• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Drospirenon, Estetrol (als Estetrolmonohydrat)
• -Hilfsstoffe
• -Jede rosa wirkstoffhaltige Tablette enthält:
• -Tablettenkern:
• -Lactosemonohydrat (40 mg), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (entspricht max. 0.31 mg Natrium), Maisstärke, Povidon K-30, Magnesiumstearat (E470b)
• -Tablettenüberzug:
• -Hypromellose (E464), Hxdroxypropylcellulose (E463), Talkum (E553b), hydriertes Baumwollsamenöl, Titandioxid (E171), rotes Eisenoxid (E172)
• -Jede weisse Placebo-Tablette enthält:
• -Tablettenkern:
• -Laktosemonohydrat (68 mg), Maisstärke, Magnesiumstearat (E470b)
• -Tablettenüberzug:
• -Hypromellose (E464), Hxdroxypropylcellulose (E463), Talkum (E553b), hydriertes Baumwollsamenöl, Titandioxid (E171)
• +Composition
• +Principes actifs
• +Drospirenone, estétrol (sous forme d’estétrol monohydraté)
• +Excipients
• +Chaque comprimé rose actif contient :
• +Noyau du comprimé :
• +Lactose monohydraté (40 mg), carboxyméthylamidon sodique (type A) (correspond à 0,31 mg de sodium maximum), amidon de maïs, povidone K-30, stéarate de magnésium (E470b)
• +Enrobage des comprimés :
• +Hypromellose (E464), hydroxypropylcellulose (E463), talc (E553b), huile de graines de coton hydrogénée, dioxyde de titane (E171), dioxyde de fer rouge (E172)
• +Chaque comprimé placebo blanc contient :
• +Noyau du comprimé :
• +Lactose monohydraté (68 mg), amidon de maïs, stéarate de magnésium (E470b).
• +Enrobage des comprimés :
• +Hypromellose (E464), hydroxypropylcellulose (E463), talc (E553b), huile de graines de coton hydrogénée, dioxyde de titane (E171).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Orale Kontrazeption bei Frauen ab 18 Jahren.
• -Bei der Entscheidung, Drovelis zu verschreiben, sollten die aktuellen individuellen Risikofaktoren der einzelnen Frau, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Drovelis mit jenem anderer kombinierter hormoneller Kontrazeptiva (CHC) verglichen werden (siehe «Kontraindikation» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -CHC wie Drovelis sollten nur von einem Arzt bzw. einer Ärztin mit entsprechender Erfahrung verordnet werden, welche in der Lage sind, eine umfassende Aufklärung der Patientin über die Vor- und Nachteile sämtlicher verfügbarer Kontrazeptionsmethoden sowie neben einer allgemeinen auch eine gynäkologische Untersuchung durchzuführen.
• -Die Verordnung eines CHC sollte grundsätzlich unter Beachtung der jeweils aktuellen Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe erfolgen.
• -Die Tabletten müssen jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit, falls erforderlich mit etwas Flüssigkeit, in der auf der Blisterpackung angegebenen Reihenfolge eingenommen werden. Der Packung liegen mit den 7 Wochentagen beschriftete Aufkleber bei, und der entsprechende Wochentagsaufkleber sollte auf dem Tablettenblister angebracht werden, um zu kennzeichnen, wann die erste Tablette eingenommen wurde.
• -Die Tabletteneinnahme erfolgt kontinuierlich. An 28 aufeinanderfolgenden Tagen ist jeden Tag eine Tablette einzunehmen. Jede nachfolgende Packung wird am Tag nach der letzten Tablette der vorherigen Packung gestartet. Die Entzugsblutung beginnt normalerweise an den Tagen 2-3 nach Beginn der Einnahme der Placebo-Tabletten und hält möglicherweise noch an, wenn die nächste Packung begonnen wird. Siehe «Zykluskontrolle».
• -Beginn der Anwendung
• -·Frauen, die im letzten Monat kein hormonelles Kontrazeptivum angewendet haben
• -Die Tabletteneinnahme ist an Tag 1 des Menstruationszyklus zu beginnen, d. h. am ersten Tag ihrer Menstruationsblutung. In diesem Fall sind keine zusätzlichen Kontrazeptionsmassnahmen erforderlich.
• -Wird die erste Tablette erst am 2.-5. Zyklustag eingenommen, ist dieses Arzneimittel erst nach den ersten 7 Tagen einer kontinuierlichen Einnahme der rosa wirkstoffhaltigen Tabletten wirksam. In diesen ersten 7 Tagen des ersten Einnahmezyklus müssen daher zusätzlich nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden eingesetzt werden (z.B. Kondome; nicht jedoch die Kalendermethode nach Knaus-Ogino oder die Temperaturmethode).
• -Vor Beginn der Anwendung von Drovelis sollte ggf. eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
• -·Wechsel von einem anderen CHC (kombiniertes orales Kontrazeptivum (COC), Vaginalring oder kontrazeptives Pflaster)
• -Mit der Anwendung von Drovelis ist vorzugsweise am Tag nach der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des vorgängigen COC, spätestens jedoch am Tag nach dem üblichen einnahmefreien Intervall bzw. der Placebo-Phase zu beginnen.
• -Falls ein Vaginalring oder ein kontrazeptives Pflaster verwendet wurde, sollte mit der Einnahme von Drovelis am Tag der Entfernung des letzten Vaginalrings bzw. des letzten Pflasters begonnen werden, spätestens jedoch an jenem Tag, an welchem die nächste Applikation des Vaginalrings bzw. Pflasters fällig gewesen wäre.
• -·Wechsel von einem Gestagen-Monopräparat (Minipille, Injektion oder Implantat) oder von einem Gestagen-freisetzenden Intrauterinsystem (IUS)
• -Die Umstellung von einer Minipille kann an jedem beliebigen Tag stattfinden, von einem Gestagen-Implantat oder einem Gestagen-freisetzenden IUS frühestens am Tag der Entfernung und von einem Injektionspräparat an dem Tag, an dem die nächste Injektion fällig wäre. In all diesen Fällen sind während der ersten 7 Tage der Einnahme zusätzliche nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden anzuwenden.
• -·Nach einem Abort im ersten Trimenon
• -Mit der Einnahme von Drovelis kann unverzüglich begonnen werden. Dabei sind keine zusätzlichen Kontrazeptionsmassnahmen erforderlich.
• -·Nach einer Entbindung oder nach einem Abort im zweiten Trimenon
• -Bei der Entscheidung, zu welchem Zeitpunkt nach einer Geburt bzw. nach einem Abort im 2. Trimenon (wieder) mit der Anwendung eines CHC wie Drovelis begonnen werden kann, ist zu berücksichtigen, dass postpartal das Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse erhöht ist (während bis zu 12 Wochen; vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Den Frauen sollte angeraten werden, an Tag 21 bis 28 nach einer Entbindung bzw. einem Abort im zweiten Trimenon mit der Anwendung von Drovelis zu beginnen. Bei einem späteren Beginn wird an den ersten 7 Tagen der Einnahme die zusätzliche Anwendung nicht-hormonaler Kontrazeptionsmethoden empfohlen. Hat in der Zwischenzeit bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, ist vor Beginn der Einnahme eine Schwangerschaft auszuschliessen oder die erste Monatsblutung abzuwarten.
• -Vorgehen bei vergessener Einnahme
• -Placebo-Tabletten aus der letzten Reihe des Blisterstreifens können ignoriert werden. Sie sollten jedoch weggeworfen werden, um eine versehentliche Verlängerung der Placebophase zu vermeiden.
• -Die folgende Empfehlung bezieht sich nur auf vergessene wirkstoffhaltige Tabletten.
• -Wird innerhalb von 12 Stunden bemerkt, dass die Einnahme der Tablette zum üblichen Zeitpunkt vergessen wurde, muss die Tablette sofort eingenommen werden. Die folgenden Tabletten sind wieder zur gewohnten Tageszeit einzunehmen. Der kontrazeptive Schutz wird dann nicht beeinträchtigt.
• -Wird die Einnahme einer rosa Tablette mehr als 12 Stunden über den vorgesehenen Zeitpunkt hinaus vergessen, ist der Konzeptionsschutz möglicherweise reduziert. Für die versäumte Einnahme gelten die folgenden zwei Grundregeln:
• -1.Die Tabletteneinnahme darf keinesfalls länger als 7 Tage unterbrochen werden (das empfohlene hormonfreie Intervall beträgt 4 Tage).
• -2. Eine regelmässige Einnahme über mindestens 7 Tage ist erforderlich, um eine ausreichende Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Ovar-Achse zu erreichen.
• -Daraus ergibt sich in Abhängigkeit von der Einnahmewoche folgendes Vorgehen:
• -Tag 1–7
• -Die vergessene Tablette soll sofort eingenommen werden, sobald die vergessene Einnahme bemerkt wird - auch wenn dies bedeutet, dass an einem Tag zwei Tabletten einzunehmen sind. Die Einnahme der weiteren Tabletten erfolgt dann wieder zum gewohnten Zeitpunkt. Während der folgenden 7 Tage ist zusätzlich eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode (wie z.B. ein Kondom) anzuwenden. Hat in den letzten 7 Tagen Geschlechtsverkehr stattgefunden, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Je mehr Tabletten vergessen wurden und je näher dies bei der Placebo-Phase liegt, desto höher ist das Risiko einer Schwangerschaft.
• -Tag 8-14
• -Die vergessene Tablette soll sofort eingenommen werden, sobald die vergessene Einnahme bemerkt wird – auch dann, wenn dadurch an einem Tag zwei Tabletten einzunehmen sind. Die Einnahme der weiteren Tabletten erfolgt dann wieder zum gewohnten Zeitpunkt. Vorausgesetzt, dass an den 7 vorangegangenen Tagen eine regelmässige Einnahme erfolgt ist, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Massnahmen erforderlich. Wenn die Anwenderin jedoch mehr als 1 Tablette vergessen hat, sind während der nächsten 7 Tage zusätzlich nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden anzuwenden.
• -Tag 15–24
• -Aufgrund der bevorstehenden Placebo-Phase besteht ein erhöhtes Schwangerschaftsrisiko. Wird eine der beiden folgenden Optionen eingehalten, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Massnahmen erforderlich, sofern die Einnahme an den vorausgegangenen 7 Tagen regelmässig erfolgte. Ist dies nicht der Fall, sollte die erste der beiden Optionen befolgt und und während der nächsten 7 Tage zusätzlich eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode angewendet werden.
• -1.Die vergessene Tablette soll sofort eingenommen werden, sobald die vergessene Einnahme bemerkt wird – auch dann, wenn dadurch an einem Tag zwei Tabletten einzunehmen sind. Die weiteren Tabletten sollen bis zur letzten wirkstoffhaltigen Tablette zur gewohnten Zeit eingenommen werden. Die 4 Placebo-Tabletten aus der letzten Reihe werden nicht eingenommen und müssen weggeworfen werden. Mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung wird unmittelbar nach Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette begonnen. Es ist unwahrscheinlich, dass vor Ende der wirkstoffhaltigen Tabletten der zweiten Packung eine Entzugsblutung auftritt, jedoch kann es vermehrt zu Schmier- oder Durchbruchblutungen kommen.
• -2.Die Einnahme der Tabletten aus der aktuellen Blisterpackung wird abgebrochen. Nach einem einnahmefreien Intervall von bis zu 4 Tagen (einschliesslich jener Tage, an denen die Einnahme vergessen wurde) soll mit der nächsten Blisterpackung begonnen werden.
• -Falls es in der nächsten Placebo-Phase nicht zu einer Entzugsblutung kommt, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
• -Verhalten bei gastrointestinalen Störungen
• -Im Falle schwerer gastrointestinaler Störungen – unabhängig von deren Ursache (z. B. auch bei Arzneimittel-induzierter Diarrhoe etc.) – ist die Resorption möglicherweise unvollständig, und zusätzliche kontrazeptive Massnahmen sollten ergriffen werden.
• -Bei Erbrechen innerhalb von 3-4 Stunden nach Einnahme einer wirkstoffhaltigen Tablette sind die Grundregeln des Abschnitts «Vorgehen bei vergessener Einnahme» zu beachten. Damit das gewohnte Einnahmeschema beibehalten werden kann, muss die zusätzlich einzunehmende Tablette einer Reservepackung entnommen werden.
• -Hinausschieben der Menstruation
• -Es sollte ohne Einnahme der 4 Placebo-Tabletten direkt mit der Einnahme der wirkstoffhaltigen Tabletten aus der neuen Blisterpackung begonnen werden. Die Menstruation kann so lange wie gewünscht (längstens bis zum Ende der wirkstoffhaltigen Tabletten der zweiten Packung) hinausgezögert werden. Während dieser Zeit kann es zu Durchbruch- oder Schmierblutungen kommen. Nach der Placebo-Phase wird dann die regelmässige Einnahme von Drovelis wieder aufgenommen.
• -Vorverlegen der Menstruation
• -Soll der Beginn der Menstruation auf einen anderen Wochentag verschoben werden, kann die Placebo-Phase beliebig verkürzt werden. Je mehr Placebo-Tabletten ausgelassen werden, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Entzugsblutung ausbleibt und während der Einnahme der folgenden Packung Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten.
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Zur Anwendung von Drovelis bei Jugendlichen liegen nur limitierte Daten vor. Bis zum Vorliegen weiterer Sicherheitsdaten ist Drovelis für die Anwendung bei Jugendlichen nicht zugelassen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"). Bei Mädchen vor der Menarche besteht keine Indikation.
• -Ältere Patienten
• -Nach der Menopause besteht keine Indikation.
• -Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
• -Drovelis wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Bei Frauen mit schweren Lebererkrankungen ist Drovelis kontraindiziert.
• -Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
• -Drovelis wurde bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht speziell untersucht. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist Drovelis kontraindiziert. bei Frauen mit leicht- bis mässiggradiger Niereninsuffizienz sollte der Kaliumspiegel überwacht werden.
• -Kontraindikationen
• --Vorliegen einer oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)
• -venöse Thromboembolie – bestehende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Anamnese (z. B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie);
• --Vorliegen starker Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse wie hereditäre oder erworbene Prädisposition für venöse thromboembolische Ereignisse, wie zum Beispiel APC-Resistenz (einschliesslich Faktor V-Leiden-Mutation), Antithrombin-III-Mangel, Protein C-Mangel oder Protein S-Mangel;
• --Gleichzeitiges Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse, wie sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben sind.
• --Vorliegen einer oder Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)
• -bestehende oder vorausgegangene arterielle thromboembolische Ereignisse und deren Prodromi (z. B. Angina pectoris Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Insult);
• --Vorliegen starker Risikofaktoren für arterielle thromboembolische Ereignisse wie:
• --Diabetes mellitus mit Gefässkomplikationen
• -schwere arterielle Hypertonie
• -schwere Dyslipoproteinämie
• --Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen (auch in der Anamnese)
• -hereditäre oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thromboembolie, wie z.B. Hyperhomocysteinämie oder Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans)
• -gleichzeitiges Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für arterielle thromboembolische Ereignisse, wie sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben sind;
• -bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange abnorme Leberfunktionswerte bestehen;
• -schwere Niereninsuffizienz und akutes Nierenversagen;
• -bestehende oder vorausgegangene benigne oder maligne Lebertumore;
• -bestehende oder vermutete maligne Erkrankungen der Genitalorgane oder der Mammae, wenn diese sexualhormonabhängig sind;
• -ungeklärte vaginale Blutungen;
• -vermutete oder bestehende Schwangerschaft;
• --Ãœberempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe von Drovelis.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Anwendung eines CHC erhöht das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) und für arterielle Thromboembolien (ATE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, welche nachfolgend beschrieben werden, müssen vor jeder Verschreibung berücksichtigt werden (vgl. «Risiko für venöse Thromboembolien [VTE]» und «Risiko für arterielle Thromboembolien [ATE]»). Es ist wichtig, die Patientinnen auf die Informationen über venöse und arterielle Thrombosen hinzuweisen einschliesslich des Risikos bei der Anwendung von Drovelis im Vergleich zu anderen CHCs), insbesondere auf die möglichen Symptome einer VTE und ATE und die bekannten vaskulären Risikofaktoren sowie darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist.
• -Der Nutzen einer Anwendung eines CHC wie Drovelis sollte gegen die nachfolgend aufgeführten Erkrankungen/Risiken – unter Berücksichtigung des Schweregrades jedes einzelnen oder dem Aufeinandertreffen mehrerer Faktoren – abgewogen und mit jeder Patientin besprochen werden, bevor man sich zur Verordnung von Drovelis entschliesst (siehe auch «Kontraindikationen»). Die Patientin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin erteilten Ratschläge zu befolgen.
• -Medizinische Untersuchung
• -Vor Beginn oder Wiederaufnahme der Anwendung eines CHC wie Drovelis soll eine sorgfältige Eigen- und Familienanamnese erhoben sowie unter Beachtung der «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» eine gründliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden, um behandlungsbedürftige Erkrankungen sowie deren Risikofaktoren feststellen und eine Schwangerschaft ausschliessen zu können. Diese Untersuchungen schliessen im Allgemeinen Blutdruck, Mammae, Abdomen, Beckenorgane (inkl. Zervixzytologie) und relevante Laboruntersuchungen ein.
• -Während der Anwendung des CHC müssen diese Untersuchungen in regelmässigen Abständen wiederholt werden, wobei Art und Häufigkeit auf die individuelle Anwenderin abgestimmt werden und sich an den Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) orientieren sollten. Bei diesen Kontrollen sollten die Kontraindikationen (z.B. eine transitorische ischämische Attacke) und Risikofaktoren (z.B. Familienanamnese venöser oder arterieller Thrombosen, vgl. «Risikofaktoren für VTE» und «Risikofaktoren für ATE») erneut überprüft werden, da diese während der Anwendung eines CHC zum ersten Mal auftreten können.
• -Gründe für das sofortige Absetzen
• -Die Anwenderin muss darüber informiert werden, dass sie bei Auftreten einer der oben genannten Kontraindikationen sowie bei Eintreten einer der nachfolgenden Situationen schnellstmöglich einen Arzt/eine Ärztin konsultieren muss, der/die dann über die weitere Anwendung des CHC entscheiden wird:
• -erstmaliges Auftreten oder Exacerbation migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
• -plötzliche Seh-, Hör-, Sprach- oder sonstige Wahrnehmungsstörungen;
• -erste Anzeichen von thromboembolischen Ereignissen (vgl. «Symptome einer VTE [tiefe Venenthrombose und Lungenembolie]» und «Symptome einer ATE»);
• -mindestens 4 Wochen vor geplanten Operationen und während einer Immobilisation (z.B. nach Unfall oder Operation);
• -klinisch relevanter Blutdruckanstieg (bei wiederholter Messung);
• --Auftreten von Ikterus, Hepatitis, generalisiertem Pruritus;
• -starke Oberbauchschmerzen oder Lebervergrösserung;
• -schwere depressive Zustände;
• --Schwangerschaft oder Verdacht auf Schwangerschaft.
• -Alle nachstehenden Informationen basieren auf Daten, die mit Ethinylestradiol-haltigen CHCs gewonnen wurden. Drovelis enthält als Östrogenkomponente Estetrol. Ãœber mögliche Unterschiede im Risikoprofil zwischen Ethinylestradiol und Estetrol liegen noch keine Informationen vor. Es ist davon auszugehen, dass diese Warnhinweise in vergleichbarer Weise auch bei der Anwendung von Drovelis zutreffen.
• -Risiko für venöse Thromboembolien (VTE)
• -Die Anwendung jedes CHC erhöht das Risiko für VTE im Vergleich zur Nichtanwendung. Präparate, die niedrig dosiertes Ethinylestradiol (< 50 Mikrogramm Ethinylestradiol) in Kombination mit Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Es ist noch nicht bekannt, wie hoch das unter Drovelis im Vergleich zu diesen Arzneimitteln mit geringem Risiko ist.
• -Die Entscheidung, das Arzneimittel anzuwenden, sollte nur nach einem Gespräch mit der Patientin getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht:
• --Das Risiko für VTE bei Einnahme von Drovelis.
• --Wie beeinflussen ihre vorbestehenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko?
• --Stärkste Risikoerhöhung für VTE im allerersten Anwendungsjahr (insbesondere während der ersten 3 Monate).
• --Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass dieses erhöhte Risiko sowohl bei der erstmaligen Anwendung eines CHC als auch bei der erneuten Anwendung des gleichen oder eines anderen CHC besteht (nach einem mindestens 4-wöchigen oder länger dauernden anwendungsfreien Intervall).
• --Drovelis ist ein Arzneimittel. Im Falle eines Unfalls oder eines operativen Eingriffs muss die Anwenderin die behandelnden Ärzte darüber informieren, dass sie Drovelis einnimmt.
• -Etwa 2 von 10’000 Frauen, die kein CHC einnehmen und nicht schwanger sind, entwickeln über einen Zeitraum von einem Jahr eine VTE. Das individuelle Risiko kann jedoch in Abhängigkeit von den zugrunde liegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein (siehe unten).
• -Aufgrund der vorliegenden epidemiologischen Daten wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres 9-12 von 10'000 Frauen, die ein CHC mit niedrigdosiertem Ethinylestradiol (< 50µg) und Drospirenon anwenden, eine VTE erleiden; im Vergleich hierzu kommt es pro Jahr bei 5-7 von 10'000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges CHC anwenden, zu einer VTE. Es ist noch nicht bekannt, wie sich das Risiko der Kombination aus Estetrol und Drospirenon im Vergleich zu jenem einer Kombination aus Ethinylestradiol und Levonorgestrel verhält.
• -Die Anzahl der VTEs pro Jahr bei Anwendung niedrig dosierter CHCs ist geringer als die erwartete Anzahl während einer Schwangerschaft oder in der postpartalen Phase.
• -VTE verlaufen in 1-2 % der Fälle tödlich.
• -Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von CHC auch über venöse Thrombosen ausserhalb der Extremitäten berichtet, z.B. Sinusvenenthrombosen oder Thrombosen in hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Venen.
• -Risikofaktoren für VTE
• -Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, vor allem wenn mehrere Risikofaktoren gleichzeitig vorliegen (siehe Tabelle 1). Insbesondere ist bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, dass das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Drovelis ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen.
• -Tabelle 1: Risikofaktoren für VTE
• -Risikofaktoren Anmerkung
• -Adipositas (Body Mass Index [BMI] über 30 kg/m²). Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu. Besonders wichtig, wenn weitere Risikofaktoren vorliegen.
• -Längere Immobilisierung, grössere chirurgische Eingriffe, jeder Eingriff an Beinen oder Hüfte, neurochirurgischer Eingriff oder schweres Trauma. In diesen Fällen ist es ratsam, die Anwendung der Tabletten zu unterbrechen (bei elektiven Operationen mindestens vier Wochen im Voraus) und frühestens zwei Wochen nach vollständiger Remobilisation wieder aufzunehmen. Ggf. ist eine andere Kontrazeptionsmethode anzuwenden, um eine ungewollte Schwangerschaft zu verhindern. Eine medikamentöse Thromboseprophylaxe muss erwogen werden, wenn Drovelis nicht im Voraus abgesetzt wurde.
• -Positive Familienanamnese (jede venöse Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in einem relativ frühen Alter, z. B. vor dem 50sten Lebensjahr). Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Patientin zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Einnahme von Drovelis getroffen wird. Falls die Untersuchung Hinweise auf eine Thrombophilie ergibt, ist die Einnahme von Drovelis kontraindiziert.
• -Andere Erkrankungen, die mit einem erhöhten VTE-Risiko assoziiert sind systemischer Lupus erythematodes, hämolytisches urämisches Syndrom, chronisch entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa), Sichelzellanämie, maligne Erkrankungen.
• -Zunehmendes Alter. Insbesondere über 35 Jahre.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Contraception orale pour les femmes à partir de 18 ans.
• +La décision de prescrire Drovelis doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de chaque patiente, notamment de ses facteurs de risque de thromboembolies veineuses (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à Drovelis en comparaison des autres contraceptifs hormonaux combinés (CHC) (voir « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La prescription des contraceptifs CHC tels que Drovelis est réservée à un médecin expérimenté, en mesure de donner à la patiente des informations complètes sur les avantages et les inconvénients de toutes les méthodes de contraception disponibles et de procéder à un examen gynécologique en plus d'un examen général.
• +En principe, la prescription d'un CHC doit respecter rigoureusement les directives en vigueur de la Société suisse de gynécologie et d'obstétrique.
• +Les comprimés doivent être pris chaque jour à la même heure environ, si nécessaire, avec un peu de liquide, dans l’ordre indiqué sur la plaquette ou blister. Des étiquettes adhésives indiquant les 7 jours de la semaine sont dans l'emballage : apposez l'étiquette correspondante du jour de la semaine sur la plaquette des comprimés afin d'indiquer quand le premier comprimé a été pris.
• +Les comprimés doivent être pris en continu. Prendre les comprimés quotidiennement pendant 28 jours consécutifs. Il convient d’entamer chaque plaquette suivante le lendemain du dernier comprimé du blister précédent. L’hémorragie de privation commence habituellement 2 à 3 jours après le début de la prise des comprimés placebo blancs et peut se terminer avant que la plaquette suivante e ne soit entamée. Voir « Contrôle du cycle ».
• +Commencer à utiliser le médicament
• +·Patientes qui n'ont pas utilisé de contraceptif hormonal au cours du mois précédent.
• +La prise des comprimés doit commencer le jour 1 du cycle menstruel de la femme, c.-à-d., le premier jour de ses règles. Dans ce cas, aucune mesure contraceptive complémentaire n’est nécessaire.
• +Si le premier comprimé est pris au cours des jours 2 à 5 des règles, ce médicament ne sera efficace qu’au bout des 7 premiers jours consécutifs de prise des comprimés roses actifs. En conséquence, une méthode contraceptive barrière fiable non hormonale doit être utilisée en complément au cours de ces 7 premiers jours (p. ex. des préservatifs ; mais pas la méthode du calendrier selon Ogino-Knaus ni la méthode de la température).
• +La possibilité d’une grossesse doit être exclue avant de commencer Drovelis.
• +·Changement d'un autre CHC (contraceptif oral combiné [COC], anneau vaginal ou dispositif transdermique)
• +La patiente doit commencer à prendre Drovelis de préférence le lendemain de la prise du dernier comprimé actif du CHC utilisé précédemment, ou au plus tard le jour qui suit l’intervalle habituel sans comprimé ou l’intervalle de comprimés placebo de son CHC précédent.
• +Si un anneau vaginal ou un dispositif transdermique était utilisé précédemment, la patiente doit commencer à prendre Drovelis de préférence le jour de son retrait, ou au plus tard le jour où un nouvel anneau ou dispositif aurait dû être mis en place.
• +·Passage d’une méthode à un seul progestatif (mini-pilule, injection, implant) ou d’un dispositif intra-utérin (DIU) libérant un progestatif
• +La patiente peut passer de la mini-pilule à Drovelis à tout moment (en cas d'implant ou de DIU, le jour du retrait, et, pour un contraceptif injectable, le jour prévu pour l’injection suivante). Une méthode contraceptive barrière fiable telle qu’un préservatif doit donc être utilisée en complément au cours de ces 7 premiers jours.
• +·Suite à une interruption de grossesse au cours du premier trimestre
• +La patiente peut commencer à prendre Drovelis immédiatement. Dans ce cas, aucune mesure contraceptive complémentaire n’est nécessaire.
• +·Suite à un accouchement ou à une interruption de grossesse au cours du deuxième trimestre
• +Pour décider du moment où elle doit (re)prendre l'utilisation d'un CHC tel que Drovelis après un accouchement ou une interruption de grossesse au cours du 2ème trimestre, il est important de tenir compte du fait que le risque d'événements thromboemboliques veineux est plus élevé après l'accouchement (jusqu'à 12 semaines ; voir « Mises en garde et précautions »).
• +Il convient de conseiller aux patientes d’instaurer le traitement par Drovelis entre le jour 21 et le jour 28 jour après l’accouchement ou l’interruption de grossesse. au cours du deuxième trimestre. Si le traitement est instauré plus tardivement, il est recommandé de recourir à une méthode contraceptive barrière non hormonale complémentaire pendant les 7 premiers jours de prise. Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, l’éventualité d’une grossesse doit être exclue avant d’instaurer le traitement par CHC ou la patiente doit attendre le retour de ses règles.
• +Conduite à tenir en cas d’oubli
• +Les comprimés placebo blancs de la dernière rangée de la plaquette peuvent être ignorés. Cependant, il est recommandé de les jeter afin d’éviter que la période sous placebo ne soit accidentellement prolongée.
• +Les recommandations suivantes s’appliquent uniquement aux oublis de comprimés roses actifs.
• +S’il s’est écoulé moins de 12 heures depuis l’oubli d’un comprimé rose, la patiente doit prendre le comprimé dès que possible. La patiente doit prendre les comprimés suivants ultérieurement et à l’heure habituelle. La protection contraceptive n’est pas réduite.
• +S’il s’est écoulé plus de 12 heures depuis l’oubli d’un comprimé rose, la protection contraceptive peut s'en trouver réduite. La conduite à tenir en cas d’oubli peut être définie d’après les deux règles de base suivantes :
• +1.L’intervalle de prise de comprimés sans hormones recommandé est de 7 jours (la prise de comprimés ne doit jamais être interrompue pendant plus de 4 jours).
• +2. Au moins sept jours de prise ininterrompue des comprimés actifs roses sont nécessaires pour parvenir à une inhibition adéquate de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.
• +En conséquence, la marche à suivre est la suivante, en fonction de la semaine de prise :
• +Jours 1 à 7
• +La patiente doit prendre le dernier comprimé oublié dès que possible, même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Ensuite, elle doit poursuivre son traitement à l’heure habituelle. En complément, la patiente doit utiliser une méthode contraceptive barrière non hormonale (telle que le préservatif) pendant les 7 jours qui suivent. Si un rapport sexuel a eu lieu au cours des 7 jours précédents, la possibilité d’une grossesse doit être envisagée. Plus le nombre de comprimés oubliés est élevé et plus ils sont proches de la phase placebo, plus le risque de grossesse est élevé.
• +Jours 8 à 14
• +La patiente doit prendre le dernier comprimé oublié dès que possible, même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Ensuite, elle doit poursuivre son traitement à l’heure habituelle. Si la patiente a pris correctement ses comprimés pendant les 7 jours précédant le premier comprimé oublié, il n’est pas nécessaire d’utiliser une méthode contraceptive complémentaire. Si toutefois elle a oublié plus de 1 comprimé, elle doit utiliser une méthode contraceptive complémentaire non hormonale pendant les 7 jours qui suivent.
• +Jours 15 à 24
• +Le risque de perte de fiabilité est plus élevé en raison de l’imminence de la phase placebo. Si une des deux options suivantes est respectée et si la prise a été régulière pendant 7 jours, aucune mesure contraceptive supplémentaire n'est nécessaire. Dans le cas contraire, la patiente doit suivre la première de ces deux options et utiliser en plus une méthode contraceptive complémentaire pendant les 7 jours qui suivent.
• +1.La patiente doit prendre le dernier comprimé oublié dès que possible, même si cela implique de prendre deux comprimés en même temps. Elle poursuit ensuite le traitement à l’heure habituelle jusqu’à ce qu’elle ait pris tous les comprimés roses actifs. Les 4 comprimés placebo blancs de la dernière rangée doivent être jetés. La plaquette suivante doit être entamée immédiatement après la prise du dernier comprimé rose actif. Il est improbable qu’une hémorragie de privation survienne avant la fin de la phase des comprimés roses actifs de la deuxième plaquette, mais des métrorragies ou « spottings » sont possibles.
• +2.La patiente doit interrompre la prise des comprimés roses actifs de la plaquette en cours. Au bout d'un arrêt de 4 jours maximum (y compris les jours d’oubli de prise de comprimé), la patiente peut reprendre son traitement avec la plaquette suivante.
• +Si la patiente ne présente pas d’hémorragie de privation lors de phase placebo, la possibilité d’une grossesse doit être envisagée.
• +Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux
• +En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par ex., vomissements ou diarrhée), l’absorption peut être incomplète et des mesures contraceptives complémentaires sont nécessaires.
• +Si les vomissements surviennent dans les 3 à 4 heures après la prise d’un comprimé rose actif, il est indispensable de suivre les règles de base décrites dans la rubrique « Conduite à tenir en cas d’oubli ». Si la patiente souhaite suivre son calendrier habituel de prise des comprimés, elle devra ingérer le comprimé rose supplémentaire actif d’une plaquette de réserve.
• +Pour retarder l’arrivée des règles
• +Il convient d’entamer une nouvelle plaquette sans prendre les 4 comprimés placebo blancs de la plaquette en cours. Les règles peuvent être retardées aussi longtemps que souhaité (au plus tard jusqu’à la fin des comprimés roses actifs de la seconde plaquette). Pendant cette période, des métrorragies ou des « spottings » peuvent survenir. La prise normale de Drovelis recommence ensuite après la phase placebo.
• +Pour décaler l’arrivée de ses règles
• +Pour décaler l’arrivée de ses règles à un autre jour de la semaine que celui habituel, la patiente peut écourter la phase de prise des comprimés placebo d’autant de jours qu’elle le souhaite. Plus l’intervalle est court (pas de comprimés placebo), plus la probabilité de ne pas avoir d’hémorragie de privation et de connaître des métrorragies et des « spottings » pendant la plaquette suivante est élevée.
• +Mode d’administration
• +Voie orale.
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +Les données sur l'utilisation de Drovelis chez les adolescentes sont limitées. Dans l'attente de données de sécurité supplémentaires, l'utilisation de Drovelis chez les adolescentes est contre-indiquée (voir « Mises en garde et précautions »). Drovelis n’est pas indiqué pour les filles avant leur ménarche.
• +Patients âgés
• +Drovelis n’est pas indiqué après la ménopause.
• +Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Drovelis n'a pas été étudié sur les patientes présentant des troubles de la fonction hépatique. Drovelis est contre-indiqué chez les femmes présentant des maladies hépatiques sévères.
• +Patientes présentant de troubles de la fonction rénale
• +Drovelis n’a pas été spécifiquement étudié chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale. Drovelis est contre-indiqué chez les femmes présentant une insuffisance rénale sévère. Chez les femmes atteintes d'une insuffisance rénale légère à modérée, il convient de surveiller le taux de potassium.
• +Contre-indications
• +-Présence ou risque de thromboembolie veineuse (TEV)
• +thromboembolie veineuse – présence de TEV (patient sous anticoagulants) ou antécédents de TEV lors de l'anamnèse (par. ex., thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP]) ;
• +présence de facteurs de risque importants d'événements thromboemboliques veineux, comme prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thromboembolie veineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S. ;
• +risque élevé d’événement thromboembolique veineux dû à la présence de multiples facteurs de risque comme décrit à la rubrique « Mises en garde et précautions ».
• +-Présence ou risque de thromboembolie artérielle (TEV)
• +présence ou antécédents d’événements thromboémboliques artériels (par. ex., angine de poitrine, infarctus du myocarde ou de prodrome, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral) ;
• +présence de facteurs de risque importants d'événements thromboemboliques artériels, tels que :
• +diabète avec symptômes vasculaires
• +hypertension artérielle sévère
• +dyslipoprotéinémie sévère
• +migraine avec signes neurologiques focaux (même dans les antécédents médicaux).
• +prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thromboembolie artérielle, telle qu’une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique).
• +risque élevé d’événement thromboembolique artériel dû à la présence de multiples facteurs de risque comme décrit à la rubrique « Mises en garde et précautions ».
• +présence ou antécédents d’affection hépatique sévère, tant que les valeurs de la fonction hépatique ne sont pas revenues à la normale ;
• +insuffisance rénale sévère ou insuffisance rénale aiguë.
• +présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes) ;
• +malignités influencées par des s hormones sexuelles ; (p. ex., des organes génitaux ou des seins), connues ou suspectées ;
• +saignements vaginaux inexpliqués ;
• +grossesse présumée ou confirmée ;
• +hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients de Drovelis.
• +Mises en garde et précautions
• +L'utilisation d'un CHC augmente le risque de thromboembolies veineuses (TEV) et de thromboembolies artérielles (TEA) par rapport à la non-utilisation. Il convient de tenir compte des mises en garde et des précautions décrites ci-dessous avant toute prescription (voir « Risque de thromboembolies veineuses [TEV] » et « Risque de thromboembolies artérielles [TTA] »). Il est indispensable d'attirer l'attention des patientes sur les informations relatives aux thromboses veineuses et artérielles, (y compris le risque lié à l'utilisation de Drovelis par rapport à d'autres CHC), notamment sur les symptômes possibles de TEV et de TEA et sur les facteurs de risque vasculaire connus, ainsi que sur ce qu'il convient de faire en cas de thrombose suspectée.
• +Le bénéfice de l'utilisation d'un CHC tel que Drovelis doit être pondéré par rapport aux maladies/risques énumérés ci-dessous, en tenant compte de la gravité de chacun d'entre eux ou de la concomitance de plusieurs facteurs, et doit être discuté avec chaque patiente avant de décider de prescrire Drovelis (voir également « Contre-indications »). De plus, la patiente doit être invitée à lire attentivement la notice d'emballage (info patient) et à suivre les conseils qui y sont donnés.
• +Examen médical
• +Avant de commencer ou de recommencer à prendre un CHC tel que Drovelis, il convient de recueillir soigneusement les antécédents personnels et familiaux et de procéder à un examen général et gynécologique approfondi, en tenant compte des « Contre-indications » et des « Mises en garde et précautions », afin de pouvoir diagnostiquer les maladies nécessitant un traitement ainsi que leurs facteurs de risque et d'exclure une grossesse. En général, ces examens incluent la mesure de la tension artérielle, et un examen des seins, de l'abdomen, des organes pelviens (y compris la cytologie cervicale) et les tests de laboratoire pertinents.
• +Il convient de répéter ces examens à intervalles réguliers pendant l'utilisation d'un CHC, en adaptant leur nature et leur fréquence à l'utilisatrice, en se basant sur les directives de la Société suisse de gynécologie et d'obstétrique (SSGO). Lors de ces contrôles, les contre-indications (par ex. un accident ischémique transitoire) et les facteurs de risque (par ex. antécédents familiaux de thromboses veineuses ou artérielles, voir « Facteurs de risque de TEV » et « Facteurs de risque TEA ») doivent être réexaminés, car ils peuvent survenir pour la première fois pendant l'utilisation d'un CHC.
• +Raisons d’un arrêt immédiat
• +Il convient d'informer l'utilisatrice qu'en cas de survenue de l'une des contre-indications mentionnées ci-dessus ainsi que de l'une des situations suivantes, elle doit consulter au plus vite un médecin qui prendra une décision quant à la poursuite ou non de l'utilisation du CHC :
• +première apparition ou exacerbation de maux de tête de type migraineux ou apparition fréquente de maux de tête d'une intensité inhabituelle ;
• +troubles soudains visuels, auditifs, du langage ou d'autres perceptions ;
• +premiers signes d'événements thromboemboliques (voir « Symptômes d'une TEV [thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire] » et « Symptômes d'une TEA ») ;
• +au moins 4 semaines avant des opérations prévues et lors d'une immobilisation (par. ex. après un accident ou une opération) ;
• +augmentation cliniquement significative de la pression artérielle (en cas de mesures répétées) ;
• +survenue d'un ictère, d'une hépatite, d'un prurit généralisé ;
• +fortes douleurs dans la partie supérieure de l'abdomen ou hépatomégalie ;
• +états dépressifs graves ;
• +grossesse confirmée ou présumée.
• +Les informations ci-dessous sont basées sur des données issues de l'utilisation de CHC contenant de l'éthinylestradiol. Drovelis contient de l'estétrol comme composant Å“strogénique. Aucune information n'est encore disponible sur les éventuelles différences de profil de risque entre l'éthinylestradiol et l'estérol. Il est probable que ces mises en garde s'appliquent de manière comparable à l'utilisation de Drovelis.
• +Risque de thromboembolies veineuses (TEV)
• +Ce risque est plus élevé chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) par rapport aux femmes qui n’en utilisent pas. Les CHC à faible dose d’éthinylestradiol (< 50 µg d’éthinylestradiol) associé au lévonorgestrel, au norgestimate ou à la noréthistérone sont associés à un plus faible risque de TEV. On ne connait pas encore le niveau de risque de TEV de Drovelis par rapport à celui des CHC associés au risque le plus faible.
• +La décision d’utiliser ce médicament doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend l'importance de ce qui suit :
• +-Le risque de TEV associé à la prise de Drovelis.
• +-L’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque
• +et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation (en particulier pendant les trois premiers mois).
• +-Les données disponibles indiquent que ce risque accru existe aussi bien lors de la première utilisation qu’après de la reprise d’un CHC (après une interruption de 4 semaines ou plus).
• +-Drovelis est un médicament. En cas d'accident ou d'intervention chirurgicale, l'utilisatrice doit informer les médecins traitants qu'elle prend Drovelis.
• +Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10.000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’une femme présente (voir ci-dessous).
• +On estime d’après les données épidémiologiques que sur 10.000 femmes qui utilisent un CHC contenant de l’éthinylestradiol (< 50µg) et de la drospirénone, 9 à 12 femmes développeront une TEV sur une période d’un an ; ce nombre est à comparer à celui d’environ 5 à 7 femmes sur 10.000 qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel. On ne sait pas encore quel est le risque de l'association estétrol/drospirénone par rapport à celui de l'association éthinylestradiol/lévonorgestrel.
• +Le nombre de TEV par année associé aux CHC faiblement dosés est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.
• +La TEV peut être fatale dans 1 à 2% des cas.
• +De très rares cas de thromboses veineuses en dehors des extrémités ont été rapportés chez des utilisatrices de CHC, telles que des thromboses des veines sinusales ou des thromboses dans les veines hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.
• +Facteurs de risque de TEV
• +Le risque de complications thromboemboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau 1). Notamment lorsqu’une patiente présente plus d’un facteur de risque d’événement thromboembolique veineux, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Drovelis est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, qui l'exposent globalement à un risque élevé de thrombose veineuse.
• +Tableau 1 : Facteurs de risque de TEV
• +Facteurs de risque Commentaire
• +Obésité (indice de masse corporelle [IMC] supérieur à 30 kg/m²). Le risque augmente considérablement avec l’augmentation de l’IMC. Ceci est particulièrement important si d’autres facteurs de risque sont aussi présents.
• +Immobilisation prolongée, intervention chirurgicale majeure, toute intervention chirurgicale sur les jambes ou le bassin, neurochirurgie ou traumatisme majeur. Dans ces situations, il est conseillé de suspendre l’utilisation de la pilule (au moins quatre semaines à l’avance en cas de chirurgie élective) et de ne reprendre le CHC que deux semaines au moins après une remobilisation complète. Le cas échéant, une autre méthode de contraception doit être utilisée afin d’éviter une grossesse non désirée. Un traitement anti-thrombotique devra être envisagé si Drovelis n’a pas été interrompu à l’avance.
• +Antécédents familiaux (chaque thromboembolie survenue dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, soit avant 50 ans). En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la patiente devra consulter un spécialiste pour un avis avant toute décision concernant l’utilisation de Drovelis. Si l'examen révèle des indices de thrombophilie, la prise de Drovelis est contre-indiquée.
• +Autres affections médicales associées à un risque plus élevé de TEV. Lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique urémique, maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique), drépanocytose et affections malignes.
• +Âge avancé. En particulier au-delà de 35 ans.
• -Hinweis: Eine vorübergehende Immobilisation wie beispielsweise eine Flugreise mit einer Dauer von > 4 Stunden kann ebenfalls einen Risikofaktor für eine VTE darstellen, insbesondere bei Frauen mit weiteren Risikofaktoren.
• -Ãœber die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose besteht kein Konsens.
• -Es muss beachtet werden, dass das Risiko thromboembolischer Ereignisse in der postpartalen Phase erhöht ist. Es gibt Daten, die darauf hindeuten, dass das Thromboserisiko bis 12 Wochen nach der Entbindung erhöht sein kann.
• -Symptome einer VTE (tiefe Venenthrombose und Lungenembolie)
• -Der Patientin ist anzuraten, bei Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie Drovelis einnimmt:
• -Symptome einer tiefen Beinvenenthrombose können sein:
• -unilaterale Schwellung des Beins und/oder des Fusses oder entlang einer Vene im Bein;
• --Spannungsgefühl oder Schmerzen in einem Bein, auch wenn sie nur beim Stehen oder Gehen zu spüren sind;
• --Ãœberwärmung, Rötung oder Verfärbung der Haut am betroffenen Bein.
• -Symptome einer Lungenembolie können sein:
• -plötzliche unerklärliche Kurzatmigkeit, schnelles Atmen, Anstrengungsintoleranz;
• --Plötzliches Auftreten von Husten, eventuell mit Hämoptysen;
• -plötzlicher starker Schmerz im Brustkorb, welcher sich bei tiefer Atmung verstärken kann ;
• -starke Benommenheit, Schwindel oder Angstgefühl;
• --Tachykardie oder Arrhythmien.
• -Einige dieser Symptome (z. B. Kurzatmigkeit oder Husten) sind nicht spezifisch und können als häufige oder weniger schwere Ereignisse (z. B. Atemwegsinfektionen) missdeutet werden.
• -Risiko für arterielle Thromboembolien (ATE)
• -Epidemiologische Studien haben ausserdem die Anwendung von CHCs mit einem erhöhten Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken) in Verbindung gebracht. Bevor die Entscheidung getroffen wird, Drovelis zu verordnen, ist die Patientin über dieses Risiko sowie insbesondere auch darüber aufzuklären, wie eventuell vorbestehende individuelle Risikofaktoren dieses Risiko zusätzlich erhöhen können.
• -Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von CHC auch über Thrombosen in anderen Blutgefässen (wie z.B. hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Arterien) berichtet.
• -Risikofaktoren für ATE
• -Ein erhöhtes Risiko für einen zerebrovaskulären Insult oder andere arterielle thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC besteht v.a. bei Frauen, die bereits Risikofaktoren für solche Erkrankungen aufweisen (siehe Tabelle 2). Insbesondere muss bei der Nutzen-Risiko-Abwägung beachtet werden, dass das Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine ATE betrachtet werden. Bei Patientinnen, die aufgrund eines schwerwiegenden oder des Vorliegens mehrerer Risikofaktoren ein hohes Risiko für eine ATE aufweisen, ist Drovelis kontraindiziert.
• -Tabelle 2: Risikofaktoren für ATE
• -Risikofaktor Anmerkung
• -Zunehmendes Alter Insbesondere über 35 Jahre
• -Rauchen Frauen ist anzuraten, nicht zu rauchen, wenn sie ein CHC wie Drovelis anwenden möchten. Frauen über 35 Jahre, die weiterhin rauchen, ist dringend zu empfehlen, eine andere Kontrazeptionsmethode anzuwenden.
• -Arterielle Hypertonie
• -Diabetes mellitus Bei Diabetikerinnen mit bereits bestehenden Gefässkomplikationen ist die Anwendung von CHC kontraindiziert.
• -Dyslipoproteinämie
• -Herzklappenerkrankungen
• -Vorhofflimmern
• -Adipositas (BMI über 30 kg/m2). Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu. Besonders wichtig bei Frauen mit zusätzlichen Risikofaktoren.
• -Positive Familienanamnese (jede arterielle Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in einem relativ frühen Alter, d.h. vor dem 50sten Lebensjahr). Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Patientin zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Einnahme von Drovelis getroffen wird. Falls die Untersuchung Hinweise auf eine Thrombophilie ergibt, ist die Einnahme von Drovelis kontraindiziert.
• -Migräne. Eine Zunahme der Häufigkeit oder des Schweregrads einer Migräne während der Anwendung von Drovelis kann ein Prodromalsymptom eines zerebrovaskuläres Ereignis darstellen und ein Grund für ein sofortiges Absetzen sein.
• -Andere Erkrankungen, die mit einem erhöhten Risiko für ATE assoziiert sind. Hyperhomocysteinämie, systemischer Lupus erythematodes, Sichelzellanämie, maligne Erkrankungen .
• +Remarque : Une immobilisation temporaire, y compris les trajets aériens de plus de 4 heures, peut également constituer un facteur de risque de TEV, en particulier chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque.
• +Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.
• +Il convient de tenir compte du fait quele risque de thromboembolie est plus élevé pendant la période puerpérale. Certaines données indiquent que le risque de thrombose peut être accru jusqu'à 12 semaines après l'accouchement.
• +Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)
• +La patiente doit être informée qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elle utilise un CHC :
• +Les symptômes d’une thrombose veineuse profonde peuvent être :
• +gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe ;
• +douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou lors de la marche ;
• +sensation de chaleur sur la jambe affectée, rougeur ou changement de coloration cutanée de la jambe.
• +Les symptômes d'une embolie pulmonaire peuvent inclure :
• +apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration ;
• +toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;
• +douleur thoracique soudaine et aiguë, qui peut s'intensifier en cas de respiration profonde ;
• +étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;
• +tachycardie ou arythmies.
• +Certains de ces symptômes (par ex., « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents et moins sévères (par ex. des infections respiratoires).
• +Risque de thromboembolies artérielles (TEA)
• +Des études épidémiologiques ont montré l'existence d'un lien entre l'’utilisation d’un CHC et l’augmentation du risque de thromboembolies artérielles (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou accident vasculaire ischémique). Avant de prendre la décision de prescrire Drovelis, il convient d'informer la patiente de ce risque et, en particulier, de la manière dont d'éventuels facteurs de risque individuels préexistants peuvent accroître davantage ce risque.
• +De très rares cas de thromboses dans d'autres vaisseaux sanguins (comme les artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes) ont également été rapportés chez des utilisatrices d’un CHC.
• +Facteurs de risque de TEA
• +Le risque de complications thromboemboliques artérielles ou d’accident vasculaire cérébral chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir le tableau 2). Notamment lorsqu’une patiente présente plus d’un facteur de risque d’événements thromboemboliques artériels, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement. Dans ce cas, le risque global de TEA doit être pris en compte. Drovelis est contre-indiqué chez les patientes qui présentent un risque élevé de TEA en raison d'un facteur de risque grave ou de la présence de plusieurs facteurs de risque.
• +Tableau 2 : Facteurs de risque de TEA
• +Facteur de risque Commentaire
• +Âge avancé. En particulier au-delà de 35 ans.
• +Tabagisme. Il convient de conseiller aux patientes de ne pas fumer si elles souhaitent utiliser un CHC. Recommander vivement aux femmes de plus de 35 ans qui continuent de fumer d’utiliser une autre méthode de contraception.
• +Hypertension artérielle
• +Diabète sucré L'utilisation de CHC est contre-indiquée chez les patientes diabétiques présentant déjà des complications vasculaires.
• +Dyslipoprotéinémie
• +Valvulopathies cardiaques
• +Fibrillations auriculaire
• +Obésité (IMC supérieur à 30 kg/m.2). Le risque augmente considérablement avec l’augmentation de l’IMC. Ceci est particulièrement important chez les femmes présentant d’autres facteurs de risque.
• +Antécédents familiaux (chaque thromboembolie artérielle survenue dans la fratrie ou chez un parent, en particulier à un âge relativement jeune, soit avant 50 ans). En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la patiente devra consulter un spécialiste pour un avis avant toute décision concernant l’utilisation de Drovelis. Si l'examen révèle des indices de thrombophilie, la prise de Drovelis est contre-indiquée.
• +Migraine. L’intensification de la fréquence ou de la sévérité des migraines lors de l’utilisation d’un CHC (qui peut être le symptôme prodromique d’un événement cérébrovasculaire) peut être un motif d’arrêt immédiat d’un CHC.
• +Autres affections médicales associées à un risque plus élevé de TEA. Hyperhomocystéinémie, lupus érythémateux disséminé, drépanocytose, malignités.
• -Symptome einer ATE
• -Der Patientin ist anzuraten, beim Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal über die Einnahme von Drovelis zu informieren.
• -Symptome eines zerebrovaskulären Insults können sein:
• -plötzliche Taubheit oder Kraftlosigkeit des Gesichtes, eines Armes oder Beines, vor allem einer Körperhälfte;
• -plötzliche Verwirrtheit,
• -undeutliche Aussprache oder Verständnisprobleme;
• -plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen;
• -plötzliche Gehstörungen;
• --Schwindel;
• --Gleichgewichtsstörungen oder Koordinationsstörungen;
• -plötzliche starke oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache;
• --Bewusstseinsverlust oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.
• -Symptome eines Myokardinfarktes können sein:
• --Schmerzen, Unwohlsein, Druckgefühl, Schweregefühl, Enge- oder Spannungsgefühl in der Brust, im Arm oder hinter dem Brustbein;
• --Beschwerden, die in Rücken, Kiefer, Hals, Arm oder Magen ausstrahlen;
• --Völlegefühl, Magenbeschwerden oder Würgereiz;
• --Schwitzen, Ãœbelkeit, Erbrechen oder Schwindel;
• -extreme Schwäche, Angstgefühl oder Kurzatmigkeit;
• --Tachykardie oder Arrhythmien.
• -Andere Symptome eines vaskulären Verschlusses können sein:
• -plötzlicher Schmerz, Schwellung oder leichte Cyanose einer Extremität;
• -akutes Abdomen.
• -Verdacht auf hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen
• -Bei Verdacht auf eine hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen ist eine gerinnungs-physiologische Abklärung durch einen Spezialisten angezeigt, welcher ggf. eine Bestimmung bestimmter hämostatischer Parameter veranlassen wird.
• -Tumorerkrankungen
• -In einigen epidemiologischen Studien wurde über ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko bei Langzeitanwendung von CHCs (> 5 Jahre) berichtet. Es wird jedoch nach wie vor kontrovers diskutiert, in wie weit dieses Ergebnis durch andere Faktoren wie eine Infektion durch humane Papillomaviren (HPV) (stärkster Risikofaktor), die Frequenz der Teilnahme am Zervix-Screening oder das Sexualverhalten beeinflusst wird.
• -Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien ergab, dass bei Frauen, dass das relative Risiko (RR) eines Mammakarzinoms bei Frauen, die CHC anwenden, geringfügig erhöht ist (RR = 1,24). Nach Absetzen der CHC sinkt das erhöhte Risiko kontinuierlich ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, die zusätzliche diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen im Verhältnis zum Gesamtrisiko für die Entstehung eines Mammakarzinoms gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Die beobachtete Risikoerhöhung kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von CHC frühzeitigere Erkennung als auch auf biologische Wirkungen von CHC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein. Mammakarzinome bei Frauen, die ein CHC angewendet haben, waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als als bei Frauen, die nie ein CHC angewendet hatten.
• -In seltenen Fällen wurden unter Anwendung von Sexualhormonen, wie sie Drovelis enthält, benigne Lebertumoren und noch seltener maligne Lebertumoren berichtet. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominalen Blutungen. Wenn bei Anwenderinnen von CHC starke Oberbauchbeschweren, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte daher ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Ãœberlegungen einbezogen werden.
• -Depressive Störungen
• -Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen, einschliesslich hormonaler Kontrazeptiva, bekannt (s. a. «Unerwünschte Wirkungen»). Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Anwenderinnen hormonaler Kontrazeptiva sollen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Der Anwenderin soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt/ eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung des Kontrazeptivums Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerkt.
• -Anwenderinnen mit einer schweren Depression in der Anamnese sollen sorgfältig überwacht werden. Falls es unter der Anwendung von Drovelis erneut zu schweren depressiven Zuständen kommt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.
• -Zykluskontrolle
• -Bei allen CHCs kann es, insbesondere in den ersten Anwendungsmonaten, zu Zwischenblutungen (Schmier- und Durchbruchblutungen) kommen, . Daher ist eine diagnostische Abklärung unregelmässiger Blutungen erst nach einer Anpassungsphase von etwa drei Zyklen sinnvoll. In den Phase III-Studien traten bei 14-20 % der Anwenderinnen von Drovelis traten Zwischen- oder Schmierblutungen auf. Bei den meisten dieser Episoden handelte es sich um Schmierblutungen (die keinen Hygieneschutz erforderten).
• -In einer Phase II-Studie traten im 6. Anwendungszyklus Zwischenblutungen bei 16,9 % der Anwenderinnen auf. Bei 96,5 % der Anwenderinnen kam es zu einer regulären Entzugsblutung.
• -Wenn Blutungsunregelmässigkeiten bestehen bleiben oder nach vormals regelmässigen Zyklen auftreten, sollten nicht-hormonelle Ursachen in Betracht gezogen und geeignete diagnostische Massnahmen zum Ausschluss einer malignen Erkrankung oder einer Schwangerschaft eingeleitet werden. Diese Abklärungen können eine Kürettage einschliessen.
• -Die Entzugsblutung kann während der Placebo-Phase ausbleiben. Unter Drovelis war dies in den Studien bei 6-8% der Anwenderinnen der Fall. Falls Drovelis entsprechend den Anweisungen in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wurde Drovelis allerdings vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsgemäss eingenommen oder sind zwei Entzugsblutungen hintereinander ausgeblieben, muss vor der weiteren Anwendung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
• -Sonstige Vorsichtsmassnahmen
• -Frauen, die ein hormonales Kontrazeptivum anwenden, sollen nicht gleichzeitig mit Johanniskrautpräparaten (Hypericum) behandelt werden, da die kontrazeptive Wirkung beeinträchtigt sein kann. Ãœber Zwischenblutungen und Einzelfälle ungewollter Schwangerschaften wurde berichtet (vgl. auch «Interaktionen»).
• -Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz kann die Kaliumausscheidungskapazität limitiert sein. In einer klinischen Studie zeigte Drospirenon bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Kaliumkonzentration im Serum gezeigt. Ein theoretisches Risiko einer Hyperkaliämie kann erwartet werden bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz, bei Frauen, deren Serumkaliumwerte bereit vor der Behandlung im oberen Referenzbereich lagen sowie bei gleichzeitiger Anwendung kaliumsparender Arzneimittel.
• -Bei Frauen mit bestehender oder familiärer Hypertriglyceridämie oder Hypertriglyceridämie besteht bei Anwendung von CHCs möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Pankreatitis.
• -Obwohl unter der Anwendung von CHC relativ häufig über einen leichten Blutdruckanstieg berichtet wird, sind klinisch relevant erhöhte Werte selten. Kommt es unter der Anwendung eines CHC zu einer anhaltenden klinisch relevanten Blutdruckerhöhung, sollte das CHC abgesetzt werden. Wo es angezeigt scheint, kann die erneute Anwendung eines CHC erwogen werden, wenn sich die Blutdrucjwerte (unter antihypertensiver Therapie) normalisiert haben.
• -Unter Anwendung von CHC wurde über eine reduzierte Glukosetoleranz berichtet. Diabetikerinnen sowie Frauen mit reduzierter Glukosetoleranz sollten daher während der Anwendung eines CHC, insbesondere während der ersten Monate, sorgfältig überwacht werden. Eine Anpassung der antidiabetischen Therapie ist jedoch im Allgemeinen nicht erforderlich.
• -Akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können das Absetzen des CHC erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionswerte normalisiert haben. Beim Wiederauftreten eines cholestatischen Ikterus, der erstmalig während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von Sexualsteroiden aufgetreten ist, müssen CHCs abgesetzt werden.
• -Bei Patientinnen mit Hepatitis, welche gleichzeitig ein Ethinylestradiol-haltiges CHC anwendeten, wurde unter Anwendung der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir signifikant häufiger ein Anstieg der ALT(einschliesslich Fällen einer Erhöhung auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der Obergrenze des Normalbereiches) beobachtet als bei Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden (siehe "Interaktionen"). Ähnliche ALT-Erhöhungen wurden auch unter Anti-HCV-Arzneimitteln beobachtet, die Glecaprevir / Pibrentasvir oder Sofosbuvir / Velpatasvir / Voxilaprevir enthielten.
• -Unter Anwendung von Estradiol- oder Estradiolvalerat-haltigen Hormonpräparaten waren die ALT-Werte hingegen mit jenen bei Patientinnen ohne Östrogentherapie vergleichbar. Die Zahl der Frauen, die solche anderen Östrogene einnahmen, war jedoch gering; für Estetrol liegen keinerlei entsprechende Daten vor. Daher ist auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Drovelis mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen Vorsicht geboten
• -Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Ãœber eine Cholelithiasis und andere Erkrankungen der Gallenblase (z.B. Cholezystitis) wurde im Zusammenhang mit der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva berichtet.
• -Bei Frauen mit hereditärem und/oder erworbenem Angioödem können exogene Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verstärken.
• -Die folgenden Erkrankungen können sowohl während einer Schwangerschaft als auch während der Anwendung eines CHCs auftreten oder ungünstig beeinflusst werden, doch lassen die verfügbaren Daten keine eindeutigen Schlüsse auf einen Kausalzusammenhang mit der Anwendung eines CHC zu: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus; Cholelithiasis; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Chorea minor; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust.. Die Anwendung von CHC wurde ausserdem auch mit dem Auftreten von Enteritis regionalis Crohn sowie Colitis ulcerosa assoziiert.
• -Bei prädisponierten Frauen kann die Anwendung von CHC gelegentlich ein Chloasma verursachen, das durch intensive Sonnenbestrahlung noch verstärkt wird. Frauen, die hierzu neigen, sollten sich deshalb nicht zu starker UV-Strahlung aussetzen.
• -Die Anwenderinnen sind darauf hinzuweisen, dass die Anwendung hormoneller Kontrazeptiva nicht vor HIV-Infektionen und sexuell übertragbaren Krankheiten schützt.
• -Jugendliche nach der Menarche
• -Da das spezifische Risiko für thromboembolische Ereignisse unter Drovelis bisher, insbesondere im Vergleich zu Kontrazeptiva der zweiten Generation, nicht beurteilt werden kann (siehe "Risiko für venöse Thromboembolien (VTE)"), wird Drovelis bis zum Vorliegen weiterer (epidemiologischer) Daten nicht für die Anwendung bei Jugendlichen <18 Jahren zugelassen.
• -Sonstige Bestandteile
• -Jede rosa wirkstoffhaltige Tablette enthält 40 mg, jede weisse Placebo-Tablette 68 mg Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist praktisch «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik hormonaler Kontrazeptiva
• -Enzyminduktoren
• -Interaktionen zwischen hormonalen Kontrazeptiva und Arzneimitteln, die mikrosomale Enzyme (insbesondere Cytochrom P450-Enzyme) induzieren und dadurch eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen verursachen, können zu einer Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie zu Durchbruchblutungen führen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• -Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Behandlungstagen beobachtet werden. Die maximale Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2-3 Wochen erreicht und kann während 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Frauen, die kurzfristig mit einem dieser Arzneimittel behandelt werden, sollten dazu aufgefordert werden, vorübergehend zusätzlich zum CHC eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode oder eine andere Art der Kontrazeption zu wählen. Die Barrieremethode sollte während der gleichzeitigen Anwendung der Arzneimittel sowie für weitere 28 Tage nach Absetzen der Behandlung verwendet werden. Wird die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminduktors über die letzte wirkstoffhaltige Tablette der aktuellen Packung von Drovelis hinaus fortgesetzt, muss unmittelbar im Anschluss an die Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette mit der nächsten Packung Drovelis begonnen werden, d.h. unter Auslassen der 4 Placebo-Tabletten.
• -Bei Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln, welche zu einer Enzyminduktion in der Leber führen, sollten alternative, nicht-hormonelle Kontrazeptionsmethode angewendet werden.
• -Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Östrogenen oder Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.
• -Insbesondere sind Proteaseinhibitoren wie Ritonavir oder Nelfinavir (einschliesslich deren Kombinationen) zwar als starke Inhibitoren von CYP3A4 bekannt, können jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen und dadurch die Plasmaspiegel von Östrogenen und Gestagenen reduzieren.
• -Enzyminhibitoren
• -CYP3A4-Inhibitoren
• -Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Cobicistat, Diltiazem und Verapamil können die Plasmaspiegel von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
• -In einer Mehrfachdosis-Studie mit einer Kombination aus Drospirenon (3 mg/Tag) und Ethinylestradiol (0,02 mg/Tag) führte die gleichzeitige Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol über 10 Tage zu einer Erhöhung der AUC(0-24 h) von Drospirenon auf das 2,68-Fache (90% CI: 2.44, 2.95). Die AUC(0-24h) von Ethinylestradiol wurde auf das 1.40Fache erhöht (90% CI: 1.31; 1.49).
• -UGT-Inhibitoren
• -Estetrol wird überwiegend über die UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) 2B7 glucuronisiert (siehe «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von Estetrol/Drospirenon (15 mg/3mg) mit dem UGT-Inhibitor Valproinsäure (2x täglich 500 mgfür 11 Tage mit einer letzten Einzeldosis an Tag 12) führte zu einem Anstieg der Estetrol-Exposition im Vergleich zur Einnahme von Estetrol alleine: Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90% Konfidenzintervall) der Cmax von Estetrol lag bei 1.36 (1.11 – 1.65), der Estetrol-AUC(0-tlast) bei 1.25 (1.09 – 1.42) und der Estrol-AUC(0-inf) bei 1.13 (1.03 – 1.24). Dieser Anstieg der Estetrol-Exposition wird als klinisch nicht relevant bewertet, und es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Transporter
• -In vitro-Studien deuten darauf hin, dass Estetrol ein Substrat von Pgp und BCRP ist. Klinisch relevante Interaktionen bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche die Aktivität dieser Transporter beeinflussen, sind jedoch unwahrscheinlich.
• -Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf
• -Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Bei der Beratung der Patientin sollte jedoch berücksichtigt werden, dass unter Umständen die Grunderkrankung (z.B. Geschlechtskrankheiten), deretwegen das Antibiotikum eingesetzt wird, die zusätzliche Verwendung einer Barrieremethode nahelegen kann.
• -Ãœber mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Osteomyelitis oder Borreliose) liegen keine ausreichenden Daten vor. Soll eine Schwangerschaft sicher ausgeschlossen werden, wird in solchen Fällen während der Antibiotikatherapie sowie in den ersten 7 Tagen nach Absetzen die zusätzliche Verwendung einer Barrieremethode empfohlen.
• -Sollte es unter der antibiotischen Therapie zu Durchfällen und/oder Erbrechen kommen, sind ausserdem die Angaben im Abschnitt «Verhalten bei gastrointestinalen Störungen» in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» zu beachten.
• -Einfluss hormonaler Kontrazeptiva auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Hormonale Kontrazeptiva können – durch verschiedene Interaktionsmechanismen – auch die Pharmakokinetik einiger anderer Arzneimittel beeinflussen: Sie können die hepatischen mikrosomalen Enzyme hemmen oder die hepatische Konjugation, insbesondere die Glukuronidierung, induzieren. Dementsprechend können die Plasma- und Gewebekonzentrationen entweder erhöht (z. B. Ciclosporin) oder erniedrigt (z. B. Lamotrigin, siehe unten) werden. Weiter kann auch die pharmakologische Wirkung einiger Substanzen der folgenden Arzneimittelklassen beeinflusst werden: Analgetika, Antidepressiva, Antidiabetika, Antimalariamittel, Benzodiazepine, Betablocker, Kortikosteroide und orale Antikoagulantien. Nicht in allen Fällen sind die aus diesen Interaktionen resultierenden Veränderungen der Plasmaspiegel klinisch relevant.
• -Drospirenon zeigte in vitro eine schwache bis mässige Hemmung der Cytochrom-P450-Enzyme CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4. Basierend auf den Befunden klinischer Interaktionsstudien mit Omeprazol, Simvastatin und Midazolam als Markersubstraten ist eine Interaktion von 3 mg Drospirenon mit dem Cytochrom-P-450-Metabolismus anderer Arzneimittel jedoch unwahrscheinlich.
• -Ein möglicher Einfluss von Estetrol auf die Aktivität zahlreicher Enzyme und Transportproteine wurde in In-vitro-Studien untersucht. Basierend auf diesen Daten ist es unwahrscheinlich, dass Estetrol in klinisch relevanten Dosen die CYP450-Enzyme CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 induziert. Eine Hemmung der CYP-Enzyme CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1 sowie der UGT-Enzyme UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B10, UGT2B15 und UGT2B17 ist ebenfalls unwahrscheinlich. Dasselbe gilt auch für eine Hemmung der Arzneimittel-Transporter Pgp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 und MATE2-K. In-vitro-Daten deuten auf eine minimale Hemmung von OATP1B1/3 durch Estetrol hin.
• -Lamotrigin
• -Eine Interaktionsstudie mit dem Antiepileptikum Lamotrigin und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (0.03 mg Ethinylestradiol/0.15 mg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Es ist nicht bekannt, in wieweit diese Befunde auf andere kombinierte Kontrazeptiva mit anderer Gestagenkomponente und/oder anderer Östrogendosis übertragbar sind. Es ist jedoch davon auszugehen, dass diese Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen.
• -Beginnt eine Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, neu mit der Einnahme von Drovelis, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotrigin-Konzentration sollte zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden. Hierbei ist insbesondere auch zu beachten, dass es zu einem deutlichen Anstieg des Lamotriginspiegels (unter Umständen in den toxischen Bereich) kommen kann, wenn das hormonale Kontrazeptivum abgesetzt wird (sowie unter Umständen in den 4-tägigen Anwendungspausen).
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Bei gleichzeitiger Einnahme von Drovelis mit Arzneimitteln, welche die Kaliumkonzentrationen im Serum erhöhen (Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, kaliumsparende Diuretika, Aldosteron-Antagonisten), sollten die Serumkaliumwerte überwacht werden. Mögliche Interaktionen wurden in Studien untersucht, in welchen eine Kombination aus Drospirenon und Estradiol appliziert wurde. Dort fanden sich bei gleichzeitiger Gabe zusammen mit einem ACE-Hemmer oder mit NSAIDs (z.B. Indomethacin) keine klinisch relevanten oder statistisch signifikanten Unterschiede in den Kaliumkonzentrationen im Serum.
• -Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
• -In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Anwendung Ethinylestradiol-haltiger CHC zusammen mit einer der in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir; Glecaprevir / Pibrentasvir; oder Sofosbuvir / Velpatasvir / Voxilaprevir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einem Anstieg der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20-Fache der oberen Grenze des Normbereiches [ULN]). Bei gleichzeitiger Anwendung von Estradiol oder Estradiolvalerat war hingegen, bei allerdings begrenzten Fallzahlen, die Inzidenz einer klinisch relevanten ALT-Erhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Für Estetrol liegen keine entsprechenden Daten vor. Aufgrund der unzureichenden Erfahrung mit anderen Östrogenen als Ethinylestradiol ist bei der gleichzeitigen Anwendung mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen Vorsicht geboten.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Drovelis ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Vor Beginn der Einnahme des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Tritt unter der Einnahme eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt/die Ärztin zu konsultieren.
• -Es gibt Hinweise auf fetale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen (siehe «Präklinische Daten»). Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Kombinationen aus Östrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft angewendet wurden.
• -Stillzeit
• -Das Arzneimittel sollte während der Stillzeit nicht eingenommen werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Wirkstoffkonzentrationen in der Milch gemessen werden können. Wenn möglich sollten bis zum vollständigen Abstillen des Kindes nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet werden.
• -Zum postpartalen Risiko thromboembolischer Ereignisse bei der Mutter siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Fertilität
• -Drovelis ist zur oralen Empfängnisverhütung indiziert. Für Informationen zur Wiederherstellung der Fertilität siehe «Eigenschaften/Wirkungen».
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von CHCs sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort). Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind insbesondere arterielle und venöse Thromboembolien.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter Einnahme von Drovelis waren Blutungsstörungen (10 %), Kopfschmerzen (3 %), Akne (3 %), Vaginalblutungen (3 %) und Dysmenorrhoe (2 %).
• -Nachstehend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Organklasse und Häufigkeit aufgeführt, welche in 5 klinischen Studien an insgesamt rund 3700 Probandinnen unter Anwendung von Drovelis beobachtet wurden.
• -Dabei werden die folgenden Häufigkeitskonventionen verwendet: häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100) und selten (≥ 1/10’000 bis < 1/1000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: Pilzinfektionen, Vaginalinfektionen, Harnwegsinfektionen
• -Selten: Mastitis
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Selten: Fibroadenom der Brust
• -Erkrankungen des Blutes
• -Selten: verringertes Hämoglobin, verringertes Serumferritin
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Selten: Hypersensibilitätsreaktionen, Lippenschwellung, Gesichtsschwellung
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Gewichtsschwankungen
• -Gelegentlich: Appetitstörungen, Veränderungen der Serumlipide
• -Selten: Hyperkaliämie, Flüssigkeitsretention, erhöhte Blutglucose
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Stimmungsschwankungen und -störungen, Libidoveränderungen
• -Gelegentlich: Depressionen, Angststörungen, Insomnie, emotionale Störungen
• -Selten: Nervosität
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen
• -Gelegentlich: Migräne, Schwindel, Parästhesien, Schläfrigkeit
• -Selten: Amnesie
• -Augenerkrankungen
• -Selten: Sehstörungen, Verschwommensehen, Augentrockenheit
• -Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Hitzewallungen
• -Selten: venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), , arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Myokardinfarkt), Blutdruckanstieg, Hypotonie, Varizen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Bauchschmerzen, Ãœbelkeit
• -Gelegentlich: aufgetriebenes Abdomen, Erbrechen, Diarrhoe
• -Selten: gastroösophagealer Reflux, Kolitis, gastrointestinale Motilitätsstörungen, Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit
• -Erkrankungen der Leber und der Galle
• -gelegentlich: Erhöhung von Leberenzymen
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Akne
• -Gelegentlich: Alopezie, Hyperhidrose (einschliesslich Nachtschweiss), trockene Haut, Hautausschlag, Hautschwellung
• -Selten: Dermatitis, Pigmentierungsstörungen (wie z.B. Chloasma), Hirsutismus, Seborrhoe, Pruritus, Urtikaria, Hautverfärbung
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Rückenschmerzen
• -Selten: Muskelkrämpfe, Gelenkschwellung, Schmerzen und andere Beschwerden in den Extremitäten
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Selten: Blasenspasmus, ungewöhnlicher Uringeruch, Hämaturie, auffällige Nierenfunktionstests
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Sehr häufig: Blutungsstörungen (10%; z.B. Metrorrhagien, Menorrhagien, unregelmässige Menstruation)
• -Häufig: Brustschmerzen, Dysmenorrhoe
• -Gelegentlich: Amenorrhoe, , Brustschwellung, vulvovaginale Beschwerden (einschliesslich Foetor vaginalis, vulvovaginaler Trockenheit, vulvovaginaler Schmerzen, vulvovaginalem Pruritus und vulvovaginalen Brennens), Fluor vaginalis, Prämenstruelles Syndrom, Raumforderung in der Brust (einschliesslich fibrozystischer Brusterkrankung), Uterusspasmus, Dyspareunie
• -Selten: Ovarialzyste, Laktationsstörungen, Endometriumsveränderungen, Unterleibsschmerzen, Erkrankung der Brustwarzen, Brustverfärbung, koitale Blutung, ektopische Schwangerschaft
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Gelegentlich: Müdigkeit, Ödeme, Schmerzen im Brustkorb, abnormale Gefühlswahrnehmung
• -Selten: Unwohlsein, Leistungsminderung, Schmerzen, Hyperthermie
• -Bei Anwenderinnen anderer CHCs wurde darüber hinaus über folgende unerwünschte Ereignisse berichtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»): Veränderungen der Glukosetoleranz, Pankreatitis, Cholelithiasis, cholestatischer Ikterus, Erythema nodosum, Erythema multiforme.
• -Diese Berichte stammen überwiegend aus der Erfahrung mit Ethinylestradiol-haltigen CHCs. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die entsprechenden Effekte auch unter einer Behandlung mit Drovelis auftreten können. Ein Kausalzusammenhang mit der Einnahme von CHCs ist in den meisten Fällen nicht gesichert.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen keine Erfahrungen mit einer Ãœberdosierung von Drovelis vor. Aufgrund der generellen Erfahrung mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva können bei einer Ãœberdosierung der wirkstoffhaltigen Tabletten möglicherweise Symptome wie Ãœbelkeit, Erbrechen und Entzugsblutungen auftreten. Vaginale Blutungen können bei versehentlicher Einnahme des Präparates auch bei Mädchen vor der Menarche auftreten.
• -Es gibt kein spezifisches Antidot, die Behandlung sollte ggf. Symptomatisch erfolgen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Symptômes de TEA
• +La patiente doit être informée qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elle doit consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elle est sous CHC :
• +Les symptômes d’un accident cérébral vasculaire peuvent être :
• +apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;
• +une confusion soudaine,
• +des difficultés à parler ou à comprendre
• +troubles visuels soudains dans un Å“il ou les deux ;
• +des troubles visuels soudains ;
• +des vertiges ;
• +des troubles de l’équilibre ou de la coordination ;
• +une céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;
• +la perte de connaissance ou un évanouissement avec ou sans crise convulsive.
• +Les symptômes d'un infarctus du myocarde peuvent être :
• +douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;
• +sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac ;
• +sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;
• +transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;
• +faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;
• +tachycardie ou arythmies.
• +Les autres symptômes d'une occlusion vasculaire peuvent être :
• +une douleur soudaine, un gonflement ou une légère cyanose d'un membre ;
• +abdomen aigu.
• +Suspicion d'une prédisposition héréditaire ou acquise aux complications thromboemboliques
• +En cas de suspicion d'une prédisposition héréditaire ou acquise à des complications thromboemboliques, un examen physiologique de la coagulation par un spécialiste est indiqué, qui demandera le cas échéant un examen de certains paramètres hémostatiques.
• +Maladies tumorales
• +Un risque accru de cancer du col de l’utérus chez les utilisatrices à long terme (> 5 ans) de CHC a été observé dans certaines études épidémiologiques, Toutefois, il n’est pas établi dans quelle mesure cette augmentation du risque est liée à des facteurs confondants tels que la fréquence de participation au frottis, le comportement sexuel et d’autres facteurs comme le papillomavirus humain (HPV, le plus fort facteur de risque).
• +Une méta-analyse regroupant 54 études épidémiologiques a rapporté une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmes utilisant un CHC contenant de l’éthinylestradiol. Cette augmentation du risque disparaît progressivement au cours des 10 ans suivant l’arrêt du CHC. Le carcinome mammaire étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre plus élevé de cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices actuelles ou récentes de CHC reste faible par rapport au risque global de cancer du sein. Ces études ne donnent pas d'indications sur la causalité. Le schéma d’augmentation du risque observé peut s’expliquer par un diagnostic plus précoce du cancer du sein chez les utilisatrices de CHC, par les effets biologiques des CHC ou par l’association des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance à être à un stade clinique moins avancé que ceux diagnostiqués chez les non-utilisatrices.
• +Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie et, plus rarement encore, des tumeurs hépatiques malignes ont été observées chez des utilisatrices d’hormones sexuelles. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont entraîné des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital. Par conséquent, la possibilité d’une tumeur hépatique doit être envisagée lors du diagnostic différentiel si une douleur sévère dans la partie supérieure de l’abdomen, une augmentation du volume hépatique ou des signes d’hémorragie intra-abdominale sont observés chez les utilisatrices de CHC.
• +Troubles dépressifs
• +L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation d’hormones sexuelles, y compris des contraceptifs hormonaux (voir rubrique « Effets indésirables »). De tels troubles peuvent apparaître peu de temps après le début du traitement. Une dépression peut être grave et constitue un facteur de risque de comportement suicidaire et de suicide. En conséquence, les utilisatrices de contraceptifs hormonaux doivent être informées des éventuels symptômes de troubles dépressifs. Il est vivement conseillé à l'utilisatrice de consulter immédiatement un médecin si elle constate des changements d'humeur ou d'autres symptômes de dépression lors de l'utilisation du contraceptif.
• +Il convient de surveiller attentivement les utilisatrices ayant des antécédents de dépression grave. Si l'utilisation de Drovelis provoque à nouveau des états dépressifs graves, le médicament doit être arrêté.
• +Contrôle du cycle
• +Avec tous les CHC, des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuvent survenir, en particulier pendant les premiers mois d’utilisation. Par conséquent, l’évaluation de la régularité des saignements n’a de sens qu’après une période d’adaptation d’environ trois cycles. Le pourcentage de femmes utilisant Drovelis et présentant des saignements intermenstruels est de 14 à 20%. Pour la plupart de ces épisodes il s’agit uniquement de « spottings » (aucune protection hygiénique n’est nécessaire).
• +Lors d'une étude de phase II, des saignements intermédiaires sont apparus chez 16,9% des utilisatrices lors du 6ème cycle d'utilisation. Une hémorragie de privation régulière est survenue chez 96,5% des utilisatrices.
• +Si des saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cycles précédents réguliers, des causes non hormonales doivent être envisagées et des examens diagnostiques adéquats sont indiqués afin d’exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.
• +Une hémorragie de privation peut ne pas survenir pendant la phase placebo. Sous Drovelis, c'était le cas de 6 à 8% des utilisatrices dans les études. Si l’hémorragie de privation ne se produit pas et si Drovelis a été pris conformément aux instructions décrites dans la rubrique « Posologie/Mode d’emploi » il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si Drovelis n’a pas été pris comme indiqué ou si deux hémorragies de privation consécutives ne surviennent pas, la possibilité d’une grossesse doit être exclue avant de poursuivre l’utilisation de Drovelis.
• +Autres précautions
• +Les patientes qui utilisent un contraceptif hormonal ne doivent pas être traitées simultanément avec des préparations à base de millepertuis (Hypericum), pour ne pas compromettre l'effet contraceptif. Des saignements intermédiaires et des cas isolés de grossesses non désirées ont été rapportés (voir aussi « Interactions »).
• +La capacité d'élimination du potassium peut être limitée chez les patientes souffrant d'insuffisance rénale. Dans une étude clinique, la drospirénone n'a pas montré d'effet sur la concentration sérique de potassium chez les patientes présentant un trouble léger ou modéré de la fonction rénale. On peut s'attendre à un risque théorique d'hyperkaliémie chez les patientes souffrant d'insuffisance rénale, chez les femmes dont les valeurs de potassium sérique se situaient déjà dans la zone de référence supérieure avant le traitement, et en cas d'utilisation concomitante de médicaments d’épargne potassique.
• +Chez les femmes présentant une hypertriglycéridémie ou des antécédents familiaux d'hypertriglycéridémie, l'utilisation de CHC peut augmenter le risque de pancréatite.
• +Bien qu’une légère augmentation de la pression artérielle soit relativement souvent rapportée lors de l'utilisation de CHC, les valeurs élevées au point d'avoir des répercussions cliniques sont rares. Si l'utilisation d'un CHC entraîne une augmentation persistante et cliniquement significative de la pression artérielle, il est indispensable d’arrêter le CHC. Dans les cas jugés appropriés, la réutilisation d'un CHC peut être envisagée lorsque les valeurs de pression artérielle (sous traitement antihypertenseur) se sont normalisées.
• +Une diminution de la tolérance au glucose a été rapportée lors de l'utilisation de CHC. En conséquence, une surveillance stricte s’impose chez les diabétiques et les patientes présentant une tolérance réduite au glucose pendant l'utilisation d'un CHC, en particulier lors les premiers mois. Une adaptation du traitement antidiabétique est généralement inutile.
• +L’apparition de troubles aigus ou chroniques de la fonction hépatique peut entraîner l'arrêt du CHC jusqu'à ce que les valeurs de la fonction hépatique soient revenues à la normale. En cas de réapparition d'un ictère cholestatique survenu pour la première fois pendant une grossesse ou lors d'une utilisation antérieure de stéroïdes sexuels, il est nécessaire d'arrêter les CHC.
• +L’utilisation concomitante avec les médicaments utilisés pour le traitement de l’infection au VHC contenant de l’ombitasvir/paritaprévir/ritonavir et du dasabuvir, avec ou sans ribavirine, peut augmenter le risque de hausse du taux d’ALAT chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l’éthinylestradiol tels que les CHC ALAT (y compris des cas d'augmentation de plus de 5 fois, dans des cas isolés, de plus de 20 fois la limite supérieure de la plage normale) que chez les patientes traitées uniquement par es principes actifs antiviraux (voir « Interactions »). Des augmentations similaires des ALAT ont également été observées avec des médicaments anti-VHC contenant du glécaprévir / pibrentasvir ou du sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprévir.
• +En revanche, lors de l'utilisation de préparations hormonales contenant de l'oestradiol ou du valérate d'oestradiol, les valeurs d'ALAT étaient comparables à celles observées chez les patientes sans traitement Å“strogénique. Le nombre de femmes prenant de tels autres Å“strogènes était toutefois faible ; aucune donnée correspondante n'est disponible pour l'Estetrol. En conséquence, la prudence est également de mise en cas d'administration concomitante de Drovelis avec l'une des combinaisons de principes actifs mentionnées.
• +Les Å“strogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Une cholélithiase et d'autres affections de la vésicule biliaire (par. ex. cholécystite) ont été rapportées en relation avec l'utilisation de contraceptifs hormonaux.
• +Par ailleurs, chez les femmes souffrant d'un angio-Å“dème héréditaire et/ou acquis, les Å“strogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes de l'angio-Å“dème.
• +Les maladies suivantes risquent de survenir ou d'être influencées négativement pendant la grossesse et la prise d'un CHC, mais les données disponibles ne permettent pas de conclure clairement à un lien de causalité avec l'utilisation d'un CHC : ictère cholestatique et/ou prurit ; cholélithiase ; porphyrie ; lupus érythémateux disséminé ; syndrome hémolytique et urémique ; chorée mineure ; herpès gestationnel ; perte auditive liée à l'otosclérose. L'utilisation de CHC a également été associée à la survenue d'une entérite régionale de Crohn et d'une colite ulcéreuse.
• +Chez les patientes déjà prédisposées, l'utilisation de CHC peut parfois provoquer un chloasma, encore plus accentué en cas d’exposition intensive au soleil. En conséquence, les patientes qui y sont prédisposées ne doivent pas s'exposer à un rayonnement UV trop intense.
• +Les utilisatrices doivent être informées que l'utilisation de contraceptifs hormonaux ne protège pas contre les infections par le VIH et les maladies sexuellement transmissibles.
• +Jeunes filles en post-ménarche
• +Dans la mesure où le risque spécifique d'événements thromboemboliques sous Drovelis ne peut pas être évalué à ce jour, en particulier par rapport aux contraceptifs de deuxième génération (voir « Risque de thromboembolies veineuses (TEV) »), Drovelis est contre-indiqué chez les adolescentes <18 ans jusqu'à ce que des données (épidémiologiques) supplémentaires soient disponibles.
• +Autres substances
• +Chaque comprimé rose actif contient 40 mg de lactose et chaque comprimé placebo blanc en contient 68 mg. Les patientes présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, ce qui signifie qu’il est pratiquement « sans sodium ».
• +Interactions
• +Les informations professionnelles pour la prise concomitante de médicaments doivent être consultées afin d’identifier toute interaction potentielle.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux
• +Inducteurs enzymatiques
• +Les interactions entre les contraceptifs hormonaux et les médicaments qui induisent des enzymes microsomales (notamment les enzymes du cytochrome P450) en augmentant la clairance des hormones sexuelles peuvent entraîner une diminution de l'efficacité contraceptive ainsi que des métrorragies. On peut citer à titre d'exemple les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate, ainsi que pour les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
• +Une induction enzymatique peut déjà être observée après déjà s’observer après quelques jours de traitement. L’induction enzymatique maximale s’observe généralement après 2 ou 3 semaines et peut persister pendant environ 4 semaines après l’arrêt de ce médicament. Les femmes traitées à court terme par l'un de ces médicaments doivent être invitées à utiliser temporairement une méthode de contraception non hormonale ou un autre type de contraception en plus du CHC. La méthode barrière doit être utilisée pendant toute la durée du traitement concomitante, et pendant les 28 jours suivant l’arrêt de ce traitement. Si l’administration concomitante du médicament concomitant persiste au-delà de la fin de la prise des comprimés roses actifs de la plaquette de Drovelis en cours, les 4 comprimés placebo blancs doivent être jetés et la plaquette suivante doit être entamée directement.
• +Chez les femmes sous traitement à long terme par des médicaments inducteurs des enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception, fiable, non hormonale, est recommandée.
• +En cas de co-administration avec des CHC, de nombreuses combinaisons d’inhibiteurs de la protéase du VIH et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris les associations contenant des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques d’œstrogènes et de progestatifs. L’effet de ces changements peut être cliniquement significatif dans certains cas.
• +En particulier, les inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir ou le nelfinavir (y compris leurs combinaisons) bien que connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4, peuvent présenter des propriétés d'induction enzymatique lors d'une utilisation concomitante avec des hormones stéroïdiennes et ainsi réduire les concentrations plasmatiques d'Å“strogènes et de progestatifs.
• +Inhibiteurs enzymatiques
• +Inhibiteurs de CYP3A4
• +Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 tels que les antifongiques azolés (par. ex. itraconazole, voriconazole, fluconazole), les antibiotiques macrolides (clarithromycine, érythromycine), le cobicistat, le diltiazem et le vérapamil peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des Å“strogènes et/ou des progestatifs peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des Å“strogènes et/ou des progestatifs à l'origine d'effets indésirables plus fréquents.
• +Dans une étude en administration répétée d’une association drospirénone (3 mg/jour)/éthinylestradiol (0,02 mg/jour), la co-administration pendant 10 jours de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de l’ASC (0-24 h) de la drospirénone de 2,68 fois (90 % IC : 2.44, 2.95). L’ASC(0-24 h) de l’éthinylestradiol a augmenté de 1,40 fois (90 % IC : 1.31; 1.49).
• +Inhibiteurs de l’UGT
• +L’estétrol est principalement glucuronisé par l’enzyme UDP-glucuronosyltransférase (UGT) 2B7 (voir « Pharmacocinétique »). L'administration concomitance d'une dose unique d'estétrol/drospirénone (15 mg/3mg) avec l'inhibiteur de l'UGT acide valproïque (500 mg deux fois par jour pendant 11 jours avec une dernière dose unique au jour 12) a entraîné une augmentation de l'exposition à l'estétrol par rapport à la prise d'estétrol seul : le rapport des moyennes géométriques (intervalle de confiance de 90%) de la Cmax de l'estétrol était de 1,36 (1,11-1,65), l'ASC de l'Estetrol(0-tlast) de 1,25 (1,09 - 1,42) et l'ASC de l'estrol(0-inf) de 1,13 (1,03-1,24). Cette augmentation de l'exposition à l'estétrol n'est pas jugée cliniquement significative et aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +Transporteurs
• +Les études In vitro ont montré que l’estétrol est un substrat des transporteurs P-gp et BCRP. Des interactions cliniquement significatives liées à l'utilisation concomitante de médicaments influençant l'activité de ces transporteurs sont toutefois peu probables.
• +Interférence avec la circulation entéropathique
• +En cas d'utilisation simultanée de courte durée (jusqu'à 10 jours) d'antibiotiques qui ne présentent pas d'interactions avec le système enzymatique CYP3A4, des interactions pharmacocinétiques ne sont pas à craindre. En conseillant la patiente, il faut toutefois tenir compte du fait que, dans certaines circonstances, la pathologie de base (par. ex. maladies vénériennes) rendant l'antibiotique nécessaire peut rendre pertinente l'utilisation supplémentaire d'une méthode de barrière.
• +Les données sur les interactions possibles en cas de co-adminstration à long terme avec des antibiotiques (par. ex. en cas d'ostéomyélite ou de borréliose) sont insuffisantes. S’il est nécessaire d’exclure une grossesse avec certitude, il est recommandé d'utiliser une méthode de barrière supplémentaire pendant l'antibiothérapie ainsi que pendant les 7 premiers jours après l'arrêt du traitement.
• +Si cette antibiothérapie provoque des diarrhées et/ou des vomissements, il convient en outre de respecter les indications du paragraphe « Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux » à la rubrique « Posologie/Mode d’emploi ».
• +Influence des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Les contraceptifs hormonaux peuvent également influencer, par différents mécanismes d'interaction, la pharmacocinétique de certains autres médicaments : Ils peuvent inhiber les enzymes microsomales hépatiques ou induire la conjugaison hépatique, en particulier la glucuronidation. En conséquence, les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent soit augmenter (par. ex., ciclosporine), soit diminuer (par ex. lamotrigine voir ci-après). Par ailleurs, l'effet pharmacologique de certaines substances des classes de médicaments suivantes peut également être influencé : analgésiques, antidépresseurs, antidiabétiques, antipaludéens, benzodiazépines, bêtabloquants, corticostéroïdes et anticoagulants oraux. Les modifications des concentrations plasmatiques issues de ces interactions ne sont pas toujours pertinentes en termes cliniques.
• +La drospirénone a montré in vitro une inhibition faible à modérée des enzymes du cytochrome P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4. Sur la base des résultats des études cliniques d'interaction avec l'oméprazole, la simvastatine et le midazolam comme substrats marqueurs, une interaction de 3 mg de drospirénone avec le métabolisme du cytochrome P-450 d'autres médicaments est toutefois peu probable.
• +L'influence possible de l'estétrol sur l'activité de nombreuses enzymes et protéines de transport a été étudiée dans des études in-vitro. Compte tenu de ces données, il est peu probable que l'estétrol induise les enzymes CYP450, CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 à des doses cliniquement pertinentes. Une inhibition des enzymes CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP2E1 ainsi que des enzymes UGT UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B10, UGT2B15 et UGT2B17 est également peu probable. Il en est de même pour l'inhibition des médicaments transporteurs P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 et MATE2-K. Des données in vitro indiquent une inhibition minimale de l'OATP1B1/3 par l'Estetrol.
• +Lamotrigine
• +Dans une étude sur l'interaction entre l'antiépileptique lamotrigine et un contraceptif oral combiné (0,03 mg d'éthinylestradiol/0,15 mg de lévonorgestrel), une augmentation cliniquement significative de la clairance de la lamotrigine a été observée, avec une diminution correspondante remarquable des concentrations plasmatiques de lamotrigine en cas de co-administration de ces médicaments. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises. On ignore dans quelle mesure ces résultats sont transposables à d'autres contraceptifs combinés avec d'autres composants progestatifs et/ou d'autres doses d'Å“strogènes. On peut néanmoins supposer que ces préparations présentent un potentiel d'interaction comparable.
• +Si une patiente sous lamotrigine commence à prendre Drovelis, il peut s'avérer être nécessaire d'adapter la dose de lamotrigine et la concentration de lamotrigine doit être étroitement surveillée au début du traitement. À cet égard, il convient également de tenir compte en particulier du fait qu'une nette augmentation de la concentration en lamotrigine (au niveau toxique dans certaines circonstances) peut se produire lorsque le contraceptif hormonal est arrêté (et dans d'autres cas circonstances pendant les pauses d'utilisation de 4 jours).
• +Interactions pharmacodynamiques
• +En cas de prise concomitante de Drovelis et de médicaments en traînant une hausse des concentrations sériques de potassium (antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, diurétiques d'épargne potassique, antagonistes de l'aldostérone), il convient de surveiller les concentrations sériques de potassium. Des études portant sur l'administration d'une combinaison de drospirénone et d'Å“stradiol ont évalué les interactions possibles. Aucune différence cliniquement pertinente ou statistiquement significative n'a été observée dans les concentrations sériques de potassium en cas d'administration concomitante avec un inhibiteur de l'ECA ou des AINS (p. ex. indométhacine).
• +Interactions dont le mécanisme est inconnu
• +Dans les études cliniques, l'utilisation concomitance de CHC contenant de l'éthinylestradiol avec l'une des combinaisons de principes actifs utilisées dans le traitement des infections par le VHC, à savoir ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir ; glécaprévir/pibrentasvir ; ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir par rapport aux patientes traitées uniquement avec les substances antivirales, une augmentation des ALAT a été significativement plus fréquente (y compris des cas d'augmentation de plus de 5 fois, dans des cas isolés de plus de 20 fois la limite supérieure de la fourchette normale LSN]). En revanche, en cas d'utilisation concomitante d'Å“stradiol ou de valérate d'Å“stradiol, l'incidence d'une augmentation cliniquement significative des ALAT n'était pas plus élevée que chez les patientes sans traitement Å“strogénique, même si le nombre de cas était limité. Aucune donnée correspondante n'est disponible pour l'estétrol. En raison de l'expérience insuffisante avec les Å“strogènes autres que l'éthinylestradiol, la prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante avec l'une des combinaisons de principes actifs mentionnés.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Drovelis n’est pas indiqué pendant la grossesse. Il convient d'exclure toute grossesse avant de commencer à prendre le médicament. Si une grossesse survient ou est suspectée lors de la prise du médicament, la patiente doit arrêter immédiatement de prendre le médicament, et consulter son médecin.
• +Des études expérimentales sur les animaux ont mis en évidence des risques pour le fÅ“tus (voir « Données précliniques »). Néanmoins, la plupart des études épidémiologiques menées à ce jour n'ont pas mis en évidence d'effets embryotoxiques ou tératogènes évidents liés aux associations d'Å“strogènes et de progestatifs utilisées par inadvertance pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +Le médicament ne doit pas être pris pendant l'allaitement, car la production de lait peut être réduite et la qualité du lait modifiée, et que de faibles concentrations de principe actif peuvent être détectées dans le lait. Des méthodes de contraception non hormonales doivent être utilisées, si possible, jusqu'au sevrage complet de l'enfant.
• +Pour le risque post-partum d'événements thromboemboliques chez la mère, voir les rubriques « Posologie/Mode d'emploi » et « Mises en garde et précautions ».
• +Fertilité
• +Drovelis est indiqué pour la contraception orale. Pour des informations sur le retour de la fertilité, voir rubrique « Propriétés/Effets ».
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables les plus graves liés à l'utilisation des CHC sont décrits dans la rubrique « Mises en garde et précautions » (voir cette rubrique). Les effets indésirables graves sont notamment les thromboembolies artérielles et veineuses.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées avec Drovelis sont des métrorragies (10%), des céphalées (3%), de l’acné (3%), des hémorragies vaginales (3%) et de la dysménorrhée (2%).
• +Ci-après figurent les effets indésirables par classe d'organes MedDRA et par fréquence, observés lors de l'utilisation de Drovelis dans 5 études cliniques sur un total d'environ 3700 participantes.
• +Les niveaux de fréquence suivant sont utilisés : fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1 000 à < 1/100) et rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000).
• +Infections et infestations
• +Occasionnels : Infections fongiques, infections vaginales, infections des voies urinaires
• +Rares : Mastite
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (dont kystes et polypes)
• +Rares : Fibroadénome du sein
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rare : diminution de l’hémoglobine, diminution de la ferritine sérique
• +Affections du système immunitaire
• +Rares : Réactions d'hypersensibilité, gonflement des lèvres, gonflement du visage.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents : Variations de poids
• +Occasionnels : Troubles de l’appétit, modifications des lipides sériques.
• +Rares : Hyperkaliémie, rétention d’eau, augmentation de la glycémie
• +Troubles psychiatriques
• +Fréquents : Anomalies et troubles de l’humeur, troubles de la libido
• +Occasionnels : Dépressions, trouble anxieux, insomnie, troubles émotionnels
• +Rares : Nervosité
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents : Maux de tête
• +Occasionnels : Migraine, sensation vertigineuse, paresthésie, somnolence
• +Rares : Amnésie
• +Affections oculaires
• +Rares : Déficit visuel, vision trouble, sécheresse oculaire
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels : Bouffées de chaleur
• +Rares : événements thromboemboliques veineux (par.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), événements thromboemboliques artériels (par.ex. accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde), augmentation de la pression artérielle, hypotension, varices.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents : Douleurs abdominales, nausées
• +Occasionnels : distension abdominale, vomissements, diarrhée
• +Rares : reflux gastro-Å“sophagien, colite, trouble de la motilité gastro-intestinale, constipation, dyspepsie, flatulence, bouche sèche
• +Affections hépatobiliaires
• +occasionnels : Augmentation des enzymes hépatiques
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents : Acné
• +Occasionnels : Alopécie, hyperhidrose (y compris sueurs nocturnes), sécheresse cutanée, éruptions cutanées, gonflements cutanés
• +Rares : Dermatite, trouble pigmentaire (par ex. chloasma), hirsutisme, séborrhée, prurit, urticaire, altération de la couleur cutanée
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Occasionnels : Douleurs dans le dos
• +Rares : Contractures musculaires, gêne dans un membre, tuméfaction articulaire, et autres douleurs dans les extrémités
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Rares : Spasme vésical, odeur d’urine anormale, hématurie, résultats de tests de la fonction rénale anormaux
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Très fréquents : Troubles hémorragiques (10% ; par ex. métrorragies, ménorragies, menstruations irrégulières)
• +Fréquents : Douleurs mammaires, sysménorrhée
• +Occasionnels : Aménorrhée, gonflement des seins, troubles vulvovaginaux (y compris foetor vaginalis, sécheresse vulvovaginale, douleurs vulvovaginales, prurit vulvovaginal et brûlures vulvovaginales), fluor vaginalis, syndrome prémenstruel, masse dans le sein (y compris la maladie fibrokystique du sein), spasme utérin, dyspareunie.
• +Rares : Kyste de l’ovaire, troubles de la lactation, modifications endométriales, douleur pelvienne, affection du mamelon, altération de la couleur du sein, saignement pendant les rapports sexuels, grossesse ectopique
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Occasionnels : Fatigue, Å“dème, douleur thoracique, sensation d’état anormal
• +Rares : Malaise, baisse de performance, douleurs, hyperthermie
• +Les effets indésirables suivants ont également été rapportés chez des utilisatrices d'autres CHC (voir également « Mises en garde et précautions ») : Modifications de la tolérance au glucose, pancréatite, cholélithiase, ictère cholestatique, érythème noueux et érythème polymorphe.
• +Ces rapports sont principalement issus de l'expérience avec les CHC contenant de l'éthinylestradiol. Il ne peut cependant pas être exclu que les effets correspondants puissent également survenir lors d'un traitement par Drovelis. Dans la plupart des cas, un lien de causalité avec la prise de CHC n'est pas établi.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• +Surdosage
• +Il n’y a encore eu aucun cas de surdosage avec Drovelis. Compte tenu de l'expérience générale avec les contraceptifs hormonaux combinés, des symptômes tels que nausées, vomissements et hémorragies de privation peuvent possiblement survenir en cas de surdosage des comprimés actifs. Des saignements vaginaux peuvent également survenir chez les jeunes filles avant la ménarche en cas d'ingestion accidentelle du produit.
• +Comme il n'existe pas d'antidote spécifique, le traitement doit, le cas échéant, être symptomatique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Drovelis enthält das Östrogen Estretrol und das Gestagen Drospirenon. Estetrol ist ein physiologisches Östrogen, das beim Menschen ausschliesslich während der Fetalperiode in der fetalen Leber gebildet wird.
• -Estetrol zeigt eine hohe Selektivität für Östrogenrezeptoren (ER) und bindet bevorzugt an ERα mit einer Affinität von ungefähr 5 % im Vergleich zu Ethinylestradiol und Estradiol. Präklinische pharmakologische Studien zeigen, dass Estetrol dosisabhängige östrogene Reaktionen bei Potenzen zeigt, die je nach ausgewertetem Parameter zwischen 1 % und 10 % jener von Ethinylestradiol oder Estradiol liegen. Beim Menschen hat Estetrol eine anti-gonadotrope Aktivität mit dosisabhängiger Reduktion sowohl des Follikel-stimulierenden Hormons (FSH) als auch des luteinisierenden Hormons (LH).
• -Das Gestagen Drospirenon besitzt gestagene, antigonadotrope, antiandrogene und antimineralcorticoide Eigenschaften. Es hat keine östrogene, glucocorticoide oder antiglucocorticoide Aktivität. Diese Eigenschaften sind jenen des natürlichen Hormons Progesteron pharmakologisch ähnlich.
• -Wie bei allen kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (CHC) beruht die kontrazeptive Wirkung von Drovelis auf verschiedenen Faktoren, als deren wichtigste die Ovulationshemmung und die Veränderung des Zervixsekrets anzusehen sind. Darüber hinaus bietet das Endometrium infolge der morphologischen und enzymatischen Veränderungen ungünstige Verhältnisse für die Nidation. Ausserdem führen die durch das CHC induzierten hormonellen Veränderungen zu regelmässigeren Zyklen und einer geringeren Blutungsstärke.
• -Nach Absetzen von Drovelis kam es bei 97% der Probandinnen bereits im ersten Zyklus zu einer Ovulation.
• -Pharmakodynamik
• -Keine Angaben.
• -Sicherheitspharmakodynamik
• -Der Einfluss von Drovelis auf die Hämostase sowie auf andere Stoffwechsel-Parameter wie insbesondere das SHBG wurde in einer randomisierten, offenen Studie an insgesamt n=98 Probandinnen über 6 Zyklen anhand hämostatischer Biomarker im Vergleich zu Kombinationen von Ethinylestradiol mit Levonorgestrel oder Drospirenon untersucht. 38 Probandinnen erhielten Drovelis. Unter Drovelis fanden sich keine relevanten Veränderungen der Hämostase-Parameter. Es handelt sich dabei jedoch um Surrogat-Marker, welche für die Vorhersage des Risikos thromboembolischer Ereignisse im klinischen Alltag nur eine beschränkte Aussagekraft besitzen.
• -Unter Drovelis kam es nur zu einem geringen Anstieg des Sexualhormon-bindende Globulins (SHBG).
• -Klinische Wirksamkeit
• -In einer pivotalen, in der EU und Russland durchgeführten Studie über 13 Zyklen an n=1577 Frauen im Alter von 18-50 Jahren ergaben sich folgende Werte für den Pearl-Index:
• -Altersgruppe 18-35 Jahre:
• -Methodenversagen: 0,29 (Obergrenze des 95 %-Konfidenzintervalls 0,83);
• -Methodenversagen und Anwendungsfehler: 0,44 (Obergrenze des 95 %-Konfidenzintervalls 1,03).
• -Altersgruppe 18-50 Jahre:
• -Methodenversagen: 0,25 (Obergrenze des 95 %-Konfidenzintervalls 0,72);
• -Methodenversagen und Anwendungsfehler: 0,38 (Obergrenze des 95 %-Konfidenzintervalls 0,89);
• -Neben den in Kontrazeptionsstudien üblichen Ausschlusskriterien, welche sich durch die Kontraindikationen für CHC ergeben, waren in der pivotalen Studie auch Frauen mit schwerer Herzinsuffizienz oder komplizierten Herzklappenerkrankungen ausgeschlossen sowie solche mit einer Schwangerschafts-assoziierten Kardiomyopathie in der Anamnese. Eine histologische Untersuchung des Endometriums in einer Subgruppe von Frauen (n = 108) der pivotalen Studie ergab nach bis zu 13 Behandlungszyklen keine auffälligen Befunde.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d’action
• +Drovelis contient l’œstrogène estétrol et le progestatif drospirénone. L'estétrol est un Å“strogène physiologique qui, chez l'humain, est exclusivement produit dans le foie fÅ“tal pendant la période fÅ“tale.
• +Il présente une grande sélectivité pour les récepteurs des Å“strogènes (ER) et se lie préférentiellement aux ERα avec une affinité d'environ 5% par rapport à l'éthinylestradiol et à l'Å“stradiol. Selon des études pharmacologiques précliniques, l'estétrol présente des réactions Å“strogéniques dose-dépendantes à des puissances qui, selon le paramètre évalué, se situent entre 1% et 10% de celles de l'éthinylestradiol ou de l'oestradiol. L’estétrol démontre une activité anti-gonadotrope caractérisée par une baisse dose-dépendante des taux sériques de l’hormone folliculostimulante (FSH) et de l’hormone lutéinisante (LH).
• +Le progestatif drospirénone possède des propriétés progestagénique, anti-gonadotrope, anti-androgénique et anti-minéralocorticoïde et est dépourvue d’activité estrogénique, glucocorticoïde ou anti-glucocorticoïde. Ces propriétés sont pharmacologiquement similaires à celles de l’hormone naturelle, la progestérone.
• +Comme pour tous les contraceptifs hormonaux combinés (CHC), l’effet contraceptif de Drovelis est basé sur l’interaction de divers facteurs, dont le plus important est l’inhibition de l’ovulation et la modification des sécrétions cervicales. Par ailleurs, l'endomètre offre des conditions défavorables à la nidation en raison des modifications morphologiques et enzymatiques. Les modifications hormonales induites par le CHC entraînent également des cycles plus réguliers et une diminution de l'intensité des métrorragies.
• +Après l'arrêt de Drovelis, une ovulation s'est produite dès le premier cycle chez 97% des volontaires.
• +Pharmacodynamique
• +Aucune donnée n’est disponible
• +Pharmacologie de sécurité
• +Une étude randomisée en ouvert a été menée sur un total de n=98 participantes pendant 6 cycles afin d'évaluer l'influence de Drovelis sur l'hémostase ainsi que sur d'autres paramètres métaboliques, notamment la SHBG, par rapport à des combinaisons d'éthinylestradiol avec du lévonorgestrel ou de la drospirénone. 38 participantes ont reçu Drovelis. Aucune modification pertinente des paramètres d'hémostase n'a été constatée sous Drovelis. Il s'agit toutefois de marqueurs de substitution qui n'ont qu'une pertinence limitée pour la prédiction du risque d'événements thromboemboliques dans la pratique clinique quotidienne.
• +Sous Drovelis, seule une faible augmentation de la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) a été observée.
• +Efficacité clinique
• +Dans une étude pivotale menée dans l'UE et en Russie sur 13 cycles auprès de n=1577 femmes âgées de 18 à 50 ans, les valeurs suivantes ont été obtenues pour l'indice de Pearl :
• +Groupe d’âge de 18 à 35 ans :
• +Échec de la méthode : 0,29 (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % 0,83)
• +Échec de la méthode et erreur d'utilisation : 0,44 (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % 1,03)
• +Groupe d’âge de 18 à 50 ans :
• +Échec de la méthode : 0,25 (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % 0,72)
• +Échec de la méthode et erreur d'utilisation : 0,38 (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % 0,89)
• +Hormis les critères d'exclusion habituels dans les études sur la contraception et qui sont liés aux contre-indications des CHC, l'étude pivot excluait également les patientes souffrant d'insuffisance cardiaque sévère ou de valvulopathies compliquées, ainsi que celles qui avaient des antécédents de cardiomyopathie associée à la grossesse. Un examen histologique de l'endomètre dans un sous-groupe de femmes (n = 108) de l'étude pivot n'a révélé aucun résultat anormal après jusqu'à 13 cycles de traitement.
• +Pharmacocinétique
• -Estetrol
• -Estetrol wird nach oraler Einnahme schnell resorbiert. Nach Einnahme von Drovelis wurden 0,5-2 Stunden nach einmaliger Einnahme durchschnittliche maximale Plasmakonzentrationen von 17,9 ng/ml erreicht.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Estertrol wurde nicht bestimmt.
• -Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer Mahlzeit war die Estetrol-Gesamtexposition unverändert und die Cmax von Estetrol um etwa 50 % reduziert.
• -Drospirenon
• -Drospirenon wird schnell und fast vollständig resorbiert. Bei mehrfacher Einnahme von Drovelis wird nach etwa 1-3 Stunden eine Cmax von ungefähr 48,7 ng/ml erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 76 und 85 %. Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung hat, verglichen mit der Nüchtern-Einnahme, keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit.
• +Estétrol
• +L’estétrol est rapidement absorbé après l’ingestion. Des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 17,9 ng/ml ont été atteintes après la prise de Drovelis, 0,5 à 2 heures (une seule prise).
• +La biodisponibilité absolue de l'estrétol n'a pas été déterminée.
• +Lors d'une prise concomitante avec un repas, l'exposition totale à l'estétrol n'a pas été modifiée et la Cmax de l'estétrol a été réduite d'environ 50%.
• +Drospirénone
• +La drospirénone est absorbée rapidement et presque complètement. En cas de prises multiples de Drovelis, une Cmax d'environ 48,7 ng/ml est atteinte après environ 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue est comprise entre 76 et 85%. L'ingestion concomitante de nourriture n'a pas d'influence sur la biodisponibilité, comparée à la prise à jeun.
• -Estetrol
• -Estetrol unterliegt der enterohepatischen Rezirkulation.
• -Estetrol bindet nicht an SHBG. Estetrol zeigte eine mässige Bindung an humane Plasmaproteine (45,5 % bis 50,4 %) und humanes Serumalbumin (58,6 %) und eine schwache Bindung an humanes Alpha-Glykoprotein (11,2 %). Estetrol ist gleichmässig zwischen roten Blutkörperchen und Plasma verteilt.
• -Drospirenon
• -Drospirenon bindet zu 95–97% unspezifisch an Serumalbumin, jedoch nicht an SHBG (steroidhormon-bindendes Globulin) oder CBG (Kortikoid-bindendes Globulin). Nur 3-5 % der Gesamtserumkonzentration des Wirkstoffs liegen als freies Steroid vor. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Drospirenon beträgt 3,7 ± 1,2 l/kg.
• -Metabolismus
• -Estetrol
• -Estetrol wird vorwiegend metabolisch, unter Bildung von Glucuronid- und Sulfatkonjugaten, eliminiert. 0-2 h nach oraler Gabe von 15 mg (2.8 MBq) [14C]-Estetrol wurden im humanen Plasma 6.9% der Radioaktivität als intaktes Estetrol, 61.3% als Estetrol-16-glucoronid, 15.3% als Estetrol-3-glucuronid und 11.0% als Estetrolglucoronid-sulfat identifiziert, während 5.5% verschiedenen unidentifizierten Metaboliten zugewiesen wurden. Die beiden Hauptmetaboliten Estetrol-3-glucuronid und Estetrol-16glucoronid haben eine zu vernachlässigende östrogene Aktivität. UGT2B7 ist hauptsächlich für die Bildung von Estetrol 16-glucoronid verantworlich. Es ist unbekannt, welche UGT-Isoform für die Bildung von Esterol-3-glucoronid verantwortlich ist.
• -Drospirenon
• -Drospirenon wird fast vollständig metabolisiert. Die Hauptmetaboliten im Plasma sind die durch Öffnen des Lactonrings erzeugte Säureform von Drospirenon und das durch Reduktion und anschliessende Sulfatierung gebildete 4,5-Dihydrodrospirenon-3-sulfat. Drospirenon unterliegt ausserdem einem von CYP3A4 katalysierten oxidativen Metabolismus.
• -Elimination
• -Estetrol
• -Unter Steady-State-Bedingungen beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Estetrol etwa 24 Stunden.
• -Nach einmaliger Gabe einer Lösung zum Einnehmen mit 15 mg [14C]-Estetrol wurden ungefähr 69 % der Gesamtradioaktivität im Urin und 21,9 % in den Faezes wiedergefunden. Im Urin (gesammelt 0-2 h nach oraler Gabe) wurde kein intaktes Estetrol identifiziert. 77.7% der Radioaktivität wurde als Estetrol-16-glucoronid, 16.3% als Estetrol-3-glucoronid, 2.1% als Estetrolglucoronid-sulfat identifiziert, während 1.0% verschiedenen unidentifizierten Metaboliten zugewiesen wurden. in den Faezes (gesammelt 48-72 h nach oraler Gabe) wurden 94.6% der Radioaktivität als intaktes Estetrol identifiziert. Glucuronid und Glucuronide-sulfat konjugierte Metaboliten wurden in humanen Faezes nicht gefunden.
• -Drospirenon
• -Die Drospirenon-Serumspiegel nehmen biphasisch ab mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 31 Stunden.
• -Die metabolische Clearance beträgt 1.2–1.4 ml/min/kg. Drospirenon wird nur in Spuren unverändert ausgeschieden. Seine Metaboliten werden zu 54–58% mit den Faezes und zu 42–46% mit dem Urin ausgeschieden, die Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten beträgt ca. 40 Stunden.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Estetrol
• -Im Dosisbereich von 15 - 75 mg weisen die Estetrol-Plasmaspiegel nach einmaliger Gabe sowie unter Steady-State-Bedingungen keine relevante Abweichung von der Dosisproportionalität auf.
• -Drospirenon
• -Drospirenon-Plasmaspiegel zeigen nach einmaliger Einnahme sowie unter Steady-State-Bedingungen im Dosisbereich von 3-15 mg keine relevante Abweichung von der Dosisproportionalität.
• -Steady-State-Bedingungen
• -Estetrol
• -Der Steady-State ist nach 7 Tagen erreicht. Die Cmax von Estetrol beträgt etwa 17,9 ng/ml und wird 0,5-2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die durchschnittliche Serumkonzentration beträgt 2,46 ng/ml. Estetrol akkumuliert leicht, mit einer Akkumulationsratio von 1.8.
• -Drospirenon
• -Der Steady-State ist nach 10 Tagen erreicht. Die Cmax von Drospirenon beträgt etwa 48,7 ng/ml und wird etwa 1-3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die mittlere Konzentration im Steady-State über einen Dosierungszeitraum von 24 Stunden beträgt ungefähr 22 ng/ml. Drospirenon akkumuliert nach mehrfacher Einnahme auf das 2-3 fache.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Der Einfluss einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Estetrol wurde nicht untersucht.
• -Bei Patientinnen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz war die AUC von Drospirenon verdoppelt, die terminale Halbwertszeit um den Faktor 1.8 verlängert und die Clearance um 50% reduziert.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Der Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Estetrol wurde nicht untersucht.
• -Die Drospirenon-Serumspiegel im Steady-State bei Frauen mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance (CLcr) = 50-80 ml/min) waren vergleichbar mit jenen bei Frauen mit normaler Nierenfunktion. Bei Frauen mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr = 30-50 ml/min) waren die Drospirenon-Serumspiegel im Durchschnitt um 37 % höher als bei Frauen mit normaler Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Estetrol und Drospirenon nach Einnahme von Drovelis wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
• -Ethnische Gruppen
• -Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Estetrol oder Drospirenon nach einmaliger Einnahme von Drovelis zwischen Frauen japanischer und kaukasischer Ethnie festgestellt.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Bei Affen wurde nach wiederholter Gabe der Kombination einer höheren Dosis als bei Anwenderinnen von Drovelis (~27-fache für Estetrol und ~3.5-fache für Drospirenon) histologische Veränderungen an den Herzventrikeln beobachtet, jedoch ohne klinische Effekte.
• -Reproduktionstoxizität
• -Mit Estetrol durchgeführte tierexperimentelle Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten embryotoxische und fetotoxische Wirkungen bei klinisch relevanter Dosierung.
• -Genotoxizität / Karzinogenität
• -Genotoxizitäts- und Karzinogenitätsstudien wurden mit der Kombination nicht durchgeführt. Estetrol und Drospirenon werden nicht als genotoxisch betrachtet. Es ist jedoch hinreichend bekannt, dass Sexualsteroide aufgrund ihrer hormonellen Wirkung das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumoren begünstigen können.
• -In 2-Jahres- Karzinogenitätsstudien verursachte Estetrol bei Mäusen eine Zunahme von uterinen und zervikalen epithelialen Neoplasien, uterinen stromalen Neoplasien, Brustdrüsen- und Hypophysenneoplasien und bei Ratten eine Zunahme von Brustdrüsenneoplasien. Alle neoplastischen und nicht-neoplastischen proliferativen Läsionen beruhen auf den östrogenen Eigenschaften von Estetrol. Dosierungen, die nicht krebserregend waren, führten zu Plasmaexpositionen, die unterhalb der therapeutischen Dosierung lagen.
• -Sonstige Hinweise
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Kontrazeptive Steroide können die Resultate bestimmter Labortests beeinflussen, wie biochemische Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Träger-)Proteinen wie dem Corticosteroid-bindenden Globulin und Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels sowie der Gerinnung und Fibrinolyse. Die Veränderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des entsprechenden Normbereichs.
• -Drospirenon kann aufgrund seiner leichten antimineralcorticoiden Aktivität zu einer Erhöhung der Plasma-Renin-Aktivität und des Plasma-Aldosterons führen.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Estétrol
• +L'estétrol est soumis à la recirculation entérohépatique.
• +L’estétrol ne se lie pas à la SHBG. L’estétrol se lie modérément aux protéines plasmatiques humaines (45,5% à 50,4%) et à l’albumine sérique humaine (58,6%) et faiblement aux alpha-glycoprotéines humaines (11,2%). L’estétrol est réparti de manière égale entre les globules rouges et le plasma.
• +Drospirénone
• +La drospirénone se lie à 95-97% de manière non spécifique à l'albumine sérique, mais pas à la SHBG (globuline liant les hormones stéroïdiennes) ni à la CBG (globuline liant les corticoïdes). Seuls 3 à 5% de la concentration sérique totale de la substance active se retrouvent sous forme de stéroïde libre. Le volume de distribution apparent moyen de la drospirénone est de 3,7 ± 1,2 l/kg.
• +Métabolisme
• +Estétrol
• +L'estétrol est principalement éliminé par voie métabolique, avec formation de glucuronides et de sulfates conjugués. De 0 à 2 h après l'administration orale de 15 mg (2,8 MBq) de [14C]-estétrol, 6,9% de la radioactivité ont été identifiés dans le plasma humain comme estétrol intact, 61,3% comme l’estétrol-16-glucoronide, 15,3% comme l'estétrol-3-glucuronide et 11,0% comme l'estétrol-glucoronide-sulfate, tandis que 5,5% ont été attribués à différents métabolites non identifiés. Les deux principaux métabolites, l’estétrol-3-glucuronide et l’estétrol-16-glucuronide, ont une activité Å“strogénique négligeable. L'UGT2B7 est principalement responsable de la formation de l'estétrol 16-glucoronide. On ignore quelle isoforme de l'UGT est responsable de la formation de l'estérol-3-glucoronide,
• +Drospirénone
• +La drospirénone est absorbée rapidement et presque complètement. Les principaux métabolites plasmatiques sont la forme acide de la drospirénone, générée par ouverture du cycle lactone, et le 4,5-dihydrodrospirénone-3-sulfate, formé par réduction, puis sulfatation. La drospirénone subit également un métabolisme oxydatif catalysé par le CYP3A4.
• +Élimination
• +Estétrol
• +A l'état d'équilibre, la demi-vie d'élimination terminale (t1/2) de l'estétrol est d'environ 24 heures.
• +Suite à l’administration d’une solution orale unique de 15 mg de [14C]-estétrol, environ 69% de la radioactivité totale ont été détectés dans l’urine et 21,9% dans les selles. Aucune trace d'estétrol intact n'a été identifiée dans l'urine (recueillie 0-2 h après l'administration orale). 77,7% de la radioactivité a été identifiée comme estétrol-16-glucoronide, 16,3% comme estétrol-3-glucoronide, 2,1% comme estétrol-glucoronide-sulfate, tandis que 1,0% a été attribué à différents métabolites non identifiés. Dans les fèces (collectées 48-72 h après l'administration orale), 94,6% de la radioactivité a été identifiée comme estétrol intact. Aucun métabolite conjugué au glucuronide et au sulfate de glucuronide n'a été trouvé dans les fèces humaines.
• +Drospirénone
• +Les concentrations sériques de drospirénone diminuent de manière biphasique avec une demi-vie terminale d'environ 31 heures.
• +La clairance métabolique est de 1,2 à 1,4 ml/min/kg. La drospirénone est excrétée sous forme inchangée uniquement en quantités infimes. Ses métabolites sont éliminés à 54-58% par les fèces et à 42-46% par l'urine, la demi-vie d'élimination des métabolites est d'environ 40 heures.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Estétrol
• +Dans la plage posologique de 15 à 75 mg, les concentrations plasmatiques d'estétrol ne présentent pas d'écart significatif par rapport à la proportionnalité de la dose après une administration unique ainsi qu'à l'état d'équilibre.
• +Drospirénone
• +Les concentrations plasmatiques de drospirénone ne présentent pas d'écart significatif par rapport à la proportionnalité de la dose après une prise unique ainsi que dans des conditions d'état d'équilibre dans la plage posologique allant de 3 à 15 mg.
• +Conditions à l’état d’équilibre
• +Estétrol
• +L’état d’équilibre est atteint après 7 jours. La Cmax de l’estétrol est d’environ 17,9 ng/ml et est atteinte 0,5 à 2 heures après l’administration. La concentration sérique moyenne est 2,46 ng/ml. L'estétrol s'accumule légèrement, avec un rapport d'accumulation de 1,8.
• +Drospirénone
• +L’état d’équilibre est atteint après 10 jours. La Cmaxde la drospirénone d’environ 48,7 ng/ml est atteinte environ 1 à 3 heures après l’administration. La concentration moyenne à l’état d’équilibre sur une période d’administration de 24 heures est d’environ 22 ng/ml. La drospirénone s'accumule jusqu'à 2 à 3 fois après plusieurs prises.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'influence d'une fonction hépatique réduite sur la pharmacocinétique de l'estétrol n'a pas été étudiée.
• +Chez les patientes souffrant d'une insuffisance hépatique modérée, l'ASC de la drospirénone a été doublée, la demi-vie terminale a été prolongée d'un facteur 1,8 et la clairance a été réduite de 50%.
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'influence d'une fonction rénale réduite sur la pharmacocinétique de l'estétrol n'a pas été étudiée.
• +Les concentrations sériques de drospirénone à l'état d'équilibre chez les femmes présentant un trouble léger de la fonction rénale (clairance de la créatinine (CLcr) = 50-80 ml/min) étaient comparables à celles observées chez les femmes présentant une fonction rénale normale. Les taux sériques de drospirénone étaient en moyenne 37 % plus élevés chez les patientes présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr = 30 à 50 ml/min) comparativement à ceux chez les femmes ayant une fonction rénale normale (voir « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de l'estétrol et de la drospirénone après la prise de Drovelis n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.
• +Groupes ethniques
• +Aucune différence cliniquement significative au niveau de la pharmacocinétique de l’estétrol ou de la drospirénone n’a été observée entre les femmes japonaises et caucasiennes après l’administration d’une dose unique de Drovelis.
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d’administration répétée
• +Des modifications histologiques des ventricules cardiaques ont été observées chez les singes après l'administration répétée de la combinaison d'une dose plus élevée que chez les utilisatrices de Drovelis (~27 fois pour l'Estetrol et ~3,5 fois pour la Drospirénone), mais sans effets cliniques.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les études de toxicité sur la reproduction menées chez l'animal avec l'estétrol ont démontré des effets embryotoxiques et foetotoxiques à des doses cliniquement pertinentes.
• +Génotoxicité / carcinogenicité
• +Aucune étude de génotoxicité ou de cancérogénicité n'a été menée avec l'association. L'estétrol et la drospirénone ne sont pas considérés comme génotoxiques. Cependant, il est bien connu que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de certains tissus et tumeurs hormonodépendants en raison de leur action hormonale.
• +Dans des études de cancérogénicité de 2 ans, l'estétrol a provoqué une augmentation des néoplasies épithéliales utérines et cervicales, des néoplasies stromales utérines, des néoplasies des glandes mammaires et de l'hypophyse chez la souris et une augmentation des néoplasies des glandes mammaires chez le rat. Toutes les lésions prolifératives néoplasiques et non néoplasiques sont dues aux propriétés Å“strogéniques de l'Estetrol. Les doses qui n'étaient pas cancérogènes ont entraîné des expositions plasmatiques inférieures à la posologie thérapeutique.
• +Remarques particulières
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Les stéroïdes contraceptifs peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, thyroïdienne, surrénalienne et rénale, les concentrations plasmatiques de protéines (porteuses) telles que la globuline liant les corticostéroïdes et les fractions lipidiques/lipoprotéiques, les paramètres du métabolisme des glucides ainsi que de la coagulation et de la fibrinolyse. Ces modifications se situent généralement dans la plage normale correspondante.
• +La drospirénone peut entraîner une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et de l'aldostérone plasmatique en raison de sa légère activité antiminéralocorticoïde.
• +Stabilité
• +Le médicament ne peut être utilisé que jusqu’à la date indiquée sur le récipient par la mention « EXP ».
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Drovelis 3 mg/14.2 mg Filmtabletten: Packungen zu:
• -1x28 Filmtabletten [B]
• -3x28 Filmtabletten [B]
• -6x28 Filmtabletten [B]
• -13x28 Filmtabletten [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Drovelis 3 mg/14,2 mg, comprimés pelliculés Conditionnements de
• +1x28 comprimés pelliculés [B]
• +3x28 comprimés pelliculés [B]
• +6x28 comprimés pelliculés [B]
• +13x28 comprimés pelliculés [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2021
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2021