• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Copovidon, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat
• -Tablettenmantel: Talkum, Macrogol 3350, Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171)
• -Drucktinte (nur für 100 mg, 200 mg und 300 mg Filmtabletten): Schellack, Brillantblau FCF (E133), Titandioxid (E171), Schwarzes Eisenoxid (E172) Propylenglycol, Ammoniakwasser
• -Jede 25 mg Filmtablette enthält 0.271 mg Natrium
• -Jede 50 mg Filmtablette enthält 0.543 mg Natrium
• -Jede 100 mg Filmtablette enthält 1.086 mg Natrium
• -Jede 200 mg Filmtablette enthält 2.172 mg Natrium
• -Jede 300 mg Filmtablette enthält 3.257 mg Natrium
• +Excipients
• +Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, copovidone, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium
• +Pelliculage du comprimé : talc, macrogol 3350, poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171)
• +Encre d’impression (uniquement pour les comprimés pelliculés 100 mg, 200 mg et 300 mg) : gomme laque, bleu brillant FCF (E133), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer noir (E172) propylène glycol, ammoniaque
• +Chaque comprimé pelliculé de 25 mg contient 0,271 mg de sodium
• +Chaque comprimé pelliculé de 50 mg contient 0,543 mg de sodium
• +Chaque comprimé pelliculé de 100 mg contient 1,086 mg de sodium
• +Chaque comprimé pelliculé de 200 mg contient 2,172 mg de sodium
• +Chaque comprimé pelliculé de 300 mg contient 3,257 mg de sodium
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Gastrointestinaler Stromatumor (GIST)
• -·AYVAKYT ist als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablen oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die eine Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptoralpha(PDGFRA)-D842V-Mutation aufweisen, indiziert.
• -Fortgeschrittene systemische Mastozytose (AdvSM)
• -·AYVAKYT ist als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose (AdvSM) nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie indiziert (siehe «Klinische Wirksamkeit»). AdvSM umfasst Patienten mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), systemischer Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) und Mastzellleukämie (MCL). AYVAKYT soll für die Behandlung von AdvSM nicht angewendet werden, wenn die Thrombozytenzahl unter 50 x 109/l liegt (siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 2 und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Erkrankungen hat, für die Avapritinib indiziert ist.
• -Wählen Sie Patienten für die Behandlung mit AYVAKYT basierend auf dem Vorhandensein einer PDGFRA-D842V-Mutation aus.
• -Die Patientenauswahl zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten GIST, welche die PDGFRA-D842V-Mutation aufweisen, soll auf einer validierten Testmethode basieren.
• -Empfohlene Dosierung für GIST mit PDGFRA-D842V-Mutation
• -Die empfohlene initiale Dosierung von AYVAKYT beträgt 300 mg oral einmal täglich bei Patienten mit GIST. Diese einmal tägliche Dosis von 300 mg ist auch die empfohlene Höchstdosis, die von Patienten mit GIST nicht überschritten werden darf. Die Tagesdosis ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
• -Die Behandlung sollte bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.
• -Empfohlene Dosierung bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose
• -Die empfohlene initiale Dosierung von AYVAKYT beträgt 200 mg oral einmal täglich bei Patienten mit AdvSM. Diese einmal tägliche Dosis von 200 mg ist auch die empfohlene Höchstdosis, die von Patienten mit AdvSM nicht überschritten werden darf. Die Tagesdosis ist nach Bedarf entsprechend der Verträglichkeit anzupassen (siehe «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»). Die Behandlung sollte bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.
• -Empfohlene Verabreichung
• -Verabreichen Sie AYVAKYT oral auf nüchternen Magen, mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit.
• -Eine versäumte Dosis soll nicht nachgeholt werden, wenn der Abstand zur nächsten geplanten Dosis nicht mindestens 8 Stunden beträgt.
• -Die Dosis nicht wiederholen, wenn nach AYVAKYT Erbrechen auftritt, sondern mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Die empfohlenen Dosisreduktionen und Dosismodifikationen für Nebenwirkungen sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt.
• -In den pivotalen klinischen Studien musste die Dosis von AYVAKYT in der Mehrheit der Behandelten, in bis zu 82 % bei GIST und 68 % bei AdvSM, aufgrund von Nebenwirkungen mindestens einmal reduziert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die mediane tägliche Dosis in diesen Studien betrug 184 mg für die Behandlung von GIST und 104 mg für die Behandlung von AdvSM. Bei den Behandelten, bei denen aufgrund von Nebenwirkungen die Dosis von AYVAKYT reduziert wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung festgestellt.
• -Tabelle 1. Empfohlene Dosisreduktionen für AYVAKYT bei Nebenwirkungen
• -Dosisreduktion GIST (Anfangsdosis 300 mg)* AdvSM (Startdosis 200 mg)**
• -Zum ersten Mal 200 mg einmal täglich 100 mg einmal täglich
• -Zum zweiten Mal 100 mg einmal täglich 50 mg einmal täglich
• -Zum dritten Mal - 25 mg einmal täglich
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Tumeur stromale gastrointestinale (GIST)
• +·AYVAKYT est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de tumeurs du stroma gastro-intestinal non résécables ou métastatiques (GIST) porteuses d’une mutation D842V du récepteur alpha du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRA).
• +Mastocytose systémique avancée (AdvSM)
• +·AYVAKYT est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients adultes atteints de mastocytose systémique avancée (AdvSM) après au moins un traitement systémique antérieur (voir « Efficacité clinique »). L’AdvSM comprend les patients atteints de mastocytose systémique agressive (ASM), de mastocytose systémique avec néoplasie hématologique associée (SM-AHN) et de leucémie mastocytaire (MCL). AYVAKYT n’est pas recommandé chez les patients dont la numération plaquettaire est inférieure à 50 x 109/l (voir « Posologie/Mode d’emploi », tableau 2 et « Avertissements et précautions »).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des maladies pour lesquelles l’avapritinib est indiqué.
• +Sélectionnez les patients pour le traitement avec AYVAKYT en fonction de la présence d’une mutation PDGFRA-D842V.
• +La sélection de patients pour le traitement des GIST inopérables ou métastatiques présentant la mutation PDGFRA D842V doit être basée sur une méthode de test validée.
• +Posologie recommandée pour GIST avec mutation PDGFRA-D842V
• +La dose initiale recommandée d’AYVAKYT est de 300 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints de GIST. Cette dose quotidienne de 300 mg est également la dose maximale recommandée que les patients atteints de GIST ne doivent pas dépasser. La dose quotidienne doit être adaptée au besoin en fonction de la tolérance (voir « Adaptation de la dose en raison d’effets indésirables/interactions »).
• +Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
• +Posologie recommandée en cas de mastocytose systémique avancée
• +La posologie initiale recommandée d’AYVAKYT est de 200 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints d’AdvSM. Cette dose quotidienne de 200 mg est également la dose maximale recommandée que les patients avec AdvSM ne doivent pas dépasser. La dose quotidienne doit être adaptée au besoin en fonction de la tolérance (voir « Adaptation de la dose en raison d’effets indésirables/interactions »). Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
• +Administration recommandée
• +Administrer AYVAKYT par voie orale à jeun, au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
• +Une dose oubliée ne doit pas être rattrapée si l’intervalle avec la prochaine dose prévue n’est pas d’au moins 8 heures.
• +Ne pas répéter la dose si des vomissements se produisent après AYVAKYT, mais continuer avec la prochaine dose prévue.
• +Adaptation de la dose en raison d’effets indésirables/interactions
• +Les réductions de dose recommandées et les modifications de dose pour les effets indésirables sont présentées dans les tableaux 1 et 2.
• +Dans les études cliniques pivots, la dose d’AYVAKYT a dû être réduite au moins une fois chez la majorité des patients traités, jusqu’à 82 % dans le GIST et 68 % dans l’AdvSM, en raison d’effets indésirables (voir « Effets indésirables »). La dose quotidienne médiane dans ces études était de 184 mg pour le traitement du GIST et de 104 mg pour le traitement de l’AdvSM. Aucun effet négatif sur l’efficacité du traitement n’a été constaté chez les patients traités pour lesquels la dose d’AYVAKYT a été réduite en raison d’effets indésirables.
• +Tableau 1. Réductions posologiques recommandées pour AYVAKYT en cas d’effets indésirables
• +Réduction posologique GIST (dose initiale 300 mg)* AdvSM (dose d’attaque 200 mg)**
• +La première fois 200 mg une fois par jour 100 mg une fois par jour
• +La deuxième fois 100 mg une fois par jour 50 mg une fois par jour
• +La troisième fois - 25 mg une fois par jour
• -* AYVAKYT bei Patienten mit GIST, die eine Dosis von 100 mg einmal täglich nicht vertragen, dauerhaft absetzen.
• -** AYVAKYT bei Patienten mit AdvSM, die eine Dosis von 25 mg einmal täglich nicht vertragen, dauerhaft absetzen.
• -Tabelle 2. Empfohlene Dosisanpassung für AYVAKYT bei Nebenwirkungen
• -Nebenwirkung Schweregrad* Dosisanpassung
• -Patienten mit GIST oder AdvSM
• -Intrakranielle Blutung (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) Beliebiger Grad AYVAKYT dauerhaft absetzen.
• -Kognitive Effekte (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) Grad 1 AYVAKYT mit gleicher Dosis oder reduzierter Dosis fortsetzen oder bis zur Verbesserung auf Baseline oder bis zum Abklingen aussetzen. Mit gleicher Dosis oder reduzierter Dosis fortfahren.
• -Grad 2 oder Grad 3 AYVAKYT bis zur Verbesserung auf Baseline, Grad 1 oder bis zum Abklingen aussetzen. Mit gleicher Dosis oder reduzierter Dosis fortfahren.
• -Grad 4 AYVAKYT dauerhaft absetzen.
• -Sonstiges (siehe Unerwünschte Wirkungen) Grad 3 oder Grad 4 AYVAKYT bis zur Verbesserung auf weniger als oder gleich Grad 2 aussetzen. Fortsetzen mit gleicher Dosis oder reduzierter Dosis, wie klinisch angemessen.
• -Patienten mit AdvSM
• -Thrombozytopenie (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) < 50 X 109/l AYVAKYT unterbrechen, bis die Thrombozytenzahl ≥ 50 X 109/l ist, dann mit reduzierter Dosis fortfahren (gemäss Tabelle 1). Wenn sich die Thrombozytenzahl nicht auf über 50 x 109/l erholt, sollte eine Thrombozytenunterstützung in Betracht gezogen werden.
• +* Arrêter définitivement AYVAKYT chez les patients atteints de GIST qui ne tolèrent pas une dose quotidienne de 100 mg.
• +** Arrêter définitivement AYVAKYT chez les patients atteints dAdvSM qui ne tolèrent pas une dose quotidienne de 25 mg.
• +Tableau 2 Modification posologique recommandée pour AYVAKYT en cas d’effets indésirables
• +Effet indésirable Degré de gravité* Ajustement posologique
• +Patients atteints de GIST ou d’AdvSM
• +Hémorragie intracrânienne (voir Avertissements et précautions) Grade quelconque Arrêter définitivement AYVAKYT
• +Effets cognitifs (voir Avertissements et précautions) Grade 1 Poursuivre le traitement par AYVAKYT à la même dose ou à une dose réduite jusqu’à récupération de l’état initial ou résolution de l’effet indésirable. Continuer à la même dose ou à la dose réduite.
• +Grade 2 ou Grade 3 Arrêter le traitement par AYVAKYT jusqu’à la récupération de l’état initial, grade 1 ou résolution de l’effet indésirable. Continuer à la même dose ou à la dose réduite.
• +Grade 4 Arrêter définitivement AYVAKYT
• +Autre (voir Effets indésirables) Grade 3 ou Grade 4 Arrêter le traitement par AYVAKYT jusqu’à résolution de l’effet indésirable à un grade inférieur ou égal à 2. Continuer à la même dose ou à la dose réduite, selon les besoins cliniques.
• +Patients avec AdvSM
• +Thrombocytopénie (voir Avertissements et précautions) < 50 X 109/l Interrompre AYVAKYT jusqu’à ce que la numération plaquettaire soit ≥ 50 X 109/l, puis reprendre à une dose réduite (voir Tableau 1). Si le nombre de plaquettes ne dépasse pas 50 x 109/l, un apport de plaquettes doit être envisagé.
• -* Schweregrad gemäss Definition in den Allgemeinen Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse des National Cancer Institute, Version 5.0
• -Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von AYVAKYT mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor nicht vermieden werden kann, lautet die Anfangsdosis von AYVAKYT wie folgt (siehe «CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren»):
• -·GIST: 100 mg oral einmal täglich
• -·AdvSM: 50 mg oral einmal täglich
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit einer leichten [Gesamtbilirubin ≤ obere Normgrenze (ONG) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > ONG oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 x ONG und beliebige AST] oder moderaten [Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 x ONG und beliebige AST] Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wird eine angepasste Anfangsdosis von Avapritinib empfohlen. Die Anfangsdosis von Avapritinib sollte bei Patienten mit GIST von 300 mg auf 200 mg oral einmal täglich und bei Patienten mit AdvSM von 200 mg auf 100 mg oral einmal täglich reduziert werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Für Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung [Kreatinin-Clearance (CLcr) 30 bis 89 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault] wird keine Dosisanpassung empfohlen. Da AYVAKYT bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 15 bis 29 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (CLcr < 15 ml/min) nicht untersucht wurde, wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Klinische Pharmakologie).
• -Ältere Patienten
• -Für Patienten ab 65 Jahren wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Kinder und Jugendliche
• -AYVAKYT ist für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht zugelassen.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Blutungen
• -Avapritinib wurde mit einer erhöhten Inzidenz von hämorrhagischen unerwünschten Reaktionen, einschliesslich schwerwiegender und schwerer unerwünschter Reaktionen wie gastrointestinaler Blutung und intrakranieller Blutung bei Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST und AdvSM in Verbindung gebracht. Gastrointestinale hämorrhagische Nebenwirkungen waren die am häufigsten berichteten hämorrhagischen Nebenwirkungen während der Avapritinib-Behandlung von nicht resezierbaren oder metastasierten GIST-Patienten, es traten auch Leber- und Tumorblutungen auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die routinemässige Überwachung von hämorrhagischen Nebenwirkungen muss eine körperliche Untersuchung umfassen. Ein grosses Blutbild, einschliesslich Blutplättchen und Gerinnungsparametern, muss zur Überwachung erstellt werden, insbesondere bei Patienten mit Erkrankungen, die sie für Blutungen pr��disponieren, und bei Patienten, die mit Antikoagulanzien (z. B. Warfarin und Phenprocoumon), Thrombozytenaggregationshemmern oder anderen Begleitmedikamenten behandelt werden, die das Blutungsrisiko erhöhen, wie zum Beispiel Glucocorticoide oder Acetylsalicylsäure.
• -Intrakranielle Blutungen
• -Bei Patienten, die AYVAKYT erhielten, traten intrakranielle Blutungen als unerwünschte Reaktionen auf. Der genaue Mechanismus ist unbekannt (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es liegen keine klinischen Studienerfahrungen mit AYVAKYT bei Patienten mit Hirnmetastasen vor.
• -Vor Beginn der Behandlung mit AYVAKYT sollte das Risiko für intrakranielle Blutungen bei Patienten mit potenziell erhöhtem Risiko, einschliesslich Patienten mit Thrombozytopenie, vaskulärem Aneurysma oder einer Vorgeschichte intrakranieller Blutungen oder zerebrovaskulärem Insult innerhalb des vorangegangenen Jahres sorgfältig abgewogen werden.
• -Patienten, bei denen während der Behandlung mit AYVAKYT klinisch relevante neurologische Anzeichen und Symptome (z. B. starke Kopfschmerzen, Sehstörungen, Somnolenz und/oder fokale Schwäche) auftreten, müssen die AYVAKYT-Dosierung unterbrechen und sofort den entsprechenden Angehörigen eines Gesundheitsberufes informieren. Eine Bildgebung des Gehirns mittels Magnetresonanztomografie (MRT) oder Computertomografie (CT) kann nach Ermessen des Arztes basierend auf dem Schweregrad und der klinischen Präsentation durchgeführt werden.
• -Bei Patienten mit beobachteten intrakraniellen Blutungen während der Behandlung mit Avapritinib muss Avapritinib unabhängig vom Schweregrad dauerhaft abgesetzt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit AdvSM war das Risiko einer intrakraniellen Blutung bei gleichzeitigem Vorliegen einer Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahlen < 50 x 109/l und bei der Behandlung mit einer Anfangsdosis ≥ 300 mg erhöht.
• -Daher muss vor Beginn der Therapie eine Thrombozytenzahlbestimmung durchgeführt werden. Bei Patienten mit Thrombozytenzahlen < 50 X 109/l soll AYVAKYT für die Behandlung von AdvSM nicht angewendet werden nicht empfohlen (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»). Nach Behandlungsbeginn muss die Thrombozytenzahl in den ersten 8 Wochen alle 2 Wochen unabhängig von der Baseline-Thrombozytenzahl bestimmt werden. Nach 8 Behandlungswochen die Thrombozytenzahl alle 2 Wochen (oder häufiger, wenn dies klinisch indiziert ist) überwachen, wenn die Werte unter 75 x 109/l liegen, alle 4 Wochen, wenn die Werte zwischen 75 und 100 x 109/l liegen, und wie klinisch indiziert, wenn die Werte über 100 x 109/l liegen.
• -Bei einen Absinken der Thrombozytenzahlen unter 50 x 109/l soll die Behandlung mit AYVAKYT unterbrochen werden. Eine Thrombozytenunterstützung kann erforderlich sein, und die empfohlene Dosismodifikation in Tabelle 2 muss befolgt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Die Thrombozytopenie war in klinischen Studien im Allgemeinen reversibel, nachdem AYVAKYT reduziert oder unterbrochen wurde.
• -Kognitive Effekte
• -Bei Patienten, die AYVAKYT erhalten, können kognitive Wirkungen wie Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen, Verwirrtheitszustände und Enzephalopathie auftreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Der Mechanismus der kognitiven Wirkungen ist nicht bekannt.
• -Es wird empfohlen, dass Patienten klinisch auf Anzeichen und Symptome von kognitiven Ereignissen wie neue oder verstärkte Vergesslichkeit, Verwirrtheit und/oder Schwierigkeiten mit der kognitiven Funktionsfähigkeit hin überwacht werden. Patienten müssen den entsprechenden Angehörigen eines Gesundheitsberufes sofort informieren, wenn sie neue oder sich verschlechternde kognitive Symptome erleben.
• -Bei Patienten mit beobachteten kognitiven Wirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung mit AYVAKYT muss die empfohlene Dosismodifikation in Tabelle 2 befolgt werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien verbesserten Dosisreduktionen oder -unterbrechungen die kognitiven Wirkungen Grad ≥ 2 im Vergleich zu keiner Aktion.
• -Flüssigkeitsretention
• -Das Auftreten von Flüssigkeitsretentionen, einschliesslich schwerer Fälle von lokalisierten Ödemen (Gesichts-, periorbitale, periphere, Lungenödeme und Pleuraergüsse) oder generalisierten Ödemen und Aszites, wurde mit einer Häufigkeitskategorie von mindestens häufig bei Patienten berichtet, die Avapritinib einnahmen. Andere lokalisierte Ödeme (Kehlkopfödem und Perikarderguss) wurden gelegentlich berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Daher wird empfohlen, die Patienten auf diese Nebenwirkungen hin zu untersuchen, einschliesslich einer regelmässigen Beurteilung des Körpergewichts und der Atemwegssymptome. Eine unerwartete schnelle Gewichtszunahme oder Atemwegssymptome, die auf eine Flüssigkeitsretention hinweisen, müssen sorgfältig untersucht und eine angemessene unterstützende Behandlung und therapeutische Massnahmen wie Diuretika sollten eingesetzt werden. Bei Patienten mit Aszites wird empfohlen, die Ätiologie der Aszites zu beurteilen.
• -Verlängerung des QT-Intervalls
• -Eine Verlängerung des QT-Intervalls wurde bei Patienten mit inoperablem oder metastasiertem GIST und AdvSM beobachtet, die in klinischen Studien mit Avapritinib behandelt wurden. Eine Verlängerung des QT-Intervalls kann ein erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien, einschliesslich Torsade de pointes, induzieren.
• -Daher soll AYVAKYT bei Patienten mit bekannter QT-Intervall-Verlängerung oder Risiko einer QT-Intervall-Verlängerung (z. B. aufgrund von Begleitmedikamenten, vorbestehenden Herzerkrankungen und/oder Elektrolytstörungen) mit Vorsicht angewendet werden. Die gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4-Inhibitoren muss vermieden werden und mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren sollte sie aufgrund des erhöhten Risikos von Nebenwirkungen, einschliesslich QT-Verlängerung und damit verbundenen Herzrhythmusstörungen, ebenfalls vermieden werden (siehe Rubrik «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige Anwendung moderater CYP3A4-Inhibitoren nicht vermieden werden kann, siehe Rubrik Dosierung/Anwendung für Anweisungen zur Dosisänderung.
• -Die Beurteilung des QT-Intervalls mittels Elektrokardiogramm (EKG) sollte insbesondere dann in Betracht gezogen werden, wenn AYVAKYT gleichzeitig mit Arzneimitteln eingenommen wird, die das QT-Intervall verlängern können.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Durchfall, Übelkeit und Erbrechen waren die am häufigsten berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit Durchfall, Übelkeit und Erbrechen sollten untersucht werden, um krankheitsbedingte Ätiologien auszuschliessen. Unterstützende Massnahmen bei behandlungsbedürftigen gastrointestinalen Nebenwirkungen können Arzneimittel mit antiemetischen, antidiarrhoischen oder antaziden Eigenschaften umfassen.
• -Der Hydratationsstatus von Patienten, bei denen gastrointestinale Nebenwirkungen auftreten, muss engmaschig überwacht und gemäss der klinischen Standardpraxis behandelt werden.
• -Laboruntersuchungen
• -Die Behandlung mit Avapritinib bei Patienten mit inoperablem oder metastasiertem GIST und AdvSM ist mit Anämie, Neutropenie und/oder Thrombozytopenie assoziiert. Während der Behandlung mit AYVAKYT muss regelmässig ein grosses Blutbild erstellt werden. Siehe auch intrakranielle Blutungen oben in dieser Rubrik und der Rubrik Unerwünschte Wirkungen.
• -Die Behandlung mit Avapritinib ist mit erhöhten Bilirubin- und Lebertransaminasen assoziiert (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberfunktion (Transaminasen und Bilirubin) sollte bei Patienten, die AYVAKYT erhalten, regelmässig überwacht werden.
• -CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren muss vermieden werden, und die gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren sollte vermieden werden, da sie die Plasmakonzentration von Avapritinib erhöhen kann (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden, da sie die Plasmakonzentrationen von Avapritinib verringern kann (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Lichtempfindlichkeitsreaktion
• -Die Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht muss aufgrund des Risikos einer Phototoxizität im Zusammenhang mit AYVAKYT vermieden oder minimiert werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, Massnahmen wie Schutzkleidung und Sonnenschutzmittel mit hohem Sonnenschutzfaktor (LSF) anzuwenden.
• -Embryofetale Toxizität
• -Basierend auf Ergebnissen aus tierexperimentellen Studien und seinem Wirkmechanismus kann AYVAKYT bei Verabreichung an schwangere Frauen fetale Schäden verursachen (siehe pr��klinische Daten).
• -Zusätzliche Hilfsstoffe
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist praktisch natriumfrei.
• -Interaktionen
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Avapritinib
• -Starke und moderate CYP3A-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Avapritinib mit einem starken CYP3A-Inhibitor (Itraconazol) erhöhte die Avapritinib-Plasmakonzentrationen und kann zu verstärkten Nebenwirkungen führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Itraconazol (200 mg zweimal täglich am Tag 1, gefolgt von 200 mg einmal täglich über 13 Tage) mit einer Einzeldosis von 200 mg Avapritinib am Tag 4, erhöhte bei gesunden Probanden die Avapritinib-Cmax um das 1,4-Fache und die AUC0-inf um das 4,2-Fache im Vergleich zu einer allein verabreichten Dosis von 200 mg Avapritinib.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Avapritinib mit starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren (wie z. B. Antimykotika einschliesslich Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol; bestimmte Makrolide wie Erythromycin, Clarithromycin und Telithromycin; Wirkstoffe zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus/des erworbenen Immundefizienzsyndroms (HIV/AIDS) wie Cobicistat, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir; sowie Conivaptan gegen Hyponatriämie und Boceprevir zur Behandlung von Hepatitis) einschliesslich Grapefruit oder Grapefruitsaft sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit einem moderaten CYP3A-Inhibitor nicht vermieden werden kann, sollte die Anfangsdosis von Avapritinib bei Patienten mit GIST von 300 mg auf 100 mg oral einmal täglich und bei Patienten mit AdvSM von 200 mg auf 50 mg oral einmal täglich reduziert werden (siehe Rubriken „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen“).
• -Starke und moderate CYP3A-Induktoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Avapritinib mit einem starken CYP3A-Induktor (Rifampicin) verringerte die Avapritinib-Plasmakonzentrationen und kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Avapritinib führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin (600 mg einmal täglich über 18 Tage) mit einer Einzeldosis von 400 mg Avapritinib am Tag 9 verminderte bei gesunden Probanden die Avapritinib-Cmax um 74 % und die AUC0-inf um 92 % im Vergleich zu einer allein verabreichten Dosis von 400 mg Avapritinib.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Avapritinib mit starken und moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital, Fosphenytoin, Primidon, Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Dabrafenib, Nafcillin oder Hypericum perforatum, auch bekannt als Johanniskraut) sollte vermieden werden.
• -Wirkung von säurereduzierenden Wirkstoffen auf Avapritinib:
• -Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Auf der Grundlage populationsbezogener pharmakokinetischer Analysen bei Patienten mit GIST und AdvSM, die Magensäure reduzierende Mittel einnehmen, ist die Wirkung von Magensäure reduzierenden Mitteln auf die Bioverfügbarkeit von Avapritinib nicht klinisch bedeutsam.
• -Andere Interaktionen
• -In vitro ist Avapritinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Substrat von Pgp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K und BSEP.
• -Basierend auf In-vitro-Daten sind klinische Arzneimittelwechselwirkungen aufgrund einer Avapritinib-vermittelten Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 oder CYP2D6 in klinisch relevanten Konzentrationen unwahrscheinlich.
• -In vitro induzierte Avapritinib CYP1A2 oder CYP2B6 in klinisch relevanten Konzentrationen nicht.
• -Auswirkung von Avapritinib auf andere Wirkstoffe
• -CYP3A Substrate
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Avapritinib ein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A ist. Daher könnte Avapritinib das Potenzial haben, die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die Substrate von CAP3A sind, zu erhöhen.
• -In-vitro-Studien haben darauf hingewiesen, dass Avapritinib ein Induktor von CYP3A ist. Daher könnte Avapritinib das Potenzial haben, die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A sind, zu vermindern.
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Avapritinib mit CYP3A-Substraten mit engem therapeutischem Index ist Vorsicht geboten, da ihre Plasmakonzentrationen verändert werden können.
• -Transportersubstrate
• -Avapritinib ist in vitro ein Inhibitor von Pgp, BCRP, MATE1, MATE2-K und BSEP. Daher hat Avapritinib das Potenzial, die Konzentrationen der gleichzeitig verabreichten Substrate dieser Transporter zu verändern.
• -In vitro hemmte Avapritinib in klinisch relevanten Konzentrationen OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 oder OCT2 nicht.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen darüber informiert werden, dass Avapritinib den Fetus schädigen kann (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der AYVAKYT-Behandlung bestimmt werden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 6 Wochen nach der letzten Einnahme von AYVAKYT eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Die Patientinnen müssen darauf hingewiesen werden, umgehend ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie während der Einnahme von AYVAKYT schwanger werden oder eine Schwangerschaft vermuten.
• -Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit AYVAKYT und für 6 Wochen nach der letzten Einnahme eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Avapritinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Die Anwendung von AYVAKYT während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
• -Wenn AYVAKYT während der Schwangerschaft verwendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme von AYVAKYT schwanger wird, muss die Patientin bezüglich des potenziellen Risikos für den Fetus aufgeklärt werden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Avapritinib/Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
• -Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Das Stillen muss während der Behandlung mit AYVAKYT und für 2 Wochen nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
• -Fertilit��t
• -Frauen
• -Basierend auf Ergebnissen aus tierexperimentellen Studien kann AYVAKYT die frühe Embryogenese beim Menschen negativ beeinflussen (siehe pr��klinische Daten).
• -Männer
• -Basierend auf Ergebnissen aus tierexperimentellen Studien kann AYVAKYT die Spermatogenese beeinträchtigen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es sind keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt worden. AYVAKYT kann jedoch unerwünschte Reaktionen wie kognitive Wirkungen verursachen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen können. Die Patienten sollten auf die Möglichkeit von Nebenwirkungen hingewiesen werden, die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen. Patienten wird geraten, kein Auto zu fahren und keine Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen solche unerwünschten Wirkungen auftreten.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheitsdatenbank umfasst insgesamt 610 Patienten mit GIST (alle Dosen), von denen 525 Patienten Avapritinib in einer Anfangsdosis von 300 mg erhielten, sowie 193 Patienten, die in Studien für AdvSM (alle Dosen) aufgenommen wurden, von denen 126 Patienten Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg erhielten (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -
• +* Degré de gravité tel que défini dans les critères terminologiques généraux pour les événements indésirables du National Cancer Institute, Version 5.0
• +Éviter d’utiliser AYVAKYT avec des inhibiteurs du CYP3A4 puissants ou modérés. Si l’utilisation concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose initiale d’AYVAKYT est la suivante (voir « Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 »):
• +·GIST : 100 mg par voie orale une fois par jour
• +·AdvSM : 50 mg par voie orale une fois par jour
• +Patients avec troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère [bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale et aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 fois la LSN et toute valeur d’ASAT) et d’insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur d’ASAT]. Une modification de la dose initiale d’avapritinib est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). La dose initiale d’avapritinib doit être réduite de 300 mg à 200 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints de GIST et de 200 mg à 100 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints d’AdvSM (voir Pharmacocinétique).
• +Patients avec troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée [clairance de la créatinine (CLcr) 30-89 mL/min selon l’estimation de Cockcroft-Gault]. Comme AYVAKYT n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr 15 à 29 mL/min) ou une insuffisance rénale terminale (CLcr < 15 mL/min), son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients (voir Pharmacologie clinique).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n’est recommandé chez les patients âgés de 65 ans et plus.
• +Enfants et adolescents
• +AYVAKYT n’est pas autorisé pour une utilisation chez les enfants et les adolescents.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients
• +Mises en garde et précautions
• +Hémorragies
• +L’avapritinib a été associé à une incidence accrue d’effets indésirables hémorragiques, notamment des effets indésirables graves et sévères, comme une hémorragie gastro-intestinale ou une hémorragie intracrânienne chez des patients atteints de GIST non résécable ou métastatique et d’AdvSM. Les effets indésirables hémorragiques gastro-intestinaux étaient les effets indésirables hémorragiques les plus fréquemment rapportés au cours d’un traitement par l’avapritinib chez les patients atteints de GIST non résécable ou métastatique. Des hémorragies hépatiques et tumorales sont également survenues (voir rubrique « Effets indésirables »).
• +La surveillance de routine des effets indésirables hémorragiques doit comprendre un examen clinique. L’hémogramme complet incluant les plaquettes et les paramètres de la coagulation doit être réalisé à des fins de surveillance, en particulier chez les patients présentant des affections pr��disposant aux saignements et chez ceux qui sont traités par des anticoagulants (p. ex., warfarine et phenprocoumone), des antiplaquettaires ou d’autres médicaments concomitants qui augmentent le risque de saignement, comme par exemple les glucocorticoïdes ou l’acide acétylsalicylique.
• +Hémorragies intracrâniennes
• +Des effets indésirables d’hémorragie intracrânienne sont survenus chez des patients traités par AYVAKYT. Le mécanisme exact est inconnu (voir rubrique « Effets indésirables »). Il n’y a pas d’expérience d’étude clinique avec AYVAKYT chez les patients atteints de métastases cérébrales.
• +Avant de commencer le traitement par AYVAKYT, il convient d’évaluer soigneusement le risque d’hémorragie intracrânienne chez les patients présentant un risque potentiellement accru, y compris les patients présentant une thrombocytopénie, un anévrisme vasculaire ou des antécédents d’hémorragie intracrânienne ou de lésion cérébrovasculaire au cours de l’année précédente.
• +Les patients présentant des signes et symptômes neurologiques cliniquement pertinents (p. ex. céphalées sévères, troubles de la vision, somnolence et/ou faiblesse focale) pendant le traitement par AYVAKYT doivent interrompre la prise d'AYVAKYT et informer immédiatement le professionnel de santé concerné. Une imagerie cérébrale par résonance magnétique (IRM) ou par tomodensitométrie (TDM) peut être réalisée à la discrétion du médecin en fonction de la gravité et de la présentation clinique.
• +Chez les patients présentant des hémorragies intracrâniennes observées pendant le traitement par l’avapritinib, l’avapritinib doit être arrêté définitivement, quel que soit leur degré de gravité (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »).
• +Chez les patients atteints d’AdvSM, le risque d’hémorragie intracrânienne était augmenté en présence simultanée d’une thrombocytopénie avec numération plaquettaire < 50 x 109/L et d’une dose initiale ≥ 300 mg.
• +Une numération plaquettaire doit donc être effectuée avant d’instaurer le traitement. Pour les patients présentant une numération plaquettaire < 50 X 109/L, AYVAKYT ne doit pas être utilisé pour le traitement de l’AdvSM (voir « Indications/Possibilités d’emploi »). Après l’instauration du traitement, la numération plaquettaire doit être mesurée toutes les 2 semaines pendant les 8 premières semaines, quelle que soit la numération plaquettaire initiale. Après 8 semaines de traitement, surveiller la numération plaquettaire toutes les 2 semaines (ou plus souvent si cela est cliniquement indiqué) si les valeurs sont inférieures à 75 x 109/L, toutes les 4 semaines si les valeurs sont comprises entre 75 et 100 x 109/L et comme cliniquement indiqué, si les valeurs sont supérieures à 100 x 109/L.
• +Dans le cas d’une numération plaquettaire inférieure à 50 x 109/l, le traitement par AYVAKYT doit être interrompu. Un apport de plaquettes peut être nécessaire et il convient de suivre la modification posologique recommandée dans le tableau 2 (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). Dans les études cliniques, la thrombocytopénie était généralement réversible en réduisant ou en interrompant AYVAKYT.
• +Effets cognitifs
• +Des effets cognitifs tels que des troubles de la mémoire, des troubles cognitifs, des états confusionnels et une encéphalopathie peuvent survenir chez les patients sous AYVAKYT (voir rubrique « Effets indésirables »). Le mécanisme des effets cognitifs n’est pas connu.
• +Un suivi clinique est recommandé pour détecter les signes et symptômes d’événements cognitifs tels que l’apparition ou l’aggravation d’une perte de mémoire, d’une confusion et/ou de difficultés au niveau du fonctionnement cognitif. Les patients doivent informer immédiatement le professionnel de santé concerné en cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes cognitifs.
• +Chez les patients présentant des effets cognitifs observés associés au traitement par AYVAKYT, il convient de suivre la modification posologique recommandée dans le tableau 2 (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi »). Dans les études cliniques, des réductions posologiques ou des interruptions ont amélioré les effets cognitifs de grade ≥ 2 par rapport à l’absence d’action.
• +Rétention d’eau
• +Des cas de rétention d’eau, comprenant des cas sévères d’œdèmes localisés (œdème du visage, périorbitaire, périphérique, pulmonaire et épanchements pleuraux) ou d’œdèmes généralisés et d’ascite, ont été rapportés au monis avec une classement „fréquentchez les patients traités par l’avapritinib. D’autres œdèmes localisés (œdème laryngé et épanchement péricardique) ont été occasionnellement rapportés (voir rubrique « Effets indésirables »).
• +Il est donc recommandé de surveiller les patients pour déceler ces effets indésirables, notamment en les pesant régulièrement et en examinant régulièrement leurs symptômes respiratoires. Une prise de poids rapide et inattendue ou des symptômes respiratoires évocateurs d’une rétention d’eau doivent faire l’objet d’investigations approfondies et un traitement de soutien approprié ainsi que des mesures thérapeutiques, telles que la prise de diurétiques, doivent être mis en place. Chez les patients présentant une ascite, il est recommandé d’évaluer son étiologie.
• +Allongement de l’intervalle QT
• +Un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des patients atteints de GIST non résécables ou métastatiques et d’AdvSM, traités par l’avapritinib dans des études cliniques. Un allongement de l’intervalle QT peut induire une augmentation du risque d’arythmie ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
• +AYVAKYT doit donc être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’un allongement de l’intervalle QT connu ou présentant un risque d’allongement de l’intervalle QT (p. ex., en raison de la prise concomitante de médicaments, d’une pathologie cardiaque préexistante et/ou de perturbations électrolytiques). L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée, ainsi que d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 en raison du risque accru d’effets indésirables, notamment un allongement de l’intervalle QT et les troubles du rythme cardiaque qui y sont associés (voir rubrique « Interactions »). Si l’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 ne peut être évitée, consulter la rubrique Posologie/Mode d’emploi pour les instructions sur la modification de la dose.
• +L’évaluation de l’intervalle QT par électrocardiogramme (ECG) doit être envisagée, en particulier si AYVAKYT est pris en même temps que des médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT.
• +Affections gastrointestinales
• +La diarrhée, les nausées et les vomissements étaient les effets indésirables gastro-intestinaux les plus fréquemment rapportés (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients qui présentent une diarrhée, des nausées et des vomissements doivent faire l’objet d’un examen afin d’exclure les étiologies liées à la maladie Pour les effets indésirables gastro-intestinaux nécessitant un traitement, le traitement symptomatique peut inclure des médicaments ayant des propriétés antiémétiques, antidiarrhéiques ou antiacides.
• +L’état d’hydratation des patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux doit être étroitement surveillé et traité conformément à la pratique clinique standard.
• +Analyses biologiques
• +Le traitement par l’avapritinib chez les patients atteints de GIST non résécable ou métastatique et d’AdvSM est associé à une anémie, une neutropénie et/ou une thrombopénie. Un hémogramme complet doit être réalisé régulièrement pendant le traitement par AYVAKYT. Voir aussi les hémorragies intracrâniennes en haut de cette rubrique et la rubrique Effets indésirables.
• +Le traitement par l’avapritinib est associé à une augmentation de la bilirubine et des transaminases hépatiques (voir rubrique « Effets indésirables »). La fonction hépatique (transaminases et bilirubine) doit être surveillée régulièrement chez les patients sous AYVAKYT.
• +Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4
• +L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 ainsi que celle d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 doit être évitée, car elle peut augmenter la concentration plasmatique d’avapritinib (voir rubriques « Posologie/Mode d’emploi » et « Interactions »).
• +L’utilisation concomitante d’inducteures puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée car elle peut réduire les concentrations plasmatiques d’avapritinib (voir rubrique « Interactions »).
• +Réaction de photosensibilité
• +L’exposition à la lumière directe du soleil doit être évitée ou minimisée en raison du risque de phototoxicité associé à AYVAKYT. Les patients doivent être informés de la nécessité d’utiliser des mesures telles que le port de vêtements de protection et un écran solaire à haut facteur de protection (SPF).
• +Toxicité embryo-foetale
• +Sur la base des résultats d’études animales et de son mécanisme d’action, AYVAKYT peut causer des dommages fœtaux lorsqu’il est administré aux femmes enceintes (voir Données pr��cliniques).
• +Autres excipients
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.
• +Interactions
• +Effet d’autres médicaments sur l’avapritinib
• +Inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A
• +L’administration concomitante d’avapritinib avec un inhibiteur puissant du CYP3A (itraconazole) a augmenté les concentrations plasmatiques d’avapritinib et peut entraîner des effets indésirables accrus. Chez les volontaires sains, l’administration simultanée d’itraconazole (200 mg deux fois par jour le jour 1, suivie de 200 mg une fois par jour pendant 13 jours) avec une dose unique de 200 mg d’avapritinib le jour 4, a augmenté la Cmax de l’avapritinib de 1,4 fois et l’ASC0-inf de 4,2 fois par rapport à une dose de 200 mg d’avapritinib administrée seule.
• +Il faut éviter l’administration concomitante de l’avapritinib avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (tels que les antifongiques, notamment le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole, le voriconazole ; certains macrolides tels que l’érythromycine, la clarithromycine et la télithromycine ; les principes actifs pour traiter les infections par le virus de l’immunodéficience humaine/syndrome d’immunodéficience acquise (VIH/SIDA) tels que le cobicistat, l’indinavir, le lopinavir, le nelfinavir, le ritonavir et le saquinavir ; ainsi que le conivaptan contre l’hyponatrémie et le bocéprévir pour le traitement de l’hépatite), y compris le pamplemousse ou le jus de pamplemousse. Si l’utilisation concomitante avec un inhibiteur modéré du CYP3A ne peut être évitée, la dose initiale d’avapritinib doit être réduite de 300 mg à 100 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints de GIST, et de 200 mg à 50 mg par voie orale une fois par jour chez les patients atteints d’AdvSM (voir rubrique « Posologie/Mode d’emploi » et « Mises en garde/précautions »).
• +Inducteurs puissants et modérés du CYP3A
• +L’administration concomitante d’avapritinib avec un inducteur puissant du CYP3A a diminué les concentrations plasmatiques d’avapritinib et peut entraîner une diminution de l’efficacité de l’avapritinib. L’administration concomitante de rifampicine (600 mg une fois par jour pendant 18 jours) avec une dose unique de 400 mg d’avapritinib le jour 9 chez des sujets sains a diminué la Cmax de l’avapritinib de 74 % et l’ASC0-inf de 92 %, par rapport à une dose de 400 mg d’avapritinib administrée seule.
• +L’administration concomitante d’avapritinib avec des inducteurs puissants et modérés du CYP3A (p. ex. dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone, bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, dabrafénib, nafcilline ou Hypericum perforatum, également appelé millepertuis) doit être évitée.
• +Effet des principes actifs anti-acide sur l’avapritinib :
• +Aucune étude clinique n’a été menée pour évaluer les interactions. Sur la base d’analyses pharmacocinétiques de population chez les patients atteints de GIST et d’AdvSM qui prennent des agents réducteurs de l’acidité gastrique, l’effet des agents réducteurs de l’acidité gastrique sur la biodisponibilité de l’avapritinib n’est pas cliniquement significatif.
• +Autres interactions
• +In vitro, l’avapritinib n’est pas un substrat de la P-gp, de la BCRP, d’OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, de MATE1, MATE2-K et de la BSEP à des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Sur la base de données in vitro, les interactions médicamenteuses cliniques dues à l'inhibition par l'avapritinib du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C19 ou du CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes sont peu probables.
• +In vitro, l’avapritinib n’a pas induit le CYP1A2 ou le CYP2B6 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Effet de l’avapritinib sur d’autres principes actifs
• +Substrats du CYP3A
• +Des études in vitro ont démontré que l’avapritinib est un inhibiteur temps-dépendant du CYP3A. Par conséquent, l’avapritinib pourrait avoir le potentiel d’augmenter les concentrations plasmatiques de médicaments co-administrés qui sont des substrats du CYP3A.
• +Des études in vitro ont indiqué que l’avapritinib est un inducteur du CYP3A. Par conséquent, l’avapritinib pourrait avoir le potentiel de diminuer les concentrations plasmatiques de médicaments co-administrés qui sont des substrats du CYP3A.
• +La prudence s’impose en cas d’administration concomitante d’avapritinib avec des substrats du CYP3A ayant un index thérapeutique étroit, car leurs concentrations plasmatiques peuvent être modifiées.
• +Substrats de transporteurs
• +In vitro, l’avapritinib est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP, de MATE1, MATE2-K et de la BSEP. Par conséquent, l’avapritinib a le potentiel de modifier les concentrations des substrats de ces transporteurs co-administrés.
• +In vitro, l’avapritinib, n’inhibait pas les OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Grossesse, Allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées que l’avapritinib peut nuire au fœtus (voir rubrique « Données précliniques »).
• +L’absence de grossesse chez les femmes susceptibles de procréer doit être vérifiée avant de commencer le traitement par AYVAKYT.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 semaines après la dernière prise d’AYVAKYT.
• +Les patientes doivent être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de grossesse ou de suspicion de grossesse pendant le traitement par AYVAKYT.
• +Les hommes dont les partenaires féminines sont en âge de procréer doivent être informés d’utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par AYVAKYT et pendant 6 semaines après la dernière prise.
• +Grossesse
• +Il n’existe à ce jour aucune expérience sur l’utilisation d’avapritinib chez la femme enceinte. Des études animales ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique « Données précliniques »).
• +L’utilisation d’AYVAKYT n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception.
• +Si AYVAKYT est utilisé pendant la grossesse ou en cas de survenue d’une grossesse pendant le traitement par AYVAKYT, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si l’avapritinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
• +Un risque pour le nouveau-né/l’enfant ne peut être exclu.
• +L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par AYVAKYT et pendant les deux semaines qui suivent la dernière dose.
• +Fertilit��
• +Femmes
• +Sur la base des résultats d’études animales, AYVAKYT peut avoir un impact négatif sur l’embryogenèse précoce chez l’homme (voir données pr��cliniques).
• +Hommes
• +Sur la base des résultats d’études animales, AYVAKYT peut affecter la spermatogenèse.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n’a été réalisée sur les effets sur la conduite et l’utilisation des machines. Cependant, AYVAKYT peut provoquer des effets indésirables, telles que des effets cognitifs, qui peuvent affecter l’aptitude à la conduite et à l’utilisation des machines. Les patients doivent être informés de la possibilité d’effets indésirables affectant leur capacité de concentration et de réaction. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire de voiture et de ne pas utiliser de machines si de tels effets indésirables surviennent.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La base de données de sécurité comprend un total de 610 patients atteints de GIST (toutes doses), dont 525 patients ont reçu de l’avapritinib à une dose initiale de 300 mg, ainsi que 193 patients, qui ont été inclus dans des études sur l’AdvSM (toutes doses), dont 126 patients ont reçu de l’avapritinib à une dose initiale de 200 mg (voir rubrique « Propriétés/Effets »).
• +GIST non résécable ou métastatique
• +Les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus, pendant le traitement par AYVAKYT à une dose initiale de 300 mg étaient l’anémie (54 %), les nausées (48 %), la fatigue (45 %), la diarrhée (33 %), l’œdème périorbitaire (32 %), les vomissements (28 %), l’œdème facial (28 %), l’augmentation de la bilirubine dans le sang (28 %), la diminution de l’appétit (27 %), l’œdème périphérique (26 %), l’augmentation du flux lacrymal (22 %) et les douleurs abdominales (22 %).
• +Des effets indésirables graves sont survenus chez 53 % des patients atteints de GIST ayant reçu de l’avapritinib à une dose initiale de 300 mg. Les effets indésirables graves les plus fréquents survenus pendant le traitement par l’avapritinib étaient l’anémie (11 %), des douleurs abdominales (4 %), des vomissements (2 %), un saignement gastro-intestinal (2 %) et un sepsis (2 %).
• +Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients atteints de GIST recevant de l’avapritinib à une dose initiale de 300 mg, entraînant l’arrêt définitif du traitement, étaient l’anémie et la fatigue (respectivement ≥ 1 %). Les effets indésirables qui ont conduit à une réduction de la dose comprenaient l’anémie, la fatigue, le nombre réduit de neutrophiles, une augmentation de la bilirubine dans le sang, des troubles de la mémoire, des troubles cognitifs, un œdème périorbitaire, des nausées et un œdème facial.
• +Chez les patients atteints de GIST traités à une dose initiale de 300 mg, 17,7 % ont présenté des effets indésirables qui ont entraîné l'arrêt définitif du traitement. Parmi les effets indésirables les plus fréquents observés chez ≥ 1 % des patients, ceux qui ont conduit à l’arrêt du traitement étaient les suivants : l’anémie (2,1 %) et la fatigue (1,1 %) qui ont entraîné une réduction de la dose, sont survenues chez 53,7 % et l’anémie faisait partie des plus fréquents (≥ 1 %), un nombre réduit de neutrophiles/neutropénie, fatigue, bilirubine augmentée/hyperbilirubimie, troubles de la mémoire, troubles cognitifs, œdème facial, œdème périorbitaire, nausées, diminution du nombre de globules blancs, épanchement pleural, œdème périphérique, hypophosphatémie et hypokaliémie.
• +Mastocytose systémique avancée
• +Pendant le traitement par AYVAKYT à une dose initiale de 200 mg, les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus, étaient l’œdème périphérique (43 %), l’anémie (40 %), l’œdème périorbitaire (40 %), la thrombocytopénie (40 %), la diarrhée (28 %) et les nausées (24 %).
• +Des effets indésirables graves sont survenus chez 38 % des patients ayant reçu de l’avapritinib à une dose initiale quotidienne de 200 mg. Les effets indésirables graves les plus fréquents pendant le traitement par l’avapritinib étaient l’hématome sous-dural (3 %), l’anémie (3 %) et l’ascite (2 %)
• +Parmi les patients atteints d’AdvSM traités à la dose de 200 mg, 18,3 % ont présenté des effets indésirables entraînant l’arrêt définitif du traitement. Les effets indésirables les plus fréquents, survenus avec une fréquence ≥ 1 % et qui ont entraîné l’arrêt du traitement étaient les suivants : thrombocytopénie et hématome sous-dural (respectivement 2,4 %). Des effets indésirables ayant entraîné une réduction de la dose ont été observés dans 72,2 % des cas, et la thrombocytopénie/réduction du nombre de plaquettes, la neutropénie/diminution du nombre de neutrophiles, l’œdème périorbitaire, l’œdème périphérique, les troubles cognitifs, l’anémie, fatigue, et augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang faisaient partie des plus fréquents (≥ 2 %).
• +Tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques chez les patients atteints de GIST sont énumérés ci-dessous. Chez les patients atteints d’AdvSM, les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sont répertoriés ci-dessous.
• +Les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).
• +Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
• +GIST non résécable ou métastatique
• +Infections et infestations
• +Fréquent : infection des voies urinaires, conjonctivite, pneumonie (y compris les voies respiratoires inférieures, infection pulmonaire, pneumonie à Escherichia coli), sepsis, nasopharyngite, grippe, candidose buccale, bronchite, herpès zoster, abcès dentaire, infection virale.
• +Peu fréquent : infection à Candida, gastro-entérite, sinusite, bactériémie, infection, péritonite, infection au site du cathéter, colite à Clostridium difficile, infection associée à un dispositif médical, infection oculaire, gastro-entérite virale, gingivite, infection fongique orale, infection du vagin, infection des plaies.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
• +Fréquent : hémorragie tumorale
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent : anémie (y compris l’anémie ferriprive, hématocrite abaissé, hémoglobine abaissée, diminution du nombre de globules rouges) (54,3 %), neutropénie (y compris diminution du nombre de neutrophiles) (18,1 %), leucopénie (y compris diminution du nombre de neutrophiles) (15,2 %) thrombocytopénie (y compris diminution du nombre de plaquettes) (10,1 %).
• +Fréquent : lymphopénie (y compris diminution du nombre de lymphocytes).
• +Peu fréquent : leucocytose (y compris diminution du nombre de neutrophiles), anémie macrocytaire, neutropénie fébrile, granulocytopénie.
• +Affections endocriniennes
• +Peu fréquent : hypothyroïdie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très fréquent : baisse de l’appétit (26,9 %), hypokaliémie (y compris diminution du potassium dans le sang) (16,8 %), hypophosphatémie (y compris diminution du phosphore dans le sang) (12,0 %).
• +Fréquent : hypomagnésémie (y compris diminution du magnésium dans le sang), hypoalbuminémie (y compris diminution de l’albumine dans le sang, hypoprotéinémie), hypocalciémie, hyponatrémie (y compris diminution du sodium dans le sang), déshydratation, hyperglycémie, hyperuricémie (y compris augmentation de l’acide urique dans le sang), hypoglycémie.
• +Peu fréquent : hypernatrémie, hypochlorémie (y compris diminution du chlorure dans le sang), carence en folates, hypercalciémie (y compris augmentation du calcium dans le sang), hyperkaliémie, hyperphosphatémie (y compris augmentation du phosphore dans le sang), augmentation de l’appétit, hyperhydratation, goutte, malnutrition, acidose métabolique, carence en vitamine B12, carence en vitamine D.
• +Affections psychiatriques
• +Très fréquent : perte du sommeil (10,5 %).
• +Fréquent : dépression, y compris humeur dépressive, dépression majeure), troubles anxieux, état confusionnel, troubles du sommeil, délire, hallucinations (y compris hallucinations acoustiques, hallucinations visuelles), changement d’humeur
• +Peu fréquent : agitation, bradyphrénie, agitation apathie, trouble mental, changement de personnalité, trouble affectif, désorientation, psychose.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent : troubles de la mémoire (y compris amnésie, amnésie rétrograde) (22,5 %), vertiges (14,1 %), céphalées (13,9 %), effets sur le goût (y compris ageusie, dysgeusie) (13,9 %), troubles cognitifs (13,5 %).
• +Fréquent : neuropathie périphérique (y compris dysesthésie, hyperesthésie, hypoesthésie, névralgie, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensorielle périphérique, parésie du nerf péronier, polyneuropathie), déficience mentale (y compris démence, trouble de l’attention, altération de l’état mental), troubles du langage (y compris dysarthrie, parole lente, dysphonie), tremblements, aphasie, hémorragie intracrânienne (y compris hématome sous-dural, hémorragie cérébrale), somnolence, déséquilibre, attaque ischémique transitoire.
• +Peu fréquent : encéphalopathie, hypokinésie, sciatique, anosmie, infarctus lacunaire, myoclonie, névralgie post-herpétique, syndrome des jambes sans repos, syncope.
• +Affections oculaires
• +Très fréquent : sécrétion lacrymale accrue (21,5 %).
• +Fréquent : sécheresse, vision floue, hémorragie conjonctivale, photophobie, ictère oculaire, douleurs oculaires, prurit oculaire, hémorragie oculaire (y compris hémorragie rétinienne, hémorragie du corps vitré, hémorragie oculaire).
• +Peu fréquent : œdème papillaire, maladie de la sclérotique, trouble de la vision, blépharite, cataracte, irritation oculaire, hyperémie oculaire, occlusion des veines rétiniennes, décoloration sclérale, saignement de la sclérotique.
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Fréquent : vertige, tinnitus.
• +Peu fréquent : hypoacousie, congestion de l’oreille, douleurs à l’oreille.
• +Affections cardiaques
• +Fréquent : fibrillation auriculaire, palpitations, épanchement péricardique, tachycardie.
• +Peu fréquent : bradycardie sinusale, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, tachycardie sinusale, extrasystoles supraventriculaires, arythmie ventriculaire, bradycardie, arythmie sinusale, extrasystoles ventriculaires.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent : hypertension (y compris pression sanguine élevée), hypotension, bouffées de chaleur.
• +Peu fréquent : thrombose veineuse profonde, flush, sensation de froid périphérique.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquent : dyspnée (y compris dyspnée à l’effort) (14,1 %)
• +Fréquent : toux (y compris toux avec expectoration, syndrome de toux des voies respiratoires supérieures), épanchement pleural, infection des voies respiratoires supérieures, nez bouché, épistaxis, rhinorrhée (y compris rhinite), douleur dans l’oropharynx, hoquet.
• +Peu fréquent : hypoxie, pneumopathie inflammatoire, embolie pulmonaire, insuffisance respiratoire, pneumopathie obstructive chronique, œdème pulmonaire, syndrome d’apnée du sommeil, ronflement.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent : nausées (48,2 %), diarrhée (32,6 %), douleurs abdominales (douleurs abdominales, y compris symptômes abdominaux, douleurs abdominales inférieures, douleurs abdominales supérieures, douleurs de l’abdomen à la pression, douleurs épigastriques) (31,6 %), vomissements (y compris nausée) (28,2 %), reflux gastro-œsophagien (y compris dyspepsie) (17,9 %), ascite (y compris abdomen gonflé) (16,2 %), constipation (15,0 %).
• +Fréquent : hémorragie gastro-intestinale (y compris hémorragie d’un ulcère duodénal, hémorragie gastrique, hémorragie liée à une gastrite, hémorragie gastro-duodénale, hémorragie du tractus gastro-intestinal inférieur, méléna, hémorragie rectale, hémorragie de l‘intestin grêle, hémorragie du tractus gastro-intestinal supérieur), sécheresse (y compris lèvres sèches, bouche sèche), dysphagie, stomatite, ballonnements, gastrite, hypersécrétion salivaire, hémorroïdes, œsophagite, colite, entérite, saignement intra-abdominal.
• +Peu fréquent : entérocolite, décoloration des selles, saignement des gencives, saignement péritonéal, proctalgie, œdème de la langue (pool), maux de dents, lèvres gercées, diarrhée hémorragique, éruption, douleur des gencives, émission de selles sanglantes, hématome intra-abdominal.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquent : hyperbilirubinémie (y compris augmentation de la bilirubine conjuguée, augmentation de la bilirubine dans le sang) (33,0 %).
• +Fréquent : jaunisse, dysfonction hépatique.
• +Peu fréquent : hémorragie hépatique, cholangite, hématome du foie, lésions hépatocellulaires (pool), hypertension portale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent : éruption cutanée (dermatite, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, éruption généralisée, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption morbilliforme, éruption papuleuse, éruption prurigineuse) (15,2 %), altérations de la couleur des cheveux (15,0 %), alopécie (10,7 %).
• +Fréquent : sécheresse, démangeaisons, érythème, sueurs nocturnes, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, hyperhidrose, réaction de sensibilité à la lumière, eczéma, décoloration de la peau, hypopigmentation de la peau.
• +Peu fréquent : pétéchies, purpura, cloques, angioedème, dermatite allergique, altération de la structure des cheveux, hyperkératose, décoloration des ongles, onychoclasie, maladie de la peau, urticaire.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent : dorsalgies, myalgie, arthralgie, douleurs dans les membres, crampes musculaires, douleurs au flanc, douleurs thoraciques concernant les muscles squelettiques, douleurs du système musculo squelettique, douleurs cervicales.
• +Peu fréquent : arthrite, douleurs inguinales, rigidité musculo squelettique, ostéopénie, douleur de la colonne vertébrale.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent : augmentation de la créatinine dans le sang, lésions rénales aiguës (y compris l’insuffisance rénale), hématurie (y compris sang dans l’urine, globules rouges dans l’urine, urine positive aux globules rouges), pollakisurie, protéinurie (y compris protéines dans l’urine), dysurie, rétention urinaire.
• +Peu fréquent : miction impérieuse, néphrolithiase, hydronéphrose, leucocyturie.
• +Affections des organes génitaux et des glandes mammaires
• +Fréquent : Douleurs pelviennes.
• +Peu fréquent : dysfonctionnement sexuel, œdème testiculaire, douleur testiculaire, saignement vaginal.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquent : œdème (y compris œdème conjonctif, œdème oculaire, œdème des paupières, œdème orbitaire, œdème périorbitaire, gonflement des lèvres, langue gonflée, œdème de la langue, œdème du visage, œdème généralisé, œdème périphérique, gonflement, rétention d’eau, œdème laryngé, visage gonflé) (74,3 %), fatigue (y compris asthénie, léthargie, faiblesse musculaire) (54,1 %), pyrexie (10,7 %).
• +Fréquent : inconfort, frissons, asthénie (pool), sensation de froid, détérioration générale de l’état de santé physique, maladie pseudogrippale, douleur thoracique, inflammation des muqueuses, saturation précoce, douleurs.
• +Peu fréquent : sensation anormale, douleurs thoraciques, gonflement articulaire, douleur thoracique d’origine non cardiaque, troubles de la démarche, hernie, hyperthermie (pool), hypothermie, gonflement local.
• +Investigations
• +Très fréquent : transaminases augmentées (y compris alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, gammaglutamyltransférase augmentée) (16,6 %), perte de poids (12,8 %),
• +Fréquent : prise de poids, augmentation de la créatine phosphokinase dans le sérum, allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la lactate déshydrogénase dans le sang, augmentation de bilirubine non conjuguée dans le sang, augmentation de l’urée dans le sang, prolongation du temps de thromboplastine partielle activée, augmentation des D-dimères issus de la fibrine.
• +Peu fréquent : amylase augmentée, altération du segment ST-T à l’électrocardiogramme, onde T anormale à l’électrocardiogramme, International Normalised Ratio augmenté, créatine augmentée dans le sang, protéine C-réactive augmentée, protéines totales diminuées, excrétion urinaire diminuée, fibrinogène diminué dans le sang, fibrinogène augmenté dans le sang, lipase augmentée, sang occulte positif dans l’urine, temps de prothrombine prolongé, tour de taille augmenté.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Fréquent : contusion, chute, douleur après intervention,
• +Peu fréquent : hématome, fracture du rachis
• +Mastocytose systémique avancée
• +Infections et infestations
• +Fréquent : infection des voies urinaires, conjonctivite, herpès zoster, sinusite, cellulite, gastro-entérite, candidose orale, herpès oral, pneumonie (y compris infection des voies respiratoires inférieures, infection pulmonaire, pneumonie à Escherichia coli), cystite, diverticulite, nasopharyngite, infection des voies respiratoires.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent : thrombocytopénie (y compris diminution du nombre de plaquettes) (50,0 %), anémie (y compris anémie ferriprive, diminution de l’hématocrite, diminution de l’hémoglobine, diminution du nombre de globules rouges) (41,3 %), neutropénie (y compris diminution du nombre de neutrophiles) (25,4 %), leucopénie (y compris diminution du nombre de neutrophiles) (10,3 %).
• +Fréquent : tendance accrue aux ecchymoses, diathèse hémorragique, leucocytose (y compris diminution du nombre de neutrophiles), lymphopénie (y compris diminution du nombre de lymphocytes).
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquent : hypokaliémie (y compris diminution du potassium dans le sang), baisse de l’appétit, hyperuricémie (y compris augmentation de l’acide urique dans le sang), hypophosphatémie (y compris diminution du phosphore dans le sang), hypomagnésémie (y compris diminution du magnésium dans le sang), déshydratation, hyperphosphatémie (y compris augmentation du phosphore dans le sang), hypocalciémie, hyperhydratation, goutte, hyperglycémie, hyperkaliémie, hypertriglycéridémie (y compris augmentation des triglycérides dans le sang), hypoalbuminémie (y compris diminution de l’albumine dans le sang, hypoprotéinémie).
• +Affections psychiatriques
• +Fréquent : insomnie, dépression (y compris humeur dépressive, dépression majeure), état confusionnel, irritabilité, baisse de la libido, troubles du sommeil.
• +Peu fréquent : delirium, désorientation.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquent : effets sur le goût (y compris ageusie, dysgeusie) (18,3 %), céphalées (15,1 %), troubles cognitifs (11,9 %), sensations vertigineuses (11,9 %).
• +Fréquent : neuropathie périphérique (y compris dysesthésie, hyperesthésie, hypoesthésie, névralgie, paresthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensorielle périphérique, parésie du nerf péronier, polyneuropathie), troubles de la mémoire (y compris amnésie, amnésie rétrograde) hémorragie intracrânienne, y compris hématome sous-dural, hémorragie cérébrale), troubles mentaux (y compris démence, trouble de l’attention, altération de l’état mental), troubles du langage (y compris dysarthrie, parole lente, dysphonie), syndrome des jambes sans repos, syncopes, aphasie, troubles de l’équilibre, vertiges orthostatiques, maladie de Parkinson, tremblement.
• +Peu fréquent : somnolence.
• +Affections oculaires
• +Fréquent : augmentation de la sécrétion lacrymale, saignement oculaire (pool, saignement conjonctif, vision floue, sécheresse (pool), érythème palpébral, hyperémie oculaire, mouches volantes.
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Fréquent : vertiges, surdité.
• +Affections cardiaques
• +Fréquent : insuffisance cardiaque.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent : flush, hypertension (pool), hypotension, bouffées de chaleur, saignement.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquent : épistaxis (12,7 %), dyspnée (y compris dyspnée d’effort) (11,9 %).
• +Fréquent : épanchement pleural, infection des voies respiratoires supérieures, toux (y compris toux avec expectoration, syndrome de la toux des voies respiratoires supérieures), hémoptysie, congestion nasale, douleur dans l’oropharynx, pneumothorax, hypertension pulmonaire, œdème pulmonaire, rhinorrhée (y compris rhinite), gorge irritée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquent : diarrhée (27,8 %), nausées (23,8 %), vomissements (y compris nausées) (19,0 %), douleurs abdominales (y compris symptômes abdominaux, douleurs de l’abdomen inférieur, douleurs de l’abdomen supérieur, douleurs de l’abdomen à la pression, troubles épigastriques) (15,1 %), constipation (13,5 %), reflux gastro-œsophagien (y compris dyspepsie) (13,5 %), ascite (y compris abdomen gonflé) (11,9 %).
• +Fréquent : sécheresse (y compris lèvres sèches, sécheresse buccale), hémorragie gastro-intestinale (y compris hémorragie d’ulcère duodénal, hémorragie gastrique, hémorragie liée à une gastrite, hémorragie gastroduodénale, hémorragie colorectale, saignement dans le tractus gastro-intestinal inférieur, méléna, saignement rectal, saignement de l’intestin grêle, saignement dans le tractus gastro-intestinal supérieur), hernie inguinale, carie dentaire, saignement intra-abdominal, hypersécrétion salivaire.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquent : hyperbilirubinémie (y compris augmentation de la bilirubine conjuguée, augmentation de la bilirubine dans le sang) (15,1 %).
• +Fréquent : cholélithiase
• +dd y compris augmentation de la bilirubine conjuguée, augmentation de la bilirubine dans le sang
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquent : changements de couleur des cheveux (15,1 %), éruption cutanée (dermatite, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, éruption généralisée, éruption maculaire, éruption maculo-papulaire, éruption morbilliforme, éruption papuleuse, éruption prurigineuse) (15,1 %), démangeaisons (12,7 %)
• +Fréquent : alopécie, sueurs nocturnes, pétéchies, hyperhidrose, prurit généralisé, vésicule hématique, dermatite de contact, sécheresse, érythème, hémorragie cutanée, lésion cutanée.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquent : arthralgie (12,7 %).
• +Fréquent : douleurs dans les membres, douleur osseuse, dorsalgie, crampes musculaires, myalgie, douleur du système musculo-squelettique, rigidité musculosquelettique, raideur articulaire, douleur cervicale.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très fréquent : augmentation de la créatinine dans le sang (11,9 %).
• +Fréquent : lésion rénale aiguë (y compris insuffisance rénale), maladie rénale chronique, hématurie (y compris présence de sang dans l’urine, globules rouges dans l’urine, urine positive aux globules rouges), dysurie, néphrolithiase, pollakiurie, incontinence urinaire.
• +Affections des organes génitaux et des glandes mammaires
• +Fréquent : œdème scrotal
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Très fréquent : œdème (y compris œdème conjonctival, œdème oculaire, œdème palpébral, œdème orbitaire, œdème périorbital, gonflement des lèvres, langue enflée, œdème du visage, œdème généralisé, œdème périphérique, gonflement, rétention d’eau, œdème du larynx, visage gonflé) (77,8 %), fatigue (y compris asthénie, léthargie, faiblesse musculaire) (24,6 %).
• +Fréquent : pyrexie, douleurs, douleur thoracique d’origine non cardiaque, trouble de la démarche, sensation anormale, kyste, gonflement des articulations, malaise.
• +Investigations
• +Très fréquent : augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang (12,7 %), augmentation des transaminases (y compris augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la gammaglutamyltransférase) (11,1 %), gain de poids (10,3 %).
• +Fréquent : augmentation de la lactate déshydrogénase dans le sang, bruit cardiaque, bruit respiratoire anormal, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, augmentation du nombre de réticulocytes.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Fréquent : chute, contusion, hématome, lacération, saignement après une intervention, douleur pendant l’intervention, abrasion de la peau, hématome traumatique.
• +Description de certains effets indésirables
• +Hémorragie intracrânienne
• +
• -Die häufigsten unerwünschten Reaktionen jeglichen Grades während der Behandlung mit AYVAKYT bei einer Anfangsdosis von 300 mg waren Anämie (54 %), Übelkeit (48 %), Fatigue (45 %), Durchfall (33 %), periorbitales Ödem (32 %), Erbrechen (28 %), Gesichtsödem (28 %), erhöhtes Bilirubin im Blut (28 %), verminderter Appetit (27 %), peripheres Ödem (26 %), erhöhter Tränenfluss (22 %) und Bauchschmerzen (22 %).
• -Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 53 % der Patienten mit GIST auf, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 300 mg erhielten. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen während der Behandlung mit Avapritinib waren Anämie (11 %), Bauchschmerzen (4 %), Erbrechen (2 %), gastrointestinale Blutung (2 %) und Sepsis (2 %).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen bei GIST-Patienten, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 300 mg erhielten, welche zum dauerhaften Abbruch der Behandlung führten, waren Anämie und Fatigue (jeweils ≥ 1 %). Zu den Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, gehörten Anämie, Fatigue, verringerte Neutrophilenzahl, erhöhtes Bilirubin im Blut, Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen, periorbitales Ödem, Übelkeit und Gesichtsödem.
• -Bei GIST-Patienten, die mit einer Anfangsdosis von 300 mg behandelt wurden, traten bei 17,7 % Nebenwirkungen auf, die zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung führten. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten auftraten und zum Abbruch der Behandlung führten, gehörten: Anämie (2,1 %) und Fatigue (1,1 %) Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduzierung führten, traten bei 53,7 % auf, und zu den häufigsten (≥ 1 %) gehörten Anämie, verringerte Neutrophilenzahl/Neutropenie, Fatigue, erhöhtes Blutbilirubin/Hyperbilirubinämie, Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen, Gesichtsödem, periorbitales Ödem, Übelkeit, verringerte Anzahl weisser Blutkörperchen, Pleuraerguss, peripheres Ödeme, Hypophosphatämie und Hypokaliämie.
• -Fortgeschrittene systemische Mastozytose
• -Die häufigsten unerwünschten Reaktionen jeglichen Grades während der Behandlung mit AYVAKYT bei einer Anfangsdosis von 200 mg waren peripheres Ödem (43 %), Anämie (40 %), periorbitales Ödem (40 %), Thrombozytopenie (40 %), Durchfall (28 %) und Übelkeit (24 %).
• -Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 38 % der Patienten auf, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen während der Behandlung mit Avapritinib waren subdurales Hämatom (3 %), Anämie (3 %) und Aszites (2 %).
• -Bei den mit 200 mg behandelten AdvSM-Patienten traten bei 18,3 % Nebenwirkungen auf, die zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch führten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die mit einer Häufigkeit von ≥ 1 % auftraten und zum Abbruch der Behandlung führten, waren: Thrombozytopenie und subdurales Hämatom (jeweils 2,4 %). Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten in 72,2 % der Fälle auf, und zu den häufigsten (≥ 2 %) gehörten Thrombozytopenie/verringerte Thrombozytenzahl, Neutropenie/verringerte Neutrophilenzahl, periorbitales Ödem, peripheres Ödem, kognitive Störung, Anämie, Fatigue und erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.
• -Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
• -Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei Patienten mit GIST berichtet wurden, sind unten aufgeführt. Bei Patienten mit AdvSM sind die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, unten aufgeführt.
• -Die Häufigkeiten werden anhand der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
• -Inoperabler oder metastasierter GIST
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Harnwegsinfektion, Konjunktivitis, Pneumonie (einschliesslich Infektion der unteren Atemwege, Lungeninfektion, Escherichia-coli-Pneumonie), Sepsis, Nasopharyngitis, Influenza, orale Candidose, Bronchitis, Herpes zoster, Zahnabszess, Virusinfektion.
• -Gelegentlich: Candida-Infektion, Gastroenteritis, Sinusitis, Bakteriämie, Infektion, Peritonitis, Infektion an der Katheterstelle, Clostridiumdifficile-Kolitis, Infektion im Zusammenhang mit einem Medizinprodukt, Augeninfektion, virale Gastroenteritis, Gingivitis, orale Pilzinfektion, Infektion der Vagina, Wundinfektion.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• -Häufig: Tumorblutung.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Anämie (einschliesslich Eisenmangelanämie, erniedrigter Hämatokritwert, erniedrigter Hämoglobinwert, erniedrigte Anzahl roter Blutzellen) (54,3 %), Neutropenie (einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl) (18,1 %), Leukopenie (einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl) (15,2 %), Thrombozytopenie (einschliesslich erniedrigte Thrombozytenzahl) (10,1 %).
• -Häufig: Lymphopenie (einschliesslich erniedrigte Lymphozytenzahl).
• -Gelegentlich: Leukozytose (einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl), makrozytäre Anämie, febrile Neutropenie, Granulozytopenie.
• -Endokrine Erkrankungen
• -Gelegentlich: Hypothyreose.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (26,9 %), Hypokaliämie (einschliesslich Kalium im Blut erniedrigt) (16,8 %), Hypophosphatämie (einschliesslich Phosphor im Blut erniedrigt) (12,0 %).
• -Häufig: Hypomagnesiämie (einschliesslich Magnesium im Blut erniedrigt), Hypoalbuminämie (einschliesslich Albumin im Blut erniedrigt, Hypoproteinämie), Hypokalziämie, Hyponatriämie (einschliesslich Natrium im Blut erniedrigt), Dehydratation, Hyperglykämie, Hyperurikämie (einschliesslich Harnsäure im Blut erhöht), Hypoglykämie.
• -Gelegentlich: Hypernatriämie, Hypochlorämie (einschliesslich Chlorid im Blut erniedrigt), Folatmangel, Hyperkalziämie (einschliesslich Kalzium im Blut erhöht), Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie (einschliesslich Phosphor im Blut erhöht), Appetitsteigerung, Überwässerung, Gicht, Mangelernährung, metabolische Azidose, Vitamin-B12-Mangel, Vitamin-D-Mangel.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (10,5 %).
• -Häufig: Depression (einschliesslich depressive Stimmung, Major Depression), Angststörungen, Verwirrtheitszustand, Schlafstörung, Delirium, Halluzination (einschliesslich akustische Halluzination, optische Halluzination), Stimmungsänderung
• -Gelegentlich: Unruhe, Bradyphrenie, Ruhelosigkeit, Apathie, psychische Störung, Persönlichkeitsveränderung, affektive Störung, Desorientiertheit, Psychose.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Gedächtnisstörung (einschliesslich Amnesie, retrograde Amnesie) (22,5 %), Schwindelgefühl (14,1 %), Kopfschmerzen (13,9 %), Wirkungen auf den Geschmack (einschliesslich Ageusie, Dysgeusie) (13,9 %), kognitive Störung (13,5 %).
• -Häufig: Periphere Neuropathie (einschliesslich Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Neuralgie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneusparese, Polyneuropathie), geistige Beeinträchtigung (einschliesslich Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Veränderungen des mentalen Status), Sprachstörung (einschliesslich Dysarthrie, langsame Sprache, Dysphonie), Tremor, Aphasie, intrakranielle Blutung (einschliesslich subdurales Hämatom, zerebrale Blutung), Somnolenz, Gleichgewichtsstörung, transitorische ischämische Attacke.
• -Gelegentlich: Enzephalopathie, Hypokinesie, Ischias, Anosmie, Lakunärinfarkt, Myoklonus, postherpetische Neuralgie, Syndrom der ruhelosen Beine, Synkope.
• -Augenerkrankungen
• -Sehr häufig: Erhöhte Tränensekretion (21,5 %).
• -Häufig: Trockenheit, verschwommenes Sehen, Bindehautblutung, Photophobie, okulärer Ikterus, Augenschmerzen, Augenjucken, Augenblutung (einschliesslich Retinablutung, Glaskörperblutung, Augenblutung).
• -Gelegentlich: Papillenödem, Erkrankung der Sklera, Sehstörung, Blepharitis, Katarakt, Augenreizung, okuläre Hyperämie, Netzhautvenenverschluss, Skleraverfärbung, Blutung der Sklera.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Vertigo, Tinnitus.
• -Gelegentlich: Hypoakusis, Ohrkongestion, Ohrschmerzen.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Vorhofflimmern, Palpitationen, Perikarderguss, Tachykardie.
• -Gelegentlich: Sinusbradykardie, Herzinsuffizienz, kongestives Herzversagen, Sinustachykardie, supraventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Arrhythmie, Bradykardie, Sinusarrhythmie, ventrikuläre Extrasystolen.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hypertonie (einschliesslich erhöhter Blutdruck), Hypotonie, Hitzewallung.
• -Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose, Flush, peripheres Kältegefühl.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Dyspnoe (einschliesslich Belastungsdyspnoe) (14,1 %).
• -Häufig: Husten (einschliesslich Husten mit Auswurf, Hustensyndrom der oberen Atemwege), Pleuraerguss, Infektion der oberen Atemwege, verstopfte Nase, Epistaxis, Rhinorrhoe (einschliesslich Rhinitis), Schmerzen im Oropharynx, Schluckauf.
• -Gelegentlich: Hypoxie, Pneumonitis, Lungenembolie, respiratorische Insuffizienz, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Lungenödem, Schlafapnoe-Syndrom, Schnarchen.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Übelkeit (48,2 %), Durchfall (32,6 %), Bauchschmerzen (Bauchschmerzen (einschliesslich abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Druckschmerzhaftigkeit des Abdomens, epigastrische Beschwerden) (31,6 %), Erbrechen (einschliesslich Brechreiz) (28,2 %), gastroösophageale Refluxkrankheit (einschliesslich Dyspepsie) (17,9 %), Aszites (einschliesslich aufgeblähter Bauch) (16,2 %), Verstopfung (15,0 %).
• -Häufig: Gastrointestinale Blutung (einschliesslich Blutung eines Zwölffingerdarmgeschwürs, Magenblutung, Gastritis-Blutung, gastroduodenale Blutung, Dickdarmblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Meläna, Rektalblutung, Dünndarmblutung, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt), Trockenheit (einschliesslich trockene Lippen, Mundtrockenheit), Dysphagie, Stomatitis, Blähungen, Gastritis, Speichel-Hypersekretion, Hämorrhoiden, Ösophagitis, Kolitis, Enteritis, Intraabdominalblutung.
• -Gelegentlich: Enterokolitis, Stuhlverfärbung, Zahnfleischbluten, peritoneale Blutung, Proktalgie, Zungenödem (Pool), Zahnschmerzen, rissige Lippen, hämorrhagische Diarrhoe, Aufstossen, Zahnfleischschmerz, Hämatochezie, intraabdominales Hämatom.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (einschliesslich konjugiertes Bilirubin erhöht, Bilirubin im Blut erhöht) (33,0 %).
• -Häufig: Gelbsucht, anomale Leberfunktion.
• -Gelegentlich: Hepatische Hämorrhagie, Cholangitis, Hämatom der Leber, hepatozelluläre Schädigung (Pool), portale Hypertonie.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Ausschlag (Dermatitis, erythematöser Ausschlag, follikulärer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag) (15,2 %), Veränderungen der Haarfarbe (15,0 %), Alopezie (10,7 %).
• -Häufig: Trockenheit, Juckreiz, Erythem, Nachtschweiss, Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Hyperhidrose, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Ekzem, Verfärbung der Haut, Hypopigmentierung der Haut.
• -Gelegentlich: Petechien, Purpura, Blasen, Angioödem, allergische Dermatitis, Haarstrukturveränderung, Hyperkeratose, Nagelverfärbung, Onychoklasie, Hauterkrankung, Urtikaria.
• -Erkrankungen des Bewegungsapparats und des Bindegewebes
• -Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Muskelkrämpfe, Flankenschmerz, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Nackenschmerzen.
• -Gelegentlich: Arthritis, Leistenschmerzen, muskuloskelettale Steifigkeit, Osteopenie, Wirbelsäulenschmerz.
• -Nieren- und Harnwegserkrankungen
• -Häufig: Kreatinin im Blut erhöht, akute Nierenschädigung (einschliesslich Niereninsuffizienz), Hämaturie (einschliesslich Blut im Urin, rote Blutzellen im Urin, Urin positiv auf rote Blutzellen), Pollakisurie, Proteinurie (einschliesslich Protein im Urin), Dysurie, Harnverhalt.
• -Gelegentlich: Harndrang, Nephrolithiasis, Hydronephrose, Leukozyturie.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Beckenschmerzen.
• -Gelegentlich: Sexuelle Funktionsstörung, Hodenödem, Hodenschmerz, Vaginalblutung.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Anwendungsort
• -Sehr häufig: Ödem (einschliesslich Bindehautödem, Augenödem, Augenschwellung, Augenlidödem, orbitales Ödem, periorbitales Ödem, Lippenschwellung, geschwollene Zunge, Zungenödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, Schwellung, Flüssigkeitsretention, Larynxödem, geschwollenes Gesicht) (74,3 %), Fatigue (einschliesslich Asthenie, Lethargie, Muskelschwäche) (54,1 %), Pyrexie (10,7 %).
• -Häufig: Unwohlsein, Schüttelfrost, Asthenie (Pool), Kältegefühl, generelle Verschlechterung des physischen Gesundheitszustandes, grippeartige Erkrankung, Brustschmerz, Schleimhautentzündung, frühzeitige Sättigung, Schmerzen.
• -Gelegentlich: Anomales Gefühl, Brustkorbbeschwerden, Gelenkschwellung, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Gangstörung, Hernie, Hyperthermie (Pool), Hypothermie, lokale Schwellung.
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Transaminasen erhöht (einschliesslich Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht) (16,6 %), Gewichtsabnahme (12,8 %).
• -Häufig: Gewichtszunahme, erhöhte Kreatinphosphokinase im Serum, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut, Bilirubin im Blut unkonjugiert erhöht, Blutharnstoff erhöht, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Fibrin D Dimer erhöht.
• -Gelegentlich: Amylase erhöht, Elektrokardiogramm ST-T-Veränderung, Elektrokardiogramm T-Welle abnormal, International Normalised Ratio erhöht, Kreatin im Blut erhöht, C-reaktives Protein erhöht, Gesamtprotein erniedrigt, Urinausscheidung vermindert, Fibrinogen im Blut erniedrigt, Fibrinogen im Blut erhöht, Lipase erhöht, okkultes Blut im Urin positiv, Prothrombinzeit verlängert, Taillenumfang vergrössert.
• -Verletzungen, Vergiftungen und Verfahrenskomplikationen
• -Häufig: Kontusion, Sturz, Schmerzen nach Eingriff,
• -Gelegentlich: Hämatom, Fraktur der Wirbelsäule
• -Fortgeschrittene systemische Mastozytose
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Harnwegsinfektion, Konjunktivitis, Herpes zoster, Sinusitis, Cellulitis, Gastroenteritis, orale Candidose, oraler Herpes, Pneumonie (einschliesslich Infektion der unteren Atemwege, Lungeninfektion, Escherichia-coli-Pneumonie), Zystitis, Divertikulitis, Nasopharyngitis, Infektion der Atemwege.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie (einschliesslich erniedrigte Thrombozytenzahl) (50,0 %), Anämie (einschliesslich Eisenmangelanämie, Hämatokritwert erniedrigt, Hämoglobinwert erniedrigt, erniedrigte Anzahl roter Blutzellen) (41,3 %), Neutropenie (einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl) (25,4 %), Leukopenie (einschliesslich erniedrigte Neutrophilenzahl) (10,3 %).
• -Häufig: Erhöhte Neigung zu blauen Flecken, hämorrhagische Diathese, Leukozytose (einschliesslich Neutrophilenzahl erniedrigt), Lymphopenie (einschliesslich Lymphozytenzahl erniedrigt).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hypokaliämie (einschliesslich Kalium im Blut erniedrigt), verminderter Appetit, Hyperurikämie (einschliesslich Harnsäure im Blut erhöht), Hypophosphatämie (einschliesslich Phosphor im Blut erniedrigt), Hypomagnesiämie (einschliesslich Magnesium im Blut erniedrigt), Dehydratation, Hyperphosphatämie (einschliesslich Phosphor im Blut erhöht) , Hypokalziämie, Überwässerung, Gicht, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypertriglyzeridämie (einschliesslich Triglyzeride im Blut erhöht), Hypoalbuminämie (einschliesslich Albumin im Blut erniedrigt, Hypoproteinämie).
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Depression (einschliesslich depressive Stimmung, Major Depression), Verwirrtheitszustand, Reizbarkeit, verminderte Libido, Schlafstörung.
• -Gelegentlich: Delirium, Desorientiertheit.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Wirkungen auf den Geschmack (einschliesslich Ageusie, Dysgeusie) (18,3 %), Kopfschmerzen (15,1 %), kognitive Störung (11,9 %), Schwindelgefühl (11,9 %).
• -Häufig: Periphere Neuropathie (einschliesslich Dysästhesie, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Neuralgie, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneusparese, Polyneuropathie), Gedächtnisstörung (einschliesslich Amnesie, retrograde Amnesie), intrakranielle Blutung (einschliesslich subdurales Hämatom, zerebrale Blutung), geistige Beeinträchtigung (einschliesslich Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Veränderungen des mentalen Status), Sprachstörung (einschliesslich Dysarthrie, langsame Sprache, Dysphonie), Syndrom der ruhelosen Beine, Synkope, Aphasie, Gleichgewichtsstörung, orthostatischer Schwindel, Morbus Parkinson, Tremor.
• -Gelegentlich: Somnolenz.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Erhöhte Tränensekretion, Augenblutung (Pool, Bindehautblutung, verschwommenes Sehen, Trockenheit (Pool), Erythem des Augenlids, okuläre Hyperämie, Mouches volantes.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig: Vertigo, Taubheit.
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Herzinsuffizienz.
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Flush, Hypertonie (Pool), Hypotonie, Hitzewallung, Blutung.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Epistaxis (12,7 %), Dyspnoe (einschliesslich Belastungsdyspnoe) (11,9 %).
• -Häufig: Pleuraerguss, Infektion der oberen Atemwege, Husten (einschliesslich Husten mit Auswurf, Hustensyndrom der oberen Atemwege), Hämoptyse, verstopfte Nase, Schmerzen im Oropharynx, Pneumothorax, pulmonale Hypertonie, Lungenödem, Rhinorrhoe (einschliesslich Rhinitis), Rachenreizung.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Durchfall (27,8 %), Übelkeit (23,8 %), Erbrechen (einschliesslich Brechreiz) (19,0 %), Bauchschmerzen (einschliesslich abdominale Beschwerden, Unterbauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Druckschmerzhaftigkeit des Abdomens, epigastrische Beschwerden) (15,1 %), Verstopfung (13,5 %), gastroösophageale Refluxkrankheit (einschliesslich Dyspepsie) (13,5 %), Aszites (einschliesslich aufgeblähter Bauch) (11,9 %).
• -Häufig: Trockenheit (einschliesslich trockene Lippen, Mundtrockenheit), gastrointestinale Blutung (einschliesslich Blutung eines Zwölffingerdarmgeschwürs, Magenblutung, Gastritis-Blutung, gastroduodenale Blutung, Dickdarmblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Meläna, Rektalblutung, Dünndarmblutung, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt), Inguinalhernie, Zahnkaries, Intraabdominalblutung, Speichel-Hypersekretion.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig: Hyperbilirubinämie (einschliesslich konjugiertes Bilirubin erhöht, Bilirubin im Blut erhöht) (15,1 %).
• -Häufig: Cholelithiasis.
• -dd einschliesslich konjugiertes Bilirubin erhöht, Bilirubin im Blut erhöht
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Veränderungen der Haarfarbe (15,1 %), Ausschlag (Dermatitis, erythematöser Ausschlag, follikulärer Ausschlag, generalisierter Ausschlag, makulärer Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, morbilliformer Ausschlag, papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag) (15,1 %), Juckreiz (12,7 %)
• -Häufig: Alopezie, Nachtschweiss, Petechien, Hyperhidrosis, Pruritus generalisiert, Blutblase, Kontaktdermatitis, Trockenheit , Erythem, Hautblutung, Hautläsion.
• -Erkrankungen des Bewegungsapparats und des Bindegewebes
• -Sehr häufig: Arthralgie (12,7 %).
• -Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Knochenschmerz, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Myalgie, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Muskuloskelettale Steifigkeit, Gelenksteife, Nackenschmerzen.
• -Nieren- und Harnwegserkrankungen
• -Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (11,9 %).
• -Häufig: Akute Nierenschädigung (einschliesslich Niereninsuffizienz), chronische Nierenerkrankung, Hämaturie (einschliesslich Blut im Urin, rote Blutzellen im Urin, Urin positiv auf rote Blutzellen), Dysurie, Nephrolithiasis, Pollakisurie, Harninkontinenz.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Skrotumödem.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Anwendungsort
• -Sehr häufig: Ödem (einschliesslich Bindehautödem, Augenödem, Augenschwellung, Augenlidödem, orbitales Ödem, periorbitales Ödem, Lippenschwellung, geschwollene Zunge, Zungenödem, Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, peripheres Ödem, Schwellung, Flüssigkeitsretention, Larynxödem, geschwollenes Gesicht) (77,8 %), Fatigue (einschliesslich Asthenie, Lethargie, Muskelschwäche) (24,6 %).
• -Häufig: Pyrexie, Schmerzen, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Gangstörung, anomales Gefühl, Zyste, Gelenkschwellung, Unwohlsein.
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (12,7 %), Transaminasen erhöht (einschliesslich Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht) (11,1 %), Gewichtszunahme (10,3 %).
• -Häufig: Erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut, Herzgeräusch, anomales Atemgeräusch, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Retikulozytenzahl erhöht.
• -Verletzungen, Vergiftungen und Verfahrenskomplikationen
• -Häufig: Sturz, Kontusion, Hämatom, Lazeration, Blutung nach einem Eingriff, Schmerzen während des Eingriffs, Hautabschürfung, Traumatisches Hämatom.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Intrakranielle Blutung
• -Inoperabler oder metastasierter GIST
• -Intrakranielle Blutungen traten bei 13 (2,1 %) der 610 Patienten mit GIST (alle Dosen) und bei 12 (2,3 %) der 525 Patienten mit GIST auf, die AYVAKYT in einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich erhielten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ereignisse einer intrakraniellen Blutung (alle Grade) traten in einem Bereich von 8 Wochen bis 84 Wochen nach Beginn der AYVAKYT-Behandlung in einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich auf, mit einer medianen Zeit bis zum Beginn von 19 Wochen. Die mediane Zeit bis zur Verbesserung und zum Abklingen betrug 2 Wochen für intrakranielle Blutungen von Grad ≥ 2.
• -Fortgeschrittene systemische Mastozytose
• -Intrakranielle Blutungen traten bei insgesamt (unabhängig von der Kausalit��t) 4 (3,2 %) der 126 Patienten mit AdvSM auf, die Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, unabhängig von der Thrombozytenzahl vor Therapiebeginn. Bei 3 dieser 4 Patienten wurde das Ereignis als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet (2,4 %). Das Risiko für intrakranielle Blutungen ist bei Patienten mit Thrombozytenzahlen < 50 x 109/l höher. Intrakranielle Blutungen traten (unabhängig von der Kausalit��t) bei insgesamt 3 (2,5 %) der 121 Patienten mit AdvSM auf, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten und vor Therapiebeginn eine Thrombozytenzahl ≥ 50 x 109/l aufwiesen (siehe Rubrik „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei 2 der 3 Patienten wurde das Ereignis als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet (1,7 %). Von 126 Patienten, die mit der empfohlenen Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden, hatten 5 Patienten vor Beginn der Therapie eine Thrombozytenzahl von < 50 x 109/l, von denen ein Patient eine intrakranielle Blutung erlitt.
• -Ereignisse von intrakraniellen Blutungen (alle Grade) traten in einem Zeitraum von 12,0 bis 15,0 Wochen nach Beginn mit Avapritinib auf, mit einer medianen Zeit bis zum Beginn von 12,4 Wochen.
• -In klinischen Studien mit Avapritinib war die Inzidenz von intrakraniellen Blutungen bei Patienten mit AdvSM, die eine Anfangsdosis von ≥ 300 mg einmal täglich erhielten, im Vergleich zu Patienten, die die empfohlene Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, höher. Von den 50 Patienten, die eine Anfangsdosis von ≥ 300 mg einmal täglich erhielten, kam es bei 8 (16,0 %) unabhängig von der Thrombozytenzahl vor Therapiebeginn zu einem intrakraniellen Blutungsereignis (unabhängig von der Kausalit��t). Bei 6 der 8 Patienten wurde das Ereignis als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet (12,0 %). Von diesen 50 Patienten hatten sieben vor Therapiebeginn Thrombozytenzahlen < 50 x 109/l, von denen bei 4 intrakranielle Blutungen auftraten, die in 3 der 4 Fälle als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet wurden. Intrakranielle Blutungen traten bei vier von 43 Patienten mit Thrombozytenzahlen ≥ 50 x 109/l vor Therapiebeginn auf, die in 3 der 4 Fälle als mit Avapritinib in Zusammenhang stehend bewertet wurden.
• -Intrakranielle Blutungsereignisse mit tödlichem Verlauf traten bei weniger als 1 % der Patienten mit AdvSM (alle Dosen) auf.
• -Bei Patienten mit AdvSM darf die maximale Dosis 200 mg einmal täglich nicht überschreiten.
• -Kognitive Effekte
• -Bei Patienten, die AYVAKYT erhalten, kann ein breites Spektrum kognitiver Effekte auftreten, die im Allgemeinen reversibel sind. Die häufigsten kognitiven Effekte in klinischen Studien waren Gedächtnisstörungen, kognitive Störungen, Verwirrtheitszustände, Amnesie, Somnolenz, Sprachstörungen, Delir und Enzephalopathie.
• -Kognitive Effekte wurden mit Dosisunterbrechung und/oder -reduktion behandelt, und 2,6 % führten zu einem dauerhaften Abbruch der AYVAKYT-Behandlung.
• -Inoperabler oder metastasierter GIST
• -Kognitive Wirkungen traten bei 262 (43 %) der 610 Patienten mit GIST (alle Dosen) und bei 216 (41 %) der 525 Patienten mit GIST auf, die AYVAKYT in einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich erhielten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei den Patienten, bei denen ein Ereignis (jeglichen Grades) auftrat, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 8 Wochen (0,1-81,6).
• -Die meisten kognitiven Auswirkungen waren Grad 1, wobei Grad ≥ 2 bei 16 % von 525 Patienten auftrat. Bei den Patienten, bei denen ein kognitiver Effekt von Grad ≥ 2 auftrat (Auswirkungen auf die Aktivit��ten des täglichen Lebens), betrug die mediane Zeit bis zur Verbesserung 8 Wochen.
• -Gedächtnisstörungen traten bei 19 % der Patienten auf, < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Eine kognitive Störung trat bei 14 % der Patienten auf; < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Verwirrtheitszustand trat bei 5 % der Patienten auf; < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Amnesie trat bei 3 % der Patienten auf, < 1% dieser Ereignisse waren Grad 3. Somnolenz trat bei 2 % der Patienten auf; es kamen keine Ereignisse von Grad 3 vor. Mentale Störungen traten bei 1 % der Patienten auf, < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Sprachstörungen traten bei 1 % der Patienten auf; es kamen keine Ereignisse von Grad 3 vor. Delir trat bei 1 % der Patienten auf, < 1 % dieser Ereignisse waren Grad 3. Die anderen Ereignisse traten bei weniger als 1 % der Patienten auf. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen kognitiver Art wurden bei 24 von 610 (3.9 %) der GIST-Patienten (alle Dosen) gemeldet, von denen 15 der 525 (2,9 %) Patienten in der GIST-Gruppe beobachtet wurden, die eine Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich erhielten.
• -Insgesamt war bei 1,9 % der Patienten ein dauerhaftes Absetzen von AYVAKYT, das mit einer Anfangsdosis von 300 mg täglich angewendet wurde, aufgrund einer kognitiven Wirkung notwendig.
• -Kognitive Wirkungen traten bei 45 % der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren auf, die eine Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich erhielten.
• -Fortgeschrittene systemische Mastozytose
• -Kognitive Wirkungen traten bei 59 (31 %) der 193 Patienten mit AdvSM (alle Dosen) und bei 24 (19 %) der 126 Patienten mit AdvSM auf, die AYVAKYT in einer Anfangsdosis von 200 mg erhielten (siehe Rubrik Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Bei den Patienten mit AdvSM, die mit 200 mg behandelt wurden und ein Ereignis (jeglichen Grades) aufwiesen, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 12 Wochen (Bereich: 0.1 Woche bis 108.1 Wochen).
• -Die meisten kognitiven Auswirkungen waren Grad 1, wobei Grad ≥ 2 bei 85 % der 126 Patienten, die mit einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden, auftrat. Bei den Patienten, bei denen ein kognitiver Effekt von Grad ≥ 2 auftrat (Auswirkungen auf die Aktivit��ten des täglichen Lebens), betrug die mediane Zeit bis zur Verbesserung 6 Wochen.
• -Bei Patienten mit AdvSM, die mit einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden, traten kognitive Störungen bei 12 % der Patienten, eingeschränktes Erinnerungsvermögen bei 6 % der Patienten und Verwirrtheitszustände bei 2 % der Patienten auf. Keines dieser Ereignisse war Grad 4.
• -Schwerwiegende kognitive Nebenwirkungen wurden bei 5 von 193 (2,6 %) AdvSM-Patienten (alle Dosierungen) und bei 1 von 126 Patienten (< 1 %) in der AdvSM-Gruppe, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, gemeldet.
• -Insgesamt war bei 2,6 % der AdvSM-Patienten (alle Dosen) und bei 1,6 % der AdvSM-Patienten, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, ein dauerhaftes Absetzen von AYVAKYT aufgrund einer kognitiven Nebenwirkung notwendig. 6,3 % und 7,1 % der Patienten, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten, benötigten eine Dosisunterbrechung bzw. eine Dosisreduktion.
• -Kognitive Wirkungen traten bei 21 % der Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren auf, die eine Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich erhielten.
• -Ältere Menschen
• -Inoperabler oder metastasierter GIST
• -In den Studien NAVIGATOR und VOYAGER (N = 525) (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») waren 38 % der mit einer Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich behandelten Patienten 65 Jahre und älter und 9 % waren 75 Jahre und älter. Im Vergleich zu jüngeren Patienten (< 65) berichteten mehr Patienten ≥ 65 Jahre unerwünschte Reaktionen, die zu Dosisreduktionen (57 % versus 48 %) und zum Absetzen der Dosis (2,5 % versus 0,34 %) führten. Die Arten der berichteten Nebenwirkungen waren unabhängig vom Alter ähnlich. Ältere Patienten berichteten mehr Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher im Vergleich zu jüngeren Patienten (66 % gegenüber 53 %).
• -Fortgeschrittene systemische Mastozytose
• -In den Studien EXPLORER und PATHFINDER (N = 126) waren 63 % der mit einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelten Patienten 65 Jahre oder älter und 21 % waren 75 Jahre oder älter. Verglichen mit jüngeren Patienten (< 65) berichteten mehr Patienten ≥ 65 Jahre von Nebenwirkungen, die zu Dosisreduktionen (62 % versus 73 %) führten. Ein vergleichbarer Anteil von Patienten berichtete Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Dosis (9 % versus 6 %) führten. Die Arten der Nebenwirkungen waren unabhängig vom Alter ähnlich. Ältere Patienten (63,3 %) berichteten über mehr Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher als jüngere Patienten (53,2 %).
• -Meldung von Verdacht auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -In klinischen Studien mit Avapritinib wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Die klinisch untersuchte Maximaldosis von AYVAKYT beträgt 600 mg oral einmal täglich. Die bei dieser Dosis beobachteten Nebenwirkungen stimmten mit dem Sicherheitsprofil bei 300 mg einmal täglich überein (siehe Unerwünschte Wirkungen).
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EX18.
• -Wirkungsmechanismus
• -Avapritinib ist ein Typ-1-Kinase-Inhibitor, der eine biochemische In-vitro-Aktivität auf die PDGFRA-D842V- und KIT-D816V-Mutanten gezeigt hat, die mit einer Resistenz gegen Imatinib, Sunitinib und Regorafenib, mit halben maximalen Hemmkonzentrationen (IC50) von 0,24 nM bzw. 0,27 nM und einer grösseren Wirksamkeit gegen klinisch relevante KIT-Exon-11-, KIT-Exon-11/17- und KIT-Exon-17-Mutanten als gegen das KIT-Wildtyp-Enzym assoziiert sind.
• -In zellulären Assays hemmte Avapritinib die Autophosphorylierung von KIT D816V und PDGFRA-D842V mit einer IC50 von 4 nM bzw. 30 nM. In zellulären Assays hemmte Avapritinib die Proliferation in KIT-mutierten Zelllinien, einschliesslich einer murinen Mastozytom-Zelllinie und einer humanen Mastzell-Leukämie-Zelllinie. Avapritinib zeigte auch eine wachstumshemmende Aktivit��t in einem Xenograft-Modell des murinen Mastozytoms mit KIT-Exon-17-Mutation.
• -Pharmakodynamik
• -Beziehungen zwischen Exposition und Ansprechen
• -Basierend auf Daten aus vier klinischen Studien, die bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen und systemischer Mastozytose durchgeführt wurden, darunter NAVIGATOR, EXPLORER und PATHFINDER, war eine höhere Exposition mit einem erhöhten Risiko für Nebenwirkungen des Grades ≥ 3, für gepoolte kognitive Nebenwirkungen jeden Grades, für gepoolte kognitive Nebenwirkungen des Grades ≥ 2 und für gepoolte Ödeme des Grades ≥ 2 im Dosisbereich von 30 mg bis 400 mg (0,1 bis 1,33 Mal die empfohlene Dosis für GIST und 0,15 bis 2 Mal die empfohlene Dosis für AdvSM) einmal täglich assoziiert.
• -Basierend auf den Expositions- und Wirksamkeitsdaten von EXPLORER und PATHFINDER (n = 84) war eine höhere Avapritinib-Exposition mit einer schnelleren Zeit bis zum Ansprechen über den Dosisbereich von 30 mg bis 400 mg (0,15 bis 2 Mal die empfohlene Dosis für AdvSM) einmal täglich assoziiert.
• +Des hémorragies intracrâniennes sont apparues chez 13 (2,1 %) des 610 patients atteints de GIST (toutes doses confondues) et chez 12 (2,3 %) des 525 patients atteints de GIST recevant AYVAKYT à une dose initiale de 300 mg une fois par jour (voir rubrique « Mises en garde et précautions »).
• +Les événements d’hémorragie intracrânienne (tous grades confondus) se sont produits dans une plage de 8 semaines à 84 semaines après le début du traitement par AYVAKYT à une dose initiale de 300 mg une fois par jour, avec un délai médian d’apparition de 19 semaines. Le délai médian jusqu‘à l’amélioration et la disparition était de 2 semaines pour les hémorragies intracrâniennes de grade ≥ 2.
• +Mastocytose systémique avancée
• +Des hémorragies intracrâniennes sont apparues (indépendamment de la causalit��) chez un total de 4 (3,2 %) des 126 patients atteints d’AdvSM recevant de l’avapritinib à une dose initiale de 200 mg une fois par jour, indépendamment de la numération plaquettaire avant le début du traitement. Chez 3 de ces 4 patients, l’événement a été considéré comme lié à l’avapritinib (2,4 %). Le risque d‘hémorragie intracrânienne est plus élevé chez les patients présentant un nombre de plaquettes < 50 x 109/L. Des hémorragies intracrâniennes sont apparues (indépendamment de la causalit��) chez 3 (2,5 %) des 121 patients atteints d’AdvSM ayant reçu une dose initiale de 200 mg une fois par jour et présentant un nombre de plaquettes ≥ 50 x 109/L avant le début du traitement (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Chez 2 des 3 patients, l’événement a été considéré comme lié à l’avapritinib (1,7 %). Sur les 126 patients traités avec la dose initiale recommandée de 200 mg une fois par jour, 5 patients avaient un nombre de plaquettes < 50 x 109/L avant le début du traitement, dont un patient présentait une hémorragie intracrânienne.
• +Les événements d’hémorragies intracrâniennes (tous grades confondus) se sont produits sur une période de 12,0 à 15,0 semaines après le début de l’avapritinib, avec un délai médian d’apparition de 12,4 semaines.
• +Dans les études cliniques menées avec l’avapritinib, l’incidence des hémorragies intracrâniennes était plus élevée chez les patients avec AdvSM recevant une dose initiale ≥ 300 mg une fois par jour par rapport aux patients recevant la dose initiale recommandée de 200 mg une fois par jour. Sur les 50 patients recevant une dose initiale ≥ 300 mg une fois par jour, 8 (16,0 %) ont présenté une hémorragie intracrânienne (indépendamment de la causalit��), indépendamment du nombre de plaquettes avant le début du traitement. Chez 6 patients sur 8, l’événement a été considéré comme lié à l’avapritinib (12,0 %). Sur ces 50 patients, sept ont présenté des taux de plaquettes < 50 x 109/L avant le début du traitement, dont 4 hémorragies intracrâniennes, qui ont été considérées comme étant liées à l’avapritinib dans 3 cas sur 4. Des hémorragies intracrâniennes ont été observées chez quatre des 43 patients présentant un taux de plaquettes ≥ 50 x 109/L avant le début du traitement, considérées comme étant liés à l’avapritinib dans 3 cas sur 4.
• +Des hémorragies intracrâniennes à évolution fatale se sont produites chez moins de 1 % des patients atteints d’AdvSM (toutes doses confondues).
• +Chez les patients atteints d’AdvSM, la dose maximale ne doit pas dépasser 200 mg une fois par jour.
• +Effets cognitifs
• +Un large spectre d’effets cognitifs, généralement réversibles, peut survenir chez les patients traités par AYVAKYT. Les effets cognitifs les plus fréquents dans les études cliniques étaient les troubles de la mémoire, les troubles cognitifs, les états de confusion, l’amnésie, la somnolence, les troubles du langage, le délire et l’encéphalopathie.
• +Les effets cognitifs ont été traités par une interruption et/ou une réduction des doses, et 2,6 % ont entraîné un arrêt définitif du traitement par AYVAKYT.
• +GIST non résécable ou métastatique
• +Des effets cognitifs ont été observés chez 262 (43 %) des 610 patients atteints de GIST (toutes doses confondues) et chez 216 (41 %) des 525 patients atteints de GIST recevant AYVAKYT à une dose initiale de 300 mg une fois par jour (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Chez les patients qui ont présenté un événement (tous grades confondus), le délai médian d’apparition de l’événement était de 8 semaines (0,1-81,6).
• +La plupart des effets cognitifs étaient de grade 1, le grade ≥ 2 étant observé chez 16 % des 525 patients. Chez les patients présentant un effet cognitif de grade ≥ 2 (impact sur les activit��s de la vie quotidienne), le délai médian d’amélioration de l’événement était de 8 semaines.
• +Des troubles de la mémoire ont été observés chez 19 % des patients, < 1 % de ces événements étaient de grade 3. Un trouble cognitif est apparu chez 14 % des patients ; < 1 % de ces événements étaient de grade 3. Un état confusionnel est apparu chez 5 % des patients ; < 1 % de ces événements étaient de grade 3. Une amnésie est survenue chez 3 % des patients, <1 % de ces événements étaient de grade 3. Une somnolence s’est produite chez 2 % des patients ; aucun événement de grade 3 n’est survenu. Des troubles mentaux sont apparus chez 1 % des patients, <1 % de ces événements étaient de grade 3. Des troubles du langage sont apparus chez 1 % des patients ; il n’y a pas eu d’évènements de grade 3. Un délire est apparu chez 1 % des patients, <1 % de ces événements étaient de grade 3. Les autres événements se sont produits chez moins de 1 % des patients. Des effets indésirables graves de nature cognitive ont été signalés chez 24 des 610 (3,9 %) patients atteints de GIST (toutes doses confondues), 15 des 525 (2,9 %) patients atteints de GIST ayant reçu une dose initiale de 300 mg une fois par jour.
• +Au total, 1,9 % des patients ont dû arrêter définitivement le traitement par AYVAKYT à une dose initiale de 300 mg par jour en raison d’un effet cognitif.
• +Des effets cognitifs ont été observés chez 45 % des patients âgés de ≥ 65 ans recevant une dose initiale de 300 mg une fois par jour.
• +Mastocytose systémique avancée
• +Des effets cognitifs ont été observés chez 59 (31 %) des 193 patients atteints d’AdvSM (toutes doses confondues) et chez 24 (19 %) des 126 patients atteints d’AdvSM recevant AYVAKYT à une dose initiale de 200 mg (voir rubrique « Mises en garde et précautions »). Chez les patients atteints d’AdvSM traités à une dose de 200 mg et présentant un événement (tous grades confondus), le délai médian d’apparition était de 12 semaines (plage de 0,1 semaine à 108,1 semaines).
• +La plupart des effets cognitifs étaient de grade 1, le grade ≥ 2 apparaissant chez 85 % des 126 patients traités à une dose initiale de 200 mg une fois par jour. Chez les patients présentant un effet cognitif de grade ≥ 2 (impacts sur les activit��s de la vie quotidienne), le délai moyen d’amélioration était de 6 semaines.
• +Chez les patients atteints d’AdvSM traités à une dose initiale de 200 mg une fois par jour, des troubles cognitifs sont apparus chez 12 % des patients, des troubles de la mémoire chez 6 % des patients et des états confusionnels chez 2 % des patients. Aucun de ces événements n’était de grade 4.
• +Des effets secondaires cognitifs graves ont été signalés chez 5 patients atteints d’AdvSM sur 193 (2,6 %) (toutes doses confondues) et chez 1 patient sur 126 (< 1 %) dans le groupe AdvSM recevant une dose initiale de 200 mg une fois par jour.
• +Au total, 2,6 % des patients AdvSM (toutes doses confondues) et 1,6 % des patients atteints d’AdvSM ayant reçu une dose initiale de 200 mg une fois par jour ont dû arrêter définitivement AYVAKYT en raison d’un effet indésirable cognitif. 6,3 % et 7,1 % des patients recevant une dose initiale de 200 mg une fois par jour ont dû interrompre la prise ou réduire la dose.
• +Des effets cognitifs ont été observés chez 21 % des patients âgés de ≥ 65 ans recevant une dose initiale de 200 mg une fois par jour.
• +Personnnes âgées
• +GIST non résécable ou métastatique
• +Dans les études NAVIGATOR et VOYAGER (N=525) (voir rubrique « Propriétés/Effets »), 38 % des patients traités à une dose initiale de 300 mg une fois par jour étaient âgés de 65 ans et plus et 9 % avaient 75 ans et plus. Par rapport aux patients plus jeunes (< 65 ans), un plus grand nombre de patients âgés de ≥ 65 ans ont signalé des effets indésirables, entraînant des réductions de dose (57 % contre 48 %) et l’arrêt de l’administration (2,5 % contre 0,34 %). Les types d’effets indésirables rapportés étaient similaires quel que soit l’âge. Les patients âgés ont rapporté davantage d’effets indésirables de grade 3 ou supérieur par rapport aux patients plus jeunes (66 % contre 53 %).
• +Mastocytose systémique avancée
• +Dans les études EXPLORER et PATHFINDER (N=126), 63 % des patients traités à une dose initiale de 200 mg une fois par jour étaient âgés de 65 ans ou plus et 21 % avaient 75 ans ou plus. Par rapport aux patients plus jeunes (< 65 ans), davantage de patients âgés de ≥ 65 ans ont signalé des effets indésirables ayant entraîné des réductions de dose (62 % contre 73 %). Une proportion comparable de patients a signalé des effets indésirables ayant entraîné l’arrêt de l’administration (9 % contre 6 %). Les types d’effets indésirables étaient similaires quel que soit l’âge. Les patients plus âgés (63,3 %) ont signalé davantage d’effets indésirables de grade 3 ou supérieur par rapport aux patients plus jeunes (53,2 %).
• +Déclaration des effets indésirables suspectés
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n’a été rapporté dans les études cliniques sur l’avapritinib. La dose maximale d’AYVAKYT étudiée sur le plan clinique est de 600 mg par voie orale une fois par jour. Les effets indésirables observés à cette dose correspondaient au profil de sécurité à 300 mg une fois par jour (voir Effets indésirables).
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, code ATC : L01EX18.
• +Mécanisme d’action
• +L’avapritinib est un inhibiteur de kinase de type 1 qui a montré une activité biochimique in vitro sur les mutants PDGFRA-D842V et KIT-D816V présentant une résistance à l’imatinib, au sunitinib et au regorafenib, avec une demi-concentration maximale inhibitrice (CI50) de 0,24 nM ou 0,27 nM et plus efficaces contre les mutants de KIT-exon 11, KIT-exon 11/17 et KIT-exon 17 cliniquement pertinents que contre l’enzyme KIT de type sauvage.
• +Dans des essais cellulaires, l’avapritinib a inhibé l’autophosphorylation des mutations D816V de KIT et D842V de PDGFRA avec une CI50 de 4 nM ou 30 nM. Dans des essais cellulaires, l’avapritinib a inhibé la prolifération des lignées cellulaires de mutants de KIT, y compris une lignée cellulaire murine de mastocytome et une lignée cellulaire humaine de leucémie mastocytaire. L’avapritinib a également montré une activit�� inhibitrice de la croissance dans un modèle de xénogreffe de mastocytome murin porteur d’une mutation sur l’exon 17 de KIT.
• +Pharmacodynamique
• +Relations entre exposition et réponse
• +Sur la base des données de quatre études cliniques menées chez des patients atteints de maladies malignes avancées et de mastocytose systémique, notamment NAVIGATOR, EXPLORER et PATHFINDER, une exposition plus élevée a été associée à un risque accru d’effets indésirables de grade ≥ 3, pour les effets secondaires cognitifs regroupés de chaque grade, les effets indésirables cognitifs regroupés de grade ≥ 2 et les œdèmes regroupés de grade ≥ 2 à des doses comprises entre 30 mg et 400 mg (0,1 à 1,33 fois la dose recommandée pour les GIST et 0,15 à 2 fois la dose recommandée pour l’AdvSM) une fois par jour.
• +Sur la base des données d’exposition et d’efficacité d’EXPLORER et de PATHFINDER (n = 84) une exposition plus élevée à l’avapritinib est associée à un délai de réponse plus court sur la plage de doses de 30 mg à 400 mg (0,15 à 2 fois la dose recommandée pour l'AdvSM) une fois par jour.
• -Die Wirkung von AYVAKYT auf das QTc-Intervall wurde in Rahmen der offenen, einarmigen NAVIGATOR-Studie (siehe «Klinische Wirksamkeit») an 27 Patienten mit GIST untersucht, denen eine Dosis von 300 mg oder 400 mg (1,33 Mal die empfohlene GIST Dosis von 300 mg) einmal täglich verabreicht wurde. Bei der mittleren maximalen Steady-State-Konzentration (Cmax) von 899 ng/ml wurde kein grosser mittlerer Anstieg des QTc-Werts (d. h. > 20 ms) festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Klinische Wirksamkeit
• -Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) mit einer PDGFRA-D842V-Mutation
• -Die Wirksamkeit von AYVAKYT wurde in NAVIGATOR, einer multizentrischen, einarmigen, offenen klinischen Studie, untersucht. Geeignete Patienten mussten eine bestätigte Diagnose von GIST und einen ECOG-Leistungsstatus (PS) von 0 bis 2 aufweisen. In die Studie wurden zunächst Patienten mit einer Anfangsdosis von 400 mg einmal täglich aufgenommen, die später aufgrund von Toxizität auf die empfohlene Dosis von 300 mg einmal täglich reduziert wurde. Die Patienten erhielten AYVAKYT bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Insgesamt wurden in der NAVIGATOR-Studie 28 Patienten mit PDGFRA-D842V-mutiertem inoperablem oder metastasiertem GIST mit der empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich behandelt. Die PDGFRA-D842V-Mutationen wurden durch lokale oder zentrale Beurteilung mit einem PCR- oder NGS-basierten Assay identifiziert. Bei 71 % der Patienten, bei denen die PDGFRA-D842V-Mutation vorlag, wurde die Dosis im Verlauf der Therapie auf 200 mg oder 100 mg einmal täglich reduziert.
• -Die demografischen Ausgangsdaten und Krankheitsmerkmale waren: mittleres Alter 64 Jahre (Spanne: 29 bis 90 Jahre), 66 % männlich, 66 % weiss, ECOG-PS von 0-2 (61 % und 5 % der Patienten hatten einen ECOG-Status 1 bzw. 2), 97 % hatten eine metastasierte Erkrankung, die grösste Zielläsion war bei 58 % > 5 cm, 90 % hatten eine vorherige chirurgische Resektion, und die mittlere Anzahl der vorherigen Behandlungen mit Tyrosinkinase-Inhibitoren betrug 1 (Spanne: 0 bis 5).
• -Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) auf Grundlage der Krankheitsbeurteilung durch eine unabhängige radiologische Untersuchung unter Verwendung modifizierter RECIST v1.1-Kriterien, wobei Lymphknoten und Knochenläsionen nicht als Zielläsionen galten und ein fortschreitendes Wachstum neuer Tumorknoten innerhalb einer bereits bestehenden Tumormasse als Progression angesehen wurde. Ein zusätzlicher Wirksamkeitsergebnismassstab war die Dauer des Ansprechens (Duration Of Response, DOR) und das progressionsfreie Überleben (PFS).
• -Die Daten repr��sentieren eine mediane Nachbeobachtungszeit von 34,5 Monaten für alle noch lebenden Patienten mit PDGFRA D842V-Mutationen. Das mediane Überleben wurde mit 68 % der noch lebenden Patienten noch nicht erreicht. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 24 Monate.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit GIST mit PDGFRA-D842V-Mutationen, die in NAVIGATOR mit der empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich behandelt wurden, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit GIST mit PDGFRA-D842V-Mutationen in NAVIGATOR, die mit der empfohlenen Anfangsdosis von 300 mg einmal täglich behandelt wurden (primäre Analyse, Stichtag 16. November 2018)
• -Wirksamkeitsparameter N = 28
• -mRECIST 1.1 ORR1, (%) (95 %-KI) CR PR 92,9 (76,5; 99,1) 3,6 89,3
• +L’effet d’AYVAKYT sur l’intervalle QTc a été étudié dans le cadre de l’étude NAVIGATOR en ouvert à bras unique (voir « Efficacité clinique ») chez 27 patients atteints de GIST recevant une dose de 300 mg ou 400 mg (1,33 fois la dose recommandée de 300 mg pour GIST) administrée une fois par jour. À la concentration maximale moyenne à l’état d’équilibre (Cmax) de 899 ng/mL, aucune augmentation moyenne importante de l’intervalle QTc (c’est-à-dire> 20 ms) n’a été observée (voir « Avertissements et précautions »).
• +Efficacité clinique
• +Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) avec mutation PDGFRA-D842V
• +L’efficacité d’AYVAKYT a été étudiée dans NAVIGATOR, une étude clinique en ouvert, à un bras, multicentrique. Les patients éligibles devaient avoir un diagnostic confirmé de GIST et un indice de performance ECOG (IP) de 0 à 2. L’étude a initialement inclus des patients avec une dose initiale de 400 mg une fois par jour, qui a ensuite été réduite à la dose recommandée de 300 mg une fois par jour en raison de la toxicité. Les patients ont reçu AYVAKYT jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Au total, dans l’étude NAVIGATOR, 28 patients atteints de GIST non résécables ou métastatiques porteuses de la mutation D842V de PDGFRA ont été traités à la dose initiale recommandée de 300 mg une fois par jour. Les mutations D842V de PDGFRA ont été identifiées par une évaluation locale ou centralisée à l’aide d’un test PCR ou NGS. Chez 71 % des patients présentant la mutation D842V de PDGFRA, la dose a été réduite à 200 mg ou 100 mg une fois par jour au cours du traitement.
• +Les données démographiques initiales et les caractéristiques de la maladie étaient : âge médian de 64 ans (intervalle : 29 à 90 ans), 66 % d’hommes, 66 % de caucasiens, IP ECOG de 0 à 2 (61 % et 5 % des patients avaient un indice ECOG de 1 ou 2 respectivement), 97 % avaient une maladie métastatique, la lésion cible la plus importante était >5 cm pour 58 %, 90 % avaient subi une résection chirurgicale antérieure et le nombre médian de traitements précédents par des inhibiteurs de tyrosine kinase était de 1 (intervalle : 0 à 5).
• +Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse global (ORR) basé sur l’évaluation de la maladie par un examen radiologique indépendant utilisant des critères RECIST v1.1 modifiés, où les ganglions lymphatiques et les lésions osseuses ne sont pas considérés comme des lésions cibles et la croissance progressive de nouveaux ganglions tumoraux au sein d’une masse tumorale existante est considérée comme une progression. Un autre critère d’efficacité était la durée de la réponse (DOR) et la survie sans progression (SSP).
• +Les données repr��sentent une période de suivi médiane de 34,5 mois pour tous les patients encore vivants porteurs d’une mutation D842V de PDGFRA. La survie médiane n’a pas été atteinte avec 68 % des patients encore vivants. La survie médiane sans progression était de 24 mois.
• +Les résultats d’efficacité chez les patients atteints de GIST porteurs de la mutation D842V de PDGFRA traités une fois par jour dans NAVIGATOR à la dose initiale recommandée de 300 mg sont résumés dans le tableau 3.
• +Tableau 3. Résultats d’efficacité pour les patients atteints de GIST porteurs de la mutation D842V de PDGFRA dans NAVIGATOR traités à la dose initiale recommandée de 300 mg une fois par jour (analyse primaire, 16 novembre 2018)
• +Paramètres d’efficacité N = 28
• +mRECIST 1.1 TRG1, (%) (IC à 95 %) RC RP 92,9 (76,5 ; 99,1) 3,6 89,3
• -Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; CR = vollständiges Ansprechen; DOR = Ansprechdauer; mRECIST 1.1 = Ansprechbewertungskriterien bei soliden Tumoren V1.1, modifiziert für Patienten mit inoperablen oder metastasierten GIST; N = Anzahl der Patienten; NE = nicht schätzbar; ORR = Gesamtansprechrate; PR = partielles Ansprechen
• -1 ORR ist definiert als Patienten, die ein CR oder PR erreichten (CR + PR).
• -Die mediane Ansprechdauer (DOR) betrug 22,1 Monate (14,1; NE).
• -Es gab keinen offensichtlichen Unterschied in der ORR zwischen den Patienten, die 300 mg täglich erhielten (N = 28), im Vergleich zu den Patienten, die 400 mg täglich erhielten (N = 10).
• -Basierend auf Ergebnissen der Phase-3-Studie VOYAGER wurde in einer Untergruppe von 13 Patienten mit PDGFRA-D842V-Mutation über ein partielles Ansprechen bei 3 von 7 Patienten in der Avapritinib-Gruppe (43 % ORR) und bei keinem der 6 Patienten in der Regorafenib-Gruppe (0 % ORR), berichtet. Das mediane PFS war bei Patienten mit PDGFRA-D842V-Mutationen, die zu Avapritinib randomisiert wurden, nicht abschätzbar (95 %-KI: 9.7; NE) im Vergleich zu 4.5 Monaten bei Patienten, die Regorafenib erhielten (95 %-KI: 1.7; NE).
• -Fortgeschrittene systemische Mastozytose (AdvSM)
• -Die Wirksamkeit von AYVAKYT wurde in PATHFINDER, einer multizentrischen, einarmigen, offenen klinischen Phase-2-Studie untersucht. Geeignete Patienten mussten eine bestätigte Diagnose von AdvSM gemäss der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und einen ECOG-Leistungsstatus (PS) von 0 bis 3 aufweisen. Patienten mit AHN mit hohem und sehr hohem Risiko, wie AML oder Hochrisiko-MDS, und Philadelphia-Chromosom-positiven Malignomen wurden ausgeschlossen. Von den 107 Patienten, die an der Studie teilnahmen, wurden 105 Patienten mit einer Anfangsdosis von 200 mg oral einmal täglich behandelt und die Behandlung erfolgte bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Medikamentöse palliative und unterstützende Massnahmen waren zulässig. Die primäre Untersuchung der Wirksamkeit beschränkte sich auf Patienten, die nach den modifizierten Kriterien der Internationalen Arbeitsgruppe für die Erforschung und Behandlung von myeloproliferativen Neoplasien und des Europ��ischen Kompetenznetzes für Mastozytose (mIWG-MRT-ECNM) als auswertbar eingestuft wurden, die mindestens eine Dosis von AYVAKYT erhalten haben, bei denen mindestens zwei Knochenmarkuntersuchungen nach Studienbeginn durchgeführt wurden und die mindestens 24 Wochen lang an der Studie teilgenommen haben oder bei denen die Studie beendet wurde.
• -Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit von AYVAKYT bei der Behandlung von AdvSM basierte auf der Gesamtansprechrate (ORR) gemäss den modifizierten IWG-MRT-ECNM-Kriterien, wie vom zentralen Ausschuss adjudiziert. Zusätzliche Wirksamkeitsergebnismessungen waren die Dauer des Ansprechens (DOR), die Zeit bis zum Ansprechen, PFS und das Gesamtüberleben (OS). Insgesamt wurden in der PATHFINDER-Studie 47 Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt werden konnte und die mindestens eine vorherige systemische Therapie erhielten, mit der empfohlenen Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt und hatten eine mediane Behandlungsdauer von 11 Monaten, wobei 48.6 % der Patienten länger als ein Jahr behandelt wurden. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung für diese Patienten betrug 14,6 Monate (95%-Konfidenzintervall: 11,2; 17,8).
• -Das Durchschnittsalter der Studienpopulation lag bei 69 Jahren (Bereich: 31 bis 86 Jahre), 70 % waren männlich, 92 % waren weiss, 66 % hatten einen ECOG-PS von 0–1, 34 % einen ECOG-PS von 2–3, 36 % erhielten bei Studienbeginn eine laufende Kortikosteroidtherapie für AdvSM, 65 % hatten eine vorherige antineoplastische Therapie, 84 % der Patienten, die zuvor eine antineoplastische Therapie erhalten hatten, erhielten Midostaurin, und 89 % hatten eine D816V-Mutation. Das mediane Knochenmark-Mastzellinfiltrat betrug 70 %, der mediane Serum-Tryptase-Spiegel 325 ng/ml und die mediane KIT-D816V-Mutationsallelfraktion 26,2 %.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse für die auswertbaren Patienten mit AdvSM, die in PATHFINDER aufgenommen wurden, zuvor mindestens eine systemische Therapie erhalten hatten und mit Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden, sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse für auswertbare Patienten mit AdvSM in PATHFINDER, die zuvor mindestens eine systemische Therapie erhalten hatten und mit Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden (primäre Analyse, Stichtag 20. April 2021
• - Alle auswertbaren Patienten ASM SM-AHN MCL
• -Gesamtansprechrate1, % gemäss modifizierter IWG-MRT-ECNM (95%-KI2) N = 47 51,1 (36,1; 65,9) N = 8 62,5 (24,5; 91,5) N = 29 62,5 (35,7; 73,6) N = 10 30 (6,7; 65,2)
• -CR, % 2 0 3 0
• -CRh, % 9 9 7 0
• -PR, % 40 38 45 30
• -CI, % 9 0 10 10
• +Abréviations : IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète; DOR = durée de la réponse; mRECIST 1.1 = critères d’évaluation de la réponse pour les tumeurs solides V1.1 modifiées pour les patients présentant des GIST non résécables ou métastatiques ; N = nombre de patients; NE = non évaluable ; TRG = taux de réponse global; RP = réponse partielle
• +1 Le TRG est défini comme les patients qui ont atteint une RC ou une RP (RC + RP).
• +La durée médiane de réponse (DOR) était de 22,1 mois (14,1 ; NE).
• +Il n’y avait pas de différence évidente entre les patients recevant 300 mg par jour (N=28) et les patients recevant 400 mg par jour (N=10).
• +Sur la base des résultats de l’étude de phase 3 VOYAGER, dans un sous-groupe de 13 patients avec mutation PDGFRA-D842V, une réponse partielle a été rapportée chez 3 patients sur 7 dans le grouype avapritinib (TRG 43 %) et chez aucun des 6 patients dans le groupe regorafenib (TRG 0%). La SSP médiane n’était pas évaluable chez les patients présentant des mutations PDGFRA-D842V randomisés pour l’avapritinib (IC à 95% : 9,7 ; NE) contre 4,5 mois chez les patients recevant le regorafenib (IC à 95% 1,7 ; NE).
• +Mastocytose systémique avancée
• +L’efficacité d’AYVAKYT a été étudiée dans PATHFINDER, une étude clinique multicentrique de phase II, en ouvert, à un seul bras. Les patients éligibles devaient avoir un diagnostic confirmé d’AdvSM selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et un indice de performance ECOG (IP) de 0 à 3. Les patients présentant un risque élevé ou très élevé d’AHN, comme la LMA ou un risque élevé de MDS, et dont les tumeurs malignes étaient porteuses du chromosome de Philadelphie ont été exclus. Sur les 107 patients qui ont participé à l’étude, 105 patients ont été traités par voie orale une fois par jour à une dose initiale de 200 mg et le traitement a été administré jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les mesures palliatives et de soutien médicamenteux étaient autorisées. L’évaluation principale de l’efficacité s’est limitée aux patients atteints de mastocytose, qui selon les critères modifiés du Groupe de travail international sur la recherche et le traitement des néoplasmes myéloprolifératifs et du Réseau europ��en de compétences sur la mastocytose (mIWG-IRM-ECNM), ont été jugées évaluables, qui ont reçu au moins une dose d’AYVAKYT, chez lesquels au moins deux myélogrammes ont été effectués après le début de l’étude et qui ont participé à l’étude pendant au moins 24 semaines ou pour lesquels l’étude a été arrêtée.
• +Le critère principal d’évaluation de l’efficacité d’AYVAKYT dans le traitement de l’AdvSM était basé sur le taux de réponse global (TRG) selon les critères modifiés de l’IWG-MRT-ECNM, tels que déterminés par le comité central. Les mesures supplémentaires de l’efficacité étaient la durée de la réponse (DOR), le délai jusqu’à la réponse, la SSP et la survie globale (SG). Au total, dans l’étude PATHFINDER, 47 patients ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur ont été traités à la dose initiale recommandée de 200 mg une fois par jour et la durée médiane de leur traitement était de 11 mois, tandis que 48,6 % des patients ont reçu un traitement pendant plus d’un an. La durée médiane du suivi pour ces patients était de 14,6 mois (intervalle de confiance à 95 % : 11,2 ; 17,8).
• +L’âge moyen de la population de l’étude était de 69 ans (plage de 31 à 86 ans), 70 % étaient des hommes, 92 % étaient caucasiens, 66 % avaient un indice ECOG de 0 à 1, 34 % un indice ECOG de 2 à 3, 36 % recevaient un traitement corticostéroïde continu pour l’AdvSM au début de l’étude, 65 % ont suivi un traitement antinéoplasique antérieur, 84 % des patients, qui avaient reçu auparavant un traitement antinéoplasique ont reçu de la midostaurine et 89 % étaient porteurs d’une mutation D816V. L’infiltration médiane des mastocytes dans la moelle osseuse était de 70 %, le taux médian de tryptase sérique était de 325 ng/mL et la valeur médiane de la fraction d’allèles mutants de D816V de KIT était de 26,2 %.
• +Les résultats d’efficacité chez les patients évaluables atteints d’AdvSM inclus dans PATHFINDER ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour, sont résumés dans le tableau 4.
• +Tableau 4. Résultats d’efficacité chez les patients évaluables atteints d’AdvSM dans PATHFINDER ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour (analyse principale, date limite du 20 avril 2021)
• + Tous les patients éligibles ASM SM-AHN MCL
• +Taux de réponse global1, % selon les critères modifiés de l’IWG-MRT-ECNM (IC à 95 %2) N = 47 51,1 (36,1 ; 65,9) N = 8 62,5 (24,5 ; 91,5) N = 29 62,5 (35,7 ; 73,6) N = 10 30 (6,7 ; 65,2)
• +RC, % 2 0 3 0
• +RCh, % 9 9 7 0
• +RP, % 40 38 45 30
• +IC, % 9 0 10 10
• -Abkürzungen: CI = klinische Verbesserung; KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; CRh = komplette Remission mit teilweiser Erholung des peripheren Blutbildes: PR = partielle Remission; SD = stabile Erkrankung,
• -1 Die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss modifiziertem IWG-MRT-ECNM ist definiert als Patienten, die eine CR, CRh, oder PR erreichten; PR (CR + CRh + PR)
• -Für alle im Hinblick auf das Ansprechen auswertbaren Patienten, die mit Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden, war die mediane Dauer des Ansprechens nicht schätzbar (NE) (95%-Konfidenzintervall: NE, NE) und die mediane Zeit bis zum Ansprechen 1,9 Monate.
• -Bei allen im Hinblick auf das Ansprechen auswertbaren Patienten, die zuvor mindestens eine systemische Therapie erhalten hatten und mit Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden (N = 47), lag der Median des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei NE (95%-Konfidenzintervall: 17,5, NE). Das mediane Gesamtüberleben (OS) für auswertbare Patienten, die mit Avapritinib in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich behandelt wurden (N = 105), war ebenfalls NE (95%-Konfidenzintervall: 17,5, NE).
• -In einer supportiven, multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-1-Studie (EXPLORER) betrug die ORR gemäss den mIWG-MRT-ECNM-Kriterien für 11 Patienten mit AdvSM, die zuvor mindestens eine systemische Therapie erhalten hatten und eine Anfangsdosis von 200 mg Avapritinib einmal täglich erhielten, 73 % (95%-Konfidenzintervall: 39; 94).
• -Ältere Patienten
• -Von den 204 Patienten mit inoperablem oder metastasiertem GIST, die AYVAKYT in NAVIGATOR erhielten, waren 40 % 65 Jahre oder älter, während 6 % 75 Jahre und älter waren. Von den 131 Patienten mit AdvSM, die AYVAKYT in EXPLORER und in PATHFINDER erhielten, waren 62 % 65 Jahre oder älter, während 21 % 75 Jahre und älter waren. Insgesamt wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren erwachsenen Patienten beobachtet.
• -Pharmakokinetik
• -Die Cmax und AUC von Avapritinib stieg im Dosisbereich von 30 mg bis 400 mg einmal täglich bei Patienten mit GIST dosisproportional an (0,1 bis 1,33 Mal die empfohlene 300-mg-Dosis). Die Cmax und AUC von Avapritinib stieg im Dosisbereich von 200 mg bis 400 mg einmal täglich bei Patienten mit AdvSM dosisproportional an (1 bis 2 Mal die empfohlene 200-mg-Dosis). Die Steady-State-Konzentration von Avapritinib wurde nach täglicher Dosierung innerhalb von 15 Tagen erreicht. Pharmakokinetische Parameter im Steady State gemäss dem empfohlenen Dosierungsschema sind in Tabelle 5 beschrieben.
• -Tabelle 5. Pharmakokinetische Steady-State-Parameter von AYVAKYT nach unterschiedlichem Dosierungsschema
• -Dosierungsschema 200 mg einmal täglich (AdvSM) 300 mg einmal täglich (GIST)
• -Geometrisches Mittel (CV %) Steady State Cmax (ng/ml) 377 (62 %, n = 18) 813 (52 %, n = 110)
• -Geometrisches Mittel (CV %) Steady State AUC0–24h (h•ng/ml) 6.600 (54 %, n = 16) 15.400 (48 %, n = 110)
• -Mittleres Akkumulationsverhältnis 6,41 (n = 9) 3,82 (n = 34)
• +Abréviations : AC = amélioration clinique ; IC2 = intervalle de confiance ; RC = rémission complète ; RCh = rémission complète avec récupération partielle de l’hémogramme périphérique ; RP = rémission partielle ; MS = maladie stable,
• +1 Le taux de réponse global (TRG) selon les critères modifiés de l’IWG-MRT-ECNM est défini comme les patients qui ont atteint une RC, RCh ou une RP ; RP (RC + RCh + RP)
• +Chez tous les patients évaluables pour la réponse, traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour, la durée médiane de la réponse n’était pas évaluable (NE) (intervalle de confiance à 95 % : NE, NE) et le délai médian jusqu’à la réponse était de 1,9 mois.
• +Chez tous les patients évaluables pour la réponse ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour (N = 47), la médiane de survie sans progression (SSP) était NE (intervalle de confiance à 95 % : 17,5, NE). La médiane de survie globale (SG) chez les patients évaluables traités à une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour (N = 105) était également NE (intervalle de confiance à 95 % : 17,5, NE).
• +Dans une étude supportive de phase I en ouvert, multicentrique, à un seul bras (EXPLORER), le TRG d’après les critères modifiés de l’IWG IRM-ECNM était de 73 % (intervalle de confiance à 95 % : 39,0 à 94,0) chez 11 patients atteints d’AdvSM, ayant reçu au moins un traitement systémique antérieur et traités par une dose initiale d’avapritinib de 200 mg une fois par jour.
• +Patients âgés
• +Sur les 204 patients atteints de GIST non résécable ou métastatique sous AYVAKYT dans NAVIGATOR, 40 % étaient âgés de 65 ans ou plus, tandis que 6 % avaient 75 ans ou plus. Sur les 131 patients atteints d’AdvSM sous AYVAKYT dans EXPLORER et PATHFINDER, 62 % avaient 65 ans ou plus, tandis que 21 % avaient 75 ans ou plus. Dans l’ensemble, aucune différence en termes d’efficacité n’a été observée entre ces patients et les patients adultes plus jeunes.
• +Pharmacocinétique
• +La Cmax et l’ASC de l’avapritinib ont augmenté proportionnellement à la dose dans l’intervalle de doses allant de 30 mg à 400 mg une fois par jour chez les patients atteints de GIST (0,1 à 1,33 fois la dose de 300 mg recommandée). La Cmax et l’ASC de l‘avapritinib ont augmenté dans l’intervalle de doses allant de 200 mg à 400 mg une fois par jour (1 à 2 fois la dose recommandée de 200 mg) chez les patients atteints d’AdvSM. Après l’administration d’avapritinib une fois par jour, la concentration à l’état d’équilibre a été atteinte au bout de 15 jours. Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre selon le schéma posologique recommandé sont décrits dans le tableau 5.
• +Tableau 5. Paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre d’AYVAKYT selon différents schémas posologiques
• +Schéma posologique 200 mg une fois par jour (AdvSM) 300 mg une fois par jour (GIST)
• +Moyenne géométrique (CV %) Cmax à l’état d’équilibre (ng/ml) 377 (62 %, n = 18) 813 (52 %, n = 110)
• +Moyenne géométrique (CV%) ASC0–24h à l’état d’équilibre (h•ng/ml) 6.600 (54 %, n = 16) 15.400 (48 %, n = 110)
• +Moyenne du ratio d’accumulation 6,41 (n = 9) 3,82 (n = 34)
• -Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration (Tmax) reichte von 2 bis 4 Stunden nach Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 400 mgnach Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 400 mg bei Patienten mit GIST und Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 300 mg bei Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 300 mg bei Patienten mit AdvSM.
• -Wirkung von Nahrungsmitteln
• -Die Cmax von Avapritinib war um 59 % und die AUC0-INF um 29 % erhöht, wenn AYVAKYT mit einer kalorien- und fettreichen Mahlzeit (ca. 909 Kalorien, 58 Gramm Kohlenhydrate, 56 Gramm Fett und 43 Gramm Protein) eingenommen wurde, verglichen mit den Werten im nüchternen Zustand.
• +Le délai médian jusqu’à la concentration maximale (Tmax) allait de 2 à 4 heures après une dose unique d’avapritinib de 30 mg à 400 mg chez les patients atteints de GIST et après une dose unique d’avapritinib de 30 mg à 300 mg chez les patients atteints de mastocytose systémique AdvSM.
• +Effets des aliments
• +La Cmax de l’avapritinib a augmenté de 59 % et l’ASC0-INF de 29 % lorsque AYVAKYT était pris avec un repas riche en calories et en matières grasses (environ 909 calories, 58 grammes de glucides, 56 grammes de matières grasses et 43 grammes de protéines) par rapport aux valeurs à jeun.
• -Das mittlere (CV %) scheinbare Verteilungsvolumen von Avapritinib beträgt 1310 l (43 %) bei 300 mg bei Patienten mit GIST und 1.900 l (43 %) bei 200 mg bei Patienten mit AdvSM. Die In-vitro-Proteinbindung von Avapritinib beträgt 98,8 % und ist unabhängig von der Konzentration. Das Blut-Plasma-Verhältnis beträgt 0,95.
• -Metabolismus
• -In vitro wird Avapritinib hauptsächlich durch CYP3A4, CYP3A5 und in geringerem Masse durch CYP2C9 in vitro metabolisiert. Nach einer oralen Einzeldosis von etwa 310 mg radioaktiv markiertem Avapritinib an gesunde Probanden waren unverändertes Avapritinib (49 %) und seine Metaboliten M690 (Hydroxyglucuronid; 35 %) und M499 (oxidative Deaminierung; 14 %) die wichtigsten zirkulierenden Verbindungen. Die Bildung des Glucuronids M690 wird hauptsächlich durch UGT1A3 katalysiert. Nach oraler Verabreichung von AYVAKYT 300 mg einmal täglich bei Patienten beträgt die Steady-State-AUC von M499 etwa 80 % der AUC von Avapritinib. Es ist unwahrscheinlich, dass M499 bei der empfohlenen Dosis von Avapritinib zur Wirksamkeit beiträgt.
• -Elimination
• -Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit von Avapritinib betrug 32 Stunden bis 57 Stunden nach Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 400 mg Avapritinib (0,1 bis 1,33 Mal die empfohlene 300-mg-Dosis) bei Patienten mit GIST und 20 Stunden bis 39 Stunden nach Einzeldosen von Avapritinib 30 mg bis 400 mg Avapritinib (0,15 bis 2 Mal die empfohlene 200-mg-Dosis) bei Patienten mit AdvSM. Die mittlere (CV %) scheinbare orale Clearance von Avapritinib im Steady State beträgt 21.8 l/h (12 %) bei 300 mg bei Patienten mit GIST und 40,3 l/h (86 %) bei 200 mg bei Patienten mit AdvSM.
• -Exkretion
• -Nach einer oralen Einzeldosis von etwa 310 mg radioaktiv markiertem Avapritinib an gesunde Probanden wurden 70 % der radioaktiven Dosis im Stuhl (11 % unverändert) und 18 % im Urin (0,23 % unverändert) wiedergefunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Avapritinib in Abhängigkeit von Alter (18 bis 90 Jahre), Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit (weiss, schwarz oder asiatisch) und Körpergewicht (39,5 bis 156,3 kg) gefunden.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Avapritinib bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 30 bis 89 ml/min, geschätzt nach Cockcroft-Gault) gefunden. Die Wirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung (CLcr 15–29 ml/min) oder einer Nierenerkrankung im Endstadium (CLcr < 15 ml/min) auf die Pharmakokinetik von Avapritinib ist nicht bekannt.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Avapritinib bei Patienten mit leichter (Gesamtbilirubin ≤ ONG und AST > ONG oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 mal ONG und beliebige AST) oder mässiger (Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3 mal ONG und beliebige AST) Leberfunktionsstörung gefunden. In einer klinischen Studie zur Untersuchung der Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Avapritinib nach Gabe einer einmaligen oralen Dosis von 100 mg Avapritinib war die mittlere ungebundene AUC bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) um 61 % höher als bei merkmalsgleichen gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine niedrigere Anfangsdosis empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -In Studien zur Toxikologie bei wiederholter Verabreichung führte die Verabreichung von Avapritinib an Ratten und Hunde über einen Zeitraum von bis zu 3 Monaten zu Zittern bei Dosen von 30 mg/kg/Tag oder mehr (etwa das 1,5-Fache der Exposition des Menschen auf Grundlage der AUC bei einer Dosis von 300 mg). Blutungen im Gehirn und Rückenmark sowie Aderhautödeme im Gehirn traten bei Hunden bei Dosen von mindestens 7,5 mg/kg/Tag auf (etwa das 0.4-Fache der Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC bei der 300-mg-Dosis), wurden aber in einer 9-monatigen Studie bei 5 mg/kg/Tag nicht beobachtet.
• -Genotoxizität
• -Avapritinib war im bakteriellen Reverse-Mutations-Assay in vitro nicht mutagen (Ames-Test). Avapritinib war im in-vitro-Chromosom-Aberrationstest in humanen Lymphozyten im peripheren Blut positiv, aber negativ im in-vivo-Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten, insgesamt nicht-genotoxisch.
• -Kanzerogenität
• -Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Avapritinib durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Avapritinib kann die Spermatogenese beeinträchtigen und die frühe Embryogenese beeinträchtigen. Eine Reduktion der Spermienproduktion und des Hodengewichts wurde bei männlichen Ratten und eine Hypospermatogenese bei Hunden beobachtet, denen Avapritinib bei einer Exposition von dem 1- bis 5-Fachen bzw. dem 1-Fachen der Dosis von 200 mg beim Menschen verabreicht wurde. Es gab keine direkten Auswirkungen auf die Fertilit��t bei Ratten beider Geschlechter. Avapritinib verteilte sich in der Samenflüssigkeit bis zum 0,5-Fachen der Konzentration, die bei 200 mg im menschlichen Plasma gefunden wurde. Bei weiblichen Ratten kam es zu einem Anstieg von Präimplantationsverlusten bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag (das 12,6-Fache der Humanexposition bei 200 mg) und zu frühen Resorptionen bei Dosen ≥ 10 mg/kg (das 6,3-Fache der Humanexposition bei 200 mg) mit einem allgemeinen Rückgang der lebensfähigen Embryonen bei Dosen ≥ 10 mg/kg. Die zystische Degeneration von Corpora lutea und Vaginalmukifikation wurde ebenfalls bei weiblichen Ratten beobachtet, denen Avapritinib für bis zu 6 Monate in Dosen von 3 mg/kg oder mehr täglich verabreicht wurde (ca. das 3,0-Fache der Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC bei der 200-mg-Dosis).
• -Unfruchtbarkeit
• -Weibchen
• -In Toxikologiestudien mit wiederholter Gabe während 6 Monaten an Ratten war die zystische Degeneration von Corpora lutea innerhalb einer zweimonatigen Erholungsphase nicht reversibel. Vaginale Mukifikation wurde beobachtet, war aber am Ende der Erholungsphase nicht mehr vorhanden. In einer Fertilit��tsstudie zeigten Weibchen einen Anstieg des Präimplantationsverlusts und der frühen Resorptionen mit einer Gesamtabnahme der lebensfähigen Embryonen.
• -M��nnchen
• -Es gab keine direkten Auswirkungen auf die Fertilit��t bei Ratten. In Toxikologiestudien mit wiederholter Verabreichung während 9 Monaten an Hunden wurde eine Hypospermatogenese beobachtet, die innerhalb eines zweimonatigen Erholungszeitraums nicht reversibel war. In einer Fertilitätsstudie an Ratten wurde eine Verringerung der Spermienproduktion und des Hodengewichts beobachtet. Die Reversibilit��t der Auswirkungen auf die Spermienproduktion und das Hodengewicht ist unbekannt.
• -Weitere Daten
• -Eine in-vitro-Phototoxizitätsstudie an 3T3-Mausfibroblasten und eine in-vivo-Phototoxizitätsstudie an pigmentierten Ratten zeigten, dass Avapritinib ein geringes Potenzial für Phototoxizität aufweist.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution apparent moyen (CV %) de l’avapritinib est de 1310 l (43 %) pour 300 mg chez les patients atteints de GIST et de 1900 l (43 %) pour 200 mg chez les patients atteints d’AdvSM. La liaison in vitro de l’avapritinib aux protéines est de 98,8 % et est indépendante de la concentration. Le rapport sang-plasma est de 0,95.
• +Métabolisme
• +In vitro, l’avapritinib est principalement métabolisé par le CYP3A4, le CYP3A5 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9. Après une dose unique orale d’environ 310 mg d’avapritinib radiomarqué chez des sujets sains, l’avapritinib inchangé (49 %) et ses métabolites M690 (hydroxyglucuronide ; 35 %) et M499 (désamination oxydative ; 14 %) étaient les principaux composants circulants. La formation du glucuronide M690 est catalysée principalement par UGT1A3. Après administration orale d’AYVAKYT 300 mg une fois par jour à des patients, l’ASC à l’état d’équilibre de M499 représente environ 80 % de l’ASC de l’avapritinib. Il est peu probable que M499 contribue à l’efficacité de la dose recommandée d’avapritinib.
• +Élimination
• +La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de l’avapritinib était de 32 heures à 57 heures après une dose unique d’avapritinib de 30 mg à 400 mg (0,1 à 1,33 fois la dose recommandée de 300 mg) chez les patients atteints de GIST et 20 heures à 39 heures après des doses uniques d’avapritinib de 30 mg à 400 mg (0,15 à 2 fois la dose recommandée de 200 mg) chez les patients atteints d’AdvSM. La clairance orale apparente moyenne (CV %) de l’avapritinib à l’état d’équilibre est de 21,8 l/h (12 %) à 300 mg chez les patients atteints de GIST et de 40,3 l/h (86 %) à 200 mg chez les patients atteints de mastocytose systémique AdvSM.
• +Excrétion
• +Après une dose orale unique d’environ 310 mg d’avapritinib radiomarqué administrée à des sujets sains, 70 % de la dose radioactive a été retrouvée dans les selles (11 % sous forme inchangée) et 1 % dans l’urine (0,23 % sous forme inchangée).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucune différence cliniquement significative n’a été trouvée dans la pharmacocinétique de l’avapritinib en fonction de l’âge (18 à 90 ans), du sexe, de l’origine ethnique (caucasien, noire ou asiatique) et du poids corporel (39,5 à 156,3 kg).
• +Patients atteints d’insuffisance rénale
• +Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l’avapritinib n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (CLcr 30 à 89 ml/min, estimée selon Cockcroft-Gault). L’effet d’une insuffisance rénale sévère (CLcr 15-29 ml/min) ou d’une maladie rénale terminale (CLcr < 15 ml/min) sur la pharmacocinétique de l’avapritinib est inconnu.
• +Patients atteints d’insuffisance hépatique
• +Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de l’avapritinib n’a été constatée chez les patients présentant une dysfonction hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine totale > 1 à 1,5 fois LSN et toute valeur d’ASAT) ou plus modérée (bilirubine totale > 1,5 à 3 fois la LSN et toute valeur d’ASAT). Dans une étude clinique évaluant l’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique de l’avrapritinib après administration par voie orale d’une dose unique de 100 mg d’avrapritinib, l’ASC moyenne du médicament libre était plus élevée de 61 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) par rapport à la valeur chez des sujets sains appariés ayant une fonction hépatique normale. Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir Posologie/Mode d’emploi).
• +Données précliniques
• +Toxicité en administration répétée
• +Dans les études de toxicologie en administration répétée, l’administration d’avapritinib au rat et au chien a entraîné des tremblements à des doses de 30 mg/kg/jour ou plus sur une période allant jusqu’à 3 mois (environ 1,5 fois l’exposition humaine basée sur l’ASC à une dose de 300 mg). Des saignements dans le cerveau et la moelle épinière, ainsi qu’un œdème choroïde dans le cerveau, se sont produits chez les chiens à des doses d’au moins 7,5 mg/kg/jour (environ 0,4 fois l’exposition chez l’homme, sur la base de l’ASC à la dose de 300 mg), mais n’ont pas été observés à la dose de 5 mg/kg/jour.
• +Génotoxicité
• +Avapritinib n’était pas mutagène dans l’essai de mutation réverse sur bactéries in vitro (test d’Ames). L’avapritinib était positif dans le test d’aberration chromosomique in vitro sur des cultures de lymphocytes humains du sang périphérique, mais négatif dans le test des micronoyaux sur moelle osseuse in vivo chez les rats, et donc dans l’ensemble non génotoxique
• +Cancérogenèse
• +Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec l’avapritinib
• +Toxicité sur la reproduction
• +L’avapritinib peut affecter la spermatogenèse et l’embryogenèse précoce. Une réduction de la production de sperme et du poids des testicules a été observée chez les rats mâles et une hypospermatogenèse chez les chiens ayant reçu de l’avapritinib à une exposition de 1 et 5 fois et 1 fois la dose humaine de 200 mg chez l’homme. Il n’y a pas eu d’effet direct sur la fertilit�� chez les rats des deux sexes. La distribution de l’avapritinib dans le liquide séminal atteignait jusqu’à 0,5 fois la concentration trouvée dans le plasma humain à la dose de 200 mg. Chez le rat femelle, on a observé une augmentation de pertes préimplantatoires à la dose de 20 mg/kg/jour (12,6 fois l’exposition humaine à 200 mg) et des résorptions précoces aux doses ≥ 10 mg/kg (6,3 fois l’exposition humaine à 200 mg) ainsi qu’une diminution globale des embryons viables aux doses ≥ 10 mg/kg. La dégénérescence kystique des corps jaunes et une mucification vaginale ont également été observées chez des rats femelles ayant reçu de l’avapritinib pendant une durée maximale de 6 mois à des doses supérieures ou égales à 3 mg/kg/jour (environ 3,0 fois l’exposition humaine, basée sur l’ASC à la dose de 200 mg).
• +Infertilité
• +Femelles
• +Dans les études toxicologiques en administration répétée pendant 6 mois chez le rat, la dégénérescence kystique des corps jaunes n’était pas réversible pendant une période de récupération de deux mois. Une mucification vaginale a été observée, mais n’était plus présente à la fin de la période de récupération. Dans une étude de fertilit��, les femelles ont montré une augmentation de la perte préimplantatoire et des résorptions précoces avec une diminution globale des embryons viables.
• +M��les
• +Il n’y avait aucun effet direct sur la fertilit�� chez les rats. Dans les études toxicologiques en administration répétée pendant 9 mois chez les chiens, une hypospermatogenèse a été observée qui était irréversible au cours d’une période de récupération de deux mois. Dans une étude de fertilité chez le rat, on a observé une réduction de la production de sperme et du poids des testicules. La réversibilit�� des effets sur la production de sperme et le poids des testicules est inconnue.
• +Données supplémentaires
• +Une étude de phototoxicité in vitro sur des fibroblastes de souris 3T3 ainsi qu’une étude de phototoxicité in vivo sur des rats pigmentés ont démontré que l’avapritinib présente un faible potentiel de phototoxicité.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Sans objet
• +Stabilité
• +Le médicament ne peut être utilisé que jusqu’à la date indiquée sur l’emballage avec « EXP ».
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Filmtabletten 25 mg: 30 [A]
• -Filmtabletten 50 mg: 30 [A]
• -Filmtabletten 100 mg: 30 [A]
• -Filmtabletten 200 mg: 30 [A]
• -Filmtabletten 300 mg: 30 [A]
• -Zulassungsinhaberin
• -Blueprint Medicines (Switzerland) GmbH, Zug
• -Stand der Information
• -Januar 2024
• +Présentation
• +Comprimés pelliculés 25 mg : 30 [A]
• +Comprimés pelliculés 50 mg : 30 [A]
• +Comprimés pelliculés 100 mg : 30 [A]
• +Comprimés pelliculés 200 mg : 30 [A]
• +Comprimés pelliculés 300 mg : 30 [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• +​​Blueprint Medicines (Switzerland) GmbH, Zug
• +Mise à jour de l’information
• +Janvier 2024