• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum (E 460), Carmellosum natricum conexum (E 468), Hydroxypropylcellulosum (E 463), Magnesii stearas (E 470b), Hypromellosum (E 464), Titanii dioxidum (E 171), Triacetinum (E 1518).
• -Eine Filmtablette zu 20 mg enthält 26.29 mg Lactose und 0.14 mg Natrium.
• -Eine Filmtablette zu 50 mg enthält 65.72 mg Lactose und 0.36 mg Natrium.
• -Eine Filmtablette zu 70 mg enthält 92.01 mg Lactose und 0.50 mg Natrium.
• -Eine Filmtablette zu 100 mg enthält 131.44 mg Lactose und 0.72 mg Natrium.
• +Excipients
• +Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum (E460), Carmellosum natricum conexum (E468), Hydroxypropylcellulosum (E463), Magnesii stearas (E470b), Hypromellosum (E464), Titanii dioxidum (E171), Triacetinum (E1518).
• +Un comprimé filmé de 20 mg contient 26.29 mg de lactose et 0.14 mg de sodium.
• +Un comprimé filmé de 50 mg contient 65.72 mg de lactose et 0.36 mg de sodium.
• +Un comprimé filmé de 70 mg contient 92.01 mg de lactose et 0.50 mg de sodium.
• +Un comprimé filmé de 100 mg contient 131.44 mg de lactose et 0.72 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Dasatinib Zentiva ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit:
• -·Neu diagnostizierter Philadelphiachromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase.
• -·Ph+ CML in der chronischen Phase bei Progression oder Resistenz auf optimale Imatinib-Dosierung, in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise bei Progression oder Resistenz auf Imatinib.
• -·Ph+ CML in der chronischen Phase, der akzelerierten Phase oder Blastenkrise bei signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib.
• -·Philadelphiachromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) nach Resistenz oder Progression oder bei Intoleranz unter einer Kombinationsbehandlung mit Imatinib und Chemotherapie. Patienten mit bekannten T315I Mutationen sollten nicht behandelt werden.
• -Dasatinib Zentiva ist angezeigt für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit:
• -·neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) oder Ph+ CML-CP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber einer vorherigen Therapie einschliesslich Imatinib.
• -·neu diagnostizierter Ph+ ALL in Kombination mit Chemotherapie.
• -Die Kriterien für Resistenz auf Imatinib befinden sich in der Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie sollte nur durch einen Arzt mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von chronisch myeloischer Leukämie begonnen werden.
• -Als Resistenz wird Nichterreichen eines hämatologischen Ansprechens (innerhalb von 3 Monaten) oder eines zytogenetischen Ansprechens (komplettes oder partielles Ansprechen innerhalb von 12 Monaten) unter Therapie mit optimaler Imatinib-Dosierung bzw. der Verlust eines kompletten hämatologischen oder zytogenetischen Ansprechens oder das Auftreten einer resistenten Mutation der BCR-ABL-Kinase definiert.
• -Dasatinib Zentiva soll regelmässig und immer zum gleichen Zeitpunkt eingenommen werden unabhängig von einer Mahlzeit, aber nicht zusammen mit Grapefruitsaft (siehe «Interaktionen»).
• -Ãœbliche Dosierung
• -Erwachsene Patienten
• -Chronische Phase der Ph+ CML:
• -Die empfohlene Dosierung beträgt einmal täglich 100 mg oral.
• -Akzelerierte Phase/Blastenkrise der Ph+ CML:
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 1× täglich 140 mg oral.
• -Ph+ ALL:
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 1× täglich 140 mg oral.
• -Pädiatrische Patienten (Ph+ CML-CP und Ph+ ALL)
• -Die Dosierung für Kinder und Jugendliche erfolgt körpergewichtsbasiert (siehe Tabelle 1). Dasatinib wird einmal täglich oral in Form von Dasatinib Zentiva Filmtabletten verabreicht. Die Dosis sollte alle 3 Monate auf Grund von Änderungen des Körpergewichts neu berechnet werden, bei Bedarf auch öfter.
• -Die Filmtabletten dürfen nicht zerdrückt, zerteilt oder gekaut werden. Tabletten sollen ganz geschluckt werden. Für pädiatrische Patienten, die Schwierigkeiten haben, Tabletten ganz zu schlucken, gibt es zusätzliche Verabreichungshinweise (siehe «Art der Anwendung» und «Pharmakokinetik - Kinder und Jugendliche».
• -Die Filmtabletten werden für Patienten, die weniger als 10 kg wiegen, nicht empfohlen.
• -Es liegen keine Erfahrungen für die Behandlung mit Dasatinib Zentiva bei Kindern unter 1 Jahr vor.
• -Tabelle 1: Dosierung von Dasatinib Zentiva Filmtabletten für pädiatrische Patientena
• -Körpergewicht (kg)b Tägliche Dosis (mg)
• -10 kg bis <20 kg 40 mg
• -20 kg bis <30 kg 60 mg
• -30 kg bis <45 kg 70 mg
• -mindestens 45 kg 100 mg
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Dasatinib Zentiva est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de:
• +·Leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie (LMC Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée.
• +·LMC Ph+ en phase chronique lors de progression ou de résistance sous traitement par l'imatinib à dose optimale, en phase accélérée ou en crise blastique lors de progression ou de résistance à l'imatinib.
• +·LMC Ph+ en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique, lors de toxicité significative sous traitement par l'imatinib.
• +·Leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) après résistance ou progression ou en cas d'intolérance à la thérapie combinée par imatinib et chimiothérapie. Les patients présentant une mutation T315l ne devraient pas être traités.
• +Dasatinib Zentiva est indiqué pour le traitement d'enfants et adolescents atteints de:
• +·LMC Ph+ en phase chronique (LMC Ph+ PC) nouvellement diagnostiquée ou LMC Ph+ PC en cas de résistance ou d'intolérance à un traitement antérieur incluant l'imatinib.
• +·LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée en association à une chimiothérapie.
• +Les critères de résistance à l'imatinib sont précisés dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement ne doit être commencé que par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des leucémies myéloïdes chroniques.
• +Une résistance est définie comme la non-obtention d'une réponse hématologique (en l'espace de 3 mois) ou d'une réponse cytogénétique (réponse complète ou partielle en l'espace de 12 mois) sous traitement avec une dose optimale d'imatinib, ou comme la perte d'une réponse hématologique ou cytogénétique complète ou l'apparition d'une mutation résistante de la BCR-ABL kinase.
• +Dasatinib Zentiva doit être administré régulièrement toujours au même moment et indépendamment d'un repas, mais jamais avec du jus de pamplemousse (voir «Interactions»).
• +Posologie usuelle
• +Patients adultes
• +Phase chronique de la LMC Ph+:
• +La dose recommandée est de 100 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
• +Phase accélérée / crise blastique de la LMC Ph+:
• +La dose recommandée est de 140 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
• +LAL Ph+:
• +La dose recommandée est de 140 mg une fois par jour, administrée par voie orale.
• +Enfants et adolescents (LMC Ph+ PC et LAL Ph+)
• +La posologie chez les enfants et les adolescents est établie en fonction du poids (voir tableau 1). Le dasatinib est administré par voie orale une fois par jour sous la forme de Dasatinib Zentiva comprimés filmés. La posologie doit être recalculée tous les 3 mois en fonction des changements de poids corporel, ou plus souvent si nécessaire.
• +Les comprimés filmés ne doivent pas être écrasés, coupés ou mâchés. Les comprimés doivent être avalés entiers. Pour les patients pédiatriques qui ont des difficultés à avaler les comprimés entiers, il existe des instructions d'administration supplémentaires (voir «Mode d'administration» et «Pharmacocinétique - Enfants et adolescents».
• +Les comprimés filmés ne sont pas recommandés chez les patients pesant moins de 10 kg.
• +Aucune donnée de traitement par Dasatinib Zentiva chez l'enfant âgé de moins de 1 an n'est disponible.
• +Tableau 1: Posologie de Dasatinib Zentiva comprimés filmés pour les patients pédiatriquesa
• +Poids corporel (kg)b Posologie quotidienne (mg)
• +de 10 kg à <20 kg 40 mg
• +de 20 kg à <30 kg 60 mg
• +de 30 kg à <45 kg 70 mg
• +au moins 45 kg 100 mg
• -a Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL soll die Dasatinib Zentiva-Therapie am oder vor Tag 15 der Induktionschemotherapie begonnen werden, sobald die Diagnose bestätigt ist. Die Therapie soll 2 Jahre fortgeführt werden.
• -b Die Filmtabletten werden für Patienten, die weniger als 10 kg wiegen, nicht empfohlen.
• -Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis wird basierend auf dem Ansprechen des Patienten und der Verträglichkeit empfohlen.
• -Therapiedauer
• -Erwachsene Patienten
• -Die Behandlung sollte fortgeführt werden, bis eine Progression der Krankheit oder eine Unverträglichkeit auftritt.
• -Pädiatrische Patienten
• -In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Dasatinib bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wurde.
• -In klinischen Studien wurde die Behandlung mit Dasatinib bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL während maximal zwei Jahren zusammen mit aufeinanderfolgenden Blöcken der Backbone-Chemotherapie verabreicht. Bei Patienten, die eine nachfolgende Stammzelltransplantation erhalten, kann Dasatinib Zentiva nach der Transplantation für ein weiteres Jahr verabreicht werden.
• -Dosiserhöhung:
• -Die folgenden in Tabelle 2 angegebenen Dosiserhöhungen werden bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP empfohlen, die zu den jeweiligen Zeitpunkten gemäss den aktuellen Behandlungsrichtlinien kein hämatologisches, zytogenetisches und molekulares Ansprechen erzielen und die Behandlung vertragen.
• -Tabelle 2: Dosiserhöhung für pädiatrische Patienten mit Ph+ CML-CP
• - Dosis (maximale Dosis pro Tag)
• - Initialdosis Erhöhung
• -Tabletten 40 mg 50 mg
• +a Chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, le traitement par Dasatinib Zentiva doit être commencé au plus tard le 15e jour de la chimiothérapie d'induction, une fois le diagnostic confirmé. La thérapie doit être poursuivie pendant deux ans.
• +b Les comprimés filmés ne sont pas recommandés chez les patients pesant moins de 10 kg
• +Une augmentation ou une réduction de la posologie sont recommandées en fonction de la réponse et de la tolérance du patient.
• +Durée du traitement
• +Patients adultes
• +Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'au développement d'une intolérance.
• +Enfants et adolescents
• +Dans les études cliniques, le traitement par Dasatinib Zentiva chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC était poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'a ce que le traitement ne soit plus toléré par le patient.
• +Dans les études cliniques, le traitement par Dasatinib Zentiva chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ était administré pendant une durée maximale de deux ans et associé à des cures successives de chimiothérapie de base. Chez les patients recevant ensuite une transplantation médullaire, Dasatinib Zentiva peut être administré pendant une année supplémentaire après la transplantation.
• +Augmentation de la posologie:
• +Les augmentations de posologie indiquées dans le tableau 2 si dessous sont recommandées chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC qui n'obtiennent pas une réponse hématologique, cytogénétique et moléculaire aux moments recommandés, selon les directives de traitement actuelles, et qui tolèrent le traitement.
• +Tableau 2: Augmentation de posologie pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC
• + Posologie (dose maximale par jour)
• + Dose initiale Augmentation de la dose
• +Comprimés 40 mg 50 mg
• -Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL wird eine Dosiserhöhung nicht empfohlen, da Dasatinib Zentiva bei diesen Patienten in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Interaktionen
• -Sollte eine gleichzeitige Gabe eines CYP 3A4-Inhibitors (Ketokonazol, Itraconazol, Voriconazol etc.) erforderlich sein, ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen:
• -40 mg täglich bei Patienten, die ≤140 mg und >100 mg Dasatinib Zentiva täglich einnehmen.
• -20 mg täglich bei Patienten, die ≤100 mg und ≥70 mg Dasatinib Zentiva täglich einnehmen.
• -Bei Patienten, die 60 mg Dasatinib Zentiva oder weniger täglich einnehmen, sollte erwogen werden, die Dasatinib Zentiva-Einnahme zu unterbrechen bis der CYP3A4-Inhibitor abgesetzt ist. Nach Absetzen des Inhibitors sollte eine Auswaschphase von etwa 1 Woche vor Wiederaufnahme der Behandlung mit Dasatinib Zentiva abgewartet werden.
• -Mit diesen reduzierten Dasatinib Zentiva-Dosen erreicht die Fläche unter der Kurve (Area under the curve = AUC) in der Regel den Bereich, der ohne CYP3A4-Inhibitoren beobachtet wird. Bei Patienten, die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, sind für diese Dosisanpassungen jedoch keine klinischen Daten verfügbar. Wenn Dasatinib Zentiva nach Dosisreduktion nicht vertragen wird, muss entweder der starke CYP3A4-Inhibitor abgesetzt oder die Behandlung mit Dasatinib Zentiva unterbrochen werden, bis der Inhibitor abgesetzt wird. Nach Absetzen des Inhibitors sollte eine Auswaschphase von etwa 1 Woche vor Wiederaufnahme der Behandlung mit Dasatinib Zentiva abgewartet werden.
• -Myelosuppression:
• -Chronische Phase der Ph+ CML:
• -Bei ANC <0.5 × 109/l und/oder Plättchen <50 × 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥1.0 × 109/l und Plättchen ≥50 × 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Werten für Plättchen <25 × 109/l und/oder Wiederauftreten von ANC <0.5 × 109/l erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung bei der zweiten Episode mit einer auf 80 mg einmal täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen.
• -Bei einer dritten Episode soll die Behandlung mit einer auf 50 mg einmal täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen (bei neu diagnostizierten Patienten) oder eingestellt werden (bei Patienten mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Behandlung mit Imatinib).
• -Akzelerierte Phase und Blastenkrise der Ph+ CML, Ph+ ALL:
• -Bei ANC <0.5 × 109/l und/oder Plättchen <10 × 109/l wird empfohlen, die Behandlung bis zur Erholung der Werte auf ANC ≥1.0 × 109/l und Plättchen ≥20 × 109/l zu unterbrechen, dann erfolgt die Wiederaufnahme der Behandlung mit der ursprünglichen Dosis. Bei Wiederauftreten der Zytopenie erfolgt ein Behandlungsunterbruch und anschliessend wird die Behandlung mit einer auf 100 mg 1 × täglich reduzierten Dosis wieder aufgenommen bzw. mit 80 mg 1 × täglich, wenn bereits vorher eine Dosisreduktion erfolgte.
• -Pädiatrische Patienten mit Ph+ CML-CP:
• -1. Wenn die Zytopenie länger als 3 Wochen andauert, soll überprüft werden, ob die Zytopenie mit der Leukämie in Zusammenhang steht (Knochenmarkaspirat oder Biopsie). 2. Wenn kein Zusammenhang zwischen Zytopenie und Leukämie besteht, soll die Behandlung ausgesetzt werden, bis ANC ≥1.0 × 109/l und Thrombozyten ≥75 × 109/l. Anschliessend soll die Behandlung mit ursprünglicher Initialdosis oder reduzierter Dosis fortgesetzt werden. 3. Wenn die Zytopenie erneut auftritt, soll die Knochenmarkaspiration/Biopsie wiederholt und die Behandlung mit einer reduzierten Dosis fortgesetzt werden.
• -Tabelle 3: Dosisanpassungen für Neutropenie und Thrombozytopenie bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP
• - Dosis (maximale Dosis pro Tag)
• - Ursprüngliche Initialdosis Einstufige Dosisreduktion Zweistufige Dosisreduktion
• -Tabletten 40 mg 20 mg *
• +Une augmentation de la posologie n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ étant donné que Dasatinib Zentiva est administré en association avec une chimiothérapie chez ces patients.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
• +En cas de traitement concomitant avec un inhibiteur du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, voriconazole, etc.), une réduction de la dose doit être envisagée:
• +40 mg par jour pour les patients prenant quotidiennement ≤140 mg et >100 mg de Dasatinib Zentiva.
• +20 mg par jour pour les patients prenant quotidiennement ≤100 mg et ≥70 mg de Dasatinib Zentiva.
• +Pour les patients prenant tous les jours 60 mg ou moins de Dasatinib Zentiva, envisagez d'interrompre la dose de Dasatinib Zentiva jusqu'à l'arrêt de l'inhibiteur du CYP3A4
• +Après l'arrêt de l'inhibiteur prévoyez une période d'élimination d'environ une semaine avant de reprendre le traitement avec Dasatinib Zentiva.
• +Ces doses réduites de Dasatinib Zentiva devraient ajuster l'aire sous la courbe (ASC) au taux observé sans inhibiteurs du CYP3A4; cependant, aucune donnée clinique n'est disponible avec ces ajustements posologiques chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Dans le cas où Dasatinib Zentiva n'est pas toléré après la réduction posologique, l'inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être arrêté ou Dasatinib Zentiva doit être interrompu jusqu'à l'arrêt de l'inhibiteur. Après l'arrêt de l'inhibiteur, prévoyez une période d'élimination d'environ une semaine avant de reprendre le traitement avec Dasatinib Zentiva.
• +Myélosuppression:
• +Phase chronique de la LMC Ph+:
• +En cas de nombre absolu de neutrophiles (NAN) <0,5 x 109/l et/ou de nombre de plaquettes <50 x 109/l, il est recommandé d'arrêter le traitement jusqu'au rétablissement du NAN ≥1,0 x 109/l et du nombre de plaquettes ≥50 x 109/l, puis de reprendre le traitement avec la dose initiale. En cas de nombre de plaquettes <25 x 109/l et/ou de réapparition du NAN <0,5 x 109/l, le traitement est arrêté, puis repris lors du deuxième épisode avec une dose réduite à 80 mg une fois par jour.
• +Lors d'un troisième épisode, le traitement devrait être repris avec une dose réduite de 50 mg une fois par jour (chez les patients nouvellement diagnostiqués) ou arrêté (chez les patients présentant une résistance ou une toxicité significative sous traitement par imatinib).
• +Phase accélérée et crise blastique des LMC Ph+, LAL Ph+:
• +En cas de NAN <0,5 x 109/l et/ou de nombre de plaquettes <10 x 109/l il est recommandé d'arrêter le traitement jusqu'au rétablissement du NAN ≥1,0 x 109/l et du nombre de plaquettes ≥20 x 109/l, puis de reprendre le traitement avec la dose initiale. En cas de réapparition de la cytopénie, le traitement est arrêté, puis repris avec une dose réduite à 100 mg une fois par jour, ou – si la dose a déjà été réduite préalablement – à 80 mg une fois par jour.
• +Enfants et adolescents atteints de LMC Ph+ PC
• +1) Si la cytopénie persiste plus de 3 semaines, vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire). 2) Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, arrêter le traitement jusqu'à ce que PNN ≥1,0 × 109 /L et plaquettes ≥75 × 109 /L et reprendre le traitement à la dose initiale. 3) En cas de récidive de la cytopénie, recommencer une ponction/biopsie médullaire et reprendre le traitement à la dose réduite.
• +Tableau 3: Ajustement de la posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie chez les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC
• + Posologie (dose maximale par jour)
• + Dose initiale d'origine Réduction de dose à un niveau Réduction de dose à deux niveaux
• +Comprimés 40 mg 20 mg *
• -* geringere Tablettendosis nicht verfügbar
• -Wenn eine Neutropenie oder Thrombozytopenie ≥Grad 3 während des vollständigen hämatologischen Ansprechens (CHR) bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ CML-CP erneut auftritt, sollte die Gabe von Dasatinib Zentiva unterbrochen werden und kann anschliessend in einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. Temporäre Dosisreduktionen sollten nach Bedarf für mittlere Grade von Zytopenie und gemäss Krankheitsansprechen durchgeführt werden.
• -Bei pädiatrischen Patienten mit Ph+ ALL wird bei hämatologischen Toxizitäten der Grade 1 bis 4 keine Dosisanpassung empfohlen. Wenn Neutropenie und/oder Thrombozytopenie zu einer Verzögerung des nächsten Behandlungsblocks um mehr als 14 Tage führt, sollte die Behandlung mit Dasatinib Zentiva unterbrochen und mit derselben Dosis wieder aufgenommen werden, sobald der nächste Behandlungsblock beginnt. Wenn die Neutropenie und/oder Thrombozytopenie fortbesteht und der nächste Behandlungsblock um weitere 7 Tage verzögert wird, sollte eine Beurteilung des Knochenmarks durchgeführt werden, um die Zellularität und den Prozentsatz der Blasten zu bestimmen. Wenn die Zellularität des Knochenmarks <10% beträgt, sollte die Behandlung mit Dasatinib Zentiva unterbrochen werden, bis ANC>500/μl (0,5x109/l) erreicht ist. Zu diesem Zeitpunkt kann die Behandlung wieder mit der vollen Dosis aufgenommen werden. Wenn die Zellularität des Knochenmarks >10% beträgt, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Dasatinib Zentiva in Betracht gezogen werden.
• -Nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen:
• -Erwachsene Patienten
• -Wenn bei der Anwendung von Dasatinib eine mässige (Grad 2) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, ist die Behandlung zu unterbrechen, bis die unerwünschte Wirkung abgeklungen ist oder der Ausgangswert erreicht ist. Wenn eine unerwünschte Wirkung erstmals aufgetreten ist, sollte die Behandlung anschliessend mit der ursprünglichen Dosis fortgesetzt werden Falls eine schwerwiegende (Grad 3 oder 4) nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung auftritt, muss Dasatinib solange abgesetzt werden, bis die Reaktion abgeklungen ist. Abhängig vom Schweregrad und vom Wiederauftreten des Ereignisses kann danach die Behandlung, falls angemessen, mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Für erwachsene Patienten mit CML in der chronischen Phase, die eine Dosierung von 100 mg einmal täglich erhalten haben, wird eine Dosisreduktion auf 80 mg einmal täglich empfohlen, mit einer weiteren Reduktion, falls erforderlich, von 80 mg einmal täglich auf 50 mg einmal täglich. Für erwachsene Patienten mit CML in fortgeschrittenen Stadien oder bei Ph+ ALL, die eine Dosierung von 140 mg einmal täglich erhalten haben, wird eine Dosisreduktion auf 100 mg einmal täglich empfohlen, mit einer weiteren Reduktion, falls erforderlich, von 100 mg einmal täglich auf 80 mg einmal täglich.
• -Pädiatrische Patienten
• -Empfehlungen zur Dosisreduktion für pädiatrische Patienten mit Ph+ CML-CP und Ph+ ALL mit nicht-hämatologischen Toxizitäten: 1) Wenn eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 2 auftritt und trotz symptomatischer Therapie keine Erholung eintritt, muss die Unterbrechung von Dasatinib Zentiva erwogen werden. Sobald die Erholung auf Grad ≤1 erfolgt, soll die Behandlung mit der ursprünglichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei rezidivierenden Ereignissen muss die Dasatinib Zentiva Behandlung mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. 2) Wenn eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 auftritt, muss Dasatinib Zentiva bis zur Erholung auf Grad ≤1 unterbrochen und dann mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. 3) Wenn das direkte Bilirubin >5 ULN oder AST/ALT >15 ULN ist, muss die Behandlung mit Dasatinib Zentiva bis zur Erholung auf Grad ≤1 unterbrochen werden und kann dann mit der ursprünglichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei rezidivierenden Ereignissen muss mit einer reduzierten Dosis fortgefahren werden.
• -Tabelle 4: Dosisanpassungen für nicht-hämatologische Toxizitäten bei pädiatrischen Patienten
• - Dosis (maximale Dosis pro Tag)
• - Ursprüngliche Initialdosis Einstufige Dosisreduktion Zweistufige Dosisreduktion
• -Tabletten 40 mg 20 mg *
• +* dose de comprimé plus faible non disponible
• +Pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC, en cas de récurrence de neutropénie ou de thrombocytopénie de grade ≥3 durant une réponse hématologique complète (RHC), DASATINIB ZENTIVA doit être interrompu et pourra être repris ultérieurement à une dose réduite. Des réductions temporaires de dose pour des degrés intermédiaires de cytopénie et de réponse de la maladie doivent être instaurées si nécessaire.
• +Pour les patients pédiatriques atteints de LAL Ph+, aucune modification posologique n'est recommandée en cas de toxicités hématologiques de grade 1 à 4. Si la neutropénie et/ou la thrombocytopénie imposent de reporter de plus de 14 jours la cure de traitement suivante, Dasatinib Zentiva doit être interrompu et repris, à la même dose, au début de la cure de traitement suivante. Si la neutropénie et/ou la thrombocytopénie persistent et que la cure de traitement suivante est reportée de 7 jours supplémentaires, un examen de la moelle osseuse devra être réalisé afin de déterminer la cellularité et le pourcentage de blastes. Si la cellularité médullaire est <10%, le traitement par Dasatinib Zentiva doit être interrompu jusqu'à PNN >500/μL (0,5 x 109/L). le traitement pourra alors être repris à la dose complète. Si la cellularité médullaire est >10%, la reprise du traitement par Dasatinib Zentiva pourra être envisagée.
• +Effets indésirables non hématologiques
• +Patients adultes
• +En cas de survenue d'un effet indésirable non hématologique modéré de grade 2 sous dasatinib, le traitement doit être interrompu jusqu'à résolution de l'effet indésirable ou un retour à l'état d'origine. Si l'effet indésirable survient pour la première fois le traitement devrait être repris à la même posologie.
• +En présence d'un effet indésirable non hématologique sévère (grade 3 ou 4), l'administration du dasatinib doit être arrêtée jusqu'à la résolution de l'effet indésirable. Selon la sévérité et la réapparition de l'effet indésirable initial, le traitement peut ensuite être repris, de manière appropriée, à une posologie réduite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pour les patients atteints de LMC en phase chronique qui ont reçu une dose de 100 mg une fois par jour, une réduction de posologie à 80 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 80 mg une fois par jour à 50 mg une fois par jour. Pour les patients en phase avancée de LMC ou LAL Ph+ qui ont reçu une dose de 140 mg une fois par jour, une réduction de posologie à 100 mg une fois par jour est recommandée avec, si nécessaire, une réduction supplémentaire de 100 mg une fois par jour à 80 mg une fois par jour.
• +Enfants et adolescents
• +Recommandations relatives à la réduction de posologie pour les patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC et LAL Ph+ atteints de toxicité non hématologiques: 1) En cas de toxicité non hématologique de grade 2 et si aucune amélioration ne se produit malgré un traitement symptomatique, l'arrêt de Dasatinib Zentiva doit être envisagé. Une fois qu'une amélioration au grade ≤1 est atteinte, le traitement peut être repris à la dose initiale. En cas d'événements récurrents, le traitement avec Dasatinib Zentiva doit être repris à une dose réduite. 2) En cas de toxicité non hématologique de grade 3, Dasatinib Zentiva doit être arrêté jusqu'à ce qu'une amélioration au grade ≤1 soit atteinte, puis repris à une dose réduite. 3) Si la bilirubine directe est >5 LSN ou ASAT/ALAT >15 LSN, le traitement avec Dasatinib Zentiva doit être interrompu jusqu'à ce que la bilirubine atteigne le grade ≤1 et peut alors être repris à la dose initiale. En cas d'événements récurrents, le traitement doit être poursuivi à une dose réduite.
• +Tableau 4: Ajustement de la posologie chez les patients pédiatriques présentant des effets indésirables non hématologiques
• + Posologie (dose maximale par jour)
• + Dose initiale d'origine Réduction de dose à un niveau Réduction de dose à deux niveaux
• +Comprimés 40 mg 20 mg *
• -* geringere Tablettendosis nicht verfügbar
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung können die empfohlene Initialdosis erhalten. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist jedoch Vorsicht bei der Anwendung von Dasatinib Zentiva geboten.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Da die renale Clearance von Dasatinib und seiner Metaboliten <4% beträgt, ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Reduktion der Gesamtkörperclearance zu erwarten. Deshalb ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine spezifische Dosisempfehlung erforderlich.
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dasatinib Zentiva bei Kindern und Jugendlichen ist nur in den Indikationen neu diagnostizierte oder therapieresistente Ph+ CML in der chronischen Phase und neu diagnostizierte Ph+ ALL in Kombination mit Chemotherapie ausreichend untersucht. In anderen Indikationen ist die Behandlung von Patienten unter 18 Jahren aufgrund mangelnder Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit nicht empfohlen.
• -Art der Anwendung
• -Filmtabletten zur oralen Einnahme.
• -Die Filmtabletten sollen nicht zerstossen oder geteilt werden sowie ganz und nicht zerkaut geschluckt werden, um eine konstante Dosierung zu garantieren und das Risiko dermaler Exposition zu minimieren. Die Filmtabletten sollen nicht in Flüssigkeit aufgelöst werden da die Exposition bei Patienten, die eine aufgelöste Tablette einnahmen, niedriger war als bei Patienten die eine ganze Tablette einnahmen. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen. Verschüttetes Material soll mittels Einmalhandschuhen entfernt und in einem verschlossenen Behältnis fachgerecht entsorgt werden.
• -Pädiatrische Patienten mit Schluckbeschwerden
• -Fünf Patienten mit Ph+ ALL im Alter von 2 bis 10 Jahren erhielten in der Studie CA180372 mindestens eine Dosis Dasatinib-Tablette in Saft dispergiert. PK wurde in dieser Studie nicht untersucht. Die Exposition für aufgelöste Tabletten, wie eine gepoolte PK-Analyse von pädiatrischen Patienten aus anderen Studien zeigte, war 36% niedriger als bei unversehrten Tabletten bei pädiatrischen Patienten. Aufgrund der begrenzten verfügbaren klinischen Daten ist es unklar, ob die Auflösung von Dasatinib Zentiva-Tabletten die Sicherheit und/oder Wirksamkeit von Dasatinib Zentiva signifikant verändert.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Schwangerschaft und Stillen.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Myelosuppression
• -Die häufigsten und dosislimitierenden unerwünschten Wirkungen von Dasatinib sind Neutropenie Grad 3/4 und Thrombozytopenie Grad 3/4. Bei erwachsenen Patienten und Kindern und Jugendlichen mit CML in der chronischen Phase sollte während 12 Wochen alle 2 Wochen und anschliessend alle 3 Monate, oder wie klinisch angezeigt, ein grosses Blutbild angefertigt werden. Bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase sowie bei Patienten mit Ph+ ALL sollte während der ersten beiden Monaten wöchentlich und anschliessend monatlich, oder wie klinisch angezeigt, ein grosses Blutbild angefertigt werden.
• -Die Knochenmarksuppression ist in der Regel reversibel und kann meist durch ein vorübergehendes Absetzen von Dasatinib Zentiva oder eine Dosisreduktion unter Kontrolle gebracht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die mit Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt werden, sollte vor Beginn jeder Chemotherapie und falls klinisch angezeigt ein komplettes Blutbild erstellt werden. Während der Konsolidierungsblöcke der Chemotherapie, sollte alle zwei Tage bis zur Genesung ein komplettes Blutbild erstellt werden.
• -Erfahrungen bei Patienten mit Knochenmarktransplantation nach Dasatinib Zentiva liegen bisher nicht vor.
• -Blutungen
• -Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase kam es bei 5 Patienten (<1%) unter Dasatinib in der empfohlenen Dosis (n=548) zu Grad 3/4 Blutungen. Bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase sowie bei Patienten mit Ph+ ALL kam es bei <1% der Patienten zu schweren ZNS-Blutungen (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) unter Dasatinib in der empfohlenen Dosis (n=304). Grad 3/4 gastrointestinale Hämorrhagien (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) traten bei 6% der Patienten auf und erforderten im Allgemeinen ein Absetzen der Behandlung sowie Transfusionen. Bei 2% der Patienten wurden andere Grad 3/4 Blutungen verzeichnet. In klinischen Studien waren die Ereignisse im Zusammenhang mit Blutungen in der Mehrzahl typischerweise mit Grad 3/4 Thrombozytopenie assoziiert.
• -Vorsicht ist geboten, wenn Dasatinib gleichzeitig mit anderen das Blutungsrisiko erhöhenden Arzneimitteln verabreicht wird.
• -Flüssigkeitsretention
• -In klinischen Studien wurde über Grad 3/4 Flüssigkeitsretention (Pleuraund Perikardergüsse, Lungenödeme und pulmonale Hypertonie) berichtet. Bei neu auftretender oder sich verschlimmernder Atemnot bei Anstrengung oder in Ruhe, bei Brustschmerzen beim Atmen oder bei trockenem Husten sollte eine unverzügliche Abklärung und angepasste Behandlung erfolgen. Eine Dosisänderung ist in Erwägung zu ziehen. Ältere Patienten sollten eng überwacht werden.
• -Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH)
• -Das Auftreten von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) wurde mit der Behandlung von Dasatinib in Verbindung gebracht. Die Diagnosestellung erfolgte teilweise mittels Rechtsherzkatheter. Die PAH trat in diesen Fällen nach Beginn der Dasatinib-Therapie bis zu einem Zeitraum von mehr als einem Jahr auf. Patienten, bei denen eine PAH während der Behandlung mit Dasatinib diagnostiziert wurde, nahmen häufig Begleitmedikationen oder wiesen zusätzlich zur bestehenden Krebserkrankung Komorbiditäten auf.
• -Patienten sollten vor Behandlungsbeginn mit Dasatinib auf Anzeichen und Symptome einer bestehenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden. Patienten, bei denen nach Behandlungsbeginn Dyspnoe und Ermüdung auftreten, sollten differentialdiagnostisch auf bekannte Ätiologie, einschliesslich Pleuraerguss, Lungenödem, Anämie oder Lungeninfiltration, untersucht werden. Während dieser Abklärung sind die Empfehlungen zum Behandlungsmanagement von nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (siehe «Dosierung/Anwendung») zu beachten. Falls die Nebenwirkung schwerwiegender Natur ist, muss die Behandlung unterbrochen werden, bis die Nebenwirkung abgeklungen oder eine Besserung eingetreten ist. Die Diagnose PAH soll ohne Zeitverzögerung gestellt bzw. ausgeschlossen und Nachuntersuchungen sollen gemäss den Standardrichtlinien erstellt werden. Wenn sich eine PAH bestätigt, sollte Dasatinib dauerhaft abgesetzt werden.
• -Einige Patienten mit einer PAH unter Dasatinib Therapie zeigten nach Absetzen von Dasatinib eine Verbesserung der hämodynamischen und klinischen Parameter.
• -QT-Verlängerung
• -Eine QT-Verlängerung wurde in klinischen Studien beobachtet. Nach 5-jähriger Nachbeobachtung im Rahmen der klinischen Phase-3-Studie bei neu diagnostizierter chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase trat bei je 1 Patienten (<1%) in der Dasatinib-Behandlungsgruppe (n=258) und der Imatinib-Behandlungsgruppe (n=258) eine QTc-Verlängerung auf, die als unerwünschte Reaktion berichtet wurde. Die medianen Änderungen des QTcF im Vergleich zur Baseline betrugen 3,0 msec in Dasatinibund 8,2 msec in Imatinib-behandelten Patienten. Ein Patient (<1%) in jeder Gruppe hatte eine QTcF >500 msec. Bei 865 Patienten, welche in Phase II klinischen Studien mit Dasatinib behandelt wurden, betrug die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls (QTcF-Zunahme) gegenüber Baseline 4-6 msec; das obere 95% Konfidenzinterval für alle mittleren Verlängerungen gegenüber Baseline betrug <7 msec. Bei 15 der 2182 Patienten (<1%) mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Therapie mit Imatinib, welche Dasatinib in den klinischen Studien erhalten hatten, wurde eine QTc-Verlängerung als unerwünschte Wirkung berichtet. 21 der 2182 Patienten (1%) hatten eine QTcF >500 msec ohne klinische Symptomatik. Vor Beginn der Behandlung sollte daher eine Abklärung durch ein Elektrokardiogramm erfolgen. Bei Patienten mit kongenitalem Long-QT-Syndrom oder bei gleichzeitiger Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln oder Antiarrhythmika sollte Dasatinib nur mit sehr grosser Vorsicht angewandt werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sollten vorher korrigiert werden.
• -Leberinsuffizienz
• -Basierend auf den Resultaten einer Einzeldosis Pharmakokinetik-Studie bei Probanden mit Leberinsuffizienz Child Pugh B und C können Patienten mit milder, mittlerer und schwerer Leberinsuffizienz die gleiche Startdosis erhalten wie Patienten ohne Leberinsuffizienz. Aufgrund der limitierten Datenlage soll Dasatinib Zentiva bei Patienten mit Leberinsuffizienz aber mit Vorsicht angewendet werden.
• -Unerwünschte Wirkungen am Herzen
• -Dasatinib wurde in einer randomisierten Studie bei 519 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase untersucht, welche Patienten mit bestehenden Herzkrankheiten einschloss. Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Herzrhythmusstörungen, Herzrasen, QT-Verlängerung und Myokardinfarkt (einschliesslich solcher mit tödlichem Ausgang) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Dasatinib gemeldet. Unerwünschte Wirkungen am Herzen waren in Patienten mit Risikofaktoren oder Herzkrankheiten in der Krankheitsgeschichte häufiger (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Risikofaktoren oder vorangegangenen Herzkrankheiten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht und entsprechend beurteilt und behandelt werden.
• -Patienten mit einer unkontrollierten oder relevanten Herzkreislauferkrankung wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen. Daher sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden.
• -Kontrazeption
• -Sexuell aktive Männer und Frauen, die Dasatinib Zentiva einnehmen, sollen zuverlässige kontrazeptive Massnahmen ergreifen. Dasatinib Zentiva kann Schäden am Embryo verursachen.
• -Schwere dermatologische Reaktionen
• -Einzelfälle von schweren mukokutanen dermatologischen Reaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und Erythema multiforme, sind in Zusammenhang mit der Anwendung von Dasatinib berichtet worden. Bei Patienten, welche eine schwere mukokutane Reaktion während der Behandlung mit Dasatinib Zentiva zeigen, soll Dasatinib Zentiva dauerhaft abgesetzt werden, falls keine andere Ursache identifiziert werden kann.
• -Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
• -BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden mit thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) in Verbindung gebracht, einschliesslich Einzelfallberichten zu Dasatinib (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn bei einem Patienten, der Dasatinib Zentiva erhält, Labor- oder klinische Befunde auftreten, welche mit einer TMA in Verbindung stehen, sollte die Behandlung mit Dasatinib Zentiva abgebrochen werden und die TMA einschliesslich der ADAMTS13-Aktivität und anti-ADAMTS13-Antikörper sorgfältig überprüft werden. Wenn die anti-ADAMTS13-Antikörper erhöht sind und gleichzeitig die ADAMTS13-Aktivität verringert ist, sollte die Behandlung mit Dasatinib Zentiva nicht wieder aufgenommen werden.
• -Hepatitis-B-Reaktivierung:
• -Bei Patienten, die chronische Träger von Hepatitis-B Viren (HBV) sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib Zentiva auf eine HBV-Infektion untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Dasatinib Zentiva behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.
• -Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung bei pädiatrischen Patienten
• -In pädiatrischen Studien mit Dasatinib bei Imatinib-resistenten/-intoleranten und nicht vorbehandelten Ph+ CML-CP pädiatrischen Patienten wurde nach mindestens 2-jähriger Behandlung bei 6 Patienten (4,6%) über behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung berichtet. Bei einem Patienten war die Intensität schwerwiegend (Wachstumsverzögerung Grad 3). Diese 6 Fälle schlossen Fälle von verzögertem Epiphysenschluss, Osteopenie, Wachstumsverzögerung und Gynäkomastie ein. Diese Ergebnisse sind im Zusammenhang mit chronischen Erkrankungen wie CML schwer zu interpretieren und erfordern eine langfristige Nachbeobachtung.
• -In pädiatrischen Studien mit Dasatinib in Kombination mit Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL wurde nach maximal 2 Jahren Behandlung bei einem Patienten (0,6%) über behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Knochenwachstum und Entwicklung berichtet. Dieser Fall war eine Osteopenie Grad 1.
• -Bei pädiatrischen Patienten ist Knochenwachstum und Entwicklung zu überwachen.
• -Sonstige abweichende Laborbefunde
• -Häufig wird eine Hypokalzämie ohne klinische Symptomatik beobachtet, über Hypokaliämie und Hyperurikämie wird ebenfalls berichtet. Die Elektrolytwerte und die Harnsäure sollten daher regelmässig beobachtet werden.
• +* dose de comprimé plus faible non disponible
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Les patients souffrant d'une dysfonction hépatique légère, modérée ou sévère peuvent être traités avec la dose initiale recommandée. Le traitement par Dasatinib Zentiva doit se faire avec prudence chez les patients avec une dysfonction hépatique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +La clairance rénale du dasatinib et de ses métabolites étant <4%, une réduction de la clairance totale n'est pas attendue chez les patients en insuffisance rénale. Par conséquent, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez ces patients.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation posologique particulière n'est nécessaire chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Dasatinib Zentiva chez les enfants et les adolescents n'ont été suffisamment étudiées que dans les indications LMC Ph+ PC nouvellement diagnostiquée ou réfractaire et LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée en association à une chimiothérapie. Dans d'autres indications, le traitement des patients de moins de 18 ans n'est pas recommandé en raison du manque de données sur la sécurité ou l'efficacité.
• +Mode d'administration
• +Comprimés filmés pour administration orale
• +Les comprimés filmés ne doivent pas être écrasés ou coupés et doivent être avalés entier et non machés afin de préserver la constance du dosage et de minimiser les risques d'exposition cutanée
• +Les comprimés filmés ne doivent pas être dissous dans du liquide, car l'exposition des patients recevant un comprimé dissous est plus faible que chez ceux qui avalent un comprimé entier.
• +Les mains doivent être lavées immédiatement après tout contact avec les comprimés filmés. Il faut veiller à ne pas aspirer d'éventuels débris ou particules de comprimés (par exemple si un comprimé s'est cassé) et éviter tout contact de tels débris ou particules avec la peau et les muqueuses. Lors d'un contact avec la peau, la zone atteinte doit être lavée à l'eau et au savon. Dans le cas d'un contact avec les yeux, rincer à l'eau claire. Si des parties de comprimés se sont répandues, il faut mettre des gants jetables pour enlever ces débris et les éliminer correctement dans un récipient fermé.
• +Enfants et adolescents avec des difficultés de déglutition
• +Dans l'étude CA180372, cinq patients atteints de LAL Ph+ âgés de 2 à 10 ans ont reçu au moins une dose de comprimé dasatinib dispersé dans du jus. La pharmacocinétique n'a pas été étudiée dans le cadre de cette étude. L'exposition aux comprimés dissous, comme le montre l'analyse pharmacocinétique combinée de patients pédiatriques d'autres études, était de 36% inférieure à celle des comprimés intacts chez les patients pédiatriques. En raison du peu de données cliniques disponibles, il n'est pas clair si la dissolution des comprimés de Dasatinib Zentiva modifie de manière significative la sécurité et/ou l'efficacité de Dasatinib Zentiva.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de la composition.
• +Grossesse et allaitement.
• +Mises en garde et précautions
• +Myélosuppression
• +Les effets indésirables les plus fréquents qui conduisent à une limitation de la dose du dasatinib sont une neutropénie de grade 3/4 et une thrombocytopénie de grade 3/4. Pour les patients adultes et les enfants et les adolescents atteints de LMC en phase chronique, un hémogramme complet doit être fait toutes les 2 semaines pendant les 12 premières semaines du traitement, puis tous les 3 mois ou lorsque cela paraît cliniquement indiqué. Pour les patients atteints de LMC en phase accélérée ainsi que pour les patients atteints de LAL Ph+, un hémogramme complet doit être fait toutes les semaines lors des deux premiers mois, puis une fois par mois ou lorsque cela paraît cliniquement indiqué.
• +La myélosuppression est généralement réversible et peut être contrôlée dans la plupart des cas par l'arrêt temporaire du traitement par Dasatinib Zentiva ou par une réduction du dosage (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les enfants et les adolescents atteints de LAL Ph+ traités par dasatinib en association à une chimiothérapie, un hémogramme complet doit être effectué avant de débuter chaque cure de chimiothérapie et en fonction de l'état clinique. Pendant les cures de chimiothérapie de consolidation, , un hémogramme complet doit être effectué tous les 2 jours jusqu'au retour à la normale.
• +On ne dispose à ce jour d'aucune expérience chez les patients ayant reçu une greffe de moelle osseuse après un traitement par Dasatinib Zentiva.
• +Accidents hémorragiques
• +Dans le groupe des patients atteints de LMC en phase chronique, il y a eu 5 cas (<1%) d'hémorragie de grade 3/4 sous dasatinib à la posologie recommandée (n=548). Dans le groupe des patients atteints de LMC en phase accélérée ainsi que chez les patients atteints de LAL Ph+, il y a eu <1% de cas d'hémorragies sévères du SNC (y compris d'issue fatale), sous dasatinib à la posologie recommandée (n=304). Six pour cent des patients ont subi des hémorragies gastro-intestinales de grade 3/4 (y compris d'issue fatale), ce qui a en général requis l'interruption du traitement ainsi que des transfusions. Deux pour cent des patients ont subi d'autres hémorragies de grade 3/4. Dans les études cliniques, les événements en rapport avec des hémorragies étaient pour la plupart associés à une thrombocytopénie de grade 3/4.
• +Il faut faire preuve de prudence lorsque le dasatinib est administré simultanément à d'autres médicaments susceptibles d'augmenter le risque d'hémorragies.
• +Rétention hydrique
• +Dans des études cliniques, on a rapporté des rétentions hydriques de grade 3/4 (épanchements pleuraux et péricardiques, Å“dèmes pulmonaires et hypertension pulmonaire). Il faut faire des vérifications immédiates et assurer une prise en charge adéquate en cas de détresse respiratoire nouvelle ou s'aggravant (à l'effort ou au repos), de douleurs thoraciques lors de la respiration ou en cas de toux sèche. La modification de la posologie devra être envisagée. Les patients âgés doivent faire l'objet d'une étroite surveillance.
• +Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
• +L'apparition d'une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) a été associée au traitement par dasatinib. Le diagnostic a été partiellement établi par cathétérisme cardiaque droit. Dans ces cas, l'HTAP est survenue après le début de la thérapie avec dasatinib et jusqu'à une période de plus d'un an. Les patients pour lesquels une HTAP a été diagnostiquée au cours du traitement par dasatinib ont fréquemment pris des médicaments concomitants ou présentaient des comorbidités outre le cancer dépisté.
• +Avant de débuter un traitement avec dasatinib, les patients doivent être examinés pour détecter des signes ou symptômes de maladie cardio-pulmonaire existante. Les patients pour qui de la dyspnée et de la fatigue surviennent après le début du traitement, doivent être soumis à des diagnostics différentiels pour déterminer l'étiologie, en ce compris un épanchement pleural, un Å“dème pulmonaire, une anémie ou une infiltration pulmonaire. Pendant cette phase de recherche, il faut observer les recommandations pour le traitement d'effets secondaires non-hématologiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Si les effets secondaires sont de nature grave, le traitement doit être arrêté jusqu'à ce que les effets secondaires diminuent ou qu'une amélioration se produise. Le diagnostic d'HTAP doit être établi resp. exclu sans délai – les visites de contrôle doivent être réalisées selon les lignes de direction standard. Lorsqu'une HTAP est confirmée, le dasatinib doit être arrêté définitivement.
• +Certains patients présentant une HTAP sous thérapie avec dasatinib ont montré une amélioration de leurs paramètres hémodynamiques et cliniques après l'arrêt de dasatinib.
• +Allongement de l'intervalle QT
• +Un allongement de l'intervalle QT a été observé dans des études cliniques. Après une phase de suivi de 5 ans dans le cadre de l'étude clinique de phase III sur la leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique nouvellement diagnostiquée, un patient (<1%) issu du groupe de traitement par dasatinib (n=258) et du groupe de traitement par imatinib (n=258) a présenté un allongement de QTc, qui a été rapporté comme réaction indésirable. La modification médiane du QTcF par rapport à la valeur initiale était de 3,0 msec chez les patients traités par dasatinib et 8,2 msec chez les patients traités par imatinib. Un patient (<1%) de chaque groupe présentait une QTcF >500 msec. Sur 865 patients traités par dasatinib en phase II de l'étude clinique, l'allongement moyen de l'intervalle QTc (progression de la QTcF) s'est élevé de 4 à 6 msec par rapport à la valeur initiale; la valeur maximale de la limite supérieure des intervalles de confiance à 95% des variations moyennes était <7 msec. Parmi les 2182 patients avec une résistance ou une toxicité significative sous thérapie par imatinib ayant reçu dasatinib dans les études cliniques, 15 sujets (<1%) ont eu une prolongation de l'intervalle QTc rapportée comme un effet indésirable. 21 sur les 2182 patients (1%) avaient un QTcF >500 msec sans symptômes cliniques. Un contrôle électrocardiographique doit donc être fait avant le début du traitement. Chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long ainsi que chez les patients sous traitement concomitant avec un médicament susceptible d'allonger le QT ou avec un antiarythmique, le dasatinib ne doit être utilisé qu'avec un maximum de prudence. Les troubles électrolytiques tels qu'une hypokaliémie ou une hypomagnésémie doivent être corrigés avant le début du traitement.
• +Insuffisance hépatique
• +Sur la base des résultats d'une étude pharmacocinétique à dose unique chez des sujets avec une dysfonction hépatique de grade Child Pugh B ou C, les patients avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère peuvent recevoir la même dose initiale que les patients sans insuffisance hépatique. Due aux données limitées, Dasatinib Zentiva doit être administré avec prudence aux patients souffrant d'une insuffisance hépatique.
• +Effets indésirables cardiaques
• +Dasatinib a été analysé dans une étude randomisée sur 519 patients atteints d'une LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et qui incluait des patients souffrant de maladies cardiaques. Des cas d'insuffisance cardiaque congestive, épanchement péricardique, troubles du rythme cardiaque, tachycardie, allongement de l'intervalle QT et infarctus du myocarde (y compris d'issue fatale) ont été rapportés chez des patients traités par dasatinib. Les effets indésirables cardiaques étaient plus fréquents chez les patients avec des facteurs de risque ou des antécédents de maladies cardiaques (voir «Effets indésirables»). Chez les patients avec des facteurs de risque ou des antécédents de maladie cardiaque, les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque devraient être étroitement surveillés, évalués et traités.
• +Les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou particulière n'ont pas été acceptés dans les études cliniques. La prudence est donc de mise chez ces types de patients.
• +Contraception
• +Les hommes et les femmes sexuellement actifs qui prennent Dasatinib Zentiva doivent prendre des mesures contraceptives fiables. Dasatinib Zentiva peut endommager l'embryon.
• +Réactions dermatologiques graves
• +Des cas isolés de réactions dermatologiques mucocutanées graves, incluant un syndrome de Stevens-Johnson et un érythème multiforme, ont été rapportés dans le cadre de l'administration de dasatinib. Les patients ayant présenté des réactions mucocutanées graves lors du traitement par Dasatinib Zentiva doivent arrêter celui-ci définitivement si aucune autre cause ne peut être identifiée.
• +Microangiopathie thrombotique (MAT)
• +Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL ont été associés à une microangiopathie thrombotique (MAT), incluant des cas individuels rapportés pour dasatinib. Si des résultats de laboratoire ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par Dasatinib Zentiva, le traitement par Dasatinib Zentiva doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MAT doit être effectuée, incluant l'activité de l'ADAMTS13 et le dosage des anticorps anti-ADAMTS13. Si la concentration des anticorps anti-ADAMTS13 est élevée et associée à une faible activité d'ADAMTS13, le traitement par Dasatinib Zentiva ne doit pas être repris.
• +Réactivation de l'hépatite B
• +Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir «Effets indésirables»).
• +Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par DASATINIB ZENTIVA. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis pour les symptômes d'une infection active par le VHB tout au long du traitement par DASATINIB ZENTIVA et plusieurs mois après la fin du traitement.
• +Effets sur la croissance et le développement chez les enfants et les adolescents
• +Dans les essais pédiatriques avec dasatinib menés chez des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC résistants/intolérants à l'imatinib et des patients pédiatriques atteints de LMC Ph+ PC naïfs de traitement, après au moins 2 ans de traitement, des événements indésirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et au développement ont été rapportés chez 6 patients (4,6%), Chez l'un de patient l'intensité de l'événement était sévère (retard de croissance de grade 3). Ces 6 cas comprenaient des cas de fusion retardée des épiphyses, d'ostéopénie, de retard de croissance et de gynécomastie. Ces résultats sont difficiles à interpréter dans le contexte de maladies chroniques telles que la LMC, et nécessitent un suivi à long terme.
• +Dans les essais pédiatriques avec dasatinib en association avec une chimiothérapie chez des patients pédiatriques atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée après au maximum 2 ans de traitement, des événements indésirables liés au traitement associés à la croissance osseuse et au développement ont été rapportés chez 1 patient (0,6%). Ce cas était une ostéopénie de grade 1.
• +Chez les enfants et les adolescents la croissance osseuse et le développement doivent être surveillés.
• +Autres résultats de laboratoire
• +Des cas d'hypocalcémie sans symptômes cliniques ont été fréquemment observés; des cas d'hypokaliémie et d'hyperuricémie ont également été rapportés. Les taux d'électrolytes et d'acide urique doivent donc être contrôlés régulièrement.
• -Dasatinib Zentiva enthält Lactose. Patienten mit den seltenen erblichen Erkrankungen Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Dasatinib Zentiva nicht einnehmen.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Ältere Patienten
• -Während das Sicherheitsprofil von Dasatinib in der geriatrischen Population ähnlich dem in der jüngeren Population war, treten bei Patienten ab 65 Jahren mit grösserer Wahrscheinlichkeit die häufig berichteten Nebenwirkungen Müdigkeit (Fatigue), Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten, Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt sowie Appetitstörungen auf. Zudem treten bei dieser Population mit grösserer Wahrscheinlichkeit die weniger häufig berichteten Ereignisse abdominale Distension, Schwindel, Perikarderguss, kongestives Herzversagen sowie Gewichtsverlust auf. Aus diesem Grund sollten Patienten ab 65 Jahren engmaschig überwacht werden.
• -Interaktionen
• -Studien zur Erfassung von Interaktionen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Dasatinib ist ein Substrat von CYP3A4 und PGP sowie Inhibitor von CYP3A4 und CYP2C8. Daher kann es bei Koadministration mit anderen Arzneimitteln, welche primär durch CYP3A4 oder CYP2C8 metabolisiert werden oder welche die Aktivität von CYP3A4 beeinflussen, zu Interaktionen kommen.
• -Substrate von CYP3A4 und CYP2C8
• -Die gleichzeitige Anwendung von Dasatinib und einem Substrat von CYP 3A4 kann die Plasmaspiegel des CYP3A4-Substrats erhöhen. In einer Studie mit gesunden Probanden führte eine Einzeldosis von 100 mg Dasatinib zu einer Erhöhung der AUC und Cmax von Simvastatin um 20% respektive 37%. Interaktionsstudien mit CYP2C8-Substraten liegen nicht vor. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Dasatinib mit CYP3A4oder CYP2C8-Substraten mit enger therapeutischer Breite kombiniert wird.
• -CYP 3A4 Enzyminduktoren
• -In Kombination mit 600 mg Rifampicin (potenter CYP3A4-Induktor) verminderte sich der AUC-Wert von Dasatinib um 82%. Auch andere Induktoren von CYP3A4 (z.B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut [Hypericum perforatum]) können den Metabolismus von Dasatinib erhöhen und den Dasatinib-Plasmaspiegel vermindern. Bei Patienten unter Behandlung mit Dasatinib wird die gleichzeitige Anwendung eines potenten CYP3A4-Induktors nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason, einem schwachen CYP3A4-Induktor, mit Dasatinib ist zulässig. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Dexamethason ist von einer Verminderung der AUC von Dasatinib um etwa 25% auszugehen, was wahrscheinlich klinisch nicht von Bedeutung ist.
• -CYP3A4 Enzyminhibitoren
• -Bei Verabreichung von Dasatinib 20 mg zusammen mit Ketokonazol war die Cmax 3.56-fach und die AUCt 4.8-fach erhöht. Daher ist bei Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren die Dosis von Dasatinib Zentiva zu reduzieren (siehe «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
• -Andere Interaktionen
• -PGP-Inhibitoren
• -Dasatinib sollte nur mit Vorsicht in Kombination mit PGP-Inhibitoren angewandt werden. So soll z.B. Dasatinib nicht gleichzeitig mit Grapefruitsaft eingenommen werden. Bisher gibt es keine klinischen Erfahrungen zur Kombination mit PGP-Inhibitoren.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Dasatinib Zentiva
• -Antazida, H2-Rezeptorenblocker, Protonenpumpen-Inhibitoren
• -Die Löslichkeit von Dasatinib ist vom pH-Wert abhängig. Bei Suppression der Magensäuresekretion durch Al/Mg-haltige Antazida, H2-Rezeptorenblocker (z.B. Famotidin) oder Protonenpumpen-Inhibitoren (z.B. Omeprazol) wird die Exposition von Dasatinib vermindert. In einer Studie mit gesunden Probanden führte die Verabreichung von Famotidin 10 Stunden vor einer Einzeldosis Dasatinib zu einer Reduktion des Dasatinib-Plasmaspiegels um 61%. Bei gleichzeitiger Einnahme mit einem Al/Mg-haltigen Antazidum wurde die Bioverfügbarkeit ebenso wie mit Famotidin reduziert. Der Einsatz von H2-Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren wird nicht empfohlen. Ist eine Suppression der Magensäure angezeigt, ist ein Al/Mg-haltiges Antazidum in Erwägung zu ziehen, die Behandlung mit Dasatinib sollte aber in einem Abstand von 2 Stunden vor/nach Einnahme des Antazidums erfolgen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es existieren keine kontrollierten Studien bezüglich der Anwendung von Dasatinib bei schwangeren Frauen. In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (fötale Skelettveränderungen und Embryoletalität) (siehe «Präklinische Daten»). In Post-Marketing Berichten haben Frauen, die während der Schwangerschaft Dasatinib eingenommen haben, über spontane Fehlgeburten, Fötaleund Säugling-Anomalien berichtet. Dasatinib Zentiva ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollen über die möglichen Risiken bei einer Schwangerschaft informiert werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht untersucht, ob Dasatinib in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen muss vor der Therapie mit Dasatinib abgebrochen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Während der Dasatinibtherapie kann es zu unerwünschten Wirkungen wie Schwindel, Ãœbelkeit, Erbrechen oder Sehstörungen kommen. Beim Lenken eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen ist deshalb Vorsicht geboten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Dasatinib Zentiva als Monotherapie
• -Insgesamt umfasst die Erfahrung in klinischen Studien für Dasatinib, als Monotherapie 2900 Patienten, davon 2712 Erwachsene und 188 Kinder und Jugendliche. Zu den 2712 erwachsene Patienten gehörten 324 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, und 2388 erwachsene Patienten mit Imatinib-resistenter oder -intoleranter in der chronischen oder fortgeschrittenen Phase der CML oder Ph+ ALL.
• -Bei der Mehrheit der Patienten unter Behandlung mit Dasatinib traten unerwünschte Wirkungen auf. Die meisten Reaktionen waren leichter bis mittelschwerer Natur. Bei nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten war ein Absetzen der Medikation bei 5% innerhalb 12 Monate und bei 14% innerhalb 60 Monate erforderlich. In der Gesamtpopulation von 2712 erwachsenen Patienten, die mit Dasatinib behandelt wurden, traten bei 19% der Patienten unerwünschte Wirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.
• -In klinischen Studien der chronischen Phase der CML zeigten 10 der 215 erwachsenen Patienten mit Imatinib-Unverträglichkeit dieselben Grad 3/4 nicht-hämatologischen Toxizitäten mit Dasatinib wie mit vorhergehendem Imatinib. Bei 8 von 10 erwachsenen Patienten erfolgte eine Dosisreduktion und alle konnten anschliessend mit der Behandlung fortfahren.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Flüssigkeitsretention (einschliesslich Pleuraerguss), Durchfall, Kopfschmerzen, Ausschlag, muskuloskelettale Schmerzen, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Ãœbelkeit. In Studien mit vorbehandelten Patienten wurde weiter über Dyspnoe, Blutung, Infektionen, Erbrechen und Fieber berichtet. Dosislimitierend war Myelosuppression mit Thrombozytopenie und Neutropenie. Ãœber eine febrile Neutropenie wurde bei 5% der Patienten berichtet.
• -Bei einer Grad 3/4 Myelosuppression war meist nur eine kurze Dosisunterbrechung und/oder Dosisreduktion erforderlich. Ein dauerhafter Therapieabbruch erfolgte in 2% der erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase und 5% der erwachsenen Patienten mit Resistenz oder signifikanter Toxizität unter vorangegangener Imatinib Behandlung.
• -Das Sicherheitsprofil von Dasatinib in der pädiatrischen Population mit Ph+ CML-CP war, mit dem der Erwachsenen vergleichbar, mit der Ausnahme, dass bei Kindern und Jugendlichen keine Berichte von Perikarderguss, Pleuraerguss, Lungenödem oder pulmonaler Hypertonie auftraten. Von den 130 mit Dasatinib behandelten pädiatrischen Patienten mit CML-CP traten bei 2 (1,5%) Kindern unerwünschte Wirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.
• -In den CML-Studien bei Kindern und Jugendlichen entsprachen die Häufigkeiten von Laborwertabweichungen dem bekannten Profil für Laborparameter bei Erwachsenen.
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten gemeldet, die Dasatinib als Monotherapie in klinischen Studien und im post-marketing Setting erhalten haben. Sie sind nach Organsystem und Häufigkeit zusammengestellt.
• -Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
• -sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich ≥1/1000 bis <1/100; selten ≥1/10'000 bis <1/1000; nicht bekannt (kann aus den vorhandenen post-marketing Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Tabelle 5: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig Infektion (bakteriell, viral, fungal) (10%)
• -Häufig Pneumonie (bakteriell, viral, fungal), Infektionen / Entzündungen des oberen Respirationstrakts, Herpesinfektion, Enterokolitisinfektion, Sepsis (mit gelegentlich tödlichem Ausgang)
• -Nicht bekannt Hepatitis-B-Reaktivierung
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig Thrombozytopenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 22%, chronische Phase CML 23%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 63-85%, Ph+ ALL 71%), Neutropenie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 29%, chronische Phase CML 35%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 58-79%, Ph+ ALL 75%), Anämie Grad 3/4 (neu diagnostizierte CML 13%, chronische Phase CML 13%, akzelerierte Phase/Blastenkrise CML 47-74%, Ph+ ALL 42%)
• -Häufig Febrile Neutropenie
• -Gelegentlich Lymphadenopathie, Lymphopenie
• -Selten Erythroblastopenie (pure red cell aplasia)
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich Hypersensibilitätsreaktion (inkl. Erythema nodosum)
• -Selten Anaphylaktischer Schocka
• -Endokrine Erkrankungen
• -Gelegentlich Hypothyreose
• -Selten Hyperthyreose, Thyroiditis
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig Appetitstörungen, Hyperurikämie
• -Gelegentlich Tumorlysesyndrom, Dehydration, Hypoalbuminämie, Hypercholesterolämie
• -Selten Diabetes mellitus
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig Depression, Schlaflosigkeit
• -Gelegentlich Angst, Zustand der Verwirrtheit, Affektlabilität, verminderte Libido
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (24%)
• -Häufig Schwindel, Geschmacksstörungen, Neuropathie (inkl. periphere Neuropathie), Somnolenz
• -Gelegentlich ZNS-Blutungen, Amnesie, Tremor, Synkope, Gleichgewichtsstörung,
• -Selten zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke, Krämpfe, Optikusneuritis, Facialisparese, Demenz, Ataxie
• -Augenerkrankungen
• -Häufig Sehstörung (inkl. visuelle Störung, verschwommenes Sehen, verminderte Sehschärfe), trockene Augen
• -Gelegentlich Sehbehinderung, Konjunktivitis, Photophobie, erhöhter Tränenfluss
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig Tinnitus
• -Gelegentlich Hörverlust, Vertigo
• -Herzerkrankungen
• -Häufig Kongestive Herzinsuffizienz, Perikarderguss, Arrhythmie (inkl. Tachykardie), Palpitationen
• -Gelegentlich Herzvergrösserung, Angina pectoris, Myokardinfarkt (mit tödlichem Ausgang), konstriktive Perikarditis, ventrikuläre Arrhythmie (inkl. ventrikulärer Tachykardie), QT-Verlängerung, auffällige T-Welle, erhöhtes Troponin
• -Selten Cor pulmonale, Myokarditis, akutes Koronarsyndrom, Herzstillstand, verlängertes PR-Intervall, koronare Herzkrankheit, Pleuroperikarditis
• -Nicht bekannt Vorhofflimmern / Vorhofflattern
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig Blutungen (15%)
• -Häufig Hypertonie, Flush
• -Gelegentlich Hypotonie, Thrombophlebitis, Thrombose
• -Selten tiefe Venenthrombose, Embolie, Livedo reticularis
• -Nicht bekannt Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig Pleuraerguss (30%), respiratorische Insuffizienz (Dyspnoe 23%)
• -Häufig Lungenödem, pulmonale Hypertonie, Lungeninfiltration, Pneumonitis, Husten
• -Gelegentlich pulmonale arterielle Hypertonie, Bronchialspasmen, Asthma, Dysphonie
• -Selten akutes Atemnotsyndrom (ARDS), pulmonale Embolie
• -Nicht bekannt Interstitielle Lungenerkrankung
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig Durchfall (32%), Ãœbelkeit (22%), Erbrechen (13%), Bauchschmerzen (11%)
• -Häufig Blähungen, Colitis (inkl. neutropenische Enterocolitis), Gastritis, Schleimhautentzündung (inkl. Mukositis / Stomatitis), Dyspepsie, Verstopfung, gastrointestinale Blutungen, Weichgewebeerkrankung der Mundhöhle
• -Gelegentlich Pankreatitis, Magen- und Duodenalulcera, Ösophagitis, Aszites, Dysphagie, Analfissur, gastroösophageale Refluxkrankheit
• -Selten Gastroenteropathie mit Proteinverlust, Ileus, akute Pankreatitis, Analfistel
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig Transaminasenerhöhung Grad 3/4, Bilirubinerhöhung Grad 3/4
• -Gelegentlich Hepatitis, Cholestase, Cholecystitis
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig Ausschlag (23%)
• -Häufig Pruritus, Alopezie, Dermatitis (inkl. Ekzem), Akne, trockene Haut, Urtikaria, Hyperhydrose
• -Gelegentlich Neutrophile Dermatose, Photosensitivität, Pigmentstörungen, Hautgeschwür, bullöse Erkrankungen, Nagelstörungen, Hand-Fuss-Syndrom (palmar-plantare Erythrodysästhesie), Panniculitis, Haarstörungen
• -Selten Leukozytoklastische Vaskulitis, Hautfibrose
• -Nicht bekannt Stevens-Johnson-Syndrom
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig Muskuloskelettale Schmerzen (15%) b
• -Häufig Muskelschwäche, Thoraxschmerzen, Arthralgie, Myalgie muskuloskelettale Steifheit, Muskelspasmen
• -Gelegentlich Rhabdomyolyse, Osteonekrose, Muskelentzündung, Tendinitis, Arthritis
• -Selten Verzögerter Epiphysenschlussc, Wachstumsverzögerungc
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich Niereninsuffizienz / akutes Nierenversagen, erhöhte Harnentleerungsfrequenz, Proteinurie
• -Selten eingeschränkte Nierenfunktion
• -Nicht bekannt Nephrotisches Syndrom
• -Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• -Selten Abort
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich Gynäkomastie, Menstruationsstörungen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig peripheres Ödem (15.4%), Gesichtsödem (10.5%), Müdigkeit (22%), Fieber (14%)
• -Häufig Schüttelfrost, Schmerzen, Asthenie, generalisierte Ödemed, Erguss
• -Gelegentlich Unwohlsein, andere oberflächliche Ödeme
• -Selten Gangstörung
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig Hypophosphatämie Grad 3/4 (7-21%)
• -Häufig Gewichtsverlust, Gewichtszunahme, Erhöhung des Serum-Kreatinins, Hypokalzämie Grad 3/4, Hypokaliämie
• -Gelegentlich Erhöhung der Blut-Kreatin-Phosphokinase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
• +Dasatinib Zentiva contient du lactose. Les patients souffrant des maladies héréditaires rares suivantes ne devraient pas prendre Dasatinib Zentiva: intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp ou syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Patients âgés
• +Bien que le profil de sécurité de dasatinib pour la population âgée était semblable à celui pour la population plus jeune, les patients de plus de 65 ans étaient plus susceptibles de subir les effets secondaires les plus fréquemment mentionnés, tels que la fatigue, les épanchements pleuraux, les dyspnées, la toux, les hémorragies gastro-intestinales ainsi que les troubles de l'appétit. En outre, cette population était plus susceptible de subir les événements moins fréquemment rapportés, tels que la distension abdominale, des vertiges, des épanchements péricardiques, des insuffisances cardiaques congestives ainsi que la perte de poids. Pour cette raison, les patients de plus de 65 ans doivent faire l'objet d'une étroite surveillance.
• +Interactions
• +Les études visant à détecter les interactions n'ont été menées que chez les adultes.
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Le dasatinib est un substrat du CYP3A4 et de la PGP et un inhibiteur des CYP3A4 et CYP2C8. Il peut donc interagir avec d'autres médicaments métabolisés essentiellement par le CYP3A4 ou le CYP2C8 ou susceptibles d'influencer l'activité du CYP3A4.
• +Substrats du CYP3A4 et du CYP2C8
• +L'administration concomitante de dasatinib et d'un substrat du CYP3A4 peut augmenter les taux plasmatiques du substrat du CYP3A4. Lors d'une étude menée sur des sujets sains, une dose unique de 100 mg de dasatinib a conduit à une augmentation de l'ASC et de la Cmax de la simvastatine de respectivement 20% et 37%. On ne dispose pas d'études sur les interactions avec les substrats du CYP2C8. La prudence est donc de mise lors d'une association du dasatinib avec un substrat du CYP3A4 ou du CYP2C8 présentant un spectre thérapeutique étroit.
• +Inducteurs enzymatiques du CYP3A4
• +Lors d'une association avec 600 mg de rifampicine (inducteur puissant du CYP3A4), l'ASC du dasatinib a diminué de 82%. D'autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis [Hypericum perforatum]) peuvent également augmenter le métabolisme du dasatinib et réduire ainsi le taux plasmatique du dasatinib. L'utilisation concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4 chez les patients traités par dasatinib n'est donc pas recommandée. L'utilisation concomitante de dexaméthasone, un inducteur faible du CYP3A4, est autorisée avec le dasatinib; l'ASC du dasatinib devrait diminuer d'environ 25% avec l'utilisation concomitante de dexaméthasone, ce qui est peu susceptible d'être cliniquement significatif.
• +Inhibiteurs enzymatiques du CYP3A4
• +Lors de l'administration de dasatinib 20 mg combiné au kétoconazole, la Cmax avait augmenté de 3,56 fois et l'ASCt de 4,8 fois. Donc, en cas de coadministration avec des inhibiteurs de CYP3A4, la dose de Dasatinib Zentiva doit être réduite. (voir «Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions»)
• +Autres interactions
• +Inhibiteurs de la PGP
• +Le dasatinib ne doit être utilisé qu'avec prudence en association avec les inhibiteurs de la PGP. Ainsi, le dasatinib ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse. On ne dispose pas encore d'expériences cliniques sur l'administration concomitante avec des inhibiteurs de la PGP.
• +Effet d'autres médicaments sur Dasatinib Zentiva
• +Antiacides, antagonistes des récepteurs H2, inhibiteurs de la pompe à protons
• +La solubilité du dasatinib dépend du niveau de pH. Dans le cas d'une suppression de l'acidité gastrique par des antiacides à base d'aluminium/magnésium, par des antagonistes des récepteurs H2 (par exemple famotidine) ou par des inhibiteurs de la pompe à protons (par exemple oméprazole), l'exposition au dasatinib est réduite. Dans une étude portée sur des sujets sains, l'administration de famotidine 10 heures avant une dose unique de dasatinib a conduit à une réduction de 61% du taux plasmatique de dasatinib. La prise concomitante d'un antiacide à base d'aluminium/magnésium a réduit la biodisponibilité, comme cela a été observé avec le famotidine. La co-administration avec des antagonistes des récepteurs H2 ou des inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas recommandée. Si une suppression de l'acidité gastrique est indiquée, il faudrait considérer l'administration d'un antiacide à base d'aluminium/magnésium en veillant à respecter un intervalle de 2 heures avant/après la prise de l'antiacide pour la prise du dasatinib.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe aucune étude contrôlée sur l'utilisation du dasatinib chez la femme enceinte. Les études sur l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (modifications fÅ“tales du squelette et mortalité embryonnaire) (voir «Données précliniques»). Des études post-marketing rapportent des cas d'avortements spontanés ainsi que des anomalies du fÅ“tus et du nourrisson chez les femmes qui ont pris dasatinib pendant leur grossesse. Dasatinib Zentiva est contre-indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées des risques potentiels en cas de grossesse.
• +Allaitement
• +Il n'a pas été étudié si le dasatinib passe dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être terminé avant le début du traitement par le dasatinib.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le traitement par le dasatinib peut être associé à des effets indésirables tels que des étourdissements, des nausées, des vomissements et des troubles visuels. La prudence est donc de mise pour conduire un véhicule ou manipuler des machines.
• +Effets indésirables
• +Dasatinib Zentiva en monothérapie
• +Au total, l'expérience des essais cliniques pour dasatinib administré en monothérapie représente 2900 patients, dont 2712 adultes et 188 enfants et adolescents. Les 2712 patients adultes incluaient 324 patients atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et 2388 patients adultes atteints de LMC ou LAL Ph+ en phase chronique ou avancée résistants ou intolérants à l'imatinib.
• +La majorité des patients traités par le dasatinib ont subi des effets indésirables. La plupart des réactions ont été de nature légère à modérée. Chez les patients adultes qui n'ont pas été traités auparavant, il s'est avéré nécessaire un arrêt du traitement chez 5% des patients dans les 12 mois et chez 14% des patients dans les 60 mois. Sur la population totale de 2712 patients adultes traités par dasatinib, 19% des patients ont présenté des effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt du traitement Dans les études de la phase chronique de la LMC, 10 patients adultes sur 215 présentant une intolérance à l'imatinib ont révélé les mêmes toxicités non hématologiques de grade 3/4 avec dasatinib qu'avec l'imatinib employé auparavant. Huit de ces 10 patients adultes ont eu des réductions de doses et ont été en mesure de continuer leur traitement.
• +Les effets indésirables rapportés le plus souvent ont été: rétention hydrique (y compris épanchement pleural), diarrhées, céphalées, éruptions cutanées et douleurs musculo-squelettiques, douleurs abdominales, fatigue ainsi que nausées. Des études sur des patients ayant déjà reçu un traitement ont également rapporté des cas de dyspnées, hémorragies, infections, vomissements et fièvre. L'effet indésirable limitant la dose a été une myélosuppression avec thrombocytopénie et neutropénie. Une neutropénie fébrile a été signalée chez 5% des patients.
• +En cas de myélosuppression de grade 3/4, une courte interruption du traitement ou une réduction de la posologie était généralement nécessaire. Un arrêt prolongé de la thérapie s'est avéré nécessaire chez 2% des patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée et 5% des patients adultes ayant présenté une résistance ou une toxicité significative lors du traitement antérieur par imatinib.
• +Le profil général de tolérance de dasatinib dans la population pédiatrique atteinte de LMC Ph+ PC était similaire à celui de la population adulte, à l'exception de l'absence de cas rapporté d'épanchement péricardique, d'épanchement pleural, d'Å“dème pulmonaire ou hypertension pulmonaire chez enfants et adolescents. Parmi les 130 sujets pédiatriques atteints de LMC PC traités par dasatinib, 2 (1,5%) enfants ont présenté des effets indésirables entraînant l'arrêt du traitement.
• +Dans les études de LMC pédiatrique, la fréquence des anomalies de laboratoire reflétait le profil connu des valeurs de laboratoire chez l'adulte.
• +Les effets indésirables ci-après ont été rapportés chez les patients qui ont reçu dasatinib en monothérapie dans les études cliniques dans un contexte post-marketing. Ils sont classés par systèmes d'organes et par incidence.
• +Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents ≥1/10; fréquents ≥1/100 à <1/10; occasionnels ≥1/1000 à <1/100; rares ≥1/10 000 à <1/1000; inconnus (la fréquence ne peut pas être estimée à partir de l'expérience post-marketing disponible).
• +Tableau 5 Résumé sous forme de tableau des effets indésirables
• +Infections et infestations
• +Très fréquents infection (bactérienne, virale, fongique) (10%)
• +Fréquents pneumonie (bactérienne, virale, fongique), infections/inflammations des voies respiratoires supérieures, infection herpétique, infection entérocolitique, septicémie (dont des cas mortels occasionnels)
• +Inconnus réactivation de l'hépatite B
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents thrombocytopénie de grade 3/4 (LMC nouvellement diagnostiquée 22%, LMC en phase chronique 23%, LMC en phase accélérée/crise blastique 63 à 85%, LAL Ph+ 71%), neutropénie de grade 3/4 (LMC nouvellement diagnostiquée 29%, LMC en phase chronique 35%, LMC en phase accélérée/crise blastique 58 à 79%, LAL Ph+ 75%), anémie de grade 3/4 (LMC nouvellement diagnostiquée 13%, LMC en phase chronique 13%, LMC en phase accélérée/crise blastique 47 à 74%, LAL Ph+ 42%)
• +Fréquents neutropénie fébrile
• +Occasionnels lymphadénopathie, lymphopénie
• +Rares érythroblastopénie (pure red cell aplasia)
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels réactions d'hypersensibilité (y compris érythème noueux)
• +Rares choc anaphylactiquea
• +Affections endocriniennes
• +Occasionnels hypothyroïdie
• +Rares hyperthyroïdie, thyroïdite
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents troubles de l'appétit, hyperuricémie
• +Occasionnels syndrome de lyse tumorale, déshydratation, hypoalbuminémie, hypercholestérolémie
• +Rares diabète sucré
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents dépression, insomnie
• +Occasionnels anxiété, état de confusion, labilité affectueuse, libido diminuée
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents céphalées (24%)
• +Fréquents étourdissement, altération du sens gustatif, neuropathie (dont neuropathie périphérique), somnolence
• +Occasionnels hémorragies du SNC, amnésies, tremblements, syncope, troubles de l'équilibre
• +Rares accident vasculaire cérébral, accidents ischémiques transitoires, convulsions, névrite optique, parésie faciale, démence, ataxie
• +Affections oculaires
• +Fréquents troubles de la vision (y compris troubles visuels, vision trouble, réduction de l'acuité visuelle), sécheresse des yeux
• +Occasionnels déficience visuelle, conjonctivite, photophobie, larmoiements accrus
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents acouphènes
• +Occasionnels pertes d'audition, vertiges
• +Affections cardiaques
• +Fréquents insuffisance cardiaque congestive, épanchement péricardique, arythmie (y compris tachycardie), palpitations
• +Occasionnels hypertrophie cardiaque, angine de poitrine, infarctus du myocarde (avec issue fatale), péricardite constrictive, arythmie ventriculaire (dont tachycardie ventriculaire), allongement de l'intervalle QT, ondes T suspectes, augmentation de la troponine
• +Rares cor pulmonale, myocardite, syndrome coronarien aigu, arrêt du cÅ“ur, allongement de l'intervalle PR, maladie cardiaque coronarienne, pleuropéricardite
• +Inconnus fibrillation auriculaire/flutter auriculaire
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents hémorragies (15%)
• +Fréquents hypertension, flush
• +Occasionnels hypotension, thrombophlébite, thrombose
• +Rares thrombose veineuse profonde, embolie, livedo reticularis
• +Inconnus microangiopathie thrombotique
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents épanchement pleural (30%), insuffisance respiratoire (dyspnée 23%)
• +Fréquents Å“dème pulmonaire, hypertension pulmonaire, infiltration pulmonaire, pneumonie, toux
• +Occasionnels hypertension artérielle pulmonaire, spasmes bronchiques, asthme, dysphonie
• +Rares syndrome de détresse respiratoire aiguë (Acute respiratory distress syndrome, ARDS), embolie pulmonaire
• +Inconnus maladies interstitielles pulmonaires
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents diarrhées (32%), nausées (22%), vomissements (13%), douleurs abdominales (11%)
• +Fréquents ballonnements, colite (y compris entérocolite neutropénique), gastrite, inflammation de la muqueuse (y compris mucosite/stomatite), dyspepsie, constipation, hémorragies gastro-intestinales, affection des tissus mous de la cavité buccale
• +Occasionnels pancréatite, ulcères gastriques et duodénaux, Å“sophagite, ascite, dysphagie, fissure anale, maladie de reflux gastro-Å“sophagien
• +Rares gastro-entéropathie avec perte de protéine, iléus, pancréatite aiguë, fistule anale
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents augmentation des taux de transaminases grade 3/4, augmentation du taux de bilirubine grade 3/4
• +Occasionnels hépatite, cholestase, cholécystite
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents éruptions cutanées (23%)
• +Fréquents prurit, alopécie, dermatite (y compris eczéma), acné, peau sèche, urticaire, hyperhidrose
• +Occasionnels dermatose neutrophilique, photosensibilité, troubles de la pigmentation, ulcère cutané, affections bulleuses, affections unguéaux, syndrome main-pied (érythrodysthésie palmo-plantaire), panniculite, troubles capillaires
• +Rares vascularite leucocytoclasique, fibrose cutanée
• +Inconnus syndrome de Stevens-Johnson
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents douleurs musculo-squelettiques (15%)b
• +Fréquents faiblesse musculaire, douleurs thoraciques, arthralgie, myalgie, raideurs musculo-squelettiques, spasmes musculaires
• +Occasionnels rhabdomyolyse, ostéonécrose, inflammation musculaire, tendinite, arthrite
• +Rares fusion des épiphyses retardéec , retard de croissancec
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels insuffisance rénale / défaillance rénale aiguë, élévation de la fréquence de miction, protéinurie
• +Rares troubles de la fonction rénale
• +Inconnus syndrome néphrotique
• +Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
• +Rares avortement
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Occasionnels gynécomastie, troubles de la menstruation
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents Å“dème périphérique (15,4%), Å“dème au visage (10,5%), fatigue (22%), fièvre (14%)
• +Fréquents frissons, douleurs, asthénie, Å“dèmes généralisésd, épanchement
• +Occasionnels malaise, autres Å“dèmes superficiels, gonflement périphérique
• +Rares trouble de la locomotion
• +Investigations
• +Très fréquents hypophosphatémie de grade 3/4 (7-21%)
• +Fréquents perte de poids, prise de poids, élévation de la créatinine sérique, hypocalcémie de grade 3/4, hypokaliémie
• +Occasionnels élévation de la créatine phosphokinase dans le sang, élévation des gamma-glutamyl-transférases
• -a Nur in pädiatrischen Studien berichtet
• -b Muskuloskelettale Schmerzen während oder nach Beendigung der Behandlung.
• -c Wird nur in pädiatrischen Studien berichtet. Die Häufigkeit wird in pädiatrischen Studien als häufig im Vergleich zu seltenen Fällen in der gesamten Monotherapie-Population angegeben
• -d Einschliesslich periphere Schwellung (nur in pädiatrischen Studien berichtet). Die Häufigkeit wurde mit 'häufig" berichtet.)
• -Dasatinib Zentiva in Kombination mit Chemotherapie:
• -Pädiatrische Patienten mit Ph+ ALL
• -Es wurden zwei Studien mit insgesamt 161 Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL durchgeführt, bei denen Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wurde. In der pivotalen Studie erhielten 106 Kinder und Jugendliche Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema. In der supportiven Studie erhielten 35 von 55 Kindern und Jugendlichen Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie in einem diskontinuierlichen Dosierungsschema (zwei Wochen Behandlung, gefolgt von einer bis zwei Wochen Pause) und 20 Kinder und Jugendliche erhielten Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema.
• -Von den 126 Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL, die in einem kontinuierlichen Dosierungsschema behandelt wurden, führten die Nebenwirkungen bei 2 Patienten (1,6%) zum Abbruch der Behandlung.
• -Die Inzidenz der häufigen (mit einer Häufigkeit von ≥10%, alle Grade bzw. Grad 3/4) unerwünschten Wirkungen, die vom Prüfarzt während der beiden Studien (N=126) Dasatinib zugeschrieben wurden, betrug 27% bzw. 26% febrile Neutropenie, 21% bzw. 6% Ãœbelkeit, 21% bzw. 5% Erbrechen, 14% bzw. 3% Bauchschmerzen, 13% bzw. 5% Diarrhoe, 13% bzw. 6% Fieber, 11% bzw. 5% Kopfschmerzen, 10% bzw. 5% verminderter Appetit und 10% bzw. 0% Fatigue (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Das Sicherheitsprofil von Dasatinib in Kombination mit einer Chemotherapie bei Kindern und Jugendlichen mit Ph+ ALL entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von Dasatinib bei Erwachsenen und den zu erwartenden Auswirkungen der Chemotherapie, mit Ausnahme einer geringeren Häufigkeit bei Pleuraerguss bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen.
• -In den ALL-Studien bei Kindern und Jugendlichen entsprach die Häufigkeit von Laborwertabweichungen dem bekannten Profil für Laborparameter bei Erwachsenen; dies im Zusammenhang mit einem Patienten mit akuter Leukämie, der ebenfalls mit einer Chemotherapie behandelt wurde.
• -Hepatitis B Reaktivierung
• -In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. In einigen Fällen führten diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Im Falle einer Ãœberdosierung sollte der Patient überwacht und durch geeignete unterstützende Massnahmen behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -L01XE06
• -Wirkungsmechanismus
• -Dasatinib hemmt die Aktivität der BCR-ABL-Kinase, der Kinasen der SRC-Familie sowie von c-Kit, der Ephrin-Rezeptorkinasen (EPH) und der PDGFβ-Rezeptorkinase. Dasatinib bindet an die aktive und inaktive Konformation des BCR-ABL-Enzymes.
• -Pharmakodynamik
• -In vitro ist Dasatinib in leukämischen Zelllinien aktiv, welche gegen Imatinib empfindlich und resistent sind.
• -Dasatinib hemmt ebenso die Proliferation und induziert die Apoptose in Zellen anderer Tumorarten (u.a. Brust-, Lungen-, Prostataund Kolonkarzinom). Dasatinib tötet Krebszellen mit aktivierenden Mutationen des c-Kits ab.
• -Zur Resistenzentwicklung gibt es bisher keine Erfahrungen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Chronische Phase CML – neu diagnostiziert:
• -In einer offenen, randomisierten Phase III Studie wurden 519 Erwachsene mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase mit Dasatinib 100 mg einmal täglich oder Imatinib 400 mg einmal täglich behandelt. Der primäre Endpunkt war der Anteil an bestätigtem kompletten zytogenetischen Ansprechen (confirmed complete cytogenetic response, cCCyR) innerhalb von 12 Monaten.
• -Zu Studienbeginn (Baseline) war die Verteilung des Hasford Scores in den Dasatinib und Imatinib Behandlungsgruppen ähnlich (tiefes Risiko 33% und 34%, mittleres Risiko 48% und 47%, hohes Risiko 19% und 19%).
• -Innerhalb von 12 Monaten betrug der Anteil an cCCyR (definiert als Ansprechen bei zwei aufeinander folgenden Bestimmungen mit mindestens 28 Tagen Abstand) bei Dasatinib 76,8% gegenüber 66,2% bei Imatinib (p<0,007) und der Anteil an unbestätigtem CCyR (basierend auf einer einzelnen zytogenetischen Knochenmarksanalyse) betrug 85,3% gegenüber 73,5%. Der Anteil an relevantem molekularem Ansprechen (definiert als BCR-ABL Raten ≤1% mittels RQ-PCR in Proben von peripherem Blut, international standardisiert) betrug 52,1% für Dasatinib und 33,8% für Imatinib (p<0,00003).
• -Nach einem Follow-up von 60 Monaten, betrug die mediane Zeit bis zum cCCyR 3,1 Monate in der Dasatinib-Gruppe und 5,8 Monate in der Imatinib-Gruppe. Die mediane Zeit bis zur major molecular response (MMR) betrug 9,3 Monate und 15,0 Monate. Die prozentuale Ansprechrate mit einer cCCyR betrug bei Dasatinib vs. Imatinib nach 3 Monaten 54% vs. 30%, nach 6 Monaten 70% vs. 56% und nach 9 Monaten 75% vs. 63%, nach 24 Monaten 80% vs.74%, nach 36 Monaten 83% vs. 77%, nach 48 Monaten 83% vs.79% und nach 60 Monaten 83% vs. 79%. Nach 60 Monaten ist die kumulative Rate eines vollständigen molekularen Ansprechens (mindestens eine 4,5-log Reduktion von BCR-ABL) bei Dasatinib 44% vs. 34% bei Imatinib.
• -Die Rate der major molecular response (MMR) in jeder Risikogruppe, bestimmt anhand des Hasford-Scores, war zu jeder Zeit in der Dasatinib-Gruppe im Vergleich zur Imatinib-Gruppe höher (geringes Risiko: 90% vs. 69%; mittleres Risiko: 71% vs. 65%; hohes Risiko: 67% vs. 54%). Die Progression der Krankheit wurde definiert als Anstieg der weissen Blutkörperchen trotz angemessener therapeutischer Behandlung, Verlust der CHR, der CyR oder der CCyR, Progression zur akzelerierten Phase oder Blastenkrise, oder Tod. Die geschätzten 60-Monatsraten des PFS waren 88,9% (CI: 84,0%-92,4%) bzw. 89,2% (CI: 84,3%-92,7%) in der Dasatinibund der Imatinib-Behandlungsgruppe. Ein Ãœbergang in die akzelerierte Phase oder die Blastenkrise geschah weniger häufig bei mit Dasatinib behandelten Patienten (n=8; 3,1%) als bei mit Imatinib behandelten Patienten (n=15; 5,8%). Die geschätzten 60-Monats-Ãœberlebensraten bei mit Dasatinib und Imatinib behandelten Patienten betrugen 90,9% (CI:86.6%-93,8%) bzw. 89,6% (CI:85,2%-92,8%).
• -Nach mindestens 60-monatiger Nachbeobachtung gab es zwischen der Dasatinibund der Imatinib-Gruppe keinen Unterschied in Bezug auf das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (HR 1,01; 95% KI: 0,58–1,73; p=0,9800) oder das progressionsfreie Ãœberleben (progression-free survival, PFS) (HR 1,00; 95% KI: 0,58–1,72; p =0,9998).
• -Bei Patienten unter Dasatinib-Therapie wurden die Mutationen T315l, F317I/L und V299L entdeckt.
• -Eine randomisierte, vergleichende und vier offene, nicht komparative klinische Phase-II-Studien wurden bei Patienten mit Ph+ CML (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase und Blastenkrise) durchgeführt, welche gegenüber Imatinib progredient oder resistent wurden oder eine signifikante Toxizität entwickelten.
• -Chronische Phase CML:
• -In der vergleichenden Phase-II-Studie bei 150 Patienten mit Progression oder Resistenz nach Vorbehandlung mit 400 oder 600 mg Imatinib wurde die Behandlung mit Dasatinib 2x 70 mg täglich oder Imatinib 2× 400 mg täglich verglichen, wobei 33% der Patienten mit Imatinib 400 mg täglich, 2% mit 500 mg täglich und 64% mit 600 mg täglich vorbehandelt wurden. In der Interimanalyse der Studie nach 3 Monaten betrug das relevante zytogenetische Ansprechen (MCyR) (Primärendpunkt) bei Dasatinib vs. Imatinib 36% vs. 29%, das komplette zytogenetische Ansprechen (CCyR) 22% vs. 8% und das komplette hämatologische Ansprechen (CHR) 93% vs. 82%.
• -Nach längerer Behandlung und Follow-Up vor Wechsel der Behandlung (Mittelwert 24 Monate) erreichten 53% der mit Dasatinib behandelten Patienten und 33% der mit Imatinib behandelten Patienten eine MCyR. Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) erreichten 44% der Dasatinibund 18% der Imatinib-behandelten Patienten.
• -Der Anteil von Patienten mit relevantem molekularem Ansprechen (MMR, definiert als BCR-ABL/Kontrolltranskripte ≤0.1% ermittelt mittels RQ-PCR in peripheren Blutproben) vor Ãœbertreten in den anderen Behandlungsarm betrug 29% unter Dasatinib und 12% unter Imatinib.
• -Chronische Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
• -387 Patienten, wovon 288 resistent oder progredient waren und 72% mit über 600 mg Imatinib täglich behandelt wurden, und 99 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter 400 mg Imatinib täglich entwickelten, wurden untersucht. 53% der Patienten waren über mehr als 3 Jahre mit Imatinib behandelt worden. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MCyR bei den resistenten und progredienten Patienten 55% und bei den Patienten, die eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelten 82%, die CCyR betrug 45% respektive 78% und die CHR 90% respektive 94%.
• -38% der in der Studie eingeschlossenen Patienten zeigten total 45 verschiedene BCR-ABL Mutationen. Patienten mit BCR-ABL Mutationen, welche mit Imatinib-Resistenz in Verbindung gebracht werden, erreichten ein komplettes hämatologisches Ansprechen oder eine MCyR, ausser bei der Mutation T315I. Die Anteile an MCyR während 2 Jahren waren bei Patienten mit baseline BCR-ABL Mutationen, P-Loop Mutationen oder keinen Mutationen ähnlich (63%, 61% und 62%).
• -Der Anteil an Patienten mit MMR lag nach 24 Monaten bei 45% (35% der Imatinib-resistenten Patienten und 74% der Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber Imatinib).
• -Akzelerierte Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
• -174 Patienten, wovon 161 resistent oder progredient waren, und 13 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter 400 mg Imatinib täglich entwickelten, wurden untersucht. Bei 56% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. 59% der Patienten wurden über mehr als 3 Jahre mit Imatinib behandelt. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug das relevante hämatologische Ansprechen (MaHR) bei den resistenten und progredienten Patienten 64%, bei den Patienten, die eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelten, 69%. Die CHR lag bei 50% respektive 54%. Allgemein lag die MCyR bei 40%, die CCyR bei 33%.
• -Myeloische Blastenkrise CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
• -109 Patienten, wovon 99 resistent oder progredient waren, und 10 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, wurden untersucht. Bei 41% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 109 Patienten zusammengefasst 33%, die CHR 26%. Allgemein lag die MCyR bei 34%, die CCyR bei 27%.
• -Lymphoide Blastenkrise CML und Ph+ ALL, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
• -48 Patienten in der lymphoiden Blastenkrise der CML, wovon 42 resistent oder progredient waren, und 6 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, wurden untersucht. Bei 64% der Patienten fand sich eine Mutation in BCR-ABL. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 48 Patienten zusammengefasst 35%, die CHR 29%. Allgemein lag die MCyR bei 52%, die CCyR bei 46%.
• -Zusätzlich wurden 46 Patienten mit Ph+ ALL, wovon 44 resistent oder progredient waren, und 2 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib entwickelten, untersucht. Nach einem Follow-up von mindestens 24 Monaten betrug die MaHR bei den 46 Patienten zusammengefasst 41%, die CHR 35%. Allgemein lag die MCyR bei 57%, die CCyR bei 54%. Nach 24 Monaten betrug das relevante molekulare Ansprechen (MMR) 52% (alle 25 behandelten Patienten erreichten eine CCyR). Die mediane Dauer der MaHR betrug 8 Monate. Das mediane progressionsfreie Ãœberleben (PFS) betrug 3 Monate, das mediane Gesamtüberleben (OS) 8 Monate.
• -Patienten mit einer nachgewiesenen Mutation in BCR-ABL sprachen mit Ausnahme der Mutation T315I in allen klinischen Studien auf die Behandlung von Dasatinib an.
• -In zwei randomisierten, offenen Studien wurde die Wirksamkeit von Dasatinib bei einmal täglicher Einnahme mit 2× täglicher Einnahme verglichen. Die unten beschriebenen Resultate basieren auf einem Follow-up von mindestens 24 und 60 Monaten nach Beginn der Dasatinib Therapie.
• -Chronische Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
• -670 Patienten, wovon 497 progredient oder resistent waren, und 173 Patienten, die signifikante Toxizitäten unter Imatinib Behandlung entwickelten, wurden untersucht. Die Patienten wurden auf die 100 mg einmal täglich, die 140 mg einmal täglich, die 50 mg 2× täglich und die 70 mg 2× täglich Gruppe randomisiert. Die mediane Behandlungsdauer betrug etwa 29 Monate.
• -In Bezug auf MCyR, CCyR und CHR konnte eine vergleichbare Wirksamkeit (Non-Inferiority) für die einmal tägliche Einnahme im Vergleich zur 2× täglichen Einnahme gezeigt werden. MCyR wurde bei 59% (CCyR bei 44%), CHR bei 89% und MMR bei 72% der Imatinib-resistenten Patienten unter Behandlung mit 100 mg Dasatinib 1× täglich erreicht; das Ansprechen war dauerhaft. PFS und OS waren über alle vier Behandlungsgruppen ähnlich. Das mittlere Gesamtüberleben wurde bei keinem der vier Behandlungsarme erreicht.
• -MCyR wurde bei 77%, CCyR bei 67% und MMR bei 64% der Patienten unter Behandlung mit 100 mg Dasatinib 1× täglich erreicht, welche eine signifikante Toxizität unter Imatinib entwickelt hatten. Die MMR betrug 55% bei einem Follow-up von 7 Jahren. Bei Patienten mit Resistenz gegen Imatinib lag die MMR bei 43% bei einem Follow up über mindestens 7 Jahre. Die Raten des geschätzten PFS und die Rate des OS betrugen in dieser Population jeweils 39% (95%Cl:[29%- 49%] bzw. 63% (95%Cl:[53%-71%]).
• -Das Auftreten von Pleuraergüssen und kongestiver Herzinsuffizienz/Herzfunktionsstörungen war geringer für Patienten unter Behandlung mit Dasatinib 100 mg einmal täglich (jeweils 7% und 0%) gegenüber jenen unter Behandlung mit Dasatinib 70 mg 2× täglich (jeweils 16% und 3%). Grad 3/4 Myelosuppressionen wurden etwas weniger oft unter 100 mg einmal täglich beobachtet (Neutropenie 33% gegenüber 42%, Thrombozytopenie 22% gegenüber 37%, Anämie 10% gegenüber 16%).
• -Fortgeschrittene Phase CML, bei Progression, Resistenz oder signifikanter Toxizität unter Imatinib:
• -611 Patienten wurden entweder auf die einmal täglich 140 mg Dasatinib Gruppe oder auf die 2× täglich 70 mg Dasatinib Gruppe randomisiert. Bei einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von ca. 6 Monaten konnte eine vergleichbare Wirksamkeit (Non-Inferiority) im Bezug auf MaHR bei der einmal täglichen Behandlung und der 2× täglichen Behandlung gezeigt werden. In der Gruppe mit 140 mg Dasatinib 1× täglich wurde eine MaHR bei 66% der Patienten in fortgeschrittenen Phasen der CML, bei 28% der Patienten in myeloischen Blastenkrisen der CML und bei 42% der Patienten in lymphoiden Blastenkrisen der CML erreicht. MCyR wurde bei jeweils 39%, 28% und 52% der Patienten erreicht.
• -Die mediane Dauer der MaHR wurde in der fortgeschrittenen Phase der CML nicht erreicht. Sie betrug 8 Monate für die myeloische Blastenkrise der CML und 5 Monate für die lymphoide Blastenkrise der CML. Das mediane PFS betrug jeweils 25 Monate, 4 Monate und 5 Monate. Das mediane Gesamtüberleben wurde in der fortgeschrittenen Phase der CML nicht erreicht. Es betrug 8 Monate für die myeloische Blastenkrise der CML und 11 Monate für die lymphoide Blastenkrise der CML.
• -Ph+ ALL:
• -Bei Patienten mit Ph+ ALL, welche Dasatinib 140 mg 1× täglich erhielten, wurde eine MaHR bei 38%, CHR bei 33%, MCyR bei 70% und CCyR bei 50% erreicht. Die mediane Dauer der MaHR betrug 5 Monate. Das mediane PFS und mediane Gesamtüberleben betrugen 4 Monate und 7 Monate.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -CML bei pädiatrischen Patienten
• -Unter 130 Patienten mit CML in der chronischen Phase (CML-CP), die in zwei pädiatrischen Studien behandelt wurden, einer offenen, nicht randomisierten Phase-I-Dosisfindungsstudie und einer offenen, nicht randomisierten Phase-II-Studie, wurden 84 Patienten (ausschliesslich aus der Phase-II-Studie) mit CML-CP neu diagnostiziert und 46 Patienten (17 Patienten aus der Phase-I-Studie und 29 Patienten aus der Phase-II-Studie) waren resistent oder intolerant gegenüber der vorherigen Behandlung mit Imatinib. 97 der 130 Kinder und Jugendlichen mit CML-CP wurden einmal täglich mit Dasatinib Tabletten 60 mg/m2 behandelt (die Höchstdosis für Patienten mit hohem BSA betrug 100 mg einmal täglich). Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität behandelt.
• -Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte waren: vollständiges zytogenetisches Ansprechen (complete
• -cytogenetic response = CCyR), relevantes zytogenetisches Ansprechen (major cytogenetic response = MCyR) und relevantes molekulares Ansprechen (major molecular response = MMR). Ergebnisse werden in Tabelle 6 dargestellt.
• -Tabelle 6: Wirksamkeit von Dasatinib bei Kindern und Jugendlichen mit CML-CP kumulatives Ansprechen über die Zeit bei einer minimalen Beobachtungsdauer
• - 3 Monate 6 Monate 12 Monate 24 Monate
• -CCyR (95% CI)
• -Neu diagnostiziert (n = 51)a 43,1% (29,3; 57,8) 66,7% (52,1; 79,2) 96,1% (86,5; 99,5) 96,1% (86,5; 99,5)
• -Vorherige Behandlung mit Imatinib (n = 46)b 45,7% (30,9; 61,0) 71,7% (56,5; 84,0) 78,3% (63,6; 89,1) 82,6% (68,6; 92,2)
• -MCyR (95% CI)
• -Neu diagnostiziert (n = 51)a 60,8% (46,1; 74,2) 90,2% (78,6; 96,7) 98,0% (89,6; 100) 98,0% (89,6; 100)
• -Vorherige Behandlung mit Imatinib (n = 46)b 60,9% (45,4; 74,9) 82,6% (68,6; 92,2) 89,1% (76,4; 96,4) 89,1% (76,4; 96,4)
• -MMR (95% CI)
• -Neu diagnostiziert (n = 51)a 7,8% (2,2; 18,9) 31,4% (19,1; 45,9) 56,9% (42,2; 70,7) 74,5% (60,4; 85,7)
• -Vorherige Behandlung mit Imatinib (n = 46)b 15,2% (6,3; 28,9) 26,1% (14,3; 41,1) 39,1% (25,1; 54,6) 52,2% (36,9; 67,1)
• +a Uniquement rapporté dans les études pédiatriques
• +b Douleur musculo-squelettique pendant ou après l'arrêt du traitement.
• +c Uniquement rapporté dans les études pédiatriques. Fréquence rapportée comme étant fréquente dans les études pédiatriques comparé aux cas rares rapportés dans l'ensemble de la population sous monothérapie
• +d Inclut gonflements périphériques (uniquement rapporté dans les études pédiatriques). Fréquence rapportée comme étant «fréquente».
• +Dasatinib Zentiva en association avec une chimiothérapie
• +Enfants et Adolescents atteints de LAL Ph+
• +Dasatinib a été administré en association avec une chimiothérapie dans deux études menées auprès d'un total de 161 enfants et adolescents atteints de LAL Ph+. Dans l'étude pivot, 106 enfants et adolescents ont reçu dasatinib en association à une chimiothérapie selon un schéma posologique continu. Dans l'étude support, sur 55 enfants et adolescents, 35 patients ont reçu dasatinib en association à une chimiothérapie selon un schéma posologique discontinu (deux semaines de traitement suivies d'une à deux semaines sans traitement) et 20 enfants et adolescents ont reçu dasatinib en association à une chimiothérapie selon un schéma posologique continu.
• +Parmi les 126 enfants et adolescents atteints de LAL Ph+ recevant le traitement selon le schéma posologique continu, 2 patients (1,6%) ont présenté des effets indésirables entraînant l'arrêt du traitement
• +L'incidence des effets indésirables plus courants (avec une fréquence ≥10%, tous les grades respectivement les grades 3/4) attribuée par l'investigateur au cours des deux études (N=126) était respectivement de: 27% ou 26% neutropénie fébrile, 21% ou 6% nausée, 21% ou 5% vomissement, 14% ou 3% douleur abdominale, 13% ou 5% diarrhées, 13% ou 6% pyrexie, 11% ou 5% maux de tête, 10% ou 5% diminution de l'appétit et 10% ou 0% fatigue (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• +Le profil général de tolérance de dasatinib en association avec une chimiothérapie chez les enfants et adolescents atteints de LAL Ph+ était similaire à celui de la population adulte et aux effets attendus de la chimiothérapie, à l'exception d'une incidence plus faible d'épanchement pleural chez les enfants et les adolescents par rapport aux adultes.
• +Dans les études de LAL pédiatrique, la fréquence des anomalies de laboratoire reflétait le profil connu des valeurs de laboratoire chez l'adulte, ceci dans le contexte d'un patient atteint de leucémie aiguë également traité par chimiothérapie.
• +Réactivation de l'hépatite B
• +Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Dans le cas d'un surdosage, le patient devrait être surveillé et traité par des mesures de soutien appropriées (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +L01EA02
• +Mécanisme d'action
• +Le dasatinib inhibe l'activité de la kinase BCR-ABL, des kinases de la famille SRC, de la kinase c-Kit, des kinases des récepteurs de l'éphrine (EPH) et de la kinase du récepteur PDGFβ. Le dasatinib se lie à la conformation active et à la conformation inactive de l'enzyme BCR-ABL.
• +Pharmacodynamique
• +In vitro, le dasatinib est actif sur des lignées cellulaires leucémiques sensibles et résistantes à l'imatinib.
• +Le dasatinib inhibe également la prolifération et induit l'apoptose de cellules d'autres types de tumeurs (notamment les carcinomes du sein, des poumons, de la prostate et du côlon). Le dasatinib tue les cellules cancéreuses avec des mutations activatrices du c-Kit.
• +On ne dispose à ce jour d'aucune expérience sur le développement de résistances.
• +Efficacité clinique
• +LMC en phase chronique – nouvellement diagnostiquée:
• +Dans une étude de phase III ouverte randomisée, 519 patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée ont reçu 100 mg de dasatinib en dose unique quotidienne ou 400 mg d'imatinib en dose unique quotidienne. Le critère principal était le taux de réponse cytogénétique complète confirmée (RCyCc) dans les 12 mois.
• +Au début de l'étude (valeur initiale), la répartition du score de Hasford était similaire dans les groupes de traitement dasatinib et imatinib (risque bas 33% et 34%, risque intermédiaire 48% et 47%, risque élevé de 19% et 19%).
• +Après 12 mois, le taux de RCyCc (défini comme la réponse lors de deux évaluations consécutives à au moins 28 jours d'intervalle) était de 76,8% pour le dasatinib contre 66,2% pour l'imatinib (p<0,007) et le taux de RCyC non confirmé (basé sur une analyse cytogénétique médullaire unique) était de 85,3% contre 73,5%. Le taux de réponse moléculaire pertinente (définie par un taux BCR-ABL ≤1% par RQ-PCR sur des échantillons de sang périphérique, standards internationaux), était de 52,1% pour le dasatinib et de 33,8% pour l'imatinib (p<0,00003).
• +Après un suivi de 60 mois, le délai médian jusqu'à RCyCc ètait de 3,1 mois pour le groupe dasatinib et 5,8 mois pour le groupe imatinib. Le délai médian jusqu'à la réponse moléculaire majeure (major molecular response, MMR) était de 9,3 et 15 mois. Si l'on compare le dasatinib à l'imatinib, les taux de réponse (en pourcentage) pour une RCyCc étaient respectivement de 54% contre 30% après 3 mois; de 70% contre 56% après 6 mois; de 75% contre 63% après 9 mois; de 80% contre 74% après 24 mois; de 83% contre 77% après 36 mois; de 83% contre 79% après 48 mois; et enfin de 83% contre 79% après 60 mois. Après 60 mois, le taux cumulé de réponse moléculaire complète (au moins une réduction 4,5-log de BCR-ABL) de dasatinib était de 44% contre 34% pour l'imatinib.
• +Le taux de réponse moléculaire majeure (MMR) dans chaque groupe à risque, déterminé à l'aide du score de Hasford, était tout le temps supérieur dans le groupe du dasatinib par rapport au groupe de l'imatinib (risque bas: 90% contre 69%; risque intermédiaire: 71% contre 65%; risque élevé: 67% contre 54%). La progression était définie par l'augmentation des globules blancs malgré un traitement adapté, la diminution de la RCH, RCy ou RCyC, l'évolution vers une phase accélérée ou une crise blastique, ou encore par le décès du patient. Les taux estimés de survie sans progression (progression-free survival, PFS) à 60 mois étaient de 88,9% (IC: 84,0% - 92,4%) pour le dasatinib et de 89,2% (IC: 84,3% à 92,7%) pour l'imatinib. L'évolution vers une phase d'accélération ou une crise blastique était moins fréquente chez les patients traités par dasatinib (n=8; 3,1%) que chez les patients traités par imatinib (n=15; 5,8%). Les taux de survie estimés à 60 mois des patients traités par dasatinib ou par imatinib étaient de 90,9% (IC: 86,6% - 93,8%) et 89,6% (IC: 85,2% - 92,8%), respectivement.
• +Après une période de suivi d'au moins 60 mois, aucune différence de survie globale (overall survival, OS) n'a été constatée entre le groupe par dasatinib et le groupe par imatinib (HR 1,01; 95% IC: 0,58 - 1,73; p=0,9800), ni pour la survie sans progression (PFS) (HR 1,00; 95% IC: 0,58 - 1,72; p=0,9998).
• +Chez les patients traités par dasatinib, les mutations T315l, F317I/L et V299L ont été découvertes.
• +Une étude comparative randomisée et quatre études cliniques ouvertes non comparatives de phase II ont été réalisées chez des patients souffrant d'une LMC Ph+ (en phase chronique, en phase accélérée ou en crise blastique) devenus résistants à l'imatinib, ayant présenté une progression de ou une résistance à la maladie ou ayant développé une toxicité significative sous imatinib.
• +LMC en phase chronique:
• +Dans l'étude comparative de phase II menée auprès de 150 patients manifestant une progression de la maladie ou une résistance après un traitement préalable par l'imatinib à 400 ou 600 mg, on a comparé les traitements par dasatinib 70 mg deux fois par jour ou par imatinib 400 mg deux fois par jour, pour lesquels 33% des patients avaient reçu un traitement préalable par 400 mg quotidiens d'imatinib, 2% par 500 mg quotidiens et 64% par 600 mg quotidiens. Lors de l'analyse intermédiaire de l'étude, après 3 mois, la réponse cytogénétique majeure (RCyM) (critère principal) était de 36% pour le dasatinib contre 29% pour l'imatinib; la réponse cytogénétique complète (RCyC) était de 22% contre 8% et la réponse complète hématologique (RCH) était de 93% contre 82%, respectivement.
• +Après un traitement prolongé et un suivi avant changement de traitement (médian: 24 mois), 53% des patients traités par dasatinib et 33% des patients traités par imatinib avaient atteint une RCyM. Une réponse cytogénétique complète (RCyC) a été obtenue par 44% des patients sous dasatinib et 18% des patients sous imatinib.
• +Le taux de réponse moléculaire majeur (MMR, défini par un rapport BCR-ABL/transcrits contrôles ≤0,1% mesuré par RQ-PCR dans les échantillons de sang périphérique) avant changement de bras de traitement était de 29% avec dasatinib et de 12% avec imatinib.
• +Phase chronique LMC, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
• +387 patients, dont 288 étaient devenus résistants ou présentaient une progression de la maladie et dont 72% avaient été traités par plus de 600 mg d'imatinib par jour, ainsi que 99 patients ayant développé des toxicités significatives sous 400 mg d'imatinib par jour ont été examinés. 53% des patients ont été traités par imatinib pendant plus de 3 ans. Après un suivi de 24 mois minimum, la RCyM était de 55% chez les patients avec résistance ou progression et de 82% chez les patients ayant développé une toxicité significative sous imatinib; la RCyC a été respectivement de 45% et de 78%, et la RHC respectivement de 90% et de 94%.
• +On a observé 45 mutations BCR-ABL différentes chez 38% des patients inclus dans cette étude. Une réponse hématologique complète ou une RCyM a pu être obtenue pour tous les types de mutation BCR-ABL associés à une résistance à l'imatinib sauf la mutation T315I. Les taux de RCyM à 2 ans étaient semblables quel que soit le statut mutationnel initial: toute mutation BCR-ABL, mutation de la boucle P ou absence de mutation (respectivement 63%, 61% et 62%).
• +Le taux de réponse moléculaire majeure à 24 mois était de 45% (35% chez les patients résistants à l'imatinib et 74% chez les patients intolérants à l'imatinib).
• +Phase accélérée LMC, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
• +174 patients, dont 161 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 13 patients ayant développé des toxicités significatives sous 400 mg d'imatinib par jour ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 56% des patients. 59% des patients avaient été traités plus de 3 ans par l'imatinib. Après un suivi de 24 mois minimum, la réponse hématologique majeure (RHMa) a été de 64% chez les patients avec résistance ou progression et de 69% chez les patients ayant développé une toxicité significative sous imatinib. La RCH était de 50% et 54% respectivement. La RCyM s'est généralement située vers 40% et la RCyC vers 33%.
• +Crise blastique myéloïde LMC, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
• +109 patients, dont 99 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 10 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 41% des patients. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 109 patients a été globalement de 33%, et la RHC de 26%. La RCyM s'est généralement située vers 34% et la RCyC vers 27%.
• +Crise blastique lymphoïde LMC et LAL Ph+, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
• +48 patients en phase blastique lymphoïde de LMC, dont 42 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 6 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Une mutation BCR-ABL a été trouvée chez 64% des patients. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 48 patients a été globalement de 35%, et la RHC de 29%. La RCyM s'est généralement située vers 52% et la RCyC vers 46%.
• +De plus, 46 patients atteints de LAL Ph+, dont 44 devenus résistants ou ayant présenté une progression de la maladie, ainsi que 2 patients ayant développé des toxicités significatives sous imatinib ont été examinés. Après un suivi de 24 mois minimum, la RHMa chez l'ensemble des 46 patients a été globalement de 41%, et la RHC de 35%. La RCyM s'est généralement située vers 57% et la RCyC vers 54%. Après 24 mois, le taux de réponse moléculaire majeur (MMR) a été de 52% (une RCyC a été obtenue par tous les 25 patients traités). La durée médiane de la RHMa était de 8 mois. La survie sans progression médiane (PFS) était de 3 mois, la survie globale médiane (OS) de 8 mois.
• +Dans toutes les études cliniques, les patients avec une mutation BCR-ABL établie ont répondu au traitement par le dasatinib, à l'exception des patients avec une mutation T315I.
• +Deux études randomisées, ouvertes, ont été menées afin d'évaluer l'efficacité de dasatinib administré une fois par jour comparé à une administration deux fois par jour. Les résultats décrits ci-dessous sont basés sur un minimum de 24 mois et de 60 mois de suivi après le début du traitement par dasatinib.
• +Phase chronique LMC, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
• +670 patients, dont 497 étaient devenus résistants ou présentaient une progression de la maladie, ainsi que 173 patients ayant développé des toxicités significatives sous l'imatinib ont été examinés. Les patients ont été randomisés dans les groupes suivants: 100 mg une fois par jour, 140 mg une fois par jour, 50 mg deux fois par jour et 70 mg deux fois par jour. La durée médiane du traitement s'est élevée à environ 29 mois.
• +Une efficacité comparable (non-infériorité) s'est démontrée concernant la RCyM, RCyC et RHC pour le dosage une fois par jour en comparaison du dosage deux fois par jour. La RCyM a été atteinte par 59% (la RCyC par 44%) des patients présentant une résistance à l'imatinib traités par 100 mg de dasatinib une fois par jour; la RCH par 89% et la MMR par 72% d'entre eux; la réponse a été durable. La PFS et l'OS étaient similaires pour les quatre groupes de traitement. La médiane de survie globale n'a pas été atteinte, dans aucun des quatre groupes de traitement.
• +77% des patients traités par 100 mg de dasatinib une fois par jour ayant développé une toxicité élevée au traitement par imatinib ont obtenu une RCyM; 67% d'entre eux ont obtenu une RCyC; 64% d'entre eux une MMR. La MMR était de 55% après un suivi sur 7 ans. Pour les patients présentant une résistance à l'imatinib, la MMR était de 43% dans le cas d'un suivi sur au moins 7 ans. Pour cette population, les taux de la PFS estimée et le taux de l'OS étaient de 39% (95% IC:[29% - 49%]) et 63% (95% IC:[53% - 71%]), respectivement.
• +L'incidence des épanchements pleuraux et des insuffisances cardiaques congestives/dysfonctionnements cardiaques a été plus faible chez les patients traités avec dasatinib 100 mg une fois par jour (7% resp. 0%) que chez des patients traités avec dasatinib 70 mg deux fois par jour (16% resp. 3%). La myélosuppression (grade 3/4) a été rapportée moins fréquemment avec 100 mg une fois par jour (neutropénie 33% au lieu de 42%, thrombocytopénie 22% au lieu de 37%, anémie 10% au lieu de 16%).
• +Phase accélérée LMC, progression, résistance ou toxicité significative sous imatinib:
• +611 patients ont été randomisés dans le groupe de dose 140 mg dasatinib une fois par jour ou dans celui de 70 mg dasatinib deux fois par jour. La durée médiane de traitement était approximativement de 6 mois. Le schéma une prise par jour a démontré une efficacité comparable (non-infériorité) pour RHMa à celle du schéma deux prises par jour. Dans le groupe sous 140 mg de dasatinib une fois par jour, une RHMa a été obtenue chez 66% des patients en phase accélérée de LMC, chez 28% des patients en crise blastique myéloïde de LMC et chez 42% des patients en crise blastique lymphoïde de LMC. Une RCyM a été obtenue chez respectivement 39%, 28% et 52% des patients.
• +La durée médiane de la RHMa n'a pas été obtenue à la phase accélérée de LMC. Elle atteignait 8 mois en crise blastique myéloïde de LMC et 5 mois en crise blastique lymphoïde de la LMC. La PFS médiane atteignait respectivement 25 mois, 4 mois et 5 mois. La durée médiane de survie globale n'a pas été atteinte en phase accélérée de LMC. Elle atteignait 8 mois en crise blastique myéloïde de la LMC et 11 mois en crise blastique lymphoïde de la LMC.
• +LAL Ph+:
• +Chez les patients présentant une LAL Ph+ qui recevaient 140 mg de dasatinib une fois par jour, on obtenait une RHMa de 38%, une RHC de 33%, une RCyM de 70% et une RCyC de 50%. La durée médiane de la RHMa était de 5 mois. La PFS médiane et la survie globale médiane atteignaient respectivement 4 mois et 7 mois.
• +Enfants et adolescents atteints de LMC
• +Parmi les 130 patients atteints de LMC en phase chronique (LMC PC) traités dans les deux études pédiatriques, un essai de recherche de dose de Phase I, non randomisé, en ouvert et un essai de Phase II non randomisé en ouvert, 84 patients (exclusivement inclus dans l'essai de Phase II) étaient atteints d'une LMC PC nouvellement diagnostiquée et 46 patients (17 dans l'essai de Phase I et 29 dans l'essai de Phase II) étaient résistants ou intolérants au précédent traitement par imatinib. 97 des 130 enfants et adolescents atteints de LMC PC ont été traités avec dasatinib comprimés à la dose de 60 mg/m2 une fois par jour (dose maximale de 100 mg une fois par jour pour les patients ayant une surface corporelle importante). Tous les patients ont été traités jusqu'à une progression de la maladie ou l'atteinte d'un niveau de toxicité inacceptable.
• +Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient les suivants: réponse cytogénétique complète (RCyC), réponse cytogénétique majeure (RCyM) et réponse moléculaire majeure (RMM). Les résultats sont indiqués dans le tableau 6:
• +Tableau 6: Efficacité de dasatinib chez les patients pédiatriques atteints de LMC PC Réponse cumulée au fil du temps selon une période de suivi minimale
• + 3 mois 6 mois 12 mois 24 mois
• +RCyC (IC à 95%)
• +Nouvellement diagnostiquée (n = 51)a 43,1% (29,3; 57,8) 66,7% (52,1; 79,2) 96,1% (86,5; 99,5) 96,1% (86,5; 99,5)
• +Avant imatinib (n = 46)b 45,7% (30,9; 61,0) 71,7% (56,5; 84,0) 78,3% (63,6; 89,1) 82,6% (68,6; 92,2)
• +RCyC (IC à 95%)
• +Nouvellement diagnostiquée (n = 51)a 60,8% (46,1; 74,2) 90,2% (78,6; 96,7) 98,0% (89,6; 100) 98,0% (89,6; 100)
• +Avant imatinib (n = 46)b 60,9% (45,4; 74,9) 82,6% (68,6; 92,2) 89,1% (76,4; 96,4) 89,1% (76,4; 96,4)
• +RMM (IC à 95%)
• +Nouvellement diagnostiquée (n = 51)a 7,8% (2,2; 18,9) 31,4% (19,1; 45,9) 56,9% (42,2; 70,7) 74,5% (60,4; 85,7)
• +Avant imatinib (n = 46)b 15,2% (6,3; 28,9) 26,1% (14,3; 41,1) 39,1% (25,1; 54,6) 52,2% (36,9; 67,1)
• -a Patienten aus der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter CML-CP, die Tabletten zum Einnehmen erhielten
• -b Patienten aus der Phase-I- und Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen mit Imatinib-resistenter oder intoleranter CML-CP, die Tabletten zum Einnehmen erhielten
• -In der Phase-I-Studie bei Kindern und Jugendlichen betrug die mediane Dauer des PFS nach mindestens 7 Jahren Beobachtungsdauer bei den 17 Patienten mit Imatinib-resistenter oder intoleranter CML-CP 53,6 Monate und die OS-Rate lag bei 82,4%.
• -In der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen, in der die Tablettenformulierung gegeben wurde, betrug die geschätzte PFS-Rate nach 24-Monaten bei den 51 Patienten mit neu diagnostizierter CML-CP 94,0% (82,6; 98,0) und 81,7% (61,4; 92,0) bei den 29 Patienten mit Imatinib-resistenter/ -intoleranter CML-CP. Nach einer Beobachtungsdauer von 24 Monaten betrug das Gesamtüberleben (OS) bei neu diagnostizierten Patienten 100% und 96,6% bei Imatinib-resistenten oder -intoleranten Patienten.
• -In der Phase-II-Studie bei Kindern und Jugendlichen erlitten 1 neu diagnostizierter Patient und 2 Imatinib-resistente oder intolerante Patienten einen Progress zur CML-Blastenkrise (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -33 neu diagnostizierte Kinder und Jugendliche mit CML CP erhielten Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in einer Dosis von 72 mg/m2. Diese Dosis entspricht einer um 30% geringeren Exposition verglichen mit der empfohlenen Dosis. Nach 12 Monaten betrug bei diesen Patienten das komplette zytogenetische Ansprechen (CCyR) 87,9% [95% CI: (71,8-96,6)] und das relevante molekulare Ansprechen (MMR) 45,5% [95% CI: (28,1-63,6)].
• -Unter den mit Dasatinib behandelten Kindern und Jugendlichen mit CML-CP, die zuvor mit Imatinib behandelt wurden, wurden am Ende der Behandlung folgende Mutationen festgestellt: T315A, E255K und F317L. Allerdings wurden E255K und F317L auch bereits vor Behandlungsbeginn festgestellt. Bei neu diagnostizierten CML-CP-Patienten wurden am Ende der Behandlung keine Mutationen festgestellt.
• -ALL bei pädiatrischen Patienten
• -Die Wirksamkeit von Dasatinib in Kombination mit Chemotherapie wurde in einer pivotalen Studie an Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL ab einem Alter von einem Jahr untersucht.
• -In dieser multizentrischen, historisch-kontrollierten Phase-II-Studie von Dasatinib zusätzlich zur Standard-Chemotherapie wurden 106 Kinder und Jugendliche mit neu diagnostizierter Ph+ ALL, darunter 104 Patienten mit bestätigter Ph+ ALL, mit Dasatinib in einer Tagesdosis von 60 mg/m2 in Kombination mit Chemotherapie in einem kontinuierlichen Dosierungsschema über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten behandelt. 82 Patienten erhielten ausschliesslich Dasatinib-Filmtabletten und 24 Patienten erhielten mindestens einmal Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Von den 24 Patienten erhielten 8 Patienten ausschliesslich Dasatinib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Das Backbone-Chemotherapie-Regime war das gleiche wie in der AIEOP-BFM-ALL-2000-Studie (chemotherapeutisches Standard-Multi-Agent- Chemotherapie-Protokoll). Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Ereignisfreie-Ãœberleben (event-free survival = EFS) nach 3 Jahren, welches bei 65,5% (55,5; 73,7) lag.
• -Die durch Ig/TCR-Umlagerung ermittelte minimale Resterkrankung (minimal residual disease = MRD) am Ende der Konsolidierung betrug bei allen behandelten Patienten 71,7%. Bei den 85 Patienten mit auswertbaren Ig/TCR-Bewertungen betrug die Schätzung 89,4%. Die MRD-Negativitätsraten am Ende der Induktion und der Konsolidierung, gemessen anhand von Durchflusszytometrie, betrugen 66,0% bzw. 84,0%.
• -Pharmakokinetik
• +a Patients de l'étude pédiatrique de Phase II sur la LMC PC nouvellement diagnostiquée recevant la formulation en comprimés par voie orale
• +b Patients des études pédiatriques de Phase I et Phase II sur la LMC PC résistants ou intolérants à l'imatinib recevant la formulation en comprimés par voie orale
• +Dans l'étude pédiatrique de Phase I, après un suivi minimal de 7 ans, parmi les 17 patients atteints de LMC PC résistants ou intolérants à l'imatinib, la durée médiane de la survie sans progression (PFS) était 53,6 mois et le taux de survie globale (OS) était de 82,4%.
• +Dans l'étude pédiatrique de Phase II, chez les patients pédiatriques recevant la formulation en comprimés, le taux de survie sans progression (PFS) à 24 mois évalué chez les 51 patients atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée était de 94,0% (82,6; 98,0), et de 81,7% (61,4; 92,0) parmi les 29 patients atteints de LMC PC résistants ou intolérants à l'imatinib. Après un suivi de 24 mois, la survie globale (OS) chez les patients nouvellement diagnostiqués était de 100%, et de 96,6% chez les patients résistants ou intolérants à l'imatinib.
• +Dans l'étude pédiatrique de Phase II, la LMC a progressé vers la phase blastique chez 1 patient nouvellement diagnostiqué et 2 patients intolérants ou résistants à l'imatinib (voir «Effets indésirables»)
• +33 enfants et adolescents atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée ont reçu dasatinib poudre pour suspension buvable à une dose de 72 mg/m2 . Cette dose correspond à une exposition 30% plus faible comparativement à la dose recommandée. Chez ces patients, la RCyC était de 87,9% [IC à 95%: (71,8 - 96,6)] et la RMM était de 45,5% [IC à 95%: (28,1 - 63,6)] à 12 mois.
• +Parmi les enfants et les adolescents atteints de LMC PC traités par dasatinib et précédemment exposés à l'imatinib, les mutations observées à la fin du traitement étaient les suivantes: T315A, E255K et F317L. Cependant, les mutations E255K et F317L avaient également été observées avant le traitement. Aucune mutation n'a été observée à la fin du traitement chez les patients atteints de LMC PC nouvellement diagnostiquée.
• +Enfants et adolescents atteints de LAL
• +L'efficacité de dasatinib en association à une chimiothérapie a été évaluée dans une étude pivot chez des patients pédiatriques âgés de plus d'un an atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée.
• +Dans cette étude de phase II, multicentrique, historiquement contrôlée, portant sur le dasatinib associé à une chimiothérapie standard, 106 enfants et adolescents atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, dont 104 patients avaient une LAL Ph+ confirmée, les patients ont reçu du dasatinib à une dose quotidienne de 60 mg/m² selon un schéma posologique continu pendant 24 mois au maximum, en association avec une chimiothérapie. 82 patients ont pris exclusivement des comprimés de dasatinib et 24 patients ont pris du dasatinib en poudre pour suspension buvable au moins une fois, dont 8 ayant pris exclusivement le dasatinib en poudre pour suspension buvable. La chimiothérapie de base était la même que celle utilisée dans l'essai AIEOP-BFM ALL 2000 (protocole de chimiothérapie avec plusieurs agents chimiothérapeutiques standards). Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était: la survie sans événement (SSE; event-free survival = EFS) à 3 ans qui était de 65,5% (55,5; 73,7).
• +Le taux de maladie résiduelle minimale (MRD) négative évalué par réarrangement Ig/TCR était de 71,7% à la fin de la consolidation chez tous les patients traités. Lorsque ce taux était fondé sur les 85 patients ayant des évaluations Ig/TCR évaluables, l'estimation était de 89,4%. Les taux de MRD négative à la fin de l'induction et de la consolidation, mesurés par cytométrie en flux, étaient de 66,0% et 84,0%, respectivement.
• +Pharmacocinétique
• -Dasatinib wird nach oraler Anwendung rasch resorbiert, wobei innerhalb von 0,5 bis 6 Stunden Höchstkonzentrationen im Plasma erreicht werden. Daten zur absoluten Bioverfügbarkeit liegen nicht vor. Die Bioverfügbarkeit wird durch die Nahrung nicht beeinflusst. Der Anstieg der mittleren Exposition (AUCͲt) verhält sich über einen Dosisbereich von 15 mg bis 240 mg täglich hinweg etwa dosisproportional.
• -Bei gesunden erwachsenen Probanden, denen 30 Minuten nach einer stark fetthaltigen Mahlzeit eine 100 mg-Dosis Dasatinib gegeben wurde, zeigte sich eine Zunahme der mittleren AUC von Dasatinib um 14%. Eine fettarme Mahlzeit 30 Minuten vor der Einnahme von Dasatinib resultierte in 21% Zunahme der mittleren AUC von Dasatinib. Die beobachteten Auswirkungen der Mahlzeiten stellen keine klinisch relevante Änderung der Exposition dar.
• +Après administration orale, le dasatinib est rapidement absorbé et atteint ses concentrations plasmatiques maximales en l'espace de 0,5 à 6 heures. On ne dispose pas de données sur la biodisponibilité absolue. La biodisponibilité n'est pas influencée par l'ingestion de nourriture. L'augmentation de l'exposition moyenne (ASCÏ„) est approximativement proportionnelle à la dose pour les posologies de 15 mg à 240 mg administrées deux fois par jour.
• +Les données obtenues chez les sujets adultes sains après une dose unique de 100 mg de dasatinib 30 minutes après un repas riche en graisses ont révélé une augmentation de 14% de l'ASC moyenne de dasatinib. L'absorption d'un repas pauvre en graisses 30 minutes avant l'administration de dasatinib a entraîné une augmentation moyenne de 21% de l'ASC de dasatinib. Les effets de la prise alimentaire sur l'exposition à dasatinib ne sont pas cliniquement significatifs.
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 2'505 l. Die Bindung an Plasmaproteine ist mit ca. 96% hoch. Daten zur Liquorgängigkeit liegen nicht vor.
• -Metabolismus
• -Dasatinib wird stark metabolisiert. Charakterisiert sind 17 Metabolite. Die wesentlichsten Schritte sind eine Hydroxylierung über CYP3A4, N-Oxidation über FMO3 (der NO-Metabolit M5 macht beim Menschen im Urin 39.8%, aber nur etwa 3% im Plasma aus) und Glucuronidierung. Alle Metabolite sind inaktiv.
• -Elimination
• -Die Ausscheidung erfolgt über die Faeces, vorwiegend in Form von Metaboliten (19% der Dosis in den Faeces sind unverändertes Dasatinib, 36.6% der über CYP3A4 gebildete Metabolit M20). Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit liegt bei 5-6 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Untersuchungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nicht vor.
• -Bei älteren Patienten wurden keine klinisch relevanten altersbedingten pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik der Tablettenformulierung von Dasatinib wurde bei 72 Kindern und Jugendlichen mit rezidivierender oder refraktärer Leukämie oder soliden Tumoren bei orale Dosen im Bereich von 60 bis 120 mg/m2 einmal täglich und von 50 bis 110 mg/m2 zweimal täglich untersucht. Die Daten von 2 Studien wurden gepoolt und zeigten, dass Dasatinib schnell absorbiert wurde. Ãœber alle Dosisstufen und Altersgruppen hinweg lag die beobachtete mittlere Tmax zwischen 0,5 und 6 Stunden und die mittlere Halbwertszeit zwischen 2 bis 5 Stunden. Die Dasatinib-PK zeigte, dass bei Kindern und Jugendlichen eine Dosisproportionalität mit einer dosisabhängigen Zunahme der Exposition beobachtet wurde. Es gab keinen signifikanten Unterschied der Dasatinib-PK zwischen Kindern und Jugendlichen. Die geometrischen Mittelwerte von dosis-normalisiertem Dasatinib Cmax, AUC (0-T) und AUC (INF) schienen bei Kindern und Jugendlichen bei unterschiedlichen Dosierungen ähnlich zu sein. Eine PPK-Modell-basierte Simulation prognostizierte, dass die in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschriebene körpergewichtsbasierte Dosisempfehlung für Tabletten eine ähnliche Exposition wie bei einer Tablettendosis von 60 mg/m2 erwarten lässt.
• -In einer pädiatrischen Pharmakokinetik-Studie war die Dosis-normalisierte Dasatinib-Exposition (Cavg, Cmin und Cmax) zwischen 21 Patienten mit CP-CML und 16 Patienten mit Ph+ ALL ähnlich.
• -Die Bioverfügbarkeit von dispergierten Tabletten bei pädiatrischen Patienten wurde auf 36% niedriger geschätzt als die von unversehrten Tabletten.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -Die Primärtoxizitäten manifestierten sich im gastrointestinalen, hämatopoetischen und lymphoiden System. Die gastrointestinale Toxizität war dosislimitierend bei Ratten und Affen, da der Darm ein konsistentes Zielorgan war. Bei Ratten waren minimale bis leichte Erniedrigungen der Erythrozytenparameter von Knochenmarkveränderungen begleitet. Ähnliche Veränderungen wurden bei Affen mit einer geringeren Häufigkeit beobachtet. Die lymphoide Toxizität bei Ratten bestand aus einer Verminderung der lymphoiden Zellen in den Lymphknoten, der Milz und dem Thymus und aus einer Gewichtsverringerung lymphoider Organe. Veränderungen des gastrointestinalen, hämatopoetischen und lymphoiden Systems gingen nach Beendigung der Therapie wieder zurück.
• -Nierenveränderungen bei Affen, die bis zu 9 Monate behandelt worden waren, beschränkten sich auf eine Erhöhung von Mineralablagerungen im Nierengewebe.
• -Eine Hautblutung wurde in einer Akutstudie mit Einzeldosis bei Affen beobachtet, jedoch nicht in Studien mit Mehrfachdosen bei Affen oder Ratten. Bei Ratten hemmte Dasatinib in vitro die Thrombozytenaggregation und verlängerte in vivo die Blutungszeit an der Oberhaut, aber es verursachte keine Spontanblutungen.
• -Die In-vitro-Aktivität von Dasatinib in hERGund Purkinje-Fasern-Assays spricht dafür, dass die Substanz eine Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisation (QT-Intervall) herbeiführen kann. Im Rahmen einer Einzeldosisstudie in vivo an wachen, telemetrisch überwachten Affen haben sich jedoch keine Veränderungen des QT-Intervalls oder der EKG-Wellen-Form ergeben.
• -Mutagenität
• -Dasatinib erwies sich in bakteriellen Zelltests in vitro (Ames-Test) als nicht mutagen und in einem Rattenmikrokerntest in vivo als nicht genotoxisch. Dasatinib zeigte in vitro klastogene Effekte auf mitotische Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters.
• -Karzinogenität
• -Dasatinib zeigte in einer Rattenstudie über 2 Jahre mit oralen Dosierungen bis zu 3mg/kg/Tag kein kanzerogenes Potenzial.
• -Reproduktionstoxizität
• -Dasatinib beeinträchtigte weder die männliche noch die weibliche Fertilität in einer konventionellen Fertilitätsstudie und einer Studie zur frühen Embryonalentwicklung bei Ratten. Es führte jedoch zu Embryoletalität bei Dosen, welche in etwa der klinischen Exposition beim Menschen entsprechen. In embryofötalen Entwicklungsstudien bewirkte Dasatinib ebenfalls eine embryonale Letalität verbunden mit verringerten Wurfgrössen bei Ratten sowie fötale Skelettveränderungen, einschliesslich Missbildungen, bei Ratten und bei Kaninchen. Diese Effekte erfolgten bei Dosierungen, die für das Muttertier nicht toxisch waren. Dies deutet darauf hin, dass Dasatinib beginnend mit der Einnistung bis und mit der Vervollständigung der Organogenese ein selektiver Reproduktionsgiftstoff ist.
• -Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
• -Bei Mäusen induzierte Dasatinib eine dosisabhängige Immunsuppression, die wirksam durch eine Dosisreduktion und/oder durch Veränderungen des Dosierungsschemas behandelt werden konnte. Dasatinib hatte ein phototoxisches Potential in einem In-vitro-Neutralrot-Aufnahme-Phototoxizitätstest mit Mäusefibroblasten. Dasatinib wurde nach Verabreichung einer einmaligen oralen Gabe an weiblichen haarlosen Mäusen in vivo als nicht phototoxisch erachtet. Die verabreichte Dosis entsprach einer Exposition, welche einer bis zu dreifachen Exposition nach Verabreichung einer empfohlenen therapeutischen Dosis beim Menschen entspricht (basierend auf AUC).
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C in der Originalverpackung und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Beim Umgang und der Entsorgung von Dasatinb Zentiva sollen die Vorschriften für Zytostatika befolgt werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution apparent est d'environ 2505 l. La liaison aux protéines plasmatiques est élevée, d'environ 96%. On ne dispose pas de données sur le passage de la barrière hématoencéphalique.
• +Métabolisme
• +Le dasatinib est fortement métabolisé. 17 métabolites ont été caractérisés. Les étapes principales sont une hydroxylation par voie du CYP3A4, une N-oxydation par l'enzyme FMO3 (chez l'homme, le dérivé N-oxyde M5 est retrouvé en proportion de 39,8% dans l'urine, mais de 3% seulement dans le plasma) et une glucuronoconjugaison. Tous les métabolites sont inactifs.
• +Élimination
• +L'élimination se fait dans les selles, essentiellement sous forme de métabolites (19% de la dose dans les selles sont du dasatinib sous sa forme inchangée, 36,6% le métabolite M20 formé par voie du CYP3A4). La demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 5 à 6 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +On ne dispose pas d'études chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou chez les patients pédiatriques.
• +Aucune particularité pharmacocinétique significative due à l'âge n'a été trouvée chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de la formulation en comprimés du dasatinib a été évaluée chez 72 patients pédiatriques atteints de leucémie ou de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires à des posologies par voie orale allant de 60 à 120 mg/m2 une fois par jour et de 50 à 110 mg/m2 deux fois par jour. Les données ont été groupées à travers deux études et indiquent que le dasatinib était rapidement absorbé. La Tmax moyenne a été observée entre 0,5 et 6 heures et la demi-vie moyenne se situait entre 2 et 5 heures à travers tous les niveaux de doses et de groupes d'âge. La PK du dasatinib a montré une proportionnalité de dose avec une augmentation de l'exposition liée à la dose observée chez les enfants et les adolescents. Il n'y a pas eu de différence significative de la PK du dasatinib entre les enfants et les adolescents. Les moyennes géométriques de la Cmax, ASC (0-T), et l'ASC (INF) normalisées en fonction de la dose ont semblé similaires entre les enfants et les adolescents à différents niveaux de dose. Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de la population (PPK) a permis de prédire que la recommandation de dosage selon des intervalles de poids décrite pour le comprimé, dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», devrait fournir une exposition similaire à celle d'un comprimé à la dose de 60 mg/m2.
• +Dans une étude pédiatrique de pharmacocinétique, l'exposition au dasatinib à des doses normalisées (Cavg, Cmin et Cmax) est similaire entre les 21 patients atteints de LMC PC et les 16 patients atteints de LAL Ph+.
• +La biodisponibilité des comprimés dispersés chez les patients pédiatriques a été estimée comme étant 36% inférieure à celle des comprimés intacts
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +Les toxicités primaires se sont manifestées dans les systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde. La toxicité gastro-intestinale était dose-limitante chez le rat et le singe, l'intestin ayant été constamment un organe cible. Chez le rat, des réductions minimales à légères des valeurs érythrocytaires ont été accompagnées de modifications de la moelle osseuse. Des modifications similaires ont été observées à une moindre fréquence chez le singe. La toxicité lymphoïde chez le rat a consisté en une réduction du nombre de cellules lymphoïdes dans les ganglions lymphatiques, dans la rate et dans le thymus, ainsi qu'en une réduction du poids des organes lymphoïdes. Les modifications observées au niveau des systèmes gastro-intestinal, hématopoïétique et lymphoïde ont régressé après l'arrêt du traitement.
• +Les modifications rénales observées chez des singes traités pour une période allant jusqu'à 9 mois se sont limitées à une augmentation des dépôts minéraux dans le tissu rénal.
• +Des hémorragies cutanées ont été observées dans une étude aiguë à dose unique chez le singe, mais non dans les études avec des doses multiples chez le singe ou le rat. Chez les rats, le dasatinib a inhibé in vitro l'agrégation des thrombocytes et a prolongé in vivo la durée de saignement de l'épiderme, mais il n'a pas provoqué d'hémorragies spontanées.
• +L'activité in vitro sur hERG et sur les fibres de Purkinje suggère que cette substance pourrait provoquer un allongement de la repolarisation cardiaque ventriculaire (intervalle QT). Dans le cadre d'une étude à dose unique in vivo sur des singes éveillés soumis à des mesures télémétriques, il n'a pas été constaté une altération de l'intervalle QT ou de l'aspect des ondes de l'ECG.
• +Mutagénicité
• +Le dasatinib s'est avéré non mutagène dans des tests cellulaires bactériens in vitro (test d'Ames) et non génotoxique dans un test in vivo des micronoyaux sur le rat. Le dasatinib a présenté in vitro des effets clastogènes sur les cellules ovariennes en mitose du hamster chinois.
• +Carcinogénicité
• +Le dasatinib n'a pas montré de potentiel cancérigène chez le rat avec une administration orale de la dose de 3 mg/kg/jour sur une période de 2 ans.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans une étude conventionnelle évaluant la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, dasatinib n'a pas affecté la fertilité des males ou des femelles, mais a induit une létalité embryonnaire à des niveaux de doses avoisinant l'exposition humaine en clinique. Dans les études de développement embryofÅ“tal, dasatinib a également induit chez le rat une létalité embryonnaire associée à une diminution de la taille des portées, ainsi qu'une altération du squelette fÅ“tal, y compris les malformations, chez le rat et le lapin. Ces effets se sont produits à des niveaux de posologie qui n'étaient pas toxiques pour la mère. Cela signifie que le dasatinib est un toxique sélectif de la reproduction depuis l'implantation jusqu'à l'achèvement de l'organogenèse.
• +Chez la souris, le dasatinib a induit une immunosuppression dépendante de la dose, qui a pu être traitée efficacement par une réduction de la dose et/ou une modification du schéma posologique. Le dasatinib a montré un potentiel phototoxique dans un test in vitro d'absorption de rouge neutre sur des fibroblastes de la souris. Après administration in vivo d'une dose orale unique sur des souris femelles glabres, le dasatinib s'est avéré non phototoxique. La dose administrée correspondait à une exposition triple par rapport à la dose thérapeutique recommandée pour les humains (basée sur l'ASC).
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver à une température ne dépassant pas 30 oC, dans l’emballage d’origine et hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Il est impératif de respecter les directives pour cytostatiques lors de la manipulation et de l'élimination de Dasatinib Zentiva (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Dasatinib Zentiva, Filmtabletten zu 20 mg: Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten
• -Dasatinib Zentiva, Filmtabletten zu 50 mg: Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten
• -Dasatinib Zentiva, Filmtabletten zu 70 mg: Blisterpackungen zu 60 Filmtabletten
• -Dasatinib Zentiva, Filmtabletten zu 100 mg: Blisterpackungen zu 30 Filmtabletten
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Dasatinib Zentiva, comprimés filmés de 20 mg: Boîtes de 60 comprimés filmés en plaquettes thermoformées
• +Dasatinib Zentiva, comprimés filmés de 50 mg: Boîtes de 60 comprimés filmés en plaquettes thermoformées
• +Dasatinib Zentiva, comprimés filmés de 70 mg: Boîtes de 60 comprimés filmés en plaquettes thermoformées
• +Dasatinib Zentiva, comprimés filmés de 100 mg: Boîtes de 30 comprimés filmés en plaquettes thermoformées
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Januar 2021
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2021.