• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Peginterferon beta-1a.
• -Peginterferon beta-1a ist ein kovalentes Konjugat aus Interferon beta-1a, welches in Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters produziert wird, und 20 kDalton Methoxypolyethylenglycol unter Verwendung eines O-2-Methylpropionaldehyd-Linkers.
• -Hilfsstoffe
• -Injektionslösung (Fertigpen für die subkutane Applikation und Fertigspritze für die intramuskuläre Applikation)
• -Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99 %, Argininhydrochlorid, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.
• -Ein Fertigpen (0,5 ml) enthält 0,13 mg Natrium.
• -Eine Fertigspritze (0,5 ml) enthält 0,13 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Peginterféron bêta-1a.
• +Le peginterféron bêta-1a est un conjugué covalent d'interféron bêta-1a, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois, et de méthoxy-polyéthylène glycol de 20 kDa, liés par le O-2méthylpropionaldéhyde.
• +Excipients
• +Solution injectable (pen prérempli pour administration sous-cutanée et seringue préremplie pour administration intramusculaire)
• +Acétate de sodium trihydraté, acide acétique glacial 99 %, chlorhydrate d'arginine, polysorbate 20, eau pour préparations injectables q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.
• +Un pen prérempli (0,5 ml) contient 0,13 mg de sodium.
• +Une seringue préremplie (0,5 ml) contient 0,13 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Plegridy ist zur Behandlung der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose indiziert, um die Häufigkeit von Schüben zu verringern und das Fortschreiten der Behinderung zu verlangsamen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung ist unter Aufsicht eines in der Therapie dieser Erkrankung erfahrenen Arztes/Ärztin zu beginnen.
• -Bei Umstellung zwischen nicht pegylierten und pegylierten Interferonen sollte berücksichtigt werden, dass weder direkte Vergleichsdaten noch Wirksamkeits- oder Sicherheitsdaten bei einem Wechsel vorliegen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Plegridy wird mithilfe eines Fertigpens für den einmaligen Gebrauch s.c. oder mithilfe einer Fertigspritze für den einmaligen Gebrauch i.m. verabreicht.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis von Plegridy beträgt 125 µg alle 2 Wochen.
• -Erwachsene
• -Therapieeinleitung
• -Um bei Patienten grippeähnliche Symptome zu reduzieren, die in Zusammenhang mit der Einleitung einer Interferontherapie auftreten können, kann bei Behandlungsbeginn eine Dosistitration durchgeführt werden. Die prophylaktische und gleichzeitige Anwendung von Antiphlogistika, Analgetika und/oder Antipyretika kann grippeähnliche Symptome, die gelegentlich während der Interferontherapie auftreten, verhindern oder reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Umstellung von der s.c. auf die i.m. Applikation und umgekehrt wurde nicht untersucht. Ausgehend von der aufgezeigten Bioäquivalenz zwischen den beiden Applikationsarten ist nicht zu erwarten, dass beim Wechsel eine Dosistitration erforderlich ist, um grippeähnliche Symptome abzuschwächen.
• -Generell wird empfohlen, die s.c. oder i.m. Behandlung mit Dosis 1 (Tag 0) von 63 µg zu beginnen, mit Dosis 2 (Tag 14) auf 94 µg zu erhöhen, mit Dosis 3 (Tag 28) die volle Dosis von 125 µg zu verabreichen und die Behandlung anschliessend mit der vollen Dosis (125 µg) alle 2 Wochen fortzusetzen (siehe Tabelle 1a bezüglich der s.c. Applikation und Tabelle 1b bezüglich der i.m. Applikation).
• -Subkutane Applikation
• -Es ist eine Starterpackung für die s.c. Applikation mit den ersten beiden Dosen, d.h. 63 µg (Dosis 1) (Pen mit orangefarbenem Etikett) und 94 µg (Dosis 2) (Pen mit blauem Etikett), erhältlich. Ab Woche 4 sollten die Patienten die Applikationsdosispackung mit der vollen Dosis von 125 µg (Pen mit grauem Etikett) verwenden.
• -Tabelle 1a: Titrationsplan zu Behandlungsbeginn bei s.c. Applikation
• -Dosis Zeitpunkt* Menge (µg) Pen-Etikett
• -Dosis 1 Tag 0 63 Orange
• -Dosis 2 Tag 14 94 Blau
• -Dosis 3 Tag 28 125 (volle Dosis) Grau
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Plegridy est indiqué dans le traitement de la sclérose en plaques récurrente-rémittente pour diminuer la fréquence des poussées et ralentir la progression du handicap.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de cette maladie.
• +Lors du passage d'un interféron non pégylé à un interféron pégylé, il faut tenir compte du fait qu'il n'existe pas de données comparatives directes, ni de données d'efficacité ou de sécurité lors d'un tel changement (voir «Efficacité clinique»).
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Plegridy est administré par voie sous-cutanée à l'aide d'un pen prérempli destinés à un usage unique ou à l'aide d'une seringue préremplie destinée à un usage unique IM.
• +Posologie usuelle
• +La posologie recommandée de Plegridy est de 125 µg toutes les 2 semaines.
• +Adultes
• +Instauration du traitement
• +Une titration de la dose peut être réalisée en début de traitement pour atténuer les symptômes pseudo-grippaux pouvant survenir lors de l'instauration d'un traitement par interféron. L'utilisation préventive et concomitante de médicaments anti-inflammatoires, analgésiques et/ou antipyrétiques peut prévenir ou atténuer les symptômes pseudo-grippaux survenant occasionnellement au cours du traitement par interféron (voir «Effets indésirables»).
• +Le passage de la voie SC à la voie IM ou inversement n'a pas été étudié. D'après la bioéquivalence démontrée entre les deux voies d'administration, aucune titration de la dose ne devrait être nécessaire pour atténuer les symptômes pseudo-grippaux lors d'un passage d'un mode d'administration à l'autre.
• +Il est généralement recommandé d'instaurer le traitement SC ou IM avec une première dose (dose 1 le jour 0) de 63 µg, puis d'augmenter la dose 2 (jour 14) à 94 µg et la dose 3 (jour 28) à 125 µg (dose complète) et de poursuivre le traitement avec la dose complète (125 µg) administrée toutes les 2 semaines (voir Tableau 1 a concernant l'administration SC et Tableau 1b concernant l'administration IM).
• +Administration sous-cutanée
• +Un emballage initial est disponible pour l'administration SC, il contient les deux premières doses, soit 63 µg (dose 1) (pen avec étiquette orange) et 94 µg (dose 2) (pen avec étiquette bleue). À partir de la semaine 4, les patients doivent utiliser l'emballage de la dose d'administration contenant la dose complète de 125 µg (pen avec étiquette grise).
• +Tableau 1a: Calendrier de titration pour l'instauration du traitement lors de l'administration SC
• +Dose Date* Quantité (µg) Étiquette du pen
• +Dose 1 Jour 0 63 Orange
• +Dose 2 Jour 14 94 Bleue
• +Dose 3 Jour 28 125 (dose complète) Grise
• -*Dosisapplikation alle 14 Tage (2 Wochen)
• -Intramuskuläre Applikation
• -Eine Applikationsdosis enthält die volle Dosis von 125 µg in 1 Fertigspritze.
• -Die Plegstart-Titrationsclips zur Verwendung mit der Fertigspritze begrenzen die an Tag 0 gegebene Dosis auf 63 µg (Dosis 1, gelber Plegstart-Titrationsclip) und die an Tag 14 gegebene Dosis auf 94 µg (Dosis 2, lila Plegstart-Titrationsclip). Jeder Plegstart-Titrationsclip ist für die Einmalverwendung bestimmt und sollte zusammen mit der Fertigspritze und etwaigen Restmengen von Plegridy entsorgt werden. Ab Woche 4 sollten die Patienten die volle Dosis von 125 µg (kein Plegstart-Titrations-clip erforderlich) anwenden (Dosierung alle 14 Tage).
• -Tabelle 1b: Titrationsplan zu Behandlungsbeginn bei i.m. Applikation
• -Dosis Zeitpunkt* Menge (µg) Plegstart-Titrationsclip
• -Dosis 1 Tag 0 63 Gelb
• -Dosis 2 Tag 14 94 Lila
• -Dosis 3 Tag 28 125 (volle Dosis) Keine Clips erforderlich
• +* Administration de la dose tous les 14 jours (2 semaines)
• +Administration intramusculaire
• +Une dose d'administration contient la dose complète de 125 µg dans 1 seringue préremplie.
• +Les clips de titration Plegstart destinés à l'utilisation avec la seringue préremplie limitent la dose administrée au jour 0 à 63 µg (dose 1, clip de titration Plegstart jaune) et la dose administrée au jour 14 à 94 µg (dose 2, clip de titration Plegstart violet). Chaque clip de titration Plegstart est destiné à un usage unique et doit être éliminé avec la seringue préremplie et les éventuels restes de Plegridy. À partir de la semaine 4, les patients doivent utiliser la dose complète de 125 µg (aucun clip de titration Plegstart nécessaire) (administration tous les 14 jours)
• +Tableau 1b: Calendrier de titration pour l'instauration du traitement lors de l'administration IM
• +Dose Date* Quantité (µg) Clip de titration Plegstart
• +Dose 1 Jour 0 63 Jaune
• +Dose 2 Jour 14 94 Violet
• +Dose 3 Jour 28 125 (dose complète) Aucun clip nécessaire
• -* Dosisapplikation alle 14 Tage (2 Wochen)
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Plegridy bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren wurde bei Multipler Sklerose nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
• -Ältere Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Plegridy sind bei dieser Altersgruppe nicht ausreichend untersucht worden. Patienten über 65 Jahren nahmen an klinischen Studien nicht teil.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Ausgehend von Studiendaten bei leichter, mittelschwerer, schwerer und terminaler Niereninsuffizienz sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassungen notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberinsuffizienz
• -Plegridy wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Art der Anwendung
• -Es wird empfohlen, dass eine medizinische Fachperson die Patienten in der korrekten Technik zur Selbstapplikation mit dem Fertigpen (s.c.) bzw. zur Selbstapplikation mit der Fertigspritze (i.m.) unterweist. Den Patienten ist anzuraten, die Stellen für die s.c. respektive i.m. Injektionen alle 2 Wochen zu wechseln. Ãœbliche Stellen für s.c. Injektionen sind Oberschenkel, Bauch und Oberarme. Ãœbliche Stellen für i.m. Injektionen sind die Oberschenkel.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Die empfohlene Dosis von Plegridy beträgt 125 µg alle 2 Wochen, verabreicht als s.c. respektive i.m. Injektion. Wenn eine Plegridy-Dosis ausgelassen wird, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden.
• -·Wenn der Zeitraum bis zur nächsten geplanten Dosis 7 Tage oder mehr beträgt: Die Patienten sollten die Verabreichung ihrer ausgelassenen Dosis umgehend nachholen. Anschliessend kann die Behandlung mit der nächsten Dosis planmässig fortgesetzt werden.
• -·Wenn der Zeitraum bis zur nächsten geplanten Dosis weniger als 7 Tage beträgt: Die Patienten sollten einen neuen 2-Wochen-Zyklus beginnen, der mit der Applikation der ausgelassenen Dosis beginnt. Es sollten jedoch nicht zwei Plegridy-Dosen innerhalb von 7 Tagen hintereinander appliziert werden.
• -Jeder Plegridy-Fertigpen für die s.c. Applikation ist bereits mit einer Injektionsnadel ausgestattet. Jede Plegridy-Fertigspritze für die i.m. Applikation ist als Fertigspritze mit einer separaten Nadel für die i.m. Applikation (23G, 0,6 x 32 mm) erhältlich. Sowohl die Fertigspritzen für die i.m. Applikation als auch die Fertigpens für die s.c. Applikation sind ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt und danach entsprechend zu entsorgen.
• -Kontraindikationen
• -Plegridy ist kontraindiziert:
• -·bei Patienten mit einer bekannten Ãœberempfindlichkeit gegenüber natürlichem oder rekombinantem Interferon-beta oder Peginterferon oder einem der sonstigen Bestandteile (siehe «Zusammensetzung»).
• -·bei Patienten, die aktuell an schweren Depressionen erkrankt sind und/oder Suizidgedanken haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Leberschädigung
• -Es wurden Leberschädigungen, einschliesslich erhöhter Lebertransaminasespiegel im Serum, Hepatitis und Autoimmun-Hepatitis sowie seltene Fälle von schwerem Leberversagen unter Interferon-beta berichtet. Bei Anwendung von Plegridy wurden Erhöhungen der Leberenzyme und Leberschädigungen beobachtet. Die Patienten sind auf Anzeichen einer Leberschädigung zu untersuchen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Leberinsuffizienz
• -Bei der Anwendung von Plegridy bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Vorsicht geboten und eine engmaschige Ãœberwachung in Betracht zu ziehen. Die Patienten sind auf Anzeichen einer Leberschädigung zu überwachen. Ausserdem ist Vorsicht geboten, wenn Interferone zusammen mit anderen Medikamenten verabreicht werden, die mit Leberschädigungen in Zusammenhang gebracht wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Depression
• -Bei Patienten mit früheren oder aktuellen depressiven Störungen und insbesondere solchen Patienten, die in der Vorgeschichte bereits Suizidgedanken hatten, ist bei Anwendung von Plegridy Vorsicht geboten (siehe «Kontraindikationen»). Depressionen und Suizidgedanken treten bei Patienten mit Multipler Sklerose und in Zusammenhang mit der Verabreichung von Interferonen häufiger auf. Die Patienten sind daher dazu anzuhalten, jegliche Anzeichen einer Depression und/oder von Suizidgedanken unverzüglich ihrem behandelnden Arzt/Ärztin mitzuteilen.
• -Patienten, die Anzeichen von Depressionen zeigen, müssen unter der Therapie engmaschig überwacht und entsprechend behandelt werden. Ein Abbruch der Therapie mit Plegridy ist in Erwägung zu ziehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Anaphylaxie und Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Als seltene Komplikation einer Behandlung mit Interferon-beta, einschliesslich Plegridy, wurden schwerwiegende Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Fälle von Anaphylaxie berichtet. Patienten sollten angewiesen werden, Plegridy abzusetzen und sofort medizinische Versorgung aufzusuchen, falls Anzeichen und Symptome einer Anaphylaxie oder schwerer Ãœberempfindlichkeitsreaktion auftreten. Die Behandlung sollte nicht wieder aufgenommen werden. (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Verringerte Anzahl von Zellen im peripheren Blut
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Interferon-beta wurde von einer Verringerung der Anzahl von Zellen sämtlicher Abstammungslinien im peripheren Blut berichtet, einschliesslich Panzytopenie und in seltenen Fällen schwerer Thrombozytopenie. Bei mit Plegridy behandelten Patienten sind Zytopenien aufgetreten, einschliesslich schwerer Neutropenie und in seltenen Fällen Thrombozytopenie. Die Patienten sind daher auf Anzeichen bzw. Symptome einer verringerten Anzahl von Zellen im peripheren Blut zu überwachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit schwerer Myelosuppression geboten.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -Bei s.c. Anwendung von Interferon-beta wurden Reaktionen an der Injektionsstelle, einschliesslich des Auftretens von Nekrosen, berichtet. Um das Risiko von Reaktionen an der Injektionsstelle zu minimieren, sind Patienten über die Anwendung einer Injektionstechnik unter aseptischen Bedingungen anzuweisen. Die Praktik zur Selbstinjektion durch den Patienten soll regelmässig überprüft werden, insbesondere dann, wenn Reaktionen an der Injektionsstelle aufgetreten sind. Tritt bei einem Patienten/einer Patientin eine Hautläsion auf, die von einer Schwellung oder einem Flüssigkeitsaustritt aus der Injektionsstelle begleitet sein kann, ist der Patient/die Patientin anzuweisen, Rücksprache mit seinem/ihrem Arzt zu halten. Ein Patient, der im Rahmen der klinischen Studien mit Plegridy s.c. behandelt worden ist, entwickelte eine Nekrose an der Injektionsstelle. Ob die Therapie nach Auftreten einer Nekrose an einer einzelnen Stelle abgesetzt werden muss, hängt vom Umfang der Nekrose ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Nephrotisches Syndrom
• -Während der Behandlung mit Interferon beta-Arzneimitteln wurden Fälle von nephrotischem Syndrom mit unterschiedlichen zugrunde liegenden Nephropathien gemeldet, darunter fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS), Minimal-changes-Glomerulopathie (MCGD), membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) und membranöse Glomerulopathie (MGP). Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung gemeldet und können nach mehreren Jahren der Behandlung mit Interferon beta auftreten. Ein regelmässiges Monitoring auf frühe Anzeichen oder Symptome, z.B. Ödeme, Proteinurie und eingeschränkte Nierenfunktion, wird empfohlen, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer Nierenerkrankung. Eine sofortige Behandlung des nephrotischen Syndroms ist erforderlich und ein Absetzen der Behandlung mit Plegridy sollte in Betracht gezogen werden.
• -Niereninsuffizienz
• -Die Pharmakokinetik von Plegridy wurde im Rahmen einer Einzeldosisstudie bei gesunden Freiwilligen und bei Personen mit leichter, mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz sowie mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der pharmakokinetischen Profile in Abhängigkeit von der Nierenfunktion festgestellt (siehe «Pharmakokinetik»). Es sind nur eingeschränkte Daten zur klinischen Verträglichkeit bei Patienten mit Niereninsuffizienz verfügbar.
• -Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Plegridy bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz.
• -Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)
• -Bei der Behandlung mit Interferon beta-Arzneimitteln wurden Fälle von TMA, manifestiert als Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) oder Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), einschliesslich Fälle mit Todesfolge, berichtet. Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Behandlung gemeldet und können mehrere Wochen bis mehrere Jahre nach Beginn der Behandlung mit Interferon beta auftreten. Zu den frühen klinischen Merkmalen gehören Thrombozytopenie, Neuauftreten einer Hypertonie, Fieber, ZNS-Symptome (z.B. Verwirrtheit, Parese) und eingeschränkte Nierenfunktion. Zu den Laborbefunden, die auf TMA hinweisen, gehören verminderte Thrombozytenzahlen, erhöhte Serum-Laktatdehydrogenase (LDH)-Spiegel infolge Hämolyse und Schistozyten (fragmentierte Erythrozyten) in einem Blutausstrich. Daher werden beim Feststellen klinischer Merkmale einer TMA eine Ãœberprüfung des Thrombozytenspiegels, des Serum-LDHs, des Blutausstriches und der Nierenfunktion empfohlen. Bei Diagnose einer TMA ist eine umgehende Behandlung erforderlich (Plasmaaustausch ist in Betracht zu ziehen), und ein sofortiges Absetzen von Plegridy wird empfohlen.
• -Veränderungen der Laborwerte
• -Bei Anwendung von Interferonen werden Veränderungen der Laborwerte beobachtet. Deshalb wird vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen eine Ãœberwachung des Gesamtblutbilds mit Leukozyten-Differenzialblutbild, der Thrombozytenzahl und der chemischen Blutwerte (einschliesslich Leberfunktionstests) empfohlen. Bei Patienten mit Myelosuppression kann eine häufigere Ãœberprüfung des Blutbildes mit Differenzialblutbild sowie der Thrombozytenwerte erforderlich sein.
• -Bei der Anwendung von Interferon beta-Arzneimitteln wurden Schilddrüsenunterfunktion und Schilddrüsenüberfunktion beobachtet. Regelmässige Schilddrüsenfunktionstests werden bei Patienten mit Schilddrüsenfunktionsstörung in der Vorgeschichte oder bei medizinischer Indikation empfohlen.
• -Krampfanfälle
• -Plegridy ist bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Krampfanfällen und bei mit Antiepileptika behandelten Patienten mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere wenn deren Epilepsie mit Antiepileptika nicht hinreichend kontrolliert wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Herzkrankheit
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Interferon beta ist eine Verschlechterung von Herzkrankheiten aufgetreten. Patienten mit vorexistierender signifikanter Herzkrankheit wie Herzinsuffizienz, Erkrankung der Koronararterien oder Arrhythmie sind daher auf eine Verschlechterung ihrer Herzkrankheit zu überwachen, vor allem zu Beginn der Behandlung (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Immunogenität
• -Patienten können Antikörper gegen Plegridy entwickeln. Daten von Patienten, die über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren mit Plegridy zur s.c. Anwendung behandelt wurden, lassen darauf schliessen, dass weniger als 1 % der Patienten (5/715) persistierende behandlungsbedingte neutralisierende Antikörper gegen Interferon beta-1a entwickelten. Neutralisierende Antikörper haben das Potential die klinische Wirksamkeit von Plegridy zu verringern. Bei 3 % (18/681) der Patienten wurden persistierende behandlungsbedingte Antikörper gegen die PEG-Einheit festgestellt.
• -In der ADVANCE-Studie mit s.c. Gabe hatte die Bildung von Antikörpern gegen die Interferon- oder die PEG-Einheit von Plegridy keine erkennbaren Auswirkungen auf die pharmakodynamische Reaktion, die Sicherheit oder die klinische Wirksamkeit, wobei die Analyse durch die geringe Inzidenz einer Immunogenität eingeschränkt war.
• -Die Anwendung verschiedener Assays zum Nachweis von Serumantikörpern, Aminosäuresequenzunterschiede, die Variabilität der statistischen Definitionen für Antikörperpositivität und distinkte Patientenkollektive schränken die Möglichkeit des Vergleichs der Immunogenität verschiedener Präparate ein.
• -Es liegen keine Daten zur Immunogenität von Plegridy nach i.m. Gabe vor. In klinischen Studien war die Inzidenz einer Immunogenität von Interferon-β bei i.m. Anwendung niedriger als bei s.c. Anwendung. Die i.m. Anwendung wird im Allgemeinen als gleich oder weniger immunogen angesehen als die s.c. Anwendung. Es wird nicht erwartet, dass die Änderung der Art der Anwendung wesentliche Auswirkungen auf die Immunogenität hat.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigpen bzw. Fertigspritze, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zu Arzneimittelinteraktionen durchgeführt. Patienten, die während der Studie einen Schub entwickelten, hatten die Möglichkeit, eine Standardtherapie mit Corticosteroiden zu erhalten. Berichten zufolge reduzieren Interferone die Aktivität der Cytochrom-P450-abhängigen Enzyme in der Leber beim Menschen und bei Tieren. Vorsicht ist geboten, wenn Plegridy in Kombination mit Arzneimitteln verabreicht wird, die eine geringe therapeutische Breite haben und deren Beseitigung weitgehend vom hepatischen Cytochrom-P450-System abhängt. Dies trifft beispielsweise auf einige Klassen von Antikonvulsiva und Antidepressiva zu.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Basierend auf Tierstudien besteht ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Spontanaborte.
• -Das Risiko eines Spontanaborts bei schwangeren Frauen, die Interferon-beta ausgesetzt sind, kann anhand der derzeit verfügbaren Daten nicht ausreichend beurteilt werden. Die Daten deuten jedoch bislang nicht auf ein erhöhtes Risiko hin.
• -Es liegen keine kontrollierten Studien an schwangeren Frauen mit Interferon beta-1a vor.
• -Daten aus Schwangerschaftsregistern an über 1000 Patientinnen und Post-Marketing-Erfahrungen über die Verwendung von Interferon beta-1a und -1b bei schwangeren Frauen mit Exposition vor allem während des ersten Trimesters deuten darauf hin, dass die Häufigkeit von angeborenen Fehlbildungen bei deren Kindern mit dem geschätzten Hintergrundrisiko in der Allgemeinbevölkerung vergleichbar war. Die Erfahrungen mit Exposition gegenüber Interferonen während des zweiten und dritten Trimenons sind sehr limitiert.
• -Wenn klinisch notwendig, kann Plegridy in der Schwangerschaft eingesetzt werden.
• -Stillzeit
• -Begrenzte Informationen über den Ãœbergang von Interferon beta-1a in die Muttermilch zusammen mit den chemischen / physiologischen Eigenschaften von Interferon beta-1a lassen darauf schliessen, dass die in die Muttermilch ausgeschiedenen Mengen von Interferon beta-1a vernachlässigbar sind. Bei gestillten Säuglingen von Frauen, die mit Interferon beta-1a behandelt wurden, wurden keine schädlichen Wirkungen berichtet, die bisher dazu vorliegenden Daten sind jedoch sehr limitiert.
• -Plegridy kann während der Stillzeit angewendet werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Plegridy auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Zentralnervöse unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Interferon beta können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei Patienten beeinträchtigen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Häufigkeit ≥ 10 % und ≥ 2 % im Placebovergleich) bei Anwendung von 125 µg Plegridy subkutan alle 2 Wochen waren Erytheme an der Injektionsstelle, grippeähnliche Erkrankung, Pyrexie, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Schüttelfrost, Schmerzen an der Injektionsstelle, Asthenie, Juckreiz an der Injektionsstelle und Arthralgie.
• -Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Ereignisse, die bei Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy s.c. alle 2 Wochen zum Absetzen des Präparats führten, waren grippeähnliche Erkrankungen (< 1 %).
• -Zulassungsstudie mit subkutaner Applikation
• -In klinischen Studien (ADVANCE und ATTAIN) erhielten insgesamt 1468 Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose Plegridy für bis zu 278 Wochen (65 Monate), was einer Gesamtexposition von 4217 Personenjahren entspricht. Insgesamt 1285 Patienten erhielten mindestens 1 Jahr, 1124 Patienten mindestens 2 Jahre, 947 Patienten mindestens 3 Jahre und 658 Patienten mindestens 4 Jahre lang Plegridy. Während der placebokontrollierten Phase der ADVANCE-Studie (Jahr 1) erhielten insgesamt 512 Patienten 125 µg Plegridy alle 2 Wochen bzw. 500 Patienten 125 µg Plegridy alle 4 Wochen. Die Erfahrungen aus der randomisierten, dosierungsblinden Phase der ADVANCE-Studie (2. Jahr) und aus der Sicherheitsverlängerungsstudie ATTAIN (alle Patienten erhielten Plegridy, Behandlungsdauer von bis zu 4 Jahren) entsprachen denen aus der 1-jährigen placebokontrollierten Phase der ADVANCE-Studie.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von 512 Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy s.c. alle 2 Wochen und von 500 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang ein Placebo erhielten, sind in der untenstehenden Ãœbersicht dargestellt.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind als bevorzugte MedDRA-Begriffe nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeit der nachstehenden unerwünschten Wirkungen ist gemäss folgenden Kategorien angegeben:
• -·Sehr häufig (≥ 1/10)
• -·Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
• -·Gelegentlich (≥ 1/1'000 bis < 1/100)
• -·Selten (≥ 1/10'000 bis < 1/1'000)
• -·Sehr selten (< 1/10'000)
• -·Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Gelegentlich: Thrombozytopenie.
• -Selten: Thrombotische Mikroangiopathie, einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura/hämolytisches urämisches Syndrom (Klasseneffekt für alle Interferon beta-Arzneimittel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeitsreaktion.
• -Nicht bekannt: Anaphylaxie.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (44 % vs. 33 % in der Placebogruppe).
• -Gelegentlich: Konvulsion.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Nicht bekannt: Pulmonale arterielle Hypertonie (Klasseneffekt für Interferon-Produkte siehe pulmonale arterielle Hypertonie unten).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Ãœbelkeit, Erbrechen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Juckreiz, Alopezie (Klasseneffekt für Interferon-Produkte).
• -Gelegentlich: Urtikaria.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-, und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Muskelschmerzen (19 % vs. 6 % in der Placebogruppe), Arthralgie (11 % vs. 7 % in der Placebogruppe).
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Selten: Nephrotisches Syndrom, Glomerulosklerose.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Erythem an der Injektionsstelle (62 % vs. 7 % in der Placebogruppe), grippeähnliche Erkrankung (47 % vs. 13 % in der Placebogruppe), Pyrexie (45 % vs. 15 % in der Placebogruppe), Schüttelfrost (17 % vs. 5 % in der Placebogruppe), Schmerzen an der Injektionsstelle (15 % vs. 3 % in der Placebogruppe), Asthenie (13 % vs. 8 % in der Placebogruppe), Juckreiz an der Injektionsstelle (13 % vs. 1 % in der Placebogruppe).
• -Häufig: Hyperthermie, Schmerzen, Ödem an der Injektionsstelle, Wärme an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Verfärbung an der Injektionsstelle, Injektionsstelle entzündet.
• -Selten: Injektionsstelle nekrotisch.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Erhöhte Körpertemperatur, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, Hämoglobin erniedrigt, Leukozytenzahl erniedrigt.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Depression.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Grippeähnliche Symptome
• -Eine grippeähnliche Erkrankung trat bei 47 % der Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und bei 13 % der Patienten in der Placebogruppe auf. Die Häufigkeit grippeähnlicher Symptome (z.B. grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost, Hyperpyrexie, Schmerzen im Bewegungsapparat, Muskelschmerzen, Schmerzen, Pyrexie) war zu Beginn der Behandlung am höchsten und nahm danach generell innerhalb von 6 Monaten ab. Von 90 % der Patienten mit grippeähnlichen Symptomen wurden diese als leicht bis mittelschwer beschrieben. Es traten keine als schwerwiegend beurteilten Symptome auf. Weniger als 1 % der Patienten, die während der placebokontrollierten Phase der ADVANCE-Studie mit Plegridy behandelt wurden, brachen die Therapie aufgrund grippeähnlicher Symptome ab.
• -Eine offene Studie an Patienten, die von einer Behandlung mit Interferon beta auf Plegridy umgestellt wurden, untersuchte das Auftreten und die Dauer von prophylaktisch behandelten grippeähnlichen Symptomen. Bei Patienten, die grippeähnliche Symptome zeigten, betrug die mediane Zeit bis zum Symptombeginn 10 Stunden (Interquartilsabstand 7 bis 16 Stunden) nach der Injektion und die mediane Dauer betrug 17 Stunden (Interquartilsabstand 12 bis 22 Stunden).
• -Reaktionen an der Injektionsstelle bei s.c. Applikation
• -Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Erytheme, Schmerzen, Juckreiz oder Ödeme an der Injektionsstelle) wurden von 66 % der Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und von 11 % der Patienten in der Placebogruppe angegeben. Die am häufigsten gemeldete Reaktion an der Injektionsstelle war das Erythem. Von 95 % der Patienten mit Reaktionen an der Injektionsstelle wurden diese als leicht bis mittelschwer beschrieben. Bei einem von 1468 Patienten, die im Rahmen klinischer Studien mit Plegridy behandelt wurden, trat eine Nekrose an der Injektionsstelle auf, die unter medizinischer Standardbehandlung abheilte.
• -Anomalien der Lebertransaminasen
• -Die Inzidenz erhöhter Lebertransaminasewerte war unter Behandlung mit Plegridy höher als bei Placebogabe. Die meisten Enzymwerte lagen unter dem 3-Fachen der oberen Normgrenze (ONG). Erhöhungen der Alaninaminotransferase und der Aspartataminotransferase (über dem 5-Fachen der ONG) traten bei 1 % bzw. < 1 % der Patienten in der Placebogruppe und bei 2 % bzw. < 1 % der mit Plegridy behandelten Patienten auf. Bei zwei Patienten, die in der ADVANCE-Studie mit Plegridy behandelt worden waren, wurden asymptomatische Erhöhungen der Lebertransaminasen-Serumwerte in Kombination mit erhöhten Bilirubinwerten festgestellt, die sich nach Absetzen von Plegridy normalisierten.
• -Hämatologische Störungen
• -Bei 7 % der mit Plegridy behandelten Patienten und bei 1 % der Patienten in der Placebogruppe wurden Verringerungen der Leukozytenzahl um < 3,0 x 109/l festgestellt. Die mittlere Leukozytenzahl blieb unter Behandlung mit Plegridy innerhalb der Normgrenzen. Verringerungen der Anzahl der Leukozyten waren nicht von einem erhöhten Risiko für Infektionen oder schwerwiegenden Infektionen begleitet. Die Häufigkeit potenziell klinisch signifikanter Verringerungen der Lymphozytenwerte (< 0,5 x 109/l) (< 1 %), der Neutrophilenwerte (≤ 1,0 x 109/l) (< 1 %) und der Thrombozytenwerte (≤ 100 x 109/l) (≤ 1 %) war bei den mit Plegridy behandelten Patienten mit denen bei den Patienten in der Placebogruppe vergleichbar. Bei den mit Plegridy behandelten Patienten traten zwei schwerwiegende Fälle auf: ein Patient (< 1 %) entwickelte eine schwere Thrombozytopenie (Thrombozyten < 10 x 109/l), ein anderer Patient (< 1 %) eine schwere Neutropenie (Neutrophile < 0,5 x 109/l). Bei beiden Patienten normalisierten sich die Zellzahlen nach Absetzen von Plegridy. Verglichen mit der Placebogruppe waren bei den mit Plegridy behandelten Patienten keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Erythrozytenzahlen festzustellen.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen traten bei 16 % der Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und bei 14 % der Patienten in der Placebogruppe auf. Weniger als 1 % der mit Plegridy behandelten Patienten entwickelten eine schwerwiegende Ãœberempfindlichkeit (z.B. Angioödem, Urtikaria) und diese war nach Behandlung mit Antihistaminika und/oder Corticosteroiden rasch reversibel.
• -Depression und Suizidgedanken
• -Die Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit Depression und Suizidgedanken betrug sowohl in der mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen behandelten Gruppe als auch in der Placebogruppe 8 %. Die Häufigkeit schwerwiegender Ereignisse in Zusammenhang mit Depression und Suizidgedanken war unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und in der Placebogruppe vergleichbar und niedrig (< 1 %).
• -Krampfanfälle
• -Die Häufigkeit von Krampfanfällen war niedrig und zwischen der mit Plegridy (125 µg alle 2 Wochen) behandelten Gruppe und der Placebogruppe vergleichbar (< 1 % in beiden Gruppen).
• -Pulmonale arterielle Hypertonie
• -Im Zusammenhang mit der Anwendung von Produkten, die Interferon beta enthalten, wurde über Fälle von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) berichtet. Die Ereignisse wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten gemeldet, unter anderem bis zu einigen Jahren nach dem Behandlungsbeginn mit Interferon beta.
• -Kardiovaskuläre Erkrankungen
• -Die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse war zwischen der mit Plegridy (125 µg alle 2 Wochen) behandelten Gruppe und der Placebogruppe vergleichbar (7 % in beiden Gruppen). Bei Patienten unter Behandlung mit Plegridy im Rahmen der ADVANCE-Studie traten keine schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisse auf.
• -Bioäquivalenzstudie zwischen s.c. und i.m. Applikation
• -In einer offenen Crossover-Studie mit 136 gesunden Probanden wurde die Bioäquivalenz von Einzeldosen von 125 µg Plegridy bei Applikation durch s.c. und durch i.m. Injektion geprüft.
• -Unerwünschte Ereignisse bzw. UEs (mit einer Inzidenz > 10 % in beiden Studienarmen) in beiden Behandlungszeiträumen sind in Tabelle 2 gezeigt.
• -Tabelle 2: Unerwünschte Ereignisse bzw. UEs (mit einer Inzidenz > 10 % in beiden Studienarmen) in beiden Behandlungszeiträumen
• -Unerwünschten Ereignisse Inzidenz bei i.m. Applikation Inzidenz bei s.c. Applikation
• -Schüttelfrost 35,6 % 26,9 %
• -Schmerzen 22,0 % 14,2 %
• -Schmerzen an der Injektionsstelle 11,4 % 14,9 %
• -Erythem an der Injektionsstelle 2,3 % 25,4 %
• -Kopfschmerz 35,6 % 41,0 %
• +* Administration de la dose tous les 14 jours (2 semaines)
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Plegridy chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées dans la sclérose en plaques. Aucune donnée n'est disponible.
• +Patients âgés
• +La sécurité et l'efficacité de Plegridy n'ont pas été suffisamment étudiées dans ce groupe d'âge. Les essais cliniques n'ont pas inclus de patients âgés de plus de 65 ans.
• +Patients atteints d'insuffisance rénale
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale selon les données issues des études dans l'insuffisance rénale légère, modérée et sévère et dans l'insuffisance rénale terminale (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients atteints d'insuffisance hépatique
• +Plegridy n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Mode d'administration
• +Il est recommandé qu'un professionnel de la santé forme le patient à la technique correcte d'auto-injection à l'aide du pen prérempli (SC) ou de la seringue préremplie (IM). Les patients doivent être informés de la nécessité de changer toutes les 2 semaines le site d'injection sous-cutanée ou IM. Les sites habituels d'injection SC sont la cuisse, l'abdomen et le bras. Les sites habituels d'injection IM sont les cuisses.
• +Prise retardée
• +La posologie recommandée de Plegridy est de 125 µg toutes les 2 semaines, administrés par injection SC ou IM. En cas d'oubli d'une dose de Plegridy, celle-ci devra être injectée le plus rapidement possible.
• +·S'il reste 7 jours ou plus avant la dose suivante prévue: le patient doit administrer la dose oubliée immédiatement. Le traitement peut ensuite être poursuivi comme prévu avec la dose suivante.
• +·S'il reste moins de 7 jours avant la dose suivante prévue: le patient doit commencer un nouveau cycle de 2 semaines en débutant par l'administration de la dose oubliée. Deux doses consécutives de Plegridy ne doivent cependant pas être administrées à moins de 7 jours d'intervalle.
• +Chaque pen prérempli de Plegridy pour administration SC est déjà muni(e) d'une aiguille d'injection. Chaque seringue préremplie de Plegridy pour administration IM est disponible sous forme de seringue préremplie avec une aiguille séparée pour administration IM (23G, 0,6 x 32 mm). Les seringues préremplies pour administration IM ainsi que les pens préremplis pour administration SC sont exclusivement à usage unique et doivent être éliminés en conséquence.
• +Contre-indications
• +Plegridy est contre-indiqué:
• +·chez les patients ayant une hypersensibilité connue à l'interféron bêta naturel ou recombinant, au peginterféron ou à l'un des autres composants (voir «Composition»),
• +·chez les patients présentant actuellement une dépression sévère et/ou des idées suicidaires (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Mises en garde et précautions
• +Lésions hépatiques
• +Des lésions hépatiques, y compris des cas d'élévation des taux sériques de transaminases hépatiques, d'hépatite et d'hépatite auto-immune, ainsi que de rares cas d'insuffisance hépatique sévère ont été signalés avec les médicaments à base d'interféron bêta. Une élévation des enzymes hépatiques et des lésions hépatiques ont été observées lors de l'utilisation de Plegridy. Les patients doivent être examinés afin de déceler tout signe de lésion hépatique (voir «Effets indésirables»).
• +Insuffisance hépatique
• +La prudence est requise lors de l'utilisation de Plegridy chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et une surveillance étroite doit être envisagée. Les patients doivent être surveillés afin de déceler tout signe de lésion hépatique. La prudence est également requise lorsque des interférons sont administrés en même temps que d'autres médicaments ayant été associés à des lésions hépatiques (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Dépression
• +Plegridy doit être administré avec prudence chez les patients atteints de troubles dépressifs passés ou actuels et notamment chez les patients présentant déjà des antécédents d'idées suicidaires (voir «Contre-indications»). Une augmentation de la fréquence des dépressions et des idées suicidaires chez les patients atteints de sclérose en plaques et traités par interférons a été observée. Il faut donc demander aux patients de signaler immédiatement à leur médecin traitant tout signe de dépression et/ou d'idées suicidaires.
• +Les patients présentant des signes de dépression doivent être surveillés de manière étroite au cours du traitement et traités en conséquence. Une interruption du traitement par Plegridy doit être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• +Anaphylaxie et réactions d'hypersensibilité
• +De graves réactions d'hypersensibilité, y compris des cas d'anaphylaxie, ont été rapportées et sont une complication rare d'un traitement par interféron bêta, y compris par Plegridy. Les patients doivent être informés qu'ils doivent interrompre le traitement par Plegridy et consulter immédiatement un médecin en cas de signes et symptômes d'anaphylaxie ou de réactions d'hypersensibilité sévères. Le traitement ne doit pas être repris (voir «Effets indésirables»).
• +Diminution du nombre de cellules dans le sang périphérique
• +Une diminution du nombre de cellules de toutes les lignées dans le sang périphérique, incluant une pancytopénie ainsi que de rares cas de thrombopénie sévère, a été rapportée chez les patients traités par interféron bêta. Des cytopénies, incluant une neutropénie sévère et de rares cas de thrombopénie, ont été observées chez les patients traités par Plegridy. Les patients doivent donc être surveillés pour détecter tout signe ou symptôme d'une diminution du nombre de cellules dans le sang périphérique (voir «Effets indésirables»). Une prudence particulière est de mise chez les patients présentant une dépression médullaire sévère.
• +Réactions au site d'injection
• +Des réactions au site d'injection incluant la survenue de nécroses ont été rapportées après administration SC d'interféron bêta. Afin de minimiser les risques de réactions au site d'injection, il convient d'apprendre au patient à utiliser une technique d'injection aseptique. La pratique de l'auto-injection par le patient sera vérifiée périodiquement, notamment en cas de survenue de réactions au site d'injection. En cas de lésion cutanée, éventuellement accompagnée d'un gonflement ou d'un suintement au site d'injection, il faut demander au patient de consulter son médecin traitant. Une nécrose au site d'injection a été rapportée chez un patient traité par Plegridy SC dans le cadre des études cliniques. La nécessité d'arrêter le traitement après la survenue d'une nécrose au niveau d'un seul site d'injection dépendra de l'étendue de la nécrose (voir «Effets indésirables»).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Syndrome néphrotique
• +Des cas de syndrome néphrotique associé à différentes néphropathies sous-jacentes, notamment une glomérulosclérose segmentaire et focale (FSGS), une glomérulopathie à lésions glomérulaires minimes (MCGD), une glomérulonéphrite membrano-proliférative (MPGN) et une glomérulopathie extra-membraneuse (MGP), ont été rapportés au cours du traitement par des médicaments à base d'interféron bêta. Les événements ont été rapportés à différents moments du traitement et peuvent se manifester après plusieurs années de traitement par interféron bêta. Il est recommandé d'effectuer une surveillance régulière pour détecter tout signe ou symptôme précoce tel que des Å“dèmes, une protéinurie ou une altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients présentant un risque accru de néphropathie. Un traitement immédiat du syndrome néphrotique est nécessaire et l'arrêt du traitement par Plegridy doit être envisagé.
• +Insuffisance rénale
• +La pharmacocinétique de Plegridy a été examinée dans le cadre d'une étude de dose unique chez des volontaires sains et chez des personnes atteintes d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère ainsi que d'insuffisance rénale terminale. Aucune différence cliniquement significative des profils pharmacocinétiques n'a été constatée selon la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»). On ne dispose que de données limitées concernant la tolérance clinique chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
• +La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Plegridy chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
• +Microangiopathie thrombotique (MAT)
• +Des cas de MAT, se manifestant sous forme de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) ou de syndrome hémolytique et urémique (SHU), incluant des cas de décès, ont été rapportés lors du traitement par des médicaments à base d'interféron bêta. Les événements ont été rapportés à différents moments du traitement et peuvent survenir plusieurs semaines ou années après le début du traitement par interféron bêta. Les signes cliniques précoces comprennent une thrombopénie, une hypertension de survenue récente, de la fièvre, des symptômes au niveau du SNC (p.ex. confusion, parésie) et une diminution de la fonction rénale. Les résultats biologiques suggérant une MAT comportent une thrombopénie, une élévation du taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH) due à une hémolyse et la présence de schizocytes (fragments d'érythrocytes) sur le frottis sanguin. Par conséquent, en présence de signes cliniques de MAT, il est recommandé de vérifier le taux de thrombocytes, le taux sérique de LDH, de réaliser un frottis sanguin et d'évaluer la fonction rénale. Dès que le diagnostic d'une MAT est posé, il convient de traiter rapidement le patient (envisager un échange plasmatique) et d'interrompre immédiatement le traitement par Plegridy.
• +Anomalies biologiques
• +Le traitement par interféron peut provoquer des anomalies biologiques. C'est pourquoi il est recommandé de réaliser un hémogramme complet avec formule leucocytaire et numération des thrombocytes, ainsi qu'un bilan biochimique (y compris tests de la fonction hépatique) avant le début du traitement puis à intervalles réguliers. Chez les patients présentant une dépression médullaire, une surveillance plus fréquente de l'hémogramme avec formule sanguine et numération plaquettaire peut être nécessaire.
• +Des hypothyroïdies et des hyperthyroïdies ont été observées lors de l'utilisation de médicaments à base d'interféron bêta. Des contrôles réguliers de la fonction thyroïdienne sont recommandés chez les patients présentant des antécédents de troubles de la fonction thyroïdienne ou en cas d'indication médicale.
• +Crises convulsives
• +Plegridy doit être administré avec prudence chez les patients présentant des antécédents de crises convulsives et les patients traités par des antiépileptiques, notamment si leur épilepsie est insuffisamment contrôlée par des antiépileptiques (voir «Effets indésirables»).
• +Cardiopathie
• +Une aggravation de cardiopathies a été rapportée chez des patients traités par interféron bêta. Pour cette raison, les patients atteints d'une cardiopathie significative préexistante telle qu'insuffisance cardiaque, affection coronarienne ou arythmie, doivent faire l'objet d'une surveillance afin de déceler toute aggravation de leur cardiopathie, notamment au début du traitement (voir «Effets indésirables»).
• +Immunogénicité
• +Les patients sont susceptibles de développer des anticorps contre Plegridy. Les données de patients traités pendant jusqu'à 2 ans par Plegridy par administration SC suggèrent que moins de 1 % des patients (5/715) ont développé des anticorps neutralisants persistants contre l'interféron bêta-1a, liés au traitement. Les anticorps neutralisants sont potentiellement capables de diminuer l'efficacité clinique de Plegridy. 3 % des patients (18/681) ont développé des anticorps persistants contre la fraction PEG, liés au traitement.
• +Dans l'étude ADVANCE avec administration SC, le développement d'anticorps contre la fraction interféron ou la fraction PEG de Plegridy n'a pas eu d'influence notable sur la réaction pharmacodynamique, la sécurité ou l'efficacité clinique, bien que l'analyse ait été limitée par la faible incidence de l'immunogénicité.
• +L'utilisation de différents tests de détection des anticorps sériques, les différentes séquences d'acides aminés, la variabilité des définitions statistiques d'une positivité des anticorps et les différentes populations de patients limitent la possibilité de comparer l'immunogénicité de différentes préparations.
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'immunogénicité de Plegridy après l'administration IM. Dans les études cliniques, l'incidence de l'immunogénicité de l'interféron β était plus faible lors de l'administration IM que lors de l'administration SC. De manière générale, l'administration IM est considérée comme similairement, voire moins immunogène que l'administration SC. Le changement de voie d'administration ne devrait pas avoir d'effets importants sur l'immunogénicité.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par pen prérempli ou seringue préremplie, c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
• +Interactions
• +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Les patients qui développaient une poussée au cours de l'étude avaient la possibilité de recevoir un traitement standard par des corticostéroïdes. Il a été rapporté que les interférons réduisent l'activité des enzymes hépatiques dépendantes du cytochrome P450 chez l'homme et l'animal. Il convient d'être prudent en cas d'administration de Plegridy avec d'autres médicaments à marge thérapeutique étroite et dont l'élimination dépend largement du système du cytochrome P450 hépatique, comme par exemple certaines classes d'anticonvulsivants et d'antidépresseurs.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Selon des études menées chez l'animal, il existe un risque éventuellement accru d'avortements spontanés.
• +Le risque d'avortement spontané chez les femmes enceintes exposées à l'interféron bêta ne peut être évalué de manière adéquate sur la base des données actuellement disponibles. Toutefois, les données disponibles à ce jour n'indiquent pas un risque accru.
• +Il n'existe aucune étude contrôlée menée sur des femmes enceintes avec l'interféron bêta-1a.
• +Les données provenant des registres de grossesse de plus de 1000 patientes et de l'expérience post-commercialisation concernant l'utilisation de l'interféron bêta-1a et 1b chez les femmes enceintes exposées en particulier au cours du premier trimestre semblent indiquer que l'incidence des malformations congénitales chez leurs enfants était comparable au risque de base estimé dans la population générale. Les données concernant l'exposition aux interférons au cours des deuxième et troisième trimestres sont très limitées.
• +Plegridy peut être utilisé pendant la grossesse en cas de nécessité clinique.
• +Allaitement
• +Des informations limitées sur le passage de l'interféron bêta-1a dans le lait maternel, associées aux propriétés chimiques et physiologiques de l'interféron bêta-1a, suggèrent que les quantités d'interféron bêta-1a excrétées dans le lait maternel sont négligeables. Aucun effet toxique n'a été signalé chez les nourrissons allaités de femmes traitées par l'interféron bêta-1a, mais les données disponibles à ce jour à ce sujet sont très limitées.
• +Plegridy peut être utilisé pendant l'allaitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude sur les effets de Plegridy sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les effets indésirables sur le système nerveux central associés au traitement par interféron bêta peuvent affecter l'aptitude du patient à la conduite ou à l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables les plus fréquents (fréquence ≥ 10 % et ≥ 2 % par rapport au placebo) associés à l'administration sous-cutanée de 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines ont été des érythèmes au site d'injection, des symptômes pseudo-grippaux, une pyrexie, des céphalées, des myalgies, des frissons, une douleur au site d'injection, une asthénie, un prurit au site d'injection et des arthralgies.
• +Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés et ayant entraîné l'interruption du traitement par 125 µg de Plegridy administrés par voie SC toutes les 2 semaines ont été les symptômes pseudo-grippaux (< 1 %).
• +Étude d'homologation avec administration sous-cutanée
• +Dans les études cliniques (ADVANCE et ATTAIN), un total de 1468 patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente ont reçu Plegridy pendant jusqu'à 278 semaines (65 mois), ce qui correspond à une exposition totale de 4217 années-patients. Au total, 1285 patients ont reçu Plegridy pendant au moins 1 an, 1124 patients pendant au moins 2 ans, 947 patients pendant au moins 3 ans et 658 patients pendant au moins 4 ans. Pendant la phase contrôlée contre placebo de l'étude ADVANCE (année 1), 512 patients au total ont reçu 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines et 500 patients ont reçu 125 µg de Plegridy toutes les 4 semaines. Les résultats de la phase randomisée en aveugle de dose de l'étude ADVANCE (année 2) et de l'étude de prolongation portant sur la sécurité ATTAIN (tous les patients ont reçu Plegridy, durée du traitement allant jusqu'à 4 ans) étaient cohérents avec les résultats de la phase contrôlée contre placebo de l'étude ADVANCE de 1 an.
• +La liste ci-dessous rassemble les effets indésirables survenus chez 512 patients traités par 125 µg de Plegridy administrés par voie SC toutes les 2 semaines et chez 500 patients ayant reçu un placebo pendant une durée allant jusqu'à 48 semaines.
• +Les effets indésirables sont présentés selon les termes préférentiels de MedDRA et les classes de systèmes d'organes de MedDRA. Les fréquences des effets indésirables mentionnés ci-dessous sont présentées selon les catégories suivantes:
• +·très fréquents (≥ 1/10)
• +·fréquents (≥ 1/100 et < 1/10)
• +·occasionnels (≥ 1/1000 et < 1/100)
• +·rares (≥ 1/10'000 et < 1/1'000)
• +·très rares (< 1/10'000)
• +·fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Occasionnels: Thrombopénie.
• +Rares: Microangiopathie thrombotique, y compris le purpura thrombotique thrombocytopénique /le syndrome hémolytique et urémique (effet de classe pour tous les médicaments à base d'interféron bêta (voir «Mises en garde et précautions»)).
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: Réactions d'hypersensibilité.
• +Fréquence indéterminée: Anaphylaxie.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: Céphalées (44 % contre 33 % dans le groupe sous placebo).
• +Occasionnels: Convulsions.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquence indéterminée: Hypertension artérielle pulmonaire (effet de classe des produits à base d'interféron, voir ci-dessous «Hypertension artérielle pulmonaire»).
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: Nausées, vomissements.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: Prurit, alopécie (effet de classe des produits à base d'interféron).
• +Occasionnels: Urticaire.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: Myalgies (19 % contre 6 % dans le groupe sous placebo), arthralgies (11 % contre 7 % dans le groupe sous placebo).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Rares: Syndrome néphrotique, glomérulosclérose.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Érythème au site d'injection (62 % contre 7 % dans le groupe sous placebo), symptômes pseudo-grippaux (47 % contre 13 % dans le groupe sous placebo), pyrexie (45 % contre 15 % dans le groupe sous placebo), frissons (17 % contre 5 % dans le groupe sous placebo), douleur au site d'injection (15 % contre 3 % dans le groupe sous placebo), asthénie (13 % contre 8 % dans le groupe sous placebo), prurit au site d'injection (13 % contre 1 % dans le groupe sous placebo).
• +Fréquents: Hyperthermie, douleur, Å“dème au site d'injection, chaleur au site d'injection, hématome au site d'injection, éruption au site d'injection, gonflement au site d'injection, décoloration au site d'injection, inflammation au site d'injection.
• +Rares: Nécrose au site d'injection.
• +Investigations
• +Fréquents: Augmentation de la température corporelle, augmentation du taux d'alanine aminotransférase, augmentation du taux d'aspartate aminotransférase, augmentation du taux de gammaglutamyltransférase, diminution du taux d'hémoglobine, diminution du nombre de leucocytes.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: Dépression.
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• +Symptômes pseudo-grippaux
• +Des symptômes pseudo-grippaux sont survenus chez 47 % des patients traités par 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines et 13 % des patients du groupe sous placebo. L'incidence des symptômes pseudo-grippaux (p.ex. affection pseudo-grippale, frissons, hyperpyrexie, douleurs de l'appareil locomoteur, myalgie, douleur, pyrexie) était maximale au début du traitement et a généralement diminué lors des 6 premiers mois. Parmi les patients ayant rapporté des symptômes pseudo-grippaux, 90 % les ont décrits comme étant légers ou modérés. Aucun symptôme considéré comme grave n'est survenu. Moins de 1 % des patients traités par Plegridy durant la phase contrôlée contre placebo de l'étude ADVANCE ont arrêté le traitement en raison de symptômes pseudo-grippaux.
• +Une étude ouverte réalisée chez des patients qui sont passés d'un traitement par l'interféron bêta à un traitement par Plegridy a évalué la survenue et la durée des symptômes pseudo-grippaux traités de façon prophylactique. Chez les patients qui ont présenté des symptômes pseudo-grippaux, le délai médian avant l'apparition des symptômes était de 10 heures (écart interquartile de 7 à 16 heures) après l'injection et la durée médiane était de 17 heures (écart interquartile de 12 à 22 heures).
• +Réactions au site d'injection lors de l'administration SC
• +Des réactions au site d'injection (p.ex. érythème, douleur, prurit ou Å“dèmes au site d'injection) ont été rapportées par 66 % des patients traités par 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines contre 11 % des patients du groupe sous placebo. L'érythème a été la réaction au site d'injection la plus fréquemment rapportée. Parmi les patients ayant rapporté des réactions au site d'injection, 95 % les ont décrites comme étant légères ou modérées. Un patient parmi les 1468 patients traités par Plegridy dans les études cliniques a présenté une nécrose au site d'injection qui a guéri sous un traitement médical standard.
• +Anomalies des transaminases hépatiques
• +L'incidence de l'élévation des taux de transaminases hépatiques était plus élevée chez les patients sous Plegridy que dans le groupe sous placebo. Dans la plupart des cas, les taux enzymatiques étaient < 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Une augmentation de l'alanine aminotransférase et de l'aspartate aminotransférase (> 5 fois la LSN) a été rapportée respectivement chez 1 % et < 1 % des patients du groupe sous placebo et chez 2 % et < 1 % des patients traités par Plegridy. Dans l'étude ADVANCE, une élévation asymptomatique des taux sériques de transaminases hépatiques associée à une élévation des taux de bilirubine a été observée chez deux patients traités par Plegridy et s'est normalisée à l'arrêt de Plegridy.
• +Troubles hématologiques
• +Une diminution du nombre de leucocytes < 3,0 x 109/l a été observée chez 7 % des patients traités par Plegridy et chez 1 % des patients du groupe sous placebo. Le nombre moyen de leucocytes est resté dans les limites normales chez les patients traités par Plegridy. La baisse du nombre de leucocytes n'était pas associée à un risque plus élevé d'infections ou d'infections graves. L'incidence d'une baisse potentiellement cliniquement significative du nombre de lymphocytes (< 0,5 x 109/l) (< 1 %), de neutrophiles (≤ 1,0 x 109/l) (< 1 %) et de thrombocytes (≤ 100 x 109/l) (≤ 1 %) était similaire chez les patients traités par Plegridy et chez les patients du groupe sous placebo. Deux cas graves ont été rapportés chez des patients traités par Plegridy: un patient (< 1 %) a développé une thrombopénie sévère (nombre de thrombocytes < 10 x 109/l) et un autre patient (< 1 %) a présenté une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 109/l). Chez les deux patients, le nombre de cellules s'est normalisé à l'arrêt de Plegridy. En comparaison avec le groupe placebo, aucune différence significative du taux d'érythrocytes n'a été observée chez les patients traités par Plegridy.
• +Réactions d'hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité sont survenues chez 16 % des patients traités par 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines et chez 14 % des patients du groupe sous placebo. Moins de 1 % des patients traités par Plegridy ont développé une hypersensibilité grave (p.ex. angio-Å“dème, urticaire) et celle-ci a été rapidement réversible après un traitement par antihistaminiques et/ou corticostéroïdes.
• +Dépression et idées suicidaires
• +L'incidence globale des événements indésirables liés à la dépression et aux idées suicidaires a été de 8 % dans le groupe traité par 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines tout comme dans le groupe sous placebo. L'incidence des événements graves liés à la dépression et aux idées suicidaires a été comparable et faible (< 1 %) dans le groupe de patients traités par 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines et dans le groupe sous placebo.
• +Crises convulsives
• +L'incidence des crises convulsives a été faible et comparable dans le groupe de patients traités par Plegridy (125 µg toutes les 2 semaines) et dans le groupe sous placebo (< 1 % dans les deux groupes).
• +Hypertension artérielle pulmonaire
• +Des cas d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés en lien avec l'utilisation de produits à base d'interféron bêta. Ces événements ont été rapportés avec des délais divers allant notamment jusqu'à plusieurs années après le début du traitement par l'interféron bêta.
• +Affections cardiovasculaires
• +L'incidence des événements cardiovasculaires a été comparable dans le groupe de patients traités par Plegridy (125 µg toutes les 2 semaines) et dans le groupe sous placebo (7 % dans les deux groupes). Aucun événement cardiovasculaire grave n'a été observé chez les patients traités par Plegridy dans le cadre de l'étude ADVANCE.
• +Étude de bioéquivalence entre l'administration SC et l'administration IM
• +Une étude croisée en ouvert incluant 136 sujets sains a évalué la bioéquivalence de doses uniques de 125 µg de Plegridy administrées par injection SC et IM.
• +Les événements indésirables (EI) rapportés (avec une incidence > 10 % dans les deux bras de l'étude) au cours des deux périodes du traitement sont présentés dans le Tableau 2.
• +Tableau 2 Événements indésirables (EI) rapportés (avec une incidence > 10 % dans les deux bras de l'étude) au cours des deux périodes du traitement
• +Événements indésirables Incidence lors de l'administration IM Incidence lors de l'administration SC
• +Frissons 35,6 % 26,9 %
• +Douleurs 22,0 % 14,2 %
• +Douleurs au site d'injection 11,4 % 14,9 %
• +Érythème au site d'injection 2,3 % 25,4 %
• +Céphalées 35,6 % 41,0 %
• -Reaktionen an der Injektionsstelle wurden mit geringerer Häufigkeit bei i. m. Anwendung (14,4 %) im Vergleich zur s. c. Anwendung (32,1 %) gemeldet.
• -Abnorme Proteinmengen im Urin (Proteinurie) wurden anhand klinischer Laborergebnisse bei 1/130 (0,8 %) im s. c. Arm und bei 4/131 (3,1 %) in der i. m. Gruppe festgestellt, ohne dass sie als Nebenwirkungen gemeldet wurden.
• -Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Anaphylaktische Reaktionen
• -In der Post-Marketing Phase wurden nach Verabreichung von Plegridy schwerwiegende Ãœberempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Fälle von Anaphylaxie berichtet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden keine Fälle von Ãœberdosierung berichtet. Bei einer Ãœberdosierung sollten adäquate unterstützende Massnahmen angewendet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Les réactions au site d'injection ont été rapportées avec une fréquence plus faible lors de l'administration IM (14,4 %) que lors de l'administration SC (32,1 %).
• +Les examens biologiques cliniques ont montré un taux anormal de protéines urinaires (protéinurie) chez 1 sujet sur 130 (0,8 %) dans le bras SC et chez 4 sujets sur 131 (3,1 %) dans le groupe IM, sans que ces anomalies aient été déclarées comme des effets indésirables.
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Réactions anaphylactiques
• +Dans la phase de post-commercialisation, des réactions d'hypersensibilité graves, y compris des cas d'anaphylaxie, ont été signalées après l'administration de Plegridy.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. En cas de surdosage, il convient d'administrer un traitement de soutien approprié.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Der Wirkungsmechanismus von Plegridy bei Multipler Sklerose ist nicht abschliessend geklärt. Da die biologischen Wirkungen von Plegridy jedoch denen von nicht-pegyliertem Interferon beta-1a entsprechen, dürfte auch der Wirkungsmechanismus vergleichbar sein. Plegridy bindet an den Typ-1-Interferonrezeptor auf der Zelloberfläche und leitet eine Kaskade intrazellulärer Ereignisse ein, die zur Regulierung der Expression von Interferon-induzierbaren Genen führen. Es wird angenommen, dass die Wirksamkeit von Plegridy bei Multipler Sklerose von diesen Genen und ihren Genprodukten vermittelt wird.
• -Als Interferon beta moduliert Plegridy Immunreaktionen, die bei der Pathogenese der Multiplen Sklerose vermutlich eine Rolle spielen. In Anbetracht der komplexen und facettenreichen Pathogenese der Krankheit wirkt Plegridy möglicherweise auf mehreren Ebenen, beispielsweise, indem es entzündungshemmende Zytokine (z.B. IL-4, IL-10, IL-27) hoch- und entzündungsfördernde Zytokine (z.B. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) herunterreguliert und die Migration aktivierter T-Zellen durch die Bluthirnschranke hemmt. Es sind jedoch weitere Mechanismen denkbar.
• -Pharmakodynamik
• -Plegridy ist ein Interferon beta-1a, das an der alpha-Aminogruppe des N-terminalen Aminosäurerestes mit einem linearen 20 kDa grossen Methoxypolyethylenglycol-Molekül konjugiert ist.
• -Interferone sind eine Gruppe natürlich vorkommender Proteine, die von Zellen als Reaktion auf biologische und chemische Stimuli gebildet werden und zahlreiche antivirale, antiproliferative und immunmodulierende zelluläre Reaktionen vermitteln.
• -Die pharmakologischen Eigenschaften von Plegridy entsprechen denen von Interferon beta-1a und werden vermutlich vom Proteinanteil des Moleküls vermittelt.
• -Pharmakodynamik von Plegridy nach i.m. und s.c. Applikation
• -Für die Analyse der Pharmakodynamik (PD) wurde die Serumkonzentration von Neopterin, einem Marker für die IFN-beta-Aktivität, nach Verabreichung von 125 µg Plegridy i.m. und Plegridy s.c. gemessen.
• -Die Profile der Neopterinkonzentration im Serum im Zeitverlauf nach Einzeldosen von 125 µg Plegridy s.c. oder 125 µg Plegridy i.m. waren ähnlich, wobei die maximalen Konzentrationen (EPeak) bei einer mittleren ETmax von 40,1 Stunden bzw. 44,0 Stunden erreicht wurden. Die geometrischen Mittelwerte des Neopterinspiegels stiegen bei den beiden Injektionsarten in ähnlicher Weise von der Baseline bis auf die maximale Konzentration an (von 8,0 auf 22,6 nmol/l bei s.c. Applikation und von 8,1 auf 23,2 nmol/l bei i.m. Applikation). Auch die systemische Gesamtexposition gegenüber Neopterin (EAUC0-336h und EAUC0-504h) war im Vergleich der beiden Applikationsarten ähnlich.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Subkutane Applikation
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Plegridy wurden vom ersten Jahr (placebokontrollierte Phase) einer 2 Jahre dauernden randomisierten, doppelblinden, klinischen Studie bei Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose (der ADVANCE-Studie) untersucht. 1512 Patienten wurden randomisiert, um entweder mit einer Dosis von 125 µg Plegridy als s.c. Injektion alle 2 (n=512) oder 4 (n=500) Wochen behandelt zu werden oder ein Placebo zu erhalten (n=500). Am Ende des ersten Jahres wurden die Patienten in der Placebogruppe der alle 2 oder 4 Wochen verabreichten Behandlung mit Plegridy randomisiert zugewiesen, während die Patienten, die bereits im ersten Jahr den Plegridy-Behandlungsgruppen angehört hatten, mit ihrer ursprünglichen Dosis weiterbehandelt wurden. Die Wirksamkeitsergebnisse stammen aus dem placebokontrollierten ersten Studienjahr. Klinische Wirksamkeits-/ Sicherheitsstudien mit einem nicht-pegylierten Interferon beta-1a/-1b als aktive Kontrolle im Vergleich zum pegylierten Interferon beta-1a wurden nicht durchgeführt. Daten zum direkten Vergleich von Plegridy und nicht-pegyliertem Interferon beta oder Wirksamkeitsdaten von Plegridy bei einem Wechsel von nicht-pegyliertem Interferon beta liegen nicht vor.
• -An der Studie nahmen Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose teil, bei denen in den drei Vorjahren mindestens 2 Schübe aufgetreten waren, darunter mindestens 1 Schub in dem Jahr vor der Randomisierung, und einen EDSS (Expanded Disability Status Scale) Wert zwischen 0 bis 5 hatten. Neurologische Untersuchungen wurden zum Studienbeginn, alle 12 Wochen und bei Verdacht auf Vorliegen eines Schubes durchgeführt. Hirn-MRI-Untersuchungen fanden zu Studienbeginn und nach 24 und 48 Wochen statt.
• -Patienten, bei denen eine vorherige MS-Behandlung versagte, wurden nicht in die Studie eingeschlossen.
• -Das mittlere Alter des Studienkollektivs betrug 37 Jahre und insgesamt waren weniger als 1 % der Patienten > 59 Jahre alt. Die mittlere Krankheitsdauer betrug 3,6 Jahre (median 2,0 Jahre). Durchschnittlich waren 2,5 Schübe in den vergangenen 3 Jahren aufgetreten und der mittlere EDSS zum Baseline-Zeitpunkt war 2,46. Die Patienten waren überwiegend weiblich (71 %) und hatten keine MS-spezifische Vorbehandlung gehabt (83 %).
• -Der primäre Endpunkt war die jährliche Schubrate (ARR) über 1 Jahr. Sekundäre Endpunkte umfassten den Anteil an Studienteilnehmern mit einem Schub, neuen bzw. sich neu vergrössernden T2-hyperintensen Läsionen und die Zeit bis zum bestätigten Fortschreiten der Behinderung, definiert als Anstieg um mindestens einen Punkt bei einem Baseline-EDSS ≥ 1, oder um 1,5 Punkte bei Patienten mit einem Baseline-EDSS von 0, der 12 Wochen anhalten musste. Plegridy hatte eine statistisch signifikante Wirkung auf den primären und alle sekundären Endpunkte.
• -Verglichen mit dem Placebo hatte alle 2 Wochen appliziertes Plegridy die ARR nach einem Jahr um 36 % reduziert (p=0,0007) (Tabelle 3). In den nach demografischen Daten und Krankheitsmerkmalen zum Baseline-Zeitpunkt definierten Teilgruppen wurde eine einheitliche Reduzierung der ARR festgestellt. Plegridy reduzierte nach einem Jahr das Schubrisiko um 39 % (p=0,0003), das Risiko für das Fortschreiten der Behinderung mit Bestätigung nach 12 Wochen um 38 % (p=0,0383) bzw. nach 24 Wochen (Post-Hoc-Analyse) um 54 % (p=0,0069), die Zahl der neuen bzw. sich neu vergrössernden T2-Läsionen um 67 % (p< 0,0001), die Zahl der Gd-aufnehmenden Läsionen um 86 % (p< 0,0001) und die Zahl der neuen T1-hypointensen Läsionen um 53 % (p< 0,0001). Bei 2-wöchentlicher Applikation von 125 µg Plegridy wurde bereits nach 6 Monaten ein Behandlungseffekt in Form einer Reduzierung neuer bzw. sich neu vergrössernder T2-Läsionen um 61 % (p< 0,0001) verglichen mit dem Placebo festgestellt. Bei Anwendung von 125 µg Plegridy alle 2 Wochen ergab sich nach 1 Jahr in Bezug auf alle Schub- und MRI-Endpunkte ein zahlenmässig stärkerer Behandlungseffekt als bei dem Plegridy-Dosierungsplan alle 4 Wochen.
• -Die Ergebnisse des placebokontrollierten ersten Jahres dieser Studie sind in Tabelle 3 und Abbildung 1 gezeigt.
• -Tabelle 3: Klinische Ergebnisse und MRT-Ergebnisse von Studie 1*
• -Endpunkt Placebo Plegridy 125 µg s.c. alle 2 Wochen
• -Klinische Endpunkte n=500 n=512
• -Jährliche Schubrate (primärer Endpunkt) Berichtigte Rate (95 % KI) 0,397 (0,328, 0,481) 0,256 (0,206, 0,318)
• -% Reduzierung gegenüber Placebo — 36 (p=0,0007)
• -Anteil der Patienten mit Schub Geschätzter Anteil 0,291 0,187
• -% Risikoreduktion gegenüber Placebo — 39 (p=0,0003)
• -Behinderungsprogression° Geschätzter Anteil der Patienten mit Progression (12 Wochen) 0,105 0,068
• -% Risikoreduktion gegenüber Placebo — 38 (p=0,0383)
• -Geschätzter Anteil der Patienten mit Progression (24 Wochen) 0,084 0,040
• -% Risikoreduktion gegenüber Placebo — 54 (p=0,0069)
• +Mécanisme d'action
• +Le mécanisme d'action de Plegridy dans la sclérose en plaques n'est pas complètement élucidé. Toutefois, les effets biologiques de Plegridy étant comparables à ceux de l'interféron bêta-1a non pégylé, son mécanisme d'action devrait être comparable. Plegridy se lie au récepteur de l'interféron de type 1 à la surface des cellules et induit une cascade d'événements intracellulaires menant à la régulation de l'expression de gènes induits par l'interféron. On suppose que l'efficacité de Plegridy dans la sclérose en plaques est médiée par ces gènes et leurs produits.
• +Étant un interféron bêta, Plegridy module des réactions immunitaires qui jouent probablement un rôle dans la pathogenèse de la sclérose en plaques. Considérant la complexité et la multiplicité de la pathogenèse de la maladie, il est probable que Plegridy agisse à plusieurs niveaux, par exemple par une régulation à la hausse des cytokines anti-inflammatoires (p.ex. IL-4, IL-10, IL-27), une régulation à la baisse des cytokines pro-inflammatoires (p.ex. IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) et l'inhibition de la migration des cellules T activées à travers la barrière hémato-encéphalique. D'autres mécanismes sont cependant envisageables.
• +Pharmacodynamique
• +Plegridy est un interféron bêta-1a conjugué à une molécule linéaire de méthoxy-polyéthylène glycol de 20 kDa au niveau du groupe alpha-aminé du résidu d'acides aminés en position N-terminale.
• +Les interférons sont un groupe de protéines naturelles qui sont synthétisées par des cellules en réponse à des stimuli biologiques et chimiques et qui entraînent de nombreuses réactions cellulaires antivirales, antiprolifératives et immunomodulatrices.
• +Les propriétés pharmacologiques de Plegridy concordent avec celles de l'interféron bêta-1a et sont probablement médiées par la partie protéique de la molécule.
• +Pharmacodynamique de Plegridy après administration IM et SC
• +Pour analyser la pharmacodynamique (PD), la concentration sérique de néoptérine, un marqueur de l'activité de l'IFN bêta, a été mesurée après l'administration de 125 µg de Plegridy IM et de Plegridy SC.
• +Les profils de la concentration sérique de néoptérine en fonction du temps après administration de doses uniques de 125 µg de Plegridy SC ou de 125 µg Plegridy IM étaient similaires et les concentrations maximales (EPeak) ont été atteintes avec un ETmax moyen respectivement de 40,1 heures et 44,0 heures. Les moyennes géométriques du taux de néoptérine entre l'administration de la dose et la concentration maximale ont augmenté de manière similaire avec les deux types d'injection (de 8,0 à 22,6 nmol/l pour l'administration SC et de 8,1 à 23,2 nmol/l pour l'administration IM). L'exposition systémique totale à la néoptérine (EAUC0-336h et EAUC0-504h) était également similaire pour les deux voies d'administration.
• +Efficacité clinique
• +Administration sous-cutanée
• +L'efficacité et la sécurité de Plegridy ont été évaluées après un an (phase contrôlée contre placebo) dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, d'une durée de 2 ans réalisée chez des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (étude ADVANCE). 1512 patients ont reçu après randomisation soit 125 µg de Plegridy par injection SC toutes les 2 (n = 512) ou 4 (n = 500) semaines soit un placebo (n = 500). Au terme de la première année, les patients du groupe sous placebo ont été randomisés dans les groupes recevant Plegridy toutes les 2 ou 4 semaines, tandis que les patients appartenant déjà aux groupes traités par Plegridy durant la première année ont poursuivi le traitement selon le schéma posologique initial. Les résultats concernant l'efficacité proviennent de la première année de l'étude contrôlée contre placebo. Des études cliniques d'efficacité et de sécurité comparant un interféron bêta-1a/-1b non pégylé comme contrôle actif avec l'interféron bêta-1a n'ont pas été réalisées. Il n'existe pas de données comparant directement Plegridy et l'interféron bêta non pégylé ni de données d'efficacité de Plegridy en substitution à un traitement par interféron non pégylé.
• +Ont participé à l'étude des patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente ayant présenté au moins 2 poussées au cours des 3 années précédentes, et au moins 1 poussée au cours de l'année précédant la randomisation, avec un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5. Des examens neurologiques ont été réalisés au début de l'étude, puis toutes les 12 semaines ainsi qu'en cas de suspicion d'une poussée. Des examens IRM cérébraux ont été réalisés au début de l'étude et après 24 et 48 semaines.
• +Les patients en échec d'un traitement antérieur contre la SEP n'ont pas été inclus dans l'étude.
• +L'âge moyen de la population de l'étude était de 37 ans et au total, moins de 1 % des patients étaient âgés de plus de 59 ans. La durée moyenne de la maladie était de 3,6 ans (médiane: 2,0 ans). En moyenne, 2,5 poussées s'étaient produites au cours des 3 années précédentes et le score EDSS moyen à l'inclusion était de 2,46. Les patients étaient majoritairement de sexe féminin (71 %) et n'avaient pas suivi de traitement préalable spécifique contre la SEP (83 %).
• +Le critère d'évaluation principal était le taux annualisé de poussées (annualized relapse rate, ARR) sur 1 an. Les critères d'évaluation secondaires étaient le pourcentage de participants avec une poussée, les lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou nouvellement élargies ainsi que le temps jusqu'à la progression confirmée du handicap, définie comme une augmentation d'au moins un point chez les patients avec un EDSS initial ≥ 1 ou de 1,5 point chez les patients avec un score EDSS initial de 0, persistant sur 12 semaines. Plegridy a eu un effet statistiquement significatif sur le critère d'évaluation principal et sur tous les critères secondaires.
• +Par rapport au placebo, Plegridy administré toutes les 2 semaines a réduit l'ARR de 36 % après un an (p = 0,0007) (Tableau 3). Dans les sous-groupes définis selon les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion, une réduction uniforme de l'ARR a été constatée. Après un an, Plegridy a réduit le risque de poussées de 39 % (p = 0,0003), le risque de progression du handicap confirmée à 12 semaines de 38 % (p = 0,0383) et à 24 semaines (analyse post-hoc) de 54 % (p = 0,0069), le nombre de lésions en T2 nouvelles ou nouvellement élargies de 67 % (p < 0,0001), le nombre de lésions rehaussées au Gd de 86 % (p < 0,0001) et le nombre de nouvelles lésions en T1 hypointenses de 53 % (p < 0,0001). Un effet thérapeutique a déjà été observé après 6 mois lors d'une administration de 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines, montrant une réduction de 61 % (p < 0,0001) des lésions en T2 nouvelles ou nouvellement élargies par rapport au placebo. L'administration de 125 µg de Plegridy toutes les 2 semaines a eu un effet thérapeutique numériquement plus important à un an sur tous les critères d'évaluation des poussées et IRM que Plegridy administré toutes les 4 semaines.
• +Les résultats de la première année contrôlée contre placebo de cette étude sont présentés dans le Tableau 3 et dans la Figure 1.
• +Tableau 3: Résultats cliniques et IRM de l'étude 1*
• +Critère d'évaluation Placebo Plegridy 125 µg SC toutes les 2 semaines
• +Critères d'évaluation cliniques n=500 n=512
• +Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation principal) Taux corrigé (IC à 95 %) 0,397 (0,328, 0,481) 0,256 (0,206, 0,318)
• +% de réduction par rapport au placebo - 36 (p = 0,0007)
• +Proportion de patients avec poussée Proportion estimée 0,291 0,187
• +% de réduction du risque par rapport au placebo - 39 (p = 0,0003)
• +Progression du handicap° Proportion estimée de patients avec progression (12 semaines) 0,105 0,068
• +% de réduction du risque par rapport au placebo - 38 (p = 0,0383)
• +Proportion estimée de patients avec progression (24 semaines) 0,084 0,040
• +% de réduction du risque par rapport au placebo - 54 (p = 0,0069)
• -Endpunkt Placebo Plegridy 125 µg s.c. alle 2 Wochen
• -MRI-Endpunkte n=476 n=457
• -Neue bzw. sich neu vergrössernde T2-hyperintense Läsionen Berichtigter Mittelwert 10,9 3,6
• -% Reduzierung gegenüber Placebo — 67 (p< 0,0001)
• -Gd-aufnehmende Läsionen Mittelwert 1,4^ 0,2
• - % Reduzierung gegenüber Placebo — 86 (p< 0,0001)
• -Neue T1-hypointense Läsionen Mittelwert 3,8 1,8
• - % Reduzierung gegenüber Placebo — 53 (p< 0,0001)
• +Critère d'évaluation Placebo Plegridy 125 µg SC toutes les 2 semaines
• +Critères d'évaluation IRM n=476 n=457
• +Lésions hyperintenses en T2 nouvelles ou nouvellement élargies Moyenne corrigée 10,9 3,6
• +% de réduction par rapport au placebo - 67 (p < 0,0001)
• +Lésions rehaussées par le Gd Moyenne 1,4^ 0,2
• + % de réduction par rapport au placebo - 86 (p < 0,0001)
• +Nouvelles lésions hypointenses en T1 Moyenne 3,8 1,8
• + % de réduction par rapport au placebo - 53 (p < 0,0001)
• -^n=477
• -* Intent-to-Treat-Analyse
• -°Behinderungsprogression war definiert als ein Anstieg um mindestens 1 Punkt ab Ausgangs-EDSS ≥ 1 oder ≥ 1,5 Punkte ab einem Ausgangs-EDSS von 0.
• -Abbildung 1: Zeit bis zum ersten Schub
• +^ n = 477
• +* Analyse en intention de traiter (intent-to-treat analysis)
• +° La progression du handicap était définie comme une augmentation d'au moins 1 point chez les patients avec un EDSS initial ≥ 1 ou de ≥ 1,5 chez les patients avec un EDSS initial de 0.
• +Figure 1: Temps jusqu'à la première poussée
• -[Anteil der Patienten mit Schub (%); Baseline; Studienzeitpunkt (Wochen)]
• -Plegridy 125 µg alle 2 Wochen (n=512) versus Placebo (n=500) Hazard Ratio (95 % KI) = 0,61 (0,47, 0,80), p=0,0003
• -Die Ergebnisse über 2 Jahre bestätigten, dass die Wirksamkeit über das placebokontrollierte erste Studienjahr hinaus erhalten blieb. Bei 2-wöchentlicher Verabreichung von Plegridy zeigten sich verglichen mit einer 4-wöchentlichen Verabreichung über 2 Jahre in einer Post-Hoc-Analyse statistisch signifikante Reduzierungen der Endpunkte ARR (24 %, p=0,0209), Schubrisiko (24 %, p=0,0212), Risiko des Fortschreitens der Behinderung mit Bestätigung nach 24 Wochen (36 %, p=0,0459) und der MRI-Endpunkte (neue/sich vergrössernde T2-Läsionen 60 %, Gd+-Läsionen 71 % und neue T1-hypointense Läsionen 53 %; p< 0,0001 für alle). In der Verlängerungsstudie ATTAIN blieb die Langzeitwirksamkeit von Plegridy bei kontinuierlicher Behandlung über bis zu 4 Jahre erhalten.
• -Subgruppen der Patienten mit höherer Krankheitsaktivität wurden, wie nachstehend dargestellt, nach Schub und MRT-Kriterien definiert, mit folgenden Ergebnissen zur Wirksamkeit:
• -·Für Patienten mit ≥ 1 Schub im Vorjahr und ≥ 9 T2-Läsionen oder ≥ 1 Gd+-Läsion (n=1.401) betrug die jährliche Schubrate im 1. Jahr 0,39 für Placebo, 0,29 für Plegridy appliziert alle 4 Wochen und 0,25 für Plegridy appliziert alle 2 Wochen.
• -Die Ergebnisse dieser Subgruppe entsprachen denen der Gesamtpopulation.
• -·Für Patienten mit ≥ 2 Schüben im Vorjahr und mindestens 1 Gd+-Läsion (n=273) betrug die jährliche Schubrate im 1. Jahr 0,47 für Placebo, 0,35 für Plegridy appliziert alle 4 Wochen und 0,33 für Plegridy appliziert alle 2 Wochen.
• -Die Ergebnisse dieser Subgruppe waren numerisch übereinstimmend mit denen der Gesamtpopulation, aber nicht statistisch signifikant.
• -Bioäquivalenzstudie zwischen i.m. und s.c. Applikation
• -Da Bioäquivalenz zwischen der i.m. und der s.c. Applikation nachgewiesen wurde, ist davon auszugehen, dass Plegridy i.m. und s.c. ähnliche Wirksamkeitsprofile aufweisen.
• -Pharmakokinetik
• +[Pourcentage de patients avec poussée; Début de l'étude; Période de l'étude (semaines)]
• +Plegridy 125 µg toutes les 2 semaines (n = 512) contre placebo (n = 500). Hazard Ratio (IC à 95 %) = 0,61 (0,47, 0,80), p = 0,0003
• +Les résultats sur 2 ans ont confirmé que l'efficacité était maintenue au-delà de la première année de l'étude contrôlée contre placebo. Une analyse post-hoc a montré après deux ans chez les patients traités par Plegridy toutes les 2 semaines une diminution statistiquement significative des critères d'évaluation comprenant l'ARR (24 %, p = 0,0209), le risque de poussées (24 %, p = 0,0212), le risque de progression du handicap confirmée à 24 semaines (36 %, p = 0,0459) et les critères d'évaluation IRM (lésions en T2 nouvelles/élargies 60 %, lésions Gd+ 71 % et nouvelles lésions hypointenses en T1 53 %; p < 0,0001 pour tous les critères), par rapport aux patients traités par Plegridy administré toutes les 4 semaines. Dans l'étude de prolongation ATTAIN, l'efficacité à long terme de Plegridy lors d'un traitement continu a été maintenue sur une période allant jusqu'à 4 ans.
• +Des sous-groupes de patients présentant une maladie plus active ont été définis selon le nombre de poussées et les critères IRM, comme décrits ci-dessous, avec les résultats d'efficacité suivants:
• +·Pour les patients ayant eu ≥ 1 poussée l'année précédente et ≥ 9 lésions en T2 ou ≥ 1 lésion Gd+ (n = 1401), le taux annualisé de poussée durant la première année était de 0,39 pour le groupe sous placebo, 0,29 pour le groupe traité par Plegridy toutes les 4 semaines et 0,25 pour le groupe traité par Plegridy toutes les 2 semaines.
• +Les résultats dans ce sous-groupe étaient comparables à ceux de la population générale.
• +·Pour les patients ayant eu ≥ 2 poussées l'année précédente et au moins 1 lésion Gd+ (n = 273), le taux annualisé de poussée durant la première année était de 0,47 pour le groupe sous placebo, 0,35 pour le groupe traité par Plegridy toutes les 4 semaines et 0,33 pour le groupe traité par Plegridy toutes les 2 semaines.
• +Les résultats dans ce sous-groupe étaient numériquement comparables à ceux de la population générale mais n'étaient pas statistiquement significatifs.
• +Étude de bioéquivalence entre l'administration IM et l'administration SC
• +Comme la bioéquivalence entre l'administration IM et l'administration SC a été démontrée, il faut partir du principe que Plegridy IM et Plegridy SC présentent des profils d'efficacité similaires.
• +Pharmacocinétique
• -Nach s.c. Applikation von Peginterferon beta-1a an Patienten mit Multipler Sklerose wurde die Spitzenkonzentration 1 bis 1,5 Tage nach Dosisgabe erreicht. Die Cmax (Mittelwert ± SE) nach mehrmaliger Dosierung von 125 µg alle 2 Wochen betrug 280 ± 79 pg/ml. Die Serumkonzentrationen von Peginterferon beta-1a stiegen nach Gabe von 63 bis 188 µg etwa proportional zur Dosis an.
• +Après administration SC de peginterféron bêta-1a à des patients atteints de sclérose en plaques, le pic de concentration a été atteint entre 1 et 1,5 jour après l'administration d'une dose. La Cmax (moyenne ± DS) était de 280 ± 79 pg/ml après administration répétée de 125 µg toutes les 2 semaines. Les concentrations sériques de peginterféron bêta-1a ont augmenté de manière à peu près proportionnelle à la dose après l'administration de 63 à 188 µg.
• -Nach mehrmaliger s.c. Applikation von 125 µg alle 2 Wochen betrug das nicht nach Bioverfügbarkeit berichtigte Verteilungsvolumen (Mittelwert ± SE) 481 ± 105 l.
• -Metabolismus
• -Die kovalente Konjugation einer PEG-Einheit mit einem Protein kann die In-vivo-Eigenschaften des nicht-modifizierten Proteins verändern und beispielsweise die Ausscheidung über die Nieren und die Proteolyse verringern, sodass sich die zirkulierende Halbwertszeit erhöht. Die mittlere Clearance von Peginterferon beta-1a betrug bei MS Patienten 4,1 ± 0,4 l/Std nach chronischer Dosierung in zweiwöchentlichen Intervallen.
• -Elimination
• -Siehe «Metabolismus».
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Eine Einzeldosisstudie bei gesunden Probanden und Probanden mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion unterschiedlichen Grades zeigte bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 50 bis ≤80 ml/Minute), mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30 bis <50 ml/Minute) und schwerer (Kreatinin-Clearance <30 ml/Minute) Niereninsuffizienz verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/Minute) eine fraktionierte Erhöhung des AUC0-tlast-Werts (31-49 %) und der Cmax (26-42 %). Bei Patienten mit terminaler Nierenkrankheit, die 2-3 Mal wöchentlich eine Hämodialyse benötigten, ergaben sich für AUC und Cmax ähnliche Werte wie bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Jede Hämodialyse verringerte die Konzentration von Peginterferon beta-1a um etwa 24 %, woraus zu schliessen ist, dass Hämodialyse Peginterferon beta-1a partiell aus der systemischen Zirkulation entfernt.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Peginterferon beta-1a wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Die klinischen Erfahrungen bei Patienten im Alter über 65 Jahre sind begrenzt.
• -Pharmakokinetik von Plegridy nach i.m. und s.c. Applikation
• -Die PK-Profile nach Einzeldosen von 125 µg Plegridy s.c. und 125 µg Plegridy i.m. waren ähnlich, wobei die maximalen Konzentrationen 40,0 Stunden nach Dosisapplikation erreicht wurden (sowohl bei s.c. Applikation als auch bei i.m. Applikation). Die t1/2-Werte betrugen 97,1 Stunden bzw. 79,1 Stunden. Die statistische Analyse von Cmax und AUCinf ergab ferner eine Bioäquivalenz zwischen 125 µg Plegridy i.m. und s.c. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 %-Konfidenzintervall) zwischen i.m. und s.c. betrug für Cmax 1,083 (0,975 bis 1,203) und für AUCinf 1,089 (1,020 bis 1,162).
• -Präklinische Daten
• -Toxikologie
• -Humanes Interferon beta-1a ist bei Rhesusaffen pharmakologisch wirksam. Aufgrund der Immunogenität von Humaninterferonen bei Rhesusaffen waren diese Studien auf eine Dauer von 5 Wochen begrenzt. Die wöchentliche s.c. Applikation von Peginterferon beta-1a in bis zu 55 Mal höheren Dosen als der therapeutischen Dosis auf mg/kg-Basis (ausgehend von einem Körpergewicht von 70 kg) während 5 aufeinanderfolgenden Wochen ergab bei Rhesusaffen keine Anzeichen auf Toxizität.
• -Mutagenität
• -Peginterferon beta-1a war in einem In-vitro-Rückmutationstest mit Bakterien (Ames-Test) nicht mutagen und in einem In-vitro-Test mit menschlichen Lymphozyten nicht klastogen.
• -Karzinogenität
• -Mit Peginterferon beta-1a wurden keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Karzinogenität durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Die wöchentliche s.c. Applikation von Peginterferon beta-1a in einer Dosis, die 70 Mal höher war als die therapeutische Dosis auf mg/kg-Basis (ausgehend von einem Körpergewicht von 70 kg), an geschlechtsreifen weiblichen Rhesusaffen im Verlauf eines Menstruationszyklus (bis zu 5 Wochen) führte zu Unregelmässigkeiten der Menstruation, Anovulation und einer Reduzierung des Progesteron-Serumspiegels. Dies entspricht den abortiven Wirkungen, die nach Applikation von nicht-pegyliertem Interferon beta beobachtet wurden. Nach Absetzen des Präparats waren diese Auswirkungen reversibel. Inwieweit sich nicht-klinische Daten auf den Menschen extrapolieren lassen, ist nicht bekannt.
• -Teratogenität
• -Mit Peginterferon beta-1a wurden keine Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität an trächtigen Tieren durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Bei 2-8°C im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren. Nach versehentlichem Einfrieren verwerfen.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Plegridy kann vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) bis maximal 30 Tage lang aufbewahrt werden. Plegridy kann bei Bedarf aus dem Kühlschrank genommen und wieder zurückgestellt werden. Die ungekühlte Lagerung sollte eine Dauer von insgesamt 30 Tagen bei einer Temperatur von nicht mehr als 25°C und vor Licht geschützt nicht überschreiten.
• -Nach seiner Entnahme aus dem Kühlschrank sollte Plegridy vor der Injektion Raumtemperatur annehmen können (etwa 30 Minuten). Zur Erwärmung von Plegridy dürfen keine externen Wärmequellen wie beispielsweise heisses Wasser benutzt werden.
• -Plegridy (Fertigspritze, Fertigpen) darf nicht angewendet werden, wenn die Flüssigkeit verfärbt oder trüb ist oder Partikel enthält. Die Injektionslösung muss klar und farblos sein.
• -Injektionslösung für die s.c. Applikation (Fertigpen)
• -Der Fertigpen enthält eine klare farblose Lösung zur s.c. Injektion.
• -Der Plegridy Pen enthält eine gebrauchsfertige Lösung in einem Fertigpen mit einem Inhalt von 0,5 ml. Die Spritze ist bereits mit einer Nadel versehen. Die Glasspritze befindet sich in einer Injektionsvorrichtung zur Einmalverwendung (federgetriebener Pen-Injektor).
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder verwendetes Material ist zu entsorgen.
• -Injektionslösung für die i.m. Applikation (Fertigspritze)
• -Die Fertigspritze enthält eine klare farblose Lösung für die i.m. Injektion. Die Plegridy Injektionslösung liegt als gebrauchsfertige Lösung in Fertigspritzen mit einem Inhalt von 0,5 ml vor. Jede Plegridy Fertigspritze enthält nur eine Einzeldosis. Die Fertigspritze ist nach dem Gebrauch zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Après administration SC de doses répétées de 125 µg toutes les 2 semaines, le volume de distribution non corrigé pour la biodisponibilité (moyenne ± DS) était de 481 ± 105 l.
• +Métabolisme
• +La conjugaison covalente d'une fraction PEG à une protéine peut modifier les propriétés in vivo de la protéine non modifiée et par exemple diminuer l'excrétion rénale et la protéolyse, allongeant ainsi la demi-vie circulante. Chez les patients atteints de SEP, la clairance moyenne du peginterféron bêta-1a était de 4,1 ± 0,4 l/h après administration répétée à intervalles de 2 semaines.
• +Élimination
• +Voir «Métabolisme».
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une étude de dose unique réalisée chez des sujets sains et des sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale a montré une hausse fractionnée de l'AUC0-tlast (31-49 %) et de la Cmax (26-42 %) chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à ≤80 ml/minute), modérée (clairance de la créatinine de 30 à < 50 ml/minute) et sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/minute), par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/minute). Les patients présentant une maladie rénale en phase terminale et nécessitant une hémodialyse 2 à 3 fois par semaine ont présenté une AUC et une Cmax similaires à celles des sujets ayant une fonction rénale normale. Chaque hémodialyse a réduit la concentration de peginterféron bêta-1a d'environ 24 %, ce qui suggère que l'hémodialyse élimine partiellement le peginterféron bêta-1a de la circulation systémique.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La pharmacocinétique du peginterféron bêta-1a n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
• +Patients âgés
• +L'expérience clinique chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée.
• +Pharmacocinétique de Plegridy après l'administration IM et SC
• +Les profils PK après administration de doses uniques de 125 µg de Plegridy SC et de 125 µg de Plegridy IM étaient similaires et les concentrations maximales ont été atteintes 40,0 heures après l'administration de la dose (aussi bien lors de l'administration SC que lors de l'administration IM). Les valeurs de t1/2 étaient de respectivement de 97,1 heures et 79,1 heures. L'analyse statistique de la Cmax et de l'AUCinf a en outre démontré la bioéquivalence entre 125 µg de Plegridy IM et 125 µg de Plegridy SC. Le rapport des moyennes géométriques (intervalle de confiance à 90 %) entre l'administration IM et l'administration SC était de 1,083 (de 0,975 à 1,203) pour la Cmax et de 1,089 (de 1,020 à 1,162) pour l'AUCinf.
• +Données précliniques
• +Toxicologie
• +L'interféron bêta-1a humain est pharmacologiquement actif chez le singe rhésus. Étant donné l'immunogénicité des interférons humains chez le singe rhésus, la durée de ces études était limitée à 5 semaines. L'administration SC hebdomadaire de peginterféron bêta-1a à des doses jusqu'à 55 fois supérieures à la dose thérapeutique sur une base de mg/kg (pour un poids corporel de 70 kg) pendant 5 semaines consécutives à des singes rhésus n'a pas entraîné de signe de toxicité.
• +Mutagénicité
• +Le peginterféron bêta-1a n'a pas été mutagène dans le test in vitro de mutation bactérienne inverse (test d'Ames) ni clastogène dans un test in vitro sur les lymphocytes humains.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude de carcinogénicité chez l'animal n'a été réalisée avec le peginterféron bêta-1a.
• +Toxicité sur la reproduction
• +L'administration SC hebdomadaire de peginterféron bêta-1a à une dose 70 fois supérieure à la dose thérapeutique sur une base de mg/kg (pour un poids corporel de 70 kg) à des singes rhésus femelles ayant atteint la maturité sexuelle pendant un cycle menstruel (jusqu'à 5 semaines) a entraîné des irrégularités de la menstruation, une anovulation et une diminution du taux sérique de progestérone. Ces effets correspondent aux effets abortifs observés après l'administration d'interféron bêta non pégylé. Ces effets ont été réversibles après l'arrêt de la préparation. On ignore dans quelle mesure les données non cliniques peuvent être extrapolées à l'être humain.
• +Tératogénicité
• +Aucune étude de toxicité de la reproduction chez des animaux en gestation n'a été réalisée avec le peginterféron bêta-1a.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver au réfrigérateur à 2-8 °C. Ne pas congeler. Jeter en cas de congélation accidentelle.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.
• +Remarques concernant la manipulation
• +À l'abri de la lumière et à température ambiante (jusqu'à 25°C), Plegridy peut être conservé pendant 30 jours au maximum. Si nécessaire, il est possible de sortir Plegridy du réfrigérateur, puis de l'y remettre. Le stockage non réfrigéré ne doit pas dépasser une durée totale de 30 jours à une température maximale de 25°C et à l'abri de la lumière.
• +Une fois sorti du réfrigérateur, il convient d'attendre environ 30 minutes pour que Plegridy atteigne la température ambiante. Ne pas utiliser de source externe de chaleur comme de l'eau chaude par exemple pour réchauffer Plegridy.
• +Ne pas utiliser Plegridy (seringue préremplie, pen prérempli) si le liquide est coloré, trouble ou contient des particules en suspension. La solution injectable doit être limpide et incolore.
• +Solution injectable pour administration SC (pen prérempli)
• +Le pen prérempli contient une solution limpide et incolore pour injection SC.
• +Plegridy PEN contient une solution prête à l'emploi en pen prérempli de 0,5 ml. La seringue est déjà munie d'une aiguille. La seringue en verre se trouve dans un dispositif pour injection à usage unique (pen-injecteur à ressort).
• +Tout médicament ou matériel non utilisé doit être éliminé.
• +Solution injectable pour administration IM (seringue préremplie)
• +La seringue préremplie contient une solution limpide et incolore pour injection IM. La solution injectable Plegridy est une solution prête à l'emploi en seringues préremplies de 0,5 ml.Chaque seringue préremplie contient une seule dose de Plegridy. La seringue préremplie doit être éliminée après usage.
• +Numéro d’autorisation
• -68280 (Swissmedic)
• -Packungen
• -Injektionslösung für die s.c. Applikation (Fertigpen)
• -Starterpackung mit 2 Fertigpen mit folgendem Inhalt:
• -63 µg Plegridy in 0,5 ml Injektionslösung (1. Dosis)
• -94 µg Plegridy in 0,5 ml Injektionslösung (2. Dosis) (B)
• -Packung mit 2 Fertigpen mit folgendem Inhalt:
• -125 µg Plegridy in 0,5 ml Injektionslösung (B)
• -Injektionslösung für die i.m. Applikation (Fertigspritze)
• -Packung mit 2 Fertigspritzen mit folgendem Inhalt:
• -125 µg Plegridy in 0,5 ml Injektionslösung (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Biogen Switzerland AG
• -6340 Baar
• -Stand der Information
• -August 2021
• +68280 (Swissmedic).
• +Présentation
• +Solution injectable pour administration SC (pen prérempli)
• +Emballage initial de 2 pens préremplis contenant:
• +63 µg de Plegridy dans 0,5 ml de solution injectable (dose 1)
• +94 µg de Plegridy dans 0,5 ml de solution injectable (dose 2) (B)
• +Emballage de 2 pens préremplis contenant:
• +125 µg de Plegridy dans 0,5 ml de solution injectable (B)
• +Solution injectable pour administration IM (seringue préremplie)
• +Emballage de 2 seringues préremplies contenant:
• +125 µg de Plegridy dans 0,5 ml de solution injectable (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• +Biogen Switzerland AG, 6340 Baar.
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2021.