• -Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. PADCEV n'a été étudié que chez un nombre limité de patients avec insuffisance hépatique modérée et n'a pas été étudié chez les patients avec insuffisance hépatique grave. L'utilisation de PADCEV devrait donc être évitée chez les patients avec insuffisance hépatique modérée et grave. Les patients dont la fonction hépatique est limitée devraient être étroitement surveillés quant à la survenue d'effets indésirables (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. PADCEV n'a été étudié que chez un nombre limité de patients avec insuffisance hépatique modérée ou grave. L'utilisation de PADCEV devrait donc être évitée chez les patients avec insuffisance hépatique modérée et grave. Les patients dont la fonction hépatique est limitée devraient être étroitement surveillés quant à la survenue d'effets indésirables (voir «Pharmacocinétique»).
• -Par rapport à l'enfortumab védotine en monothérapie, une augmentation de l'incidence de réactions cutanées, pneumopathies / PID et des neuropathies périphériques a été observée avec le traitement par enfortumab védotine en association avec pembrolizumab (voir «Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires» et «Mises en garde et précautions»).
• +Par rapport à l'enfortumab védotine en monothérapie, une augmentation de l'incidence de réactions cutanées, pneumopathies / PID et des neuropathies périphériques a été observée avec le traitement par enfortumab védotine en association avec pembrolizumab (voir « Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires » et « Mises en garde et précautions »).
• -Fréquence inconnue Nécrose épidermique, éruption cutanée intertrigineuse et flexionnelle symétrique liée au médicament, nécrolyse épidermique toxique Syndrome de Stevens-Johnson, nécrose épidermique
• +Fréquence inconnue5 Nécrose épidermique, éruption cutanée intertrigineuse et flexionnelle symétrique liée au médicament, nécrolyse épidermique toxique, hyperpigmentation cutanée, décoloration cutanée, troubles de la pigmentation Syndrome de Stevens-Johnson, nécrose épidermique, hyperpigmentation cutanée, décoloration cutanée, troubles de la pigmentation
• -Très fréquents Augmentation de la créatinine5 (58,0%), diminution de l'albumine5 (50,3%), diminution du sodium5 (40,7%), diminution du phosphate5 (39,9%), augmentation de la lipase5 (29,3 %), perte de poids (25,2 %), diminution du potassium5 (21,6 %), augmentation du potassium5 (18,3 %) Augmentation de la créatinine5 (70,1 %), augmentation de la lipase5 (59,6 %), diminution du sodium5 (48,8 %), diminution du phosphate5 (45,5 %), diminution de l'albumine5 (43,1 %), perte de poids (36 %), diminution du potassium5 (27,8 %), augmentation du potassium5 (24,6 %), augmentation du calcium5 (22,1 %)
• +Très fréquents Augmentation de la créatinine6 (58,0%), diminution de l'albumine6 (50,3%), diminution du sodium6 (40,7%), diminution du phosphate6 (39,9%), augmentation de la lipase6 (29,3 %), perte de poids (25,2 %), diminution du potassium6 (21,6 %), augmentation du potassium6 (18,3 %) Augmentation de la créatinine6 (70,1 %), augmentation de la lipase6 (59,6 %), diminution du sodium6 (48,8 %), diminution du phosphate6 (45,5 %), diminution de l'albumine6 (43,1 %), perte de poids (36 %), diminution du potassium6 (27,8 %), augmentation du potassium6 (24,6 %), augmentation du calcium6 (22,1 %)
• -1Termes préférés dans le Dictionnaire médical pour les activités réglementées (MedDRA) (v26.0). Les effets secondaires cités ci-dessus ont été observés dans des études cliniques (EV-101, EV-102, cohorte K EV-103, bras de monothérapie EV, EV-201, EV-203 et EV-301). 2 Terme préféré dans le Dictionnaire médical pour les activités réglementées (MedDRA) (v26.0). Les effets secondaires cités ci-dessus ont été observés dans l'étude clinique EV-103 dans la cohorte d'escalade de dose et la cohorte A et K et dans EV-302 (domaine global) et dans la phase de pré-inclusion de sécurité spécifique au Japon. 3 Sont inclus: syndrome de détresse respiratoire aigu, alvéolite, affection pulmonaire auto-immune, affection pulmonaire d'origine immunologique, maladie pulmonaire interstitielle, opacité pulmonaire, pneumonie organisatrice, pneumonite, fibrose pulmonaire, toxicité pulmonaire, sarcoïdose. 4 Sont inclus: blépharite, inflammation de la conjonctive, conjonctivite allergique, affection de la cornée, sécheresse oculaire, irritation oculaire, kératite, kératopathie, diminution du larmoiement, augmentation du larmoiement, déficit en cellules souches limbiques, dysfonctionnement des glandes meibomius, troubles oculaires, kératite ponctuée, diminution du temps de rupture du film lacrymal. 5 La fréquence est basée sur les valeurs biologiques centrales.
• +1Termes préférés dans le Dictionnaire médical pour les activités réglementées (MedDRA) (v26.0). Les effets secondaires cités ci-dessus ont été observés dans des études cliniques (EV-101, EV-102, cohorte K EV-103, bras de monothérapie EV, EV-201, EV-203 et EV-301). 2 Terme préféré dans le Dictionnaire médical pour les activités réglementées (MedDRA) (v26.0). Les effets secondaires cités ci-dessus ont été observés dans l'étude clinique EV-103 dans la cohorte d'escalade de dose et la cohorte A et K et dans EV-302 (domaine global) et dans la phase de pré-inclusion de sécurité spécifique au Japon. 3 Sont inclus: syndrome de détresse respiratoire aigu, alvéolite, affection pulmonaire auto-immune, affection pulmonaire d'origine immunologique, maladie pulmonaire interstitielle, opacité pulmonaire, pneumonie organisatrice, pneumonite, fibrose pulmonaire, toxicité pulmonaire, sarcoïdose. 4 Sont inclus: blépharite, inflammation de la conjonctive, conjonctivite allergique, affection de la cornée, sécheresse oculaire, irritation oculaire, kératite, kératopathie, diminution du larmoiement, augmentation du larmoiement, déficit en cellules souches limbiques, dysfonctionnement des glandes meibomius, troubles oculaires, kératite ponctuée, diminution du temps de rupture du film lacrymal. 5 Issus de l'expérience post-commercialisation mondiale. 6 La fréquence est basée sur les valeurs biologiques centrales.
• -Dans les études cliniques sur PADCEV en monothérapie, une hyperglycémie a été rapportée chez 16,8 % (133) des 793 patients traités par PADCEV à 1,25 mg/kg. 58 patients ont présenté une hyperglycémie sévère (grade 3 ou 4) (grade 3: 6,6 %, grade 4: 0,8 %). Deux patients sont décédés, pour l'un suite à une hyperglycémie, pour l'autre à une acidocétose diabétique. De manière cohérente, l'incidence de l'hyperglycémie de grade 3-4 a été plus élevée chez les patients d'indice de masse corporelle élevé et chez les patients avec A1C élevé à la référence. Le délai médian jusqu'à apparition d'une hyperglycémie était de 0,5 mois (plage: 0 à 20,3) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques sur PADCEV en monothérapie, une hyperglycémie a été rapportée chez 16,8 % (133) des 793 patients traités par PADCEV à 1,25 mg/kg. 58 patients ont présenté une hyperglycémie sévère (grade 3 ou 4) (grade 3: 6,6 %, grade 4: 0,8 %). Deux patients sont décédés, pour l'un suite à une hyperglycémie, pour l'autre à une acidocétose diabétique. De manière cohérente, l'incidence de l'hyperglycémie de grade 3-4 a été plus élevée chez les patients d'indice de masse corporelle élevé et chez les patients avec A1C élevé à la référence. Le délai médian jusqu'à apparition d'une hyperglycémie était de 0,5 mois (plage: 0 à 20,3) (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Les patients sous enfortumab védotine en association avec pembrolizumab ont atteint une amélioration significative de la SG par rapport à la gemcitabine et une chimiothérapie à base de platine avec une SG médiane de 31,5 mois (IC à 95 %: 25,4; non estimable) et 16,1 mois (IC à 95 %: 13,9; 18,3), respectivement (HR: 0,47; IC à 95 %: 0,38; 0,58, valeur de p bilatérale: < 0,00001). Les patients sous enfortumab védotine en association avec pembrolizumab ont montré une PFS plus longue que ceux sous gemcitabine et une chimiothérapie à base de platine avec une PFS médiane de 12,5 mois (IC à 95 %: 10,4; 16,6) par rapport à 6,3 mois (IC à 95 %: 6,2; 6,5) (HR: 0,450; valeur de p bilatérale: < 0,00001; IC à 95 %: 0,38; 0,54). Le ORR confirmé était de 67,7 % (IC à 95 %: 63,1; 72,1) chez les 437 patients randomisés ayant reçu l'enfortumab védotine en association avec pembrolizumab et dont la maladie était mesurable à la référence par rapport à la gemcitabine et une chimiothérapie à base de platine avec un ORR confirmé de 44,4 % (IC à 95 %: 39,7; 49,2).
• +Les patients sous enfortumab védotine en association avec pembrolizumab ont atteint une amélioration significative de la SG par rapport à la gemcitabine et une chimiothérapie à base de platine avec une SG médiane de 31,5 mois (IC à 95 %: 25,4; non estimable) et 16,1 mois (IC à 95 %: 13,9; 18,3), respectivement (HR: 0,47; IC à 95 %: 0,38; 0,58, valeur de p bilatérale: < 0,00001). Les patients sous enfortumab védotine en association avec pembrolizumab ont montré une PFS plus longue que ceux sous gemcitabine et une chimiothérapie à base de platine avec une PFS médiane de 12,5 mois (IC à 95 %: 10,4; 16,6) par rapport à 6,3 mois (IC à 95 %: 6,2; 6,5) (HR: 0,450; IC à 95 %: 0,38; 0,54; valeur de p bilatérale: <; 0,00001). Le ORR confirmé était de 67,7 % (IC à 95 %: 63,1; 72,1) chez les 437 patients randomisés ayant reçu l'enfortumab védotine en association avec pembrolizumab et dont la maladie était mesurable à la référence par rapport à la gemcitabine et une chimiothérapie à base de platine avec un ORR confirmé de 44,4 % (IC à 95 %: 39,7; 49,2).
• -Sur la base de l'analyse de la pharmacocinétique de population en utilisant les données des études cliniques pour les patients avec CU métastatique, on n'observe aucune différence significative au niveau de l'exposition à l'ADC, et pour les patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique déjà traité ou non déjà traité présentant une légère insuffisance hépatique (bilirubine totale de 1 à 1,5 x LSN et indépendamment du taux d'ASAT, ou bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN, n = 65), une augmentation des concentrations moyennes de la MMAE non conjuguée de 37 % et 16 % a été observée par comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale. L'enfortumab védotine n'a été étudié que chez un nombre limité de patients ayant une insuffisance hépatique modérée (n = 3), et pas du tout chez les patients ayant une insuffisance hépatique grave (bilirubine totale > 1,5 x LSN et indépendamment du taux d'ASAT). Une étude clinique a été réalisée avec un autre ADC, qui contient la MMAE, pour évaluer la PK du brentuximab védotine et de la MMAE après administration d'une dose de 1,2 mg/kg à des patients ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A; n = 1), modérée (Child-Pugh B; n = 5) et grave (Child-Pugh C; n = 1). Par comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale, l'exposition à la MMAE augmente chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée, d'environ 1,77 à 3,51 fois. Une exposition plus élevée à la MMAE est associée à une augmentation de la toxicité. C'est pourquoi l'administration de PADCEV à des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée peut entrainer une exposition plus élevée à la MMAE et à une plus grande toxicité.
• +Sur la base de l'analyse de la pharmacocinétique de population en utilisant les données des études cliniques pour les patients avec CU métastatique, on n'observe aucune différence significative au niveau des concentrations moyennes de l'ADC et de la MMAE non conjuguée chez les patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique déjà traité ou non déjà traité présentant une légère insuffisance hépatique (bilirubine totale de 1 à 1,5 x LSN et indépendamment du taux d'ASAT, ou bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN, n = 65), par comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale. L'enfortumab védotine n'a été étudié que chez un nombre limité de patients ayant une insuffisance hépatique modérée (n = 5) ou ayant une insuffisance hépatique grave (n = 1, bilirubine totale > 1,5 x LSN et indépendamment du taux d'ASAT). Une étude clinique a été réalisée avec un autre ADC, qui contient la MMAE, pour évaluer la PK du brentuximab védotine et de la MMAE après administration d'une dose de 1,2 mg/kg à des patients ayant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A; n = 1), modérée (Child-Pugh B; n = 5) et grave (Child-Pugh C; n = 1). Par comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale, l'exposition à la MMAE augmente chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée, d'environ 1,77 à 3,51 fois. Une exposition plus élevée à la MMAE est associée à une augmentation de la toxicité. C'est pourquoi l'administration de PADCEV à des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée peut entrainer une exposition plus élevée à la MMAE et à une plus grande toxicité.
• -Septembre 2024
• +Décembre 2024