquate ou à l'équilibre électrolytique. En respectant les recommandations actuelles (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»), la fréquence de certains effets indésirables devrait baisser.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: granulocytopénie (1–17%), anémie (33%).
• +Fréquents: leucopénie, thrombocytopénie.
• +Une leucopénie était déjà présente au début du traitement pour 90% des patients et dans 8% des cas, elle était de nature sérieuse à dangereuse pour le pronostic vital. Sous Foscarnet, aussi bien l'augmentation que la diminution du taux de leucocytes ont été observées. Les études cliniques ont révélé 10% de dépression médullaire, indépendamment de leur causalité.
• +Occasionnels: anomalies des plaquettes et des globules blancs, lymphadénopathies et troubles semblables au lymphome.
• +Des cas isolés de pancytopénie ont été observés.
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquent: septicémie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquents: anorexie (15%), hypokaliémie (16–40%), hypomagnesiémie (15–22%), hypocalcémie (14–24%).
• +Fréquents: hypophosphatémie, hyperphosphatémie, hyponatrémie, élévation de la phosphatase alcaline et élévation de la LDH.
• +Occasionnels: perte de poids, élévation du BUN (blood urea nitrogen), acidose, cachexie, soif et hypercalcémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des rares cas d'élévation de l'amylase et de la créatine-phosphokinase ont été observés dans l'utilisation clinique.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: dépression, anxiété, nervosité, confusion, agressivité, agitation.
• +Occasionnels: troubles du sommeil, amnésie, hallucinations.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: paresthésies (3–10%), céphalées (17–25%), vertiges (1–12%).
• +Fréquents: contractions musculaires involontaires, tremblements, hypoesthésie, neuropathie, troubles de la coordination, crises épileptiques y compris grand mal et troubles de la vue.
• +Occasionnels: ataxie, démence, stupeur, spasmes généralisés, perturbations sensorielles, méningite, aphasie, crampes des jambes ainsi que des changements dans l'EEG.
• +Rares: État épileptique
• +Une fréquence plus élevée de crises épileptiques a été observée lors de 5 études menées auprès de patients atteints du SIDA et traités par foscarnet (18/189 patients = 10%). Les facteurs de risque d'une crise épileptique regroupent une diminution de la fonction rénale, une diminution du taux sérique de calcium et des facteurs du SNC prédisposant au développement de crises épileptiques.
• +Aucune augmentation des convulsions n'est apparue lors d'un traitement prolongé par foscarnet. Trois cas ont été mis sur le compte d'un surdosage (voir «Surdosage»).
• +Affections oculaires
• +Occasionnels: anomalies des examens oculaires, douleurs oculaires et conjonctivite.
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: palpitations.
• +Occasionnels: anomalies de l'ECG comprenant tachycardie sinusale, bloc AV du 1er degré, altérations non spécifiques du segment ST-T.
• +Dans des cas isolés, un arrêt du coeur s'est produit.
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: thrombophlébite, hypertension, hypotension.
• +Occasionnels: thromboses, flush et troubles cérébrovasculaires.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: toux et dyspnée.
• +Occasionnels: pneumonie, sinusite, pharyngite, rhinite, trouble de la respiration, détresse respiratoire, infiltration pulmonaire, bruit respiratoire, pneumothorax, hémoptysie, bronchospasme et formation d'un sarcome.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (24–45%), vomissements (14–25%), diarrhée (5–32%).
• +Fréquents: douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, hémorragie gastro-intestinale.
• +Occasionnels: dysphagie, hémorragies rectales, sécheresse de la muqueuse buccale, méléna, météorisme et stomatite ulcérative.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: élévation des taux sériques des transaminases ALAT et ASAT, troubles anormales de la fonction hépatique et élévation de la gamma GT.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: rash (8–16%).
• +Occasionnels: prurit, ulcération de la peau, séborrhée, rash érythémateux, rash maculo-papuleux, altération de la coloration de la peau, oedème facial, urticaire et angio-Å“dèmes.
• +Après l'introduction de foscarnet sur le marché, de rares cas d'éruptions vésiculobulleuses, comprenant des érythèmes multiformes, ainsi qu'une nécrolyse épidermique toxique et un syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés. La plupart des patients prenaient d'autres médicaments simultanément dont la liaison avec une nécrolyse épidermique ou un syndrome de Stevens-Johnson a été établie.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: douleurs articulaires.
• +Affections du rein et des vois urinaires
• +Très fréquents: élévation de la créatinine sérique (6–19%).
• +Fréquents: diminution de la fonction rénale, défaillance rénale aiguë, dysurie, polyurie, protéinurie.
• +Occasionnels: albuminurie, affections de l'urètre, rétention d'urine, infections des voies urinaires, nycturie, glomérulonéphrite, syndrome néphrotique.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: irritations génitales et ulcérations.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fièvre (10–60%), fatigue (20%), frisson (13%), asthénie (1–12%).
• +Fréquents: malaise, Å“dème.
• +Occasionnels: mal de dos, douleurs thoraciques, symptômes de type grippal, infections bactériennes, mycoses à Candida, mycoses et abcès, douleurs et inflammations au site d'injection, modifications du goût.
• +Investigations
• +Fréquents: diminution de la clearance de la créatinine, ECG anormal.
• +Autres effets indésirables
• +Durant les études, d'autres effets indésirables ont été observés avec une incidence inférieure à 1%. Il s'agissait de troubles de la sécrétion de l'hormone antidiurétique, hématurie, déshydratation, hypoprotéinémie, coma et autres complications cardio-vasculaires et neurologiques.
• +Données post-marketing ou autres
• +Les effets indésirables suivants proviennent de sources différences que les 5 études cliniques mentionnées ci-dessus ainsi que de rapports postmarketing:
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rares: neutropénie.
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: hypersensitivité (y compris réactions anaphylactiques)
• +Très rares: réactions anaphylactoïdes
• +Affections endocriniennes
• +Rares: diabète insipide.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Rares: Hyponatrémie.
• +Affections psychiatriques
• +Rares: changements de l'état mental.
• +Affections du système nerveux
• +Rares: encéphalopathie.
• +Affections cardiaques
• +Très rares: allongements de l'intervalle QT de l'ECGa, arythmies ventriculaires, Torsade de pointes.
• +Affections gastro-intestinales
• +Rares: pancréatite.
• +Très rares: ulcération Å“sophagienne
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: urticaire, angio-Å“dèmes.
• +Rares: prurit.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Rares: myalgie.
• +Très rares: faiblesse musculaire, myopathie, myosite, rhabdomyolyse.
• +Affections du rein et des vois urinaires
• +Fréquents: douleurs rénaleb.
• +Rares: acidose tubulaire rénale, nécrose tubulaire rénale, trouble tubulaire rénal, nécrose tubulaire aiguë.
• +Très rares: néphropathie cristalline, syndrome de Fanconi acquis.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administrationc
• +Occasionnels: Å“dèmes localisés.
• +Rares: extravasation.
• +Investigations
• +Fréquents: lipase augmentée.
• +Rares: élévation de l'amylase sanguine.
• +Très rares: élévation de la créatinine sérique.
• +a L'indication de fréquence se base sur 3 notifications spontanées d'allongements de l'intervalle QT (total de 80'000 patients).
• +b L'indication de fréquence se base sur 7 rapports de douleurs rénales issues de deux études cliniques prospectives menées avec 107 patients. Aucun rapport ne figure dans la base de données initiale des études cliniques; la fréquence des rapports post-marketing a été qualifiée de «Très rare».
• +c Une douleur thoracique passagère a été rapportée dans le cadre de réactions à la perfusion.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Symptômes de l'intoxication
• +Des cas de surdosage ont été observés lors de l'utilisation de foscarnet, le plus important correspondant à une dose environ 20 fois supérieure à celle recommandée. Pour certains cas, il s'agissait d'un surdosage relatif qui faisait suite à l'omission d'adapter immédiatement la posologie à la fonction rénale diminuée du patient. Dans des cas, le surdosage n'a pas provoqué de maladies cliniques consécutives.
• +Les effets indésirables signalés associés à un surdosage par foscarnet étaient semblables au profil d'effets secondaires du médicament. Après surdosage, le décès du patient, dans les 3 jours jusqu'à 3 mois suivant l'arrêt du traitement ou sa poursuite à une posologie correcte, a été observé dans 8% des rapports.
• +Un antidote spécifique n'existe pas.
• +L'hémodialyse augmente l'élimination du foscarnet et peut être bénéfique dans quelques cas.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Foscarnet ist ein Virostatikum mit einem Wirkspektrum, das in vitro alle humanen Herpesviren, wie z.B. Herpes Simplex Typ 1 (HSV-1) und 2 (HSV-2), das humane Herpesvirus 6 (HHV-6), Varizella zoster- (VZV), Epstein-Barr- (EBV), Cytomegaloviren (CMV) und bestimmte Retroviren, einschliesslich HIV, hemmt. Darüber hinaus hemmt Foscarnet die DNS-Polymerase des Hepatitis B Virus (HBV). Foscarnet hat eine spezifische und direkte Hemmwirkung auf virale DNS-Polymerasen und reverse Transkriptasen in Konzentrationen, die die zelluläre DNA Polymerase nicht hemmen.
• -Foscarnet benötigt keine Aktivierung (Phosphorylierung) durch eine Thymidinkinase (TK) oder andere Kinasen. Deshalb ist Foscarnet in vitro aktiv gegen Thymidinkinase-negative HSV-Mutanten. CMV-Stämme, die gegen Ganciclovir resistent sind, können durch Foscarnet gehemmt werden. Resultate aus Sensitivitäts-Untersuchungen, ausgedrückt als Foscarnet-Konzentrationen, die in vitro für eine 50 %ige Wachstumshemmung nötig sind (IC50), schwanken stark, je nach Methode und Zelltyp. In Tabelle 6 sind einige sensitive Viren und deren IC50 aufgelistet.
• -Tab. 6 Foscarnet: Wachstumshemmung von Viren in Zellkulturen
• -Virus IC50 (µM)
• -CMV HSV-1, HSV- 2 VZV EBV HHV-6 Ganciclovir-resistentes CMV Aciclovir-resistentes HSV: TK-negative Mutante DNS-Polymerase-Mutante HIV-1 Zidovudin-resistentes HIV-1 50-800* 10-130 48-90 <500** 49 190 67 5-443 11-32 10-32
• +Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
• +Foscarnet est un agent virostatique dont le spectre d'action inhibe in vitro tous les virus humains du groupe herpès, comme p.ex. l'herpès simplex virus types 1 (HSV-1) et 2 (HSV-2), l'herpès virus hominis 6 (HHV-6), le virus varicelle zona (VZV), le virus Epstein-Barr (EBV), le cytomégalovirus (CMV) et certains rétrovirus y compris VIH. Foscarnet inhibe également l'ADN polymérase du virus de l'hépatite B (HBV). Foscarnet possède un effet inhibiteur spécifique et direct sur les ADN polymérases virales et sur les transcriptases inverses à des concentrations n'affectant pas l'ADN polymérase cellulaire.
• +Le foscarnet ne nécessite pas d'activation (phosphorylation) par la thymidine kinase ou d'autres kinases. Foscarnet est ainsi actif in vitro contre les virus HSV mutants déficients en thymidine kinase. Les souches de CMV résistantes au ganciclovir peuvent être sensibles au foscarnet. Les résultats d'études sur la sensitivité, exprimée en concentration de foscarnet nécessaire pour inhiber in vitro la multiplication à 50% (CI50), varient largement selon la méthode utilisée et le type de cellules employées. Le tableau 6 donne une liste de virus sensibles et la valeur CI50 correspondante.
• +Tableau 6 Foscarnet: Inhibition de la multiplication de virus en culture cellulaire
• +Virus CI50 (µM)
• +CMV HSV-1, HSV- 2 VZV EBV HHV-6 CMV résistant à ganciclovir HSV résistant à aciclovir: HSV-TK Minus mutant HSV-DNA Polymérase mutant HIV-1 VIH-1 résistant à zidovudine 50-800* 10-130 48-90 <500** 49 190 67 5-443 11-32 10-32
• -* mittlere IC50 (113 CMV Isolate) = 269 µM.
• -** 97 % der viralen Antigensynthese ist bei 500 µM gehemmt.
• -Die durchschnittliche Foscarnetkonzentration (IC50), die in der Zellkultur das Wachstum von CMV um 50 % hemmt, beträgt ca. 270 µM/l. Die IC50 des normalen Wachstums der menschlichen Zellen liegt hingegen bei 1000 µM/l Foscarnet.
• -Es ist möglich, dass unter der Behandlung mit Foscarnet keine klinische Besserung eintritt, weil virale Stämme mit einer verminderten Sensitivität gegenüber Foscarnet beteiligt sind. In diesem Fall sollte die Therapie mit Foscarnet abgebrochen werden.
• -Klinische Wirksamkeit
• -CMV-Retinitis bei AIDS-Patienten
• -In einer prospektiv, randomisiert und kontrollierten klinischen Studie bei 24 AIDS-Patienten mit CMV-Retinitis erhielten diese entweder Foscarnet oder keine Behandlung. Die Behandlung mit Foscarnet bestand aus einer 3-wöchigen Induktionstherapie mit Foscarnet 60 mg/kg KG alle 8 Stunden, gefolgt von einer Erhaltungstherapie von 90 mg/kg KG 1x täglich bis zur Progression der Retinitis. Die 13 mit Foscarnet behandelten Patienten zeigten eine signifikante Verzögerung in der Progression der CMV-Retinitis verglichen mit den Patienten ohne Behandlung. Die mittlere Zeit vom Studieneintritt bis zur Progression der Retinitis waren 93 Tage (21 bis < 364) mit bzw. 22 Tage (7 - 42 Tage) ohne Behandlung.
• -Aciclovir-resistente mucokutane HSV-Infektionen bei immungeschwächten Patienten
• -In einer kontrollierten klinischen Studie bei AIDS-Patienten mit Aciclovir-resistenter mucokutaner Herpes-Simplex-Infektion erhielten die Patienten randomisiert entweder Foscarnet (40 mg/kg KG alle 8 Stunden, n=8) oder Vidarabine 15 mg/kg KG pro Tag (n=6). 11 Patienten wurden nicht randomisiert der Foscarnet -Behandlung zugeteilt, da sie Vidarabine nicht vertrugen. Die Läsionen bei den 8 Patienten, die randomisiert Foscarnet erhielten, heilten nach 11 bis 25 Tagen. Bei 7 der 11 Patienten, die nicht randomisiert Foscarnet erhielten, heilten die Läsionen in 10 bis 30 Tagen. Vidarabine musste bei 4 Patienten wegen Intoleranz bzw. bei 2 wegen geringer Ansprechung auf die Therapie abgesetzt werden.
• -In einer weiteren Studie mit 40 AIDS-Patienten und 3 Knochenmark transplantierten Patienten mit mucokutaner Acyclovir-resistenter HSV Infektion wurden die Patienten randomisiert zu Foscarnet 40 mg/kg KG zweioder dreimal täglich. Bei 15 der Patienten heilten die Läsionen in 11 bis 72 Tagen, ohne dass sich ein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zeigte.
• -Pharmakokinetik
• +* CI50 moyennes (113 souches de CMV) = 269 µM.
• +** 97% de la synthèse d'antigène viral inhibé à une concentration de 500 µM.
• +La concentration inhibitrice moyenne 50% de foscarnet (CI50) sur CMV en culture est d'environ 270 µM/l, tandis qu'une inhibition 50% de la croissance normale des cellules humaines est observée à 1000 µM/l de foscarnet.
• +Si aucune réponse clinique n'est observée après administration de foscarnet, le traitement devra être stoppé. Il se peut en effet que des souches virales moins sensibles au foscarnet soient présentes.
• +Efficacité clinique
• +Rétinite au CMV chez les patients atteints du SIDA
• +Dans le cadre d'une étude clinique prospective randomisée et contrôlée menée chez 24 patients atteints du SIDA souffrant de rétinite au CMV, ceux-ci ont reçu soit le foscarnet, soit aucun traitement. Le traitement au foscarnet consistait en une thérapie d'induction de 3 semaines avec foscarnet 60 mg/kg de poids corporel toutes les 8 heures, suivi d'un traitement d'entretien à 90 mg/kg de poids corporel 1× par jour jusqu'à la progression de la rétinite. Les 13 patients traités au foscarnet ont présenté un ralentissement significatif de la progression de la rétinite au CMV par rapport aux patients sans traitement. La durée moyenne entre le début de l'étude et la progression de la rétinite était de 93 jours (21 à <364) avec traitement et de 22 jours (7 à 42) sans traitement.
• +Infections mucocutanées au HSV résistantes à l'aciclovir, chez des patients immunodéprimés
• +Dans le cadre d'une étude clinique contrôlée chez des patients atteins du SIDA avec une infection cutanéo-muqueuse à Herpes-Simplex résistante à l'aciclovir, les patients ont reçu de manière randomisée soit le foscarnet (40 mg/kg de poids corporel toutes les 8 heures, n= 8), soit la vidarabine 15 mg/kg de poids corporel par jour (n= 6). Onze patients ont été attribués de manière non randomisée au traitement à foscarnet, vu qu'ils ne toléraient pas la vidarabine. Les lésions chez les 8 patients ayant reçu le foscarnet après randomisation ont disparu après 11 à 25 jours. Chez 7 parmi les 11 patients ayant reçu le foscarnet de manière non randomisée, les lésions ont guéri en 10 à 30 jours. La vidarabine a dû être arrêtée chez 4 patients en raison d'une intolérance et chez 2 patients en raison d'une plus faible réponse au traitement.
• +Dans le cadre d'une autre étude incluant 40 patients atteints du SIDA et 3 patients ayant subi une transplantation de la moelle osseuse avec une infection cutanéo-muqueuse au HSV résistante à l'aciclovir, les patients ont été randomisés et ont reçu du foscarnet 40 mg/kg de poids corporel deux ou trois fois par jour. Chez 15 patients, les lésions ont disparu en 11 à 72 jours, sans qu'une différence entre les groupes de traitement n'ait pu être démontrée.
• +Pharmacocinétique
• -Nicht zutreffend.
• +Sans objet.
• -Unter "steady state“-Bedingungen konnten für das mittlere Verteilungsvolumen Werte zwischen 0,4 und 0,6 l/kg berechnet werden.
• -Bei HIV-Patienten wurden in der Zerebrospinalflüssigkeit Werte, die 10 – 70 % der jeweiligen Plasmakonzentrationen entsprachen, beobachtet.
• -Die Verteilung von Foscarnet in die zerebrospinale Flüssigkeit ist vermutlich auf die durch die Grundkrankheit bedingten Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke zurückzuführen.
• -Foscarnet wird im Knochengewebe abgelagert.
• -Die Bindung an Plasmaproteine beträgt <20 %.
• -Metabolismus
• -Foscarnet unterliegt keiner Metabolisierung.
• -Elimination
• -Foscarnet wird renal ausgeschieden, hauptsächlich durch glomeruläre Filtration. Foscarnet wird zu ca. 85 % unverändert im Urin ausgeschieden. Die Plasmaclearance beträgt nach i.v.-Applikation ca. 130-160 ml/min.; die renale Clearance beläuft sich auf ca. 130ml/min. Die Halbwertszeit für Foscarnetbeträgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion 2 – 4 h.
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Foscarnet zeigen bei HIV-Patienten eine gewisse Schwankungsbreite.
• -Tab. 7 Pharmakokinetische Richtwerte von Foscarnet bei AIDS-Patienten
• -Parameter 3x täglich 60mg/kg KG* 2x täglich 90mg/kg KG*
• -Cmax im Steady-state (µM) 589 ± 192 (24) 623 ± 132 (19)
• -CØ im Steady-state (µM)1) 114 ± 91 (24) 63 ± 57 (17)
• -Verteilungsvolumen (l/kg) 0,41 ± 0,13 (12) 0,52 ± 0,20 (18)
• -Plasma Halbwertszeit (Std.) 4,0 ± 2,0 (24) 3,3 ± 1,4 (18)
• -Plasma-Clearance (l/Std.) 6,2 ± 2,1 (24) 7,1 ± 2,7 (18)
• -Renale Clearance (l/Std.) 5,6 ± 1,9 (5) 6,4 ± 2,5 (13)
• -CSF2)-Plasmaquotient 0,69 ± 0,19 (9)** 0,66± 0,11 (5)***
• +Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre varie entre 0,4 et 0,6 l/kg.
• +Des concentrations de l'ordre de 10 à 70% de la concentration plasmatique ont été retrouvées dans le liquide céphalo-rachidien chez des patients infectés par le VIH.
• +La distribution de foscarnet dans le liquide céphalo-rachidien est probablement due à une altération de la barrière hémato-encéphalique imputable à la maladie sous-jacente.
• +Foscarnet est fixé dans le tissu osseux.
• +La fixation aux protéines plasmatiques est <20%.
• +Métabolisme
• +Le foscarnet n'est pas métabolisé.
• +Élimination
• +Le foscarnet est éliminé au niveau rénal, principalement par filtration glomérulaire. Environ 85% se retrouvent sous forme inchangée dans les urines. La clearance plasmatique après application intraveineuse s'élève à 130–160 ml/min environ; la clearance rénale est d'environ 130 ml/min. La demi-vie de foscarnet se situe entre 2 et 4 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale.
• +Les paramètres pharmacocinétiques de foscarnet montrent une certaine marge de variation chez les patients sidéens.
• +Tableau 7 Données pharmacocinétiques indicatives du foscarnet chez les patients sidéens
• +Paramètre 60 mg/kg de poids corporel 3x /jour* 90 mg/kg de poids corporel 2x /jour*
• +Cmax au steady-state (µM) 589 ± 192 (24) 623 ± 132 (19)
• +CØ1) au steady-state (µM) 114 ± 91 (24) 63 ± 57 (17)
• +Volume de distribution (l/kg) 0,41 ± 0,13 (12) 0,52 ± 0,20 (18)
• +Demivie plasmatique (h) 4,0 ± 2,0 (24) 3,3 ± 1,4 (18)
• +Clearance plasmatique (l/h) 6,2 ± 2,1 (24) 7,1 ± 2,7 (18)
• +Clearance rénale (l/h) 5,6 ± 1,9 (5) 6,4 ± 2,5 (13)
• +Rapport CSF2) / plasma 0,69 ± 0,19 (9)** 0,66± 0,11 (5)***
• -* Mittelwert ± Standardabweichung (Anzahl Probanden)
• -** 50mg/kg KG 3x täglich während 28 Tagen; Probeentnahme 3 Std. nach Ende der einstündigen Infusion
• -*** 90 mg/kg KG 2x täglich während 28 Tagen; Probeentnahme 1 Std. nach Ende der zweistündigen Infusion
• -1) CØ = durchschnittliche Plasmakonzentration
• -2) CSF = colony stimulating factor
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Mit einer Einschränkung der Nierenfunktion nimmt die Foscarnet-Halbwertszeit zu. Demzufolge muss bei eingeschränkter Nierenfunktion die Dosierung dem Serum-Kreatininwert angepasst werden (siehe „Dosierung/Anwendung“).
• -Präklinische Daten
• -Zu den ausgeprägtesten Wirkungen, die während der allgemeinen Toxizitätsstudien mit Foscarnet verzeichnet wurden, gehören Störungen einiger Serumelektrolyte und Veränderungen an Nieren und Knochen.
• -Eine beobachtete Reduzierung von Serumelektrolyten wie Calcium und Magnesium kann durch die Eigenschaft von Foscarnet erklärt werden, mit zweiwertigen Metallionen Chelate zu formen. Die Reduzierung von ionisiertem Calcium und Magnesium erklärt sehr wahrscheinlich die Krampfanfälle/Konvulsionen, die während und kurz nach der Infusion einer hohen Dosis Foscarnet beobachtet werden. Diese Reduzierung hat möglicherweise auch einen Einfluss auf die Herzfunktion (z. B. EKG), obwohl die durchgeführten toxikologischen Studien keine solchen Wirkungen offengelegt haben. Die Infusionsrate von Foscarnet ist in Bezug auf Störungen in der Homeostase einiger zweiwertiger Kationen im Serum entscheidend.
• -Der Mechanismus, der hinter Veränderungen an den Nieren steht, z. B die tubuläre Atrophie, die hauptsächlich auf die juxtamedullären Nephrone beschränkt ist, ist weniger klar. Veränderungen wurden bei allen untersuchten Spezies verzeichnet. Es ist bekannt, dass andere Komplexbildner von zweiwertigen Kationen (EDTA und Bisphosphonate) zu Veränderungen an den Nieren führen können, die denen von Foscarnet ähneln. Es wurde gezeigt, dass Hydrierung zur Einleitung einer Diurese die Veränderungen an den Nieren während einer Behandlung mit Foscarnet erheblich reduziert.
• -Die Veränderungen an den Knochen sind durch erhöhte Osteoklastenaktivität und Knochenresorption charakterisiert. Ungefähr 20 % des verabreichten Arzneimittels wird von Knochen und Knorpel aufgenommen und die Ablagerungen sind bei jungen und heranwachsenden Tieren erhöht. Diese Wirkung wurde nur im Hund beobachtet. Der Grund für diese Veränderungen liegt möglicherweise darin, dass Foscarnet, welches strukturelle Ähnlichkeiten zu Phosphat aufweist, anstelle dessen in das Hydroxylapatit eingebaut wird. Autoradiographische Studien haben gezeigt, dass Foscarnet eine ausgeprägte Affinität für Knochengewebe besitzt. Die behandlungsfreien Phasen der Toxizitätsstudien haben gezeigt, dass Veränderungen im Knochen reversibel waren. Foscarnet-Natrium hat adverse Effekte auf die Bildung von Zahnschmelz bei Mäusen und Ratten gezeigt. Die Wirkungen der Ablagerungen auf die Skelettentwicklung wurden nicht untersucht.
• -Mutagenitätstests zeigten, dass Foscarnet ein genotoxisches Potenzial hat. Eine mögliche Erklärung des beobachteten Effektes in den Mutagenitätsstudien ist, dass die DNA-Polymerase in der verwendeten Zelllinie gehemmt wird. Foscarnet wirkt als Arzneimittel beim Menschen durch die Hemmung der Virus-spezifischen DNA-Polymerase. Die in den menschlichen Zellen vorkommende Polymerase-α ist ca. 100 Mal weniger empfindlich auf Foscarnet.
• -Die Kanzerogenitätsstudien zeigten kein tumorbildendes Potenzial. Die Informationen aus den Teratogenitätsund Fertilitätsstudien liessen keine unerwünschte Wirkung auf die Reproduktion erkennen. Diese Resultate sind jedoch von beschränktem Wert, da die Dosierungen niedriger oder höchstens gleich hoch waren wie diejenigen, die bei Patienten zur Behandlung der CMV-Retinitis verwendet werden (75-150 mg/kg sc).
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Glucoselösungen von 30 % oder mehr, Amphotericin B, Aciclovir-Na, Ganciclovir, Pentamidin-Isethionat, Co-Trimoxazol, Vancomycin-HCl oder Elektrolytlösungen, die zweiwertige Kationen wie z.B. Ca2+, Mg2+, Zn2+ u.a. enthalten, dürfen weder zur Verdünnung noch zur gleichzeitigen Infusion von Foscarnet Ideogen verwendet werden.
• -Foscarnet Ideogen sollte nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über die gleiche Infusionsnadel zugeführt werden.
• -Haltbarkeit
• -Foscarnet Ideogen darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Sobald das Sterilitätssiegel gebrochen wurde, muss die Lösung innerhalb von 24 Stunden aufgebraucht werden, da Foscarnet Ideogen keine Konservierungsstoffe enthält.
• -Foscarnet Ideogen nicht über 30 °C lagern, nicht einfrieren und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Foscarnet Ideogen darf nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden, da sich bei niedrigeren Temperaturen ein Niederschlag bilden kann. Erfolgte die Lagerung versehentlich bei Kühlschranktemperaturen oder wurde die Infusionslösung Temperaturen unter dem Gefrierpunkt ausgesetzt, kann Foscarnet Ideogen durch ausreichend lange Lagerung bei Raumtemperatur wieder gebrauchsfertig gemacht werden. Die Flasche ist dann kräftig zu schütteln, so dass sich vor Anwendung der Infusionslösung jeglicher Niederschlag vollständig gelöst hat.
• -Foscarnet Ideogen kann unter aseptischen Bedingungen in PVC-Beutel abgefüllt werden. Unter diesen Bedingungen ist Foscarnet Ideogen (24 mg/ml), wie auch die mit NaCl 0,9 % oder Glucose 5 % verdünnte Lösung (12 mg/ml) während 7 Tagen bei Zimmertemperatur stabil (Mindest-Volumen 100 ml).
• -Zulassungsnummer
• +* moyenne ± déviation standard (nombre de volontaires).
• +** 50 mg/kg de poids corporel 3×/j pendant 28 jours; prélèvement de l'échantillon 3 h après la fin de la perfusion d'une heure.
• +*** 90 mg/kg de poids corporel 2×/j pendant 28 jours; prélèvement de l'échantillon 1 h après la fin de la perfusion de deux heures.
• +1) CØ = concentration plasmatique moyenne.
• +2) CSF = colony stimulating factor.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +La demi-vie du foscarnet augmente lors d'une atteinte de la fonction rénale. Un ajustement de la posologie en fonction de la valeur sérique de la créatinine est à prévoir lors d'une atteinte rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Données précliniques
• +Les effets les plus prononcés remarqués dans le cadre des études générales de toxicité réalisées avec foscarnet concernent la perturbation de certains électrolytes sériques, ainsi que des altérations rénales et osseuses.
• +La réduction observée des électrolytes sériques tels que le calcium et le magnésium peut s'expliquer par la capacité de foscarnet à former des chélates avec les ions métalliques divalents. La réduction du calcium et du magnésium ionisés explique très probablement les crises d'épilepsie/convulsions observées pendant et peu après la perfusion de fortes doses de foscarnet. Cette réduction peut également influencer la fonction cardiaque (p.ex. l'ECG), même si les études toxicologiques réalisées n'ont fait apparaître aucun effet de ce type. Le taux de perfusion de foscarnet est déterminant pour les troubles de l'homéostase de certains cations divalents sériques.
• +Le mécanisme sous-jacent de l'altération de la fonction rénale, par ex. l'atrophie tubulaire, généralement limitée aux néphrons juxtamédullaires, est moins claire. Les changements ont été remarqués dans toutes les espèces étudiées. On sait que d'autres liants complexes de cations divalents (EDTA et biphosphonates) peuvent provoquer des modifications rénales similaires à celles constatées avec foscarnet. Il a été démontré qu'une hydratation, visant à induire la diurèse, réduit considérablement les altérations rénales pendant le traitement par foscarnet.
• +Les altérations osseuses se caractérisaient par une augmentation de l'activité des ostéoclastes et une résorption osseuse. Environ 20% du médicament administré est absorbé par les os et les cartilages et le dépôt est plus important chez les jeunes animaux et les animaux en croissance. Cet effet n'a été observé que chez le chien. La raison de ces évolutions pourrait s'expliquer par le fait que Foscarnet, qui a une structure similaire à celle du phosphate, est intégré à l'hydroxyapatite. Des études autoradiographiques ont démontré que foscarnet présente une affinité prononcée avec les tissus osseux. Les phases sans traitement des études de toxicité ont révélé que les changements osseux étaient réversibles. Il a été prouvé que le sodium de foscarnet affecte le développement de l'émail des dents chez les souris et les rats. Les effets du dépôt sur le développement squelettique n'ont pas été étudiés.
• +Des essais de mutagénicité montrent que le foscarnet présente un potentiel génotoxique. Une explication possible de l'effet observé dans les études de mutagénicité est que l'ADN-polymérase est inhibée dans la lignée cellulaire utilisée. Le foscarnet agit chez l'homme comme un médicament par l'inhibition de l'ADN-polymérase spécifique au virus. La polymérase-α présente dans les cellules humaines est près de 100 fois moins sensible au foscarnet.
• +Les études sur la cancérogénicité ne démontrent aucun potentiel inducteur de tumeurs. Les informations issues d'études sur la tératogénicité et sur la fertilité ne laissent reconnaître aucun effet indésirable sur la reproduction. Ces résultats ne possèdent toutefois qu'une valeur limitée, car les doses étaient plus faibles ou au moins égales à celles utilisées chez les patients dans le traitement de la rétinite au CMV (75–150 mg/kg sc).
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Les solutions de glucose à 30% ou plus, d'amphotéricine B, d'aciclovir sodique, de ganciclovir, d'iséthionate de pentamidine, de co-trimoxazole, de chlorhydrate de vancomycine, de même que les solutions d'électrolytes contenant des ions bivalents comme entre autres Ca2+, Mg2+, Zn2+ ne doivent pas servir à diluer Foscarnet Ideogen ni être perfusés simultanément.
• +Foscarnet Ideogen ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments par la même aiguille d'injection.
• +Stabilité
• +Foscarnet Ideogen ne peut être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage avec la mention «EXP».
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +La solution doit être entièrement utilisée dans les 24 heures après l'ouverture du cachet de stérilité car Foscarnet Ideogen ne contient pas d'agent conservateur.
• +Ne pas conserver Foscarnet Ideogen au-dessus de 30 °C, ne pas congeler et tenir hors de portée des enfants. Foscarnet Ideogen ne doit pas être conservé au réfrigérateur, car un précipité peut se former à des températures plus basses. Si le stockage du produit s'est fait accidentellement dans un réfrigérateur ou si la solution à perfuser est restée à des températures en-dessous de zéro, un stockage suffisamment long de Foscarnet Ideogen à température ambiante peut redonner une solution prête à l'emploi. La bouteille sera secouée fortement afin que tout précipité se dissolve entièrement avant l'utilisation de la solution à perfuser.
• +Foscarnet Ideogen peut être aseptiquement transféré dans une poche en PVC. Dans ces conditions, la stabilité de Foscarnet Ideogen (24 mg/ml) et des dilutions (12 mg/ml) avec du NaCl à 0,9% ou du glucose à 5% est de 7 jours à température ambiante (volume minimum: 100 ml).
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -1 Flasche zu 250 ml Infusionslösung (A)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +1 bouteille à 250 ml, solution pour perfusion (A)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juni 2017
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2017