• -La sitagliptine est éliminé par voie rénale. Pour pouvoir atteindre des concentrations plasmatiques similaires à celles observées chez des patients dont la fonction rénale est normale, une réduction correspondante de la dose est recommandée chez les patients présentant un DFGe <45 ml/min/1,73 m2, y compris chez les patients atteints d'ESRD qui nécessitent une hémodialyse ou une dialyse péritonéale (voir «Posologie/Mode d’emploi», Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, et «Pharmacocinétique», Trouble de la fonction rénale).
• +La sitagliptine est éliminé par voie rénale. Pour pouvoir atteindre des concentrations plasmatiques similaires à celles observées chez des patients dont la fonction rénale est normale, une réduction correspondante de la dose est recommandée chez les patients présentant un DFGe <45 ml/min/1,73 m2, y compris chez les patients atteints d'ESRD qui nécessitent une hémodialyse ou une dialyse péritonéale (voir «Posologie/Mode d'emploi», Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, et «Pharmacocinétique», Trouble de la fonction rénale).
• -Au cours d'études cliniques, la sécurité et l'efficacité de sitagliptine chez les patients âgés (≥65 ans) étaient similaires à celles des patients plus jeunes (<65 ans). Une adaptation de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire. Les patients âgés souffrent avec une plus grande probabilité de trouble de la fonction rénale; une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire lors de trouble modéré et sévère de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi», Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale).
• +Au cours d'études cliniques, la sécurité et l'efficacité de sitagliptine chez les patients âgés (≥65 ans) étaient similaires à celles des patients plus jeunes (<65 ans). Une adaptation de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire. Les patients âgés souffrent avec une plus grande probabilité de trouble de la fonction rénale; une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire lors de trouble modéré et sévère de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi», Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• -Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS: l'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluait une population en intention de traiter dont 7332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour si le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] se situait entre ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2 au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement conventionnel. La population étudiée comprenait au total 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par sitagliptine et 1034 par placebo). La fréquence des événements indésirables sévères était généralement comparable chez les patients sous sitagliptine et ceux sous placebo. Une évaluation des complications liées au diabète prédéfinies a révélé des incidences semblables entre les groupes, y compris au niveau des infections (18,4% des patients traités par sitagliptine et 17,7% des patients traités par placebo) et de l'insuffisance rénale (1,4% des patients traités par sitagliptine et 1,5% des patients traités par placebo). Le profil des événements indésirables chez les patients âgés de ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population totale.
• +Étude de sécurité cardiovasculaire TECOS: l'étude TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) incluait une population en intention de traiter dont 7332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par jour si le débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] se situait entre ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2 au début de l'étude) et 7339 patients traités par placebo. Les deux traitements étaient ajoutés au traitement conventionnel. La population étudiée comprenait au total 2004 patients âgés de ≥75 ans (970 traités par sitagliptine et 1034 par placebo). La fréquence des événements indésirables sévères était généralement comparable chez les patients sous sitagliptine et ceux sous placebo. Une évaluation des complications liées au diabète prédéfinies a révélé des incidences semblables entre les groupes, y compris au niveau des infections (18,4% des patients traités par sitagliptine et 17,7% des patients traités par placebo) et de l'insuffisance rénale (1,4% des patients traités par sitagliptine et 1,5% des patients traités par placebo). Le profil des événements indésirables chez les patients âgés de ≥75 ans était généralement similaire à celui de la population totale.
• -Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des effets indésirables ont été en outre observés lors de l'utilisation de sitagliptine seul et/ou en association avec d'autres substances anti-hyperglycémiantes (comme ces effets ont été déclarés volontairement à partir d'une population dont la dimension est inconnue, leur fréquence et leur lien de causalité avec le médicament ne peuvent pas être évalués de manière fiable): réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, éruptions cutanées, urticaire, vasculite cutanée et trouble cutané exfoliatif, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité); pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique avec issue fatale et non fatale et pancréatite nécrosante (voir «Mises en garde et précautions»); détérioration de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse s'avère nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «Mises en garde et précautions», Pemphigoïde bulleuse); infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite; constipation, vomissements; céphalées; arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale; prurit.
• +Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des effets indésirables ont été en outre observés lors de l'utilisation de sitagliptine seul et/ou en association avec d'autres substances anti-hyperglycémiantes (comme ces effets ont été déclarés volontairement à partir d'une population dont la dimension est inconnue, leur fréquence et leur lien de causalité avec le médicament ne peuvent pas être évalués de manière fiable):
• +réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-œdème, éruptions cutanées, urticaire, vasculite cutanée et trouble cutané exfoliatif, y compris syndrome de Stevens-Johnson (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions», Réactions d'hypersensibilité); pancréatite aiguë, y compris pancréatite hémorragique avec issue fatale et non fatale et pancréatite nécrosante (voir «Mises en garde et précautions»); détérioration de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (dans certains cas, une dialyse s'avère nécessaire); rhabdomyolyse; pemphigoïde bulleuse (voir «Mises en garde et précautions»); infections des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite; constipation, vomissements; céphalées; arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur dorsale; prurit; lithiase biliaire et cholécystite.
• -La sitagliptine appartient à une classe d'antidiabétiques oraux, les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), qui améliorent le contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 en augmentant les concentrations des incrétines actives. Les incrétines, y compris le GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) et le GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide), sont libérées pendant toute la journée à partir des intestins. Leur concentration augmente lors de la prise de nourriture. Les incrétines font partie d'un système endogène qui intervient dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP favorisent la synthèse d'insuline et la sécrétion d'insuline à partir des cellules bêta du pancréas par des signaux intracellulaires impliquant l'AMP cyclique. Le traitement du diabète de type 2 avec le GLP-1 ou des inhibiteurs de la DPP-4 dans des modèles animaux a montré que la sensibilité des cellules bêta au glucose est améliorée et que la biosynthèse ainsi que la sécrétion d'insuline sont stimulées. En présence de concentrations plus élevées d'insuline, l'incorporation tissulaire du glucose augmente. Parallèlement, le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon à partir des cellules alpha du pancréas. De faibles concentrations de glucagon associées à des concentrations d'insuline élevées diminuent la production de glucose dans le foie, ce qui entraîne à son tour une baisse de la glycémie. Les effets du GLP-1 et du GIP sont dépendants du glucose: lorsque la glycémie est basse, le GLP-1 ne stimule ni la sécrétion d'insuline ni la suppression de la sécrétion de glucagon. Aussi bien le GLP-1 que le GIP renforcent la sécrétion d'insuline en présence d'une glycémie supérieure à la normale. Le GLP-1 n'affecte pas la réaction normale du glucagon lors d'une hypoglycémie. L'activité du GLP-1 et du GIP est contrôlée par l'enzyme DPP-4, qui hydrolyse rapidement les incrétines et les transforme en substances inactives. La sitagliptine empêche l'hydrolyse des incrétines par la DPP-4, ce qui augmente les concentrations plasmatiques des formes actives du GLP-1 et du GIP. Suite à l'augmentation de la concentration d'incrétines actives, la sitagliptine provoque une hausse de la sécrétion d'insuline et une baisse de la concentration de glucagon, en fonction de la concentration de glucose. Chez les patients atteints de diabète de type 2 et présentant une hyperglycémie, ces modifications de la concentration d'insuline et de glucagon entraînent une baisse de la concentration de l'hémoglobine A1c (HbA1c) ainsi qu'une diminution des glycémies postprandiales et à jeun. Ce mécanisme dépendant du glucose se distingue du mécanisme d'action des sulfonylurées, lequel provoque une sécrétion d'insuline même en présence d'une glycémie basse et est donc associé à un risque d'hypoglycémie chez les patients diabétiques et chez les sujets sains. Alors que la sitagliptine est un inhibiteur puissant et très sélectif de l'enzyme DPP-4, elle n'inhibe pas les enzymes très apparentées DPP-8 et DPP-9.
• +La sitagliptine appartient à une classe d'antidiabétiques oraux, les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4), qui améliorent le contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 en augmentant les concentrations des incrétines actives. Les incrétines, y compris le GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) et le GIP (Glucosedependent Insulinotropic Peptide), sont libérées pendant toute la journée à partir des intestins. Leur concentration augmente lors de la prise de nourriture. Les incrétines font partie d'un système endogène qui intervient dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP favorisent la synthèse d'insuline et la sécrétion d'insuline à partir des cellules bêta du pancréas par des signaux intracellulaires impliquant l'AMP cyclique. Le traitement du diabète de type 2 avec le GLP-1 ou des inhibiteurs de la DPP-4 dans des modèles animaux a montré que la sensibilité des cellules bêta au glucose est améliorée et que la biosynthèse ainsi que la sécrétion d'insuline sont stimulées. En présence de concentrations plus élevées d'insuline, l'incorporation tissulaire du glucose augmente. Parallèlement, le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon à partir des cellules alpha du pancréas. De faibles concentrations de glucagon associées à des concentrations d'insuline élevées diminuent la production de glucose dans le foie, ce qui entraîne à son tour une baisse de la glycémie. Les effets du GLP-1 et du GIP sont dépendants du glucose: lorsque la glycémie est basse, le GLP-1 ne stimule ni la sécrétion d'insuline ni la suppression de la sécrétion de glucagon. Aussi bien le GLP-1 que le GIP renforcent la sécrétion d'insuline en présence d'une glycémie supérieure à la normale. Le GLP-1 n'affecte pas la réaction normale du glucagon lors d'une hypoglycémie. L'activité du GLP-1 et du GIP est contrôlée par l'enzyme DPP-4, qui hydrolyse rapidement les incrétines et les transforme en substances inactives. La sitagliptine empêche l'hydrolyse des incrétines par la DPP-4, ce qui augmente les concentrations plasmatiques des formes actives du GLP-1 et du GIP. Suite à l'augmentation de la concentration d'incrétines actives, la sitagliptine provoque une hausse de la sécrétion d'insuline et une baisse de la concentration de glucagon, en fonction de la concentration de glucose. Chez les patients atteints de diabète de type 2 et présentant une hyperglycémie, ces modifications de la concentration d'insuline et de glucagon entraînent une baisse de la concentration de l'hémoglobine A1c (HbA1c) ainsi qu'une diminution des glycémies postprandiales et à jeun. Ce mécanisme dépendant du glucose se distingue du mécanisme d'action des sulfonylurées, lequel provoque une sécrétion d'insuline même en présence d'une glycémie basse et est donc associé à un risque d'hypoglycémie chez les patients diabétiques et chez les sujets sains. Alors que la sitagliptine est un inhibiteur puissant et très sélectif de l'enzyme DPP-4, elle n'inhibe pas les enzymes très apparentées DPP-8 et DPP-9.
• -Au total, 1262 patients atteints de diabète de type 2 et présentant un mauvais équilibre glycémique (HbA1c de 7% à 10%) sous régime et exercice physique ont participé à deux études menées en double-aveugle, contrôlées par placebo, de 18 et de 24 semaines, destinées à évaluer l'efficacité et la sécurité de la monothérapie par sitagliptine.
• +Au total, 1262 patients atteints de diabète de type 2 et présentant un mauvais équilibre glycémique (HbA1c de 7% à 10%) sous régime et exercice physique ont participé à deux études menées en doubleaveugle, contrôlées par placebo, de 18 et de 24 semaines, destinées à évaluer l'efficacité et la sécurité de la monothérapie par sitagliptine.
• -La sitagliptine 100 mg Placebo La sitagliptine 100 mg Placebo
• +La sitagliptine 100 mg Placebo La sitagliptine 100 mg Placebo
• -† „All-Patients-treated”-Population (une analyse Intention-to-treat).
• +† «All-Patients-treated»-Population (une analyse Intention-to-treat).
• -#Statistiquement non significatif (p≥0,05) par rapport au placebo.
• +# Statistiquement non significatif (p≥0,05) par rapport au placebo.
• -Par rapport au placebo, à la metformine seule et à la sitagliptine seule, l'association de sitagliptine et de metformine a permis des améliorations significatives (p <0,001; Tableau 3) des taux d'HbA1c, de FPG et de PPG à 2 heures chez les patients dont l'équilibre glycémique était mal contrôlé lors d'un traitement uniquement par régime alimentaire et exercice physique. Après 3 semaines (moment de la première détermination après l'instauration du traitement), il a été observé une amélioration du FPG, avec une réduction presque maximale du FPG qui s'est maintenue sur toute la durée de l'étude de 24 semaines. L'association de sitagliptine et de metformine a également permis, en comparaison avec chacune des substances utilisées seules, une amélioration plus importante du rapport pro-insuline/insuline et de l'indice HOMAβ de la fonction des cellules bêta. Les effets sur les lipides sont restés neutres d'une manière générale. Les réductions moyennes des taux d'HbA1C par rapport aux valeurs initiales en comparaison avec le placebo ont été plus fortes chez les patients dont les valeurs initiales d'HbA1C étaient plus élevées. L'amélioration des taux d'HbA1C a été cohérente à travers tous les sous-groupes définis en fonction des catégories de sexe, d'âge, de race ou de BMI initial. Les réductions moyennes du taux d'HbA1C par rapport aux valeurs initiales ont été les suivantes dans le sous-groupe des patients n'ayant pas reçu de traitement hypoglycémiant antérieur: La sitagliptine 100 mg une fois par jour (n = 88), -1,06%; metformine 500 mg 2x/j (n = 90), -1,09%; metformine 1000 mg 2x/j (n = 87), -1,24%; sitagliptine 50 mg 2x/j avec metformine 500 mg 2x/j (n = 100), -1,59%; sitagliptine 50 mg 2x/j avec metformine 1000 mg 2x/j (n = 86), -1,94%; placebo (n = 83), -0,17%.
• +Par rapport au placebo, à la metformine seule et à la sitagliptine seule, l'association de sitagliptine et de metformine a permis des améliorations significatives (p<0,001; Tableau 3) des taux d'HbA1c, de FPG et de PPG à 2 heures chez les patients dont l'équilibre glycémique était mal contrôlé lors d'un traitement uniquement par régime alimentaire et exercice physique. Après 3 semaines (moment de la première détermination après l'instauration du traitement), il a été observé une amélioration du FPG, avec une réduction presque maximale du FPG qui s'est maintenue sur toute la durée de l'étude de 24 semaines. L'association de sitagliptine et de metformine a également permis, en comparaison avec chacune des substances utilisées seules, une amélioration plus importante du rapport pro-insuline/insuline et de l'indice HOMAβ de la fonction des cellules bêta. Les effets sur les lipides sont restés neutres d'une manière générale. Les réductions moyennes des taux d'HbA1C par rapport aux valeurs initiales en comparaison avec le placebo ont été plus fortes chez les patients dont les valeurs initiales d'HbA1C étaient plus élevées. L'amélioration des taux d'HbA1C a été cohérente à travers tous les sous-groupes définis en fonction des catégories de sexe, d'âge, de race ou de BMI initial. Les réductions moyennes du taux d'HbA1C par rapport aux valeurs initiales ont été les suivantes dans le sous-groupe des patients n'ayant pas reçu de traitement hypoglycémiant antérieur: La sitagliptine 100 mg une fois par jour (n = 88), -1,06%; metformine 500 mg 2x/j (n = 90), -1,09%; metformine 1000 mg 2x/j (n = 87), -1,24%; sitagliptine 50 mg 2x/j avec metformine 500 mg 2x/j (n = 100), -1,59%; sitagliptine 50 mg 2x/j avec metformine 1000 mg 2x/j (n = 86), -1,94%; placebo (n = 83), -0,17%.
• -L'effet à long terme a été examiné au cours d'une étude de 52 semaines, randomisée, menée en double-aveugle, contrôlée par le glipizide, chez des patients atteints de diabète de type 2. Les patients présentant une diminution insuffisante de la glycémie sous la metformine (≥1500 mg/jour) ont reçu soit 100 mg de sitagliptine par jour (N = 588) soit le glipizide (N = 584) durant 52 semaines. Les patients sous glipizide ont reçu 5 mg/jour à titre de dose initiale et leur dose a ensuite été augmentée individuellement en l'espace de 18 semaines jusqu'à une dose maximale de 20 mg/jour pour obtenir un contrôle optimal de leur glycémie. Ensuite, une dose constante de glipizide a été administrée. La dose moyenne de glipizide était de 10,3 mg.
• +L'effet à long terme a été examiné au cours d'une étude de 52 semaines, randomisée, menée en double-aveugle, contrôlée par le glipizide, chez des patients atteints de diabète de type 2. Les patients présentant une diminution insuffisante de la glycémie sous la metformine (≥1500 mg/jour) ont reçu soit 100 mg de sitagliptine par jour (N = 588) soit le glipizide (N = 584) durant 52 semaines. Les patients sous glipizide ont reçu 5 mg/jour à titre de dose initiale et leur dose a ensuite été augmentée individuellement en l'espace de 18 semaines jusqu'à une dose maximale de 20 mg/jour pour obtenir un contrôle optimal de leur glycémie. Ensuite, une dose constante de glipizide a été administrée. La dose moyenne de glipizide était de 10,3 mg.
• - Sitagliptine 100 mg + glimépiride Placebo + glimépiride Sitagliptine 100 mg + glimépiride + metformine Placebo + glimépiride + metformine
• + Sitagliptine 100 mg + glimépiride Placebo + glimépiride Sitagliptine 100 mg + glimépiride + metformine Placebo + glimépiride + metformine
• -En tant que traitement adjuvant d'une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine), sitagliptine a permis en comparaison avec le placebo une amélioration significative du taux de HbA1c, de la FPG et du PPG au bout de 2 heures (Tableau 7). L'amélioration du taux de HbA1c versus placebo a été concordante dans tous les sous-groupes. Ces sous-groupes étaient définis en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du BMI initial, du temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, de la présence ou non d'un syndrome métabolique et des indices standard d'insulinorésistance (HOMA-IR) et d'insulinosécrétion (HOMAβ). Les patients sous sitagliptine n'ont pas présenté de changements significatifs du poids corporel en comparaison avec les patients sous placebo.
• +En tant que traitement adjuvant d'une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine), sitagliptine a permis en comparaison avec le placebo une amélioration significative du taux de HbA1c, de la FPG et du PPG au bout de 2 heures (Tableau 7). L'amélioration du taux de HbA1c versus placebo a été concordante dans tous les sous-groupes. Ces sous-groupes étaient définis en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du BMI initial, du temps écoulé depuis le diagnostic du diabète, de la présence ou non d'un syndrome métabolique et des indices standard d'insulinorésistance (HOMA-IR) et d'insulinosécrétion (HOMAβ). Les patients sous sitagliptine n'ont pas présenté de changements significatifs du poids corporel en comparaison avec les patients sous placebo.
• -Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines) après la prise de sitagliptine en traitement adjuvant combiné à une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine)†
• - Sitagliptine 100 mg + insuline (+/- metformine) Placebo + insuline (+/- metformine)
• +Paramètres glycémiques et poids corporel lors de l'examen final (étude de 24 semaines) après la prise de sitagliptine en traitement adjuvant combiné à une dose stable d'insuline (avec ou sans metformine)†
• + Sitagliptine 100 mg + insuline (+/metformine) Placebo + insuline (+/metformine)
• -* Le taux d'incidence pour 100 patients-années a été calculé selon la formule 100 × (nombre total de patients présentant ≥1 événement pendant la période d'exposition décisive sur le nombre total de patients-années de l'observation).† D'après le modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères d'évaluation composites, les valeurs p correspondent à un test de non-infériorité dont l'objectif est de montrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les valeurs p correspondent à un test de différence des Hazard Rates.‡ L'analyse des hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque a été ajustée pour l'antécédent d'insuffisance cardiaque à l'inclusion dans l'étude.
• +* Le taux d'incidence pour 100 patients-années a été calculé selon la formule 100 × (nombre total de patients présentant ≥1 événement pendant la période d'exposition décisive sur le nombre total de patients-années de l'observation).
• +† D'après le modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères d'évaluation composites, les valeurs p correspondent à un test de non-infériorité dont l'objectif est de montrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les valeurs p correspondent à un test de différence des Hazard Rates.
• +‡ L'analyse des hospitalisations en raison d'une insuffisance cardiaque a été ajustée pour l'antécédent d'insuffisance cardiaque à l'inclusion dans l'étude.
• -Une étude de 54 semaines, en double aveugle, visant à évaluer l'effacité et la sécurité de la sitagliptine 100 mg une fois par jour a été menée chez 190 patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) atteints de diabète de type 2 qui n'avaient reçu aucun traitement hypoglycémiant pendant au moins 12 semaines (avec une HbA1c comprise entre 6,5% et 10%) ou pendant au moins 12 semaines avec une dose stable d'insuline (avec une HbA1c comprise entre 7% et 10%). Durant la phase A de 20 semaines, les patients ont été randomisés pour recevoir soit la sitagliptine à la dose de 100 mg (N=95) une fois par jour soit un placebo (N = 95). Durant la phase B de 34 semaines qui a suivi, les patients du groupe sitagliptine ont poursuivi le traitement de la phase A, tandis que les patients du groupe placebo sont passés à un traitement par la metformine.
• +Une étude de 54 semaines, en double aveugle, visant à évaluer l'effacité et la sécurité de la sitagliptine 100 mg une fois par jour a été menée chez 190 patients pédiatriques (âgés de 10 à 17 ans) atteints de diabète de type 2 qui n'avaient reçu aucun traitement hypoglycémiant pendant au moins 12 semaines (avec une HbA1c comprise entre 6,5% et 10%) ou pendant au moins 12 semaines avec une dose stable d'insuline (avec une HbA1c comprise entre 7% et 10%). Durant la phase A de 20 semaines, les patients ont été randomisés pour recevoir soit la sitagliptine à la dose de 100 mg (N = 95) une fois par jour soit un placebo (N = 95). Durant la phase B de 34 semaines qui a suivi, les patients du groupe sitagliptine ont poursuivi le traitement de la phase A, tandis que les patients du groupe placebo sont passés à un traitement par la metformine.
• -Chez les patients atteints de trouble modéré de la fonction rénale (DFGe de ≥30 ml/min/1,73 m2 à <45 ml/min/1,73 m2), l'exposition à la sitagliptine (AUC) a représenté environ le double de celle observée chez des sujets témoins en bonne santé (rapport des moyennes géométriques 2,04 [1,39-3,00]IC à 90%). Chez les patients atteints de trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), y compris des patients en ESRD sous hémodialyse, l'exposition à la sitagliptine (AUC) était augmentée d'environ 4 fois. La sitagliptine n'a pu être éliminée par hémodialyse que de manière limitée (13,5% lors d'une hémodialyse de trois à quatre heures, démarrée quatre heures après l'administration du médicament). Afin d'obtenir des concentrations plasmatiques de sitagliptine similaires à celles des patients présentant une fonction rénale normale, on recommande d'administrer des doses plus faibles à tous les patients qui ont un DFGe <45 ml/min/1,73 m2 (voir «Posologie/Mode d’emploi», Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale).
• +Chez les patients atteints de trouble modéré de la fonction rénale (DFGe de ≥30 ml/min/1,73 m2 à <45 ml/min/1,73 m2), l'exposition à la sitagliptine (AUC) a représenté environ le double de celle observée chez des sujets témoins en bonne santé (rapport des moyennes géométriques 2,04 [1,39-3,00]IC à 90%). Chez les patients atteints de trouble sévère de la fonction rénale (DFGe <30 ml/min/1,73 m2), y compris des patients en ESRD sous hémodialyse, l'exposition à la sitagliptine (AUC) était augmentée d'environ 4 fois. La sitagliptine n'a pu être éliminée par hémodialyse que de manière limitée (13,5% lors d'une hémodialyse de trois à quatre heures, démarrée quatre heures après l'administration du médicament). Afin d'obtenir des concentrations plasmatiques de sitagliptine similaires à celles des patients présentant une fonction rénale normale, on recommande d'administrer des doses plus faibles à tous les patients qui ont un DFGe <45 ml/min/1,73 m2 (voir «Posologie/Mode d'emploi», Emploi chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale).
• -La sitagliptine s'est avérée non cancérigène chez des souris ayant reçu pendant deux ans par voie orale la dose maximale tolérée de 500 mg/kg/jour. Une étude sur la cancérogénicité, de deux ans, a été réalisée avec des rats mâles et femelles, qui ont reçu des doses orales de 50, 150 et 500 mg/kg/jour de sitagliptine. Une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires et de carcinomes chez des rats mâles exposés à des doses élevées et de carcinomes hépatiques chez des rats femelles exposées à des doses élevées a été observée. Sur la base de la dose journalière recommandée chez l'être humain (100 mg/jour), cette dose correspondait chez les rats à 58 fois l'exposition humaine. Cette dose était associée, lors d'essais chez les rats, à une hépatotoxicité. Le No-observed-Effect-Level (dose sans aucun effet) pour l'induction d'une néoplasie hépatique était de 150 mg/kg/jour, soit 19 fois l'exposition humaine à la dose recommandée de 100 mg. Comme on a pu montrer que chez le rat, l'hépatotoxicité présente une corrélation avec l'induction d'une néoplasie hépatique, on peut considérer que la fréquence plus élevée des tumeurs hépatiques chez les rats était une conséquence de la toxicité hépatique chronique sous cette dose élevée. La signification clinique de ce résultat pour l'homme n'est pas connue.
• +La sitagliptine s'est avérée non cancérigène chez des souris ayant reçu pendant deux ans par voie orale la dose maximale tolérée de 500 mg/kg/jour. Une étude sur la cancérogénicité, de deux ans, a été réalisée avec des rats mâles et femelles, qui ont reçu des doses orales de 50, 150 et 500 mg/kg/jour de sitagliptine. Une incidence accrue d'adénomes hépatocellulaires et de carcinomes chez des rats mâles exposés à des doses élevées et de carcinomes hépatiques chez des rats femelles exposées à des doses élevées a été observée. Sur la base de la dose journalière recommandée chez l'être humain (100 mg/jour), cette dose correspondait chez les rats à 58 fois l'exposition humaine. Cette dose était associée, lors d'essais chez les rats, à une hépatotoxicité. Le Noobserved-Effect-Level (dose sans aucun effet) pour l'induction d'une néoplasie hépatique était de 150 mg/kg/jour, soit 19 fois l'exposition humaine à la dose recommandée de 100 mg. Comme on a pu montrer que chez le rat, l'hépatotoxicité présente une corrélation avec l'induction d'une néoplasie hépatique, on peut considérer que la fréquence plus élevée des tumeurs hépatiques chez les rats était une conséquence de la toxicité hépatique chronique sous cette dose élevée. La signification clinique de ce résultat pour l'homme n'est pas connue.
• -Des études de toxicologie de la reproduction réalisées chez des rats ayant reçu des doses orales de 1000 mg/kg/jour ont montré une légère augmentation associée au traitement de la fréquence de malformations fœtales des côtes (côtes manquantes, hypoplasie et côtes déformées) dans la descendance. Chez les descendants de rats ayant reçu une dose orale de 1000 mg/kg/jour, une légère diminution du poids corporel moyen avant le sevrage a été observée chez les deux sexes, ainsi qu'un léger ralentissement de la prise de poids après le sevrage chez les rats mâles. Le No-observed-Effect-Level pour les troubles du développement était de 250 mg/kg/jour (ce qui correspond à 32 fois l'exposition chez l'être humain, sur la base de la dose journalière recommandée de 100 mg/jour chez l'adulte). La sitagliptine est excrétée dans le lait des rates allaitantes.
• +Des études de toxicologie de la reproduction réalisées chez des rats ayant reçu des doses orales de 1000 mg/kg/jour ont montré une légère augmentation associée au traitement de la fréquence de malformations fœtales des côtes (côtes manquantes, hypoplasie et côtes déformées) dans la descendance. Chez les descendants de rats ayant reçu une dose orale de 1000 mg/kg/jour, une légère diminution du poids corporel moyen avant le sevrage a été observée chez les deux sexes, ainsi qu'un léger ralentissement de la prise de poids après le sevrage chez les rats mâles. Le Noobserved-Effect-Level pour les troubles du développement était de 250 mg/kg/jour (ce qui correspond à 32 fois l'exposition chez l'être humain, sur la base de la dose journalière recommandée de 100 mg/jour chez l'adulte). La sitagliptine est excrétée dans le lait des rates allaitantes.
• -Dans une étude de 16 semaines sur la toxicité orale, des chiennes ont reçu de la metformine dosée à 20 mg/kg/jour en monothérapie ou en association avec 2, 10 ou 50 mg/kg/jour de sitagliptine. Dans le groupe sous traitement associé fortement dosé, on a observé de façon transitoire une ataxie et/ou des tremblements. Les mêmes signes ayant été observés déjà par le passé dans d'anciennes études avec administration uniquement de sitagliptine 50 mg/kg/jour à des chiens, ces signes ont été attribués aux effets de la sitagliptine. Le No-observed-Effect-Level pour les modifications dues au traitement a été dans cette étude de 10 mg/kg/jour de sitagliptine plus 20 mg/kg/jour de metformine, correspondant à une exposition systémique à la sitagliptine environ six fois supérieure à l'exposition humaine après administration de 100 mg de sitagliptine par jour et une exposition systémique à la metformine environ 2,5 fois supérieure à l'exposition humaine après administration de 2000 mg de metformine par jour.
• +Dans une étude de 16 semaines sur la toxicité orale, des chiennes ont reçu de la metformine dosée à 20 mg/kg/jour en monothérapie ou en association avec 2, 10 ou 50 mg/kg/jour de sitagliptine. Dans le groupe sous traitement associé fortement dosé, on a observé de façon transitoire une ataxie et/ou des tremblements. Les mêmes signes ayant été observés déjà par le passé dans d'anciennes études avec administration uniquement de sitagliptine 50 mg/kg/jour à des chiens, ces signes ont été attribués aux effets de la sitagliptine. Le Noobserved-Effect-Level pour les modifications dues au traitement a été dans cette étude de 10 mg/kg/jour de sitagliptine plus 20 mg/kg/jour de metformine, correspondant à une exposition systémique à la sitagliptine environ six fois supérieure à l'exposition humaine après administration de 100 mg de sitagliptine par jour et une exposition systémique à la metformine environ 2,5 fois supérieure à l'exposition humaine après administration de 2000 mg de metformine par jour.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Septembre 2020.
• +Octobre 2023.