• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Klisyri ist angezeigt für die topische Feldtherapie nicht hyperkeratotischer, nicht hypertropher aktinischer Keratosen im Gesicht oder auf der Kopfhaut bei Erwachsenen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Klisyri darf nur unter ärztlicher Kontrolle angewendet werden.
• -Klisyri sollte über einen Behandlungszyklus von 5 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich auf den Behandlungsbereich im Gesicht oder auf der Kopfhaut aufgetragen werden. Den Behandlungsbereich (bis zu 25 cm2) dafür dünn mit der Salbe bedecken.
• -Klinische Daten zu einer länger als einen Behandlungszyklus von 5 aufeinanderfolgenden Tagen dauernden Behandlung liegen nicht vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wurde eine Dosis vergessen, sollte diese schnellstmöglich nachgeholt und der Behandlungsplan dann wie vorgesehen fortgeführt werden. Die Salbe sollte aber nicht häufiger als einmal täglich aufgetragen werden.
• -Klisyri darf erst angewendet werden, wenn die Haut nach Behandlung mit einem zuvor angewendeten Arzneimittel, Verfahren oder chirurgischen Eingriff verheilt ist, und darf nicht auf offene Wunden oder verletzte Haut aufgetragen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Der optimale therapeutische Effekt kann rund 8 Wochen nach Behandlungsbeginn beurteilt werden. Ist der behandelte Bereich zum Zeitpunkt der Verlaufskontrolle rund 8 Wochen nach Beginn des Anwendungszyklus oder später nicht vollständig abgeheilt, sollte die Behandlung neu bewertet und überprüft werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Klisyri wurde nicht an Patienten mit Leberfunktionsstörung untersucht. Auf der Grundlage der klinischen Pharmakologie und in vitro-Studien sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Klisyri wurde nicht an Patienten mit Nierenfunktionsstörung untersucht. Auf der Grundlage der klinischen Pharmakologie und in vitro-Studien sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Immungeschwächte Patienten
• -Es liegen keine klinischen Daten für die Behandlung von immungeschwächten Patienten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ältere Patienten
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Es gibt keinen relevanten Anwendungsbedarf von Klisyri für die Indikation aktinische Keratose bei Kindern und Jugendlichen. Bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Klisyri vor.
• -Art der Anwendung
• -Klisyri ist nur für die äusserliche Anwendung bestimmt. Klisyri darf weder mit den Schleimhäuten noch mit den Augen in Kontakt kommen. Hinweise zu Anwendungsfehlern, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Jeder Beutel ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt und muss anschliessend entsorgt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).
• -Die Behandlung ist zur Selbstanwendung vorgesehen.
• -Vor jeder Anwendung von Klisyri sollte der Behandlungsbereich mit Wasser und einer milden Seife gereinigt und dann abgetrocknet werden. Etwas Salbe sollte aus dem Einwegbeutel auf eine Fingerspitze gedrückt werden und eine dünne Schicht gleichmässig auf dem gesamten Behandlungsbereich von bis zu 25 cm2 aufgetragen werden. Vor und direkt nach dem Auftragen der Salbe sollten die Hände mit Wasser und Seife gewaschen werden.
• -Der behandelte Bereich sollte nicht bandagiert oder anderweitig abgedeckt werden. Nach der Anwendung von Klisyri sollte der behandelte Bereich über einen Zeitraum von ca. 8 Stunden nicht gewaschen oder berührt werden. Nach Ablauf dieses Zeitraums kann der behandelte Bereich mit Wasser und gegebenenfalls mit einer milden Seife gewaschen werden. Die Salbe sollte täglich ungefähr zur gleichen Uhrzeit aufgetragen werden.
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Anwendungsfehler
• -Das Präparat sollte nicht mit den Augen in Kontakt kommen. Tirbanibulinsalbe kann Augenreizungen verursachen. Bei versehentlichem Kontakt mit den Augen sollten diese sofort mit reichlich Wasser gespült werden und der Patient sollte schnellstmöglich einen Arzt aufsuchen.
• -Klisyri darf nicht verschluckt werden. Wird das Präparat versehentlich verschluckt, sollte der Patient reichlich Wasser nachtrinken und anschliessend einen Arzt aufsuchen.
• -Klisyri sollte nicht im Inneren der Nasenlöcher, in den Ohren oder auf den Lippen angewendet werden.
• -Die Anwendung von Klisyri empfiehlt sich erst, wenn die Haut nach Behandlung mit einem zuvor angewendeten Arzneimittel, Verfahren oder chirurgischen Eingriff verheilt ist. Das Präparat darf nicht auf offene Wunden oder verletzte Haut aufgetragen werden, bei der die Hautschutzbarriere beeinträchtigt ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Lokale Hautreaktionen
• -An der Behandlungsstelle kann es zu lokalen Hautreaktionen einschliesslich Erythem, Schuppenbildung/Schuppung, Krustenbildung, Schwellung, Erosion/Ulzeration, Bläschen- und Pustelbildung kommen, nachdem Klisyri topisch angewendet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der Behandlungseffekt kann unter Umständen erst nach Abklingen der lokalen Hautreaktionen adäquat beurteilt werden.
• -Sonneneinstrahlung
• -Aufgrund der Art der Erkrankung sollte eine übermässige Sonnenexposition (einschliesslich Höhensonne und Solarium) vermieden bzw. minimiert werden.
• -Immungeschwächte Patienten
• -Klisyri sollte bei immungeschwächten Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Behandlung von aktinischen Keratosen
• -Die topische Behandlung mit Tirbanibulin über mehr als einen Behandlungszyklus von 5 aufeinanderfolgenden Tagen wurde nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Hilfsstoffe
• -Dieses Arzneimittel enthält 890 mg Propylenglycol pro Gramm Salbe.
• -Interaktionen
• -Es wurden in vivo keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
• -Angesichts des Verabreichungsweges (topisch), der kurzen Anwendungsdauer (5 Tage), der geringen systemischen Exposition (subnanomolare mittlere Cmax) und der in vitro-Daten besteht bei maximaler klinischer Exposition ein geringes Potenzial für Wechselwirkungen mit Klisyri (siehe «Pharmakokinetik/in vitro-Interaktionen»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Tirbanibulin bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, sollten Klisyri nicht anwenden.
• -Da die systemische Resorption von Tirbanibulin gering ist (siehe «Pharmakokinetik») wird das Risiko einer topischen Behandlung mit Klisyri als gering eingestuft. Jedoch sollte Klisyri während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Kommt es während der Behandlung zu einer Schwangerschaft, sollte die Patientin ärztlichen Rat einholen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Tirbanibulin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
• -Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder die Behandlung mit Klisyri zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilit��t
• -Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von topisch angewendetem Klisyri auf die Fertilit��t beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien fand sich eine männliche Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das Risiko von Nebenwirkungen auf die weibliche oder männliche Fertilit��t wird als gering eingestuft, da topisch angewendetes Tirbanibulin nur minimal resorbiert wird (siehe «Pharmakokinetik»). Klisyri wird jedoch nicht empfohlen für Frauen und Männer, die beabsichtigen, schwanger zu werden bzw. ein Kind zu zeugen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Klisyri hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien sind lokale Hautreaktionen, die leicht bis mittelstark ausgeprägt waren und ohne Behandlung abheilten. Zu den lokalen Hautreaktionen gehören Erythem (91%), Schuppenbildung/Schuppung (82%), Krustenbildung (46%), Schwellung (39%), Erosion/Ulzeration (12%) und Bläschen-/Pustelbildung (8%) an der Anwendungsstelle. Zudem wurden Juckreiz (9,1%) und Schmerzen (9,9%) an der Anwendungsstelle berichtet. Fälle von Juckreiz und Schmerzen an der Anwendungsstelle waren mild bis mittelstark, vorübergehend (traten meist während der ersten 10 Tage nach Behandlungsbeginn auf) und erforderten in der Regel keine Behandlung.
• -Auflistung der Nebenwirkungen
• -Tabelle 1 listet die Nebenwirkungen auf, die von 353 mit Klisyri behandelten Patienten mit aktinischen Keratosen berichtet wurden. Diese Patienten waren in zwei Vehikel-kontrollierten klinischen Phase-3-Studien mit insgesamt 702 Patienten eingeschlossen. Bei den Häufigkeitsangaben von unerwünschten Wirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Tabelle 1:
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erythem an der Anwendungsstelle Sehr häufig
• -Exfoliation an der Anwendungsstelle (Schuppenbildung und Schuppung) Sehr häufig
• -Schorf an der Anwendungsstelle (Krustenbildung) Sehr häufig
• -Schwellung an der Anwendungsstelle Sehr häufig
• -Erosion (auch Ulzeration) an der Anwendungsstelle Sehr häufig
• -Schmerzen an der Anwendungsstellea Häufig
• -Juckreiz an der Anwendungsstelle Häufig
• -Bläschenbildung (auch Pusteln) an der Anwendungsstelle Häufig
• -aSchmerzen an der Anwendungsstelle umfasst Schmerzen, Berührungsempfindlichkeit, Stechen und Brennen an der Anwendungsstelle.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Klisyri est indiqué dans le traitement topique de champ des kératoses actiniques non hyperkératosiques et non hypertrophiques du visage ou du cuir chevelu chez l'adulte.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Klisyri doit être utilisé exclusivement sous surveillance médicale.
• +Klisyri doit être appliqué sur la zone à traiter du visage ou du cuir chevelu une fois par jour pendant un cycle de traitement de 5 jours consécutifs. Couvrir la zone à traiter (ne dépassant pas 25 cm2) avec une fine couche de pommade.
• +Aucune donnée clinique n'est disponible sur un cycle de traitement d'une durée supérieure à 5 jours consécutifs (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En cas d'oubli d'une dose, appliquer la pommade dès que possible et poursuivre ensuite le plan de traitement comme prévu. Toutefois, ne pas appliquer la pommade plus d'une fois par jour.
• +Klisyri ne doit pas être utilisé tant que la peau n'est pas guérie après un traitement médicamenteux, une procédure ou une intervention chirurgicale antérieur(e) et ne doit pas être appliqué sur des plaies ouvertes ou une peau lésée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'effet thérapeutique optimal peut être évalué environ 8 semaines après le début du traitement. Si la zone traitée ne montre pas de guérison complète au moment de l'examen de suivi, environ 8 semaines après le début du cycle d'utilisation ou par la suite, le traitement doit être réévalué et revu.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Klisyri n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. D'après la pharmacologie clinique et les études in vitro, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Klisyri n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance rénale. D'après la pharmacologie clinique et les études in vitro, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients immunodéprimés
• +Aucune donnée clinique n'est disponible concernant le traitement de patients immunodéprimés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Propriétés/Effets»).
• +Enfants et adolescents
• +Il n'existe aucune nécessité pertinente d'utiliser Klisyri dans l'indication de la kératose actinique chez les enfants et les adolescents. Aucune donnée d'efficacité et de sécurité de Klisyri n'est disponible chez les enfants et les adolescents.
• +Mode d'administration
• +Klisyri est destiné uniquement à un usage externe. Éviter tout contact de Klisyri avec les muqueuses et les yeux. Pour des informations sur les erreurs d'utilisation, voir «Mises en garde et précautions».
• +Chaque sachet est à usage unique et doit être jeté après utilisation (voir «Remarques particulières»).
• +Le traitement est prévu pour l'auto-application.
• +Avant chaque application de Klisyri, laver la zone à traiter au savon doux et à l'eau, puis la sécher. Presser le sachet à usage unique pour en faire sortir une petite quantité de pommade à déposer sur le bout du doigt, puis appliquer uniformément le produit en fine couche sur toute la zone à traiter, en ne dépassant pas une surface de 25 cm2. Se laver les mains au savon et à l'eau avant et immédiatement après l'application de la pommade.
• +La zone traitée ne doit pas être recouverte d'un bandage ou de toute autre manière. Il convient d'éviter de laver et de toucher la zone traitée pendant environ 8 heures après l'application de Klisyri. Une fois cette période écoulée, la zone traitée peut être lavée avec de l'eau et éventuellement un savon doux. La pommade doit être appliquée à peu près à la même heure chaque jour.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Erreurs d'utilisation
• +La préparation ne doit pas entrer en contact avec les yeux. La pommade à base de tirbanibuline peut provoquer des irritations oculaires. En cas de contact accidentel avec les yeux, ceux-ci doivent être immédiatement et abondamment rincés avec de l'eau, et le patient doit consulter un médecin dès que possible.
• +Klisyri ne doit pas être ingéré. En cas d'ingestion accidentelle de la préparation, le patient doit boire beaucoup d'eau et consulter un médecin.
• +Ne pas appliquer Klisyri à l'intérieur des narines, dans les oreilles ou sur les lèvres.
• +L'application de Klisyri n'est pas recommandée tant que la peau n'est pas guérie après un traitement médicamenteux, une procédure ou une intervention chirurgicale antérieur(e). La préparation ne doit pas être appliquée sur des plaies ouvertes ou une peau lésée lorsque la barrière cutanée est altérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Réactions cutanées locales
• +Des réactions cutanées locales au niveau de la zone traitée, parmi lesquelles érythème, exfoliation cutanée/desquamation, formation de croûtes, gonflement, érosion/ulcération, formation de vésicules et de pustules, peuvent survenir après l'application topique de Klisyri (voir «Effets indésirables»). L'effet du traitement ne peut éventuellement être évalué de manière correcte qu'après la résolution des réactions cutanées locales.
• +Exposition au soleil
• +En raison de la nature de la maladie, une exposition excessive au soleil (y compris lampes à ultraviolets et cabines de bronzage) doit être évitée ou réduite au minimum.
• +Patients immunodéprimés
• +Klisyri doit être utilisé avec prudence chez les patients immunodéprimés (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Traitement des kératoses actiniques
• +Le traitement topique par la tirbanibuline pendant plus d'un cycle de 5 jours consécutifs n'a pas été étudié (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Excipients
• +Ce médicament contient 890 mg de propylène glycol par gramme de pommade.
• +Interactions
• +Aucune étude pharmacocinétique ou pharmacodynamique in vivo n'a été réalisée pour évaluer les interactions.
• +Compte tenu de la voie d'administration (topique), de la courte durée d'utilisation (5 jours), de la faible exposition systémique (Cmax moyenne sous-nanomolaire) et des données in vitro, le potentiel d'interactions à une exposition clinique maximale est faible avec Klisyri (voir «Pharmacocinétique/Interactions in vitro»).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de la tirbanibuline chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Les femmes enceintes ou les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception ne doivent pas utiliser Klisyri.
• +L'absorption systémique de la tirbanibuline étant faible (voir «Pharmacocinétique»), le risque associé à un traitement topique par Klisyri est considéré comme faible. Toutefois, Klisyri ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si une grossesse débute pendant le traitement, la patiente doit demander conseil à son médecin.
• +Allaitement
• +On ignore si la tirbanibuline ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
• +Un risque pour le nouveau-né/l'enfant ne peut pas être exclu.
• +Il convient de décider soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par Klisyri, en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
• +Fertilit��
• +Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les effets de l'utilisation topique de Klisyri sur la fertilit�� chez l'être humain. Les études menées chez l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction chez le mâle (voir «Données précliniques»). Le risque d'effets indésirables sur la fertilit�� féminine ou masculine est considéré comme faible, car l'absorption de la tirbanibuline appliquée par voie topique est minime (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Klisyri n'est cependant pas recommandée chez les femmes et les hommes planifiant une grossesse ou désirant concevoir un enfant.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Klisyri n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques sont des réactions cutanées locales, d'intensité légère à modérée, qui ont guéri sans traitement. Parmi les réactions cutanées locales figurent: érythème (91%), exfoliation cutanée/desquamation (82%), formation de croûtes (46%), gonflement (39%), érosion/ulcération (12%) et formation de vésicules/pustules (8%) au niveau du site d'application. De plus, un prurit (9,1%) et des douleurs (9,9%) ont été rapportés au site d'application. Les cas de prurit et de douleurs au site d'application étaient faibles à modérés, transitoires (se produisaient principalement pendant les 10 premiers jours suivant le début du traitement) et ne nécessitaient généralement pas de traitement.
• +Liste des effets indésirables
• +Le tableau 1 liste les effets indésirables rapportés par 353 patients atteints de kératose actinique traités par Klisyri. Ces patients ont été inclus dans deux études cliniques de phase 3 contrôlées contre véhicule, portant sur un total de 702 patients. Les indications de fréquence des effets indésirables reposent sur les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 1:
• +Classe de systèmes d'organes Effet indésirable Fréquence
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Érythème au site d'application Très fréquents
• +Exfoliation au site d'application (exfoliation cutanée et desquamation) Très fréquents
• +Croûtes au site d'application (formation de croûtes) Très fréquents
• +Gonflement au site d'application Très fréquents
• +Érosion (ainsi qu'ulcération) au site d'application Très fréquents
• +Douleurs au site d'applicationa Fréquents
• +Prurit au site d'application Fréquents
• +Formation de vésicules (ainsi que de pustules) au site d'application Fréquents
• +aLe terme «douleurs au site d'application» comprend douleurs, sensibilité au toucher, picotements et sensation de brûlure au site d'application.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Lokale Hautreaktionen
• -Die meisten lokalen Hautreaktionen waren vorübergehend und leicht bis mittelstark. Nach Anwendung von Klisyri waren die häufigsten lokalen Hautreaktionen mit einem Schweregrad über dem Basiswert Erythem (91%), Schuppenbildung/Schuppung (82%), Krustenbildung (46%), Schwellung (39%), Erosion/Ulzeration (12%) und Bläschen-/Pustelbildung (8%). Starke lokale Hautreaktionen traten mit einer Gesamtinzidenz von 13% auf. Zu den starken lokalen Hautreaktionen, die mit einer Inzidenz von >1% auftraten, gehörten: Schuppenbildung/Schuppung (9%), Erythem (6%) und Krustenbildung (2%). Keine der lokalen Hautreaktionen erforderte eine Behandlung.
• -Die lokalen Hautreaktionen nach Behandlung mit Klisyri hatten ihren Höhepunkt an Tag 8, liessen bis Tag 15 rasch nach und lagen bis Tag 29 beim Basiswert oder darunter.
• -Sonneneinstrahlung
• -Es wurden Studien durchgeführt, um die Auswirkungen ultravioletter Strahlung auf die Haut nach einmaliger und mehrmaliger Anwendung von Klisyri zu beurteilen. Klisyri zeigte kein Anzeichen für Photoirritationen oder photoallergische Effekte.
• -Langzeitbeobachtung
• -Insgesamt wurden 202 von 204 Patienten mit vollständiger Abheilung an Tag 57 über einen Zeitraum von weiteren 12 Monaten überwacht (173 behandelt mit Klisyri und 29 behandelt mit Vehikel). Über den gesamten Beobachtungszeitraum wurden keine Nebenwirkungen festgestellt. Die Ergebnisse führten zu keinen Änderungen des Sicherheitsprofils von Klisyri (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Eine Überdosierung nach topischer Anwendung von Klisyri kann zu einer erhöhten Inzidenz und Schwere von lokalen Hautreaktionen führen. Nach der topischen Anwendung von Klisyri sind aufgrund der geringen systemischen Resorption von Tirbanibulin keine systemischen Anzeichen einer Überdosierung zu erwarten. Im Fall einer Überdosierung sind die klinischen Symptome zu behandeln.
• -Hinweise zu Anwendungsfehlern siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description de certains effets indésirables
• +Réactions cutanées locales
• +La plupart des réactions cutanées locales étaient transitoires et d'intensité légère à modérée. À la suite de l'application de Klisyri, les réactions cutanées locales d'un degré de sévérité supérieur à la valeur relevée à l'inclusion ont été: érythème (91%), exfoliation cutanée/desquamation (82%), formation de croûtes (46%), gonflement (39%), érosion/ulcération (12%) et formation de vésicules/pustules (8%). Des réactions cutanées locales importantes sont survenues avec une incidence globale de 13%. Les réactions cutanées locales importantes survenant avec une incidence >1% ont inclus: exfoliation cutanée/desquamation (9%), érythème (6%) et formation de croûtes (2%). Aucune des réactions cutanées locales n'a nécessité de traitement.
• +Les réactions cutanées locales survenues après le traitement par Klisyri ont culminé au jour 8, ont diminué rapidement jusqu'au jour 15 et se sont maintenues au niveau de la valeur initiale ou en dessous jusqu'au jour 29.
• +Exposition au soleil
• +Des études ont été réalisées afin d'évaluer les effets du rayonnement ultraviolet sur la peau après une application unique ou répétée de Klisyri. Klisyri n'a montré aucun signe de photo-irritation ou d'effet photo-allergique.
• +Suivi à long terme
• +Au total, 202 patients sur 204 présentant une guérison complète au jour 57 ont été suivis pendant une période de 12 mois supplémentaires (173 sujets traités par Klisyri et 29 traités par le véhicule). Aucun effet indésirable n'a été observé pendant toute la période d'observation. Les résultats n'ont entraîné aucune modification du profil de sécurité de Klisyri (voir «Propriétés/Effets»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Un surdosage consécutif à l'application topique de Klisyri peut entraîner une augmentation de l'incidence et de la sévérité des réactions cutanées locales. Aucun signe systémique de surdosage n'est attendu après l'application topique de Klisyri en raison de la faible absorption systémique de la tirbanibuline. En cas de surdosage, il convient de traiter les symptômes cliniques.
• +Pour des informations sur les erreurs d'utilisation, voir «Mises en garde et précautions».
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Tirbanibulin hat in vitro und in vivo eine starke antiproliferative und antitumorale Wirkung. Tirbanibulin zerstört das zelluläre Mikrotubuli-Netzwerk, indem es direkt an Tubuline bindet, was zum Zellzyklus-Arrest und zum apoptotischen Zelltod führt und ist mit einer Unterbrechung des Src-Tyrosinkinase-Signalwegs assoziiert.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe Wirkungsmechanismus.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Klisyri bei der Anwendung im Gesicht oder auf der Kopfhaut über einen Zeitraum von 5 aufeinanderfolgenden Tagen wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, Vehikel-kontrollierten Phase-III-Studien (KX01-AK-003 und KX01-AK-004) mit 702 erwachsenen Patienten (353 Patienten behandelt mit Klisyri und 349 Patienten behandelt mit Vehikel) untersucht.
• -Die Patienten hatten jeweils 4 bis 8 klinisch typische, sichtbare, diskrete, nicht hyperkeratotische, nicht hypertrophe, aktinische Keratose-Läsionen in einem zusammenhängenden Behandlungsbereich von 25 cm2 im Gesicht oder auf der Kopfhaut. An jedem geplanten Verabreichungstag wurde die Salbe auf den gesamten Behandlungsbereich aufgetragen. Die Compliance-Rate war hoch, mehr als 99% der Patienten schlossen diese Studien ab. In der Klisyri-Gruppe lag das Durchschnittsalter bei 69 Jahren (Altersbereich 46 bis 90 Jahre), 96% der Patienten hatten einen Fitzpatrick-Hauttyp I, II oder III. Die Wirksamkeit, gemessen anhand der vollständigen und partiellen Abheilungsrate sowie der medianen prozentualen Reduzierung der aktinischen Keratose-Läsionen, wurde an Tag 57 bewertet.
• -An Tag 57 wiesen die mit Klisyri behandelten Patienten statistisch signifikant höhere vollständige und partielle Abheilungsraten auf als die mit Vehikel behandelten Patienten (p<0,0001). Auch die mediane prozentuale Reduzierung der aktinischen Keratose-Läsionen war in der mit Klisyri behandelten Gruppe höher als in der Vehikel-Gruppe (siehe Tabelle 2). Die Wirksamkeit variierte zwischen den einzelnen anatomischen Anwendungsstellen (Gesicht oder Kopfhaut). Bei beiden Anwendungsstellen war die vollständige und partielle Abheilungsrate in der mit Klisyri behandelten Gruppe statistisch signifikant höher als in der Vehikel-Gruppe (siehe Tabelle 3).
• -Tabelle 2: Vollständige und partielle Abheilungsraten und mediane prozentuale (%) Reduzierung der aktinischen Keratose-Läsionen an Tag 57, ITT-Population (KX01-AK-003 und KX01-AK-004)
• - Gesamt (Gesicht und Kopfhaut)
• +Mécanisme d'action
• +La tirbanibuline possède un puissant effet antiprolifératif et antitumoral in vitro et in vivo. La tirbanibuline détruit le réseau cellulaire de microtubules en se liant directement à la tubuline, ce qui induit l'arrêt du cycle cellulaire et entraîne la mort cellulaire par apoptose, et est associé à une interruption de la voie de signalisation de la tyrosine kinase Src.
• +Pharmacodynamique
• +Voir «Mécanisme d'action».
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de l'application de Klisyri sur le visage ou le cuir chevelu pendant une période de 5 jours consécutifs a fait l'objet de deux études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées contre véhicule (KX01-AK-003 et KX01-AK-004), ayant porté au total sur 702 patients adultes (353 patients traités par Klisyri et 349 patients traités par le véhicule).
• +Les patients présentaient 4 à 8 lésions de kératose actinique cliniquement typiques, visibles, discrètes, non hyperkératosiques et non hypertrophiques dans une zone à traiter contiguë de 25 cm2 sur le visage ou le cuir chevelu. Chaque jour de traitement programmé, la pommade a été appliquée sur l'ensemble de la zone à traiter. Le taux d'observance thérapeutique était élevé, plus de 99% des patients ayant suivi ces études jusqu'au bout. Dans le groupe recevant Klisyri, l'âge moyen était de 69 ans (intervalle: de 46 à 90 ans) et 96% des patients avaient une peau de type Fitzpatrick I, II ou III. L'efficacité, mesurée par le taux de guérison complète et partielle ainsi que par la réduction médiane en pourcentage des lésions de kératose actinique, a été évaluée au jour 57.
• +Au jour 57, les patients traités par Klisyri présentaient des taux de guérison complète et partielle statistiquement significativement plus élevés que les patients traités par le véhicule (p<0,0001). La réduction médiane en pourcentage des lésions de kératose actinique était également plus marquée dans le groupe traité par Klisyri que dans le groupe traité par le véhicule (voir Tableau 2). L'efficacité était variable en fonction des sites anatomiques d'application (visage ou cuir chevelu). Pour les deux sites d'application, le taux de guérison complète et partielle était statistiquement significativement plus élevé dans le groupe traité par Klisyri que dans le groupe recevant le véhicule (voir Tableau 3).
• +Tableau 2: Taux de guérison complète et partielle et réduction médiane en pourcentage (%) des lésions de kératose actinique au jour 57, population en ITT (KX01-AK-003 et KX01-AK-004)
• + Globalement (visage et cuir chevelu)
• - Klisyri 10 mg/g Salbe (N=175) Vehikel (N=176) Klisyri 10 mg/g Salbe (N=178) Vehikel (N=173)
• -Vollständige (100%) Abheilungsratea 77/175 44%d 8/176 5% 97/178 54% 22/173 13%
• -Partielle (>75%) Abheilungsrateb 119/175 68%d 29/176 16% 136/178 76% 34/173 20%
• -Mediane prozentuale Reduzierung der aktinischen Keratose-Läsionenc 83,3% 20% 100% 25%
• -ITT=Intent-to-Treat a Die vollständige Abheilungsrate war definiert als der Anteil von Patienten, die keine (null) klinisch sichtbaren aktinischen Keratose-Läsionen im Behandlungsbereich aufwiesen. b Die partielle Abheilungsrate war definiert als der Prozentsatz von Patienten, bei denen 75% oder mehr der zum Zeitpunkt des Studienbeginns festgestellten aktinischen Keratose-Läsionen im Behandlungsbereich abgeheilt waren. c Mediane prozentuale (%) Reduzierung der aktinischen Keratose-Läsionen im Vergleich zur Basislinie. d p<0.0001; verglichen mit Vehikel per Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach anatomischer Anwendungsstelle und Studie.
• + Klisyri pommade à 10 mg/g (N=175) Véhicule (N=176) Klisyri pommade à 10 mg/g (N=178) Véhicule (N=173)
• +Taux de guérison complète (100%)a 77/175 44%d 8/176 5% 97/178 54% 22/173 13%
• +Taux de guérison partielle (≥75%)b 119/175 68%d 29/176 16% 136/178 76% 34/173 20%
• +Réduction médiane en pourcentage des lésions de kératose actiniquec 83,3% 20% 100% 25%
• +ITT = intention de traiter a Le taux de guérison complète a été défini par la proportion de patients ne présentant aucune (zéro) lésion de kératose actinique cliniquement visible au niveau de la zone traitée. b Le taux de guérison partielle a été défini par le pourcentage de patients chez lesquels 75% ou plus des lésions de kératose actinique constatées au début de l'étude au niveau de la zone traitée avaient été guéries. c Réduction médiane en pourcentage (%) des lésions de kératose actinique par rapport à la valeur initiale. d p<0,0001; par rapport au véhicule à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié par site anatomique d'application et par étude.
• -Tabelle 3: Vollständige und partielle Abheilungsrate an Tag 57 nach anatomischer Anwendungsstelle, ITT-Population (KX01-AK-003 und KX01-AK-004)
• -Anwendungsstelle KX01-AK-003 KX01-AK-004
• -Klisyri 10 mg/g Salbe (N=175) Vehikel (N=176) Klisyri 10 mg/g Salbe (N=178) Vehikel (N=173)
• - Vollständige (100%) Abheilungsrate
• -Gesicht n/N 60/119 7/121 73/119 16/118
• +Tableau 3: Taux de guérison complète et partielle au jour 57 par site anatomique d'application, population en ITT (KX01-AK-003 et KX01-AK-004)
• +Site d'application KX01-AK-003 KX01-AK-004
• +Klisyri pommade à 10 mg/g (N=175) Véhicule (N=176) Klisyri pommade à 10 mg/g (N=178) Véhicule (N=173)
• + Taux de guérison complète (100%)
• +Visage n/N 60/119 7/121 73/119 16/118
• -(95% KI) (41-60%)a (2-12%) (52-70%)a (8-21%)
• -Kopfhaut n/N 17/56 1/55 24/59 6/55
• +(IC à 95%) (41-60%)a (2-12%) (52-70%)a (8-21%)
• +Cuir chevelu n/N 17/56 1/55 24/59 6/55
• -(95% KI) (19-44%)a (0-10%) (28-54%)b (4-22%)
• - Partielle (>75%) Abheilungsrate
• -Gesicht n/N 90/119 23/121 95/119 26/118
• +(IC à 95%) (19-44%)a (0-10%) (28-54%)b (4-22%)
• + Taux de guérison partielle (≥75%)
• +Visage n/N 90/119 23/121 95/119 26/118
• -(95% KI) (67-83%)a (12-27%) (71-87%)a (15-31%)
• -Kopfhaut n/N 29/56 6/55 41/59 8/55
• +(IC à 95%) (67-83%)a (12-27%) (71-87%)a (15-31%)
• +Cuir chevelu n/N 29/56 6/55 41/59 8/55
• -(95% KI) (38-65%)a (4-22%) (56-81%)a (6-27%)
• -KI=Konfidenzintervall; ITT=Intent-to-Treat a p<0,0001; verglichen mit Vehikel per Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Studie. b p<0,0003; verglichen mit Vehikel per Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Studie.
• +(IC à 95%) (38-65%)a (4-22%) (56-81%)a (6-27%)
• +IC = intervalle de confiance; ITT = intention de traiter a p<0,0001; par rapport au véhicule à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié par étude. b p<0,0003; par rapport au véhicule à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié par étude.
• -In den einzelnen Studien waren die vollständige und partielle Abheilungsrate an Tag 57 (der primäre und wichtigste sekundäre Endpunkt dieser Studie) in der mit Klisyri behandelten Gruppe statistisch signifikant höher als in der Vehikel-Gruppe (p≤0,0003), sowohl insgesamt als auch nach Anwendungsstelle (Gesicht oder Kopfhaut).
• -An Tag 57 wurde für die Studie KX01-AK-003 bzw. Studie KX01-AK-004 bei den Klisyri-Gruppen eine Reduzierung der medianen Anzahl der aktinischen Keratose-Läsionen um 83% bzw. 100% im Vergleich zu 20% bzw. 25% für die Vehikel-Gruppen festgestellt.
• -Langfristige Wirksamkeit
• -Insgesamt erreichten 204 Patienten an Tag 57 eine vollständige Abheilung ihrer aktinischen Keratose-Läsionen im Behandlungsbereich (174 behandelt mit Klisyri und 30 behandelt mit Vehikel) und qualifizierten sich damit für eine 12-monatige Nachbeobachtung zur Beurteilung der Rezidivrate. Nach einem Jahr resultierte das erneute Auftreten von Läsionen am Behandlungsort oder neue Läsionen in einer Rezidivrate von 73% bei den mit Klisyri behandelten Patienten.
• -Risiko des Fortschreitens von Plattenepithelkarzinomen (PEK)
• -Bis Tag 57 wurden keine PEK im Behandlungsbereich der mit Klisyri (0 von 353 Patienten) oder Vehikel (0 von 349 Patienten) behandelten Patienten gemeldet. Ein isoliertes PEK im Behandlungsbereich wurde von 1 Patienten am Tag nach der Beurteilung von Tag 57 gemeldet. Dieses Ereignis bewertete der Prüfarzt als nicht mit der Behandlung mit Klisyri in Zusammenhang stehend.
• -Wirksamkeit bei älteren Patienten
• -Von den 353 mit Klisyri behandelten Patienten in den 2 randomisierten, doppelblinden, Vehikel-kontrollierten Phase-III-Studien waren 246 Patienten (70%) 65 Jahre und älter. Zwischen den jüngeren und den älteren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede in der Wirksamkeit beobachtet.
• -Pharmakokinetik
• +Dans les études individuelles, les taux de guérison totale et partielle au jour 57 (critère d'évaluation principal et principaux critères d'évaluation secondaires de ces études) étaient statistiquement significativement plus élevés dans le groupe traité par Klisyri que dans le groupe recevant le véhicule (p≤0,0003), à la fois globalement et par site d'application (visage ou cuir chevelu).
• +Au jour 57, dans l'étude KX01-AK-003 et dans l'étude KX01-AK-004 respectivement, une réduction du nombre médian de lésions de kératose actinique de 83% et 100% a été constatée dans les groupes recevant Klisyri, contre 20% et 25% dans les groupes recevant le véhicule.
• +Efficacité à long terme
• +Au total, 204 patients ont obtenu une guérison complète des lésions de kératose actinique au niveau de la zone traitée au jour 57 (174 sujets traités par Klisyri et 30 traités par le véhicule); ces patients étaient ainsi éligibles pour une période de suivi de 12 mois visant à évaluer le taux de récidive. Après un an, le taux d'incidence de la réapparition de lésions au site de traitement ou de la survenue de nouvelles lésions a été de 73% chez les patients traités par Klisyri.
• +Risque d'évolution vers un carcinome épidermoïde (CE)
• +Au jour 57, aucun cas de CE n'a été rapporté dans la zone traitée chez les patients traités par Klisyri (0 sur 353 patients) ou par le véhicule (0 sur 349 patients). Un cas isolé de CE dans la zone traitée a été signalé par 1 patient le lendemain de l'évaluation réalisée le jour 57. L'investigateur n'a pas considéré cet événement comme étant lié au traitement par Klisyri.
• +Efficacité chez le patient âgé
• +Sur les 353 patients traités par Klisyri dans les 2 études de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées contre véhicule, 246 patients (70%) étaient âgés de 65 ans ou plus. Globalement, aucune différence en termes d'efficacité n'a été observée entre les patients plus jeunes et les patients plus âgés.
• +Pharmacocinétique
• -Nach topischer Behandlung mit Klisyri auf einer 25 cm2 grossen zusammenhängenden Fläche des Gesichts oder der kahlen Kopfhaut, einmal täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, wurde die Steady-State-Konzentration von Tirbanibulin nach 72 Stunden erreicht. Am 5. Tag war die systemische Exposition gegenüber Tirbanibulin gering mit einer mittleren maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von 0,34 ± 0,30 ng/mL und 0,18 ± 0,10 ng/mL und einer mittleren Fläche unter der Plasmaspiegelkurve von Null bis 24 Stunden (AUC0-24) von 5,0 ± 3,9 h*ng/mL bzw. 3,2 ± 1,9 h*ng/mL bei Probanden, die die topische Behandlung im Gesicht respektive auf der Kopfhaut erhielten.
• +La concentration de tirbanibuline a atteint l'état d'équilibre 72 heures après un traitement topique par Klisyri sur une surface contiguë de 25 cm2 au niveau du visage ou du cuir chevelu glabre, une fois par jour pendant 5 jours consécutifs. Au jour 5, l'exposition systémique à la tirbanibuline était faible, avec une concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) respectivement de 0,34 ± 0,30 ng/ml et 0,18 ± 0,10 ng/ml et une aire moyenne sous la courbe du taux plasmatique de zéro à 24 heures (AUC0-24) respectivement de 5,0 ± 3,9 h*ng/ml et 3,2 ± 1,9 h*ng/ml chez des sujets ayant reçu le traitement topique sur le visage ou sur le cuir chevelu.
• -Die Proteinbindung von Tirbanibulin an menschliche Plasmaproteine liegt bei rund 88%.
• -Metabolismus
• -In vitro wird Tirbanibulin hauptsächlich über CYP3A4 und in geringerem Masse über CYP2C8 verstoffwechselt. Die Hauptstoffwechselwege sind N-Debenzylierungs- und Hydrolysereaktionen. Die relevantesten Metaboliten fanden sich bei Patienten mit aktinischen Keratosen in einer pharmakokinetischen Maximaldosisstudie; sie wiesen eine minimale systemische Exposition auf.
• -Elimination
• -Die Elimination von Tirbanibulin beim Menschen ist nicht vollständig charakterisiert.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leber- und Nierenfunktionsstörungen
• -An Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörung wurden keine Studien mit Klisyri durchgeführt. Aufgrund der geringen systemischen Exposition nach topischer Anwendung von Klisyri einmal täglich über 5 Tage ist die Wahrscheinlichkeit gering, dass Veränderungen der Leber- oder Nierenfunktion einen Effekt auf die Elimination von Tirbanibulin haben. Dosisanpassungen werden daher nicht für notwendig erachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In vitro-Interaktionen
• -CYP-Enzyme: Tirbanibulin und der Metabolit KX2-5036 hemmten direkt oder zeitabhängig CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 mit einem IC50-Wert von >17 µM. Tirbanibulin in einer Konzentration bis zu 1 µM (431,5 ng/mL) und der Metabolit KX2-5036 in einer Konzentration bis zu 3 µM (1024 ng/mL) induzierten CYP 1A2, 2B6 oder 3A4 nicht. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Klisyri keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die durch CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 metabolisiert werden.
• -Arzneimitteltransporter: Weder Tirbanibulin noch der Metabolit KX2-5036 waren ein Substrat von MDR1, BCRP, BSEP, MRP2, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 oder OCT2. Tirbanibulin und der Metabolit KX2-5036 hemmten MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und/oder OCT2 mit einem IC50-Wert von >1 µM. Die Ergebnisse legen nahe, dass Klisyri keinen klinisch bedeutenden Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die durch MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und OCT2 vermittelt werden.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und der Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Genotoxizität
• -In Studien zur Genotoxizität zeigt sich Tirbanibulin als nicht mutagen (Ames), verursachte aber chromosomale Schäden und Mikronuklei. Ausführliche Tests lassen darauf schliessen, dass Tirbanibulin eine aneugene Wirkung hat und dass es unterhalb eines gewissen Grenzwerts zu keinen genotoxischen Ereignissen kommt. In vivo ergab sich bei Plasmakonzentrationen über dem 20-Fachen der menschlichen Exposition in der pharmakokinetischen Maximaldosisstudie eine Genotoxizität.
• -Kanzerogenität
• -Studien zur Kanzerogenität von Tirbanibulin wurden nicht durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer Studie zur Fertilit��t und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten wurde eine Abnahme des Hodengewichts, die mit einer reduzierten Spermienkonzentration, einer verringerten Spermienbeweglichkeit, einer erhöhten Inzidenz abnormer Spermien und häufigerer Degeneration des Samenepithels einherging, als Anzeichen für eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität gewertet, die beim 58-Fachen der menschlichen Exposition in der humanen pharmakokinetischen Maximaldosisstudie auftrat. Es gab jedoch keine Veränderungen beim männlichen Paarungs- oder Fertilit��tsindex. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
• -In Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen kam es beim 22-Fachen und 65-Fachen der menschlichen Exposition in der humanen pharmakokinetischen Maximaldosisstudie zu einer embryonalen und fetalen Toxizität einschliesslich Missbildungen des Fötus.
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde bei den Nachkommen behandelter Weibchen eine Reduzierung der Fertilit��t und eine erhöhte embryofetale Letalität beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
• -Weitere Daten – (Lokale Toxizität, Phototoxizität)
• -In dermalen Irritationsstudien an Ratten und Kaninchen verursachte Tirbanibulin eine leichte bis mässige Reizung der Haut nach dermaler Applikation b.i.d für 6 bzw. 8 Tage. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Ratte und Minischwein verursachte Tirbanibulin nach 5 bzw. 28 Tagen und 3 Monaten Anwendung (4 Zyklen mit 5 aufeinanderfolgenden Behandlungstagen, getrennt durch 23 behandlungsfreie Tage) dermale Toxizität. Die lokale Toxizität, Hautirritation und Degeneration/Nekrose in der Epidermis/Dermis waren reversibel oder zeigten eine Tendenz zur Erholung nach der 2 bis 3-wöchigen Erholungsphase in den jeweiligen Studien. In tierexperimentellen Studien war Tirbanibulin ein mässiger Kontaktsensibilisator; dieses wurde beim Menschen jedoch nicht bestätigt.
• -Tirbanibulin zeigte in vitro unter Verwendung des EpiOcular Eye Irritation Tests kein Augenirritationspotential. Eine in vivo-Augenirritationsstudie am Kaninchen zeigte jedoch, dass Tirbanibulin nach einmaliger Anwendung eine Augenirritation hervorrief. Nach einmaliger dermaler Applikation und Ultraviolett-A (UVA)-Bestrahlung zeigte Tirbanibulin beim Kaninchen keine Phototoxizität.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die Beutel müssen nach der ersten Anwendung entsorgt werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison de la tirbanibuline aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 88%.
• +Métabolisme
• +In vitro, la tirbanibuline est principalement métabolisée par le CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP2C8. Les principales voies métaboliques sont les réactions de N-débenzylation et d'hydrolyse. Les métabolites les plus pertinents ont été identifiés chez des patients atteints de kératose actinique dans une étude pharmacocinétique de détermination de la dose maximale; ils ont présenté une exposition systémique minimale.
• +Élimination
• +L'élimination de la tirbanibuline n'a pas été complètement caractérisée chez l'être humain.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique et rénale
• +Aucune étude sur Klisyri n'a été réalisée chez les patients atteints présentant des troubles de la fonction hépatique ou rénale. En raison de la faible exposition systémique suivant l'application topique de Klisyri une fois par jour pendant 5 jours, il est peu probable que des modifications de la fonction hépatique ou rénale aient un effet sur l'élimination de la tirbanibuline. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n'est jugé nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Interactions in vitro
• +Enzymes du CYP: la tirbanibuline et le métabolite KX2-5036 ont inhibé directement ou en fonction du temps les CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 avec une CI50>17 µM. La tirbanibuline à une concentration allant jusqu'à 1 μM (431,5 ng/ml) et le métabolite KX2-5036 à une concentration allant jusqu'à 3 μM (1024 ng/ml) n'ont pas induit les CYP 1A2, 2B6 ou 3A4. Ces résultats suggèrent que Klisyri n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par les CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4.
• +Transporteurs de médicaments: ni la tirbanibuline ni le métabolite KX2-5036 n'étaient des substrats de MDR1, BCRP, BSEP, MRP2, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ou OCT2. La tirbanibuline et le métabolite KX2-5036 ont inhibé MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et/ou OCT2 avec une CI50>1 μM. Les résultats suggèrent que Klisyri n'a aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments médiés par MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité et la toxicité en cas d'administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
• +Génotoxicité
• +Dans les études de génotoxicité, la tirbanibuline ne s'est pas révélée mutagène (Ames), mais a induit des dommages chromosomiques et des micronoyaux. Des tests approfondis permettent de conclure que la tirbanibuline a un effet aneugène et qu'elle n'entraîne pas d'événements génotoxiques en dessous d'un certain seuil. In vivo, une génotoxicité est survenue à des concentrations plasmatiques plus de 20 fois supérieures à l'exposition humaine dans le cadre de l'étude pharmacocinétique visant à déterminer la dose maximale.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude n'a été effectuée sur la carcinogénicité de la tirbanibuline.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans une étude sur la fertilit�� et le développement embryonnaire précoce réalisée chez le rat, à une exposition 58 fois supérieure à l'exposition humaine dans le cadre de l'étude pharmacocinétique visant à déterminer la dose maximale chez l'être humain, on a observé une diminution du poids des testicules, corrélée à une réduction de la concentration de spermatozoïdes, une diminution de la motilité des spermatozoïdes, une augmentation de l'incidence de spermatozoïdes anormaux et une fréquence accrue de dégénérescence de l'épithélium séminifère, considérés comme des signes de troubles de la fertilité masculine. Cependant, il n'y a eu aucun changement dans les indices d'accouplement ou de fertilit�� des mâles. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
• +Dans des études sur le développement embryo-fœtal menées chez le rat et le lapin, une toxicité embryonnaire et fœtale, y compris des malformations fœtales, est apparue à une exposition respectivement 22 fois et 65 fois supérieure à l'exposition humaine dans le cadre de l'étude pharmacocinétique visant à déterminer la dose maximale chez l'être humain.
• +Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal réalisée chez le rat, une réduction de la fertilit�� et une augmentation de la létalité embryo-fœtale ont été observées chez la progéniture des femelles traitées. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
• +Autres données (toxicité locale, phototoxicité)
• +Dans des études portant sur les irritations cutanées menées chez le rat et le lapin, la tirbanibuline a provoqué une irritation légère à modérée de la peau après application cutanée b.i.d pendant 6 et 8 jours respectivement. Dans des études de toxicité en cas d'administration répétée menées chez le rat et le porc nain, la tirbanibuline a provoqué une toxicité cutanée après respectivement 5 et 28 jours et 3 mois d'utilisation (4 cycles de 5 jours consécutifs, avec des intervalles de 23 jours sans traitement). La toxicité locale, l'irritation cutanée et la dégénérescence/nécrose au niveau de l'épiderme/du derme étaient réversibles ou présentaient une tendance à la récupération après la phase de repos de 2 à 3 semaines dans les études respectives. Dans les études menées chez l'animal, la tirbanibuline s'est révélée être un sensibilisateur de contact modéré, mais ceci n'a pas été confirmé chez l'être humain.
• +La tirbanibuline n'a pas présenté de potentiel d'irritation oculaire in vitro en utilisant le test EpiOcular Eye Irritation. Une étude portant sur l'irritation oculaire in vivo menée chez le lapin a toutefois révélé que la tirbanibuline occasionnait une irritation oculaire après une application unique. La tirbanibuline n'a pas montré de phototoxicité chez le lapin après une application cutanée unique et une exposition aux rayons ultraviolets A (UVA).
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +Les sachets doivent être jetés après la première utilisation.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packung mit 5 Beuteln à 250 mg Salbe. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Emballage de 5 sachets de 250 mg de pommade. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Oktober 2021
• +Mise à jour de l’information
• +Octobre 2021