• -Pitavastatin Zentiva est autorisé pour la réduction des taux élevés de cholestérol total et de LDL-cholestérol chez les adultes et plus présentant une hypercholestérolémie primaire, y compris les hypercholestérolémies familiales hétérozygotes ou une dyslipidémie mixte, en association avec un régime alimentaire, lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non pharmacologiques (p.ex. exercice physique et réduction pondérale) est insuffisante.
• +Pitavastatin Zentiva est autorisé pour la réduction des taux élevés de cholestérol total et de LDL-cholestérol chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 6 ans et plus présentant une hypercholestérolémie primaire, y compris les hypercholestérolémies familiales hétérozygotes ou une dyslipidémie mixte, en association avec un régime alimentaire, lorsque la réponse au régime et aux autres mesures non pharmacologiques (p.ex. exercice physique et réduction pondérale) est insuffisante.
• -Adultes: La dose initiale usuelle est de 1 mg en une prise par jour. La posologie doit être adaptée individuellement en fonction du taux de LDL-cholestérol, de l’objectif thérapeutique et de la réponse du patient. La posologie doit être adaptée à intervalles de 4 semaines ou plus. La plupart des patients nécessiteront une dose de 2 mg (voir rubrique «Propriétés/Effets»). La dose journalière maximale est de 4 mg.
• +Si un enfant ou un adolescent ne peut pas avaler les comprimés, le comprimé peut si nécessaire être dispersé dans un verre d’eau et ingéré immédiatement. Pour garantir une dose exacte, un second volume d’eau doit être utilisé pour rincer le verre et avalé immédiatement. Les comprimés ne doivent pas être dispersés dans des jus de fruits acides ou du lait.
• +Adultes: La dose initiale usuelle est de 1 mg en une prise par jour. La posologie doit être adaptée individuellement en fonction du taux de LDL-cholestérol, de l'objectif thérapeutique et de la réponse du patient. La posologie doit être adaptée à intervalles de 4 semaines ou plus. La plupart des patients nécessiteront une dose de 2 mg (voir rubrique «Propriétés/Effets»). La dose journalière maximale est de 4 mg.
• -La posologie de 4 mg n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Une posologie maximale journalière de 2 mg par jour peut être utilisée sous surveillance étroite (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +La posologie de 4 mg n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Une posologie maximale journalière de 2 mg par jour peut être utilisée sous surveillance étroite (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère; la pitavastatine doit cependant être utilisée avec précaution chez ces patients. Les données disponibles sur l’utilisation de la posologie de 4 mg chez les patients atteints d’insuffisance rénale sont limitées, quel que soit le stade de l’insuffisance rénale. Une posologie de 4 mg sera donc utilisée chez ces patients UNIQUEMENT sous étroite surveillance, après augmentation progressive de la posologie. En revanche, il convient de ne pas dépasser la posologie maximale de 2 mg par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ainsi que chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère; la pitavastatine doit cependant être utilisée avec précaution chez ces patients. Les données disponibles sur l'utilisation de la posologie de 4 mg chez les patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées, quel que soit le stade de l'insuffisance rénale. Une posologie de 4 mg sera donc utilisée chez ces patients UNIQUEMENT sous étroite surveillance, après augmentation progressive de la posologie. En revanche, il convient de ne pas dépasser la posologie maximale de 2 mg par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ainsi que chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Enfants et adolescents de moins de 18 ans:
• -La sécurité et l’efficacité de Pitavastatin Zentiva chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. L'utilisation de Pitavastatin Zentiva chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne pas recommandée. Aucune donnée n’est disponible.
• +Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Enfants de 6 ans et adolescents
• +Chez les enfants, Pitavastatin Zentiva ne doit être administré que par des médecins expérimentés dans le traitement de l’hyperlipidémie et l’évolution du traitement doit être réévaluée régulièrement.
• +Chez les enfants et les adolescents atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale habituelle est de 1 mg une fois par jour. La posologie doit être adaptée à intervalles de 4 semaines ou plus. Les posologies doivent être adaptées en fonction du taux de LDL-cholestérol, de l’objectif thérapeutique et de la réponse individuelle du patient. Chez les enfants âgés de 6 à 9 ans, la posologie maximale journalière est de 2 mg par jour. Chez les enfants âgés de 10 ans et plus, la posologie maximale journalière est de 4 mg par jour.
• +Enfants de moins de 6 ans:
• +La sécurité et l’efficacité de Pitavastatin Zentiva chez les enfants âgés de moins de 6 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• -·chez les patients ayant une hypersensibilité connue à la pitavastatine ou à l’un des excipients ou à d’autres statines;
• +·chez les patients ayant une hypersensibilité connue à la pitavastatine ou à l'un des excipients ou à d'autres statines;
• -·pendant la grossesse et l’allaitement et chez les femmes en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives efficaces.
• +·pendant la grossesse et l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives efficaces.
• -Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), il existe un risque de myalgie, de myopathie et, dans de rares cas, de rhabdomyolyse. Les patients doivent être encouragés à signaler tout symptôme musculaire. La créatine kinase (CK) doit être mesurée chez tout patient présentant une douleur musculaire, une sensibilité ou une faiblesse musculaire, notamment si elle s’accompagne de malaise ou de fièvre.
• -Le dosage de la créatine kinase (CK) ne doit pas être effectué après un effort physique intense ou en présence de toute autre cause plausible d’élévation de la CK, susceptible de modifier l’interprétation des résultats. Si la concentration de CK est supérieure à 5 fois la limite normale supérieure, une détermination sera à nouveau effectuée dans les 5 à 7 jours pour confirmation.
• -Dans de très rares cas, une myopathie nécrosante à médiation immune (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) a été rapportée. Les caractéristiques cliniques d’une IMNM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et des valeurs élevées de créatine kinase sérique qui se maintiennent malgré un arrêt du traitement par les statines.
• +Comme avec les autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), il existe un risque de myalgie, de myopathie et, dans de rares cas, de rhabdomyolyse. Les patients doivent être encouragés à signaler tout symptôme musculaire. La créatine kinase (CK) doit être mesurée chez tout patient présentant une douleur musculaire, une sensibilité ou une faiblesse musculaire, notamment si elle s'accompagne de malaise ou de fièvre.
• +Le dosage de la créatine kinase (CK) ne doit pas être effectué après un effort physique intense ou en présence de toute autre cause plausible d'élévation de la CK, susceptible de modifier l'interprétation des résultats. Si la concentration de CK est supérieure à 5 fois la limite normale supérieure, une détermination sera à nouveau effectuée dans les 5 à 7 jours pour confirmation.
• +Dans de très rares cas, une myopathie nécrosante à médiation immune (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) a été rapportée. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et des valeurs élevées de créatine kinase sérique qui se maintiennent malgré un arrêt du traitement par les statines.
• -Comme c’est le cas pour d’autres statines, Pitavastatin Zentiva doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des facteurs de prédisposition à une rhabdomyolyse. On mesurera l’activité de la CK afin d’établir une valeur initiale de référence dans les situations suivantes:
• +Comme c'est le cas pour d'autres statines, Pitavastatin Zentiva doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des facteurs de prédisposition à une rhabdomyolyse. On mesurera l'activité de la CK afin d'établir une valeur initiale de référence dans les situations suivantes:
• -·antécédent de toxicité musculaire avec des fibrates ou d’autres statines,
• -·antécédent d’affection hépatique ou consommation excessive d’alcool,
• -·patients âgés (de plus de 70 ans) présentant d’autres facteurs de risque prédisposant à une rhabdomyolyse.
• +·antécédent de toxicité musculaire avec des fibrates ou d'autres statines,
• +·antécédent d'affection hépatique ou consommation excessive d'alcool,
• +·patients âgés (de plus de 70 ans) présentant d'autres facteurs de risque prédisposant à une rhabdomyolyse.
• -L’arrêt du traitement doit aussi être envisagé si les symptômes musculaires sont intenses, même si les valeurs de CK sont inférieures ou égales à 5 fois la limite normale supérieure. Si les symptômes disparaissent et si les valeurs de CK se normalisent, une réintroduction du traitement de Pitavastatin Zentiva peut être envisagée, à une posologie de 1 mg par jour et sous étroite surveillance.
• +L'arrêt du traitement doit aussi être envisagé si les symptômes musculaires sont intenses, même si les valeurs de CK sont inférieures ou égales à 5 fois la limite normale supérieure. Si les symptômes disparaissent et si les valeurs de CK se normalisent, une réintroduction du traitement de Pitavastatin Zentiva peut être envisagée, à une posologie de 1 mg par jour et sous étroite surveillance.
• -Comme c’est le cas pour d’autres statines, Pitavastatin Zentiva doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’affection hépatique ou chez les patients qui consomment régulièrement des quantités considérables d’alcool. Des tests d’exploration de la fonction hépatique doivent être pratiqués chez tous les patients avant l’instauration du traitement par Pitavastatin Zentiva, puis à intervalles réguliers au cours du traitement. Le traitement par Pitavastatin Zentiva doit être interrompu chez les patients présentant une élévation prolongée des transaminases sériques (ALAT et ASAT) à des taux dépassant 3 fois la limite normale supérieure.
• +Comme c'est le cas pour d'autres statines, Pitavastatin Zentiva doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'affection hépatique ou chez les patients qui consomment régulièrement des quantités considérables d'alcool. Des tests d'exploration de la fonction hépatique doivent être pratiqués chez tous les patients avant l'instauration du traitement par Pitavastatin Zentiva, puis à intervalles réguliers au cours du traitement. Le traitement par Pitavastatin Zentiva doit être interrompu chez les patients présentant une élévation prolongée des transaminases sériques (ALAT et ASAT) à des taux dépassant 3 fois la limite normale supérieure.
• -Chez tous les patients présentant une insuffisance rénale, la plus grande prudence est de mise lors de l’utilisation de Pitavastatin Zentiva. L’augmentation progressive de la posologie ne se fera que sous surveillance étroite. Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère ainsi que chez les patients sous hémodialyse, la dose journalière maximale ne doit pas dépasser 2 mg (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +Chez tous les patients présentant une insuffisance rénale, la plus grande prudence est de mise lors de l'utilisation de Pitavastatin Zentiva. L'augmentation progressive de la posologie ne se fera que sous surveillance étroite. Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ainsi que chez les patients sous hémodialyse, la dose journalière maximale ne doit pas dépasser 2 mg (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les symptômes peuvent englober une dyspnée, une toux non productive ainsi qu’une détérioration de l’état général (épuisement, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement de statine doit être interrompu.
• +Les symptômes peuvent englober une dyspnée, une toux non productive ainsi qu'une détérioration de l'état général (épuisement, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement de statine doit être interrompu.
• -Certaines données suggèrent que la classe de substances des statines élève la glycémie. Chez certains patients présentant un risque élevé de futur diabète, l’hyperglycémie peut prendre de telles proportions qu’un traitement approprié du diabète est nécessaire. Toutefois, la réduction du risque vasculaire obtenue avec les statines l’emporte sur ce risque et, par conséquent, ce risque ne doit pas être une raison d’arrêter le traitement de statine. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglycérides élevés, hypertension) doivent être surveillés sur le plan tant clinique que biochimique, conformément aux directives nationales.
• +Certaines données suggèrent que la classe de substances des statines élève la glycémie. Chez certains patients présentant un risque élevé de futur diabète, l'hyperglycémie peut prendre de telles proportions qu'un traitement approprié du diabète est nécessaire. Toutefois, la réduction du risque vasculaire obtenue avec les statines l'emporte sur ce risque et, par conséquent, ce risque ne doit pas être une raison d'arrêter le traitement de statine. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglycérides élevés, hypertension) doivent être surveillés sur le plan tant clinique que biochimique, conformément aux directives nationales.
• +Enfants et adolescents
• +Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets à long terme du traitement par pitavastatine sur la croissance et la maturation sexuelle des enfants et adolescents âgés de 6 ans et plus. Les adolescentes doivent être conseillées sur les méthodes contraceptives appropriées à utiliser au cours du traitement par Pitavastatin Zentiva.
• +
• -Il est recommandé d’interrompre temporairement le traitement par Pitavastatin Zentiva pendant toute la durée d’un traitement par l’érythromycine, par d’autres antibiotiques macrolides ou par l’acide fusidique (voir rubrique «Interactions»). Pitavastatin Zentiva doit être utilisé avec précaution chez les patients qui prennent des médicaments connus pour provoquer une myopathie, comme les fibrates ou la niacine (voir rubrique «Interactions»). La prise concomitante de gemfibrozil et de Pitavastatin Zentiva doit être évitée.
• -Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), y compris Pitavastatin Zentiva, ne doivent pas être pris en même temps que des médicaments systémiques à base d’acide fusidique.
• -Des cas de rhabdomyolyse (dont quelques-uns mortels) ont été rapportés chez des patients qui prenaient des médicaments à base d’acide fusidique en association avec des statines (voir rubrique «Interactions»).
• -Pendant un traitement systémique avec l’acide fusidique auquel il ne peut pas être renoncé, le traitement de Pitavastatin Zentiva doit être suspendu. Les patients doivent être informés de consulter un médecin sans attendre s’ils constatent des signes de faiblesse musculaire, des douleurs ou une sensibilité musculaires.
• -Le traitement de statine peut être repris sept jours après la dernière dose d’acide fusidique.
• -Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique prolongé d’acide fusidique s’avère nécessaire, on n’envisagera l’administration concomitante de Pitavastatin Zentiva et d’acide fusidique que de cas en cas et sous une étroite surveillance médicale.
• +Il est recommandé d'interrompre temporairement le traitement par Pitavastatin Zentiva pendant toute la durée d'un traitement par l'érythromycine, par d'autres antibiotiques macrolides ou par l'acide fusidique (voir rubrique «Interactions»). Pitavastatin Zentiva doit être utilisé avec précaution chez les patients qui prennent des médicaments connus pour provoquer une myopathie, comme les fibrates ou la niacine (voir rubrique «Interactions»). La prise concomitante de gemfibrozil et de Pitavastatin Zentiva doit être évitée.
• +Les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), y compris Pitavastatin Zentiva, ne doivent pas être pris en même temps que des médicaments systémiques à base d'acide fusidique.
• +Des cas de rhabdomyolyse (dont quelques-uns mortels) ont été rapportés chez des patients qui prenaient des médicaments à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir rubrique «Interactions»).
• +Pendant un traitement systémique avec l'acide fusidique auquel il ne peut pas être renoncé, le traitement de Pitavastatin Zentiva doit être suspendu. Les patients doivent être informés de consulter un médecin sans attendre s'ils constatent des signes de faiblesse musculaire, des douleurs ou une sensibilité musculaires.
• +Le traitement de statine peut être repris sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.
• +Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique prolongé d'acide fusidique s'avère nécessaire, on n'envisagera l'administration concomitante de Pitavastatin Zentiva et d'acide fusidique que de cas en cas et sous une étroite surveillance médicale.
• -Ciclosporine: Lors de l’administration concomitante d’une dose unique de ciclosporine et de Pitavastatin Zentiva, les valeurs de l’ASC de la pitavastatine à l’état stationnaire ont été augmentées de 4,6 fois. L’effet de la ciclosporine à l’état stationnaire sur pitavastatine à l’état stationnaire n’est pas connu. Pitavastatin Zentiva est donc contre-indiqué chez les patients qui reçoivent la ciclosporine (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Érythromycine et autres antibiotiques macrolides: L’administration concomitante d’érythromycine ou d’autres antibiotiques macrolides et de pitavastatine a entraîné une augmentation de 2,8 fois de l’ASC de la pitavastatine. Il est recommandé de suspendre temporairement le traitement par Pitavastatin Zentiva pendant toute la durée d’un traitement par l’érythromycine ou par d’autres antibiotiques macrolides.
• -Gemfibrozil et autres fibrates: Des myopathies peuvent parfois se produire en cas d’utilisation de fibrates en monothérapie. Une augmentation des cas de myopathie et de rhabdomyolyse a été observée en cas d’administration concomitante de fibrates et de statines. La prise concomitante de gemfibrozil et de Pitavastatin Zentiva doit être évitée. Pitavastatin Zentiva doit être utilisé avec précaution en cas d’administration concomitante avec d’autres fibrates (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Des études pharmacocinétiques ont montré que l’administration concomitante de la pitavastatine et de gemfibrozil entraîne une augmentation de 1,4 fois de l’ASC de la pitavastatine; avec le fénofibrate, l’ASC a augmenté de 1,2 fois.
• -Niacine: Aucune étude d’interaction lors de l’administration concomitante de pitavastatine et de niacine n’a été effectuée. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été associés à l’utilisation de niacine en monothérapie. Par conséquent, Pitavastatin Zentiva doit être administré avec précaution en cas d’utilisation concomitante de niacine.
• -Médicaments systémiques à base d’acide fusidique: L’association de statines, y compris de Pitavastatin Zentiva, avec l’acide fusidique peut entraîner des rhabdomyolyses dont l’évolution peut éventuellement s’avérer fatale. Des cas de rhabdomyolyse (dont quelques-uns mortels) ont été rapportés chez des patients qui prenaient des médicaments à base d’acide fusidique en association avec des statines (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n’est pas connu.
• -Pendant un traitement systémique avec l’acide fusidique auquel il ne peut pas être renoncé, le traitement de Pitavastatin Zentiva doit être suspendu.
• -Le traitement de Pitavastatin Zentiva peut être repris sept jours après la prise de la dernière dose d’acide fusidique.
• -Rifampicine: L’administration concomitante de Pitavastatin Zentiva a augmenté de 1,3 fois l’ASC de la pitavastatine, du fait d’un métabolisme hépatique diminué.
• -Inhibiteurs de protéase: L’administration concomitante de pitavastatine a entraîné des modifications mineures de l’ASC de la pitavastatine.
• -L’ézétimibe et ses métabolistes glucuroconjugués inhibent l’absorption du cholestérol d’origine alimentaire et biliaire. L’administration concomitante de pitavastatine n’a pas eu d’effet sur les concentrations plasmatiques d’ézétimibe ou de ses métabolites glucuroconjugués; de même, l’ézétimibe n’a pas eu d’effet sur les concentrations plasmatiques de pitavastatine.
• -Inhibiteurs du CYP3A4: Des études d’interaction avec l’itraconazole et le jus de pamplemousse - des inhibiteurs connus du CYP3A4 - n’ont pas montré d’effet cliniquement important sur les concentrations plasmatiques de pitavastatine.
• -La digoxine, un substrat connu de la P-gp, n’a pas présenté d’interaction avec pitavastatine. Lors d’une administration concomitante, les concentrations de pitavastatine et de digoxine ne se sont pas modifiées de façon notable.
• -Antagonistes de la vitamine K: Chez des volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (INR et taux de prothrombine) de la warfarine à l’état stationnaire ne sont pas modifiés par l’administration concomitante de pitavastatine 4 mg par jour. Cependant, comme avec d’autres statines, chez les patients traités par des antagonistes de la vitamine K, la surveillance du taux de prothrombine ou de l’INR est nécessaire lorsque Pitavastatin Zentiva est ajouté au traitement.
• -Grossesse/Allaitement
• +Ciclosporine: Lors de l'administration concomitante d'une dose unique de ciclosporine et de Pitavastatin Zentiva, les valeurs de l'ASC de la pitavastatine à l'état stationnaire ont été augmentées de 4,6 fois. L'effet de la ciclosporine à l'état stationnaire sur pitavastatine à l'état stationnaire n'est pas connu. Pitavastatin Zentiva est donc contre-indiqué chez les patients qui reçoivent la ciclosporine (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Érythromycine et autres antibiotiques macrolides: L'administration concomitante d'érythromycine ou d'autres antibiotiques macrolides et de pitavastatine a entraîné une augmentation de 2,8 fois de l'ASC de la pitavastatine. Il est recommandé de suspendre temporairement le traitement par Pitavastatin Zentiva pendant toute la durée d'un traitement par l'érythromycine ou par d'autres antibiotiques macrolides.
• +Gemfibrozil et autres fibrates: Des myopathies peuvent parfois se produire en cas d'utilisation de fibrates en monothérapie. Une augmentation des cas de myopathie et de rhabdomyolyse a été observée en cas d'administration concomitante de fibrates et de statines. La prise concomitante de gemfibrozil et de Pitavastatin Zentiva doit être évitée. Pitavastatin Zentiva doit être utilisé avec précaution en cas d'administration concomitante avec d'autres fibrates (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Des études pharmacocinétiques ont montré que l'administration concomitante de la pitavastatine et de gemfibrozil entraîne une augmentation de 1,4 fois de l'ASC de la pitavastatine; avec le fénofibrate, l'ASC a augmenté de 1,2 fois.
• +Niacine: Aucune étude d'interaction lors de l'administration concomitante de pitavastatine et de niacine n'a été effectuée. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été associés à l'utilisation de niacine en monothérapie. Par conséquent, Pitavastatin Zentiva doit être administré avec précaution en cas d'utilisation concomitante de niacine.
• +Médicaments systémiques à base d'acide fusidique: L'association de statines, y compris de Pitavastatin Zentiva, avec l'acide fusidique peut entraîner des rhabdomyolyses dont l'évolution peut éventuellement s'avérer fatale. Des cas de rhabdomyolyse (dont quelques-uns mortels) ont été rapportés chez des patients qui prenaient des médicaments à base d'acide fusidique en association avec des statines (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu.
• +Pendant un traitement systémique avec l'acide fusidique auquel il ne peut pas être renoncé, le traitement de Pitavastatin Zentiva doit être suspendu.
• +Le traitement de Pitavastatin Zentiva peut être repris sept jours après la prise de la dernière dose d'acide fusidique.
• +Rifampicine: L'administration concomitante de Pitavastatin Zentiva a augmenté de 1,3 fois l'ASC de la pitavastatine, du fait d'un métabolisme hépatique diminué.
• +Inhibiteurs de protéase: L'administration concomitante de pitavastatine a entraîné des modifications mineures de l'ASC de la pitavastatine.
• +L'ézétimibe et ses métabolistes glucuroconjugués inhibent l'absorption du cholestérol d'origine alimentaire et biliaire. L'administration concomitante de pitavastatine n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques d'ézétimibe ou de ses métabolites glucuroconjugués; de même, l'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques de pitavastatine.
• +Inhibiteurs du CYP3A4: Des études d'interaction avec l'itraconazole et le jus de pamplemousse - des inhibiteurs connus du CYP3A4 - n'ont pas montré d'effet cliniquement important sur les concentrations plasmatiques de pitavastatine.
• +La digoxine, un substrat connu de la P-gp, n'a pas présenté d'interaction avec pitavastatine. Lors d'une administration concomitante, les concentrations de pitavastatine et de digoxine ne se sont pas modifiées de façon notable.
• +Antagonistes de la vitamine K: Chez des volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (INR et taux de prothrombine) de la warfarine à l'état stationnaire ne sont pas modifiés par l'administration concomitante de pitavastatine 4 mg par jour. Cependant, comme avec d'autres statines, chez les patients traités par des antagonistes de la vitamine K, la surveillance du taux de prothrombine ou de l'INR est nécessaire lorsque Pitavastatin Zentiva est ajouté au traitement.
• +Enfants et adolescents
• +Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte. L’ampleur des interactions chez les enfants et les adolescents n’est pas connue.
• +Grossesse, allaitement
• -Pitavastatin Zentiva est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant toute la durée du traitement par Pitavastatin Zentiva. Pendant la grossesse, les risques potentiels d’une inhibition de la HMG-CoA-réductase l’emportent sur les bénéfices du traitement car le cholestérol et d’autres métabolites de la biosynthèse du cholestérol sont essentiels pour le développement fœtal.
• -Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction mais sans risque tératogène (voir «Données précliniques»).
• -En cas de désir de grossesse, le traitement doit être interrompu au moins un mois avant la conception. Si une grossesse survient pendant l’utilisation de Pitavastatin Zentiva, le traitement doit être interrompu immédiatement.
• +Pitavastatin Zentiva est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant toute la durée du traitement par Pitavastatin Zentiva. Pendant la grossesse, les risques potentiels d'une inhibition de la HMG-CoA-réductase l'emportent sur les bénéfices du traitement car le cholestérol et d'autres métabolites de la biosynthèse du cholestérol sont essentiels pour le développement fœtal.
• +Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction mais sans risque tératogène (voir «Données précliniques»).
• +En cas de désir de grossesse, le traitement doit être interrompu au moins un mois avant la conception. Si une grossesse survient pendant l'utilisation de Pitavastatin Zentiva, le traitement doit être interrompu immédiatement.
• -Pitavastatin Zentiva est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir «Contre-indications»). La pitavastatine est excrétée dans le lait des rates. À ce jour, on ignore si la pitavastatine passe dans le lait maternel humain.
• +Pitavastatin Zentiva est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»). La pitavastatine est excrétée dans le lait des rates. À ce jour, on ignore si la pitavastatine passe dans le lait maternel humain.
• -En cas de traitement par Pitavastatin Zentiva, aucun événement indésirable ne laisse supposer une diminution de l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines pour les patients. On tiendra cependant compte du fait que des cas de vertige et de somnolence ont été décrits pendant le traitement par Pitavastatin Zentiva.
• +En cas de traitement par Pitavastatin Zentiva, aucun événement indésirable ne laisse supposer une diminution de l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines pour les patients. On tiendra cependant compte du fait que des cas de vertige et de somnolence ont été décrits pendant le traitement par Pitavastatin Zentiva.
• -Dans les essais cliniques contrôlés, aux doses recommandées, moins de 4 % des patients traités par Pitavastatin Zentiva ont arrêté le traitement en raison d’événements indésirables. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec la pitavastatine dans les essais cliniques a été la myalgie.
• +Dans les essais cliniques contrôlés, aux doses recommandées, moins de 4 % des patients traités par Pitavastatin Zentiva ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec la pitavastatine dans les essais cliniques a été la myalgie.
• -Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables observés aux doses recommandées dans les essais cliniques contrôlés internationaux et dans les études d’extension sont présentés avec leur fréquence et par système de classe d’organes. La fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et cas isolés.
• +Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables observés aux doses recommandées dans les essais cliniques contrôlés internationaux et dans les études d'extension sont présentés avec leur fréquence et par système de classe d'organes. La fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et cas isolés.
• -Rares: baisse de l’acuité visuelle.
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Rares: baisse de l'acuité visuelle.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Des élévations de la concentration de créatine kinase à des valeurs > 3 fois la limite normale supérieure ont été rapportées dans des études cliniques contrôlées chez 49 patients sur les 2 800 qui étaient traités par pitavastatine (1,8 %). Dans le programme d’études cliniques, les valeurs supérieures ou égales à 10 fois la limite normale supérieure et associées à des symptômes musculaires ont été rares et n’ont été observées que chez 1 patient sur les 2 406 patients qui avaient reçu 4 mg de pitavastatine (0,04 %).
• +Des élévations de la concentration de créatine kinase à des valeurs > 3 fois la limite normale supérieure ont été rapportées dans des études cliniques contrôlées chez 49 patients sur les 2 800 qui étaient traités par pitavastatine (1,8 %). Dans le programme d'études cliniques, les valeurs supérieures ou égales à 10 fois la limite normale supérieure et associées à des symptômes musculaires ont été rares et n'ont été observées que chez 1 patient sur les 2 406 patients qui avaient reçu 4 mg de pitavastatine (0,04 %).
• -Au Japon, une étude prospective de surveillance post-commercialisation (étude de surveillance post-marketing) a été réalisée chez approximativement 20 000 patients. La grande majorité des 20 000 patients de l’étude étaient traités par 1 ou 2 mg de pitavastatine et non avec 4 mg. 10,4 % des patients ont signalé des événements indésirables pour lesquels un lien de causalité avec la pitavastatine ne pouvait être exclu et 7,4 % des patients ont arrêté le traitement en raison d’événements indésirables. Le pourcentage de myalgies était de 1,08 %. La majorité des événements indésirables étaient d’intensité légère. La fréquence des événements indésirables était plus élevée après 2 ans chez les patients ayant des antécédents d’allergie médicamenteuse (20,4 %) ou d’atteinte hépatique ou rénale (13,5 %).
• -Les effets indésirables et leur fréquence, observés dans l’étude de surveillance post-commercialisation (en dehors des essais cliniques contrôlés internationaux) aux doses recommandées, sont mentionnés ci-après.
• +Au Japon, une étude prospective de surveillance post-commercialisation (étude de surveillance post-marketing) a été réalisée chez approximativement 20 000 patients. La grande majorité des 20 000 patients de l'étude étaient traités par 1 ou 2 mg de pitavastatine et non avec 4 mg. 10,4 % des patients ont signalé des événements indésirables pour lesquels un lien de causalité avec la pitavastatine ne pouvait être exclu et 7,4 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables. Le pourcentage de myalgies était de 1,08 %. La majorité des événements indésirables étaient d'intensité légère. La fréquence des événements indésirables était plus élevée après 2 ans chez les patients ayant des antécédents d'allergie médicamenteuse (20,4 %) ou d'atteinte hépatique ou rénale (13,5 %).
• +Les effets indésirables et leur fréquence, observés dans l'étude de surveillance post-commercialisation (en dehors des essais cliniques contrôlés internationaux) aux doses recommandées, sont mentionnés ci-après.
• -Dans l’étude de surveillance post-commercialisation, deux cas de rhabdomyolyse ont été rapportés, qui ont nécessité une hospitalisation (0,01 % des patients).
• -En outre, chez les patients traités à toutes les doses recommandées, il y a eu des notifications spontanées d’effets indésirables musculosquelettiques, parmi lesquels des cas de myalgie et de myopathie ont été observés. Des cas de rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë, y compris des décès, ont également été notifiés. Il y a aussi eu des notifications spontanées des événements suivants (l’indication de la fréquence se base sur la fréquence observée dans les études post-commercialisation):
• +Dans l'étude de surveillance post-commercialisation, deux cas de rhabdomyolyse ont été rapportés, qui ont nécessité une hospitalisation (0,01 % des patients).
• +En outre, chez les patients traités à toutes les doses recommandées, il y a eu des notifications spontanées d'effets indésirables musculosquelettiques, parmi lesquels des cas de myalgie et de myopathie ont été observés. Des cas de rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë, y compris des décès, ont également été notifiés. Il y a aussi eu des notifications spontanées des événements suivants (l'indication de la fréquence se base sur la fréquence observée dans les études post-commercialisation):
• -Fréquence inconnue: syndrome de type lupus
• +Fréquence inconnue: syndrome de type lupus.
• -Rares: gynécomastie
• +Rares: gynécomastie.
• -·Diabète sucré: la fréquence dépend de la présence ou de l’absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglycérides élevés, antécédents d’hypertension).
• -·Syndrome d’hypersensibilité, y compris syndrome de type lupus érythémateux, vascularite, purpura, anémie hémolytique, hépatite chronique évolutive, rarement: cirrhose et nécrose hépatique fulminante.
• -L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +·Diabète sucré: la fréquence dépend de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglycérides élevés, antécédents d'hypertension).
• +·Syndrome d'hypersensibilité, y compris syndrome de type lupus érythémateux, vascularite, purpura, anémie hémolytique, hépatite chronique évolutive, rarement: cirrhose et nécrose hépatique fulminante.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Enfants et adolescents
• +La base de données européenne de sécurité clinique contient des données de sécurité de 142 enfants et adolescents ayant été traités par pitavastatine, dont 87 patients dans la tranche d’âge de 6 à 11 ans et 55 patients dans la tranche d’âge de 12 à 17 ans. Au total, 91 patients ont reçu la pitavastatine pendant un an, 12 patients l’ayant reçue pendant 2,5 ans et 2 patients pendant 3 ans. Le traitement a été arrêté en raison d’événements indésirables chez moins de 3 % des patients traités par pitavastatine. Les effets indésirables liés à la pitavastatine les plus fréquemment rapportés dans le programme clinique étaient des céphalées (4,9%), des myalgies (2,1%) et des douleurs abdominales (4,9%). Sur la base des données disponibles, il est attendu que la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables soient comparables chez les enfants et les adolescents et chez les adultes.
• +
• -Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage. Un traitement symptomatique sera instauré et des mesures complémentaires pourront s’avérer nécessaires. La fonction hépatique et les valeurs de CK doivent être surveillées. L’hémodialyse présente peu d’intérêt.
• +Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage. Un traitement symptomatique sera instauré et des mesures complémentaires pourront s'avérer nécessaires. La fonction hépatique et les valeurs de CK doivent être surveillées. L'hémodialyse présente peu d'intérêt.
• -Mécanisme d’action
• -La pitavastatine inhibe de façon compétitive la HMG-CoA-réductase, l’enzyme régulatrice de la biosynthèse hépatique du cholestérol. Elle inhibe ainsi la synthèse du cholestérol par le foie. Il en résulte une augmentation de l’expression des récepteurs LDL dans le foie, ce qui favorise la capture des LDL circulant dans le sang et diminue les concentrations sanguines de cholestérol total (CT) et de LDL-cholestérol (LDL-C). L’inhibition prolongée de la synthèse hépatique du cholestérol réduit la sécrétion des VLDL dans le sang, ce qui diminue les concentrations plasmatiques des triglycérides (TG).
• +Mécanisme d'action
• +La pitavastatine inhibe de façon compétitive la HMG-CoA-réductase, l'enzyme régulatrice de la biosynthèse hépatique du cholestérol. Elle inhibe ainsi la synthèse du cholestérol par le foie. Il en résulte une augmentation de l'expression des récepteurs LDL dans le foie, ce qui favorise la capture des LDL circulant dans le sang et diminue les concentrations sanguines de cholestérol total (CT) et de LDL-cholestérol (LDL-C). L'inhibition prolongée de la synthèse hépatique du cholestérol réduit la sécrétion des VLDL dans le sang, ce qui diminue les concentrations plasmatiques des triglycérides (TG).
• -Pitavastatine abaisse les taux élevés du LDL-cholestérol, de cholestérol total et des triglycérides et augmente celui du HDL-cholestérol. Il diminue l’Apo-B et entraîne des augmentations variables de l’Apo-A1 (voir Tableau 1). Il diminue également le non-HDL-cholestérol et les rapports élevés cholestérol total/HDL-cholestérol et Apo-B/Apo-A1.
• +Pitavastatine abaisse les taux élevés du LDL-cholestérol, de cholestérol total et des triglycérides et augmente celui du HDL-cholestérol. Il diminue l'Apo-B et entraîne des augmentations variables de l'Apo-A1 (voir Tableau 1). Il diminue également le non-HDL-cholestérol et les rapports élevés cholestérol total/HDL-cholestérol et Apo-B/Apo-A1.
• -Dans les essais cliniques contrôlés réalisés chez un total de 1 687 patients atteints d’hypercholestérolémie primaire ou de dyslipidémie mixte, parmi lesquels 1 239 patients étaient traités aux doses thérapeutiques (LDL-C initial moyen d’environ 4,8 mmol/L), pitavastatine a systématiquement diminué les concentrations du LDL-cholestérol, du cholestérol total, du non-HDL-cholestérol, des TG et de l’Apo-B et augmenté les concentrations du HDL-cholestérol et de l’Apo-A1. Les rapports TC/HDL-C et Apo-B/Apo-A1 ont été diminués. Pitavastatine 2 mg a réduit le LDL-cholestérol de 38 à 39 %, pitavastatine 4 mg de 44 à 45 %. La majorité des patients recevant 2 mg ont atteint l’objectif thérapeutique de l’European Atherosclerosis Society (EAS) pour le LDL-cholestérol (< 3 mmol/L).
• -Dans un essai clinique contrôlé réalisé chez 942 patients âgés de 65 ans et plus (434 traités par pitavastatine 1 mg, 2 mg ou 4 mg) présentant une hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte (LDL-cholestérol initial moyen d’environ 4,2 mmol/L), les concentrations de LDL-cholestérol ont été diminuées respectivement de 31 %, 39,0 % et 44,3 %, et environ 90 % des patients ont atteint l’objectif thérapeutique de l’EAS. Plus de 80 % des patients recevaient des traitements concomitants, mais l’incidence des événements indésirables a été comparable dans tous les groupes de traitement. Moins de 5 % des patients ont arrêté l’étude en raison d’événements indésirables. Les résultats d’efficacité et de tolérance ont été comparables chez les patients dans les différents sous-groupes d’âge (65-69, 70-74 et ≥ 75 ans).
• -Dans des essais cliniques contrôlés effectués chez 761 patients (dont 507 ont reçu pitavastatine 4 mg) présentant une hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte, avec au moins deux facteurs de risque cardiovasculaire (LDL-cholestérol initial moyen d’environ 4,1 mmol/L), ou une dyslipidémie mixte en présence d’un diabète de type 2 (LDL-cholestérol initial moyen d’environ 3,6 mmol/L), environ 80 % des patients ont atteint l’objectif recommandé par l’EAS (3 ou 2,5 mmol/L, en fonction du risque). Le LDL-cholestérol a été réduit respectivement de 44 % et 41 % dans les groupes de patients.
• -Dans des études à long terme allant jusqu’à 60 semaines, portant sur l’hypercholestérolémie primaire et la dyslipidémie mixte, l’objectif atteint de l’EAS a été maintenu avec une diminution stable et durable du LDL-cholestérol et les concentrations de HDL-cholestérol ont continué à augmenter. Dans une étude réalisée chez 1 346 patients ayant reçu un traitement de statine pendant 12 semaines (diminution du LDL-cholestérol: 42,3 %, objectif de l’EAS atteint: 69 %, augmentation du HDL-cholestérol: 5,6 %), un traitement complémentaire de 52 semaines avec 4 mg de pitavastatine a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 42,9 %, un objectif de l’EAS atteint dans 74% des cas et une augmentation du HDL-cholestérol de 14,3 %.
• -L’effet de la pitavastatine sur la morbidité et la mortalité d’origine cardiovasculaire n’a pas été étudié.
• +Dans les essais cliniques contrôlés réalisés chez un total de 1 687 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire ou de dyslipidémie mixte, parmi lesquels 1 239 patients étaient traités aux doses thérapeutiques (LDL-C initial moyen d'environ 4,8 mmol/L), pitavastatine a systématiquement diminué les concentrations du LDL-cholestérol, du cholestérol total, du non-HDL-cholestérol, des TG et de l'Apo-B et augmenté les concentrations du HDL-cholestérol et de l'Apo-A1. Les rapports TC/HDL-C et Apo-B/Apo-A1 ont été diminués. Pitavastatine 2 mg a réduit le LDL-cholestérol de 38 à 39 %, pitavastatine 4 mg de 44 à 45 %. La majorité des patients recevant 2 mg ont atteint l'objectif thérapeutique de l'European Atherosclerosis Society (EAS) pour le LDL-cholestérol (< 3 mmol/L).
• +Dans un essai clinique contrôlé réalisé chez 942 patients âgés de 65 ans et plus (434 traités par pitavastatine 1 mg, 2 mg ou 4 mg) présentant une hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte (LDL-cholestérol initial moyen d'environ 4,2 mmol/L), les concentrations de LDL-cholestérol ont été diminuées respectivement de 31 %, 39,0 % et 44,3 %, et environ 90 % des patients ont atteint l'objectif thérapeutique de l'EAS. Plus de 80 % des patients recevaient des traitements concomitants, mais l'incidence des événements indésirables a été comparable dans tous les groupes de traitement. Moins de 5 % des patients ont arrêté l'étude en raison d'événements indésirables. Les résultats d'efficacité et de tolérance ont été comparables chez les patients dans les différents sous-groupes d'âge (65-69, 70-74 et ≥75 ans).
• +Dans des essais cliniques contrôlés effectués chez 761 patients (dont 507 ont reçu pitavastatine 4 mg) présentant une hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte, avec au moins deux facteurs de risque cardiovasculaire (LDL-cholestérol initial moyen d'environ 4,1 mmol/L), ou une dyslipidémie mixte en présence d'un diabète de type 2 (LDL-cholestérol initial moyen d'environ 3,6 mmol/L), environ 80 % des patients ont atteint l'objectif recommandé par l'EAS (3 ou 2,5 mmol/L, en fonction du risque). Le LDL-cholestérol a été réduit respectivement de 44 % et 41 % dans les groupes de patients.
• +Dans des études à long terme allant jusqu'à 60 semaines, portant sur l'hypercholestérolémie primaire et la dyslipidémie mixte, l'objectif atteint de l'EAS a été maintenu avec une diminution stable et durable du LDL-cholestérol et les concentrations de HDL-cholestérol ont continué à augmenter. Dans une étude réalisée chez 1 346 patients ayant reçu un traitement de statine pendant 12 semaines (diminution du LDL-cholestérol: 42,3 %, objectif de l'EAS atteint: 69 %, augmentation du HDL-cholestérol: 5,6 %), un traitement complémentaire de 52 semaines avec 4 mg de pitavastatine a entraîné une réduction du LDL-cholestérol de 42,9 %, un objectif de l'EAS atteint dans 74% des cas et une augmentation du HDL-cholestérol de 14,3 %.
• +L'effet de la pitavastatine sur la morbidité et la mortalité d'origine cardiovasculaire n'a pas été étudié.
• +Enfants et adolescents
• +Dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo (étude NK-104-4.01EU) (n = 106; 48 garçons et 58 filles), des enfants et des adolescents (âge ≥ 6 ans et < 17 ans) présentant une hyperlipidémie à risque élevé (taux plasmatiques de LDL-C à jeun ≥ 160 mg/dL [4,1 mmol/l] ou LDL-C ≥130 mg/dL [3,4 mmol/L] avec d’autres facteurs de risque) ont reçu la pitavastatine 1 mg, 2 mg ou 4 mg ou le placebo une fois par jour pendant 12 semaines. Lors de l’inclusion dans l’étude, la majorité des patients avait un diagnostic d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, environ 41 % des patients étaient âgés de 6 ans à moins de 10 ans et environ 20 %, 9 %, 12 % et 9 % étaient au stade de Tanner II, III, IV et V respectivement. Le taux moyen de LDL-C a été réduit de respectivement 23,5%, 30,1% et 39,3% avec la pitavastatine 1 mg, 2 mg et 4 mg contre 1,0 % avec le placebo.
• +Dans une étude de sécurité et d’extension ouverte de 52 semaines (étude NK-104-4.02EU) (n = 113, dont 87 patients ayant participé à l’étude contrôlée versus placebo de 12 semaines; 55 garçons et 58 filles), des enfants et des adolescents (âge ≥ 6 ans et < 17 ans) présentant une hyperlipidémie à risque élevé ont reçu la pitavastatine pendant 52 semaines. Chez tous les patients, le traitement par la pitavastatine était débuté à la posologie de 1 mg par jour et la dose de pitavastatine pouvait être augmentée à 2 mg et 4 mg pour atteindre l’objectif thérapeutique d’un taux de LDL-C optimal < 110 mg/dL (2,8 mmol/L) en fonction des valeurs du LDL-C à la semaine 4 et à la semaine 8. Lors de l’inclusion dans l’étude, environ 37% des patients étaient âgés de 6 ans à moins de 10 ans et environ 22 %, 11 %, 12 % et 13 % étaient au stade de Tanner II, III, IV et V respectivement. La dose de pitavastatine était augmentée à 4 mg par jour chez la majorité des patients (n = 103). Le taux moyen de LDL-C était réduit de 37,8 % à la fin de la semaine 52. Au total, 47 patients (42,0 %) avaient atteint l’objectif minimal recommandé par l’American Heart Association (AHA), soit un taux de LDL-C < 130 mg/dl, et 23 patients (20,5 %) avaient atteint l’objectif idéal de l’AHA, soit un taux de LDL-C < 110 mg/dL à la semaine 52. La réduction du taux moyen de LDL C à la fin de la semaine 52 était de 40,2 % chez les patients âgés de 6 ans à moins de 10 ans (n = 42), 36,7 % chez les patients âgés de 10 ans à moins de 16 ans (n = 61) et 34,5 % chez les patients âgés de 16 ans à moins de 17 ans (n = 9). Le sexe du patient ne semblait pas avoir d’effet sur la réponse. De plus, les taux moyens de cholestérol total et de triglycérides avaient diminué de respectivement 29,5 % et 7,6 % à la fin de la semaine 52.
• -Dans l’étude INTREPID, 252 patients infectés par le VIH présentant une dyslipidémie (n = 126 par bras) ont participé à une phase de sevrage/d’introduction d’un régime alimentaire de 4 semaines et ont ensuite été randomisés pour recevoir une dose de 4 mg de pitavastatine ou de 40 mg de pravastatine une fois par jour pendant 52 semaines. Le critère d’efficacité principal a été évalué à la semaine 12.
• -Sur une période de respectivement 12 et 52 semaines, le taux de cholestérol LDL à jeun a diminué de respectivement 31% et 30% dans le groupe de traitement par pitavastatine et de respectivement 21% et 20% dans le groupe de traitement par pravastatine (différence moyenne entre les traitements, méthode des moindres carrés -9,8%, p < 0,0001 à la semaine 12 et -8,4%, p = 0,0007 à la semaine 52). Une différence entre les traitements statistiquement significative a été observée pour chaque paramètre en ce qui concerne le pourcentage moyen de variation entre la valeur initiale et les semaines 12 et 52 pour les critères d’efficacité secondaires du TC, du cholestérol non-HDL et d’Apo B, avec une diminution plus importante dans le groupe de traitement par pitavastatine que dans le groupe de traitement par pravastatine. Aucun nouveau signal de sécurité ou effet indésirable n’a été observé avec la pitavastatine 4 mg. À la semaine 52, un échec virologique (défini par une charge virale d’ARN du VIH-1 > 200 copies/mL et une augmentation > 0,3 log par rapport à la valeur initiale) a été rapporté chez 4 volontaires (3,2%) dans le groupe pitavastatine et 6 volontaires (4,8%) dans le groupe pravastatine, sans différence statistiquement significative entre les traitements.
• +Dans l'étude INTREPID, 252 patients infectés par le VIH présentant une dyslipidémie (n = 126 par bras) ont participé à une phase de sevrage/d'introduction d'un régime alimentaire de 4 semaines et ont ensuite été randomisés pour recevoir une dose de 4 mg de pitavastatine ou de 40 mg de pravastatine une fois par jour pendant 52 semaines. Le critère d'efficacité principal a été évalué à la semaine 12.
• +Sur une période de respectivement 12 et 52 semaines, le taux de cholestérol LDL à jeun a diminué de respectivement 31% et 30% dans le groupe de traitement par pitavastatine et de respectivement 21% et 20% dans le groupe de traitement par pravastatine (différence moyenne entre les traitements, méthode des moindres carrés -9,8%, p < 0,0001 à la semaine 12 et -8,4%, p = 0,0007 à la semaine 52). Une différence entre les traitements statistiquement significative a été observée pour chaque paramètre en ce qui concerne le pourcentage moyen de variation entre la valeur initiale et les semaines 12 et 52 pour les critères d'efficacité secondaires du TC, du cholestérol non-HDL et d'Apo B, avec une diminution plus importante dans le groupe de traitement par pitavastatine que dans le groupe de traitement par pravastatine. Aucun nouveau signal de sécurité ou effet indésirable n'a été observé avec la pitavastatine 4 mg. À la semaine 52, un échec virologique (défini par une charge virale d'ARN du VIH-1> 200 copies/mL et une augmentation > 0,3 log par rapport à la valeur initiale) a été rapporté chez 4 volontaires (3,2%) dans le groupe pitavastatine et 6 volontaires (4,8%) dans le groupe pravastatine, sans différence statistiquement significative entre les traitements.
• -La pitavastatine est rapidement absorbée dans le tube digestif supérieur et les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues dans l’heure suivant la prise orale. L’absorption n’est pas influencée par la prise d’aliments. Le principe actif sous forme inchangée subit un cycle entéro-hépatique et est absorbé à partir du jéjunum et de l’iléon. La biodisponibilité absolue de la pitavastatine est de 51 %.
• +La pitavastatine est rapidement absorbée dans le tube digestif supérieur et les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues dans l'heure suivant la prise orale. L'absorption n'est pas influencée par la prise d'aliments. Le principe actif sous forme inchangée subit un cycle entéro-hépatique et est absorbé à partir du jéjunum et de l'iléon. La biodisponibilité absolue de la pitavastatine est de 51 %.
• -Dans le plasma humain, la pitavastatine est liée à des protéines à plus de 99 %, essentiellement à l’albumine et à l’alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution moyen est de 1’33 L. La pitavastatine est transportée dans les hépatocytes (son site d’action et le siège de son métabolisme), grâce à un transport actif faisant intervenir divers transporteurs hépatiques, dont l’OATP1B1 et l’OATP1B3. L’ASC plasmatique est variable, avec un facteur d’environ 4 entre les valeurs les plus faibles et les plus élevées. Des études menées sur le SLCO1B1 (le gène codant pour l’OATP1B1) laissent penser qu’un polymorphisme de ce gène peut être à l’origine d’une grande partie de la variabilité de l’ASC. La pitavastatine n’est pas un substrat de la glycoprotéine p.
• +Dans le plasma humain, la pitavastatine est liée à des protéines à plus de 99 %, essentiellement à l'albumine et à l'alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution moyen est de 1'33 L. La pitavastatine est transportée dans les hépatocytes (son site d'action et le siège de son métabolisme), grâce à un transport actif faisant intervenir divers transporteurs hépatiques, dont l'OATP1B1 et l'OATP1B3. L'ASC plasmatique est variable, avec un facteur d'environ 4 entre les valeurs les plus faibles et les plus élevées. Des études menées sur le SLCO1B1 (le gène codant pour l'OATP1B1) laissent penser qu'un polymorphisme de ce gène peut être à l'origine d'une grande partie de la variabilité de l'ASC. La pitavastatine n'est pas un substrat de la glycoprotéine p.
• -La pivastatine sous forme inchangée constitue la fraction prédominante de la molécule dans le plasma. Le principal métabolite est la lactone inactive, qui est formée via un glucuroconjugué de la pivastatine de type ester sous l’effet de glucuronosyltransférases UDP (UGT1A3 et 2B7). Des études in vitro menées avec 13 isoformes du cytochrome P450 (CYP) humain indiquent que le métabolisme de la pitavastatin par le CYP est minime; le CYP2C9 (et, dans une moindre mesure, le CYP2C8) est responsable du métabolisme de la pitavastatine en métabolites mineurs.
• +La pivastatine sous forme inchangée constitue la fraction prédominante de la molécule dans le plasma. Le principal métabolite est la lactone inactive, qui est formée via un glucuroconjugué de la pivastatine de type ester sous l'effet de glucuronosyltransférases UDP (UGT1A3 et 2B7). Des études in vitro menées avec 13 isoformes du cytochrome P450 (CYP) humain indiquent que le métabolisme de la pitavastatin par le CYP est minime; le CYP2C9 (et, dans une moindre mesure, le CYP2C8) est responsable du métabolisme de la pitavastatine en métabolites mineurs.
• -La pitavastatine inchangée est rapidement éliminée du foie dans la bile mais elle subit un cycle entéro-hépatique qui contribue à la longue durée de son action. Moins de 5 % de la pitavastatine est éliminé par les reins. La demi-vie d’élimination plasmatique varie entre 5,7 heures (dose unique) et 8,9 heures (état stationnaire) et la moyenne arithmétique apparente de la clairance orale est de 43,4 L/h après une dose unique.
• +La pitavastatine inchangée est rapidement éliminée du foie dans la bile mais elle subit un cycle entéro-hépatique qui contribue à la longue durée de son action. Moins de 5 % de la pitavastatine est éliminé par les reins. La demi-vie d'élimination plasmatique varie entre 5,7 heures (dose unique) et 8,9 heures (état stationnaire) et la moyenne arithmétique apparente de la clairance orale est de 43,4 L/h après une dose unique.
• -La concentration plasmatique maximale de la pitavastatine a été diminuée de 43 % en présence d’un repas riche en lipides mais l’ASC n’a été affectée que de façon insignifiante.
• +La concentration plasmatique maximale de la pitavastatine a été diminuée de 43 % en présence d'un repas riche en lipides mais l'ASC n'a été affectée que de façon insignifiante.
• -Patients âgés: Dans une étude pharmacocinétique ayant comparé des volontaires sains jeunes et âgés (≥ 65 ans), l’ASC de la pitavastatine était 1,3 fois plus élevée chez les sujets âgés. Cela n’a pas eu de conséquence sur la sécurité ou l’efficacité de pitavastatine chez les patients âgés dans les essais cliniques.
• -Sexe: Dans une étude pharmacocinétique ayant comparé des volontaires sains de sexe masculin et féminin, l’ASC de la pitavastatine était 1,5 fois plus élevée chez les femmes. Cela n’a pas eu de conséquence sur la tolérance ou l’efficacité de pitavastatine chez les femmes dans les essais cliniques.
• -Origine ethnique: Il n’y a pas eu de différence de profil pharmacocinétique de la pitavastatine entre des volontaires sains japonais et caucasiens, lorsque l’âge et le poids corporel ont été pris en considération.
• -Enfants et adolescents: Il n’existe pas de données sur la pharmacocinétique chez les enfants.
• +Patients âgés: Dans une étude pharmacocinétique ayant comparé des volontaires sains jeunes et âgés (≥65 ans), l'ASC de la pitavastatine était 1,3 fois plus élevée chez les sujets âgés. Cela n'a pas eu de conséquence sur la sécurité ou l'efficacité de pitavastatine chez les patients âgés dans les essais cliniques.
• +Sexe: Dans une étude pharmacocinétique ayant comparé des volontaires sains de sexe masculin et féminin, l'ASC de la pitavastatine était 1,5 fois plus élevée chez les femmes. Cela n'a pas eu de conséquence sur la tolérance ou l'efficacité de pitavastatine chez les femmes dans les essais cliniques.
• +Origine ethnique: Il n'y a pas eu de différence de profil pharmacocinétique de la pitavastatine entre des volontaires sains japonais et caucasiens, lorsque l'âge et le poids corporel ont été pris en considération.
• +Enfants et adolescents: Les données pharmacocinétiques chez les enfants et adolescents sont limitées. Dans l’étude NK 104-4.01EU (voir rubrique «Propriétés/Effets»), des prélèvements limités ont montré un effet dose dépendant sur les concentrations plasmatiques de pitavastatine à 1 heure post dose. Des données indiquaient également que les concentrations à 1 heure post dose étaient (inversement) corrélées au poids corporel et qu’elles peuvent être plus élevées chez les enfants que chez les adultes.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), l’ASC était augmentée de 1,6 fois par rapport à celle des sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l’ASC était augmentée de 3,9 fois. Une limitation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Pitavastatin Zentiva est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), l'ASC était augmentée de 1,6 fois par rapport à celle des sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l'ASC était augmentée de 3,9 fois. Une limitation de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Pitavastatin Zentiva est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
• -En cas d’atteinte rénale modérée, chez des patients hémodialysés et chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère, l’ASC était augmentée respectivement de 1,8, 1,7 et 1,3 fois (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
• +En cas d'atteinte rénale modérée, chez des patients hémodialysés et chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère, l'ASC était augmentée respectivement de 1,8, 1,7 et 1,3 fois (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie après administrations répétées, de génotoxicité et de cancérogénicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• -Des signes de toxicité rénale ont été observés chez le singe à des expositions supérieures à celles atteintes chez l’homme adulte recevant une dose journalière maximale de 4 mg. L’excrétion urinaire joue cependant un rôle beaucoup plus important chez le singe que chez d’autres espèces animales. Des études in vitro avec des microsomes hépatiques montrent qu’un métabolite spécifique aux singes pourrait être impliqué dans ce processus. Il est peu probable que les effets rénaux observés chez le singe aient une pertinence clinique pour l’homme. Cependant, le risque d’effets indésirables rénaux ne peut être totalement exclu.
• -La pitavastatine n’a eu aucun effet sur la fertilité ou la reproduction et il n’y a eu aucun signe de potentiel tératogène. Cependant, une toxicité maternelle a été observée aux fortes doses. Une étude réalisée chez le rat a montré une mortalité maternelle au terme ou autour du terme, accompagnée de la mort des fœtus et des nouveau-nés, à des doses de 1 mg/kg/jour (environ 4 fois plus que la plus forte dose chez l’homme, sur la base de l’ASC).
• -Une étude réalisée chez les rats juvéniles (traitement du jour 28 au jour 56 après la naissance) n’a montré aucun effet sur les paramètres de développement, fonctionnels ou neurologiques jusqu’à une dose de pitavastatine de 7,5 mg/kg/jour. Une dose de 15 mg/kg/jour a été associée à une diminution du poids corporel et de la prise alimentaire; cet effet était complètement réversible dans la phase de récupération. Les effets de la pitavastatine sur le foie, le pré-estomac et la thyroïde chez les animaux recevant des doses d’au moins 7,5 mg/kg/jour ou 15 mg/kg/jour sont comparables aux résultats obtenus chez les rats adultes. Les effets sur le pré-estomac et la thyroïde ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents; les modifications du foie observées dans l’étude ne sont pas considérées comme indésirables.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie après administrations répétées, de génotoxicité et de cancérogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Des signes de toxicité rénale ont été observés chez le singe à des expositions supérieures à celles atteintes chez l'homme adulte recevant une dose journalière maximale de 4 mg. L'excrétion urinaire joue cependant un rôle beaucoup plus important chez le singe que chez d'autres espèces animales. Des études in vitro avec des microsomes hépatiques montrent qu'un métabolite spécifique aux singes pourrait être impliqué dans ce processus. Il est peu probable que les effets rénaux observés chez le singe aient une pertinence clinique pour l'homme. Cependant, le risque d'effets indésirables rénaux ne peut être totalement exclu.
• +La pitavastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité ou la reproduction et il n'y a eu aucun signe de potentiel tératogène. Cependant, une toxicité maternelle a été observée aux fortes doses. Une étude réalisée chez le rat a montré une mortalité maternelle au terme ou autour du terme, accompagnée de la mort des fœtus et des nouveau-nés, à des doses de 1 mg/kg/jour (environ 4 fois plus que la plus forte dose chez l'homme, sur la base de l'ASC).
• +Une étude réalisée chez les rats juvéniles (traitement du jour 28 au jour 56 après la naissance) n'a montré aucun effet sur les paramètres de développement, fonctionnels ou neurologiques jusqu'à une dose de pitavastatine de 7,5 mg/kg/jour. Une dose de 15 mg/kg/jour a été associée à une diminution du poids corporel et de la prise alimentaire; cet effet était complètement réversible dans la phase de récupération. Les effets de la pitavastatine sur le foie, le pré-estomac et la thyroïde chez les animaux recevant des doses d'au moins 7,5 mg/kg/jour ou 15 mg/kg/jour sont comparables aux résultats obtenus chez les rats adultes. Les effets sur le pré-estomac et la thyroïde ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents; les modifications du foie observées dans l'étude ne sont pas considérées comme indésirables.
• -Conserver la plaquette thermoformée dans l’emballage d’origine pour la protéger de la lumière.
• +Conserver la plaquette thermoformée dans l'emballage d'origine pour la protéger de la lumière.
• -N