• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Fosnetupitant (als Fosnetupitantchlorid-Hydrochlorid), Palonosetron (als Palonosetronhydrochlorid).
• -Hilfsstoffe
• -Mannitol, Natriumedetat (E386), Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Einstellung), Salzsäure (E507) (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• -Jede Durchstechflasche enthält etwa 24,4 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Fosnétupitant (sous forme de chlorhydrate de chlorure de fosnétupitant), palonosétron (sous forme de chlorhydrate de palonosétron).
• +Excipients
• +Mannitol, édétate disodique (E386), hydroxyde de sodium (E524) (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique (E507) (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.
• +Chaque flacon contient environ 24,4 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Akynzeo IV ist, in Kombination mit Dexamethason, bei Erwachsenen indiziert zur:
• -·Prävention von akuter und verzögert auftretender Ãœbelkeit und Erbrechen bei hoch emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.
• -·Prävention von akuter und verzögert auftretender Ãœbelkeit und Erbrechen bei mässig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.
• -Dosierung/Anwendung
• -Dosierung
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Dosis beträgt 235 mg/0,25 mg (Inhalt einer Durchstechflasche, verdünnt) und ist als Infusion über 30 Minuten zu geben. Die Infusion ist etwa 30 Minuten vor Beginn jedes Chemotherapiezyklus zu beginnen (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).
• -Am Ende der Infusion ist die Infusionsleitung mit der gleichen Trägerlösung zu spülen, damit sichergestellt ist, dass die vollständige Menge des Arzneimittels gegeben wurde.
• -Die üblicherweise empfohlene orale Dexamethason-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung der Kombination Fosnetupitant und Palonosetronhydrochlorid um etwa 50 % zu reduzieren (siehe Abschnitt «Interaktionen» und folgendes Behandlungsschema).
• -Behandlungsschema für Patienten mit Cisplatin-basierter hoch emetogener Chemotherapie
• -Behandlungsschema Tag 1 Tage 2 bis 4
• -Dexamethasondosis mit Akynzeo IV Dexamethason 12 mg p.o. Dexamethason 8 mg einmal täglich p.o.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Akynzeo IV associé à la dexaméthasone est indiqué chez l'adulte pour:
• +·la prévention des nausées et vomissements aigus et retardés associés aux chimiothérapies anticancéreuses hautement émétisantes;
• +·la prévention des nausées et vomissements aigus et retardés associés aux chimiothérapies anticancéreuses modérément émétisantes.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie
• +Adultes
• +La dose recommandée est de 235 mg/0,25 mg (contenu d'un flacon, dilué) et doit être administrée en perfusion de 30 minutes. La perfusion doit être commencée environ 30 minutes avant le début de chaque cycle de chimiothérapie (voir «Remarques particulières»).
• +À la fin de la perfusion, la ligne intraveineuse doit être rincée avec la même solution véhicule afin de garantir l'administration totale de la dose du médicament.
• +La dose habituellement recommandée de dexaméthasone orale doit être diminuée d'environ 50% en cas d'administration concomitante avec l'association fosnétupitant et chlorhydrate de palonosétron (voir «Interactions» et le schéma thérapeutique ci-dessous).
• +Schéma thérapeutique pour les patients recevant une chimiothérapie hautement émétisante à base de cisplatine
• +Schéma thérapeutique Jour 1 Jours 2 à 4
• +Dose de dexaméthasone avec Akynzeo IV Dexaméthasone 12 mg p.o. Dexaméthasone 8 mg une fois par jour p.o.
• -Behandlungsschema für Patienten mit Anthrazyklin-Cyclophosphamid-Kombinations-Chemotherapie und mässig emetogener Chemotherapie
• -Behandlungsschema Tag 1 Tage 2 bis 3
• -Dexamethasondosis mit Akynzeo IV Dexamethason 12 mg p.o. Keine antiemetische Behandlung
• +Schéma thérapeutique pour les patients recevant une chimiothérapie combinée anthracycline/cyclophosphamide et une chimiothérapie modérément émétisante
• +Schéma thérapeutique Jour 1 Jours 2 à 3
• +Dose de dexaméthasone avec Akynzeo IV Dexaméthasone 12 mg p.o. Pas de traitement antiémétique
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5-8) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
• -Begrenzte Daten liegen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥9) vor. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit Akynzeo IV behandelt werden.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion wird eine Dosierungsanpassung nicht als erforderlich erachtet.
• -Die renale Ausscheidung ist bei Netupitant vernachlässigbar.
• -Eine leichte bis mässige Einschränkung der Nierenfunktion hat keinen nennenswerten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron.
• -Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion erhöhte sich die systemische Gesamtexposition gegenüber intravenös angewendetem Palonosetron im Vergleich zu nierengesunden Probanden um etwa 28%. Bei hämodialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Palonosetron oder Netupitant nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern sind nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Art der Anwendung
• -Dieses Arzneimittel soll intravenös gegeben werden. Die intravenöse Anwendung soll in Form einer über 30 Minuten laufenden intravenösen Infusion erfolgen (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise»).
• -Für Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise».
• -Am Ende der Infusion ist die Infusionsleitung mit der gleichen Trägerlösung zu spülen, damit sichergestellt ist, dass die vollständige Menge des Arzneimittels gegeben wurde.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile des Präparates.
• -Schwangerschaft
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Meldungen über Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, darunter auch Anaphylaxie, liegen für Palonosetron, eine Komponente von Akynzeo IV, mit oder ohne bekannter Ãœberempfindlichkeit auf andere 5HT3-Rezeptor-Antagonisten vor.
• -Netupitant ist ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und kann die Exposition gegenüber Chemotherapeutika erhöhen, die CYP3A4-Substrate sind, wie z.B. Docetaxel (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Daher sollten die Patienten daraufhin überwacht werden, ob es unter Chemotherapeutika, die CYP3A4-Substrate sind, wie z.B. Irinotecan, vermehrt zu toxischen Wirkungen kommt. Zudem kann Netupitant auch die Wirksamkeit von Chemotherapeutika beeinträchtigen, zu deren Aktivierung eine Metabolisierung durch CYP3A4 erforderlich ist.
• -Obstipation:
• -Da Palonosetron die Dickdarmtransitzeit verlängern kann, sollten Patienten mit anamnestisch bekannter Obstipation oder Anzeichen eines subakuten Ileus nach der Verabreichung überwacht werden.
• -Serotonin-Syndrom:
• -Unter der Anwendung von 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten wurde über die Entwicklung eines Serotonin-Syndroms berichtet. Die meisten Meldungen waren mit der gleichzeitigen Anwendung von serotonergen Wirkstoffen assoziiert (z.B. selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer [SSRI], Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer [SNRI], Monoaminooxidase-Hemmer, Mirtazapin, Fentanyl, Lithium, Tramadol und intravenöses Methylenblau). Einige der gemeldeten Fälle verliefen tödlich. Es wurde auch über ein Serotonin-Syndrom berichtet, das bei Ãœberdosierung eines anderen 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten allein auftrat. Die meisten gemeldeten Fälle von Serotonin-Syndromen im Zusammenhang mit der Anwendung von 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten traten im Aufwachraum oder in einem Infusionszentrum auf.
• -Im Zusammenhang mit einem Serotonin-Syndrom kann die folgende Kombination von Anzeichen und Symptomen auftreten: Veränderungen des Mentalstatus (z.B. Agitiertheit, Halluzinationen, Delirium und Koma), autonome Instabilität (z.B. Tachykardie, Blutdruckschwankungen, Schwindel, Schwitzen, Flush und Hyperthermie), neuromuskuläre Symptome (z.B. Tremor, Rigor, Myoklonie, Hyperreflexie und Inkoordination), Krampfanfälle, mit oder ohne gastrointestinalen Symptomen (z.B. Ãœbelkeit, Erbrechen, Durchfall). Patienten sollten im Hinblick auf die Entwicklung eines Serotonin-Syndroms überwacht werden, vor allem, wenn Akynzeo IV zusammen mit anderen serotonergen Wirkstoffen angewendet wird. Falls Symptome eines Serotonin-Syndroms auftreten, ist Akynzeo IV abzusetzen und eine unterstützende Behandlung einzuleiten. Die Patienten sind auf das erhöhte Risiko eines Serotonin-Syndroms hinzuweisen, insbesondere wenn Akynzeo IV gemeinsam mit anderen serotonergen Wirkstoffen angewendet wird.
• -Verlängerung des QT-Intervalls:
• -Eine spezifische und eingehende Studie mit EKG-Befundung wurde an gesunden erwachsenen männlichen und weiblichen freiwilligen Probanden durchgeführt, die oral angewendetes Netupitant in einer Dosierung von 200 oder 600 mg in Kombination mit oral angewendetem Palonosetron in einer Dosierung von 0,5 bzw. 1,5 mg erhielten. Die Studie zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf die EKG-Parameter. Da Akynzeo IV jedoch einen 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten enthält, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche das QT-Intervall verlängern, bzw. bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder die zur Entwicklung einer Verlängerung des QT-Intervalls neigen, Vorsicht geboten.
• -Risikofaktoren sind Patienten mit eigen- oder familienanamnestisch bekannter Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörungen, kongestiver Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien, Ãœberleitungsstörungen sowie Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, welche zu einer Verlängerung des QT-Intervalls oder zu Elektrolytstörungen führen. Eine Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor der Anwendung von Akynzeo IV korrigiert werden.
• -Akynzeo IV sollte in den Tagen nach der Chemotherapie weder zur Vorbeugung noch zur Behandlung von Ãœbelkeit und Erbrechen eingesetzt werden, es sei denn ein weiterer Chemotherapiezyklus ist vorgesehen.
• -Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollten nicht mit Akynzeo IV behandelt werden, da nur begrenzte Daten bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥9) vorliegen.
• -Sonstige Hilfsstoffe:
• -Dieses Arzneimittel enthält 24,4 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,22 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Nach Verdünnung mit 0,9 %iger (9 mg/mL) Kochsalzlösung zur Injektion enthält die fertige Lösung etwa 202 mg Natrium pro Dosis, entsprechend 10,1 % der von der WHO empfohlenen Tageshöchstmenge von 2 g für einen Erwachsenen.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Wechselwirkungen
• -Fosnetupitant wird nach intravenöser Anwendung rasch zu Netupitant umgewandelt.
• -Bei intravenöser Verabreichung von Fosnetupitant zusammen mit Wirkstoffen, die mit oralem Netupitant interagieren, sind Arzneimittelinteraktionen wahrscheinlich. Die folgenden Informationen stammen aus Studien, die mit oralem Netupitant und mit intravenösem Fosnetupitant durchgeführt wurden.
• -Beim Menschen wird Netupitant in erster Linie durch hepatische Metabolisierung eliminiert, welche durch CYP3A4 vermittelt wird, wobei nur eine marginale renale Ausscheidung erfolgt. In einer Dosierung von 300 mg ist Netupitant beim Menschen ein Substrat und mässiger Inhibitor von CYP3A4. Palonosetron wird sowohl durch renale Ausscheidung als auch über Stoffwechselwege aus dem Körper eliminiert, wobei letztere über mehrere CYP-Enzyme vermittelt werden. Palonosetron wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert, während die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 nur geringfügig an der Metabolisierung beteiligt sind. Basierend auf In-vitro-Studien werden Cytochrom-P450-Isoenzyme durch Palonosetron in klinisch relevanten Konzentrationen weder gehemmt noch induziert.
• -In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass Fosnetupitant eine mässige bis schwache Hemmwirkung auf das Isoenzym CYP2C9 und die Transporter OATP1B1/B3 und P-gp besitzt. Physiologisch basierte PK-Studien haben jedoch gezeigt, dass In-vivo-Interaktionen von Fosnetupitant mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Enzyme und Transporter sind, nicht klinisch relevant sind.
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Netupitant
• -CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren
• -Beim Menschen wird Netupitant in erster Linie durch hepatische Metabolisierung eliminiert, welche durch CYP3A4 vermittelt wird, wobei nur eine marginale renale Ausscheidung erfolgt.
• -In einer Dosierung von 300 mg ist Netupitant beim Menschen ein Substrat und mässiger Inhibitor von CYP3A4.
• -Wenn Akynzeo IV gleichzeitig mit einem anderen CYP3A4-Inhibitor angewendet wird, könnten erhöhte Netupitant-Plasmakonzentrationen vorliegen.
• -Wenn Akynzeo IV gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die CYP3A4-Aktivität induzieren, könnten die Netupitant-Plasmakonzentrationen erniedrigt werden und dies kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Akynzeo IV führen.
• -Die mittlere AUCinf von Palonosetron war etwa 65 % höher, wenn Akynzeo Kapseln zusammen mit Docetaxel verabreicht wurden, als mit Etoposid oder Cyclophosphamid. Währenddessen war die mittlere AUCinf von Netupitant ähnlich in den Gruppen, die Docetaxel, Etoposid oder Cyclophosphamid erhielten.
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Palonosetron
• -Palonosetron wird sowohl durch renale Ausscheidung als auch über Stoffwechselwege aus dem Körper eliminiert, wobei letztere über mehrere CYP-Enzyme vermittelt werden.
• -Palonosetron wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert, während die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 nur geringfügig an der Metabolisierung beteiligt sind.
• -Einfluss von Netupitant auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -Interaktion mit CYP3A4-Substraten
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Netupitant und sein Metabolit «M1» CYP3A4-Inhibitoren sind.
• -Eine in-vivo-Studie hat bestätigt, dass Netupitant ein mässiger CYP3A4-Inhibitor ist.
• -Akynzeo IV kann die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig oral verabreichten Arzneimitteln erhöhen, die über CYP3A4 metabolisiert werden.
• -Dexamethason
• -Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von Akynzeo oral (300 mg Netupitant) oder von intravenösem Fosnetupitant (130 mg, 195 mg und 260 mg Fosnetupitantchlorid-Hydrochlorid) zusammen mit einem oralen Dexamethason-Schema (20 mg an Tag 1, anschliessend 8 mg zweimal täglich von Tag 2 bis Tag 4) führte zu einer signifikanten zeit- und dosisabhängigen Erhöhung der Dexamethason-Exposition.
• -Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR) und das 90%-Konfidenzintervall (KI) für die AUC0−24 von Dexamethason mit/ohne gleichzeitige Anwendung von oralem Netupitant oder intravenösem Fosnetupitantchlorid-Hydrochlorid 260 mg beliefen sich an Tag 1 auf 1,58 (1,51–1,66) bzw. 1,50 (1,41–1,60). An Tag 4 betrug das GMR (KI) für die AUC0−24 2,39 (2,29–2,50) bzw. 2,42 (2,10–2,77). An Tag 10 lag das GMR (KI) für die AUC0−24 bei 1,11 (1,07–1,15) mit/ohne gleichzeitige Anwendung von oralem Netupitant.
• -Das pharmakokinetische Profil von Netupitant war bei kombinierter Anwendung mit Dexamethason unverändert.
• -Daher sollte die orale Dexamethason-Dosis bei gleichzeitiger Anwendung von oralem oder intravenösem Akynzeo um etwa 50 % reduziert werden.
• -Interaktion mit Chemotherapeutika (Docetaxel, Etoposid, Cyclophosphamid)
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Akynzeo war die Exposition gegenüber Docetaxel und Etoposid um 37 % bzw. 21 % erhöht. Für Cyclophosphamid wurde nach gleichzeitiger Gabe von Netupitant keine konsistente Beeinflussung beobachtet.
• -Die systemische Gesamtexposition gegenüber Chemotherapeutika, die CYP3A4-Substrate sind, kann sich bei gleichzeitiger Anwendung von Akynzeo erhöhen.
• -Zu den Chemotherapeutika, von denen bekannt ist, dass sie durch CYP3A4 metabolisiert werden, gehören Docetaxel, Paclitaxel, Etoposide, Irinotecan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Imatinib, Vinorelbin, Vinblastin, und Vincristin.
• -Bei Patienten, die Chemotherapeutika erhalten die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden, ist Vorsicht geboten und eine Ãœberwachung der chemotherapie-bedingten unerwünschten Wirkungen wird empfohlen.
• -Interaktionen zwischen den einzelnen Wirkstoffen von Akynzeo und anderen Arzneimitteln
• -Wirkstoff (Dosierungsschema) Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration. Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90%-Konfidenzintervall)
• -Netupitant/Palonosetron (300/0,5 mg Einzeldosis) Docetaxel (75 bis 100 mg/m2) Docetaxel1: AUC0-t2: 1,35 (0,99-1,85) Cmax: 1,49 (1,09-2,05)
• -Netupitant/Palonosetron (300/0,5 mg Einzeldosis) Etoposid (35 bis 100 mg/m2) Etoposid1: AUC0-t2: 1,28 (1,05-1,56) Cmax: 1,10 (0,96-1,27)
• -Netupitant/Palonosetron (300/0,5 mg Einzeldosis) Cyclophosphamid (500 bis 1'000 mg/m2) Cyclophosphamid1: AUC0-t2: 1,20 (0,81-1,76) Cmax: 1,27 (0,40-4,04)
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh 5-8).
• +Des données limitées sont disponibles pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥9). Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités avec Akynzeo IV.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Un ajustement posologique n'est pas considéré comme nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée.
• +L'excrétion rénale du nétupitant est négligeable.
• +Une insuffisance rénale légère à modérée n'affecte pas significativement les paramètres pharmacocinétiques du palonosétron.
• +En cas d'insuffisance rénale sévère, l'exposition systémique totale au palonosétron administré par voie intraveineuse est augmentée d'environ 28% par rapport aux volontaires sains. La pharmacocinétique du palonosétron ou du nétupitant n'a pas été étudiée chez les patients sous hémodialyse présentant une insuffisance rénale au stade terminal.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été démontrées. Aucune donnée n'est disponible.
• +Mode d'administration
• +Ce médicament doit être administré par voie intraveineuse. L'administration intraveineuse doit se faire sous la forme d'une perfusion de 30 minutes (voir «Remarques particulières»).
• +Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir «Remarques particulières».
• +À la fin de la perfusion, la ligne intraveineuse doit être rincée avec la même solution véhicule afin de garantir l'administration totale de la dose du médicament.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à un autre composant du produit.
• +Grossesse
• +Mises en garde et précautions
• +Des cas de réactions d'hypersensibilité, y compris d'anaphylaxie, ont été signalés pour le palonosétron, l'un des composants d'Akynzeo IV, avec ou sans hypersensibilité connue à d'autres antagonistes des récepteurs 5HT3.
• +Le nétupitant est un inhibiteur modéré du CYP3A4 et peut augmenter l'exposition aux agents chimiothérapeutiques qui sont des substrats du CYP3A4, tels que le docétaxel (voir «Interactions»). Par conséquent, les patients doivent être surveillés afin de détecter toute majoration des effets toxiques des agents chimiothérapeutiques qui sont des substrats du CYP3A4, comme l'irinotécan. En outre, le nétupitant peut également altérer l'efficacité des agents chimiothérapeutiques dont l'activation nécessite une métabolisation par le CYP3A4.
• +Constipation:
• +Le palonosétron pouvant augmenter le temps de transit colique, les patients ayant des antécédents de constipation ou présentant des signes d'occlusion intestinale subaiguë doivent faire l'objet d'une surveillance après l'administration.
• +Syndrome sérotoninergique:
• +Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés lors de l'utilisation d'antagonistes des récepteurs 5-HT3. La plupart des cas rapportés étaient associés à l'utilisation concomitante de principes actifs sérotoninergiques (p.ex. des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine [ISRS], des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline [IRSN], des inhibiteurs de la monoamine oxydase, la mirtazapine, le fentanyl, le lithium, le tramadol et le bleu de méthylène intraveineux). Certains des cas signalés ont eu une issue fatale. Un cas de syndrome sérotoninergique a également été rapporté dans le cadre du surdosage d'un autre antagoniste des récepteurs 5-HT3 administré seul. La plupart des cas signalés de syndrome sérotoninergique liés à l'utilisation d'antagonistes des récepteurs 5-HT3 sont survenus en salle de réveil ou dans un centre de perfusion.
• +En cas de syndrome sérotoninergique, la combinaison suivante de signes et de symptômes peut se produire: modifications de l'état mental (p.ex. agitation, hallucinations, délire et coma), instabilité autonome (p.ex. tachycardie, tension artérielle labile, étourdissements, transpiration, bouffées vasomotrices et hyperthermie), symptômes neuromusculaires (p.ex. tremblements, raideur, myoclonie, hyperréflexie et incoordination), convulsions, avec ou sans symptômes gastro-intestinaux (p.ex. nausées, vomissements, diarrhée). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter toute apparition d'un syndrome sérotoninergique, en particulier lorsqu'Akynzeo IV est utilisé en association avec d'autres agents sérotoninergiques. En cas d'apparition de symptômes d'un syndrome sérotoninergique, Akynzeo IV doit être arrêté et un traitement de soutien doit être instauré. Les patients doivent être informés du risque accru de syndrome sérotoninergique, en particulier lorsqu'Akynzeo IV est utilisé en association avec d'autres agents sérotoninergiques.
• +Allongement de l'intervalle QT:
• +Une étude spécifique et approfondie avec ECG a été conduite chez des hommes et femmes volontaires sains prenant du nétupitant par voie orale aux doses de 200 mg ou de 600 mg en association avec du palonosétron par voie orale aux doses de 0,5 mg ou 1,5 mg. L'étude n'a mis en évidence aucun effet cliniquement pertinent sur les paramètres d'ECG. Cependant, Akynzeo IV contenant un antagoniste des récepteurs 5-HT3, la prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT ou en cas d'administration à des patients présentant un allongement ou une tendance à l'allongement de l'intervalle QT.
• +Les facteurs de risque sont des antécédents personnels ou familiaux connus d'allongement de l'intervalle QT, des troubles électrolytiques, de l'insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies, des troubles de la conduction et l'administration d'antiarythmiques ou d'autres médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT ou des troubles électrolytiques. Toute hypokaliémie et hypomagnésémie doit être corrigée avant l'administration d'Akynzeo IV.
• +Akynzeo IV ne doit pas être utilisé pour la prévention ni pour le traitement des nausées et vomissements au cours des jours suivant la chimiothérapie, sauf si un autre cycle de chimiothérapie est prévu.
• +Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités avec Akynzeo IV, car seules des données limitées sont disponibles pour ces patients (score de Child-Pugh ≥9).
• +Autres excipients:
• +Ce médicament contient 24,4 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 1,22% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium chez l'adulte. Après dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/m), la solution finale contient environ 202 mg de sodium par dose, ce qui équivaut à 10,1% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium chez l'adulte.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Après administration par voie intraveineuse, le fosnétupitant est rapidement transformé en nétupitant.
• +Lors de l'administration intraveineuse de fosnétupitant, des interactions avec les principes actifs interagissant avec le nétupitant oral sont probables. Les informations ci-dessous sont issues des études menées avec le nétupitant oral et avec le fosnétupitant administré par voie intraveineuse.
• +Chez l'être humain, le nétupitant est éliminé principalement par métabolisation hépatique médiée par le CYP3A4, avec une excrétion rénale marginale seulement. À la dose de 300 mg, le nétupitant est un substrat et un inhibiteur modéré du CYP3A4 chez l'être humain. Le palonosétron est éliminé de l'organisme à la fois par excrétion rénale et par voie métabolique, cette dernière étant médiée par plusieurs enzymes CYP. Le palonosétron est métabolisé essentiellement par le CYP2D6, avec une contribution mineure des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2. D'après les études in vitro, le palonosétron aux concentrations cliniquement pertinentes n'est ni inducteur ni inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450.
• +Des études in vitro réalisées sur des microsomes hépatiques humains indiquent que le fosnétupitant a un effet inhibiteur modéré à faible sur l'isoenzyme CYP2C9 et les transporteurs OATP1B1/B3 et P-gp. Cependant, des études pharmacocinétiques basées sur la physiologie ont montré que les interactions in vivo du fosnétupitant avec les médicaments qui sont des substrats de ces enzymes et ces transporteurs ne sont pas pertinentes sur le plan clinique.
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du nétupitant
• +Inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4
• +Chez l'être humain, le nétupitant est éliminé principalement par métabolisation hépatique médiée par le CYP3A4, avec une excrétion rénale marginale seulement.
• +À la dose de 300 mg, le nétupitant est un substrat et un inhibiteur modéré du CYP3A4 chez l'être humain.
• +L'administration concomitante d'Akynzeo IV et d'un autre inhibiteur du CYP3A4 peut conduire à une élévation des concentrations plasmatiques de nétupitant.
• +L'administration concomitante d'Akynzeo IV et d'un médicament qui induit l'activité du CYP3A4 peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de nétupitant, ce qui pourrait entraîner une diminution de l'efficacité d'Akynzeo IV.
• +L'AUCinf moyenne du palonosétron était supérieure d'environ 65% lorsqu'Akynzeo capsules était associé au docétaxel par rapport à l'étoposide ou au cyclophosphamide. L'AUCinf moyenne du nétupitant, quant à elle, était similaire dans les groupes recevant du docétaxel, de l'étoposide ou du cyclophosphamide.
• +Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique du palonosétron
• +Le palonosétron est éliminé de l'organisme à la fois par excrétion rénale et par voie métabolique, cette dernière étant médiée par plusieurs enzymes CYP.
• +Le palonosétron est métabolisé essentiellement par le CYP2D6, avec une contribution mineure des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2.
• +Influence du nétupitant sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Interaction avec les substrats du CYP3A4
• +Des études in vitro ont montré que le nétupitant et son métabolite «M1» sont des inhibiteurs du CYP3A4.
• +Une étude in vivo a confirmé que le nétupitant est un inhibiteur modéré du CYP3A4.
• +Akynzeo IV peut augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments administrés simultanément par voie orale, qui sont métabolisés par le CYP3A4.
• +Dexaméthasone
• +L'administration concomitante d'une dose unique d'Akynzeo par voie orale (300 mg de nétupitant) ou de fosnétupitant par voie intraveineuse (130 mg, 195 mg et 260 mg de chlorhydrate de chlorure de fosnétupitant) et d'un schéma de dexaméthasone par voie orale (20 mg au jour 1, puis 8 mg deux fois par jour du jour 2 au jour 4) a augmenté significativement l'exposition à la dexaméthasone de façon temps- et dose-dépendante.
• +Le rapport des moyennes géométriques (RMG) et l'intervalle de confiance (IC) à 90% pour l'AUC0−24 de la dexaméthasone avec/sans utilisation concomitante de nétupitant oral ou de chlorhydrate de chlorure de fosnétupitant intraveineux 260 mg étaient respectivement de 1,58 (1,51-1,66) et 1,50 (1,41-1,60) au jour 1. Au jour 4, le RMG (IC) pour l'AUC0−24 était de 2,39 (2,29–2,50) ou de 2,42 (2,10–2,77). Au jour 10, le RMG (IC) pour l'AUC0−24 était de 1,11 (1,07–1,15) avec/sans administration concomitante de nétupitant oral.
• +Le profil pharmacocinétique du nétupitant administré en association avec la dexaméthasone n'a pas été modifié.
• +Par conséquent, la dose de dexaméthasone orale doit être diminuée d'environ 50% en cas d'administration concomitante avec Akynzeo par voie orale ou intraveineuse.
• +Interaction avec les agents chimiothérapeutiques (docétaxel, étoposide, cyclophosphamide)
• +L'exposition au docétaxel et à l'étoposide a augmenté respectivement de 37% et 21% lors de la co-administration avec Akynzeo. Il n'a pas été observé d'effet uniforme avec le cyclophosphamide lors de la co-administration de nétupitant.
• +L'exposition systémique totale aux agents chimiothérapeutiques qui sont des substrats du CYP3A4 peut augmenter en cas d'administration concomitante d'Akynzeo.
• +Les agents chimiothérapeutiques dont on sait qu'ils sont métabolisés par le CYP3A4 sont entre autres le docétaxel, le paclitaxel, l'étoposide, l'irinotécan, le cyclophosphamide, l'ifosfamide, l'imatinib, la vinorelbine, la vinblastine et la vincristine.
• +La prudence est de mise lorsque des patients reçoivent des agents chimiothérapeutiques principalement métabolisés par le CYP3A4 et il est recommandé de surveiller les effets indésirables de la chimiothérapie.
• +Interactions entre les différentes substances actives d'Akynzeo et d'autres médicaments
• +Principe actif (Schéma posologique) Effets sur la concentration de médicaments. Rapport des moyennes géométriques (intervalle de confiance de 90%)
• +Nétupitant/palonosétron (300/0,5 mg dose unique) Docétaxel (75 à 100 mg/m2) Docétaxel1: AUC0-t2: 1,35 (0,99-1,85) Cmax: 1,49 (1,09-2,05)
• +Nétupitant/palonosétron (300/0,5 mg dose unique) Étoposide (35 à 100 mg/m2) Étoposide1: AUC0-t2: 1,28 (1,05-1,56) Cmax: 1,10 (0,96-1,27)
• +Nétupitant/palonosétron (300/0,5 mg dose unique) Cyclophosphamide (500 à 1000 mg/m2) Cyclophosphamide1: AUC0-t2: 1,20 (0,81-1,76) Cmax: 1,27 (0,40-4,04)
• -1 im Vergleich zur gleichzeitigen Verabreichung mit Palonosetron allein
• -2AUC0−t: AUC von Zeitpunkt null bis Zeitpunkt t der letzten messbaren Konzentration
• -Interaktion mit oralen Kontrazeptiva
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung einer oralen Einzelgabe von 60 μg Ethinylestradiol und 300 μg Levonorgestrel hatte Akynzeo keinen nennenswerten Einfluss auf die AUC von Ethinylestradiol, aber vergrösserte die AUC von Levonorgestrel um einen Faktor 1,4; klinische Auswirkungen auf die Wirksamkeit der hormonalen Kontrazeption sind unwahrscheinlich. Relevante Veränderungen der Netupitant- und Palonosetron-Pharmakokinetik wurden nicht beobachtet.
• -Erythromycin und Midazolam
• -Die Exposition gegenüber Erythromycin bzw. Midazolam war bei gleichzeitiger Verabreichung von Netupitant auf das etwa 1,3- bzw. 2,4-fache erhöht. Dies wurde aber nicht als klinisch relevant erachtet. Das pharmakokinetische Profil von Netupitant blieb bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam bzw. Erythromycin unbeeinflusst. Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder anderen über CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) sollten berücksichtigt werden, wenn diese Wirkstoffe und Akynzeo IV gleichzeitig angewendet werden.
• -Interaktion mit CYP2C9-Substraten
• -Interaktionen mit CYP2C9-Substraten (z.B. Warfarin, Tolbutamid) sind wenig wahrscheinlich.
• -In-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass weder Palonosetron noch Netupitant CYP2C9-Induktoren oder -Inhibitoren sind.
• -Weitere Wechselwirkungen
• -Weitere CYP450-Substrate
• -Basierend auf In-vitro-Studien ist es unwahrscheinlich, dass Netupitant und dessen Metaboliten in-vivo-Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durch Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6 in der klinischen Dosis von oralem Akynzeo verursachen.
• -Netupitant und seine Metaboliten M1, M2 und M3 sind keine Induktoren von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4.
• -P-gp Substrate
• -Es ist unwahrscheinlich, dass Akynzeo IV mit Arzneimitteln, die P-gp-Substrate sind, in Wechselwirkung tritt. Nach Gabe von Netupitant an Tag 8 einer 12-tägigen Behandlung mit Digoxin wurden keine Veränderungen der Digoxin-Pharmakokinetik beobachtet.
• --In-vitro-Studien lassen darauf schliessen, dass Netupitant ein Hemmer der Transporter P-Glycoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) ist. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Fosnetupitant ein P-gp-Hemmer ist. Allerdings wird eine in-vivo-Interaktion zwischen Akynzeo IV und P-gp-Substraten als unwahrscheinlich betrachtet.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung einer Akynzeo Kapsel mit Docetaxel, Etoposid oder Cyclophosphamid war die AUC0-∞ von Palonosetron nur bei Docetaxel um ca. 65 % erhöht. Die AUC0-∞ von Netupitant war ähnlich zwischen den Gruppen, die Docetaxel, Etoposid oder Cyclophosphamid erhielten.
• -Weitere Transporter
• -Einfluss von Palonosetron auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -Interaktion mit Chemotherapeutika (Docetaxel, Etoposid, Cyclophosphamid)
• -CYP450 Enzyme
• -Basierend auf in-vitro-Studien werden Cytochrom P450-Isoenzyme von Palonosetron in klinisch relevanten Konzentrationen weder gehemmt noch induziert.
• -Basierend auf in-vitro-Studien wurden weder CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5 von Palonosetron gehemmt, noch wurden CYP1A2, CYP2D6 oder CYP3A4/5 induziert. CYP2C19 wurde nicht untersucht.
• -Transporter
• -In-vitro hat sich Palonosetron als Hemmer der Transporter MATE1, MATE2-K, OCT1, OCT2 und OAT3 erwiesen. Eine in-vivo-Interaktion zwischen Akynzeo, in Form von Kapseln oder zur Injektion, und Transportersubstraten gilt als unwahrscheinlich.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Interaktion mit serotonergen Arzneimitteln (z.B. SSRI und SNRI)
• -Nach gleichzeitiger Anwendung von 5-HT3-Antagonisten und anderen serotonergen Arzneimitteln (darunter selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI)) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor. Folgende Anzeichen und Symptome können dabei u.a. auftreten: Veränderungen des Mentalstatus, autonome Instabilität und neuromuskuläre Symptome. Falls Symptome auftreten, ist Akynzeo IV abzusetzen und eine unterstützende Behandlung einzuleiten.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen
• -Frauen im gebärfähigen Alter dürfen unter der Behandlung mit Fosnetupitant/Palonosetron nicht schwanger sein und auch nicht schwanger werden. Bei allen prämenopausalen Frauen ist vor der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchzuführen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu einem Monat nach der Behandlung mit diesem Arzneimittel eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Fosnetupitant
• -Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Fosnetupitant oder Netupitant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, unter anderem teratogene Wirkungen am Kaninchen ohne Sicherheitsabstand, gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Palonosetron
• -Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Palonosetron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen von Palonosetron in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Akynzeo IV ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Palonosetron, Fosnetupitant oder Netupitant in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Akynzeo IV soll während der Stillzeit nicht angewendet werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit diesem Arzneimittel und für 1 Monat nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
• -Fertilität
• -In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen von Netupitant, Fosnetupitant oder Palonosetron auf die Fertilität bei klinisch relevanter Exposition beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zum Einfluss von Akynzeo IV auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Da Akynzeo IV Schwindel, Schläfrigkeit oder Müdigkeit hervorrufen kann, sollten die Patienten davor gewarnt werden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Unter Akynzeo / Akynzeo IV häufig berichtete Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (3,6 %), Obstipation (3,0 %) und Ermüdung (1,005 %), Schluckauf (1,005 %). Keines dieser Ereignisse war schwerwiegend.
• -Die folgende Tabelle enthält auch unerwünschte Wirkungen, welche im Post-Marketing berichtet wurden.
• -Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• -Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Körpersystemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitsangaben basieren auf folgender Konvention:
• -Sehr häufig (≥1/10)
• -Häufig (≥1/100, < 1/10)
• -Gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100)
• -Selten (≥1/10'000, < 1/1'000)
• -Sehr selten (< 1/10'000)
• -Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
• -Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Zystitis Herpesinfektion
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Leukozytose Leukopenie Lymphozytose Lymphozytopenie Agranulozytose Neutrophilie Neutropenie Monozytopenie
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Appetit vermindert Dehydration Hyperkaliämie Hypokaliämie Hypomagnesämie Hyponaträmie Adipositas
• -Leber- und Gallenerkrankungen Lebertransaminasen (Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase) erhöht Bilirubin im Blut erhöht Alkalische Phosphatase im Blut erhöht
• -Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit Akute Psychose Stimmungsänderung Schlafstörung Weinerlichkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopf-schmerzen Benommenheit/ Schwindelgefühl Migräne Somnolenz Brennen Dysgeusie Epilepsie Hypästhesie Periphere Neuropathie
• -Augenerkrankungen Konjunktivitis Sehbehinderung Verschwommenes Sehen
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Vertigo Tinnitus
• -Herzerkrankungen Atrioventrikulärer Block ersten Grades Kardiomyopathie Defekte Erregungsleitung intraventrikulär Sinustachykardie Elektrokardiogramm QT verlängert Arrhythmie Vorhofflimmern Atrioventrikulärer Block zweiten Grades Bradykardie Linksherzhypertrophie Linksschenkelblock Rechtsschenkelblock Mitralklappeninsuffizienz Myokardischämie Kreatinphosphokinase vom Muscle-Brain-Typ im Blut erhöht Troponin erhöht Palpitationen Perikarderguss Supraventrikuläre Extrasystolen Tachykardie Ventrikuläre Extrasystolen Elektrokardiogramm ST-Streckensenkung Elektrokardiogramm ST-T-Strecke abnormal Elektrokardiogramm Umkehrung der T-Welle
• -Gefässerkrankungen Hypertonie Flush Hypotonie
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nykturie Proteinurie Nierenschädigung Kreatinin im Blut erhöht Blutharnstoff erhöht Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Schluckauf
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Obstipation Aufgetriebener Bauch Bauchschmerzen Diarrhoe Gastroesophageale Refluxerkrankung Dyspepsie Ãœbelkeit Stomatitis Mundtrockenheit Dysphagie Aufstossen Flatulenz Hämorrhoiden Zunge belegt Erbrechen Magenblutung Hämatochezie Hypoästhesie des Mundes
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Alopezie Urtikaria Ausschlag Erythem Nagelverfärbung Pruritus Hauthyperpigmentierung
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Myalgie Rückenschmerzen Schmerzen in den Gliedmassen Myoglobin im Blut erhöht
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Ermüdung Asthenie Unwohlsein Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs Progression der Erkrankung Wärmegefühl Schleimhautentzündung Schmerz Fieber Schüttelfrost
• +1 par rapport à l'administration concomitante de palonosétron seul
• +2AUC0−t: AUC de l'instant zéro à l'instant t de la dernière concentration mesurable
• +Interaction avec les contraceptifs oraux
• +L'administration concomitante d'Akynzeo avec une dose orale unique de 60 μg d'éthinylestradiol et de 300 μg de lévonorgestrel n'a pas eu d'effet significatif sur l'AUC de l'éthinylestradiol, mais a augmenté l'AUC du lévonorgestrel de 1,4 fois; des effets cliniques sur l'efficacité de la contraception hormonale sont peu probables. Aucune modification pertinente de la pharmacocinétique du nétupitant et du palonosétron n'a été observée.
• +Érythromycine et midazolam
• +L'exposition à l'érythromycine et au midazolam a été augmentée respectivement de 1,3 et 2,4 fois lors de la co-administration de nétupitant. Cela n'a pas été considéré comme cliniquement pertinent. Le profil pharmacocinétique du nétupitant n'a pas été affecté par l'administration concomitante de midazolam ou d'érythromycine. Des effets potentiels d'augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam ou d'autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) doivent être considérés lorsque ces substances sont co-administrées avec Akynzeo IV.
• +Interaction avec les substrats du CYP2C9
• +Des interactions avec des substrats du CYP2C9 (p.ex. warfarine, tolbutamide) sont peu probables. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que ni le palonosétron ni le nétupitant ne sont des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP2C9.
• +Autres interactions
• +Autres substrats du CYP450
• +D'après les études in vitro, il est peu probable que le nétupitant et ses métabolites donnent lieu à des interactions médicamenteuses in vivo par inhibition du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP2D6 à la dose clinique d'Akynzeo oral.
• +Le nétupitant et ses métabolites M1, M2 et M3 ne sont pas des inducteurs du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4.
• +Substrats de la P-gp
• +Des interactions d'Akynzeo IV avec les médicaments qui sont des substrats de la P-gp sont peu probables. Aucune modification de la pharmacocinétique de la digoxine n'a été observée lorsque le nétupitant a été administré le jour 8 d'un traitement de 12 jours par digoxine.
• +Les études in vitro semblent indiquer que le nétupitant est un inhibiteur des transporteurs glycoprotéine P (P-gp) et Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Les études in vitro ont montré que le fosnétupitant est un inhibiteur de la P-gp. Toutefois, une interaction in vivo entre Akynzeo IV et les substrats de la P-gp est considérée comme peu probable.
• +En cas d'administration concomitante d'une capsule d'Akynzeo et de docétaxel, d'étoposide ou de cyclophosphamide, l'AUC0-∞ du palonosétron n'était augmentée d'env. 65% qu'avec le docétaxel. L'AUC0-∞ du nétupitant était similaire dans les groupes recevant du docétaxel, de l'étoposide ou du cyclophosphamide.
• +Autres transporteurs
• +Influence du palonosétron sur la pharmacocinétique d'autres substances
• +Interaction avec les agents chimiothérapeutiques (docétaxel, étoposide, cyclophosphamide)
• +Enzymes CYP450
• +D'après les études in vitro, le palonosétron aux concentrations cliniquement pertinentes n'est ni inducteur ni inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450.
• +D'après les études in vitro, le palonosétron n'est pas inhibiteur des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5 ni inducteur des CYP1A2, CYP2D6 ou CYP3A4/5. Le CYP2C19 n'a pas été étudié.
• +Transporteurs
• +In vitro, le palonosétron s'est révélé inhiber les transporteurs MATE1, MATE2-K, OCT1, OCT2 et OAT3. Une interaction in vivo entre Akynzeo sous forme injectable ou de capsules et des substrats de transporteurs est considérée comme peu probable.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Interaction avec les médicaments sérotoninergiques (p.ex. ISRS et IRSN)
• +Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés après l'utilisation concomitante d'antagonistes 5-HT3 et d'autres médicaments sérotoninergiques (y compris des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine- noradrénaline (IRSN)). Les signes et symptômes suivants, entre autres, peuvent apparaître: modifications de l'état mental, instabilité autonome et symptômes neuromusculaires. En cas d'apparition de symptômes d'un syndrome sérotoninergique, Akynzeo IV doit être arrêté et un traitement de soutien être instauré.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes
• +Les femmes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ni le devenir pendant le traitement par fosnétupitant/palonosétron. Chez toutes les femmes préménopausées, un test de grossesse doit être effectué avant le traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et jusqu'à un mois après le traitement par ce médicament.
• +Grossesse
• +Fosnétupitant
• +À ce jour, il n'existe pas de données sur l'utilisation du fosnétupitant ou du nétupitant chez la femme enceinte. Les études animales ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, notamment des effets tératogènes chez le lapin sans marge de sécurité (voir «Données précliniques»).
• +Palonosétron
• +À ce jour, il n'existe pas de données sur l'utilisation du palonosétron chez la femme enceinte. Les études animales n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects du palonosétron sur la santé en termes de toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Akynzeo IV est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Allaitement
• +On ne sait pas si le palonosétron, le fosnétupitant ou le nétupitant sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu. Akynzeo IV ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par ce médicament et pendant 1 mois après la dernière dose.
• +Fertilité
• +Les études animales n'ont révélé aucun effet du nétupitant, du fosnétupitant ou du palonosétron sur la fertilité dans le cadre d'une exposition cliniquement pertinente (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Les effets d'Akynzeo IV sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
• +Akynzeo IV pouvant provoquer des étourdissements, une somnolence ou une fatigue, les patients doivent être avertis de ne pas conduire de véhicules ni utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables fréquents rapportés avec Akynzeo/Akynzeo IV étaient des céphalées (3,6%), une constipation (3,0%), une fatigue (1,005%) et un hoquet (1,005%). Aucun de ces événements n'a été grave.
• +Le tableau suivant contient également des effets indésirables qui ont été rapportés après la commercialisation.
• +Liste tabulée des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de système d'organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont classées selon la convention suivante:
• +Très fréquents (≥1/10)
• +Fréquents (≥1/100 à < 1/10)
• +Occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100)
• +Rares (≥1/10'000 à < 1/1'000)
• +Très rares (< 1/10'000)
• +Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Classe de système d'organes Fréquents Occasionnels Rares
• +Infections et infestations Cystite Infection herpétique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Leucocytose Leucopénie Lymphocytose Lymphopénie Agranulocytose Neutrophilie Neutropénie Monocytopénie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Appétit diminué Déshydratation Hyperkaliémie Hypokaliémie Hypomagnésémie Hyponatrémie Obésité
• +Affections hépatobiliaires Transaminases hépatiques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase) augmentées Bilirubine sanguine augmentée Phosphatase alcaline sanguine augmentée
• +Affections psychiatriques Insomnie Psychose aiguë Modifications de l'humeur Troubles du sommeil Larmoiements
• +Affections du système nerveux Céphalées Engourdissement/sensation vertigineuse Migraine Somnolence Sensation de brûlure Dysgueusie Épilepsie Hypoesthésie Neuropathie périphérique
• +Affections oculaires Conjonctivite Handicap visuel Vision trouble
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe Vertiges Acouphènes
• +Affections cardiaques Bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré Cardiomyopathie Défaut de conduction intraventriculaire Tachycardie sinusale Intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme Arythmie Fibrillation auriculaire Bloc auriculoventriculaire du 2e degré Bradycardie Hypertrophie ventriculaire gauche Bloc de la branche gauche Bloc de la branche droite Insuffisance mitrale Ischémie myocardique Créatine phosphokinase MB sanguine augmentée Troponine augmentée Palpitations Épanchement péricardique Extrasystoles supraventriculaires Tachycardie Extrasystoles ventriculaires Segment ST sous-décalé à l'électrocardiogramme Segment ST-T d'électrocardiogramme anormale Onde T inversée à l'électrocardiogramme
• +Affections vasculaires Hypertension Bouffées vasomotrices Hypotension
• +Affections du rein et des voies urinaires Nycturie Protéinurie Lésion du rein Créatinine sanguine augmentée Urée sanguine augmentée Créatine phosphokinase sanguine augmentée
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Hoquet
• +Affections gastro- intestinales Constipation Abdomen distendu Douleurs abdominales Diarrhée Reflux gastro-Å“sophagien Dyspepsie Nausées Stomatite Sécheresse buccale Dysphagie Éructations Flatulences Hémorroïdes Langue chargée Vomissements Saignement gastrique Hématochézie Hypoesthésie de la bouche
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie Urticaire Rash Érythème Altération de la couleur des ongles Prurit Hyperpigmentation cutanée
• +Affections musculosquelettique et du tissu conjonctif Myalgie Dorsalgies Douleur dans les membres Myoglobine sanguine augmentée
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue Asthénie Malaise Douleur thoracique non cardiaque Progression de la maladie Sensation de chaleur Inflammation des muqueuses Douleur Fièvre Frissons
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Fosnetupitant
• -Fosnetupitant sind keine häufig auftretenden Nebenwirkungen zuzuschreiben.
• -Palonosetron
• -Ãœber Fälle von Obstipation mit Stuhlimpaktion, die eine stationäre Behandlung erforderlich machte, wurde im Zusammenhang mit der Gabe von Palonosetron 0,75 mg berichtet. Darüber hinaus wurde unter oral angewendetem Palonosetron noch über Augenschwellung, Dyspnoe und Myalgie als Nebenwirkungen berichtet, während der Entwicklung der Kombination Netupitant und Palonosetronhydrochlorid wurden diese Erscheinungen jedoch nicht beobachtet. Alle diese Nebenwirkungen traten gelegentlich auf.
• -Aus der Anwendung von intravenös appliziertem Palonosetron nach dem Inverkehrbringen liegen sehr seltene Fälle von Anaphylaxie, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Schock vor. Anzeichen sind u.a. Nesselsucht, Juckreiz, Angioödem, niedriger Blutdruck, Engegefühl im Rachen, Engegefühl in der Brust, Dyspnoe und Bewusstlosigkeit.
• -Es liegen Berichte über ein Serotonin-Syndrom unter Palonosetron allein vor. Anzeichen sind u.a. Tremor, Agitiertheit, Schweissausbruch, myoklonische Bewegungen, Hypertonie und Fieber.
• -Das Sicherheitsprofil von Akynzeo IV war vergleichbar mit dem von Akynzeo Hartkapseln.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden keine Fälle von Ãœberdosierung gemeldet. Spezifische Angaben zur Behandlung einer Ãœberdosierung mit Akynzeo IV liegen nicht vor. Netupitant-Dosen bis zu 600 mg und Palonosetron-Dosen bis zu 6 mg wurden in klinischen Studien ohne Verträglichkeitsprobleme angewendet. Im unwahrscheinlichen Falle einer Ãœberdosierung muss Akynzeo IV abgesetzt werden, und Symptombekämpfung sowie sonstige unterstützende Massnahmen sollten eingeleitet werden. Wegen der antiemetischen Aktivität von Netupitant und Palonosetron können unter Umständen Brechmittel unwirksam sein.
• -Es wurden keine Dialyse-Studien durchgeführt. Aufgrund des grossen Verteilungsvolumens von Palonosetron und Netupitant ist eine Dialyse jedoch vermutlich keine effektive Therapie bei einer Ãœberdosierung mit Akynzeo IV.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -A04AA055, Palonosetron, Kombinationen
• -Wirkungsmechanismus
• -Fosnetupitant
• -Fosnetupitant ist das Prodrug von Netupitant und wird nach intravenöser Anwendung rasch zu Netupitant umgewandelt (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Netupitant ist ein selektiver Antagonist mit hoher Bindungsaffinität an Substanz P/Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptoren, und geringer oder fehlender Affinität zu Serotonin- (5-HT3), Dopamin-, und Kortikosteroid-Rezeptoren.
• -Palonosetron
• -Palonosetron ist ein selektiver 5-HT3-Rezeptor-Antagonist mit hoher Bindungsaffinität zu diesem Rezeptor und geringer oder fehlender Affinität zu anderen Rezeptoren.
• -Die Chemotherapie kann mit einer hohen Inzidenz von Ãœbelkeit und Erbrechen verbunden sein, insbesondere mit bestimmten Zytostatika wie z.B. Cisplatin.
• -Die 5-HT3-Rezeptoren liegen auf den Nervenenden des Vagus nervus (peripherisches Niveau) und in der «Chemoreceptor Trigger Zone» der Area Postrema (zentrales Niveau).
• -Allgemein wird anerkannt, dass Chemotherapeutika durch die Freisetzung von Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms Ãœbelkeit und Erbrechen hervorrufen. Serotonin aktiviert anschliessend die 5-HT3-Rezeptoren auf den vagalen Afferenzen, wodurch der Brechreflex ausgelöst wird.
• -Akut auftretende Chemotherapie-induzierte Ãœbelkeit und Erbrechen
• -Es ist bekannt, dass akutes Erbrechen von 5-Hydroxytryptamin (Serotonin, 5-HT3) ausgelöst wird, und es wurde gezeigt, dass der 5-HT3-Rezeptor selektiv an der emetischen Reaktion beteiligt ist.
• -Palonosetron als selektiver 5-HT3-Rezeptor-Antagonist hemmt akut auftretende Ãœbelkeit und Erbrechen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit», Studie PALO-15-17 und siehe Fachinformationen von Palonosetron Injektionslösung und Weichkapseln).
• -Verzögert auftretende Chemotherapie-induzierte Ãœbelkeit und Erbrechen
• -Die verzögert auftretende Emesis wurde hauptsächlich mit der Aktivierung der (im zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreiteten) Tachykinin-Familie-Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptoren durch Substanz P in Zusammenhang gebracht.
• -Netupitant als selektiver NK1-Rezeptor-Antagonist hemmt verzögert auftretende Ãœbelkeit und Erbrechen.
• -Wie in-vitro- und in-vivo-Studien zeigten, können Netupitant und Palonosetron dazu beitragen, die durch Substanz P vermittelten Reaktionen zu hemmen.
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Palonosetron, obwohl es nicht an den NK1-Rezeptoren bindet, dosisabhängig die Cisplatin-induzierte NK1/Substanz-P Ãœbertragung wahrscheinlich mittels einer Interferenz mit Serotonin hemmt. Palonosetron kann demnach die Prävention von verzögertem Erbrechen, die mit Netupitant erreicht wird, verbessern.
• -In klinischen Studien mit intravenös verabreichtem Palonosetron wurde die Prävention von verzögert auftretender Ãœbelkeit und Erbrechen bei Krebs-Patienten mit hoch emetogener Chemotherapie nicht untersucht und somit nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit», Studie PALO-15-17 und siehe Fachinformationen von Palonosetron Injektionslösung und Weichkapseln).
• -Pharmakodynamik
• -NK1-Rezeptorbelegung
• -Die Rezeptorenbesetzung für das Dosierungsschema von Netupitant bei Chemotherapie-induzierter Ãœbelkeit und Erbrechen wurde in einer Studie an Menschen mittels Positronen-Emission-Tomographie (PET) mit drei Einzeldosen (100 mg, 300 mg und 450 mg, 2 Probanden pro Dosis) bestimmt.
• -Es wurde gezeigt, dass Netupitant die Blut-Hirn-Schranke durchdringt und eine prozentual hohe Abdeckung der NK1-Rezeptoren im Gehirn erfolgt.
• -Mit allen Dosierungen konnte eine relativ lange Hemmung der NK1-Rezeptoren erzielt werden.
• -Die striatale NK1-Rezeptorbelegung zu den Zeitpunkten 6, 24, 48, 72 bzw. 96 Stunden nach Gabe von 300 mg Netupitant war 92,5 %, 86,5 %, 85,0 %, 78,0 % bzw. 76,0 %.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Grundlagen des Wirksamkeitsnachweises von Akynzeo IV
• -Mit dem Kombinationsprodukt Akynzeo IV selbst wurden keine pivotalen Wirksamkeitsstudien durchgeführt. Für die Fosnetupitant-Komponente wurde anhand eines Bioäquivalenzansatzes (Studie PNET-12-23) diejenige Dosis von Fosnetupitant ermittelt, die für die akute (0-24h) und verzögerte (24-120h) Phase von Chemotherapie-induzierter Ãœbelkeit und Erbrechen eine ähnliche Netupitant-Exposition (AUC0-24h, AUC24-120h) ergibt wie orales Netupitant 300 mg (Akynzeo p.o.). Dabei wurde festgestellt, dass eine Dosis von 260 mg Fosnetupitantchlorid-Hydrochlorid einer Dosis von 235 mg Fosnetupitant-Base entspricht. Für die Palonosetron-Komponente liegen Wirksamkeitsdaten für die akute Phase (0-24h) von Chemotherapie-induzierter Ãœbelkeit und Erbrechen vor, die die Nichtunterlegenheit einer 30-minütigen Infusion gegenüber der zugelassenen (ausgewiesenen) 30-sekündigen i.v. Bolusdosis belegen (Studie PALO-15-17). Die Sicherheitsstudien NEPA-15-18 und NEPA-17-05 lieferten deskriptive Statistiken für sekundäre Wirksamkeitsendpunkte, für HEC (hoch emetogene Chemotherapie) und Anthrazyklin-Cyclophosphamid-Kombinations-Protokolle auf Cisplatin-Basis. Als Hauptziel belegten diese Studien die Sicherheit von Akynzeo IV, welches mit Fosnetupitant ein bis dahin neues Prodrug enthielt und zu höheren Netupitant-Spitzenkonzentrationen führt als Akynzeo p.o.
• -Studie PNET-12-23
• -Bei PNET-12-23 handelte es sich um eine doppelblinde, kontrollierte Phase-I-Parallelgruppenstudie mit ansteigenden Einzeldosen bei gesunden männlichen und weiblichen Probanden zur Bewertung der Sicherheit von intravenös verabreichtem Pro-Netupitant in Kombination mit Crossover-Studienerweiterungen, um die Dosis von intravenösem Pro-Netupitant abzuschätzen, die zu einer äquivalenten Arzneimittelexposition führt wie die orale Kombination von Netupitant 300 mg/Palonosetron 0,5 mg in fester Dosierung.
• -Pro-Netupitant war das Chloridhydrochloridsalz der freien Base Fosnetupitant: 260 mg des Pro-Netupitant-Salzes entsprechen 235 mg der freien Base Fosnetupitant.
• -In der PNET-12-23-Studie erhielten Kohorten von 10 Probanden intravenöse Pro-Netupitant-Einzeldosen von 19,5 mg (entspricht 17,6 mg der freien Base Fosnetupitant) bis zu 390 mg (entspricht 352 mg der freien Base Fosnetupitant). In jeder Kohorte erhielten 2 Probanden das orale Referenzpräparat Netupitant 300 mg/Palonosetron 0,50 mg.
• -Die Ergebnisse der PNET-12-23-Studie zeigten, dass die Dosis von 260 mg Pro-Netupitant (entsprechend 235 mg der freien Base Fosnetupitant) zu einer Netupitant-Exposition (AUC) führt, die derjenigen nach einer Dosis von 300 mg Netupitant aus Akynzeo p.o. entspricht. Dies ist auch für die Zeitintervalle 0–24 h und 24–120 h gegeben, in denen das Chemotherapie-induzierte akute bzw. verzögerte Erbrechen vorwiegend auftritt.
• -Studie PALO-15-17
• -In einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, aktiv kontrollierten, doppelblinden klinischen Nichtunterlegenheitsstudie mit Parallelgruppen und Double-Dummy-Design wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer Einzeldosis von intravenösem Palonosetron 0,25 mg, verabreicht über 30 Minuten (Infusion), und von intravenösem Palonosetron 0,25 mg, verabreicht über 30 Sekunden (Bolus), bei Krebspatienten verglichen. Bei den Patienten war ein hoch emetogenes Chemotherapie (HEC)-Schema geplant, bestehend aus Cisplatin, verabreicht als intravenöse Einzeldosis von 70 mg/m2, Cyclophosphamid 1'500 mg/m2, Carmustin (BCNU) > 250 mg/m2, Dacarbazin (DTIC) und Mechlorethamin (Stickstofflost). Das Ziel dieser Studie bestand im Nachweis der Nichtunterlegenheit von intravenösem Palonosetron 0,25 mg, verabreicht über 30 Minuten, gegenüber intravenösem Palonosetron 0,25 mg, verabreicht über 30 Sekunden, zur Vorbeugung von Ãœbelkeit und Erbrechen in der akuten Phase (erste 24 Stunden nach der Chemotherapie) der HEC. Insgesamt 425 Patienten (intravenöse Palonosetron-Infusion n = 214; intravenöser Palonosetron-Bolus n = 211) erhielten die Studienmedikation und die HEC, absolvierten den Studienzeitraum von 0 bis 24 Stunden ohne schwerwiegende Prüfplanverstösse und wurden in die Per-Protocol-Population aufgenommen.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das komplette Ansprechen (CR, definiert als keine Episode von Erbrechen und keine Anwendung von Notfallmedikationen) in den 24 Stunden (akute Phase) nach Beginn der geplanten Chemotherapie. In der Gruppe mit intravenöser Palonosetron-Infusion erreichten 82,7 % der Patienten ein CR in der akuten Phase, gegenüber 86,3 % der Patienten in der Gruppe mit intravenösem Palonosetron-Bolus, was einem Unterschied von -3,4 % entspricht (99%-KI: -12,0 % bis 5,2 %). Die Nichtunterlegenheit der intravenösen Gabe von Palonosetron über 30 Minuten gegenüber der intravenösen Gabe von Palonosetron über 30 Sekunden galt als bewiesen, da die untere Grenze des zweiseitigen 99%-KI für den Unterschied im Anteil von Patienten mit CR grösser war (d.h. näher an Null) als die festgelegte Nichtunterlegenheitsgrenze von -15 %.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Akynzeo IV wurden bei Kindern nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
• -Pharmakokinetik
• +Description d'effets secondaires spécifiques
• +Fosnétupitant
• +Le fosnétupitant n'est pas associé à des effets secondaires fréquents.
• +Palonosétron
• +Des cas de constipation avec impaction fécale nécessitant une hospitalisation ont été rapportés en lien avec l'administration de palonosétron 0,75 mg. De plus, des effets secondaires de type gonflement des yeux, dyspnée et myalgies ont été rapportés avec le palonosétron administré par voie orale, alors qu'ils n'avaient pas été observés au cours du développement du médicament associant le nétupitant et le chlorhydrate de palonosétron. Tous ces effets secondaires sont survenus occasionnellement.
• +De très rares cas d'anaphylaxie, de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes et de choc ont été rapportés lors de l'utilisation de palonosétron par voie intraveineuse après sa mise sur le marché. Les signes sont entre autres: urticaire, prurit, angiÅ“dème, hypotension, constriction pharyngée, oppression thoracique, dyspnée et perte de conscience.
• +Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés sous administration de palonosétron seul. Les signes sont entre autres: tremblements, agitation, accès de sueurs, mouvements myocloniques, hypertension et fièvre.
• +Le profil de sécurité d'Akynzeo IV était comparable à celui d'Akynzeo capsules.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. On ne dispose pas d'informations spécifiques concernant le traitement d'un surdosage d'Akynzeo IV. Des doses allant jusqu'à 600 mg de nétupitant et 6 mg de palonosétron ont été utilisées lors des études cliniques sans problème de tolérance. Dans le cas peu probable d'un surdosage, l'utilisation d'Akynzeo IV doit être arrêtée et un traitement symptomatique et de soutien devra être instauré. En raison de l'effet antiémétique du nétupitant et du palonosétron, les médicaments induisant des vomissements pourraient s'avérer inefficaces.
• +Aucune étude relative à la dialyse n'a été menée. Cependant, compte tenu de l'important volume de distribution du palonosétron et du nétupitant, il est peu probable qu'une dialyse soit efficace en cas de surdosage d'Akynzeo IV.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +A04AA055, palonosétron, combinaisons
• +Mécanisme d'action
• +Fosnétupitant
• +Le fosnétupitant est la prodrogue du nétupitant et est transformé rapidement en nétupitant après administration par voie intraveineuse (voir «Pharmacocinétique»).
• +Le nétupitant est un antagoniste sélectif ayant une forte affinité de liaison aux récepteurs de la substance P/neurokinine-1 (NK1) et peu ou pas d'affinité pour les récepteurs de la sérotonine (5-HT3), de la dopamine et des corticostéroïdes.
• +Palonosétron
• +Le palonosétron est un antagoniste sélectif du récepteur 5-HT3 ayant une forte affinité de liaison à ce récepteur et peu ou pas d'affinité pour d'autres récepteurs.
• +La chimiothérapie peut être associée à une incidence élevée de nausées et de vomissements, en particulier lorsque certains agents cytostatiques (p.ex. cisplatine) sont utilisés.
• +Les récepteurs 5-HT3 sont situés sur les terminaisons nerveuses du nerf vague (au niveau périphérique) et dans la «chemoreceptor trigger zone» de l'area postrema (au niveau central).
• +Il est généralement admis que les agents chimiothérapeutiques provoquent des nausées et vomissements par la libération de sérotonine par les cellules entérochromaffines de l'intestin grêle. La sérotonine active les ensuite les récepteurs 5-HT3 situés sur les afférences vagales, ce qui déclenche le réflexe émétique.
• +Nausées et vomissements aigus associés aux chimiothérapies
• +Il est connu que les vomissements aigus sont déclenchés par la 5-hydroxytryptamine (sérotonine, 5- HT3), et il a été démontré que le récepteur 5-HT3 participe sélectivement à la réponse émétique.
• +Antagoniste sélectif du récepteur 5-HT3, le palonosétron inhibe les nausées et vomissements aigus (voir «Efficacité clinique», étude PALO-15-17 et les informations professionnelles du palonosétron solution injectable et capsules molles).
• +Nausées et vomissements retardés associés aux chimiothérapies
• +Les vomissements retardés ont été associés principalement à l'activation par la substance P des récepteurs à la neurokinine 1 (NK1) de la famille des tachykinines (qui sont largement distribués dans les systèmes nerveux central et périphérique).
• +Antagoniste sélectif du récepteur NK1, le nétupitant inhibe les nausées et vomissements retardés.
• +Comme le montrent les études in vitro et in vivo, le nétupitant et le palonosétron peuvent contribuer à inhiber les réponses induites par la substance P.
• +Des études in vitro ont démontré que même si le palonosétron ne se lie pas aux récepteurs NK1, il inhibe la transmission NK1 par la substance P induite par le cisplatine, probablement par le biais d'une interférence avec la sérotonine et ce de manière dose-dépendante. Le palonosétron peut donc améliorer la prévention des vomissements retardés obtenue avec le nétupitant.
• +Les études cliniques portant sur le palonosétron administré par voie intraveineuse n'ont pas examiné et n'ont donc pas démontré la prévention des nausées et vomissements retardés chez les patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie hautement émétisante (voir «Efficacité clinique», étude PALO-15-17 et les informations professionnelles du palonosétron solution injectable et capsules molles).
• +Pharmacodynamique
• +Occupation des récepteurs NK1
• +L'occupation des récepteurs pour le schéma posologique du nétupitant en cas de nausées et vomissements associés aux chimiothérapies a été déterminée dans une étude chez l'homme utilisant la tomographie par émission de positons (TEP) avec trois doses uniques (100 mg, 300 mg et 450 mg, 2 sujets par dose).
• +Le nétupitant s'est avéré traverser la barrière hématoencéphalique avec un pourcentage d'occupation élevé des récepteurs NK1 cérébraux.
• +Toutes les doses ont permis d'obtenir une inhibition relativement longue des récepteurs NK1.
• +Le taux d'occupation des récepteurs NK1 dans le striatum 6, 24, 48, 72 et 96 heures après l'administration de 300 mg de nétupitant était respectivement de 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% et 76,0%.
• +Efficacité clinique
• +Fondements de la preuve de l'efficacité d'Akynzeo IV
• +Aucune étude pivot d'efficacité n'a été menée pour l'association Akynzeo IV elle-même. Pour la composante fosnétupitant, une approche de bioéquivalence (étude PNET-12-23) a été utilisée pour déterminer la dose de fosnétupitant qui donne lieu à une exposition au nétupitant (AUC0-24h, AUC24- 120h) similaire à celle du nétupitant oral 300 mg (Akynzeo p.o.) pour la phase aiguë (0-24h) et la phase retardée (24-120h) de nausées et vomissements associés à la chimiothérapie. Il a été constaté qu'une dose de 260 mg de chlorhydrate de chlorure de fosnétupitant correspond à une dose de 235 mg de fosnétupitant-base. Pour la composante palonosétron, on dispose de données d'efficacité pour la phase aiguë (0-24h) de nausées et vomissements associés à la chimiothérapie, démontrant la non-infériorité d'une perfusion de 30 minutes par rapport à la dose de bolus autorisée (indiquée) de 30 secondes (étude PALO-15-17). Les études de sécurité NEPA-15-18 et NEPA-17-05 ont fourni des statistiques descriptives pour les critères d'efficacité secondaires, les HEC (chimiothérapie hautement émétisante) et les protocoles à base de cisplatine associant l'anthracycline et le cyclophosphamide. Conformément à l'objectif principal, ces études ont démontré la sécurité d'Akynzeo IV qui contenait une prodrogue nouvelle à ce moment-là – le fosnétupitant – et donne lieu à des pics de concentration de nétupitant plus élevés qu'Akynzeo p.o.
• +Étude PNET-12-23
• +PNET-12-23 était une étude de phase I en groupes parallèles, contrôlée, en double aveugle, avec doses individuelles croissantes administrées à des volontaires sains de sexe masculin et féminin, visant à évaluer la sécurité du pronétupitant administré par voie intraveineuse en combinaison avec des extensions d'études croisées ayant pour but d'estimer la dose de pronétupitant intraveineuse qui entraîne une exposition au médicament équivalente à celle de l'association orale de nétupitant 300 mg/palonosétron 0,5 mg à dose fixe.
• +Le pronétupitant était le sel de chlorhydrate de chlorure du fosnétupitant en base libre: 260 mg de sel pronétupitant correspondent à 235 mg de fosnétupitant base libre.
• +Dans l'étude PNET-12-23, des cohortes de 10 sujets ont reçu des doses intraveineuses uniques de pronétupitant allant de 19,5 mg (correspondant à 17,6 mg de fosnétupitant base libre) à 390 mg (correspondant à 352 mg de fosnétupitant base libre). Dans chaque cohorte, 2 sujets ont reçu la préparation orale de référence, le nétupitant 300 mg/palonosétron 0,50 mg.
• +Les résultats de l'étude PNET-12-23 ont montré que la dose de 260 mg de pronétupitant (correspondant à 235 mg de fosnétupitant base libre) entraîne une exposition au nétupitant (AUC) équivalente à celle observée après une dose de 300 mg de nétupitant issue d'Akynzeo p.o. C'est également le cas pour les intervalles de temps 0-24 h et 24-120 h, au cours desquels surviennent avant tout les vomissements aigus ou retardés associés à la chimiothérapie.
• +Étude PALO-15-17
• +Un essai clinique de non-infériorité multicentrique, multinational, randomisé, contrôlé activement, en double aveugle et à double placebo, mené avec des groupes parallèles, a comparé l'efficacité et la sécurité d'une dose unique de palonosétron intraveineux de 0,25 mg administrée en 30 minutes (perfusion) et de palonosétron intraveineux de 0,25 mg administrée en 30 secondes (bolus) à des patients atteints de cancer. Les patients devaient recevoir un schéma de chimiothérapie hautement émétisante (HEC) composé de cisplatine, administré en dose unique intraveineuse de 70 mg/m2, de cyclophosphamide 1500 mg/m2, de carmustine (BCNU) > 250 mg/m2, de dacarbazine (DTIC) et de méchloréthamine (moutarde azotée). Cet essai visait à démontrer la non-infériorité du palonosétron intraveineux 0,25 mg administré en 30 minutes par rapport au palonosétron intraveineux 0,25 mg administré en 30 secondes en termes de prévention des nausées et des vomissements pendant la phase aiguë (24 heures suivant la chimiothérapie) de la HEC. Au total, 425 patients (perfusion intraveineuse de palonosétron n = 214; bolus intraveineux de palonosétron n = 211) ont reçu le médicament à l'étude et la HEC, ont achevé la période d'étude de 0 à 24 heures sans violation grave du protocole, et ont été inclus dans la population per protocol.
• +Le critère d'efficacité primaire était la réponse complète (RC, définie comme l'absence d'épisode de vomissements et de recours à des médicaments d'urgence) dans les 24 heures (phase aiguë) suivant le début de la chimiothérapie planifiée. Dans le groupe recevant la perfusion intraveineuse de palonosétron, 82,7% des patients ont bénéficié d'une RC durant la phase aiguë, contre 86,3% des patients du groupe recevant le bolus intraveineux de palonosétron, soit une différence de -3,4% (IC à 99%: -12,0% à 5,2%). La non-infériorité de l'administration intraveineuse de palonosétron en 30 minutes par rapport à l'administration intraveineuse de palonosétron en 30 secondes a été considérée comme prouvée puisque la limite inférieure de l'IC bilatéral à 99% pour la différence dans la proportion de patients avec RC était plus élevée (autrement dit plus proche de zéro) que la limite de non-infériorité fixée à -15%.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'Akynzeo IV chez l'enfant n'ont pas été démontrées. Aucune donnée n'est disponible.
• +Pharmacocinétique
• -Fosnetupitant
• -Nach intravenösen Einzeldosen von Akynzeo IV bei Patienten (235 mg Fosnetupitant und 0,25 mg Palonosetron, infundiert über 30 Minuten) oder Fosnetupitant bei gesunden Probanden (235 mg Fosnetupitant, infundiert über 30 Minuten) wurden am Ende der 30-minütigen Infusion maximale Konzentrationen von Fosnetupitant erreicht.
• -Systemische Fosnetupitant-Exposition nach einer intravenösen Einzeldosis von Fosnetupitant bei gesunden Probanden oder von Akynzeo IV bei Krebspatienten
• -Parameter Population Mittelwert (VK%2)
• -Cmax (ng/mL) Gesunde Probanden 6'431(14)
• -Patienten 3'478 (45)
• -tmax1 (h) Gesunde Probanden 0,5 (0,25 bis 0,5)
• -Patienten 0,5 (0,5 bis 0,6)
• -AUCinf (ng·h/mL) Gesunde Probanden 2'938 (12)
• -Patienten 1'401 (46)
• +Fosnétupitant
• +Suite à l'administration de doses intraveineuses uniques d'Akynzeo IV à des patients (235 mg de fosnétupitant et 0,25 mg de palonosétron en perfusion de 30 minutes) ou de fosnétupitant à des volontaires sains (235 mg de fosnétupitant en perfusion de 30 minutes), les concentrations maximales de fosnétupitant ont été atteintes à la fin de la perfusion de 30 minutes.
• +Exposition systémique au fosnétupitant après administration d'une dose intraveineuse unique de fosnétupitant à des volontaires sains ou d'Akynzeo IV à des patients atteints de cancer
• +Paramètre Population Valeur moyenne (CV%2)
• +Cmax (ng/ml) Volontaires sains 6'431 (14)
• +Patients 3'478 (45)
• +tmax1 (h) Volontaires sains 0,5 (0,25 à 0,5)
• +Patients 0,5 (0,5 à 0,6)
• +AUCinf (ng·h/ml) Volontaires sains 2'938 (12)
• +Patients 1'401 (46)
• -1 Median (min−max); 2VK: Variationskoeffizient; AUCinf: AUC vom Zeitpunkt 0 bis unendlich
• -In studienübergreifenden Vergleichen fielen die mittlere Cmax und AUCinf von Fosnetupitant bei Patienten niedriger aus als bei gesunden Probanden. Auch die AUC0−120 und die Cmax von Netupitant lagen bei Patienten um 26 % bzw. 30 % niedriger als bei gesunden Probanden. Die Unterschiede in der systemischen Exposition gegenüber Netupitant sind klinisch nicht relevant.
• -Bei gesunden Probanden bestand eine dosisproportionale Zunahme der systemischen Exposition, wenn die Fosnetupitant-Dosis von 17,6 mg (7,5 % der empfohlenen Dosis von Akynzeo IV) auf 353 mg (150 % der empfohlenen Dosis von Akynzeo IV) erhöht wurde.
• -Nach Einmalgabe von Akynzeo IV als 30-minütige Infusion an gesunde Probanden und Krebspatienten erreichte Fosnetupitant die Cmax am Ende der Infusion mit einer scheinbaren terminalen Halbwertszeit von weniger als 1 Stunde. Innerhalb von 30 Minuten nach Abschluss der Infusion sank die Konzentration von Fosnetupitant auf weniger als 1 % der Cmax.
• -Relative Bioverfügbarkeit von Netupitant bei Anwendung von Akynzeo IV und Akynzeo Hartkapseln
• -Nach der intravenösen Verabreichung von Fosnetupitant wird Netupitant sofort und vollständig aus dem Prodrug freigesetzt. Die relative Bioverfügbarkeit von Netupitant nach intravenöser Verabreichung von Fosnetupitant wurde in einer doppelblinden, kontrollierten Phase-I-Parallelgruppenstudie mit ansteigenden Einzeldosen bei gesunden Probanden bewertet. Dabei wurde gezeigt, dass die systemische Netupitant-Exposition (AUC) nach Gabe von 235 mg Fosnetupitant-Base (260 mg Fosnetupitantchlorid-Hydrochlorid) derjenigen nach einer oralen Dosis von 300 mg Netupitant (Akynzeo p.o.) gemäss den Bioäquivalenzkriterien entspricht.
• -Pharmakokinetische Parameter von Netupitant nach intravenöser, 30-minütiger Infusion einer Einzeldosis von 260 mg Fosnetupitant und nach oraler Einnahme von 300 mg Netupitant bei gesunden Probanden
• -Parameter Anwendung Arithmetisches Mittel (SD1) Geometrisches Mittel
• -Cmax (ng/mL) 260 mg Fosnetupitant IV 841 (173) 823
• -300 mg Netupitant oral 591 (239) 547
• -AUC0-last (ng·h/mL) 260 mg Fosnetupitant IV 12'014 (2'340) 11'786
• -300 mg Netupitant oral 13'235 (4'155) 12'633
• -AUC0-inf (ng·h/mL) 260 mg Fosnetupitant IV 13'854 (2'957) 13'538
• -300 mg Netupitant oral 16'217 (5'186) 15'393
• -AUC0-120h (ng·h/mL) 260 mg Fosnetupitant IV 12'013 (2'339) 11'786
• -300 mg Netupitant oral 13'234 (4'154) 12'633
• -AUC0-24h (ng·h/mL) 260 mg Fosnetupitant IV 5'863 (1'028) 5'777
• -300 mg Netupitant oral 6'029 (1'844) 5'766
• -AUC24-120h (ng·h/mL) 260 mg Fosnetupitant IV 6'150 (1'452) 5'973
• -300 mg Netupitant oral 7'205 (2'480) 6'817
• +1 Médiane (min−max); 2CV: coefficient de variation; AUCinf: AUC du moment 0 à l'infini
• +Dans les comparaisons inter-études, la Cmax moyenne et l'AUCinf du fosnétupitant étaient plus basses chez les patients que chez les volontaires sains. L'AUC0−120 et la Cmax du nétupitant étaient également plus basses respectivement de 26% et 30% chez les patients que chez les volontaires sains. Les différences d'exposition systémique au nétupitant ne sont pas cliniquement pertinentes.
• +Chez les volontaires sains, on a observé une augmentation proportionnelle à la dose de l'exposition systémique lorsque la dose de fosnétupitant était augmentée de 17,6 mg (7,5% de la dose recommandée d'Akynzeo IV) à 353 mg (150% de la dose recommandée d'Akynzeo IV).
• +Suite à une administration unique d'Akynzeo IV en perfusion de 30 minutes à des volontaires sains et à des patients atteints de cancer, la Cmax de fosnétupitant était atteinte à la fin de la perfusion avec une demi-vie terminale apparente inférieure à 1 heure. Dans les 30 minutes suivant la fin de la perfusion, la concentration de fosnétupitant était redescendue à moins de 1% de la Cmax.
• +Biodisponibilité relative du nétupitant lors de l'utilisation d'Akynzeo IV et d'Akynzeo capsules
• +Après l'administration intraveineuse de fosnétupitant, le nétupitant est immédiatement et entièrement libéré de la prodrogue. La biodisponibilité relative du nétupitant après administration intraveineuse de fosnétupitant a été évaluée dans une étude en groupes parallèles de phase I, contrôlée, en double aveugle, avec des doses uniques croissantes chez des volontaires sains. Elle a montré que l'exposition systémique au nétupitant (AUC) après administration de 235 mg de fosnétupitant base (260 mg de chlorhydrate de chlorure de fosnétupitant) était équivalente à celle observée après administration d'une dose orale de 300 mg de nétupitant (Akynzeo p.o.), conformément aux critères de bioéquivalence.
• +Paramètres pharmacocinétiques du nétupitant après perfusion intraveineuse de 30 minutes d'une dose unique de 260 mg de fosnétupitant et après prise orale de 300 mg de nétupitant chez des volontaires sains
• +Paramètre Mode d'administration Moyenne arithmétique (ET1) Moyenne géométrique
• +Cmax (ng/ml) 260 mg de fosnétupitant i.v. 841 (173) 823
• +300 mg de nétupitant oral 591 (239) 547
• +AUC0-last (ng·h/ml) 260 mg de fosnétupitant i.v. 12'014 (2340) 11'786
• +300 mg de nétupitant oral 13'235 (4'155) 12'633
• +AUC0-inf (ng·h/ml) 260 mg de fosnétupitant i.v. 13'854 (2957) 13'538
• +300 mg de nétupitant oral 16'217 (5186) 15'393
• +AUC0-120h (ng·h/ml) 260 mg de fosnétupitant i.v. 12'013 (2339) 11'786
• +300 mg de nétupitant oral 13'234 (4154) 12'633
• +AUC0-24h (ng·h/ml) 260 mg de fosnétupitant i.v. 5'863 (1028) 5'777
• +300 mg de nétupitant oral 6'029 (1844) 5'766
• +AUC24-120h (ng·h/ml) 260 mg de fosnétupitant i.v. 6'150 (1452) 5'973
• +300 mg de nétupitant oral 7'205 (2480) 6'817
• -1 SD: Standardabweichung
• -Palonosetron, orale Gabe
• -Nach oraler Gabe wird Palonosetron gut resorbiert, mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von 97%. Nach oraler Einmalgabe einer gepufferten Lösung waren bei gesunden Probanden die durchschnittliche maximale Palonosetronkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) im Dosisbereich von 3,0 bis 80 μg/kg dosis-abhängig.
• -Bei 36 gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine orale Einmaldosis von Palonosetron erhielten, betrug die maximale Palonosetronkonzentration im Plasma (Cmax) 0,81 ± 1,66 ng/mL (Mittelwert ± SD) und die Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) 5,1 ± 1,7 Stunden. Bei den weiblichen Probanden (n=18) war die durchschnittliche AUC 35 % grösser und die mittlere Cmax 26 % höher als bei männlichen Probanden (n=18).
• -Bei 12 Krebspatienten, die eine Stunde vor der Chemotherapie eine orale Einmaldosis von Palonosetron 500 Mikrogramm Weichkapseln erhielten, betrug die Cmax 0,93 ± 0,34 ng/mL und die Tmax 5,1 ± 5,9 Stunden. Die AUC war bei Krebspatienten im Vergleich zu gesunden Probanden 30 % grösser.
• -Eine fettreiche Mahlzeit hatte auf die Cmax und die AUC von oral verabreichtem Palonosetron keinen Einfluss.
• -Palonosetron, IV Gabe
• -Die Pharmakokinetik von Palonosetron ist gut beschrieben.
• -Nach intravenöser Verabreichung von Fosnetupitant und Palonosetron als fixe Kombination bei Krebspatienten wurde die Cmax von Palonosetron am Ende der 30-minütigen i.v. Infusion mit einem mittleren Wert von 823 ng/mL erreicht. Die mittlere systemische Clearance und das mittlere Distributionsvolumen beliefen sich auf 7,6 L/h bzw. 593,9 L. Die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit betrug 58,4 h. Das PK-Profil von Palonosetron bei Krebspatienten in dieser Studie ähnelte dem in einer früheren PK-Studie an gesunden Probanden beobachteten Profil, in der 0,25 mg Palonosetron als intravenöser Bolus verabreicht wurde, mit der offensichtlichen Ausnahme der Cmax, die nach 30minütiger Infusion im Vergleich zum intravenösen Bolus niedriger war.
• -Die folgende Tabelle zeigt die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron nach Verabreichung von 0,25 mg in Kombination mit Fosnetupitant als 30-minütige intravenöse Infusion und von 0,25 mg allein als 30-sekündiger intravenöser Bolus.
• -Palonosetron AUC o-last (ng·h/L) AUCo-inf (ng·h/L) Cmax (ng/L) t1/2 (h) CL (L/h) Vz (L)
• -Patienten, i.v. Infusion von Fosnetupitant 235 mg und Palonosetron 0,25 mg als fixe Kombination
• +1 ET: écart-type
• +Palonosétron, administration orale
• +Après administration orale, le palonosétron est bien absorbé, avec une biodisponibilité absolue de 97%. Après administration d'une dose orale unique d'une solution tamponnée à des volontaires sains, la concentration plasmatique maximale moyenne de palonosétron (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps (AUC0-∞) sont généralement dose-dépendantes dans l'intervalle de doses de 3,0 à 80 μg/kg.
• +Après administration d'une dose orale unique de palonosétron chez 36 hommes et femmes volontaires sains, la concentration plasmatique maximale (Cmax) de palonosétron était de 0,81 ± 1,66 ng/ml (moyenne ± ET) et le temps jusqu'à la concentration maximale (Tmax) de 5,1 ± 1,7 heure. L'AUC moyenne était plus élevée de 35% et la Cmax moyenne de 26% chez les femmes (n=18) que chez les hommes (n=18).
• +Chez 12 patients atteints de cancer ayant reçu une dose orale unique de 500 microgrammes de palonosétron capsules molles une heure avant la chimiothérapie, la Cmax était de 0,93 ± 0,34 ng/ml et le Tmax de 5,1 ± 5,9 heures. L'AUC était plus élevée de 30% chez les patients atteints de cancer que chez les volontaires sains.
• +Un repas riche en graisses n'a pas eu d'effet sur la Cmax ni sur l'AUC du palonosétron administré par voie orale.
• +Palonosétron, administration IV
• +La pharmacocinétique du palonosétron est bien décrite.
• +Suite à l'administration intraveineuse de fosnétupitant et de palonosétron en combinaison fixe à des patients atteints de cancer, la Cmax de palonosétron a été atteinte à la fin de la perfusion i.v. de 30 minutes avec une valeur moyenne de 823 ng/mL. La clairance systémique moyenne et le volume de distribution moyen étaient respectivement de 7,6 l/h et de 593,9 l. La demi-vie terminale apparente moyenne était de 58,4 h. Le profil pharmacocinétique du palonosétron chez les patients atteints de cancer de cette étude était similaire à celui observé dans une étude de pharmacocinétique antérieure menée chez des volontaires sains auxquels 0,25 mg de palonosétron avait été administré en bolus intraveineux, à l'exception manifeste près que la Cmax était inférieure après la perfusion de 30 minutes par rapport au bolus intraveineux.
• +Le tableau suivant présente les paramètres pharmacocinétiques du palonosétron après administration de 0,25 mg en association avec le fosnétupitant en perfusion intraveineuse de 30 minutes et de 0,25 mg seul en bolus intraveineux de 30 secondes.
• +Palonosétron AUC o-last (ng·h/l) AUCo-inf (ng·h/l) Cmax (ng/l) t1/2 (h) CL (l/h) Vz (l)
• +Patients, perfusion i.v. de fosnétupitant 235 mg et de palonosétron 0,25 mg en combinaison fixe
• -Mittelwert 30'177 36'066 823 58,4 7,6 593,9
• -Standardabweichung 9'798 10'727 289 27,2 2,6 238,8
• -Gesunde Probanden, i.v. Bolus von Palonosetron 0,25 mg
• +Moyenne 30'177 36'066 823 58,4 7,6 593,9
• +Ecart-type 9'798 10'727 289 27,2 2,6 238,8
• +Volontaires sains, bolus i.v. de palonosétron 0,25 mg
• -Mittelwert 30'700 34'800 2'060 43,0 8,2 442,3
• -Standardabweichung 10'700 11'500 1'260 13,7 3,5 157,5
• +Moyenne 30'700 34'800 2'060 43,0 8,2 442,3
• +Ecart-type 10'700 11'500 1'260 13,7 3,5 157,5
• -Netupitant
• -Nach oraler Einmalgabe von 300 mg Netupitant war die Verteilungskinetik bei Krebspatienten charakterisiert durch ein Zwei-Kompartiment-Modell mit einer geschätzten medianen systemischen Clearance von 20,5 L/h und einem grossen Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (486 L). Bei Konzentrationen von 10 bis 1'500 ng/mL beträgt beim Menschen die Plasmaproteinbindung von Netupitant und seinen zwei Hauptmetaboliten M1 und M3 über 99 %. Der dritte Hauptmetabolit M2 ist zu >97 % an Plasmaproteine gebunden.
• -Fosnetupitant
• -Das mittlere (± SD) Verteilungsvolumen von Fosnetupitant betrug bei gesunden Probanden 124 ± 76 L und bei Patienten 296 ± 535 L. Die Bindung von Fosnetupitant an menschliche Plasmaproteine betrug 92 % bei 1 Mikromolar und 95 % bei 10 Mikromolar. Die freie Fraktion lag im Bereich von 5 bis 8 %.
• -Palonosetron
• -Palonosetron ist weitläufig im Körper verteilt, mit einem Verteilungsvolumen von etwa 8,3 ± 2,5 L/kg. Etwa 62 % des Palonosetrons werden an Plasmaproteine gebunden.
• -Metabolismus
• -Netupitant
• -Bei oralen Netupitant Einmalgaben von 30 mg und höher wurden im menschlichen Plasma drei Metaboliten nachgewiesen (das Desmethyl-Derivat M1, das N-Oxid-Derivat M2 und das OH-Methyl-Derivat M3).
• -Ãœber 96 h nach oraler Einmalgabe von 300 mg Netupitant konnten mittlere Plasma-Netupitant/Plasma-Radioaktivitäts-Quotienten zwischen 0,13 und 0,49 ermittelt werden.
• -Die Quotienten waren zeitabhängig, wobei die Werte ab 24 h nach der Einnahme graduell abnahmen, was auf eine rasche Metabolisierung von Netupitant hinweist.
• -Die mittlere Cmax von M1, M2 und M3 betrug etwa 11 %, 47 % bzw. 16 % der Cmax der Muttersubstanz; M2 wies im Vergleich zur Muttersubstanz die kleinste AUC auf (14 %), während die AUC von M1 und M3 etwa 29 % bzw. 33 % der AUC der Muttersubstanz betrug. Die Metaboliten M1, M2 und M3 erwiesen sich in einem pharmakodynamischen Tiermodell alle als pharmakologisch aktiv, wobei M3 der wirkstärkste und M2 der Metabolit mit der geringsten Aktivität war.
• -Fosnetupitant
• -Fosnetupitant wird in vivo durch Hydrolyse rasch zu Netupitant umgewandelt. Bei Patienten, die Akynzeo IV intravenös erhielten, betrug die Exposition gegenüber Netupitant das 17-fache der Exposition gegenüber Fosnetupitant, wie anhand ihres AUC-Quotienten festgestellt wurde. Aus dem freigesetzten Netupitant bildeten sich rasch die Netupitant-Metaboliten M1, M2 und M3. Bei Patienten betrug die Exposition gegenüber M1, M2 und M3 32 %, 21 % bzw. 28 % der Exposition gegenüber Netupitant, wie anhand ihrer AUC-Quotienten festgestellt wurde. Die mediane tmax für M1, M2 und M3 betrug 12, 2 bzw. 12 Stunden.
• -Palonosetron
• -Palonosetron wird über verschiedene Wege ausgeschieden, wobei etwa 50 % zu zwei primären Metaboliten metabolisiert werden: N-Oxid-Palonosetron und 6-S-Hydroxypalonosetron. Diese Metaboliten besitzen jeweils weniger als 1 % der 5-HT3-Rezeptor-antagonisierenden Aktivität von Palonosetron. In-vitro-Untersuchungen zur Metabolisierung lassen darauf schliessen, dass CYP2D6 und in geringerem Umfang auch CYP3A4 und CYP1A2 an der Metabolisierung von Palonosetron beteiligt sind. Die pharmakokinetischen Parameter unterscheiden sich zwischen langsamen und schnellen Metabolisierern von CYP2D6-Substraten nicht signifikant.
• -Elimination
• -Netupitant
• -Nach oraler Einmalgabe von Akynzeo erfolgt bei Krebspatienten die Elimination von Netupitant aus dem Körper multiexponentiell, mit einer scheinbaren mittleren Eliminationshalbwertszeit von 88 Stunden.
• -Die renale Clearance ist kein bedeutsamer Eliminationsweg für Netupitant bzw. seine Metaboliten. Der mittlere Anteil einer oralen Netupitant-Dosis, der unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, beträgt weniger als 1 %; insgesamt wurden 3,95 % der radioaktiven Dosis im Urin und 70,7 % in den Fäzes wiedergefunden.
• -Etwa die Hälfte der als [14C]-Netupitant oral applizierten Radioaktivität wurde innerhalb von 120 h nach der Applikation im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Die Hochrechnung ergab, dass die Elimination über beide Ausscheidungswege nach 29-30 Tagen abgeschlossen ist.
• -Fosnetupitant
• -Nach intravenöser Applikation von Akynzeo nahmen die Fosnetupitant-Plasmakonzentrationen nach einem biexponentiellen Profil ab. Dreissig Minuten nach Infusionsende betrug die mittlere Plasmakonzentration von Fosnetupitant weniger als 1 % der Cmax.
• -Nach intravenöser Verabreichung von Akynzeo 235 mg/0,25 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nahmen die Fosnetupitant-Plasmakonzentrationen nach einem biexponentiellen Profil ab, das sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Krebspatienten durch eine Verteilungshalbwertszeit von wenigen Minuten und eine mittlere Eliminationshalbwertszeit < 1 h gekennzeichnet war.
• -Palonosetron, orale Gabe
• -Nach oraler Einmalgabe von 0,75 mg [14C]-Palonosetron an sechs gesunde Probanden wurden 85-93 % der gesamten Radioaktivität mit dem Urin und 5-8 % mit den Fäzes ausgeschieden. Die Menge an unverändertem Palonosetron, die mit dem Urin ausgeschieden wurde, betrug etwa 40 % der gegebenen Dosis. Bei gesunden Probanden, denen Palonosetron-Kapseln zu 500 Mikrogramm gegeben wurden, betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) von Palonosetron 37 ± 12 Stunden (Mittelwert ± SD), und bei Krebspatienten lag die t½ bei 48 ± 19 Stunden.
• -Palonosetron, IV Gabe
• -Nach intravenöser Einmalgabe von etwa 0,75 mg Palonosetron betrug die Gesamtkörperclearance von Palonosetron bei gesunden Probanden 160 ± 35 mL/h/kg (Mittelwert ± SD) und die renale Clearance 66,5 ± 18,2 mL/h/kg.
• -Nach intravenöser Einmalgabe von 10 µg/kg Palonosetron (ca. die 3-fache empfohlene Dosierung für Akynzeo IV) betrug bei gesunden Probanden die Gesamtkörperclearance (CL) ± SD von Palonosetron 12,1 ± 3,7 L/h, und die renale Clearance (CLR) 5,1 ± 2,1 L/h. Nach einer intravenösen Infusion von Akynzeo, betrug der Mittelwert ± SD der Gesamtkörperclearance und der terminalen Eliminationshalbwertszeit der Patienten (t½) 7,6 ± 2,6 L/h bzw. 58 ± 27 h.
• -Die Infusionszeit beträgt 30 Minuten. Nach intravenöser Verabreichung von Akynzeo bei Krebspatienten lag die mittlere Halbwertszeit von Palonosetron bei 58 h (SD 27,2 h).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Netupitant
• -Nach oraler Einnahme von Netupitant waren die maximalen Konzentrationen und die Gesamtexposition von Netupitant bei Patienten mit leichter (n=8), mässiger (n=8) und starker (n=2) Leberinsuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht; allerdings bestand sowohl bei den Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion als auch bei den gesunden Probanden eine ausgeprägte individuelle Variabilität.
• -Die Exposition gegenüber Netupitant (Cmax, AUC0-t und AUC0-∞) war im Vergleich zu den gesunden Probanden bei den Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion 11 %, 28 % bzw. 19 % höher und bei den Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion 70 %, 88 % bzw. 143 % höher.
• -Die erhöhten pharmakokinetischen Werte bei Patienten mit starker Leberinsuffizienz waren mit denen von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz vergleichbar.
• -Somit ist bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Begrenzte Daten liegen bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score ≥10) vor.
• -Palonosetron
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Leberfunktion war die mittlere AUCinf um 33 % bzw. 62 % grösser als bei gesunden Probanden, und die mittlere Cmax von Palonosetron war ca. um 14 % höher bzw. unverändert als bei gesunden Probanden.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Netupitant
• -Eine populationspharmakokinetische Studie ergab, dass in Krebspatienten eine leichte bis mässige Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 60 mL/min) keinen relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Netupitant hat.
• -Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 mL/min) wurde Netupitant nicht untersucht.
• -Palonosetron
• -Eine leichte bis mässige Einschränkung der Nierenfunktion hat keinen nennenswerten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron.
• -In einer Studie bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion erhöhte sich die systemische Gesamtexposition von intravenös verabreichtem Palonosetron um etwa 28 % verglichen mit gesunden Probanden.
• -Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 15 mL/min, ohne Dialysebedarf) wurde die Pharmakokinetik von Palonosetron und Netupitant nicht untersucht.
• -Geriatrische Patienten
• -Bei Krebspatienten, die Akynzeo Kapseln erhielten, zeigte eine populationspharmakokinetische Analyse, dass das Alter (im Bereich von 29 bis 75 Jahren) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Netupitant oder Palonosetron hatte. Bei gesunden älteren Probanden (über 65 Jahre) lagen die mittlere AUCinf und Cmax von Netupitant um 25 % bzw. 36 % und von Palonosetron um 37 % bzw. 10 % höher als bei gesunden jüngeren Erwachsenen (22 bis 45 Jahre). Der Anstieg der systemischen Netupitant-Exposition bei älteren Menschen wird als klinisch nicht bedeutsam angesehen.
• -Männliche und weiblichen Patienten
• -In einer gepoolten Analyse der Daten nach Anwendung von Akynzeo Kapseln lag die Cmax von Netupitant bei Frauen um 35 % höher als bei Männern, wohingegen die AUCinf bei Frauen und Männern vergleichbar war. Bei weiblichen Probanden war die mittlere AUCinf von Palonosetron um 35 % grösser und die mittlere Cmax um 26 % höher als bei männlichen Probanden. Das Geschlecht hatte nach einer intravenösen Einzeldosis von Akynzeo bei Patienten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fosnetupitant, Netupitant, Netupitant-Metaboliten und Palonosetron. Bei gesunden Probanden wurde nach einer intravenösen Einzeldosis von Fosnetupitant allein kein Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Fosnetupitant, Netupitant und seinen Metaboliten beobachtet. Der Mittelwert ± SD der AUCinf und der Cmax von Netupitant bei Patienten betrug 15'672 ± 5'496 ng·h/mL bzw. 567 ± 174 ng/mL bei Männern und 15'518 ± 4'814 ng·h/mL bzw. 609 ± 161 ng/mL bei Frauen.
• -Präklinische Daten
• -Palonosetron
• -Präklinische Studien zeigten Nebeneffekte nur nach Dosierungen, die weit über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
• -Präklinische Studien ergaben, dass Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockieren und die Aktionspotentialdauer verlängern kann.
• -Tierexperimente lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Fertilität, Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen. Daten zum möglichen Durchtritt durch die Plazentaschranke liegen aus tierexperimentellen Studien nur begrenzt vor (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Palonosetron ist nicht mutagen. Hohe Dosen von Palonosetron (jede Dosis stellte mindestens das 15-fache der menschlichen therapeutischen Exposition dar), die täglich über zwei Jahre gegeben wurden, führten vermehrt zu Lebertumoren, endokrinen Neoplasien (in Schilddrüse, Hypophyse, Pankreas, Nebennierenmark) und Hauttumoren bei Ratten, jedoch nicht bei Mäusen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt, aber aufgrund der verwendeten hohen Dosierungen und da das Arzneimittel beim Menschen zur einmaligen Anwendung vorgesehen ist, werden diese Ergebnisse als für den Menschen nicht relevant bewertet.
• -Netupitant und dessen Kombination mit Palonosetron
• -Präklinische Effekte basierend auf Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe wurden nur nach Expositionen beobachtet, die über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
• -Nach wiederholter Gabe von Netupitant wurde bei Ratten und Hunden eine Phospholipidose (schaumige Makrophagen) beobachtet. Nach der Erholungsphase waren die Effekte reversibel oder teilweise reversibel. Die Bedeutung dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Aus präklinischen Studien ergaben sich Hinweise darauf, dass Netupitant und seine Metaboliten sowie die Kombination mit Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockieren und die Aktionspotentialdauer verlängern können.
• -Tierexperimentelle Reproduktionsstudien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Fertilität, Geburt und/oder postnatale Entwicklung schliessen.
• -Nach täglicher Gabe von Netupitant in einer Dosierung von 10 mg/kg/Tag und höher während der Organogenesephase wurden bei Kaninchen vermehrt fetale Stellungsanomalien der Gliedmassen und Pfoten, fusionierte Sternebrae und Agenesie des akzessorischen Lungenlappens beobachtet. In einer Dosisfindungs-Pilotstudie an Kaninchen wurden bei vier Feten aus einem Wurf in der Gruppe, die 30 mg/kg/Tag erhielt, Gaumenspalten, Mikrophthalmie und Aphakie beobachtet. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Zum Durchtritt durch die Plazentaschranke und zur Laktation liegen aus tierexperimentellen Studien mit Netupitant keine Daten vor.
• -Netupitant ist nicht mutagen.
• -Fosnetupitant
• -Die tägliche intravenöse Gabe von Fosnetupitant an Ratten (mit dem 3-fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) während des Zeitraums der Organogenese führte zu einer verzögerten Pubisossifikation. Unter der täglichen Gabe von bis zu 13 mg/kg Fosnetupitant an Ratten (dem 2-fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) wurden keine Wirkungen auf die embryofetale Entwicklung beobachtet. Aufgrund der begrenzten systemischen Exposition gegenüber Fosnetupitant bei trächtigen Ratten ist es nicht möglich, einen auf der AUC basierenden Vergleich zwischen der Exposition gegenüber Fosnetupitant bei Ratten und beim Menschen zu ziehen. Bei täglicher intravenöser Gabe von Fosnetupitant in einer Dosis von 6 mg/kg/Tag und höher (dem 9-fachen der humanen AUC von Fosnetupitant und dem 0,4-fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) an Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese wurde eine Zunahme der Resorptionen beobachtet. Unter 3 mg/kg/Tag (dem 5,4-fachen der humanen AUC von Fosnetupitant und dem 0,4-fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) wurden bei Kaninchen keine Auswirkungen beobachtet. Die tägliche intravenöse Gabe von 39 mg/kg Fosnetupitant an Ratten (das 3-fache der AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) während der Organogenese bis zur und während der Laktation führte zu niedrigeren Körpergewichten bei den Nachkommen bei der Geburt bis zur Reife und zu einer verzögerten körperlichen Entwicklung (Loslösung der Ohrmuschel, Öffnen der Augen und Präputialseparation). Diese Auswirkungen standen in einem Zusammenhang mit maternaler Toxizität (reduzierte Gewichtszunahme und geringere Futteraufnahme). Bei den Nachkommen oder Muttertieren traten unter 13 mg/kg/Tag (dem 2-fachen der humanen AUC von Netupitant bei der in jedem Chemotherapiezyklus zu applizierenden empfohlenen Einzeldosis) keine Auswirkungen auf.
• -Kombination Fosnetupitant–Palonosetron
• -Intravenöse und intraarterielle Gabe an Kaninchen: Als klinische Anzeichen wurden ein sehr leichtes bis leichtes Erythem beobachtet. Bei der mikroskopischen Untersuchung wurden keine Veränderungen festgestellt.
• -Paravenöse Gabe (eine in der Klinik nicht beabsichtigte Anwendungsart/Fehlanwendung) an Kaninchen: Als klinische Anzeichen wurden ein sehr leichtes bis leichtes Erythem und ein sehr leichtes Ödem beobachtet. Bei der mikroskopischen Untersuchung wurde über chronische Entzündung (leicht bis mässig), epidermale Hyperplasie (von geringfügig bis leicht) der Dermis berichtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Akynzeo IV ist nicht mit Lösungen kompatibel, die divalente Kationen (z.B. Ca2+, Mg2+) enthalten, wie z.B. Hartmann-Lösung und Ringer-Lactat-Lösung.
• -Akynzeo IV darf nicht gleichzeitig mit anderen intravenösen Substanzen, Zusatzstoffen oder Arzneimitteln infundiert oder damit gemischt werden, wenn die Kompatibilität nicht eindeutig nachgewiesen ist. Wenn für aufeinanderfolgende Infusionen mit mehreren verschiedenen Arzneimitteln die gleiche Infusionsleitung verwendet wird, ist die Leitung vor und nach der Infusion von Akynzeo IV mit 0,9 %iger (9 mg/mL) Kochsalzlösung zur Injektion zu spülen.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die verdünnte Lösung nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.
• -Die verdünnte Infusionslösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use-Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 - 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Akynzeo IV muss vor der Anwendung entweder mit 5 % Glucoselösung oder 0,9 % NaCl-Lösung verdünnt werden.
• -Akynzeo IV darf nicht mit Lösungen verdünnt oder gemischt werden, deren physikalische und chemische Kompatibilität nicht bestätigt worden ist (siehe Abschnitt «Inkompatibilitäten»).
• -Zubereitung von Akynzeo IV
• -Schritt 1 Vor der Verdünnung ist die Lösung auf Schwebeteilchen und Verfärbung zu überprüfen. Die Akynzeo IV-Durchstechflaschen müssen entsorgt werden, wenn Schwebeteilchen und/oder eine Verfärbung zu sehen sind.
• -Schritt 2 Unter aseptischen Bedingungen eine Durchstechflasche oder einen Beutel für die Infusion vorbereiten, die bzw. der mit 30 mL 5 %iger Glucoselösung oder 0,9 %iger (9 mg/mL) NaCl-Lösung gefüllt ist.
• -Schritt 3 Unter aseptischen Bedingungen das gesamte Volumen der Lösung aus der Akynzeo IV-Durchstechflasche entnehmen und für die Infusion in die Durchstechflasche bzw. in den Beutel mit 30 mL 5 %iger Glucoselösung oder 0,9 %iger (9 mg/mL) NaCl-Lösung überführen, sodass sich ein Gesamtvolumen von 50 mL ergibt.
• -Schritt 4 Durchstechflasche oder Beutel vorsichtig umdrehen, bis sich der Inhalt vollständig gelöst hat.
• -Schritt 5 Vor der Infusion ist die fertige verdünnte Lösung auf Schwebeteilchen und Verfärbung zu überprüfen. Die Durchstechflasche oder der Beutel müssen entsorgt werden, wenn Schwebeteilchen und/oder eine Verfärbung zu sehen sind.
• +Nétupitant
• +Après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg de nétupitant à des patients atteints de cancer, la cinétique de distribution du nétupitant s'est caractérisée par un modèle à deux compartiments, avec une clairance systémique médiane estimée de 20,5 l/h et un volume de distribution important dans le compartiment central (486 l). À des concentrations médicamenteuses comprises entre 10 et 1500 ng/ml, la liaison aux protéines plasmatiques du nétupitant et de ses deux principaux métabolites M1 et M3 est supérieure à 99% chez l'homme. Le troisième métabolite principal, M2, est à plus de 97% lié aux protéines plasmatiques.
• +Fosnétupitant
• +Le volume de distribution moyen (± écart-type) du fosnétupitant était de 124 ± 76 l chez les volontaires sains et de 296 ± 535 l chez les patients. La liaison du fosnétupitant aux protéines plasmatiques humaines était de 92% à la concentration de 1 micromole et de 95% à la concentration de 10 micromoles. La fraction libre est de l'ordre de 5 à 8%.
• +Palonosétron
• +Le palonosétron est largement distribué dans l'organisme, avec un volume de distribution d'environ 8,3 ± 2,5 l/kg. Environ 62% du palonosétron se lient aux protéines plasmatiques.
• +Métabolisme
• +Nétupitant
• +Trois métabolites ont été détectés dans le plasma humain après administration de doses orales uniques de nétupitant de 30 mg et plus (le dérivé déméthylé, M1; le dérivé N-oxydé, M2; le dérivé OH-méthylé, M3).
• +Après administration d'une dose orale unique de 300 mg de nétupitant, les ratios moyens nétupitant plasmatique/radioactivité plasmatique étaient compris entre 0,13 et 0,49 plus de 96 heures post- administration.
• +Les ratios variaient en fonction du temps, avec des valeurs diminuant progressivement au-delà de 24 h post-administration, ce qui indique une métabolisation rapide du nétupitant.
• +La Cmax moyenne était d'environ 11%, 47% et 16% de la molécule mère pour M1, M2 et M3 respectivement; M2 présentait l'AUC la plus faible par rapport à la molécule mère (14%) tandis que les AUC de M1 et M3 étaient respectivement d'environ 29% et 33% de celle de la molécule mère. Les métabolites M1, M2 et M3 se sont tous trois avérés pharmacologiquement actifs dans un modèle pharmacodynamique animal, M3 étant le plus puissant et M2 le moins actif.
• +Fosnétupitant
• +In vivo, le fosnétupitant est transformé rapidement en nétupitant par hydrolyse. Chez les patients ayant reçu Akynzeo IV par voie intraveineuse, l'exposition au nétupitant représentait 17 fois l'exposition au fosnétupitant, comme on a pu le constater à l'appui des rapports des AUC. Les métabolites du nétupitant M1, M2 et M3 étaient formés rapidement à partir du nétupitant libéré. Chez les patients, l'exposition aux métabolites M1, M2 et M3 était respectivement de 32%, 21% et 28% de l'exposition au nétupitant, comme on a pu le constater à l'appui des rapports des AUC. Les tmax médians de M1, M2 et M3 étaient respectivement de 12, 2 et 12 heures.
• +Palonosétron
• +Le palonosétron est éliminé par plusieurs voies, 50% environ étant métabolisés pour former deux métabolites principaux: le N-oxyde-palonosétron et le 6-S-hydroxy-palonosétron. Ces métabolites possèdent chacun moins de 1% de l'activité antagoniste du récepteur 5-HT3 du palonosétron. Les études de métabolisme in vitro semblent indiquer que le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, le CYP3A4 et le CYP1A2 sont impliqués dans le métabolisme du palonosétron. Les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas significativement différents entre les métaboliseurs lents et les métaboliseurs rapides des substrats du CYP2D6.
• +Élimination
• +Nétupitant
• +Après une dose orale unique d'Akynzeo, le nétupitant est éliminé de l'organisme de manière multiexponentielle, avec une demi-vie d'élimination moyenne apparente de 88 heures chez les patients atteints de cancer.
• +La clairance rénale n'est pas une voie d'élimination significative du nétupitant et de ses métabolites. La fraction moyenne d'une dose orale de nétupitant excrétée sous forme inchangée dans l'urine est inférieure à 1%; au total, 3,95 % et 70,7 % de la dose radioactive ont été retrouvés respectivement dans l'urine et les selles.
• +La moitié environ de la radioactivité administrée par voie orale sous forme de [14C]-nétupitant a été retrouvée dans l'urine et les selles dans un délai de 120 heures après l'administration. L'élimination par ces deux voies a été estimée terminée 29 à 30 jours après l'administration.
• +Fosnétupitant
• +Après administration intraveineuse d'Akynzeo, les concentrations plasmatiques de fosnétupitant ont diminué selon un profil bi-exponentiel. Trente minutes après la fin de la perfusion, la concentration plasmatique moyenne de fosnétupitant représentait moins de 1% de la Cmax.
• +Après administration intraveineuse d'Akynzeo 235 mg/0,25 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion, les concentrations plasmatiques de fosnétupitant ont diminué selon un profil bi-exponentiel caractérisé, aussi bien chez les volontaires sains que chez les patients atteints de cancer, par une demi-vie de distribution de quelques minutes et une demi-vie d'élimination moyenne < 1 h.
• +Palonosétron, administration orale
• +Après administration d'une dose orale unique de 0,75 mg de [14C]-palonosétron à 6 volontaires sains, entre 85% et 93% de la radioactivité totale ont été excrétés dans l'urine et entre 5% et 8% dans les selles. La quantité de palonosétron excrétée sous forme inchangée dans l'urine représentait environ 40% de la dose administrée. Après administration de capsules de 500 microgrammes de palonosétron, la demi-vie terminale d'élimination (t½) était de 37 ± 12 heures (moyenne ± ET) chez les volontaires sains et de 48 ± 19 heures chez les patients atteints de cancer.
• +Palonosétron, administration IV
• +Après administration intraveineuse d'une dose unique d'environ 0,75 mg de palonosétron, la clairance corporelle totale chez les volontaires sains était de 160 ± 35 ml/h/kg (moyenne ± ET) et la clairance rénale de 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.
• +Après administration intraveineuse unique de 10 µg/kg de palonosétron (environ 3 fois la dose recommandée pour Akynzeo IV), la clairance corporelle totale (CL) ± ET du palonosétron était de 12,1 ± 3,7 l/h et la clairance rénale (CLR) de 5,1 ± 2,1 l/h chez les volontaires sains. Après une perfusion intraveineuse d'Akynzeo, la moyenne ± ET de la clairance corporelle totale et de la demi-vie d'élimination terminale des patients (t½) était respectivement de 7,6 ± 2,6 l/h et 58 ± 27 h.
• +La durée de perfusion est de 30 minutes. Après administration intraveineuse d'Akynzeo à des patients atteints de cancer, la demi-vie moyenne du palonosétron était de 58 h (ET 27,2 h).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Nétupitant
• +Après une prise orale de nétupitant, les concentrations maximales et l'exposition totale au nétupitant étaient augmentées chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (n=8), modérée (n=8) et sévère (n=2) par rapport aux volontaires sains; toutefois, une variabilité individuelle prononcée a été observée, tant chez les sujets présentant une insuffisance hépatique que chez les volontaires sains.
• +L'exposition au nétupitant (Cmax, AUC0-t et AUC0-00) était supérieure de respectivement 11%, 28% et 19% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et de 70%, 88% et 143% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains.
• +Les augmentations des paramètres pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère étaient similaires à celles du groupe présentant une insuffisance hépatique modérée.
• +Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.
• +Des données limitées sont disponibles pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh ≥10).
• +Palonosétron
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, l'AUCinf moyenne était supérieure respectivement de 33% et 62% par rapport à celle relevée chez les volontaires sains, et la Cmax moyenne du palonosétron était respectivement plus élevée d'env. 14% que chez les volontaires sains ou inchangée.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Nétupitant
• +Une étude pharmacocinétique de population a montré que, chez les patients atteints de cancer, une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml/min) n'avait pas d'influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques du nétupitant.
• +Le nétupitant n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
• +Palonosétron
• +Une insuffisance rénale légère à modérée n'affecte pas significativement les paramètres pharmacocinétiques du palonosétron.
• +Dans une étude menée chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'exposition systémique totale au palonosétron administré par voie intraveineuse était augmentée d'environ 28% par rapport à celle observée chez les volontaires sains.
• +La pharmacocinétique du palonosétron et du nétupitant n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 15 ml/min, ne nécessitant pas de dialyse).
• +Patients âgés
• +Chez les patients atteints de cancer recevant Akynzeo capsules, une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge (dans une fourchette de 29 à 75 ans) n'avait pas d'influence sur la pharmacocinétique du nétupitant ni du palonosétron. Chez les volontaires sains âgés (plus de 65 ans), l'AUCinf moyenne et la Cmax du nétupitant étaient augmentées respectivement de 25% et 36% et celles du palonosétron, respectivement de 37% et 10% par rapport aux adultes sains plus jeunes (22 à 45 ans). L'augmentation de l'exposition systémique au nétupitant chez les sujets âgés n'est pas considérée comme cliniquement significative.
• +Patients de sexe masculin et féminin
• +Dans une analyse groupée des données après utilisation d'Akynzeo capsules, la Cmax du nétupitant était plus élevée de 35% chez les femmes que chez les hommes, tandis que l'AUCinf était similaire chez les femmes et les hommes. Chez les volontaires de sexe féminin, l'AUCinf moyenne du palonosétron était plus élevée de 35% et la Cmax moyenne de 26% que chez les volontaires sains de sexe masculin. Suite à l'administration d'une dose unique d'Akynzeo par voie intraveineuse, le sexe n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du fosnétupitant, du nétupitant, des métabolites du nétupitant et du palonosétron chez les patients. Chez les volontaires sains, aucune influence du sexe sur la pharmacocinétique du fosnétupitant, du nétupitant et de ses métabolites n'a été observée après une dose intraveineuse unique de fosnétupitant seul. La valeur moyenne ± ET de l'AUCinf et la Cmax du nétupitant chez les patients étaient respectivement de 15'672 ± 5'496 ng·h/ml et 567 ± 174 ng/ml chez les hommes, et respectivement de 15'518 ± 4'814 ng·h/ml et 609 ± 161 ng/ml chez les femmes.
• +Données précliniques
• +Palonosétron
• +Des effets secondaires n'ont été observés dans les études précliniques qu'à des posologies largement supérieures à l'exposition maximale chez l'homme. La pertinence pour l'homme est considérée comme étant faible.
• +Les études précliniques indiquent que, à de très fortes concentrations seulement, le palonosétron peut bloquer les canaux ioniques qui interviennent dans la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires, et prolonger la durée du potentiel d'action.
• +Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité, la gestation, le développement embryonnaire ou fÅ“tal, la parturition ou le développement postnatal. Les données issues des études animales concernant le passage transplacentaire sont limitées (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Le palonosétron n'est pas mutagène. Des doses élevées de palonosétron (représentant chacune au moins 15 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) administrées quotidiennement pendant deux ans ont induit une incidence accrue de tumeurs hépatiques, néoplasies endocriniennes (thyroïde, hypophyse, pancréas, médullosurrénale) et de tumeurs cutanées chez le rat, mais pas chez la souris. Les mécanismes sous-jacents ne sont pas totalement élucidés, mais étant donné les doses élevées utilisées et le médicament étant prévu pour une administration unique chez l'homme, ces observations ne sont pas considérées comme étant pertinentes pour l'homme.
• +Nétupitant et son association avec le palonosétron
• +Des effets précliniques n'ont été observés dans les études de pharmacologie de sécurité et de toxicologie de doses en administration unique et répétée qu'à des expositions supérieures à l'exposition maximale chez l'homme. La pertinence pour l'homme est considérée comme étant faible.
• +Une phospholipidose (macrophages spumeux) a été observée après l'administration répétée de nétupitant chez le rat et le chien. Les effets étaient réversibles ou partiellement réversibles après la période de rétablissement. La pertinence de ces observations pour l'homme n'est pas connue.
• +Les études précliniques indiquent que, à de très fortes concentrations seulement, le nétupitant et ses métabolites de même que son association avec le palonosétron peuvent bloquer les canaux ioniques qui interviennent dans la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires, et prolonger la durée du potentiel d'action.
• +Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas semblé indiquer d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité, la parturition et/ou le développement postnatal.
• +Après l'administration quotidienne de nétupitant à une dose de 10 mg/kg/jour et plus pendant la phase d'organogenèse, une augmentation des anomalies fÅ“tales de position des membres et des pattes, des sternèbres soudés et une agénésie du lobe pulmonaire accessoire ont été observés chez le lapin. Dans une étude pilote de détermination de la dose chez le lapin, des fentes palatines, des microphtalmies et des aphakies ont été observées chez quatre fÅ“tus d'une même portée dans le groupe recevant 30 mg/kg/jour. La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas connue.
• +Il n'existe pas de données issues d'études animales avec le nétupitant concernant le passage transplacentaire et la lactation.
• +Le nétupitant n'est pas mutagène.
• +Fosnétupitant
• +Chez le rat, l'administration intraveineuse quotidienne de fosnétupitant (à des doses représentant 3 fois l'AUC du nétupitant chez l'homme à la dose unique recommandée à administrer avec chaque cycle de chimiothérapie) pendant la période d'organogenèse a entraîné un retard d'ossification du pubis. Aucun effet n'a été observé sur le développement embryonnaire et fÅ“tal lors de l'administration quotidienne de doses de fosnétupitant allant jusqu'à 13 mg/kg chez le rat (2 fois l'AUC du nétupitant chez l'homme à la dose unique recommandée à administrer avec chaque cycle de chimiothérapie). En raison de l'exposition systémique limitée au fosnétupitant chez les rates gravides, il n'est pas possible de présenter une comparaison basée sur les AUC de l'exposition au fosnétupitant chez le rat et chez l'homme. Chez le lapin, une augmentation des résorptions a été observée lors de l'administration intraveineuse quotidienne de fosnétupitant à des doses ≥6 mg/kg/jour (9 fois l'AUC du fosnétupitant et 0,4 fois l'AUC du nétupitant chez l'homme à la dose unique recommandée à administrer avec chaque cycle de chimiothérapie) pendant la période d'organogenèse. Aucun effet n'a été observé chez le lapin à la dose de 3 mg/kg/jour (5,4 fois l'AUC du fosnétupitant et 0,4 fois l'AUC du nétupitant chez l'homme à la dose unique recommandée à administrer avec chaque cycle de chimiothérapie). Chez le rat, l'administration intraveineuse quotidienne de 39 mg/kg de fosnétupitant (3 fois l'AUC du nétupitant à la dose unique recommandée à administrer avec chaque cycle de chimiothérapie) pendant la période d'organogenèse et jusqu'à l'allaitement a entraîné une diminution du poids des petits à la naissance et jusqu'à la maturation, et un retard de développement physique (déploiement du pavillon de l'oreille, ouverture des yeux et séparation du prépuce). Ces effets étaient associés à une toxicité maternelle (diminution de la prise de poids et de la consommation alimentaire). Aucun effet n'a été observé chez les petits ou les mères à la dose de 13 mg/kg/jour (2 fois l'AUC du nétupitant chez l'homme à la dose unique recommandée à administrer avec chaque cycle de chimiothérapie).
• +Association de fosnétupitant et de palonosétron
• +Administration intraveineuse et intra-artérielle chez le lapin: en termes de signes cliniques, un érythème très léger à léger a été observé. Aucune modification n'a été constatée à l'examen microscopique.
• +Administration paraveineuse (voie d'administration non prévue en clinique/erreur d'administration) chez le lapin: en termes de signes cliniques, un érythème très léger à léger et un Å“dème très léger ont été observés. À l'examen microscopique, une inflammation chronique (allant de légère à modérée) et une hyperplasie de l'épiderme (allant de minimale à légère) ont été constatées.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Akynzeo IV est incompatible avec les solutions contenant des cations divalents (p.ex. Ca2+, Mg2+) comme les solutions de Hartman et de lactate de Ringer.
• +Akynzeo IV ne doit pas être administré simultanément ni mélangé avec d'autres substances intraveineuses, des additifs ou des médicaments si la compatibilité n'a pas été clairement démontrée. En cas d'utilisation de la même ligne intraveineuse pour des perfusions successives de plusieurs médicaments différents, la ligne doit être rincée avant et après la perfusion d'Akynzeo IV avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml).
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Ne pas conserver la solution diluée au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler.
• +La solution pour perfusion diluée ne se conserve pas. La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après dilution. Si cela n'est pas possible, les délais d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans son emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Avant utilisation, Akynzeo IV doit être dilué soit avec une solution de glucose à 5%, soit avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%.
• +Akynzeo IV ne doit pas être dilué ni mélangé avec des solutions dont la compatibilité physico- chimique n'a pas été confirmée (voir «Incompatibilités»).
• +Préparation d'Akynzeo IV
• +Étape 1 Avant de la diluer, examiner la solution pour vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. Si des particules et/ou une coloration anormale sont visibles, les flacons d'Akynzeo IV doivent être éliminés.
• +Étape 2 Dans des conditions aseptiques, préparer un flacon ou une poche à perfusion contenant 30 ml de solution de glucose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml).
• +Étape 3 Dans des conditions aseptiques, prélever tout le volume de solution contenu dans le flacon d'Akynzeo IV puis le transférer dans le flacon ou la poche à perfusion contenant 30 ml de solution de glucose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) de manière à obtenir un volume total de 50 ml.
• +Étape 4 Retourner doucement le flacon ou la poche jusqu'à dissolution complète du contenu.
• +Étape 5 Avant la perfusion, examiner la solution diluée prête afin de vérifier l'absence de particules et de coloration anormale. Si des particules et/ou une coloration anormale sont visibles, le flacon ou la poche doit être éliminé.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Anforderungen zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packung mit 1 Durchstechflasche. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Emballage contenant un flacon. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -August 2022
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2022