• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Lacosamid
• -Hilfsstoffe
• -Filmtabletten
• -Tablettenkern (alle Stärken): mikrokristalline Cellulose (E460i), Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, silifizierte mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon, Magnesiumstearat.
• -Tablettenhülle (alle Stärken): Polyvinylalkohol (E1203), Macrogol 3350, Talk (E553b), Titandioxid (E171) und
• -50 mg Tablette: rotes und schwarzes Eisenoxid (E172), Indigocarmin-Aluminiumlack (E132).
• -100 mg Tablette: gelbes Eisenoxid (E172).
• -150 mg Tablette: gelbes, rotes und schwarzes Eisenoxid (E172).
• -200 mg Tablette: Indigocarmin-Aluminiumlack (E132).
• -Sirup
• -Glyzerol (E422), Carmellose-Natrium, Sorbitol (E420) 187 mg/ml, Sucralose (E955), Macrogol 4000, Zitronensäure-Monohydrat und Natriumzitrat zur pH-Wert-Einstellung, Maltol, Natriumchlorid, gereinigtes Wasser, Methyl-Parahydroxybenzoat (E218) 2,27 mg/ml, Propylenglykol (E1520), Aroma (Erdbeer).
• -Enthält max. 1,11 mg/ml Natrium.
• -Infusionslösung (iv)
• -Wasser für Injektionszwecke, Natriumchlorid, Natriumhydroxid und Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung).
• -Enthält max. 2,99 mg/ml Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Lacosamide
• +Excipients
• +Comprimés pelliculés
• +Noyau du comprimé (tous dosages confondus): cellulose microcristalline (E460i), hydroxypropylcellulose faiblement substituée, hydroxypropylcellulose, cellulose microcristalline silicifiée, crospovidone, stéarate de magnésium.
• +Pelliculage du comprimé (tous dosages confondus): alcool polyvinylique (E1203), Macrogol 3350, talc (E553b), dioxyde de titane (E171), et
• +Comprimé à 50 mg: oxyde de fer rouge et noir (E172), indigotine (E132).
• +Comprimé à 100 mg: oxyde de fer jaune (E172).
• +Comprimé à 150 mg: oxyde de fer jaune, rouge et noir (E172).
• +Comprimé à 200 mg: indigotine (E132).
• +Sirop
• +Glycérol (E422), carmellose sodique, sorbitol (E420) 187 mg/ml, sucralose (E955), macrogol 4000, citrique (acide) monohydraté et citrate de sodium pour l’ajustement du pH, maltol, chlorure de sodium, eau purifiée, méthylparahydroxybenzoate (E218) 2,27 mg/ml, propylèneglycol (E1520), arôme (fraise).
• +Contient au maximum 1,11 mg/ml de sodium.
• +Solution pour perfusion (i.v.)
• +Eau pour préparations injectables, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium et acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH).
• +Contient au maximum 2,99 mg/ml de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Lacosamid Desitin ist als Monotherapie und Zusatztherapie zur Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten im Alter von 18 Jahren oder älter indiziert.
• -Verabreichung durch Ärztinnen und Ärzte mit Erfahrung in der Behandlung von Epilepsien.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Die empfohlenen Dosierungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
• - Monotherapie Zusatztherapie
• -Anfangsdosis 100 mg/Tag oder 200 mg/Tag 100 mg/Tag
• -Einzelne Aufsättigungsdosis (sofern anwendbar) 200 mg 200 mg
• -Eindosierung (Dosissteigerung) 2 x 50 mg/Tag (100 mg/Tag) in wöchentlichen Abständen 2 x 50 mg/Tag (100 mg/Tag) in wöchentlichen Abständen
• -Maximal empfohlene Dosis bis 600 mg/Tag bis 400 mg/Tag
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Lacosamid Desitin est indiqué en monothérapie et en association dans le traitement des crises focales, avec ou sans généralisation secondaire chez des patients à partir de 18 ans souffrant d'épilepsie.
• +Administration par des médecins expérimentés dans le traitement de l'épilepsie.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +Les posologies recommandées sont résumées dans le tableau ci-dessous.
• + Monothérapie Traitement en association
• +Dose initiale 100 mg/jour ou 200 mg/jour 100 mg/jour
• +Dose de charge unique (si applicable) 200 mg 200 mg
• +Titration de la dose(augmentation posologique) 2 x 50 mg/jour (100 mg/jour) àintervalles hebdomadaires 2 x 50 mg/jour (100 mg/jour) àintervalles hebdomadaires
• +Dose maximale recommandée jusqu'à 600 mg/jour jusqu'à 400 mg/jour
• -Monotherapie
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 50 mg zweimal täglich, die nach einer Woche auf eine therapeutische Initialdosis von 100 mg zweimal täglich erhöht werden sollte.
• -Basierend auf der Beurteilung/Einschätzung des Arztes bzw. der Ärztin bezüglich der erforderlichen Reduktion der Krampfanfälle gegenüber den möglichen unerwünschten Wirkungen, kann Lacosamid auch mit einer Dosis von 100 mg zweimal täglich begonnen werden.
• -Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Erhaltungsdosis wöchentlich um zweimal täglich 50 mg (100 mg/Tag) bis zur empfohlenen höchsten täglichen Dosis von zweimal täglich 300 mg (600 mg/Tag) erhöht werden.
• -Bei Patienten, die eine höhere Dosis als 400 mg/Tag erreicht haben und ein weiteres Antiepileptikum benötigen, sollte die untenstehende Dosierungsempfehlung für die Zusatzbehandlung befolgt werden.
• -Zusatzbehandlung
• -Zu Behandlungsbeginn wird eine Dosis von 50 mg zweimal täglich empfohlen, die nach einer Woche auf eine therapeutische Initialdosis von 100 mg zweimal täglich erhöht werden sollte.
• -Je nach Ansprechen und Verträglichkeit kann die Erhaltungsdosis wöchentlich in Schritten von 50 mg zweimal täglich gesteigert werden bis zur empfohlenen Tageshöchstdosis von 400 mg (200 mg zweimal täglich).
• -Bei Patienten, die von einer Zusatzbehandlung mit Lacosamid auf eine Monotherapie umgestellt werden, wird ein schrittweises Absetzen des zusätzlichen Antiepileptikums über mindestens 6 Wochen empfohlen. Die empfohlene tägliche Erhaltungstherapie sollte für mindestens 3 Tage beibehalten werden, bevor die Umstellung auf eine Lacosamid-Monotherapie erfolgt. Wenn der Patient mehr als ein Antiepileptikum erhält, sollten die Antiepileptika der Reihe nach abgesetzt werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lacosamid wurde für gleichzeitige Umstellung auf Monotherapie von zwei oder mehreren zusätzlichen Antiepileptika nicht untersucht.
• -Behandlungsbeginn mit Lacosamid mittels Aufsättigungsdosis
• -Die Behandlung mit Lacosamid kann auch mit einer einzelnen Aufsättigungsdosis von 200 mg begonnen und ungefähr 12 Stunden später mit zweimal pro Tag 100 mg (200 mg/Tag) als Erhaltungsdosis fortgeführt werden. Anschliessende Dosisanpassungen sollten je nach individuellem Ansprechen und individueller Verträglichkeit wie oben beschrieben vorgenommen werden.
• -Mit einer Aufsättigungsdosis kann bei Patienten in Situationen begonnen werden, wenn der Arzt bzw. die Ärztin feststellt, dass eine schnelle Erlangung der Steady-State-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung von Lacosamid notwendig ist. Eine Aufsättigungsdosis sollte unter medizinischer Ãœberwachung unter Berücksichtigung der möglicherweise erhöhten Inzidenz von insbesondere zentralnervösen unerwünschten Wirkungen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen») verabreicht werden. Die Verabreichung einer Aufsättigungsdosis wurde nicht bei akuten Zuständen wie z.B. Status epilepticus untersucht.
• -Absetzen der Behandlung
• -Im Fall eines Abbruchs der Behandlung mit Lacosamid Desitin wird in Ãœbereinstimmung mit der gegenwärtigen klinischen Praxis empfohlen, dies schrittweise zu tun (z.B. Reduktion der Tagesdosis um 200 mg/Woche).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Leberfunktion wird eine maximale Dosis von 300 mg pro Tag empfohlen. Bei diesen Patienten ist die Dosistitration unter Berücksichtigung einer gleichzeitig vorliegenden Nierenfunktionsstörung mit besonderer Vorsicht durchzuführen. Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Aufsättigungsdosis von 200 mg in Erwägung gezogen werden. Weitere Aufdosierungen (>200 mg täglich) sollten jedoch mit Vorsicht durchgeführt werden.
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist die Pharmakokinetik von Lacosamid nicht untersucht und eine Therapie mit Lacosamid wird somit bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
• -Dosierung und Verabreichung von Lacosamid bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion müssen unter sorgfältiger Ãœberwachung der Symptome der Patienten angepasst werden.
• -Bei diesen Patienten ist die Dosistitration auch unter Berücksichtigung begleitender Erkrankungen wie kardialer Ãœberleitungsstörungen oder Nierenfunktionsstörung mit besonderer Vorsicht durchzuführen, da höhere Konzentrationen von Lacosamid im Plasma zu erwarten sind.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (CLCR >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Aufsättigungsdosis von 200 mg in Erwägung gezogen werden. Weitere Aufdosierungen (>200 mg täglich) sollten jedoch mit Vorsicht durchgeführt werden.
• -Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLCR ≤30 ml/min) oder mit einer Nierenerkrankung im Endstadium wird eine maximale Dosis von 250 mg/Tag empfohlen.
• -Falls eine Aufsättigungsdosis angezeigt ist, sollte in der ersten Woche eine Initialdosis von 100 mg, gefolgt von zweimal täglich 50 mg angewendet werden.
• -Bei allen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosistitration mit besonderer Vorsicht durchzuführen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
• -Bei allen dialysepflichtigen Patienten wird die Zusatzgabe von bis zu 50% der geteilten Tagesdosis unmittelbar nach dem Ende der Hämodialyse empfohlen.
• -Bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium ist aufgrund mangelnder klinischer Erfahrung sowie Akkumulation eines Metaboliten (mit keiner bekannten pharmakologischen Aktivität) besondere Vorsicht angezeigt.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisreduktion erforderlich.
• -Eine altersbedingte Verminderung der renalen Clearance, verbunden mit einer Zunahme der AUC-Werte ist bei älteren Patienten zu berücksichtigen (siehe hierzu den obigen Absatz «Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion» und «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
• -Die klinischen Daten zu älteren Patienten mit Epilepsie, die mit einer Dosis von mehr als 400 mg/Tag behandelt werden, sind begrenzt (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Lacosamid Desitin wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit in diesen Altersgruppen.
• -Art der Anwendung
• -Lacosamid Desitin muss zweimal täglich eingenommen werden (normalerweise einmal morgens und einmal abends). Die Behandlung mit Lacosamid Desitin kann entweder oral oder intravenös eingeleitet werden.
• -Lacosamid Desitin Infusionslösung bietet eine Alternative bei Patienten, bei denen die orale Verabreichung vorübergehend nicht möglich ist.
• -Lacosamid Desitin kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Filmtabletten
• -Die Filmtabletten können geteilt werden.
• -Sirup
• -Die Flasche mit Lacosamid Desitin Sirup muss vor Gebrauch gut geschüttelt werden. Lacosamid kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Jeder Packung Lacosamid-Sirup liegt ein skalierter Messbecher bei.
• -Jeder Messstrich (5 ml) auf dem Messbecher entspricht 50 mg Lacosamid.
• -Infusionslösung
• -Die Infusionslösung wird zweimal täglich über einen Zeitraum von 15 bis 60 Minuten angewendet. Lacosamid Desitin Infusionslösung kann ohne weitere Verdünnung intravenös angewendet werden.
• -Die Umstellung von intravenöser auf orale Anwendung oder umgekehrt kann direkt und ohne Dosistitration erfolgen, wobei die Gesamttagesdosis und die zweimal tägliche Anwendung beibehalten werden sollte.
• -Mit der zweimal täglichen Infusion von Lacosamid liegen nur begrenzte Erfahrungen bis zu 5 Tagen vor.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung.
• -Bekannter atrioventrikulärer (AV-)Block 2. oder 3. Grades.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Schwindel und Koordinationsstörungen
• -Die Behandlung mit Lacosamid wurde mit dem Auftreten von Schwindelgefühl und Koordinationsstörungen in Verbindung gebracht, was die Häufigkeit von unbeabsichtigten Verletzungen und Stürzen erhöhen kann. Patienten sollen daher angewiesen werden, besonders vorsichtig zu sein, bis sie mit den potenziellen Auswirkungen des Arzneimittels vertraut sind (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Herzrhythmus und Erregungsleitung
• -In klinischen Studien wurde unter Lacosamid eine dosisabhängige Verlängerung des PR-Intervalls beobachtet.
• -Lacosamid darf daher nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit proarrhythmischen Erkrankungen angewendet werden; so z.B. bei Patienten, bei denen bekanntermassen Störungen der Erregungsleitung oder eine schwere Herzerkrankung (z.B. Myokardischämie/Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, strukturelle Herzerkrankung oder kardiale Natriumkanalerkrankungen in der Vorgeschichte) vorliegen, bei älteren Patienten oder Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die die kardiale Erregungsleitung beeinflussen, einschliesslich Antiarrhythmika und Natriumkanalblocker (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Bei diesen Patienten sollte die Durchführung eines EKGs erwogen werden, bevor die Lacosamid-Dosis über 400 mg/Tag gesteigert wird und nachdem die Steady-State-Titration von Lacosamid abgeschlossen wurde.
• -In den placebokontrollierten Studien mit Lacosamid bei Epilepsiepatienten trat weder Vorhofflimmern noch -flattern auf. In den offenen Epilepsiestudien und im Rahmen der Post-Marketing-Beobachtung wurde jedoch über diese Komplikationen berichtet.
• -In der Post-Marketing-Beobachtung wurde von einem AV-Block (einschliesslich eines AV-Blocks zweiten Grades oder höher) berichtet. Bei Patienten mit proarrhythmischen Erkrankungen wurde selten über ventrikuläre Tachyarrhythmie berichtet. In seltenen Fällen haben diese Ereignisse zu Asystolie, Herzstillstand und Tod bei Patienten mit proarrhythmischen Erkrankungen geführt.
• -Patienten sollten die Symptome einer kardialen Arrhythmie (z.B. langsamer, schneller oder unregelmässiger Puls, Palpitationen, Kurzatmigkeit, Gefühl von Schwindel, Ohnmacht) kennen. Die Patienten sollten dazu angehalten werden, beim Auftreten dieser Symptome unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen.
• -Bei Patienten, die eine schwere kardiale Arrhythmie entwickeln, muss Lacosamid abgesetzt werden. Vor einem eventuellen Neustart der Therapie muss eine gründliche klinische Nutzen-/Risikobeurteilung vorgenommen werden.
• -Suizidgedanken und suizidales Verhalten
• -Es gibt Hinweise, dass bei Epileptikern ein erhöhtes Suizidalitätsrisiko besteht. Eine im Januar 2008 veröffentlichte Analyse der FDA (USA) bzgl. der Daten aus 199 placebokontrollierten klinischen Studien mit insgesamt 11 Antiepileptika fand für Patienten mit Epilepsie unter diesen Präparaten ein 3,5-fach höheres Suizidalitätsrisiko als unter Placebo. Die einzelnen untersuchten Substanzen unterschieden sich dabei nicht in relevanter Weise bezüglich ihres Risikos für Suizidalität. In dieser Analyse war die Risikoerhöhung bei Patienten mit Epilepsie sogar stärker ausgeprägt als bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen (wie z.B. bipolaren Störungen), wo eine Risikoerhöhung auf das 1,5-Fache gefunden wurde. Insgesamt wurden unter den Antiepileptika in allen Indikationen Suizidgedanken oder suizidales Verhalten bei 0,43% der Behandelten beobachtet, unter Placebo hingegen nur in 0,24%.
• -Patienten und deren Betreuer sollten auf die Notwendigkeit einer Ãœberwachung im Hinblick auf das Auftreten von passiven Todeswünschen, aktiven Suizidgedanken, selbstschädigenden Absichten oder suizidalem Verhalten hingewiesen werden. Patienten und deren Betreuer sollen im Falle des Auftretens derartiger Symptome sofort einen Arzt bzw. eine Ärztin konsultieren.
• -Lacosamid war in dieser Analyse nicht enthalten. Somit ist keine Aussage darüber möglich, ob die Befunde für Lacosamid in identischer Weise zutreffen.
• -Multiorgan-Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen mit Multiorgan-Beteiligung (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) wurden bei Patienten unter einigen Antiepileptika beobachtet. Diese Reaktionen äussern sich vielfältig, gehen jedoch typischerweise mit Fieber und Hautausschlag einher und können mit der Beteiligung von verschiedenen Organsystemen assoziiert sein, wie zum Beispiel Eosinophilie, Hepatitis, Nephritis, Lymphadenopathie und/oder Myocarditis. Mögliche Fälle wurden selten unter Lacosamid beobachtet. Wenn der Verdacht auf eine Ãœberempfindlichkeitsreaktion mit Multiorgan-Beteiligung besteht, sollte die Behandlung mit Lacosamid abgebrochen werden.
• -Absetzen der Behandlung
• -Im Fall eines Abbruchs der Behandlung mit Lacosamid Desitin wird in Ãœbereinstimmung mit der gegenwärtigen klinischen Praxis empfohlen, dies schrittweise zu tun (z.B. Reduktion der Tagesdosis um 200 mg/Woche).
• -Reaktionen auf Inhaltsstoffe
• -Sirup
• -Lacosamid Desitin Sirup enthält Methyl-Parahydroxybenzoat (E218), das allergische Reaktionen, auch Spätreaktionen, auslösen kann.
• -1 ml Sirup enthält 187 mg Sorbitol (E420), was einem Brennwert von 0,486 kcal entspricht. Patienten mit seltener hereditärer Fruktoseintoleranz dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Sorbitol kann Magen-Darm-Beschwerden hervorrufen und eine leicht abführende Wirkung haben.
• -Lacosamid Desitin Sirup enthält 1,11 mg Natrium pro 1 ml, entsprechend 0,06% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Infusionslösung
• -Lacosamid Desitin Infusionslösung enthält 2,99 mg Natrium pro 1 ml, entsprechend 0,15% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Lacosamid ist mit besonderer Vorsicht bei Patienten anzuwenden, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die bekanntermassen mit einer Verlängerung des PR-Intervalls assoziiert sind (einschliesslich natriumkanalblockierende antiepileptische Arzneimittel) und bei Patienten, die mit Antiarrhythmika behandelt werden. In Subgruppenanalysen in den klinischen Studien wurde jedoch bei Patienten unter gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin oder Lamotrigin kein erhöhtes Risiko für PR-Intervallverlängerungen im Rahmen identifiziert.
• -In-vitro-Daten
• -Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass Lacosamid ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen aufweist. In-vitro-Studien zeigen, dass Lacosamid in Plasmakonzentrationen, wie sie in klinischen Studien beobachtet wurden, weder die Enzyme CYP1A2, CYP 2B6, CYP 2C9, CYP 2C19 und CYP 3A4 induziert noch CYP1A1, CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 2A4/5 inhibiert. Eine in-vitro-Studie zeigte, dass Lacosamid im Darm nicht vom P-Glykoprotein transportiert wird.
• -In-vivo-Daten
• -Gemäss klinischen Daten zeigt Lacosamid keine Hemmung oder Induktion von CYP2C19 und CYP3A4.
• -Weiterhin zeigte eine Interaktionsstudie mit Omeprazol (CYP2C19-Hemmer) keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Lacosamid und keine hemmende Wirkung auf die Pharmakokinetik von Omeprazol.
• -Bei gleichzeitiger Therapie mit starken Inhibitoren der Enzyme CYP2C9 (z.B. Fluconazol) und CYP3A4 (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) ist Vorsicht geboten, da diese zu einer erhöhten systemischen Lacosamid-Exposition führen können. Derartige Wechselwirkungen wurden in vivo bisher nicht festgestellt, sind aber aufgrund der in-vitro-Daten möglich.
• -Starke Enzyminduktoren wie Rifampicin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) könnten die systemische Exposition von Lacosamid in moderatem Masse verringern. Daher ist bei Beginn oder beim Absetzen der Behandlung mit solchen Enzyminduktoren mit besonderer Vorsicht vorzugehen.
• -Antiepileptika
• -In Interaktionsstudien beeinflusste Lacosamid den Plasmaspiegel von Carbamazepin und Valproinsäure nicht signifikant. Der Lacosamid-Plasmaspiegel wurde durch Carbamazepin oder Valproinsäure nicht beeinflusst.
• -In placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit fokalen Anfällen beeinflusste Lacosamid (in allen Dosierungen) die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Levetiracetam, Carbamazepin, Carbamazepinepoxid, Lamotrigin, Topiramat, Oxcarbazepin Monohydroxy-Derivaten (MHD), Phenytoin, Valproinsäure, Phenobarbital, Gabapentin, Clonazepam und Zonisamid nicht.
• -Eine Populationsanalyse zur Pharmakokinetik ergab, dass die gleichzeitige Behandlung mit anderen, als Enzyminduktoren bekannten Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital in unterschiedlichen Dosen) zu einer Verringerung der gesamten systemischen Lacosamid-Exposition um 25% führte.
• -Orale Kontrazeptiva
• -In einer Interaktionsstudie wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Lacosamid und den oralen Verhütungsmitteln Ethinylestradiol und Levonorgestrel festgestellt. Der Progesteronspiegel wurde bei gleichzeitiger Anwendung der Arzneimittel nicht beeinflusst.
• -Weitere Arzneimittel
• -Interaktionsstudien haben ergeben, dass Lacosamid keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Digoxin hat. Es bestehen keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Lacosamid und Metformin.
• -40 mg Omeprazol einmal täglich erhöhte die AUC von Lacosamid um 19%. Vermutlich hat dieser Effekt keine klinische Relevanz. Lacosamid hatte keinen Einfluss auf die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Omeprazol.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Warfarin mit Lacosamid hat keinen klinischen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik und pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin (in der Schweiz sind keine Arzneimittel mit dem Gerinnungshemmer Warfarin zugelassen).
• -Zu Wechselwirkungen zwischen Lacosamid und Alkohol liegen keine pharmakokinetischen Daten vor, ein pharmakodynamischer Effekt kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Lacosamid hat eine geringe Proteinbindung von weniger als 15%. Klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln infolge einer kompetitiven Verdrängung an den Proteinbindungsstellen gelten daher als unwahrscheinlich.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Risiken im Zusammenhang mit Epilepsie und antiepileptischen Arzneimitteln im Allgemeinen:
• -Für alle Antiepileptika wurde nachgewiesen, dass bei den Nachkommen von behandelten Frauen mit Epilepsie die Prävalenz von Missbildungen zwei- bis dreimal grösser ist als der Prozentsatz in der Allgemeinbevölkerung, der bei ca. 3% liegt. In der behandelten Population wurde ein Anstieg der Missbildungen nach Polytherapie festgestellt; in welchem Masse jedoch Therapie und/oder Krankheit hierfür verantwortlich sind, wurde nicht geklärt.
• -Zudem sollte eine wirksame antiepileptische Therapie während der Schwangerschaft nicht unterbrochen werden, da sich eine Verschlimmerung der Krankheit sowohl auf die Mutter als auch auf den Fötus nachteilig auswirken kann.
• -Risiken im Zusammenhang mit Lacosamid
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Lacosamid bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien bei Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung, jedoch wurde nach maternal-toxischen Dosen Embryotoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Lacosamid darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der behandelnde Arzt bzw. Ärztin hält es für unverzichtbar (wenn der Nutzen für die Mutter das potentielle Risiko für das ungeborene Kind eindeutig übersteigt). Bei Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, ist die Anwendung des Arzneimittels sorgfältig abzuwägen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Lacosamid beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien zeigten die Exkretion von Lacosamid in die Muttermilch.
• -Es wird empfohlen, während einer Behandlung mit Lacosamid nicht zu stillen.
• -Fertilität
• -In Ratten wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Dosen beobachtet, die Plasmakonzentrationen (AUC) bis zu ungefähr der 2-fachen Plasmakonzentration (AUC) der beim Menschen empfohlenen Maximaldosis erzeugten.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Lacosamid Desitin hat möglicherweise einen geringen bis mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei der Behandlung mit Lacosamid Desitin kam es zu Schwindelgefühl und verschwommenem Sehen.
• -Deshalb sollten Patienten bzw. Patientinnen angewiesen werden, auf die aktive Teilnahme am Strassenverkehr und die Arbeit mit potenziell gefährlichen Maschinen zu verzichten, bis sie mit den Auswirkungen von Lacosamid Desitin bezüglich der Fähigkeit, solche Aufgaben zu verrichten, vertraut sind.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Basierend auf der Analyse gepoolter placebokontrollierter klinischer Studien als Begleittherapie an 1855 Patienten mit fokalen Anfällen zeigte sich, dass die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen (≥10%) unter der Lacosamid-Therapie Schwindelgefühl und Kopfschmerzen waren. Diese Reaktionen waren meist leicht bis mässig ausgeprägt. Einige waren dosisabhängig und konnten durch die Reduktion der Dosis abgemildert werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der unerwünschten Wirkungen auf das zentrale Nervensystem (ZNS) und den Gastrointestinaltrakt nahmen in der Regel mit der Zeit ab.
• -In all diesen kontrollierten Studien betrug die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen 15,1% in der Lacosamid-Randomisierungsgruppe und 5,5% in der Placebo-Gruppe. Schwindelgefühl war die unerwünschte Wirkung, die am häufigsten zum Abbruch der Lacosamid-Therapie führte.
• -Die Inzidenz von insbesondere zentral-nervösen unerwünschten Wirkungen wie z.B. Schwindel kann nach einer Aufsättigungsdosis erhöht sein.
• -Basierend auf der Analyse der Daten einer klinischen Nicht-Unterlegenheitsstudie zur Monotherapie, die Lacosamid mit retardiertem Carbamazepin vergleicht, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥10%) von Lacosamid Kopfschmerzen und Schwindelgefühl. Die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen betrug 10,6% bei Patienten, die mit Lacosamid und 15,6% bei Patienten, die mit retardiertem Carbamazepin behandelt wurden.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeit gruppiert aufgeführt, die in klinischen Studien und seit Markteinführung gemeldet wurden. Die Häufigkeit ist dabei folgendermassen definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Arzneimittelüberempfindlichkeit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
• -Häufig: Gleichgewichtsstörungen, Gedächtnisstörungen, Amnesie, Somnolenz, Tremor, Nystagmus, Hypoästhesie, Dysarthrie, Parästhesie.
• -Gelegentlich: Synkope, Koordinationsstörungen, Kognitive Störungen, Aufmerksamkeitsstörung, Dyskinesie.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Diplopie, verschwommen sehen.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Vertigo, Tinnitus.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich: Atrioventrikulärer Block, Bradykardie.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Ãœbelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, trockener Mund, Durchfall.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Gelegentlich: Abnormer Leberfunktionstest.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Pruritus, Ausschlag.
• -Gelegentlich: Urtikaria.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Gelegentlich: Muskelspasmen.
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Häufig: Sturz, Hautverletzungen, Prellung.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Gangstörungen, Asthenie, Erschöpfung, Reizbarkeit.
• -Gelegentlich: Betrunkenheitsgefühl.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Depression, Verwirrtheit, Schlaflosigkeit.
• -Gelegentlich: Suizidversuch, Suizidgedanken, psychotische Störungen, Halluzinationen, Aggression, Agitation, Euphorie.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Die Daten sind nicht ausreichend für eine Inzidenzabschätzung in der zu behandelnden Population.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Agranulozytose.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Multiorgan-Beteiligung (so genannte Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Anfälle.
• -Herzerkrankungen
• -Ventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Erhöhte Leberenzymwerte (>2 × ULN).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Stevens-Johnson Syndrom, Toxische epidermale Nekrolyse, Angioödem.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Die Anwendung von Lacosamid wird mit einer dosisabhängigen Verlängerung des PR-Intervalls in Verbindung gebracht. Unerwünschte Wirkungen, die mit einer Verlängerung des PR-Intervalls assoziiert sind (z.B. atrioventrikulärer Block, Synkope, Bradykardie), können möglicherweise auftreten.
• -AV-Block ersten Grades tritt in klinischen Untersuchungen zur Zusatzbehandlung bei Epilepsiepatienten mit der Inzidenz «gelegentlich» auf (0,7%, 0,6%, 0,5% bzw. 0% unter Lacosamid 200 mg, 400 mg, 600 mg bzw. Placebo). In diesen Studien wurden keine Fälle von AV-Block zweiten oder dritten Grades beobachtet. Allerdings wurde seit der Markteinführung über Fälle mit AV-Block zweiten oder dritten Grades in Zusammenhang mit einer Behandlung mit Lacosamid berichtet.
• -Die Inzidenzrate für Synkopen, die in gepoolten klinischen Studien zur Zusatzbehandlung berichtet wurde, ist «gelegentlich» und unterscheidet sich nicht zwischen mit Lacosamid (n= 1307; 0,2%) und Placebo (n=548; 0,4%) behandelten Epilepsiepatienten.
• -In der klinischen Studie zur Monotherapie, die Lacosamid mit retardiertem Carbamazepin vergleicht, wurde Synkope bei 7/444 (1,6%) der Lacosamid-Patienten und bei 1/442 (0,2%) der Carbamazepin Retard-Patienten berichtet.
• -Laborauffälligkeiten
• -In kontrollierten Studien mit Lacosamid wurden im Rahmen von Leberfunktionstests auffällige Werte beobachtet bei erwachsenen Patienten mit fokalen Anfällen, die gleichzeitig 1 bis 3 Antiepileptika eingenommen haben. Erhöhungen des ALT-Wertes auf bis zum ≥3-Fachen des oberen Normalwertes traten bei 0,7% (7/935) der Patienten unter Lacosamid und bei 0% (0/356) der Patienten unter Placebo auf.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Multiorgan-Beteiligung (so genannte Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) wurden bei Patienten unter einigen Antiepileptika beobachtet. Diese Reaktionen äussern sich vielfältig, gehen jedoch typischerweise mit Fieber und Hautausschlag einher und können mit der Beteiligung von verschiedenen Organsystemen assoziiert sein. Mögliche Fälle wurden selten unter Lacosamid beobachtet. Wenn der Verdacht auf eine Ãœberempfindlichkeitsreaktion mit Multiorgan-Beteiligung besteht, sollte die Behandlung mit Lacosamid abgebrochen werden.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Anfälle. Es wurden Fälle von Verschlimmerung der Anfälle (einschliesslich des Auftretens von Status epilepticus) berichtet.
• -Intravenöse Verabreichung
• -Die unerwünschten Wirkungen der intravenösen Verabreichung und der oralen Formulierung sind generell ähnlich. Bei der intravenösen Verabreichung kam es dennoch zu lokalen unerwünschten Wirkungen wie Schmerzen oder Beschwerden an der Injektionsstelle (2,5%), Reizungen (1%) und Erythemen (0,5%).
• -Ältere Patienten
• -In der Studie zur Monotherapie, in der Lacosamid und retardiertes Carbamazepin verglichen werden, erscheint das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ähnlich dem zu sein, das bei Patienten jünger als 65 Jahre beobachtet wurden. Allerdings wurde für ältere Patienten im Vergleich zu jüngeren erwachsenen Patienten eine höhere Inzidenz (≥5% Unterschied) für Stürze, Durchfall und Tremor berichtet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Nach Ãœberdosierung von Lacosamid wurden vornehmlich Symptome beobachtet, die das zentrale Nervensystem und den Gastrointestinaltrakt betreffen.
• -·Die Art der unerwünschten Wirkungen unterschied sich klinisch nicht bei Patienten, die Dosierungen oberhalb 400 mg bis zu 800 mg als therapeutische Dosis erhielten, von Patienten, denen die empfohlene Lacosamid-Dosis verabreicht wurde.
• -·Nach Einnahme von mehr als 800 mg wurden Schwindel, Ãœbelkeit und Anfälle (generalisierte tonisch-klonische Anfälle, Status epilepticus) gemeldet. Kardiale Reizleitungsstörungen, Schock und Koma wurden ebenfalls beobachtet. Todesfälle wurden bei Patienten nach Einnahme einer einzelnen Ãœberdosis von mehreren Gramm Lacosamid gemeldet.
• -Behandlung
• -Es liegt kein spezifisches Antidot für eine Ãœberdosis Lacosamid vor. Die Behandlung einer Ãœberdosierung von Lacosamid sollte allgemeine unterstützende Massnahmen umfassen und kann gegebenenfalls auch eine Hämodialyse beinhalten (siehe Abschnitt «Pharmakokinetische Eigenschaften»).
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Monothérapie
• +La dose initiale recommandée est de 50 mg deux fois par jour, et doit être augmentée jusqu'à la dose thérapeutique initiale de 100 mg deux fois par jour après une semaine.
• +Le traitement peut également être initié à la dose de 100 mg de lacosamide deux fois par jour, en fonction de l'évaluation par le médecin de la nécessité de réduire le nombre de crises versus les effets indésirables potentiels.
• +En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d'entretien peut être augmentée chaque semaine de 50 mg deux fois par jour (100 mg/jour), jusqu'à la dose quotidienne maximale recommandée de 300 mg deux fois par jour (600 mg/jour).
• +Chez les patients ayant atteint une dose supérieure à 400 mg/jour et ayant besoin d'un médicament antiépileptique supplémentaire, la posologie recommandée en association ci-dessous doit être suivie.
• +Traitement en association
• +La dose initiale recommandée est de 50 mg deux fois par jour, et doit être augmentée jusqu'à la dose thérapeutique initiale de 100 mg deux fois par jour après une semaine.
• +En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d'entretien peut être augmentée chaque semaine de 50 mg deux fois par jour, jusqu'à la dose quotidienne maximale recommandée de 400 mg (200 mg deux fois par jour).
• +Pour les patients sous traitement en association qui passeront à une monothérapie par lacosamide, il est recommandé d'arrêter progressivement les antiépileptiques concomitants sur une période d'au moins 6 semaines. La dose d'entretien quotidienne recommandée doit être maintenue, pendant au moins 3 jours avant d'entamer la conversion à la monothérapie par lacosamide. Si le patient est traité par plusieurs antiépileptiques, ceux-ci devront être retirés séquentiellement. La sécurité et l'efficacité du lacosamide n'ont pas été établies pour une conversion simultanée à la monothérapie à partir d'au moins deux antiépileptiques administrés simultanément.
• +Instauration du traitement par lacosamide par une dose de charge
• +Le traitement par lacosamide peut aussi être instauré par une dose de charge unique de 200 mg, suivie environ 12 heures plus tard d'une posologie d'entretien de 100 mg deux fois par jour (200 mg/jour). Les ajustements de dose ultérieurs doivent être effectués en fonction de la réponse et de la tolérance individuelles, comme indiqué ci-dessus.
• +Une dose de charge peut être administrée lorsque le médecin estime nécessaire, pour le patient, d'obtenir rapidement la concentration plasmatique à l'état d'équilibre et l'effet thérapeutique. Une dose de charge doit être administrée sous surveillance médicale en tenant compte d'une possible augmentation de l'incidence des effets indésirables affectant le système nerveux central (voir rubrique «Effets indésirables»). L'administration d'une dose de charge n'a pas été étudiée en situation aiguë comme par ex. l'état de mal épileptique.
• +Arrêt du traitement
• +Conformément à la pratique clinique actuelle, si Lacosamid Desitin doit être interrompu, il est recommandé d'arrêter le traitement progressivement (par exemple en diminuant la dose quotidienne de 200 mg/semaine).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une dose maximale de 300 mg par jour est recommandée. Chez ces patients, l'augmentation posologique doit être effectuée avec une précaution particulière, en prenant en compte une insuffisance rénale coexistante. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, une dose de charge de 200 mg peut être envisagée. Toutefois, la poursuite de l'augmentation posologique (>200 mg par jour) doit être effectuée avec précaution.
• +Les propriétés pharmacocinétiques du lacosamide n'ont pas été évaluées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et un traitement par lacosamide n'est par conséquent pas recommandé dans cette population de patients (voir rubrique «Propriétés pharmacocinétiques»).
• +Le dosage et l'administration de lacosamide chez les patients atteints d'insuffisance hépatique doivent être ajustés selon une étroite surveillance des symptômes des patients.
• +L'augmentation posologique chez cette population de patients doit être effectuée avec précaution en prenant en compte des maladies concomitantes telles que des troubles de la conduction cardiaque ou une insuffisance rénale car il faut s'attendre à des concentrations plasmatiques plus élevées de lacosamide chez ce type de patients.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (CLCR >30 ml/min).
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, une dose de charge de 200 mg peut être envisagée. Toutefois, la poursuite de l'augmentation posologique (>200 mg par jour) doit être effectuée avec précaution.
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CLCR ≤30 ml/min) et chez les patients présentant une insuffisance rénale austade terminal, une dose maximale de 250 mg/jour est recommandée.
• +Si une dose de charge est envisagée, une dose initiale de 100 mg doit être utilisée suivie par une posologie de 50 mg deux fois par jour pendant la première semaine.
• +Chez tous les patients atteints d'insuffisance rénale, l'augmentation posologique doit être effectuée avec précaution (voir rubrique «Propriétés pharmacocinétiques»).
• +Chez tous les patients nécessitant une hémodialyse, il est recommandé d'ajouter jusqu'à 50% de la dose quotidienne divisée immédiatement après la fin de l'hémodialyse.
• +Le traitement des patients en insuffisance rénale terminale doit être mené avec précaution en raison du manque d'expérience clinique et de l'accumulation d'un métabolite (sans activité pharmacologique identifiée).
• +Patients âgés
• +Aucune réduction posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
• +Une clairance rénale diminuée associée à l'âge avec une augmentation des valeurs de l'ASC doit être prise en compte chez les sujets âgés (voir le paragraphe «Patients présentant une insuffisance rénale» ci-dessus et la rubrique «Propriétés pharmacocinétiques»).
• +Les données cliniques chez les sujets âgés épileptiques sont limitées, en particulier à des doses supérieures à 400 mg/jour (voir rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Enfants et adolescents
• +Lacosamide Desitin n'est pas recommandé pour l’utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison du manque de données sur la sécurité et l'efficacité dans ces groupes d'âge.
• +Mode d'administration
• +Lacosamid Desitin doit être administré en deux prises par jour (généralement une fois le matin et une fois le soir). Le traitement par Lacosamid Desitin peut être initié par voie orale ou par voie intraveineuse.
• +La solution pour perfusion de Lacosamid Desitin est une alternative pour les patients chez lesquels l'administration par voie orale est temporairement impossible.
• +Lacosamid Desitin peut être administré pendant ou en dehors des repas.
• +Comprimés pelliculés
• +Les comprimés pelliculés peuvent être divisés.
• +Sirop
• +Le flacon contenant Lacosamid Desitin sirop doit être bien agité avant emploi. Le lacosamide peut être administré pendant ou en dehors des repas.
• +Chaque boîte de lacosamide sirop est fournie avec un gobelet doseur gradué.
• +Chaque graduation (5 ml) sur le gobelet doseur correspond à 50 mg de lacosamide.
• +Solution pour perfusion
• +La solution pour perfusion est administrée deux fois par jour pendant une durée entre 15 et 60 minutes. Lacosamid Desitin solution pour perfusion peut être administrée par voie intraveineuse sans dilution.
• +Il est possible de passer directement et sans titration, de la perfusion à la forme orale et inversement, la dose quotidienne totale et l'administration deux fois par jour devant rester inchangées.
• +L'expérience clinique se limite à deux perfusions quotidiennes de Lacosamid pendant une durée pouvant aller jusqu'à 5 jours.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Blocs auriculo-ventriculaires connus (AV) de 2e ou 3e degré.
• +Mises en garde et précautions
• +Vertige et troubles de la coordination
• +Le traitement par le lacosamide a été associé à des sensations vertigineuses et à des troubles de la coordination qui peuvent augmenter le risque de survenue de blessures ou de chutes accidentelles. Par conséquent, les patients doivent être avertis de ne pas effectuer d'effort physique sans précaution avant d'être familiarisés avec les effets potentiels du médicament (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Rythme cardiaque et conduction cardiaque
• +Des allongements de l'espace PR liés à la dose ont été observés au cours des études cliniques avec le lacosamide.
• +Le lacosamide doit donc être utilisé avec une précaution particulière chez les patients ayant des maladies pro-arythmiques, p.ex. chez les patients présentant des troubles connus de la conduction cardiaque ou une cardiopathie sévère (p.ex. antécédents d'ischémie myocardique/infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque, de cardiopathie structurelle ou de canalopathie cardiaque), chez les patients âgés ou les patients prenant des médicaments ayant une influence sur la conduction cardiaque, y compris les antiarythmiques et les bloqueurs de canaux sodiques (voir la rubrique «Interactions»).
• +Chez ces patients, avant une augmentation de dose de lacosamide supérieure à 400 mg/jour et lorsque latitration de lacosamide a atteint l'état d'équilibre, un ECG devra être envisagé.
• +Dans les études contrôlées du lacosamide contre placebo chez des patients épileptiques, on n'a observé nifibrillations ni flutters auriculaires. Mais ces complications ont été signalées dans les études ouvertes portant sur l'épilepsie et dans le cadre de l'observation post-commercialisation.
• +Des cas de blocs AV (y compris de blocs AV du second degré ou supérieur) ont été rapportés depuis la commercialisation. De rares cas de tachyarythmie ventriculaire ont été rapportés chez les patients souffrant de maladies pro-arythmiques. Dans de rares cas, des événements ont mené à une asystolie, un arrêt cardiaque et au décès chez les patients atteints de maladies pro-arythmiques.
• +Les patients devraient connaître les symptômes de l'arythmie cardiaque (p.ex. pouls lent, rapide ou irrégulier, palpitations, essoufflement, sensation de vertige, évanouissement). Il convient d'inciter les patients à demander immédiatement conseil à un médecin en cas de survenue de ces symptômes.
• +Chez les patients qui présentent une arythmie cardiaque grave, il faut arrêter le lacosamide. Avant de reprendre le traitement, il faut procéder à une évaluation clinique approfondie des avantages et des risques.
• +Pensées et comportements suicidaires
• +Il existe des signes indiquant la présence d'un risque accru de suicidalité chez les patients épileptiques.Une analyse de la FDA (USA) publiée en janvier 2008, portant sur les données issues de 199 études cliniques contrôlées contre placebo et incluant au total 11 antiépileptiques, a mis en évidence un risque 3,5 fois plus élevé de suicidalité chez les patients atteints d'épilepsie traités par ces antiépileptiques par rapport à ceux sous placebo. Les différentes substances étudiées ne se distinguaient alors pas de manière significative quant au risque de suicidalité. Dans le cadre de cette analyse, l'augmentation du risque observée chez les patients épileptiques était même plus fortement marquée que chez les patients atteints d'affections psychiatriques (p.ex. troubles bipolaires), chez lesquels on a enregistré une augmentation du risque 1,5 fois plus élevée. Globalement, on a observé des idées et des comportements suicidaires sous antiépileptiques, toutes indications confondues, chez 0,43% des patients traités, contre seulement 0,24%des patients sous placebo.
• +Il convient d'attirer l'attention des patients et de leurs soignants sur la nécessité d'une surveillance quant àla survenue de désirs de mort passifs, d'idées suicidaires actives, d'intentions autodestructrices ou decomportement suicidaire. Les patients et leurs soignants doivent immédiatement consulter un médecin encas d'apparition de symptômes de ce type.
• +Le lacosamide n'était pas été inclus dans cette analyse. Par conséquent, il n'est pas possible de dire si lesrésultats peuvent également s'appliquer au lacosamide.
• +Réactions d'hypersensibilité multiviscérale
• +Des réactions d'hypersensibilité avec atteinte multiviscérale (réaction avec éosinophilie et symptômes systémiques, DRESS) ont été observées chez des patients prenant certains médicaments antiépileptiques. Ces réactions se manifestent de manière très variée, mais sont généralement accompagnées de fièvre et d'une éruption cutanée et peuvent affecter divers systèmes organiques; parmi elles, on trouve l'éosinophilie, l'hépatite, la néphrite, la lymphadénopathie et/ou la myocardite. Les cas possibles ont été rarement observés sous lacosamide. En cas de suspicion d'une réaction d'hypersensibilité affectant plusieurs organes, le traitement avec le lacosamide doit être arrêté.
• +Arrêt du traitement
• +Conformément à la pratique clinique actuelle, si Lacosamid Desitin doit être interrompu, il est recommandé d'arrêter le traitement progressivement (par exemple en diminuant la dose quotidienne de 200 mg/semaine).
• +Réactions aux composants
• +Sirop
• +Lacosamid Desitin sirop contient du méthyleparahydroxybenzoate (E218), qui peut être responsable de réactions allergiques, même retardées.
• +1 ml de sirop contient 187 mg de sorbitol (E420), correspondant à une valeur calorique de 0,486 kcal. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose ne doivent pas prendre ce médicament. Le sorbitol peut causer une gêne gastro-intestinale et un effet laxatif léger. Lacosamid Desitin sirop contient 1,11 mg de sodium par ml, ce qui équivaut à 0,06% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Solution pour perfusion
• +Lacosamid Desitin solution pour infusion contient 2,99 mg de sodium par ml, ce qui équivaut à 0,15% de l'apportalimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Interactions
• +Le lacosamide doit être administré avec précaution chez des patients traités par des médicaments connus pour être associés à un allongement de l'espace PR (y compris les antiépileptiques bloquant le canal sodique) et chez ceux traités par des médicaments antiarythmiques. Toutefois, les analyses de sous-groupes au cours des essais cliniques n'ont pas identifié d'augmentation de l'importance de l'allongement de PR chez les patients en cas d'administration concomitante de carbamazépine ou de lamotrigine.
• +Données in vitro
• +Les données disponibles suggèrent que Lacosamid présente un faible potentiel d'interactions médicamenteuses. Les études in vitro montrent que les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19et CYP3A4 ne sont pas induits et que CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6,CYP2E1, CYP2A4/5 ne sont pas inhibés par le lacosamide aux concentrations plasmatiques observées dans les essais cliniques. Une étude in vitro montre que le lacosamide n'est pas transporté par la glycoprotéine P dans l'intestin.
• +Données in vivo
• +Selon les données cliniques, le lacosamide n'inhibe pas ou n'induit pas les enzymes CYP2C19 et CYP3A4.
• +Par ailleurs, une étude d'interaction avec l'oméprazole (inhibiteur du CYP2C19) n'a pas montré de modifications cliniquement importantes des concentrations plasmatiques du lacosamide et pas d'effet inhibiteur sur la pharmacocinétique de l'oméprazole.
• +La prudence est recommandée en cas de traitement concomitant avec de puissants inhibiteurs du CYP2C9 (par ex. fluconazole) et du CYP3A4 (par ex. itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine), qui peuvent provoquer une augmentation de l'exposition systémique au lacosamide. De telles interactions n'ont pas été établies in vivo mais sont possibles sur la base des données in vitro.
• +Des inducteurs enzymatiques puissants comme la rifampicine ou le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent réduire modérément l'exposition systémique du lacosamide. Par conséquent, la mise en oeuvre ou l'interruption d'un traitement par ces inducteurs enzymatiques doivent être effectuées avec précaution.
• +Antiépileptiques
• +Dans les essais d'interactions médicamenteuses, le lacosamide n'a pas affecté de manière significative les concentrations plasmatiques de la carbamazépine et de l'acide valproïque. Les concentrations plasmatiques en lacosamide n'ont pas été affectées par la carbamazépine ou par l'acide valproïque.
• +Dans des études cliniques contrôlées contre placebo menées chez des patients présentant des crises focales, le lacosamide (à toutes les doses) n'a pas influencé les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du lévétiracétam, de la carbamazépine, de la carbamazépine époxyde, de la lamotrigine, du topiramate, de l'oxcarbazépine, du dérivé monohydroxy (DMH), de la phénytoïne, de l'acide valproïque, du phénobarbital, de la gabapentine, du clonazépam et du zonisamide.
• +L'analyse de pharmacocinétique de population montre qu'un traitement concomitant avec d'autres antiépileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital à différentes doses) diminue l'exposition systémique globale du lacosamide de 25%.
• +Contraceptifs par voie orale
• +Dans une étude d'interactions, il n'a été observé aucune interaction cliniquement significative entre le lacosamide et les contraceptifs oraux, éthinyloestradiol et lévonorgestrel. Les concentrations de progestérone n'ont pas été affectées lorsque les médicaments ont été administrés simultanément.
• +Autres médicaments
• +Les études d'interactions médicamenteuses ont montré que le lacosamide n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la digoxine. Il n'y a pas d'interaction cliniquement significative entre le lacosamide et la metformine.
• +40 mg d'oméprazole une fois par jour a augmenté l'AUC du lacosamide de 19%. Cet effet est vraisemblablement dépourvu de signification clinique. Le lacosamide n'a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques d'une dose unique d'oméprazole.
• +L'utilisation concomitante de warfarine avec le lacosamide n'a pas d'effet clinique significatif sur la pharmacocinétique ni sur les effets pharmacodynamiques de la warfarine (aucun médicament contenant l'anticoagulant warfarine n'est autorisé en Suisse).
• +Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique quant à une éventuelle interaction entre le lacosamide et l'alcool, mais un effet pharmacodynamique ne peut être exclu.
• +Le lacosamide montre une faible liaison aux protéines, inférieure à 15%. Par conséquent, les interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments par compétition au niveau des sites de liaison aux protéines sont considérées comme peu probables.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Risques liés à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général:
• +Pour tous les médicaments antiépileptiques, il a été montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques traitées était deux à trois fois supérieure au taux d'environ 3% dans la population générale. Dans la population traitée, une augmentation des malformations a été notée en cas de polythérapie, cependant le rôle respectif du traitement et/ou de la maladie n'a pas pu être déterminé.
• +En outre, un traitement antiépileptique efficace ne devrait pas être interrompu, dans la mesure où l'aggravation de la maladie serait préjudiciable pour la mère comme pour le foetus.
• +Risques liés au lacosamide
• +Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du lacosamide chez la femme enceinte. Des études chez l'animal chez le rat ou le lapin n'ont pas indiqué d'effets tératogènes, mais une embryo toxicité a été observée à des doses toxiques pour la mère (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'être humain est inconnu.
• +Le lacosamide ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le médecin traitant estime son utilisation indispensable (c'est-à-dire lorsque le bénéfice pour la mère prévaut clairement sur le risque potentiel pour le foetus). L'utilisation du lacosamide doit être soigneusement réévaluée chez les patientes qui envisagent une grossesse.
• +Allaitement
• +Le passage du lacosamide dans le lait maternel n'est pas établi. Les études chez l'animal ont montrél'existence d'une excrétion du lacosamide dans le lait maternel.
• +L'allaitement est déconseillé lors d'un traitement par lacosamide.
• +Fertilité
• +Aucun impact sur la fertilité ou la reproduction des rats mâles ou femelles n'a été observé aux dosesproduisant une exposition plasmatique (ASC) jusqu'à environ 2 fois celle observée chez l'homme à la dosemaximale recommandée.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Lacosamid Desitin peut éventuellement exercer une influence mineure à modérée sur l'aptitude l'aptitude à la conduiteou l'utilisation de machines. Le traitement par Lacosamid Desitin a été associé à des sensations vertigineuses ou àune vision trouble.
• +Par conséquent, il est recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machinespotentiellement dangereuses avant d'être familiarisés avec les effets de Lacosamid Desitin sur la capacité à effectuerce type d'activités.
• +Effets indésirables
• +En se basant sur l'analyse des études cliniques poolées contrôlées contre placebo, en association, ayant porté sur 1'855 patients atteints d'épilepsie focale, les effets indésirables les plus fréquemment notifiés (≥10%) pendant le traitement par le lacosamide ont été des sensations vertigineuses et des céphalées.Ces réactions ont majoritairement été d'intensité légère à modérée. Certaines d'entre elles ont été dépendantes de la dose et ont pu être soulagées en réduisant la posologie. L'incidence et la sévérité des réactions indésirables affectant le système nerveux central (SNC) et le tractus gastro-intestinal ont généralement diminué avec le temps.
• +Au cours de toutes les études contrôlées, le taux d'arrêts de traitement dû à des effets indésirables a étéde 15,1% pour les patients du groupe randomisé lacosamide et de 5,5% chez les patients du groupe placebo. Les sensations vertigineuses étaient l'effet indésirable ayant entraîné le plus fréquemment une interruption du traitement.
• +L'incidence des effets indésirables affectant en particulier le SNC, comme les sensations vertigineuses, peut augmenter en cas d'administration d'une dose de charge.
• +Sur la base de l'analyse des données d'un essai clinique de non-infériorité en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépine à libération prolongée (LP), les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (≥10%) avec le lacosamide ont été des céphalées et des sensations vertigineuses. Le taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables a été de 10,6% pour les patients traités par lacosamide et 15,6% pour les patients traités par carbamazépine LP.
• +Ci-dessous, les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et depuis la commercialisation, ont été regroupés par fréquence. La fréquence utilisée est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000) et très rares (<1/10’000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordredécroissant de gravité.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: Hypersensibilité médicamenteuse.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: Sensations vertigineuses, céphalées.
• +Fréquents: Troubles de l'équilibre, troubles de la mémoire, amnésie, somnolence, tremblements,nystagmus, hypoesthésie, dysarthrie, paresthésie.
• +Occasionnels: Syncope, troubles de la coordination, troubles cognitifs, trouble de l'attention, dyskinésie.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: Diplopie, vision trouble.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Fréquents: Vertiges, acouphènes.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: Bloc auriculoventriculaire, bradycardie.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: Nausées, vomissements, constipation, flatulences, dyspepsie, sécheresse de la bouche,diarrhée.
• +Affections hépatobiliaires
• +Occasionnels: Anomalies des tests de la fonction hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: Prurit, éruptions cutanées.
• +Occasionnels: Urticaire.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels: Spasmes musculaires.
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +Fréquents: Chute, lésions cutanées, contusion.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: Troubles de la marche, asthénie, fatigue, irritabilité.
• +Occasionnels: Sentiment d'ébriété.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: Dépression, confusion, insomnie.
• +Occasionnels: Tentatives de suicide, pensées suicidaires, troubles psychotiques, hallucinations, agressivité,agitation, euphorie.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Les données ne sont pas suffisantes pour une estimation de l'incidence dans la population à traiter.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Agranulocytose.
• +Affections du système immunitaire
• +Atteinte multiviscérale (Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, DRESS).
• +Affections du système nerveux
• +Crise épileptique.
• +Affections cardiaques
• +Tachyarythmie ventriculaire, fibrillation auriculaire, flutter auriculaire.
• +Affections hépatobiliaires
• +Augmentation des enzymes hépatiques (>2 x LSN).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, angio-oedème.
• +Description de certains effets indésirables
• +L'utilisation du lacosamide est associée à une augmentation de l'espace PR dose-dépendante. Des effets indésirables associés à un allongement de l'espace PR (par ex. bloc auriculo-ventriculaire, syncope, bradycardie) peuvent survenir.
• +Chez les patients épileptiques, lors des études cliniques en association, le taux d'incidence des blocs AV du 1er degré rapportés est «occasionnel», respectivement 0,7%; 0,6%; 0,5% et 0% pour le lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg ou le placebo. Aucun bloc AV de 2e ou 3e degré n'a été observé dans ces études. Des cas de blocs AV de 2e ou 3e degré en relation avec un traitement par lacosamide ont toute fois été signalésdepuis la commercialisation.
• +Le taux d'incidence des syncopes rapporté dans des essais cliniques poolés en association est occasionnel et n'a montré aucune différence entre les patients épileptiques traités par le lacosamide (n=1307; 0,2%) et les patients épileptiques recevant le placebo (n=548; 0,4%).
• +Dans l'essai clinique en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépine LP, des syncopes ont été rapportées chez 7/444 (1,6%) des patients traités par lacosamide et chez 1/442 (0,2%) des patients traités par carbamazépine LP.
• +Anomalies biologiques
• +Dans le cadre d'études contrôlées relatives au lacosamide, des valeurs anormales ont été observées lors de tests de la fonction hépatique effectués chez des patients adultes avec crises focales ayant pris simultanément de 1 à 3 antiépileptiques. Des élévations des taux d'ALAT jusqu'à ≥3 fois la limite normale supérieure ont été observées chez 0,7% (7/935) des patients traités par Lacosamid et chez 0% (0/356) des patients sous placebo.
• +Affections du système immunitaire
• +Des atteintes multiviscérales (réaction avec éosinophilie et symptômes systémiques, DRESS) ont été observées chez des patients prenant certains médicaments antiépileptiques. Ces réactions se manifestent de manière très variée, mais sont généralement accompagnées de fièvre et d'une éruption cutanée et peuvent affecter divers systèmes organiques. Les cas possibles ont été rarement observés sous lacosamide. En cas de suspicion d'une réaction d'hypersensibilité affectant plusieurs organes, le traitement avec le lacosamide doit être arrêté.
• +Affections du système nerveux
• +Crises. Des cas d'aggravation des crises (y compris la survenue d'un état de mal épileptique) ont été rapportés.
• +Administration intraveineuse
• +Les effets indésirables de l'administration intraveineuse et de la formulation orale sont généralement similaires. Dans le cas de l'administration intraveineuse, on a cependant observé la survenue d'effets secondaires locaux tels que des douleurs ou des troubles au site d'injection (2,5%), des irritations (1%) etdes érythèmes (0,5%).
• +Patients âgés
• +Dans l'essai clinique en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépine LP, le profil de tolérance chez les patients âgés (≥65 ans) semble être similaire à celui observé chez les patients de moins de 65 ans. Cependant, une incidence plus élevée (différence ≥5%) pour les chutes, la diarrhée et les tremblements a été rapportée chez les personnes âgées par rapport aux patients adultes plus jeunes.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +Les symptômes observés après un surdosage en lacosamide sont principalement associés au système nerveux central et au système gastro-intestinal.
• +·La nature des effets indésirables observés chez les patients exposés à des doses supérieures à400 mg et jusqu'à 800 mg n'est pas cliniquement différente de celle observée chez les patients recevant les doses recommandées de lacosamide.
• +·Les réactions rapportées après une prise de plus de 800 mg sont sensations vertigineuses, nausées, vomissements, convulsions (crises généralisées tonico-cloniques, état de mal épileptique). Des troubles de la conduction cardiaque, choc et coma ont également été observés.Des issues fatales ont été rapportées chez des patients ayant pris une surdose unique de plusieurs grammes de lacosamide.
• +Traitement
• +Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage par le lacosamide. Le traitement du surdosagepar le lacosamide doit comprendre des mesures générales de soutien, et le cas échéant, une hémodialyse(voir rubrique «Propriétés pharmacocinétiques»).
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Antiepileptika
• -Der Wirkstoff Lacosamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamid) ist eine funktionalisierte Aminosäure.
• -Wirkungsmechanismus
• -Der genaue Wirkmechanismus, über den Lacosamid seine antiepileptische Wirkung beim Menschen ausübt, muss noch vollständig aufgeklärt werden. In-vitro-Studien zur Elektrophysiologie haben gezeigt, dass Lacosamid selektiv die langsame Inaktivierung der spannungsabhängigen Natriumkanäle verstärkt und dadurch zur Stabilisierung hypererregbarer Neuronalmembranen beiträgt.
• -Pharmakodynamik
• -Lacosamid schützte vor Anfällen in einer Vielzahl von Tiermodellen für fokale und primär generalisierte Anfälle und verzögerte die Kindling-Entwicklung.
• -In Kombination mit Levetiracetam, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Lamotrigin, Topiramat oder Gabapentin zeigte Lacosamid in präklinischen Untersuchungen synergistische oder additive antikonvulsive Wirkungen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Monotherapie
• -Die Wirksamkeit von Lacosamid als Monotherapie wurde in einem doppelblinden, Parallelgruppen, Nicht-Unterlegenheits-Vergleich mit retardiertem Carbamazepin bei 886 Patienten untersucht, die 16 Jahre oder älter waren und die neu oder kürzlich mit Epilepsie diagnostiziert wurden. Die Patienten mussten an nicht provozierten fokalen Krampfanfällen oder an sekundäre Generalisierung leiden. Die Patienten wurden einer Lacosamid- oder einer Carbamazepin Retard-Gruppe zugeordnet. Die Dosierung richtete sich nach dem Ansprechen und reichte von 400 mg bis 1200 mg/Tag bei retardiertem Carbamazepin und von 200 mg bis 600 mg/Tag bei Lacosamid. In Abhängigkeit vom Ansprechen dauerte die Behandlung bis zu 121 Wochen.
• -Die nach Kaplan-Meier bestimmte 6-monatige Anfallsfreiheitsrate betrug bei Patienten, die mit Lacosamid behandelt wurden, 89,8% und bei Patienten, die mit retardiertem Carbamazepin behandelt wurden, 91,1%. Die adjustierte absolute Differenz zwischen den beiden Behandlungen war -1,3% (95% KI: -5,5, 2,8). Die nach Kaplan-Meier berechnete 12-monatige Anfallsfreiheitsrate betrug 77,8% für Lacosamid und 82,7% für retardiertes Carbamazepin.
• -Die 6-monatige Anfallsfreiheitsrate bei älteren Patienten (≥65 Jahre, 62 Patienten in der Lacosamid- und 57 Patienten in der Carbamazepingruppe) war in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Die Anfallsfreiheitsraten waren auch vergleichbar mit denen der gesamten Patientenpopulation.
• -Bei 55 älteren Patienten (88,7%) betrug die Erhaltungsdosis von Lacosamid 200 mg/Tag, bei 6 älteren Patienten (9,7%) 400 mg/Tag und wurde bei einem Patienten (1,6%) auf über 400 mg/Tag gesteigert.
• -Umstellung auf Monotherapie
• -Die Wirksamkeit von Lacosamid bei der Umstellung auf Monotherapie wurde im Rahmen einer historisch-kontrollierten, multizentrischen, doppelblinden, randomisierten Studie mit einer 16-wöchigen Erhaltungsperiode (d.h. einer sechswöchigen Periode, in der andere Antiepileptika abgesetzt wurden, und einer zehnwöchigen Periode unter Monotherapie) untersucht. An der Studie nahmen 425 Patienten im Alter von 16 bis 70 Jahren mit fokalen Anfällen teil. Während der achtwöchigen Baseline-Periode nahmen die Patienten stabile Dosen von einem oder zwei im Handel befindlichen Antiepileptika ein. Patienten, die zwei Antiepileptika einnahmen, mussten ≤50% der minimalen empfohlenen Erhaltungsdosis von einem der beiden Antiepileptika eingenommen haben. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 auf entweder 400 mg Lacosamid pro Tag (200 mg zweimal täglich) oder 300 mg pro Tag (150 mg zweimal täglich) randomisiert und ihr Ansprechen mit demjenigen einer historischen Kontrollgruppe verglichen. Die historische Kontrolle bestand aus einer gepoolten Analyse der Kontrollgruppen von acht Studien mit ähnlichem Design, in welchen eine subtherapeutische Dosis eines Antiepileptikums als Kontrolle diente. Statistische Ãœberlegenheit über die historische Kontrolle wurde angenommen, wenn der obere Grenzwert eines zweiseitigen 95 %-Konfidenzintervalls für den Prozentsatz der Patienten unter Lacosamid, die die Abschlusskriterien erfüllten, unter der unteren 95%-Prognosegrenze von 65,3% der historischen Kontrolldaten blieb.
• -Abschlusskriterien waren einer oder mehrere der folgenden Punkte: (1) Verdopplung der durchschnittlichen monatlichen Anfallsfrequenz an 28 aufeinanderfolgenden Tagen, (2) Verdopplung der höchsten Anfallsfrequenz von zwei aufeinanderfolgenden Tagen, (3) Auftreten von einzelnen generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, (4) klinisch signifikante Verlängerung oder Verschlechterung der Gesamtanfallsdauer, -frequenz, -art oder dem Anfallsmuster, die nach Ansicht des Prüfarztes einen Studienabbruch erforderlich machen, (5) Status epilepticus oder Auftreten von seriellen/Cluster-Anfällen.
• -Für die 400-mg-Lacosamidgruppe lag die Schätzung des Patientenanteils, der mindestens ein Abschlusskriterium erreicht, bei 30,0% (95% KI: 24,6%, 35,5%). Der obere Grenzwert des zweiseitigen 95%-KI (35,5%) lag unter dem Grenzwert von 65,3% der historischen Kontrolldaten, womit die Ãœberlegenheit von 400 mg Lacosamid pro Tag über die historische Kontrolle gezeigt werden konnte.
• -Zusatzbehandlung
• -Die pivotalen Studien sowie die Langzeitstudien wurden mit der Tabletten-Formulierung durchgeführt.
• -Die Wirksamkeit von Lacosamid als Zusatztherapie in der empfohlenen Dosierung (200 mg/Tag, 400 mg/Tag) wurde in 3 multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit zwölfwöchiger Erhaltungsphase untersucht.
• -Lacosamid 600 mg/Tag erwies sich zwar in kontrollierten Zusatztherapiestudien ebenfalls als wirksam, allerdings war die Wirksamkeit vergleichbar mit der von 400 mg und die Patienten vertrugen die hohe Dosis aufgrund von unerwünschten Wirkungen auf das ZNS und den Gastrointestinaltraktes weniger gut. Daher wird die 600 mg-Dosis nicht empfohlen. Die empfohlene Höchstdosis beträgt daher 400 mg/Tag.
• -Ziel der Studien, in die 1'308 Patienten mit durchschnittlich 23-jähriger Vorgeschichte fokaler Anfälle eingeschlossen waren, war die Beurteilung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Lacosamid bei gleichzeitiger Verabreichung mit 1-3 weiteren Antiepileptika an Patienten mit unkontrollierten fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung.
• -Insgesamt betrug der Anteil der Patienten mit einem mindestens 50%igen Rückgang der Anfallshäufigkeit 23% (Placebo), 34% (Lacosamid 200 mg) bzw. 40% (Lacosamid 400 mg).
• -Die Pharmakokinetik und Sicherheit einer einzelnen Aufsättigungsdosis mit der intravenösen Darreichungsform von Lacosamid wurde in einer multizentrischen, offenen Studie untersucht. Ziel der Studie war die Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit einer schnellen Therapieeinleitung von Lacosamid durch eine einzelne, intravenös verabreichte Aufsättigungsdosis (einschliesslich 200 mg), gefolgt von einer zweimal täglichen oralen Einnahme (entsprechend der intravenösen Dosis) als Begleittherapie bei erwachsenen Versuchspersonen im Alter von 16 bis 60 Jahren mit fokalen Anfällen.
• -Pharmakokinetik
• +Antiépileptiques
• +La substance active, le lacosamide (R-2-acétamido-N-benzyl-3-méthoxypropionamide) est un acide aminéfonctionnalisé.
• +Mécanisme d’action
• +Le mécanisme d'action précis grâce auquel le lacosamide exerce ses effets antiépileptiques chez l'homme n'est pas complètement élucidé. Des études électrophysiologiques in vitro ont montré que le lacosamide favorise de manière sélective l'inactivation lente des canaux sodiques voltage-dépendants, entraînant ainsi une stabilisation des membranes neuronales hyperexcitables.
• +Pharmacodynamique
• +Dans une large variété de modèles animaux, le lacosamide a induit une protection contre les crises focales et les crises généralisées primaires, et a retardé le développement d'une épilepsie par stimulation électrique (kindling).
• +Dans les essais pré-cliniques, le lacosamide associé au lévétiracétam, à la carbamazépine, la phénytoïne, le valproate, la lamotrigine, le topiramate ou la gabapentine présente des effets anticonvulsivants synergiques ou additifs.
• +Efficacité clinique
• +Monothérapie
• +L'efficacité du lacosamide en monothérapie a été établie dans une étude comparative en double aveugle, groupe parallèle, de non-infériorité à la carbamazépine LP, chez 886 patients âgés de 16 ans ou plus, présentant une épilepsie nouvellement, ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient présenter des crises focales non provoquées, avec ou sans généralisation secondaire. Les patients ont été randomisés dans le groupe carbamazépine LP ou lacosamide. La posologie, en fonction de la réponse et a varié de 400 à 1200 mg/jour pour la carbamazépine LP et de 200 à 600 mg/jour pour le lacosamide. La durée du traitement a été jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse.
• +Les taux estimés de patients libres de crises à 6 mois ont été de 89,8% pour les patients traités par lacosamide et 91,1% pour les patients traités par carbamazépine LP en utilisant la méthode d'analyse de survie de Kaplan-Meier. La différence absolue ajustée entre les traitements était de -1,3% (IC 95%: -5,5, 2,8). Les taux de liberté de crises à 12 mois, selon la méthode de Kaplan-Meier, ont été de 77,8% pour les patients traités par lacosamide et de 82,7% pour les patients traités par carbamazépine LP.
• +Les taux de patients libres de crises à 6 mois chez les patients âgés (≥65 ans, 62 patients sous lacosamide, 57 patients sous carbamazépine LP) ont été similaires entre les deux groupes de traitement. Les taux étaient également similaires à ceux observés dans la population de patients générale.
• +La dose d'entretien de lacosamide a été de 200 mg/jour chez 55 patients âgés (88,7%), 400 mg/jour chez 6 patients âgés (9,7%) et la dose avait été augmentée au-delà de 400 mg/jour chez un patient âgé (1,6%).
• +Conversion à la monothérapie
• +L'efficacité du lacosamide lors d'une transition vers la monothérapie a été étudiée dans le cadre d'une étude contrôlée par groupe témoin historique, multicentrique, randomisée en double aveugle avec une période de maintien de 16 semaines (c.-à-d. une période de six semaines pendant laquelle les autres anti-épileptiques sont interrompus puis une période de dix semaines en monothérapie). 425 patients souffrant de crises focales et âgés de 16 à 70 ans ont participé à l'étude. Pendant la période de référence de huit semaines, les patients ont pris des doses stables d'un ou deux antiépileptiques disponibles sur le marché. Les patients traités avec deux antiépileptiques devaient prendre ≤50% de la dose d'entretien minimale recommandée pour chaque antiépileptique. Les patients ont été randomisés avec un ratio de 3 pour 1, soit dans le bras à 400 mg de lacosamide par jour (200 mg deux fois par jour) soit dans le bras à 300 mg parjour (150 mg deux fois par jour) et leur réponse a été comparée à celle d'un groupe témoin historique. Le groupe témoin historique provient d'une méta-analyse regroupant les groupes témoins de huit études de conception similaire dans lesquelles une dose sous-thérapeutique d'un antiépileptique a été utilisée commeté moin. Une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe témoin historique est présumée lorsque la limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% des patients sous lacosamide répondant aux critères d'achèvement, demeure inférieure à la limite inférieure de confiance à 95% des données historiques, soit 65,3% du groupe témoin historique.
• +Les critères d'achèvement regroupaient un ou plusieurs des points suivants: (1) doublement de la fréquence mensuelle moyenne des crises pendant 28 jours consécutifs, (2) doublement de la fréquence la plus élevée sur deux jours consécutifs, (3) survenue de crises tonico-cloniques généralisées uniques, (4) extension ou aggravation cliniquement significative de la durée totale, de la fréquence, du type ou du schéma des crises qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent nécessiter l'interruption de l'étude, (5) état épileptique ou survenue d'attaques en série ou en grappe.
• +Dans le bras regroupant les patients recevant 400 mg de lacosamide, la proportion de patients répondant à au moins un critère d'achèvement a été estimée à 30,0% (IC à 95%: 24,6%; 35,5%). La limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% (35,5%) étant inférieure à la limite de 65,3% des données historiques du groupe de contrôle, la supériorité du traitement par 400 mg de lacosamide par jour a été démontrée par rapport au contrôle historique.
• +Traitement en association
• +Les études pivotales ainsi que les études de longue durée ont été menées avec le médicament sous forme de comprimés.
• +L'efficacité du lacosamide comme traitement adjuvant aux doses recommandées (200 mg/jour,400 mg/jour) a été établie au cours de trois études cliniques multicentriques, randomisées et contrôlées contre placebo sur une période d'entretien de douze semaines.
• +Le lacosamide à la dose de 600 mg par jour en association dans les essais contrôlés a été également efficace, et bien que l'efficacité soit similaire à celle de la dose de 400 mg/jour, elle était moins bien tolérée par les patients en raison d'effets indésirables liés au SNC et au tractus gastro-intestinal. Par conséquent, la dose de 600 mg/jour n'est pas recommandée. La dose maximale recommandée est de 400 mg/jour.
• +Ces études, ayant porté sur 1308 patients présentant une épilepsie partielle d'une durée moyenne de 23 ans, ont été conçues pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du lacosamide, administré simultanément avec 1-3 antiépileptiques chez des patients présentant des crises focales, avec ou sans généralisation secondaire, non contrôlées.
• +Dans l'ensemble, la proportion de sujets présentant une réduction de 50% de la fréquence des crises étaitde 23% (pour le placebo), de 34% (lacosamide 200 mg) et de 40% (lacosamide 400 mg).
• +La pharmacocinétique et la sécurité d'emploi d'une dose de charge unique de lacosamide sous forme intraveineuse ont été déterminées au cours d'une étude ouverte multicentrique. Cette étude a évalué la sécurité d'emploi et la tolérance d'une instauration rapide du lacosamide en association en administrant par voie intraveineuse une dose de charge unique (notamment 200 mg) suivie d'une administration orale biquotidienne (équivalente à la dose intraveineuse), dans le traitement des crises focales chez l'adulte de16 à 60 ans.
• +Pharmacocinétique
• -Lacosamid wird nach oraler Einnahme rasch und vollständig resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit von Lacosamid Tabletten liegt bei annähernd 100%. Nach oraler Einnahme steigt der Plasmaspiegel des unveränderten Wirkstoffs rasch an und erreicht Cmax etwa 0,5-4 Stunden nach der Einnahme. Lacosamid Desitin Tabletten und Sirup zum Einnehmen sind bioäquivalent. Nahrungsmittel haben keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption.
• -Nach intravenöser Gabe wird Cmax am Ende der Infusion erreicht. Der Plasmaspiegel steigt nach oraler (100-800 mg) und intravenöser (50-300 mg) Gabe proportional zur Dosis.
• +Le lacosamide est rapidement et complètement absorbé après une administration orale. La biodisponibilité orale du lacosamide comprimé est approximativement de 100%. Après une administration orale, la concentration plasmatique du lacosamide sous forme inchangée augmente rapidement et la Cmax est atteinte environ 0,5 à 4 heures après l'administration. Les comprimés de Lacosamid Desitin et le sirop sont bioéquivalents. Les aliments n'affectent pas le taux et l'importance de l'absorption.
• +Après administration intraveineuse, la Cmax est atteinte à la fin de la perfusion. Après administration orale (100-800 mg) et intraveineuse (50-300 mg), la concentration plasmatique augmente de façon proportionnelle à la dose.
• -Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,6 l/kg. Lacosamid bindet zu weniger als 15% an Plasmaproteine.
• -Metabolismus
• -95% der Dosis werden als Lacosamid oder dessen Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. Der Metabolismus von Lacosamid ist nicht vollständig geklärt.
• -Die wichtigsten Verbindungen, die mit dem Urin ausgeschieden werden, sind unverändertes Lacosamid (rund 40% der Dosis) und sein O-Desmethyl-Metabolit (weniger als 30%).
• -Eine polare Fraktion, vermutlich Serinderivate, die rund 20% im Urin ausmachte, konnte jedoch nur in geringen Mengen (0-2%) im Humanplasma einiger Personen nachgewiesen werden. Weitere Metaboliten wurden in geringen Mengen (0,5-2%) im Urin gefunden.
• -Vor allem CYP2C19, 2C9 und 3A4 sind für die Bildung des O-Desmethyl-Metaboliten verantwortlich. Der pharmakokinetische Vergleich der Lacosamid-Exposition ergab jedoch keinen klinisch relevanten Unterschied zwischen schnell metabolisierenden Patienten (Extensive Metabolizers, EM; mit funktionsfähigem CYP2C19) und langsam metabolisierenden Patienten (Poor Metabolizers, PM; ohne funktionsfähiges CYP2C19).
• -Der Plasmaspiegel von O-Desmethyl-Lacosamid beträgt rund 15% des Lacosamid-Plasmaspiegels. Dieser Hauptmetabolit hat keine bekannte pharmakologische Aktivität.
• -Elimination
• -Die Elimination von Lacosamid aus dem systemischen Kreislauf erfolgt vorwiegend durch renale Exkretion und durch Biotransformation. Nach oraler und intravenöser Anwendung von radiomarkiertem Lacosamid wurden rund 95% der verabreichten Radioaktivität im Urin wiedergefunden und weniger als 0,5% in den Faeces. Die Eliminationshalbwertszeit des unveränderten Wirkstoffs beträgt etwa 13 Stunden. Die Pharmakokinetik ist dosisproportional und konstant im Zeitverlauf, bei geringer intra- und interindividueller Variabilität. Bei zweimal täglicher Dosierung wird der Steady-State-Plasmaspiegel nach drei Tagen erreicht. Der Plasmaspiegel steigt mit einem Akkumulationsfaktor von rund 2.
• -Steady-State-Konzentrationen einer einzelnen Aufsättigungsdosis von 200 mg sind ungefähr vergleichbar mit einer zweimal täglichen oralen Einnahme von 100 mg.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Geschlecht
• -Klinische Studien deuten darauf hin, dass das Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf den Lacosamid-Plasmaspiegel hat.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh B) war der Lacosamid-Plasmaspiegel erhöht (rund 50% höhere AUCnorm). Die höhere Exposition war zum Teil auf eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion der Patienten zurückzuführen. Die Verminderung der nicht-renalen Clearance bei den Patienten in der Studie führte schätzungsweise zu einem 20%igen Anstieg der AUC von Lacosamid. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Lacosamid nicht beurteilt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Im Vergleich zu gesunden Probanden stieg die AUC von Lacosamid bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung um 30%, bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder einer dialysepflichtigen Nierenerkrankung im Endstadium um 60%. Cmax war nicht beeinflusst.
• -Lacosamid wird durch Hämodialyse effektiv aus dem Plasma entfernt. Nach einer vierstündigen Hämodialyse ist die AUC von Lacosamid um rund 50% verringert. Deshalb wird nach Hämodialysebehandlungen eine zusätzliche Dosis empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung war die Exposition gegenüber dem O-Desmethyl-Metaboliten um ein Mehrfaches erhöht. Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium, bei denen keine Hämodialyse durchgeführt wurde, waren die Werte erhöht und stiegen über den 24-Stunden Probenentnahmezeitraum kontinuierlich an. Ob die erhöhte Metaboliten-Exposition bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium zu unerwünschten Wirkungen führen kann, ist nicht bekannt, es konnte jedoch keine pharmakologische Aktivität des Metaboliten nachgewiesen werden.
• -Ältere Patienten
• -In einer Studie an älteren Männern bzw. Frauen, darunter 4 Patienten über 75 Jahre, war die AUC im Vergleich zu jungen Männern um rund 30% bzw. 50% erhöht. Dies hängt zum Teil mit dem geringeren Körpergewicht zusammen. Die Differenz betrug nach Normierung des Körpergewichts 26% bzw. 23%. Es wurde auch eine erhöhte Expositionsvariabilität beobachtet. Die renale Clearance von Lacosamid war bei den älteren Patienten dieser Studie nur geringfügig verringert.
• -Eine grundsätzliche Dosisreduktion gilt nicht als erforderlich, es sei denn, sie ist aufgrund eingeschränkter Nierenfunktion indiziert (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -In einer Studie zur Sicherheitspharmakologie trat nach intravenöser Gabe von Lacosamid an anästhesierte Hunde eine vorübergehende Verlängerung des PR-Intervalls und des QRS-Komplexes sowie Blutdruckabfall auf, höchstwahrscheinlich als Folge einer kardiodepressiven Wirkung. Diese vorübergehenden Veränderungen begannen im gleichen Konzentrationsbereich, wie er nach Gabe der maximal empfohlenen klinischen Dosis erreicht wird. Bei anästhesierten Hunden und Cynomolgus-Affen wurden nach intravenösen Dosen von 15-60 mg/kg eine Verlangsamung der atrioventrikulären Erregungsfähigkeit, AV-Block und atrioventrikuläre Dissoziation beobachtet.
• -Toxizität bei wiederholter Verabreichung
• -In den Toxizitätsstudien wurden ähnliche oder nur marginal höhere Lacosamid-Plasmaspiegel erreicht als bei Patienten; die Spanne für die humane Exposition ist somit gering bis nicht existent.
• -In den Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden bei Ratten ab einer Exposition von etwa dem 3-Fachen der klinischen Exposition geringfügige, reversible Leberveränderungen beobachtet. Diese Veränderungen umfassten ein erhöhtes Organgewicht, Hypertrophie der Hepatozyten, erhöhte Leberenzymspiegel im Serum und erhöhte Gesamtcholesterin- und Triglyzeridwerte. Ausser der Hypertrophie der Hepatozyten wurden keine weiteren histopathologischen Veränderungen beobachtet.
• -Mutagenität
• -Lacosamid induzierte keine Genmutationen im Ames-Test, aber bei extrem hohen Konzentrationen eine schwach positive Antwort im invitro Maus-Lymphoma Versuch. In in-vivo-Versuchen in Maus (Mikrokern-Test) und Ratte (UDS-Test) wurden keine Effekte beobachtet.
• -Karzinogenität
• -Karzinogenitätsstudien mit Lacosamid bei Mäusen und Ratten zeigten keine Evidenz von Substanz-abhängiger Kanzerogenität bei diesen Spezies bis zu den höchsten getesteten Dosen (entsprechend ungefähr dem 1 und 2,3 bis 3-Fachen der Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC bei der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag bzw. 400 mg/Tag).
• -Reproduktionstoxizität
• -In Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität bei Nagern und Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Hingegen kam es zu einer Zunahme der Totgeburten und der Sterberate in der Peripartalperiode sowie einer leichten Verringerung von Wurfgrösse und Geburtsgewicht bei Ratten nach maternaltoxischen Dosen (bei systemischen Expositionswerten, die den in der klinischen Anwendung erwarteten ähneln). Da höhere Expositionswerte bei Tieren aufgrund der maternalen Toxizität nicht untersucht werden konnten, konnte das embryo-/fetotoxische und teratogene Potenzial von Lacosamid nicht vollständig charakterisiert werden.
• -Studien an Ratten haben ergeben, dass Lacosamid und/oder seine Metaboliten leicht die Plazentaschranke passieren.
• -Juvenilen Tieren
• -Bei jungen Ratten und Hunden unterschied sich die Art der toxischen Wirkungen qualitativ nicht von der bei erwachsenen Tieren. Junge Ratten wiesen bei einer systemischen Exposition, die in etwa der zu erwartenden klinischen Exposition entsprach, ein vermindertes Körpergewicht auf. Bei jungen Hunden wurden reversible, dosisabhängige klinischen ZNS-Symptome ab einer systemischen Exposition beobachtet, die unterhalb der zu erwartenden klinischen Exposition lag.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Lacosamid Infusionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser mit denjenigen, die im Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» genannt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Sirup: Nach dem Öffnen 2 Monate haltbar.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Filmtabletten: Nicht über 30°C lagern.
• -Sirup: Nicht über 30°C lagern.
• -Infusionslösung: Nicht über 30°C lagern. Nicht einfrieren.
• -Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Lacosamid Desitin Infusionslösung
• -Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen, jede nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.
• -Lacosamid Desitin Infusionslösung ist bei Verdünnung mit den folgenden Lösungen und bei Lagerung in Glas- oder Polyolefinflaschen oder PVC-Beuteln bei Temperaturen bei 25°C für 48 Stunden physikalisch kompatibel und chemisch stabil:
• -Lösungen zur Verdünnung:
• -Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke.
• -Dextrose 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke.
• -Ringer-Laktat-Lösung für Injektionszwecke.
• -Ringer-Lösung für Injektionszwecke.
• -Natriumchlorid- und Glucose Injektionslösung (Natriumchlorid 0,18% w/v und
• -Glucose 4% w/v)
• -Arzneimittel mit Partikeln oder Verfärbungen sollten nicht verwendet werden.
• -Chemische und physikalische inuse Stabilität wurde für 48 Stunden bei 25°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung / Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 12 Std. bei 2 - 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung/Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -Zulassungsnummer
• -68277, 68278, 68279 (Swissmedic).
• -Packungen
• -Filmtabletten
• -50 mg: Packungen à 14 Filmtabletten (teilbar). (B)
• -100 mg, 150 mg, 200 mg: Packungen à 14, 56 und 168 Filmtabletten (teilbar). (B)
• -Sirup (10 mg/ml)
• -Packungen à 200 ml mit graduiertem Messbecher (1 Graduierungseinheit entspricht 50 mg (5 ml)). (B)
• -Infusionslösung (100 mg/10 ml)
• -Packung mit 2 Stechampullen à 10 ml. (B)
• -Packung mit 1 Brechampulle à 20 ml. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Le volume de distribution est approximativement égal à 0,6 l/kg. Le lacosamide montre une liaison auxprotéines plasmatiques inférieure à 15%.
• +Métabolisme
• +95% de la dose sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée et sous forme de métabolites. Le métabolisme du lacosamide n'a pas été complètement identifié.
• +Les principaux composés excrétés dans l'urine sont le lacosamide sous forme inchangée (approximativement 40% de la dose) et son métabolite Odesméthyl (moins de 30%).
• +Une fraction polaire considérée comme étant des dérivés de la sérine représente approximativement 20% dans l'urine, mais a été détectée seulement en faible quantité (entre 0 et 2%) dans le plasma de quelques sujets. De faibles quantités (0,5 à 2%) de métabolites additionnels sont retrouvées dans l'urine.
• +Les isoenzymes CYP2C19, 2C9 et 3A4 sont principalement responsables de la formation du métabolite le Odesméthyllacosamide. Toutefois, aucune différence cliniquement significative lors de l'exposition au lacosamide n'a été observée quant à sa pharmacocinétique entre les métaboliseurs importants (MIs ou métaboliseurs rapides avec un CYP2C19 fonctionnel) et les métaboliseurs faibles (MFs ou métaboliseurs lents manquant de CYP2C19 fonctionnel).
• +La concentration plasmatique en Odesméthyllacosamide est approximativement de 15% de la concentration en lacosamide plasmatique. Ce métabolite principal n'a pas d'activité pharmacologique connue.
• +Élimination
• +Le lacosamide est principalement éliminé de la circulation par excrétion rénale et biotransformation. Après une administration orale et intraveineuse de lacosamide radiomarqué, environ 95% de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans l'urine, et moins de 0,5% dans les fèces. La demi-vie d'élimination du médicament sous forme inchangée est approximativement de 13 heures. La pharmacocinétique est proportionnelle à la dose et constante dans le temps, avec de faibles variations intra et inter-individuelles. Après une administration deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont obtenues au bout de trois jours. La concentration plasmatique augmente avec un facteur d'accumulation approximativement de 2.
• +Les concentrations à l'état d'équilibre après une dose de charge unique de 200 mg sont à peu près comparables aux concentrations obtenues après administration orale de 100 mg deux fois par jour.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Sexe
• +Les études cliniques indiquent que le sexe n'a pas d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques du lacosamide.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh B) ont montré des concentrations plasmatiques de lacosamide supérieures (environ 50% plus élevées que l'ASCnorm). Une exposition plus importante était en partie due à une fonction rénale réduite chez les sujets étudiés. La diminution de la clairance non rénale chez les patients de l'essai était responsable de l'augmentation de 20% de l'ASC du lacosamide. Les propriétés pharmacocinétiques du lacosamide n'ont pas été évaluées chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +L'AUC du lacosamide a été augmentée d'environ 30% chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, et de 60% chez les insuffisants rénaux sévères et les patients avec une affection rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse par rapport à des sujets sains. La Cmax n'a pas été influencée.
• +Le lacosamide est efficacement éliminé du plasma par hémodialyse. Après une hémodialyse de quatre heures, l'AUC du lacosamide a été réduite d'approximativement 50%. Par conséquent, une dose supplémentaire est recommandée après une hémodialyse (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition au métabolite Odesméthyl était augmentée plusieurs fois chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères. En l'absence d'hémodialyse chez les patients avec une affection rénale au stade terminal, les taux étaient augmentés et continuaient à augmenter pendant l'échantillonnage de 24 heures. On ne sait pas si une exposition augmentée au métabolite chez les sujets en stade terminal pourrait augmenter les effets indésirables, mais aucune activité pharmacologique de ce métabolite n'a étéi dentifiée.
• +Patients âgés
• +Dans une étude chez le sujet âgé, homme et femme, incluant 4 patients de plus 75 ans, l'AUC était augmentée respectivement d'environ 30 et 50% comparativement aux hommes jeunes. Ceci est en partie lié à un poids corporel plus faible. Après normalisation du poids corporel, la différence est respectivement de 26 et 23%. Une variabilité augmentée dans l'exposition était aussi observée. La clairance rénale du lacosamide n'était que légèrement diminuée chez le sujet âgé dans cette étude.
• +Une réduction posologique générale n'est pas considérée comme nécessaire, sauf en cas de fonction rénale diminuée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +Une étude de tolérance pharmacologique avec administration intraveineuse de lacosamide chez des chiens anesthésiés a montré des augmentations transitoires de l'espace PR et de la durée du complexe QRS et des diminutions de la pression sanguine plus probablement dues à une action cardiodépressive. Les modifications transitoires commençaient dans le même intervalle de concentration que celui des posologies maximales recommandées. Un ralentissement de la conductivité atriale et ventriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire et une dissociation auriculo-ventriculaire ont été observés à des doses intraveineusesd e 15 mg/kg à 60 mg/kg chez des chiens anesthésiés et des singes Cynomolgus.
• +Toxicité en cas d’administration répétée
• +Lors des études de toxicité, les concentrations plasmatiques en lacosamide obtenues étaient similaires ou légèrement plus élevées que celles observées chez les patients, ce qui laisse de faibles marges ou pas de marge pour une exposition chez l'homme.
• +Dans les études de toxicité à doses répétées, de légers changements hépatiques réversibles ont été observés chez le rat démarrant à environ 3 fois l'exposition clinique. Ces changements ont inclus une augmentation du poids de l'organe, une hypertrophie des hépatocytes, des augmentations des concentrations sériques en enzymes hépatiques et des augmentations du cholestérol total et destriglycérides. Mise à part l'hypertrophie des hépatocytes, aucune autre modification histopathologique n'a été observée.
• +Mutagénicité
• +Le lacosamide n'a induit aucune mutation génétique lors du test d'Ames, mais une réponse faiblement positive à des concentrations extrêmement élevées lors de l'essai in vitro sur le lymphome de souris. On n'a observé aucun effet dans les tests in vivo conduits chez la souris (test du micronoyau) et chez le rat (UDS-Test).
• +Carcinogénicité
• +Des études de carcinogénicité relatives au lacosamide menées chez la souris et le rat n'ont mis en évidence aucune carcinogénicité dépendante de la substance chez ces espèces, et ce jusqu'aux doses les plus hautes ayant été testées (env. 1 et 2,3 à 3 fois supérieures à l'exposition chez l'homme, en se basant sur l'AUC observée lors de la dose maximale recommandée de respectivement 600 mg/jour ou 400 mg/jour).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les études de toxicité de la reproduction et du développement chez les rongeurs et le lapin n'ont révélé aucun effet tératogène. En revanche, une augmentation du nombre de mort-nés et de décès dans la période du péripartum, une diminution légère des tailles de portée vivante et du poids des petits à des doses maternelles toxiques chez le rat (correspondant à des niveaux d'exposition systémique similaires à l'exposition clinique attendue), ont été observées. Étant donné que des niveaux d'exposition plus élevés n'ont pas pu être étudiés chez l'animal en raison d'une toxicité maternelle, il n'y a pas de données suffisantes pour caractériser complètement le potentiel embryofoetotoxique et tératogène du lacosamide.
• +Les études chez le rat ont révélé que le lacosamide et/ou ses métabolites franchissaient facilement la barrière placentaire.
• +Animaux juvéniles
• +La nature des effets toxiques chez des jeunes rats et chiens ne présentait pas de différence qualitative en comparaison aux animaux adultes. Les jeunes rats ont présenté une diminution du poids corporel à des expositions systémiques approximativement similaires à l'exposition clinique attendue. Chez de jeunes chiens, des signes cliniques transitoires et proportionnels à la dose, touchant le SNC ont été observés àdes taux d'exposition systémique inférieurs à l'exposition clinique attendue.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +La solution pour perfusion de lacosamide ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Sirop: à utiliser dans les 2 mois après ouverture.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Comprimés pelliculé: Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Sirop: Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Solution pour perfusion: Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Ne pas congeler.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Lacosamid Desitin solution pour perfusion
• +Ce médicament est à usage unique, toute solution non utilisée doit être éliminée.
• +Lacosamid Desitin solution pour perfusion est physiquement compatible et chimiquement stable lorsqu'elle est diluée avec les solutions suivants et conservée dans des flacons en verre ou en polyoléfine ou dans des poches en PVC à des températures de 25°C pendant 48 heures.
• +Solutions de dilution:
• +Chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) pour préparations injectables.
• +Glucose 50 mg/ml (5%) pour préparations injectables.
• +Lactate de Ringer pour préparations injectables.
• +Solution de Ringer pour préarations injectables.
• +Solution injectable de chlorure de sodium et de glucose (chlorure de sodium 0,18% p/v et glucose 4% p/v).
• +Un produit présentant des particules ou une décoloration ne doit pas être utilisé.
• +La stabilité chimique et physique in-use a été démontrée pendant 48 heures à 25°C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après dilution/reconstitution. Si cela n'est pas possible, les délais d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 12 heures à 2 - 8°C, sauf si la dilution/reconstitution a été effectuée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• +Numéro d’autorisation
• +68277, 68278, 68279 (Swissmedic)
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés
• +50 mg: Boîtes de 14 comprimés pelliculés (sécable). (B)
• +100 mg, 150 mg, 200 mg: Boîtes de 14, 56 et 168 comprimés pelliculés (sécable). (B)
• +Sirop (10 mg/ml):
• +Boîtes de 200 ml et gobelet doseur gradué (1 unité de graduation correspond à 50 mg (5 ml)). (B)
• +Solution pour perfusion (100 mg/10 ml):
• +Boîte avec 2 flacons perforables à 10 ml. (B)
• +Boîte avec 1 ampoule à 20 ml. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -August 2021
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2021