• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Ethanolum 96% 100 mg, Alcohol benzylicus (E1519) 100 mg, Benzylis benzoas 150 mg, Ricini oleum q.s. ad solutionem pro 1 ml corresp. Ethanolum 12.17 % V/V..
• +Excipients
• +Ethanolum 96% 100 mg, Alcohol benzylicus (E1519) 100 mg, Benzylis benzoas 150 mg, Ricini oleum q.s. ad solutionem pro 1 ml corresp. Ethanolum 12.17 % V/V.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Monotherapie
• -Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden, Östrogenrezeptor-positiven Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder induzierter Menopause, deren Erkrankung nach einer Hormontherapie fortgeschritten ist.
• -Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden, Östrogenrezeptor-positiven, humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen ohne endokrine Vortherapie.
• -Kombinationstherapie mit Palbociclib
• -Fulvestrant Zentiva ist angezeigt zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom in Kombination mit Palbociclib bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten.
• -Bei prä- oder perimenopausalen Frauen soll die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden.
• -Dosierung/Anwendung
• -MonotherapieFulvestrant Zentiva wird am Tag 1, 15 und 29 sowie danach monatlich in einer Dosierung von 500 mg i.m. appliziert, das heisst je eine Fertigspritze in jede Gesässhälfte (Glutealbereich). Die Injektion soll langsam über 1-2 Minuten erfolgen.
• -Bei der Injektion von Fulvestrant Zentiva im dorsoglutealen Bereich ist Vorsicht geboten auf Grund der Nähe des darunterliegenden Ischiasnervs.
• -Kombinationstherapie mit Palbociclib
• -Bei der kombinierten Behandlung von Fulvestrant mit Palbociclib ist die empfohlene Dosis von Palbociclib 125 mg einmal täglich während 21 Tagen, gefolgt von einer siebentägigen Pause (Schema 3/1), was einen vollständigen Zyklus von 28 Tagen ergibt. Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Palbociclib. Fulvestrant Zentiva wird in der Kombinationstherapie mit Palbociclib analog zur Monotherapie dosiert.
• -Vor Beginn und im Verlauf der Kombinationsbehandlung mit Palbociclib und Fulvestrant sollten prä- und perimenopausale Frauen mit LHRH Agonisten entsprechend der lokalen klinischen Praxis behandelt werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Fulvestrant wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Bei Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh A und B wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Fulvestrant Zentiva sollte bei diesen Patientinnen nur mit Vorsicht angewendet werden. Die Anwendung von Fulvestrant wurde bei Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh C nicht untersucht und ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patientinnen mit Lebermetastasen und Erhöhung der Transaminasen und/oder des Bilirubins wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance grösser als 30 ml/min wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit ist bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min nicht untersucht worden. Bei diesen Patientinnen sollte Fulvestrant Zentiva nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Fulvestrant Zentiva ist nicht indiziert bei Kindern und Jugendlichen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Leberinsuffizienz Child-Pugh C.
• -Schwangerschaft, Stillzeit.
• -Bitte beachten Sie für die Kombinationstherapie mit Palbociclib die entsprechenden Kontraindikationen in der Fachinformation von Palbociclib (siehe «Kontraindikationen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Monotherapie
• -In klinischen Studien bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom wurde Fulvestrant einigen Patientinnen mit erhöhten Transaminasen verabreicht (ALT höher als der obere Grenzwert des normalen Referenzbereichs, aber niedriger als das Doppelte des oberen Grenzwertes). Es bestand kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Fulvestrant-Clearance und der Transaminasenerhöhung. Das Sicherheitsprofil bei Patientinnen mit erhöhten Transaminasen war mit jenem bei Patientinnen mit normalen Leberwerten vergleichbar.
• -Wie bei allen i.m.-Verabreichungen sollte die Behandlung mit Fulvestrant Zentiva bei Blutungsneigung, Thrombozytopenie oder Behandlung mit Antikoagulantien mit Vorsicht erfolgen.
• -Thromboembolische Ereignisse wurden in den klinischen Studien beobachtet und sind bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs ein häufiges Ereignis. Bei der Behandlung mit Fulvestrant Zentiva sollten entsprechende Risikofaktoren abgeklärt werden.
• -Langzeiteffekte von Fulvestrant auf den Knochen sind nicht untersucht. Aufgrund des Wirkungsmechanismus besteht ein potentielles Risiko einer Osteoporose.
• -Folgende Ereignisse in Bezug auf die Injektionsstelle wurden bei der Anwendung der Fulvestrant Injektion berichtet: Ischiasbeschwerden, Neuralgien, neuropathische Schmerzen und periphere Neuropathie. Bei der Anwendung von Fulvestrant Zentiva an der dorsoglutealen Injektionsstelle ist Vorsicht geboten auf Grund der Nähe des darunterliegenden Ischiasnervs (Siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Kombinationstherapie mit Palbociclib
• -Hämatologische Störungen
• -In klinischen Studien mit Palbociclib wurden verminderte Werte für neutrophile Granulozyten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, die Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant (Studie 1023) erhielten, wurde verringerte Neutrophilenzahl vom Grad 3 in 55% bzw. Grad 4 in 11% der Fälle berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Neutropenie eines beliebigen Schweregrades betrug 15 Tage (min. 13-max. 317 Tage). Die mediane Dauer der Neutropenien vom Grad ≥3 betrug 7 Tage.
• -Das grosse Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung mit Palbociclib und zu Beginn jedes Zyklus sowie jeweils an Tag 15 der ersten beiden Zyklen und bei klinischer Indikation kontrolliert werden.
• -Bei Auftreten einer Neutropenie beachten Sie bitte die Massnahmen in der Fachinformation von Palbociclib.
• -Infektionen
• -Aufgrund seiner myelosuppressiven Eigenschaften kann Palbociclib für Infektionen prädisponieren.
• -Infektionen, unabhängig vom Schweregrad, wurden bei Patienten, die mit Palbociclib plus Fulvestrant behandelt wurden, häufiger (47%) gemeldet als bei Patienten in der jeweiligen Kontrollgruppe (31%). Infektionen vom Grad 3 und 4 traten bei 3% bzw. 1% der mit Palbociclib in Kombinationen mit Fulvestrant behandelten Patienten auf, verglichen mit 3% bzw. 0% in der entsprechenden Kontrollgruppe.
• -Die Patienten sind hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Infektion zu überwachen und medizinisch angemessen zu behandeln. Die Patienten sind aufzufordern, sich bei Fieber umgehend beim Arzt zu melden.
• -Bitte beachten Sie die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zu Palbociclib in der Fachinformation von Palbociclib (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dieses Arzneimittel enthält 500 mg Benzylalkohol pro 5 ml (1 Fertigspritze). Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
• -Dieses Arzneimittel enthält 12 Vol.-% Ethanol (Alkohol), d.h. bis zu 480 mg pro 5 ml (1 Fertigspritze), entsprechend 12 ml Bier, 5 ml Wein pro 5 ml (1 Fertigspritze). Gesundheitliches Risiko für Patienten, die unter Alkoholismus leiden. Ist bei Patienten mit erhöhtem Risiko auf Grund einer Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.
• -Interaktionen
• -Keines der relevanteren Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme wird in vitro durch Fulvestrant signifikant gehemmt. Die Ergebnisse aus einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik, in der Fulvestrant zusammen mit Midazolam verabreicht wurde, deuten ebenfalls darauf hin, dass therapeutische Dosierungen von Fulvestrant keine hemmende Wirkung auf CYP 3A4 haben. Eine klinische Studie mit Rifampicin hat keine Veränderung der Fulvestrant-Clearance infolge der Induktion von CYP 3A4 gezeigt. Resultate einer klinischen Studie mit Ketoconazol, einem potenten CYP 3A4-Inhibitor, zeigte ebenfalls keine klinisch relevante Veränderung der Fulvestrant-Clearance.
• -Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeiten von Fulvestrant und Östradiol kann Fulvestrant mit den in den in Immunoassays verwendeten Antikörpern kreuzreagieren und zu falsch erhöhten Östradiol-Messwerten führen.
• -Wirkung von Fulvestrant auf Palbociclib
• -Daten aus einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Fulvestrant und Palbociclib keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen diesen beiden Arzneimitteln auftraten.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Wie bei einem wirksamen Antiöstrogen zu erwarten, haben Tierstudien eine Reproduktionstoxizität gezeigt. In Dosierungen, vergleichbar mit der klinischen Dosierung beeinflusste Fulvestrant in Tierstudien entsprechend seiner antiöstrogenen Wirkung die Fortpflanzung und embryonale/fetale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt. Fulvestrant Zentiva sollte daher bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Fulvestrant Zentiva und während 2 Jahren nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• -Stillzeit
• -In der Milch der Ratte wird Fulvestrant in erheblich höheren Konzentrationen als im Rattenplasma gefunden. Es ist nicht bekannt, ob Fulvestrant in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt. Patientinnen, die Fulvestrant Zentiva erhalten, sollten nicht stillen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Während der Behandlung mit Fulvestrant wurde über Asthenie berichtet. Daher sollten Patientinnen, bei denen dieses Symptom auftritt, beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen besonders vorsichtig sein.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Monotherapie
• -Bei ungefähr 47% der Patientinnen traten unerwünschte Wirkungen auf; es brachen jedoch lediglich 0,9% der Patientinnen die Therapie aufgrund einer unerwünschten Wirkung während der klinischen Studien ab. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen sind Hitzewallungen, Ãœbelkeit und Reaktionen an der Injektionsstelle, die normalerweise leichter Art sind.
• -Die nachfolgenden Angaben basieren auf den Sicherheitsdaten von insgesamt 889 Patientinnen, welche in sechs II/III-Studien gegenüber einer Fulvestrant-Dosis von 500 mg exponiert waren (siehe auch «Eigenschaften / Wirkungen»)
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: urogenitale Infektionen (gewöhnlich leicht).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: reduzierte Thrombozytenzahl.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr häufig: Hypersensitivitätsreaktionen (14%).
• -Häufig: Urtikaria, Angioödem.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Anorexie (normalerweise leicht).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen (meist leicht), Schwindel.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (13%).
• -Häufig: tiefe Venenthrombosen.
• -Gelegentlich: Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Dyspnoe.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Nausea (10%).
• -Häufig: Erbrechen, Diarrhoe.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzyme (mehrheitlich <2x obere Grenze des Normbereiches): AST 19%, ALP 18%, ALT 17%.
• -Häufig: Bilirubinerhöhung.
• -Gelegentlich: Erhöhung der Gamma-GT, Hepatitis, Leberversagen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Rash (gewöhnlich leicht) (11%).
• -Häufig: Pruritus.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Schmerzen des Muskel-Skelett-Systems (32%; insbesondere Arthralgien).
• -Häufig: Arthritis.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: vaginale Blutungen.
• -Gelegentlich: vaginale Candidose, Leukorrhö.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (18%; wie vorübergehende leichte Schmerzen, Entzündung, Neuralgien sowie neuropathische oder ischiadiforme Schmerzen), Asthenie (14%).
• -Häufig: Müdigkeit, Fieber, Schmerzen, periphere Neuropathie, Ischialgie.
• -Gelegentlich: Blutungen an der Injektionsstelle, Hämatome an der Injektionsstelle, Neuralgie.
• -Kombinationstherapie mit Palbociclib
• -Die hier wiedergegebenen Daten beziehen sich auf die Palbociclib-Exposition von insgesamt 345 Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom in einer randomisierten Studie in Kombination mit Fulvestrant.
• -Bei 36% der Patienten wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen.
• -Bei 6% der Patienten kam es zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen.
• -Die am häufigsten (≥20%) berichteten unerwünschten Wirkungen aller Grade waren Neutropenie, Leukopenie, Infektionen, Fatigue, Nausea, Anämie, Stomatitis, Kopfschmerzen, Diarrhoe und Thrombozytopenie.
• -Die am häufigsten (≥1%) berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die Palbociclib plus Fulvestrant erhielten (Studie 1023), waren Infektionen (4.1%), Pyrexie (1.4%) und Neutropenie (1.2%).
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektionen (47.2%).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (83.2%), Leukopenie (53.0%), Anämie (29.6%), Thrombozytopenie (22.6%).
• -Gelegentlich: Febrile Neutropenie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (15.9%).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (25.8%).
• -Häufig: Dysgeusie.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Vermehrter Tränenfluss, verschwommenes Sehen, trockene Augen.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Häufig: Epistaxis.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Nausea (33.9%), Stomatitis (28.1%), Diarrhoe (23.5%), Erbrechen (18.8%).
• -Häufig: Mundtrockenheit.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht, Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (18.0%), Ausschlag (16.8%).
• -Häufig: Hauttrockenheit.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie (15.9%).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fatigue (41.2%). Pyrexie (12.8%).
• -Häufig: Asthenie.
• -Bitte beachten Sie die unerwünschten Wirkungen zu Palbociclib in der Fachinformation von Palbociclib (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt vereinzelte Berichte von Ãœberdosierung von Fulvestrant im Menschen. Falls eine Ãœberdosierung eintritt, soll die Behandlung symptomatisch erfolgen. Tierstudien deuten darauf hin, dass sich unter höheren Fulvestrantdosen keine anderen Wirkungen zeigen als solche, die direkt oder indirekt in Zusammenhang mit der antiöstrogenen Wirkung stehen.
• -Bitte beachten Sie die Fachinformation von Palbociclib für Informationen zur Ãœberdosierung unter Palbociclib.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Monothérapie
• +Traitement du cancer du sein localement avancé ou métastasé chez les femmes ménopausées (ménopause naturelle ou induite) possédant des récepteurs aux estrogènes positifs et chez lesquelles la pathologie a progressé après une hormonothérapie.
• +Traitement du cancer du sein aÌ€ récepteurs d'Å“strogènes positifs et aÌ€ récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatif, localement avancé ou métastasé, chez les femmes post-ménopausées n'ayant pas reçu de thérapie endocrine antérieurement.
• +Thérapie combinée par palbociclib
• +Fulvestrant Zentiva est indiqué pour le traitement de femmes post-ménopausées souffrant d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux (HR) positifs et à récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatif, localement avancé ou métastasé, ayant reçu une thérapie endocrine antérieurement, en combinaison avec le palbociclib.
• +Chez les femmes pré-ménopausées ou péri-ménopausées, la thérapie endocrine doit être combinée à un agoniste de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Monothérapie
• +Fulvestrant Zentiva est administré les jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois, à une dose de 500 mg par voie i.m., soit l'administration d'une seringue préremplie dans chaque fesse (région glutéale). L'injection doit être administrée lentement, sur 1 à 2 minutes.
• +Il convient de faire preuve de prudence lors de l'injection de Fulvestrant Zentiva au niveau du site dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent.
• +Thérapie combinée par palbociclib
• +Dans le cadre du traitement combiné par fulvestrant et palbociclib, la dose de palbociclib recommandée est de 125 mg une fois par jour pendant 21 jours, suivie d'une pause de sept jours (schéma 3/1), soit un cycle complet de 28 jours. Veuillez consulter l'Information professionnelle du palbociclib. En thérapie combinée par palbociclib, la posologie de Fulvestrant Zentiva est similaire à celle de la monothérapie.
• +Avant le début et au cours de la thérapie combinée par palbociclib et fulvestrant, les femmes pré-ménopausées et péri-ménopausées doivent être traitées par un agoniste de la LHRH conformément au protocole clinique local.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Le fulvestrant est métabolisé principalement dans le foie. Aucune adaptation de la dose n'est recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique Child-Pugh A et B (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Fulvestrant Zentiva chez ces patientes se fera avec précaution. L'utilisation du fulvestrant chez les patientes ayant une insuffisance hépatique Child-Pugh C n'a pas été étudiée et est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patientes présentant des métastases hépatiques et une augmentation des transaminases et/ou de la bilirubine, aucun ajustement posologique n'est recommandé.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patientes avec une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min, aucun ajustement posologique n'est recommandé. La sécurité et l'efficacité chez les patientes avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min n'ont pas été étudiées. Chez ces patientes, l'utilisation de Fulvestrant Zentiva requiert une prudence particulière.
• +Patientes âgées
• +Chez les patientes âgées, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie.
• +Enfants et adolescents
• +Fulvestrant Zentiva n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Insuffisance hépatique Child-Pugh C.
• +Grossesse, allaitement.
• +Pour la thérapie combinée par palbociclib, veuillez tenir compte des contre-indications spécifiques énumérées dans l'Information professionnelle du palbociclib (voir «Contre-indications»).
• +Mises en garde et précautions
• +Monothérapie
• +Dans des études cliniques menées chez des patientes souffrant d'un cancer du sein avancé, fulvestrant a été administré chez certaines patientes présentant une augmentation des transaminases (ALAT au-dessus de la valeur limite supérieure de la zone de référence normale, mais inférieure au double de la valeur limite supérieure). Le rapport entre la clairance du fulvestrant et l'augmentation des transaminases n'a pas été clairement établi. Le profil de sécurité des patientes ayant des transaminases élevées était comparable à celui des patientes présentant des valeurs hépatiques normales.
• +Comme pour toute administration par voie i.m., le traitement par Fulvestrant Zentiva aura lieu avec prudence en cas de tendance aux hémorragies, de thrombocytopénie ou d'un traitement par des anticoagulants.
• +Des événements thromboemboliques ont été observés au cours des études cliniques; ce sont des événements fréquents chez la femme post-ménopausée atteinte d'un cancer du sein. Évaluer les facteurs de risque lors d'un traitement par Fulvestrant Zentiva.
• +Les effets à long terme du fulvestrant sur les os n'ont pas été étudiés. Un risque potentiel d'ostéoporose existe en raison du mécanisme d'action.
• +Les événements suivants ont été rapportés en lien avec le site d'injection lors de l'utilisation de fulvestrant en injection: troubles sciatiques, névralgies, douleurs neuropathiques et neuropathie périphérique. Il convient de faire preuve de prudence lors de l'injection de Fulvestrant Zentiva au niveau du site dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Thérapie combinée par palbociclib
• +Troubles hématologiques
• +Dans des études cliniques sur le palbociclib, des taux réduits de granulocytes neutrophiles ont été observés (voir «Effets indésirables»). Chez les patients ayant reçu du palbociclib en association avec du fulvestrant (étude 1023), une baisse de la numération des neutrophiles de grade 3 et de grade 4 a été rapportée dans respectivement 55% et 11% des cas.
• +La durée médiane jusqu'à l'apparition d'une neutropénie de tout grade a été de 15 jours (min. 13, max. 317 jours). La durée médiane des neutropénies de grade ≥3 était de 7 jours.
• +L'hémogramme complet doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par le palbociclib, au début de chaque cycle, au jour 15 des deux premiers cycles et en cas d'indication clinique.
• +En cas de survenue d'une neutropénie, veuillez prendre connaissance des mesures indiquées dans l'Information professionnelle du palbociclib.
• +Infections
• +Compte-tenu de ses propriétés myélosuppressives, le palbociclib peut prédisposer aux infections.
• +Des infections, toutes sévérités confondues, ont été plus souvent rapportées chez des patients traités avec du palbociclib plus fulvestrant (47%) que chez les patients des groupes témoins correspondants (31%). Des infections de grade 3 et 4 sont survenues chez respectivement 3% et 1% des patients traités par palbociclib et fulvestrant, contre 3% et 0% respectivement dans les groupes témoins correspondants
• +Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'une infection et recevoir un traitement médical approprié. Il faut indiquer aux patients de consulter immédiatement leur médecin en cas de fièvre.
• +Veuillez consulter les mises en garde et précautions du palbociclib dans l'Information professionnelle du palbociclib (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ce médicament contient 500 mg d’alcool benzylique par 5ml (1 seringue pré-remplie). Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique).
• +Ce médicament contient 12% de vol d'éthanol (alcool), c.-à-d. jusqu'à 480 mg par 5 ml (1 seringue pré-remplie), ce qui équivaut à 12 ml de bière, 5 ml de vin (1 seringue pré-remplie). Dangereux en cas d'utilisation chez les personnes alcooliques. À prendre en compte chez les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.
• +Interactions
• +Aucune des principales isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) n'est significativement inhibée in vitro par le fulvestrant. Les résultats d'une étude clinique sur la pharmacocinétique, dans laquelle le fulvestrant a été associé au midazolam, suggèrent également que des doses thérapeutiques de fulvestrant n'exercent pas d'effet inhibiteur sur le CYP 3A4. Une étude clinique avec la rifampicine n'a montré aucune modification de la clairance du fulvestrant en raison de l'induction du CYP 3A4. Les résultats d'une étude clinique menée avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP 3A4, n'ont pas non plus révélé de modification cliniquement importante de la clairance du fulvestrant.
• +En raison des similitudes structurelles du fulvestrant et de l'estradiol, le fulvestrant peut générer des réactions croisées avec ce dernier dans les immuno-essais utilisant des anticorps, conduisant à des mesures d'estradiol faussement élevées.
• +Effets du fulvestrant sur le palbociclib
• +Les données d'une étude clinique portant sur des patientes souffrant d'un cancer du sein ont démontré que l'administration concomitante du fulvestrant et du palbociclib n'entraînait pas d'interactions cliniquement significatives entre ces deux médicaments.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Les expérimentations sur l'animal ont révélé une toxicité de reproduction, conformément aux effets attendus d'un anti-estrogène efficace. À des doses comparables aux doses cliniques, fulvestrant a eu des effets sur la reproduction et le développement embryonnaire/fÅ“tal dans les essais sur l'animal en raison de son effet anti-estrogénique (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Fulvestrant Zentiva ne doit, par conséquent, pas être utilisé chez la femme enceinte. Les patientes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Fulvestrant Zentiva et pendant les 2 années suivant la dernière dose.
• +Allaitement
• +Chez le rat, le fulvestrant a été retrouvé dans le lait à des concentrations nettement plus élevées que dans le plasma. On ignore si le fulvestrant est excrété dans le lait maternel. Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Les patientes qui reçoivent Fulvestrant Zentiva ne doivent pas allaiter.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Au cours du traitement par fulvestrant, des cas d'asthénie ont été rapportés. C'est pourquoi les patientes présentant ce symptôme devraient être particulièrement prudentes en conduisant ou en utilisant des machines.
• +Effets indésirables
• +Monothérapie
• +Environ 47% des patientes ont présenté des effets indésirables; cependant, seules 0,9% des patientes ont interrompu la thérapie pendant les études cliniques en raison d'un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des bouffées de chaleur, des nausées et des réactions au site d'injection, normalement de nature légère.
• +Les données de sécurité suivantes se basent sur l'exposition de 889 patientes à une dose de 500 mg de fulvestrant lors de six études de phase II/III (voir «Propriétés/Effets»).
• +La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: infections urogénitales (généralement légères).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: diminution du nombre de thrombocytes.
• +Affections du système immunitaire
• +Très fréquents: réactions d'hypersensibilité (14%).
• +Fréquents: urticaire, Å“dème de Quincke.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: anorexie (généralement légère).
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées (généralement légères), vertige.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: bouffées de chaleur (13%).
• +Fréquents: thromboses veineuses profondes.
• +Occasionnels: embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dyspnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (10%).
• +Fréquents: vomissements, diarrhée.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: élévation des enzymes hépatiques (majoritairement <2x la limite supérieure de la norme): AST 19%, ALP 18%, ALAT 17%.
• +Fréquents: élévation de la bilirubine.
• +Occasionnels: élévation des gamma-GT, hépatite, défaillance hépatique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: éruption cutanée (généralement légère) (11%)
• +Fréquents: prurit.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: douleurs de l'appareil locomoteur (32%; en particulier arthralgies).
• +Fréquents: arthrite.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: hémorragies vaginales.
• +Occasionnels: candidose vaginale, leucorrhées.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: réactions au site d'injection (18%; telles que légères douleurs passagères, inflammations, névralgies et douleurs neuropathiques ou sciatiques), asthénie (14%).
• +Fréquents: fatigue, fièvre, douleurs, neuropathie périphérique, sciatique.
• +Occasionnels: hémorragies au site d'injection, hématome au site d'injection, névralgie.
• +Thérapie combinée par palbociclib
• +Les données reproduites ici concernent l'exposition au palbociclib utilisé en association avec le fulvestrant chez 345 patients au total souffrant d'un cancer du sein HR-positif et HER2 négatif avancé dans le cadre d'une étude randomisée.
• +Chez 36% des patients, la dose a été réduite en raison d'effets indésirables.
• +Chez 6% des patients, le traitement a été interrompu durablement en raison d'effets indésirables.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%), tous grades confondus, ont été les suivants: neutropénie, leucopénie, infections, fatigue, nausées, anémie, stomatite, céphalées, diarrhée et thrombocytopénie.
• +Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥1%) chez les patients ayant reçu du palbociclib plus fulvestrant (étude 1023) étaient les infections (4,1%), la pyrexie (1,4%) et la neutropénie (1,2%).
• +La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infections (47,2%).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: neutropénie (83,2%), leucopénie (53,0%), anémie (29,6%), thrombocytopénie (22,6%).
• +Occasionnels: neutropénie fébrile.
• +Troubles du métabolisme et de l'alimentation
• +Très fréquents: perte d'appétit (15,9%).
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (25,8%)
• +Fréquents: dysgueusie.
• +Affections oculaires
• +Fréquents: larmoiement accru, vision trouble, yeux secs.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: épistaxis.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: nausées (33,9%), stomatite (28,1%), diarrhée (23,5%), vomissements (18,8%).
• +Fréquents: bouche sèche.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: augmentation de l'alanine-aminotransférase (ALT), augmentation de l'aspartate-aminotransférase (AST).
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: alopécie (18,0%), éruption cutanée (16,8%).
• +Fréquents: sècheresse cutanée.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgie (15,9%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (41,2%), pyrexie (12,8%).
• +Fréquents: asthénie.
• +Veuillez consulter les effets indésirables du palbociclib dans l'Information professionnelle du palbociclib (voir «Effets indésirables»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +De rares cas de surdosage de fulvestrant ont été rapportés chez l'homme. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Des expérimentations sur l'animal suggèrent que les effets de doses plus élevées de fulvestrant sont les mêmes que ceux liés directement ou indirectement à l'activité anti-estrogénique.
• +Veuillez consulter l'Information professionnelle du palbociclib concernant le surdosage du palbociclib.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Fulvestrant, ein synthetisches Steroid, ist ein Östrogenrezeptor-Antagonist ohne partiell agonistische (östrogenartige) Wirkung. Es bindet kompetitiv und mit einer hohen, dem Östradiol vergleichbaren Affinität an Östrogenrezeptoren. Fulvestrant führt ferner dosisabhängig zu einer Downregulierung des Östrogen- und Progesteronrezeptors.
• -Fulvestrant hemmt in vitro reversibel das Wachstum von östrogenempfindlichen humanen Mammakarzinomzellen und in vivo die Entwicklung von Tumoren aus Xenotransplantaten bei Nacktmäusen. Fulvestrant hemmt in vitro das Wachstum von Tamoxifen-resistenten Mammakarzinomzellen und in vivo das Wachstum von Tamoxifen-resistenten Mammakarzinomen.
• -Wirkungen auf das in-vivo Gewebe des Mammakarzinoms
• -Klinische Studien an postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom haben gezeigt, dass Fulvestrant das ER-Protein in ER-positiven Tumoren dosierungsabhängig signifikant reduziert. Es wurde auch eine signifikante Reduktion der Progesteron-Rezeptoren (PR) (Marker für die Östrogen-Aktivität) beobachtet. Diese Resultate sind mit den präklinischen konsistent, die zeigen, dass Fulvestrant keine intrinsische östrogene Aktivität besitzt.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe oben.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Wirkungen auf das fortgeschrittene Mammakarzinom
• -In der Studie CONFIRM wurden 736 postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom behandelt, die ein Rezidiv der Erkrankung während oder nach einer adjuvanten Hormontherapie oder eine Progression in der Folge einer Hormontherapie der fortgeschrittenen Erkrankung zeigten. Die Studie umfasste 423 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Antiöstrogentherapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AE-Untergruppe), und 313 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Aromatasehemmer-Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AI-Untergruppe). In dieser Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Fulvestrant 500 mg versus Fulvestrant 250 mg verglichen.
• -Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (TTP). Die TTP für Fulvestrant 500 mg war signifikant länger als diejenige für Fulvestrant 250 mg, 6,5 vs. 5,5 Monate (HR = 0,80; CI 0,68 – 0,94; p=0,006). Zu den entscheidenden sekundären Endpunkten hinsichtlich der Wirksamkeit zählten die objektive Ansprechrate (ORR), die klinische Benefitrate (CBR) und das Gesamtüberleben (OS). Die finale Ãœberlebensanalyse bei einer Datenreife von 75% ergab, dass das mediane Gesamtüberleben unter Fulvestrant 500 mg 26,4 versus 22,3 Monate unter Fulvestrant 250 mg betrug und mit einem 19%-igen Rückgang des Sterberisikos von Fulvestrant 500 mg im Vergleich zu Fulvestrant 250 mg verbunden war [HR = 0,81; 95% CI 0,69-0,96; p = 0,016 (nominaler p-Wert ohne Multiplizitätsbereinigung)]. Die objektive Ansprechrate war ähnlich für Fulvestrant 500 mg und 250 mg (13,8% vs. 14,6%; Odds ratio 0,94 [95% CI 0,57, 1,55]; p=0,795).
• -FALCON (Studie D699BC00001) war eine randomisierte, doppelblinde, double-dummy, multizentrische Phase III Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Fulvestrant 500 mg mit Anastrozol 1 mg bei postmenopausalen Frauen mit ER-positivem und/ oder PgR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ohne vorgängige endokrine Therapie verglich. Insgesamt wurden 462 Patientinnen 1:1 randomisiert, entweder in den Fulvestrant 500 mg Arm oder in den Anastrozol 1 mg Arm.
• -Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Tumorstadium (lokal fortgeschritten oder metastasierend), nach vorgängiger Chemotherapie für die fortgeschrittene Erkrankung und nach Messbarkeit der Krankheit.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das vom Prüfarzt nach RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) evaluierte PFS. Die wichtigsten sekundären Endpunkte zur Wirksamkeit beinhalteten das OS und die ORR.
• -Die in die Studie eingeschlossenen Patientinnen hatten ein medianes Alter von 63 (36-90) Jahren. Die Mehrheit der Patientinnen (87,0%) wies zu Studienbeginn eine Metastasierung auf. 55,0% der Patientinnen hatten viszerale Metastasen. Insgesamt erhielten 17,1% der Patientinnen zuvor ein Chemotherapie Regimen für ihre fortgeschrittene Erkrankung; 84,2% der Patientinnen hatte messbare Metastasen. Es wurden circa 40% der Patienten in Russland und in der Ukraine eingeschlossen. Patienten, welche im osteuropäischen Raum eingeschlossen wurden, erhielten häufiger eine vorgängige neoadjuvante und/oder adjuvante Chemotherapie im Vergleich zur restlichen Studienpopulation (27.1% vs. 9.8%).
• -Im Fulvestrant Arm wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS beobachtet verglichen mit dem Anastrozol Arm [HR=0,797 (95% CI: 0,637-0,999; 2-seitiges p=0,0486)]. Zum Zeitpunkt der Auswertung waren in der Fulvestrant Gruppe 143 (62.2%) Patientinnen ohne Progression, verglichen mit 166 (71.6%) in der Anastrozol Gruppe. Das mediane PFS lag bei 16,6 Monaten (95% CI: 13,83; 20,99) im Fulvestrant Arm und bei 13,8 Monaten (95% CI: 11,99;16,59) im Anastrozol Arm. Zum Zeitpunkt der Analyse waren die Daten zum Gesamtüberleben (OS) noch nicht reif (31%). Es gab zu diesem Zeitpunkt keinen statistisch signifikanten Unterschied bzgl. des OS in den beiden Behandlungsarmen (HR 0.875; 95% CI 0.629–1.217; 2-seitiger p=0.4277).
• -In der Subgruppe der Patientinnen ohne viszerale Metastasen (n=208), lag das HR bei 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) zwischen Fulvestrant und Anastrozol, mit einem medianen PFS von 22.3 Monaten (95% CI 16.62–32.79) im Fulvestrant Arm gegenüber 13.8 Monate (11.04–16.59) im Anastrozol Arm. In der Subgruppe der Patientinnen mit viszeralen Metastasen (n=254), lag das HR bei 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) zwischen Fulvestrant und Anastrozol, mit einem medianen PFS von 13.8 Monaten (11.04–16.53) im Fulvestrant Arm gegenüber 15.9 Monate (11.27–16.89) im Anastrozol Arm.
• -Zwei klinische Phase III Studien wurden an insgesamt 851 postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom und Rezidiv während oder nach adjuvanter Hormontherapie oder einer Progression unter einer Hormontherapie durchgeführt.
• -Verglichen wurde Fulvestrant 250 mg 1x monatlich versus Anastrozol 1 mg. In beiden Studien war Fulvestrant 250 mg in Bezug auf das objektive Ansprechen, den klinischen Benefit (CR, PR und SD), die Zeit bis zur Progression, die Zeit bis zum Versagen der Therapie und die Lebensqualität mindestens gleich wirksam wie Anastrozol.
• -Kombinationstherapie mit Palbociclib
• -Die Anwendung von Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom, deren Erkrankung nach vorausgegangener endokriner Therapie fortgeschritten war, wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Parallelgruppen-Studie (Studie 1023, N=521) untersucht.
• -Die Patientinnen wurden hinsichtlich dokumentierter Sensitivität gegenüber einer vorausgegangenen hormonellen Therapie, Menopausenstatus bei Studieneintritt (prä-/peri- vs. postmenopausal) und Vorliegen viszeraler Metastasen stratifiziert. Die beiden Arme waren bezüglich demographischer Daten und prognostischer Charakteristika gut ausgewogen. In beiden Behandlungsarmen hatten die meisten Patientinnen ein vorausgegangenes Chemotherapie-Regime erhalten. 61.8% wiesen einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS (Performance Status) von 0 auf, 59.7% hatten viszerale Metastasen und 59.7% erhielten mehr als ein vorausgegangenes hormonelles Regime zur Behandlung ihrer primären Diagnose. Das mediane Alter betrug 57 Jahre (29-88).
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das durch den Prüfer beurteilte PFS gemäss RECIST. Sekundäre Endpunkte waren u.a. OS und ORR.
• -Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Palbociclib plus Fulvestrant (N=347) ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm (N=174) mit medianem PFS von 11.2 Monaten (95% CI: 9.5-12.9) vs. 4.6 Monaten (95% CI: 3.5-5.6) (HR 0.497, 95% CI: 0.398-0.620; 1-sided p<0.0001).
• -Die ORR betrug 21.0% für Palbociclib plus Fulvestrant vs. 8.6% im Vergleichsarm (1-sided p=0.0001).
• -Insgesamt gab es 112 Todesfälle, 71 (20.5%) in der Palbociclib plus Fulvestrant Gruppe vs. 41 (23.6%) im Vergleichsarm.
• -Wirkungen auf das postmenopausale Endometrium
• -Die präklinischen Daten lassen vermuten, dass Fulvestrant keine stimulierende Wirkung auf das postmenopausale Endometrium hat. In einer Studie an postmenopausalen gesunden Freiwilligen, welche täglich 20 µg Ethinylestradiol erhielten, führte eine Vorbehandlung mit 250 mg Fulvestrant im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant verminderten Stimulierung des Endometriums. Dies zeigt, dass Fulvestrant eine starke antiöstrogene Wirkung auf das postmenopausale Endometrium ausübt.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Le fulvestrant, stéroïde de synthèse, est un antagoniste des récepteurs estrogéniques, sans effet agoniste partiel (de type estrogénique). Il se lie aux récepteurs estrogéniques de manière compétitive et avec une affinité élevée comparable à celle de l'estradiol. Par ailleurs, le fulvestrant entraîne une régulation négative (down regulation) dose-dépendante du récepteur estrogénique et du récepteur de la progestérone.
• +In vitro, le fulvestrant inhibe, de manière réversible, la croissance de cellules mammaires cancéreuses humaines sensibles à l'estrogène et in vivo le développement de tumeurs de xénogreffes de cellules mammaires cancéreuses humaines chez les souris nude. Le fulvestrant inhibe in vitro la croissance de cellules mammaires cancéreuses résistantes au tamoxifène et in vivo la croissance de tumeurs mammaires résistantes au tamoxifène.
• +Effets sur le tissu du cancer du sein in vivo
• +Des études cliniques auprès de femmes ménopausées souffrant d'un cancer du sein primaire ont montré que le fulvestrant réduit significativement l'expression de la protéine des récepteurs estrogéniques de manière dose-dépendante dans les tumeurs à récepteurs estrogéniques positifs. On a également observé une réduction significative des récepteurs de la progestérone (PR), marqueurs de l'activité estrogénique. Ces résultats sont en accord avec les résultats précliniques ayant montré que le fulvestrant ne présente pas d'activité estrogénique intrinsèque.
• +Pharmacodynamique
• +Voir ci-dessus.
• +Efficacité clinique
• +Effets sur le cancer du sein avancé
• +Dans l'étude CONFIRM, 736 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé avec récidive pendant ou après une hormonothérapie adjuvante, ou avec progression à la suite d'une hormonothérapie, ont été traitées. L'étude a inclus 423 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par anti-estrogène (sous-groupe AE) et 313 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par inhibiteur de l'aromatase (sous-groupe AI). Dans cette étude, l'efficacité et la sécurité de fulvestrant 500 mg versus Fulvestrant 250 mg ont été comparées.
• +Le critère principal était défini comme la survie sans progression (SSP). La SSP pour fulvestrant 500 mg a été significativement plus longue que celle pour fulvestrant 250 mg: 6,5 vs 5,5 mois (HR = 0,80; CI 0,68-0,94; p=0,006). Les critères secondaires d'efficacité comprenaient le taux de réponse objective (RO), le bénéfice clinique (BC) et la survie globale (SG). L'analyse finale de survie à 75% de maturité a montré une survie globale moyenne de 26,4 sous fulvestrant 500 mg versus 22,3 mois sous fulvestrant 250 mg et une réduction du risque de mortalité de 19% sous fulvestrant 500 mg comparativement à fulvestrant 250 mg [HR = 81; IC à 95% 0,69-0,96; p = 0,016 (valeur p nominale sans ajustement de multiplicité). Le taux de réponse objective a été similaire sous fulvestrant 500 mg et fulvestrant 250 mg (13,8% vs 14,6%; Odds ratio 0,94 [IC à 95% 0,57, 1,55; p = 0,795).
• +L'étude multicentrique de phase III, randomisée et en double aveugle FALCON (étude D699BC00001) a comparé l'efficacité et la sécurité de fulvestrant 500 mg et de l'anastrozole 1 mg chez des femmes post-ménopausées souffrant d'un cancer du sein ER-positif et/ou PgR-positif et HER2-négatif, localement avancé ou métastasé, n'ayant pas reçu de thérapie endocrine antérieurement. Au total, 462 patientes ont été randomisées selon un rapport de 1/1 dans le groupe fulvestrant 500 mg ou dans le groupe Anastrozole 1 mg.
• +La randomisation a été stratifiée par stade du cancer (localement avancé ou métastasé), par chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée et par mesurabilité de la maladie.
• +Le principal critère d'évaluation de l'efficacité de l'étude était la SSP évaluée par l'Investigateur selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Les critères d'évaluation secondaires les plus importants concernant l'efficacité étaient la SG et le TRO.
• +Les patientes qui ont participé à l'étude avaient en moyenne 63 ans (36-90). La majorité d'entre-elles (87,0%) présentait des métastases au début de l'étude. 55,0% des patientes présentaient des métastases viscérales. Au total, 17,1% des patientes avaient précédemment reçu un cycle de chimiothérapie pour leur maladie avancée; 84,2% des patientes avaient des métastases mesurables. Environ 40% des patientes ont été enrôlées en Russie et en Ukraine. Les patients inscrits en Europe de l'Est ont reçu une chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante antérieure plus fréquemment que le reste de la population de l'étude (27,1% contre 9,8%).
• +Dans le groupe fulvestrant, une amélioration statistiquement significative de la SSP a été observée par rapport au groupe anastrozole [RR=0,797 (IC à 95%: 0,637-0,999; p bilatéral=0,0486)]. Au moment de l'évaluation, 143 patientes (62,2%) du groupe fulvestrant ne présentaient aucune progression, contre 166 (71,6%) dans le groupe anastrozole. La SSP médiane était de 16,6 mois (IC à 95%: 13,83; 20,99) dans le groupe fulvestrant et de 13,8 mois (IC à 95%: 11,99;16,59) dans le groupe anastrozole. Au moment de l'analyse, les données relatives à la survie globale (SG) n'étaient pas encore connues (31%). À ce moment-là, il n'y avait aucune différence de SG statistiquement significative entre les deux groupes de traitement (RR 0,875; IC à 95% 0,629–1,217; p bilatéral=0,4277).
• +Dans le sous-groupe de patientes ne présentant pas de métastases viscérales (n=208), le RR était de 0,592 (IC à 95%: 0,419; 0,837) entre fulvestrant et l'anastrozole, avec une SPP médiane de 22,3 mois (IC à 95% 16,62–32,79) dans le groupe fulvestrant contre 13,8 mois (11,04–16,59) dans le groupe anastrozole. Dans le sous-groupe de patientes présentant des métastases viscérales (n=254), le RR était de 0,993 (IC à 95%: 0,740; 1,331) entre fulvestrant et l'anastrozole, avec une SPP médiane de 13,8 mois (11,04–16,53) dans le groupe fulvestrant contre 15,9 mois (11,27–16,89) dans le groupe anastrozole.
• +Deux études cliniques de phase III ont été effectuées auprès d'un total de 851 femmes en post-ménopause avec un cancer du sein avancé ayant développé une récidive pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou une progression sous hormonothérapie.
• +Dans les deux études, le fulvestrant 250 mg 1× par mois a été comparé à l'anastrozole 1 mg. Le fulvestrant 250 mg était au moins aussi efficace que l'anastrozole en ce qui concerne la réponse objective, le bénéfice clinique (CR, PR et SD), le délai jusqu'à la progression, la durée jusqu'à l'échec thérapeutique et la qualité de vie.
• +Thérapie combinée par palbociclib
• +L'utilisation de palbociclib plus fulvestrant a été comparée à l'utilisation d'un placebo plus fulvestrant chez des femmes souffrant d'un cancer du sein HR-positif et HER2-négatif avancé, dont la maladie avait progressé ayant reçu une thérapie endocrine antérieurement dans le cadre d'une étude multicentrique internationale en groupes parallèle, randomisée et en double aveugle, (étude 1023, N=521).
• +Les patientes ont été stratifiées en fonction de leur sensibilité documentée à une hormonothérapie antérieure, de leur statut ménopausique à l'inclusion dans l'étude (pré, péri ou post-ménopause) et de la présence ou non de métastases viscérales. Les deux groupes étaient bien équilibrés en termes de données démographiques et de caractéristiques pronostiques. Dans les deux groupes de traitement, la plupart des patientes avaient suivi un cycle de chimiothérapie antérieur. 61,8% avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 59,7% présentaient des métastases viscérales et 59,7% avaient reçu plus d'un traitement hormonal antérieur pour leur diagnostic initial. L'âge médian était de 57 ans (29-88).
• +Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la SSP évaluée par l'Investigateur selon les critères RECIST. Les critères d'évaluation secondaires étaient entre autres la SG et le TRO.
• +Concernant le critère d'évaluation principal de la SSP, palbociclib plus fulvestrant (N=347) ont présenté un bénéfice significatif par rapport au groupe témoin (N=174), avec une SSP médiane de 11,2 mois (IC à 95%: 9,5-12,9) contre 4,6 mois (IC à 95%: 3,5-5,6) (RR 0,497, IC à 95%: 0,398-0,620; p unilatéral<0,0001).
• +Le TRO était de 21,0% pour palbociclib plus fulvestrant contre 8,6% dans le groupe témoin (p unilatéral=0,0001).
• +Au total, il y a eu 112 décès, 71 (20,5%) dans le groupe Palbociclib plus fulvestrant et 41 (23,6%) dans le groupe témoin.
• +Effets sur l'endomètre post-ménopausique
• +Les données précliniques permettent de supposer que le fulvestrant n'exerce pas d'effet stimulant sur l'endomètre post-ménopausique. Dans une étude menée chez des volontaires sains en post-ménopause recevant 20 μg d'éthinylestradiol par jour, un prétraitement par 250 mg de fulvestrant a réduit la stimulation de l'endomètre de manière significative par rapport au placebo. Cela signifie que le fulvestrant exerce un puissant effet anti-estrogène sur l'endomètre post-ménopausique.
• +Pharmacocinétique
• -Bei intramuskulärer Injektion von Fulvestrant beträgt die Bioverfügbarkeit 90%. Maximale Plasmaspiegel werden nach einer einmaligen Injektion nach ca. 7 Tagen erreicht. Aufgrund der langsamen Absorption vom Injektionsort bewegen sich die Plasmakonzentrationen von Fulvestrant während eines Zeitraums von mindestens 28 Tagen nach der Injektion in einem engen Bereich (Konzentrationsschwankungen bis zu einem Faktor 3). Bei der Verabreichung von Fulvestrant 500 mg werden innerhalb des ersten Monats der Verabreichung Konzentrationen in der Grössenordnung des Steady State erreicht.
• +Lors d'une injection intramusculaire de fulvestrant, la biodisponibilité est de 90%. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après env. 7 jours après une injection unique. En raison de l'absorption lente à partir du site d'injection, les concentrations plasmatiques du fulvestrant varient par contre dans une zone restreinte pendant au moins 28 jours après l'injection (variations de la concentration d'un facteur allant jusqu'à 3). Lors de l'administration de fulvestrant 500 mg, les concentrations proches de l'état d'équilibre sont obtenues au cours du premier mois d'administration.
• -Fulvestrant unterliegt einer extensiven und schnellen Verteilung. Das ersichtliche Verteilungsvolumen im Steady State ist gross (ungefähr 3 bis 5 l/kg). Fulvestrant wird in hohem Masse (99%) an Plasmaproteine gebunden. VLDL, LDL und HDL Lipoproteinfraktionen scheinen die hauptsächlichen Bindungspartner zu sein. Die Rolle des SHBG (sex hormone-binding globulin) konnte nicht bestimmt werden.
• -Metabolismus
• -Fulvestrant wird in der Leber extensiv metabolisiert. Der Metabolismus beinhaltet unter anderem Oxidation, aromatische Hydroxylierung, Konjugation mit Glukuronsäure und/oder Sulfat an den Hydroxygruppen der Positionen 2, 3 und 17 des Steroidgerüstes sowie Oxidation des Seitenkettensulfoxids. In Antiöstrogenmodellen sind die identifizierten Metaboliten entweder weniger aktiv oder zeigen eine ähnliche pharmakologische Aktivität wie Fulvestrant. Studien an menschlichen Leberpräparaten und rekombinanten menschlichen Enzymen zeigen, dass CYP 3A4 das einzige P450 Isoenzym ist, das an der Oxidation von Fulvestrant beteiligt ist, jedoch scheinen in vivo nicht-P450 abhängige Biotransformationswege zu überwiegen.
• -Elimination
• -Die Halbwertszeit beträgt 40–50 Tage und wird durch die langsame Absorption determiniert. Die Ausscheidung erfolgt in Form von Metaboliten über die Fäzes. Die renale Ausscheidung ist unbedeutend (weniger als 1%).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Probanden mit einer Leberinsuffizienz Child Pugh A bzw. B war die mittlere Clearance um 30% respektive um 50% reduziert. Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh C wurden nicht untersucht.
• -Bei Patientinnen mit einer Erhöhung der Transaminasen ist die Clearance von Fulvestrant unverändert.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patientinnen mit einer Kreatinin–Clearance >30 ml/min ist die Clearance von Fulvestrant unverändert. Bei Patientinnen mit einer Kreatinin–Clearance <30 ml/min liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor.
• -Ältere Patienten
• -Es wurde kein altersbedingter Unterschied im pharmakokinetischen Profil von Fulvestrant festgestellt (Altersbereich 33 bis 89 Jahre).
• -Ethnizität
• -Das Pharmakokinetik-Profil von Fulvestrant ist unabhängig von ethnischen Gruppen.
• -Präklinische Daten
• -Akute und chronische Toxizität
• -Fulvestrant wurde von allen Tierarten, bei denen es geprüft wurde, gut vertragen. In Toxizitätsstudien mit intramuskulärer Mehrfachdosierung bei Ratten und Hunden waren die meisten der beobachteten Effekte auf die antiöstrogene Wirkung von Fulvestrant zurückzuführen, insbesondere soweit sie das weibliche Reproduktionssystem, aber auch die anderen hormonempfindlichen Organe bei beiden Geschlechtern betrafen. In Studien an Hunden wurden nach oraler und intravenöser Verabreichung hoher Dosen (Cmax >15-fach) Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System beobachtet (leichte Erhöhung des S-T-Segments im EKG [oral] und Sinusstillstand bei einem Hund [intravenös]).
• -Untersuchungen zur lokalen Toleranz an Kaninchen zeigten leichte, reversible Muskelnekrosen und Myositis an der Injektionsstelle.
• -Mutagenität
• -Fulvestrant zeigte kein genotoxisches Potential.
• -Karzinogenität
• -Eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre (intramuskuläre Verabreichung) zeigte bei weiblichen Ratten bei sehr hohen Dosen von 10 mg/Ratte/15 Tage eine erhöhte Inzidenz gutartiger Granulosazelltumoren der Ovarien. In einer zweijährigen Onkogenitätsstudie an Mäusen war die orale Verabreichung bei Dosen von 150 und 500 mg/kg/Tag mit einem erhöhten Auftreten benigner und maligner Keimstrang-Stromatumoren des Ovars assoziiert. Der No Observed Effect Level (NOEL) für diese Befunde lag bei 10 mg/Ratte/30 Tage bei der Ratte bzw. bei 20 mg/kg/Tag bei der Maus. Die Induktion solcher Tumore entspricht den pharmakologisch ausgelösten, durch endokrine Feedbackmechanismen bedingten Veränderungen der Gonadotropinkonzentrationen durch das Antiöstrogen bei Tieren mit Zyklus. Daher werden diese Befunde nicht als relevant angesehen für die Anwendung von Fulvestrant bei postmenopausalen Frauen und bei prä-/perimenopausalen Frauen bei gleichzeitiger Behandlung mit LHRH Analoga.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei Ratten führte Fulvestrant bei einer Dosierung von 0,01 mg/kg/Tag zu einer reversiblen Verminderung der weiblichen Fertilität und der Ãœberlebensrate der Embryonen, bei höheren Dosierungen zu Dystokie und zu vermehrtem Auftreten fetaler Missbildungen, einschliesslich Tarsalflexuren. Bei Kaninchen, die Fulvestrant in Dosierungen ≥1 mg/kg/Tag erhielten, konnte die Trächtigkeit nicht aufrecht erhalten werden, und in Dosierungen von bis zu 0,25 mg/kg/Tag wurden eine Zunahme des Plazentagewichts und Verluste nach der Implantation beobachtet, aber keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Feten.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Studien zur Inkompatibilität durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C), in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Originalverpackung enthält zwei 5 ml Fertigspritzen aus Glas mit einem Stempel aus Polystyrol in einer Blisterpackung zusammen mit je einer Nadel mit Sicherheitssystem (SafetyGlideTM).
• -Die Fertigspritze ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Die Injektion soll entsprechend den lokalen Weisungen betreffend der Durchführung einer Intramuskulär-Injektion mit grossem Volumen angewendet werden.
• -Hinweis: Bei der Injektion von Fulvestrant Zentiva im dorsoglutealen Bereich ist Vorsicht geboten auf Grund der Nähe des darunterliegenden Ischiasnervs (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die SafetyGlideTM Nadel darf vor Gebrauch nicht autoklaviert werden.
• -Handhabung für jede Spritze:
• -Nehmen Sie die Fertigspritze aus der Blisterpackung und stellen Sie sicher, dass diese nicht beschädigt ist.
• -Öffnen sie die äussere Verpackung der Sicherheitsnadel (SafetyGlideTM).
• -Parenterale Lösungen müssen vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Farbveränderungen geprüft werden.
• -Abbildung 1
• +Le fulvestrant subit une distribution extensive et rapide, le volume apparent de distribution à l'équilibre est élevé (environ 3 à 5 l/kg). Le fulvestrant est fortement lié aux protéines plasmatiques (99%). Des fractions de lipoprotéines VLDL, LDL et HDL semblent être les principaux partenaires de liaison. Le rôle des globulines SHBG (sex hormone-binding globulin) n'a pas pu être déterminé.
• +Métabolisme
• +Le fulvestrant est métabolisé dans le foie de manière extensive. Le métabolisme comprend entre autres une oxydation, une hydroxylation aromatique, une glucurono-conjugaison et/ou une sulfo-conjugaison au niveau des groupes hydroxyles des positions 2, 3 et 17 de la structure stéroïde et une oxydation du sulfoxyde des chaînes latérales. Les métabolites identifiés ont une activité pharmacologique inférieure ou comparable à celle du fulvestrant dans les modèles d'étude de l'activité anti-estrogénique. Des études réalisées sur des préparations de foie humain et des enzymes humaines recombinantes montrent que le CYP 3A4 est la seule isoenzyme P450 impliquée dans l'oxydation du fulvestrant, alors que des voies de biotransformation autres que la voie P450 semblent prédominer in vivo.
• +Élimination
• +La demi-vie est de 40–50 jours et elle est déterminée par l'absorption lente. L'élimination se produit sous forme de métabolites dans les fèces. L'élimination rénale est négligeable (moins de 1%).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +La clairance moyenne était réduite de 30% resp. 50% chez les volontaires atteintes d'une insuffisance hépatique Child-Pugh A resp. B. Les patientes souffrant d'une insuffisance hépatique Child-Pugh C n'ont pas été étudiées.
• +Chez les patientes présentant une augmentation des transaminases, la clairance du fulvestrant est inchangée.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Chez les patientes avec une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min, la clairance du fulvestrant est inchangée. Aucune donnée sur la pharmacocinétique n'est disponible chez les patientes avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.
• +Patients âgés
• +Aucune différence due à l'âge n'a été constatée dans le profil pharmacocinétique du fulvestrant (âge compris entre 33 et 89 ans).
• +Ethnicité
• +Le profil pharmacocinétique du fulvestrant est indépendant du groupe ethnique.
• +Données précliniques
• +Toxicité aiguë et chronique
• +Le fulvestrant a été bien toléré par toutes les espèces animales sur lesquelles il a été testé. Dans des études de toxicité avec des doses intramusculaires répétées chez des rats et des chiens, la plupart des effets observés étaient dus à l'activité anti-estrogénique du fulvestrant, en particulier les effets sur les organes reproducteurs des femelles, mais aussi sur les autres organes sensibles aux hormones des mâles et des femelles. Dans des études menées sur des chiens, des effets sur le système cardiovasculaire ont été observés après l'administration orale et intraveineuse de doses élevées (Cmax >15 fois): léger allongement du segment S-T dans l'ECG [voie orale] et pause sinusale chez un chien [voie intraveineuse].
• +Des études de tolérance locale sur des lapins ont montré de légères nécroses musculaires réversibles et une myosite au site d'injection.
• +Mutagénicité
• +Le fulvestrant n'a pas montré de potentiel génotoxique.
• +Carcinogénicité
• +Une étude de carcinogénicité menée pendant 2 ans (administration intramusculaire) a montré une incidence augmentée de tumeurs bénignes des cellules de la granulosa des ovaires chez des rates recevant des doses très élevées de 10 mg/rate/15 jours. Dans une étude de carcinogénicité menée pendant 2 ans sur des souris, l'administration orale de doses de 150 et de 500 mg/kg/jour a été associée à une augmentation de l'incidence des tumeurs bénignes et malignes du stroma et des cordons sexuels de l'ovaire. La dose sans effet observé (no observed effect level, NOEL) pour ces manifestations était de 10 mg/rate/30 jours et de 20 mg/kg/jour chez la souris. L'induction de telles tumeurs correspond aux modifications des concentrations de gonadotrophines dues à des mécanismes de feed-back déclenchés pharmacologiquement par l'anti-estrogène chez les animaux avec cycle. C'est pourquoi ces résultats ne sont pas considérés comme significatifs dans le cadre de l'utilisation de fulvestrant chez des femmes pré-ménopausées, péri-ménopausées et post-ménopausées dans le cadre d'un traitement concomitant avec un analogue de la LHRH.
• +Toxicité de reproduction
• +Chez des rats, le fulvestrant a entraîné une diminution réversible de la fertilité de la femelle et du taux de survie des embryons à la dose de 0,01 mg/kg/jour et, à des doses plus élevées, une dystocie et une apparition accrue de malformations fÅ“tales, y compris des flexions tarsiennes. Chez les lapines ayant reçu des doses de fulvestrant de ≥1 mg/kg/jour, la gestation n'a pas été maintenue et, à des doses allant jusqu'à 0,25 mg/kg/jour, une augmentation du poids placentaire et des pertes post-implantatoires ont été observées, mais pas d'effets sur le développement fÅ“tal.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C), dans son carton pour le protéger de la lumière. Tenir hors de portee des enfants.Remarques concernant la manipulation
• +L'emballage d'origine contient deux seringues pré-remplies de 5 ml en verre avec piston en polystyrène, placées dans un étui de protection, accompagnées chacune d'une aiguille avec système de sécurité (SafetyGlideTM).
• +La seringue pré-remplie est réservée à l'usage unique.
• +L'injection doit être réalisée conformément aux recommandations locales concernant l'administration d'une injection intramusculaire de grand volume.
• +Remarque: il convient de faire preuve de prudence lors de l'injection de Fulvestrant Zentiva au niveau du site dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ne pas autoclaver l'aiguille SafetyGlideTM avant l'emploi.
• +Manipulation pour chaque seringue
• +Retirez la seringue pré-remplie de l'étui de protection et vérifiez qu'elle n'est pas endommagée.
• +Ouvrez l'emballage extérieur de l'aiguille sécurisée (SafetyGlideTM).
• +Avant leur administration, les solutions parentérales doivent être inspectées visuellement pour détecter d'éventuelles particules ou changements de couleur.
• +Figure 1
• -Halten Sie die Spritze aufrecht am gerippten Teil (C) mit der einen Hand. Mit der anderen Hand fassen Sie die Verschlusskappe (A) und drehen diese vorsichtig im Gegenuhrzeigersinn(siehe Abbildung 1).
• -Abbildung 2
• +Tenez la seringue en position verticale par la partie nervurée (C) avec une main. Avec l'autre main, saisissez le bouchon (A) et faites-le bouger soigneusement dans le sens inverse des aiguilles d'une montre (voir Figure 1).
• +Figure 2
• -Entfernen Sie die Verschlusskappe (A) mit einem leichten Zug nach oben. Zur Erhaltung der Sterilität berühren Sie nicht den Nadelanschluss (B) (siehe Abbildung 2).
• -Abbildung 3
• +Retirez le bouchon (A) en tirant légèrement vers le haut. Afin de garantir la stérilité, ne touchez pas au connecteur de l'aiguille (B) (voir Figure 2).
• +Figure 3
• -Verbinden Sie die Injektionsnadel mit dem Nadelanschluss (Luer-Lok) und drehen Sie solange, bis beide Teile fest miteinander verbunden sind.
• -Prüfen Sie, ob die Nadel fest mit dem Luer-Anschluss verbunden ist, bevor Sie die Schutzabdeckung gerade von der Spritze abziehen, ohne die Nadelspitze zu beschädigen.
• -Führen Sie die gefüllte Spritze zur Applikationsstelle.
• -Entfernen Sie die überschüssige Luft aus der Spritze.
• -Abbildung 4
• +Reliez l'aiguille au connecteur d'aiguille (connecteur Luer) et tournez jusqu'à ce que les deux éléments soient fermement connectés.
• +Vérifiez que l'aiguille est fermement fixée au connecteur Luer, avant de retirer le couvercle de protection de la seringue, en prenant soin de ne pas endommager l'aiguille.
• +Placez la seringue remplie au point d'administration.
• +Chassez l'excès d'air de la seringue.
• +Figure 4
• -Verabreichen Sie die Lösung langsam (1-2 Min/Injektion) intramuskulär ins Gesäss (Glutealbereich).
• -Als Hilfe für den Anwender ist die Abschrägung der Nadelöffnung dem Hebelarm zugewandt, wie in Abbildung 4 gezeigt.
• -Abbildung 5
• +Administrez la solution lentement par voie intramusculaire dans la fesse (région glutéale) (1 à 2 minutes par injection).
• +Pour faciliter l'utilisation, le côté biseauté de l'aiguille est orienté vers le bras de levier, voir figure 4.
• +Figure 5
• -Aktivieren Sie sofort nach dem Herausziehen der Nadel das Sicherheitssystem mit einem Fingerdruck nach vorne (siehe Abb. 5).
• -Hinweis: Aktivieren Sie das Sicherheitssystem immer mit der Nadelspitze von sich und anderen wegweisend. Sie hören ein Klicken. Ãœberzeugen Sie sich, dass die Nadelspitze ganz abgedeckt ist.
• -Entsorgen Sie die Spritze nach der einmaligen Anwendung in einen dafür vorgesehenen Behälter.
• -Zulassungsnummer
• -68281(Swissmedic).
• -Packungen
• -2 Fertigspritzen mit SafetyGlideTM Sicherheitsnadel zu je 250 mg/5 ml. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• -Helvepharm AG, Frauenfeld.
• -Stand der Information
• -Februar 2020.
• +Immédiatement après avoir retiré l'aiguille, activez le système de sécurité d'une pression du doigt vers l'avant (voir figure 5).
• +Conseil: en activant le système de sécurité, évitez de pointer l'aiguille vers vous ou vers d'autres personnes. Le système s'enclenche avec un clic sonore. Assurez-vous alors que la pointe de l'aiguille est bien entièrement couverte.
• +Éliminez la seringue après un emploi unique en la plaçant dans un collecteur destiné à cet usage.
• +Numéro d’autorisation
• +68281 (Swissmedic).
• +Présentation
• +2 seringues pré-remplies avec aiguille sécurisée SafetyGlideTM, chacune à 250 mg/5 ml. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Helvepharm AG, Frauenfeld
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2020.
• +042151178A
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