• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Hartkapseln:
• -Hartkapselinhalt: Amylum pregelificatum.
• -Hartkapselhülle 5mg: Brilliant Blue FCF (E133), Erythrosinum (E127), Titanii dioxidum (E171), Sunset Yellow FCF (E110, 0.008 mg), Gelatinum.
• -Hartkapselhülle 10 mg: Indigocarmine (E132), Titanii dioxidum (E171), Aqua, Gelatinum.
• -Hartkapselhülle 20 mg: Titanii dioxidum (E171), Gelatinum.
• +Excipients
• +Capsule dures:
• +Contenu de la capsule dure: Amylum pregelificatum
• +Enveloppe de la capsule dure 5mg: Brilliant Blue FCF (E133), Erythrosinum (E127), Titanii dioxidum (E171), Sunset Yellow FCF (E110, 0.008 mg), Gelatinum.
• +Enveloppe de la capsule dure 10mg: Indigocarmine (E132), Titanii dioxidum (E171), Aqua, Gelatinum.
• +Enveloppe de la capsule dure 20mg: Titanii dioxidum (E171), Gelatinum.
• -Hypromellosum (E464), Glycerolum (E422) (500 mg/ml), Polysorbatum 80 (E433), Natrii benzoas (E211), Acidum tartaricum (E334), Aromatica (Erdbeeren) cum Propylenglycolum (E1520), Aqua purificata.
• -1 ml Suspension enthält 0.1595 mg Natrium.
• +Hypromellosum (E464), Glycerolum (E422) (500 mg/ml), Polysorbatum 80 (E433), Natrii benzoas (E211), Acidum tartaricum (E334), Aromatica (Fraises) cum Propylenglycolum (E1520), Aqua purificata.
• +1 ml suspension contient de 0.1595 mg Natrium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Nitisinon NOBEL wird zusätzlich zu geeigneten diätetischen Massnahmen, einschliesslich einer Restriktion der Tyrosin- und Phenylalanin-Aufnahme, angewendet bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit Hereditärer Tyrosinämie Typ 1 (HT-1).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Nitisinonbehandlung soll von einem Arzt/Ärztin eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Behandlung von HT-1-Patienten/Patientinnen verfügt.
• -Die Behandlung aller Genotypen der Erkrankung sollten möglichst frühzeitig eingeleitet werden, um das Gesamtüberleben zu verlängern und Komplikationen wie Leberversagen, Leberkarzinom und Nierenerkrankungen zu verhindern. Unterstützend zur Nitisinonbehandlung ist eine an Phenylalanin und Tyrosin arme Ernährung erforderlich; diese sollte mittels regelmässiger Kontrolle der Plasma-Aminosäuren monitorisiert werden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Insbesondere bei pädiatrischen Patienten/Patientinnen empfiehlt sich zudem eine diätetische Beratung und Begleitung durch entsprechend geschultes und erfahrenes Fachpersonal.
• -Dosierung
• -Die empfohlene initiale Tagesdosis für Kinder und Erwachsene beträgt 1 mg/kg Körpergewicht oral. Die Nitisinondosis sollte individuell angepasst werden. Es wird empfohlen, die Dosis einmal täglich anzuwenden. Da jedoch von Patienten/Patientinnen mit einem Körpergewicht < 20 kg nur begrenzt Daten vorliegen, wird empfohlen, die Tagesgesamtdosis bei diesen Patienten/Patientinnen auf zwei tägliche Gaben aufzuteilen.
• -Dosisanpassung/Titration
• -Während der regelmässigen Ãœberwachung ist eine Beobachtung des Succinylacetonspiegels im Urin, der Leberfunktionsprüfungswerte und der Alpha-Fetoprotein-Spiegel erforderlich (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ist ein Monat nach Einsetzen der Nitisinonbehandlung noch immer Succinylaceton im Urin nachweisbar, sollte die Nitisinondosis auf 1.5 mg/kg Körpergewicht/Tag erhöht werden. Eine Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht/Tag kann erforderlich sein, wenn die Auswertung aller biochemischen Parameter dies nahelegt. Diese Dosis sollte als Maximaldosis für alle Patienten/Patientinnen betrachtet werden.
• -Bei zufriedenstellendem biochemischem Ansprechen sollte die Dosis nur bei einer Zunahme des Körpergewichts angepasst werden. Allerdings kann, in Ergänzung zu oben genannten Tests, eine engmaschigere Kontrolle zusätzlich verfügbarer biochemischer Parameter (insbesondere der Succinylaceton-Plasmaspiegel, 5-Aminolaevulinat (ALA)-Urinspiegel und Erythrozytenporphobilinogen (PBG)- Synthaseaktivität) erforderlich sein, beispielsweise während der Einleitung der Therapie, nach dem Wechsel von einer zweimal täglichen auf eine einmal tägliche Dosierung oder bei Eintreten einer Verschlechterung.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Es liegen keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten/Patientinnen oder Patienten/Patientinnen mit Nieren- bzw. Leberschäden vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Dosierungsempfehlung in mg/kg Körpergewicht gilt für Kinder wie auch Erwachsene. Da jedoch von Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg nur begrenzt Daten vorliegen, wird empfohlen, die Tagesgesamtdosis bei diesen Patienten auf zwei tägliche Gaben aufzuteilen.
• -Art der Anwendung
• -Hartkapseln:
• -Die Hartkapsel kann geöffnet und der Inhalt unmittelbar vor der Einnahme in einer geringen Menge Wasser oder Diatflüssigkeit suspendiert werden. Nitisinon NOBEL ist auch als eine 4 mg/ml Suspension zum Einnehmen für Kinder und Jugendliche erhältlich, die Schwierigkeiten beim Schlucken von Hartkapseln haben. Es wird empfohlen, bei Einleitung der Nitisinonbehandlung zusammen mit einer Mahlzeit diese Praxis auch routinemässig weiterzuführen, siehe Rubrik «Interaktionen».
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Nitisinon NOBEL est utilisé pour le traitement de patients adultes et pédiatriques atteints de tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1), en association avec les mesures diététiques appropriées comprenant également une restriction alimentaire de tyrosine et de phénylalanine.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients/patientes avec HT-1. Le traitement de tous les génotypes de la maladie doit être instauré dès que possible pour prolonger la survie et éviter les complications telles qu’une insuffisance hépatique, un cancer du foie ou une maladie rénale. Le traitement par la nitisinone doit être associé à un régime alimentaire à faible teneur en phénylalanine et en tyrosine; celui-ci sera suivi en contrôlant régulièrement les taux plasmatiques en acides aminés (se référer aux rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Il est en outre recommandé que notamment les patients pédiatriques soient conseillés et accompagnés en matière de nutrition par un personnel qualifié dûment formé et expérimenté.
• +Dosage
• +La dose quotidienne initiale recommandée chez l’adulte et l’enfant est de 1 mg/kg de poids corporel à administrer par voie orale. La dose de nitisinone doit être adaptée à chaque patient. Il est recommandé d’administrer la dose une fois par jour. Toutefois, les données concernant les patients/patientes ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette population de patients/patientes.
• +Ajustement de la posologie / titration
• +Dans le cadre de la surveillance régulière, il convient de surveiller la concentration urinaire de succinylacétone, les valeurs des tests fonctionnels hépatiques ainsi que les concentrations en alpha-fÅ“toprotéine (se référer à la rubrique «Mises en garde et précautions»). Si la succinylacétone est encore détectable dans les urines un mois après l’instauration du traitement par la nitisinone, la dose de nitisinone devra être augmentée jusqu’à 1,5 mg/kg de poids corporel/jour. Il est possible qu’une dose de 2 mg/kg de poids corporel/jour soit nécessaire, en fonction de l’évaluation de tous les paramètres biochimiques. Cette dose doit être considérée comme la dose maximale pour tous les patients/patientes.
• +En cas de réponse biochimique satisfaisante, la dose doit être ajustée uniquement en fonction du gain de poids corporel. Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l’instauration du traitement, après le passage d’une administration biquotidienne à une administration quotidienne unique ou lors d’une détérioration, il s’avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous les paramètres biochimiques disponibles (notamment la concentration plasmatique de succinylacétone, la concentration urinaire de 5-aminolévulinate (ALA) et l’activité de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire).
• +Instructions posologiques particulières
• +Il n’existe aucune recommandation de dose spécifique pour les personnes âgées ou les patients présentant une affection rénale ou hépatique.
• +Enfants et adolescents
• +La recommandation de dose en mg/kg de poids corporel est identique pour les enfants et les adultes. Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette population de patients.
• +Mode d’administration
• +Capsule dures:
• +Après l’ouverture de la capsule dure, son contenu peut être dispersé dans une petite quantité d’eau ou d’aliments juste avant la prise. Nitisinone NOBEL est également disponible en suspension buvable à 4 mg/ml pour les enfants et les adolescents ayant des difficultés à avaler les capsules dures. Si le traitement par nitisinone est instauré avec de la nourriture, il est recommandé de le poursuivre dans les mêmes conditions, se référer à la rubrique «Interactions».
• -Die Suspension wird dem Patienten/der Patientin unverdünnt mit einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen über den Mund gegeben. In der Packung sind 1-ml-, 3-ml- und 5-ml-Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen zur Abmessung der Dosis in ml gemäss der verschriebenen Dosierung enthalten. Die Applikationsspritzen für die Zubereitungen zum Einnehmen sind in Schritten von 0.05 ml (1ml-Applikationsspritze), bzw. 0.1 ml (3mlund 5ml-Applikationsspritzen) graduiert. Die nachstehende Tabelle enthält die Dosis-Umrechnungen (mg/ml) für die drei Grössen der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen.
• -Nitisinon NOBEL – Dosis
• -1-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (0.05-ml-Graduierung) 3-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (0.1-ml-Graduierung) 5-ml-Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen (0.1-ml-Graduierung)
• +La suspension est administrée dans la bouche du patient, sans dilution, avec une seringue pour administration orale. Des seringues pour administration orale de 1 ml, 3 ml et 5 ml sont comprises dans la boîte pour mesurer la dose en mL conformément à la posologie prescrite. Elles sont respectivement graduées tous les 0.05 ml (seringue de 1 ml) et 0.1 ml (seringue de 3 ml et 5 ml). Les tableaux ci-dessous indiquent la conversion des doses (mg/ml) pour les trois tailles de seringue pour administration orale.
• +Dose de Nitisinone NOBEL
• +Seringue pour administration orale de 1 ml (graduée tous les 0.05 ml) Seringue pour administration orale de 3 ml (graduée tous les 0.1 ml) Seringue pour administration orale de 5 ml (graduée tous les 0.1 ml)
• -Wichtige Informationen zu den Anwendungshinweisen:
• -Die Suspension zum Einnehmen muss vor jedem Gebrauch durch kräftiges Schütteln resuspendiert werden. Vor der Resuspension sieht das Arzneimittel wie ein fester Kuchen mit leicht opalisierendem Ãœberstand aus. Die Dosis ist unmittelbar nach der Resuspension zu entnehmen und anzuwenden. Es ist wichtig, dass die in Rubrik «Sonstige Hinweise» aufgeführten Anweisungen zur Zubereitung und Anwendung der Dosis sorgfältig befolgt werden, um die Dosiergenauigkeit sicherzustellen.
• -Der Arzt bzw. die Ärztin oder das medizinische Fachpersonal sollten dem Patienten/der Patientin bzw. der Pflegeperson zeigen, wie die oralen Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden, um sicherzustellen, dass die korrekte Menge gegeben wird und die Verordnung in ml angegeben ist.
• -Es wird empfohlen, die Suspension zum Einnehmen gemeinsam mit Mahlzeiten einzunehmen, siehe «Interaktionen».
• -Vorsichtsmassnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels
• -An der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen dürfen keine Nadeln, Infusionsschläuche oder anderen Vorrichtungen zur parenteralen Anwendung angebracht werden.
• -Nitisinon NOBEL ist nur zum Einnehmen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der unter «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffen. Mit Nitisinon behandelte Mütter dürfen nicht stillen (siehe Rubriken «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Erhöhte Tyrosinplasmakonzentration, Augenbeschwerden, Verzögerung in der Entwicklung und hyperkeratotische Plaques
• -Nitisinon ist ein Hemmer der 4-Hydroxyphenyl-Pyruvat-Dioxygenase, ein Enzym im Tyrosinmetabolismus. Eine Behandlung mit Nitisinon kann daher eine Erhöhung der Tyrosinplasmakonzentration bei Patienten/Patientinnen mit HT-1 zur Folge haben. Daher muss während der Behandlung mit Nitisinon geachtet werden, dass der Patient/die Patientin seine/ihre gleichzeitige Reduzierung der Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin mit der Nahrung beibehält.
• -Es wird nicht empfohlen, die Tyrosinplasmakonzentration durch eine Verringerung der Nitisinondosis anzupassen, weil dies zu einer Verschlechterung des Gesundheitszustandes führen kann. Der Tyrosinplasmaspiegel sollte unter 500 μmol/l gehalten werden.
• -Eine unzureichende Einschränkung der Tyrosin- und Phenylalaninaufnahme kann zu erhöhten Tyrosinplasmakonzentrationen führen; Werte über 500 µmol/l können folgende Auswirkungen haben:
• --Augenerkrankungen/Augenbeschwerden wie Hornhautgeschwüre, Hornhauttrübungen, Keratitis, Bindehautentzündung, Augenschmerzen und Photophobie wurden bei Patienten berichtet, welche mit Nitisinon behandelt wurden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). In einer klinischen Studie mit Nicht-HT-1-Population ohne diätische Einschränkungen und mit Tyrosplasmaspiegel über 500 µmol/l wurden sowohl symptomatische als auch asymptomatische Keratopathien beobachtet. Aus diesem Grund sollte vor einer Behandlung mit Nitisinon NOBEL eine ophtalmologische Basisuntersuchung einschliesslich einer Spaltlampenuntersuchung durchgeführt werden. Diese Untersuchung sollte in regelmässigen Abständen wiederholt werden. Patienten/Patientinnen, welche eine Photophobie, Augenschmerzen oder Zeichen einer Entzündung wie Rötung, Schwellung oder ein Brennen der Augen entwickeln oder deren Tyrosinplasmaspiegel während der Behandlung über 500 µmol/l beträgt, sollten sich einer erneuten Spaltlampenuntersuchung und einer sofortigen Messung des Tyrosinplasmaspiegels unterziehen.
• --Unterschiedliches Ausmass einer geistigen Beeinträchtigung und Verzögerung in der Entwicklung. Es ist unklar, inwieweit die beobachteten Fälle auf die Krankheit selbst, die Nitisinon-Behandlung oder andere Faktoren zurückzuführen sind. Bei Patienten/Patientinnen, die mit Nitisinon NOBEL behandelt werden, und bei denen eine abrupte Veränderung des neurologischen Zustandes auftritt, ist eine klinische Laboruntersuchung, einschliesslich der Tyrosinspiegel im Plasma durchzuführen.
• --Schmerzhafte hyperkeratotische Plaques an den Fusssohlen und Handinnenflächen.
• -Bei Patienten/Patientinnen, welche diätische Massnahmen befolgen müssen sowie mit Nitisinon NOBEL behandelt werden und als Folge erhöhte Tyrosinplasmawerte entwickeln, muss die Tyrosin- und Phenylalaninzufuhr mit der Nahrung überwacht werden.
• -Leukopenie und schwere Thrombzytopenie
• -In klinischen Versuchen entwickelten Patienten, welche mit Nitision behandelt wurden und diätische Massnahmen einhalten mussten, eine transiente Leukopenie (3%), eine Thrombozytopenie (3%) oder beides (1.5%) (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Keine Patienten entwickelten eine Infektion oder eine Blutung aufgrund der Leukopenie - oder Thrombozytopenie - Episoden. Eine Ãœberwachung der Blutplättchen und der weissen Blutkörperchen während der Behandlung mit Nitisinon ist angezeigt.
• -Ãœberwachung der Leberfunktion
• -Die Leberfunktion muss regelmässig mittels Leberfunktionsprüfungen und geeigneten Bildgebungsverfahren überwacht werden. Ausserdem wird eine Ãœberwachung des Alpha-Fetoprotein-Serumspiegels empfohlen. Ein Anstieg der Alpha-Fetoprotein-Serumkonzentration könnte ein Hinweis auf eine unangemessene Behandlung sein. Patienten/Patientinnen mit ansteigendem Alpha-Fetoprotein oder Hinweisen auf knotige Veränderungen des Leberparenchyms müssen stets im Hinblick auf eine maligne Lebererkrankung untersucht werden.
• -Die Ãœberwachung der Therapie sollte alle 6 Monate erfolgen; bei Auftreten unerwünschter Ereignisse werden kürzere Abstände empfohlen.
• -Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
• -Nitisinon ist ein mässiger Inhibitor von CYP 2C9. Die Behandlung mit Nitisinon kann daher zu erhöhten Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen, die überwiegend durch CYP 2C9 metabolisiert werden. Mit Nitisinon behandelte Patienten/Patientinnen, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die über eine enge therapeutische Breite verfügen und durch CYP 2C9 metabolisiert werden, wie etwa Warfarin und Phenytoin, sollten sorgfältig überwacht werden.
• -Eine Dosisanpassung dieser gleichzeitig angewendeten Arzneimittel kann erforderlich sein (siehe Rubrik«Interaktionen»).
• -Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
• -Glycerol
• -1 ml Nitisinon NOBEL Suspension enthält 500 mg Glycerol. Eine 20-ml-Dosis der Suspension zum Einnehmen (10 g Glycerol) oder mehr kann Kopfschmerzen, Magenverstimmung und Durchfall hervorrufen.
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel (Nitisinon NOBEL Suspension) enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro maximale Tagesdosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Natriumbenzoat
• -1 ml Nitisinon NOBEL Suspension enthält 1 mg Natriumbenzoat. Ein Anstieg des Bilirubins nach seiner Verdrängung von Albumin, die durch Benzoesäure und deren Salze verursacht wird, kann bei Frühchen und Reifgeborenen, die an einem Ikterus leiden, diesen Zustand verschlimmern und zu einem Kernikterus führen (unkonjugiertes Bilirubin lagert sich im Gehirngewebe ab). Eine engmaschige Ãœberwachung der Bilirubinspiegel im Plasma eines Neugeborenen ist daher essenziell. Die Bilirubinspiegel sollten vor Behandlungsbeginn gemessen werden: Im Falle deutlich erhöhter Bilirubinspiegel im Plasma sollte vor allem bei Frühchen mit Risikofaktoren wie Azidose und niedrigen Albuminspiegeln die Behandlung mit einem entsprechend abgewogenen Anteil einer Nitisinon NOBEL Kapsel anstelle der Suspension zum Einnehmen erwogen werden, bis sich die Plasmaspiegel des unkonjugierten Bilirubins normalisiert haben.
• -Azofarbstoff
• -Die 5 mg Hartkapsel enthält den Azofarbstoff Sunset Yellow FCF (E110). Sunset Yellow FCF (E110) kann allergische Reaktionen hervorrufen.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Nitisinon
• -Da Nitisinon in vitro durch CYP 3A4 metabolisiert wird, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, wenn Nitisinon gleichzeitig mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Enzyms angewendet wird.
• -Einfluss von Nitisinon auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -Auf der Grundlage von Daten einer klinischen Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit 80 mg Nitisinon im Steady-State ist Nitisinon ein mässiger Inhibitor von CYP 2C9 (2,3-facher Anstieg der AUC von Tolbutamid), weshalb die Behandlung mit Nitisinon zu erhöhten Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen kann, die überwiegend durch CYP 2C9 metabolisiert werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nitisinon ist ein schwacher Induktor von CYP 2E1 (Verringerung der AUC von Chlorzoxazon um 30 %) und ein schwacher Inhibitor von OAT1 und OAT3 (1.7-facher Anstieg der AUC von Furosemid), jedoch kein Inhibitor von CYP 2D6 (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Hartkapseln
• -Es wurden keine formalen Studien zu Ernährungswechselwirkungen mit Nitisinon NOBEL Hartkapseln durchgeführt. Nitisinon wurde allerdings während der Gewinnung der Wirksamkeits- und Unbedenklichkeitsdaten mit Mahlzeiten gegeben. Daher wird empfohlen, dass bei Einleitung der Nitisinonbehandlung mit Nitision NOBEL Hartkapseln zusammen mit einer Mahlzeit diese Praxis auch routinemässig weitergeführt wird, siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• +Informations importantes concernant les consignes d’utilisation :
• +Une remise en suspension est nécessaire avant chaque utilisation, par une agitation vigoureuse. Avant agitation, le médicament peut avoir l’aspect d’un agglomérat solide avec un surnageant légèrement opalescent. La dose doit être prélevée et administrée tout de suite après la remise en suspension. Il est important de bien respecter les consignes indiquées dans la rubrique «Remarques particulières» pour la préparation et l’administration de la dose afin de garantir l’exactitude de la dose administrée. Il est recommandé que le médecin ou le professionnel de santé conseille le patient/la patiente ou le soignant sur l’utilisation des seringues pour administration orale pour garantir l’administration du volume correct et s’assurer que la prescription est donnée en ml. Il est recommandé de prendre la suspension buvable au cours des repas, voir rubrique «Interactions».
• +Précautions à prendre avant/pendant de manipuler ou d’administrer le médicament
• +Aucun(e) aiguille, tubulure pour perfusion ou autre dispositif d’administration parentérale ne doit être relié(e) à la seringue pour administration orale.
• +Nitisinone NOBEL est à administrer par voie orale uniquement.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés sous la rubrique «Composition».
• +Les femmes recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter (voir rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Mises en garde et précautions
• +Augmentation de la concentration de tyrosine plasmatique, troubles oculaires, retard de développement et plaques hyperkératosiques
• +La nitisinone est un inhibiteur de la 4-hydroxyphényl-pyruvate-dioxygénase, une enzyme du métabo-lisme de la tyrosine. Un traitement par nitisinone peut donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de tyrosine chez les patients atteints d'HT-1. Il faut donc veiller à ce que le patient/ la patiente maintienne sa réduction simultanée de l'apport alimentaire en tyrosine et en phénylalanine pendant le traitement par nitisinone.
• +Il n'est pas recommandé d'ajuster la concentration plasmatique de tyrosine en réduisant la dose de nitisinone, car cela peut entraîner une détérioration de l'état de santé.
• +Le taux plasmatique de tyrosine doit être maintenu en dessous de 500 μmol/l.
• +Une restriction insuffisante de l'absorption de tyrosine et de phénylalanine peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de tyrosine; des valeurs supérieures à 500 µmol/l peuvent avoir les effets suivants:
• +-Des troubles oculaires/affections oculaires tels que des ulcères cornéens, des opacités cornéennes, des kératites, des conjonctivites, des douleurs oculaires et une photophobie ont été rapportés chez des patients traités par la nitisinone (voir la rubrique "Effets indésirables"). Dans une étude clinique portant sur une population non-HT-1 sans restrictions alimentaires et avec des taux plasmatiques de tyrosine supérieurs à 500 µmol/l, des kératopathies symptomatiques et asymptomatiques ont été observées. Pour cette raison, un examen ophtalmologique de base, y compris un examen à la lampe à fente, doit être effectué avant le traitement par Nitisinon NOBEL. Cet examen doit être répété à intervalles réguliers. Les patients/patientes qui développent une photophobie, des douleurs oculaires ou des signes d'inflammation tels que rougeur, gonflement ou brûlure des yeux, ou dont le taux de tyrosine plasmatique dépasse 500 µmol/l pendant le traitement, doivent subir un nouvel examen à la lampe à fente et une mesure immédiate du taux de tyrosine plasmatique.
• +-Différents degrés de déficience mentale et de retard de développement. On ne sait pas dans quelle mesure les cas observés sont imputables à la maladie elle-même, au traitement par la nitisinone ou à d'autres facteurs. Les patients/patientes traités par Nitisinon NOBEL qui présentent un changement brutal de l'état neurologique doivent subir un examen clinique en laboratoire, y compris les taux de tyrosine dans le plasma.
• +-Plaques hyperkératosiques douloureuses sur la plante des pieds et la paume des mains.
• +Chez les patients qui doivent suivre des mesures diététiques et qui sont traités par Nitisinon NOBEL et qui développent en conséquence des valeurs plasmatiques de tyrosine élevées, l'apport alimentaire en tyrosine et en phénylalanine doit être surveillé.
• +Leucopénie et thrombocytopénie sévère
• +Dans les essais cliniques, les patients traités par Nitision et soumis à des mesures diététiques ont développé une leucopénie transitoire (3%), une thrombocytopénie (3%) ou les deux (1,5%) (voir la rubrique "Effets indésirables"). Aucun patient n'a développé d'infection ou d'hémorragie suite aux épisodes de leucopénie - ou de thrombocytopénie. Une surveillance des plaquettes et des globules blancs est indiquée pendant le traitement par nitisinone.
• +Surveillance de la fonction hépatique
• +Les fonctions hépatiques doivent être suivies régulièrement par les tests fonctionnels et par l’imagerie hépatique appropriée. Il est également recommandé de vérifier la concentration sérique en alpha-fÅ“toprotéine. Une augmentation de la concentration sérique en alpha-foetoprotéine peut indiquer que le traitement est inadapté. Les patients présentant une augmentation en alpha-foetoprotéine ou des nodules hépatiques doivent toujours faire l'objet d'explorations complémentaires pour écarter la possibilité d'une tumeur hépatique maligne.
• +Des visites de surveillance doivent être réalisées tous les 6 mois; des intervalles plus rapprochés sont recommandés en cas d’événements indésirables.
• +Utilisation concomitante avec d’autres médicaments
• +La nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9. Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont métabolisés principalement via le CYP 2C9. En cas de traitement concomitant par la nitisinone et des médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés via le CYP 2C9, tels que la warfarine et la phénytoïne, les patients/patientes doivent faire l’objet d’une étroite surveillance. Un ajustement de la dose de ces médicaments coadministrés pourra être nécessaire (voir rubrique «Interactions»).
• +Autres composants dont l’effet est connu:
• +Glycérol
• +1 ml de suspension Nitisinon NOBEL contient 500 mg de glycérol. Une dose de 20 ml ou plus de suspension buvable (10 g de glycérol) peut provoquer des maux de tête, des maux d'estomac et la diarrhée.
• +Sodium
• +Ce médicament (suspension Nitisinon NOBEL) contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose journalière maximale, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Sodium benzoate
• +1 ml de suspension Nitisinon NOBEL contient 1 mg de benzoate de sodium. L’augmentation de la bilirubine après sa dissociation de l’albumine, due à l’acide benzoïque et à ses sels, peut exacerber un ictère chez les nouveau-nés prématurés et nés à terme présentant déjà un ictère et entraîner un ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral). Il est donc très important de réaliser une surveillance étroite des taux plasmatiques de bilirubine chez le nouveau-né. Les taux de bilirubine doivent être mesurés avant le début du traitement: en cas d’élévation significative des taux plasmatiques de bilirubine, en particulier chez les patients prématurés présentant des facteurs de risque tels qu’une acidose et une albuminémie faible, un traitement à l’aide d’une portion correctement pesée d’une capsule dure de Nitisinone NOBEL doit être envisagé en lieu et place de la suspension buvable jusqu’au retour à la normale des taux plasmatiques de bilirubine non conjuguée.
• +Colorants azoïques
• +La capsule dure de 5 mg contient le colorant azoïque Sunset Yellow FCF (E110). Le Sunset Yellow FCF (E110) peut provoquer des réactions allergiques.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique de la nitisinone
• +La nitisinone est métabolisée in vitro par l’isoenzyme CYP 3A4 et il peut donc être nécessaire d’ajuster la dose quand la nitisinone est coadministrée avec des inhibiteurs ou des inducteurs de cette enzyme.
• +Influence de la nitisinone sur la pharmacocinétique d’autres substances
• +D’après les données issues d’une étude d’interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone à l’état d’équilibre, la nitisinone est un inhibiteur modéré du CYP 2C9 (augmentation de l’ASC du tolbutamide d’un facteur 2.3). Le traitement par la nitisinone peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments coadministrés qui sont métabolisés principalement via le CYP 2C9 (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). La nitisinone est un faible inducteur du CYP 2E1 (diminution de 30 % de l’ASC de la chlorzoxazone) et un faible inhibiteur de l’OAT1 et de l’OAT3 (augmentation de l’ASC du furosémide d’un facteur 1.7), mais la nitisinone n’inhibe pas le CYP 2D6 (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Capsules dures
• +Aucune étude formelle portant sur des interactions avec l’alimentation n’a été réalisée avec les capsules dures de Nitisione NOBEL. Toutefois, la nitisinone a été coadministrée avec l’alimentation durant les études d’efficacité et de sécurité. De ce fait, si le traitement par la nitisinone avec les capsules dures de Nitisinone NOBEL est instauré avec l’alimentation, il est recommandé de le poursuivre dans les mêmes conditions, se référer à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi».
• -Mahlzeiten haben keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von Nitisinon Suspension zum Einnehmen, eine Einnahme gemeinsam mit Mahlzeiten verringert jedoch die Resorptionsrate und führt daher zu geringeren Schwankungen des Serumspiegels innerhalb eines Dosisintervalls. Daher wird empfohlen, dass die Suspension zum Einnehmen zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen wird, siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Nitisinon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Nitisinon NOBEL darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sein denn, dass der klinische Zustand der Frau eine Behandlung mit Nitisinon erfordert.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Nitisinon in die Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen Studien wurden schädliche postnatale Effekte durch die Exposition mit Nitisinon über die Muttermilch gezeigt. Daher dürfen Mütter während der Behandlung mit Nitisinon nicht stillen, da ein Risiko für den gestillten Säugling nicht auszuschliessen ist (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Nitisinon auf die Fertilität vor.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Nitisinon hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen, welche die Augen betreffen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»), können die Sehkraft beeinträchtigen. Bei beeinträchtigter Sehkraft sollte der Patient/die Patientin kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, solange diese Beeinträchtigung besteht.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kommt es bei allen mit Nitisinon behandelten Patienten zu Erhöhungen der Tyrosinkonzentration.
• -Unerwünschte Wirkungen, welche während der Behandlung mit Nitisinon häufig aufgetreten können, betreffen das Auge (wie etwa Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie und Augenschmerzen) sowie das Blutbild (Thrombozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie). Gelegentlich wurde eine Dermatitis exfoliativa beobachtet.
• -Bei Patienten mit HT-1 besteht ein erhöhtes Risiko für porphyrische Krisen, hepatische Neoplasmen, und Leberversagen, welche eine Lebertransplantation erforderlich macht. Diese Komplikationen von HT-1 wurden bei Patienten beobachtet, die während der klinischen Studie im Median 22 Monate lang mit Nitisinon behandelt wurden (Lebertransplantation 13%, Leberversagen 7%, maligne Leberneoplasmen 5%, benigne Leberneoplasmen 3%, Porphyrie 1%).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die Daten stammen aus klinischen Studien mit Patienten und der Anwendung bei HT-1 nach der Markteinführung.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -«sehr häufig» (≥1/10)
• -«häufig» (≥1/100, <1/10),
• -«gelegentlich» (≥1/1‘000, <1/100)
• -«selten» (≥1/10‘000, <1/1‘000)
• -«sehr selten» (<1/10‘000)
• -«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Thrombozytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie
• -Gelegentlich: Leukozytose
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Konjunktivitis, Hornhauttrübung, Keratitis, Photophobie (Lichtscheu), Augenschmerzen
• -Gelegentlich: Blepharitis
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Gelegentlich: Dermatitis exfoliativa, erythematöser Ausschlag, Pruritus, Ausschlag
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Erhöhte Tyrosinkonzentration
• -Pädiatrische Population
• -Das Sicherheitsprofil basiert hauptsächlich auf der pädiatrischen Population, da eine Behandlung mit Nitisinon so früh wie möglich nach der Diagnose von hereditärer Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) beginnen sollte. Daten aus klinischen Studien und nach der Markteinführung lassen nicht darauf schliessen, dass sich das Sicherheitsprofil bei verschiedenen Untergruppen der pädiatrischen Population oder von jenem erwachsener Patienten/Patientinnen unterscheidet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Die unbeabsichtigte Einnahme von Nitisinon durch Personen mit normaler Ernährung (ohne Einschränkung der Aufnahme von Tyrosin und Phenylalanin) führt zu erhöhten Tyrosinkonzentrationen. Erhöhte Tyrosinkonzentrationen sind mit Nebenwirkungen auf Augen, Haut und das Nervensystem assoziiert. Eine Einschränkung von Tyrosin und Phenylalanin in der Ernährung sollte die mit dieser Art von Tyrosinämie assoziierten Nebenwirkungen begrenzen. Es stehen keine Informationen zur spezifischen Behandlung einer Ãœberdosierung zur Verfügung.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +L’alimentation n’a pas d’influence sur la biodisponibilité de la nitisinone sous forme de suspension buvable, mais la prise du médicament avec l’alimentation réduit la vitesse d’absorption et donne donc lieu à moins de fluctuations des concentrations sériques pendant l’intervalle de prise. Par conséquent, il est recommandé de prendre la suspension buvable au cours des repas ; voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi».
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la nitisinone chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l’homme n'est pas connu. Nitisinone NOBEL ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec la nitisinone.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si la nitisinone est excrétée dans le lait maternel. Les études chez l’animal ont mis en évidence des effets indésirables post-nataux lors de l’exposition à la nitisinone via le lait maternel. En conséquence, les mères recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter puisqu’un risque pour le nourrisson ne peut être exclu (voir rubriques «Contre-indications» et «Données précliniques»).
• +Fertilité
• +Il n’existe aucune donnée démontrant que la nitisinone a un effet sur la fertilité.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Nitisinone a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les réactions indésirables touchant les yeux (voir la rubrique «Effets indésirables») peuvent altérer la vision. Si la vision est altérée, le patient ne doit pas conduire de véhicules ni utiliser de machines jusqu’à ce que l’effet ait disparu.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +En raison de son mécanisme d'action, tous les patients traités par la nitisinone présentent des augmentations de la concentration de tyrosine.
• +Les effets indésirables qui peuvent survenir fréquemment pendant le traitement par la nitisinone concernent l'Å“il (tels que conjonctivite, opacité de la cornée, kératite, photophobie et douleur oculaire) et la formule sanguine (thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie). Une dermatite exfoliative a été occasionnellement observée.
• +Les patients atteints de HT-1 présentent un risque accru de crises porphyriques, de néoplasmes hépatiques et d'insuffisance hépatique nécessitant une transplantation hépatique. Ces complications de l'HT-1 ont été observées chez des patients traités par nitisinone pendant une durée médiane de 22 mois au cours de l'étude clinique (transplantation hépatique 13%, insuffisance hépatique 7%, néoplasmes hépatiques malins 5%, néoplasmes hépatiques bénins 3%, porphyrie 1%).
• +Liste des effets indésirables
• +Les données proviennent d'études cliniques menées sur des patients et de l'utilisation du HT-1 après sa mise sur le marché.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10),
• +«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
• +«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
• +«rares» (≥1/10 000 à <1/1000),
• +«très rares» (<1/10 000).
• +«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: Thrombocytopénie, leucopénie, granulocytopénie
• +Occasionnels: Leucocytose
• +Affections oculaires
• +Fréquents: Conjonctivite, opacité cornéenne, kératite, photophobie, douleur oculaire
• +Occasionnels: Blépharite
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: Dermatite exfoliatrice, rash érythémateux, prurit, rash
• +Investigations
• +Très fréquents: Taux de tyrosine élevés
• +Population pédiatrique
• +Le profil de sécurité est principalement basé sur la population pédiatrique puisque le traitement par nitisinone doit être instauré dès que le diagnostic d’une tyrosinémie héréditaire de type 1 (HT-1) est établi. Sur la base des études cliniques et des données après commercialisation, aucun élément n'indique que le profil de sécurité est différent selon les sous-groupes de la population pédiatrique ou par rapport au profil de sécurité observé chez les patients adultes.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Une ingestion accidentelle de nitisinone par un sujet suivant un régime alimentaire normal sans restriction en tyrosine et en phénylalanine conduit à une augmentation des taux en tyrosine. Des taux élevés en tyrosine ont été associés à une toxicité oculaire, cutanée et du système nerveux. Un apport restreint en tyrosine et en phénylalanine dans le régime alimentaire devrait limiter la toxicité associée à ce type de tyrosinémie. Aucune information concernant un traitement spécifique en cas de surdosage n’est disponible.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Nitisinon ist ein kompetitiver Inhibitor der 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase, dem zweiten Schritt des Tyrosinstoffwechsels. Durch die Hemmung des normalen Tyrosinabbaustoffwechsels bei Patienten/Patientinnen mit HT-1 verhindert Nitisinon die Ansammlung schädlicher Metaboliten nach dem 4-Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase-abhängigen Schritt.
• -Der biochemische Defekt bei HT-1 ist ein Mangel an Fumarylacetoacetathydrolyase, dem Endenzym des Tyrosinkatabolismus. Nitisinon verhindert die Ansammlung der toxischen Zwischenprodukte Maleylacetoacetat und Fumarylacetoacetat. Diese Zwischenprodukte werden anderenfalls zu den toxischen Metaboliten Succinylaceton und Succinylacetoacetat umgewandelt. Succinylaceton hemmt die Porphyrinsynthese, wodurch es zur Ansammlung von 5-Aminolaevulinat kommt.
• -Pharmakodynamik
• -Bei Patienten/Patientinnen mit HT-1 führt die Nitisinonbehandlung zu einem normalisierten Porphyrinstoffwechsel mit normaler Porphobilinogen-Synthaseaktivität in den Erythrozyten und normalem 5-Aminolävulinat-Urinspiegel, verringerter Ausscheidung von Succinylaceton im Harn, Anstieg der Tyrosinkonzentration im Plasma und erhöhter Ausscheidung von Phenolsäuren im Harn. Die verfügbaren Daten aus einer klinischen Studie weisen darauf hin, dass sich bei über 90 % der Patienten der Succinylaceton-Urinspiegel während der ersten Behandlungswoche normalisiert. Succinylaceton sollte bei richtig eingestellter Nitisinondosis im Urin oder Plasma nicht nachweisbar sein.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Es wurde eine unverblindete, nicht kontrollierte Studie mit n=250 Patientinnen/Patienten durchgeführt. In der Studie betrug die Anwendungshäufigkeit zweimal täglich.
• -In der Studie zeigte sich eine Ãœberlebenswahrscheinlichkeit von 93% nach 2, 4 und 6 Jahren falls man mit einer Behandlung im Alter von 6 Monaten und jünger begonnen hat. War der Patient älter als 6 Monate betrug die Ãœberlebenswahrscheinlichkeit 96% (nach 2 Jahren) beziehungswiese 95% nach 4 und 6 Jahren; als durchschnittliche Ãœberlebenswahrscheinlichkeit resultiert ein Wert von 94%.
• -Eine historische Kontrolle, in welcher die Ãœberlebenswahrscheinlichkeiten nach 1 Jahr und 2 Jahren, unterteilt nach dem Zeitpunkt des Auftretens der ersten Symptome (< 2 Monate, 2 - 6 Monate und > 6 Monate) gemessen wurden, zeigte eine höhere Ãœberlebenswahrscheinlichkeit je später die ersten Symptome diagnostiziert wurden (> 6 Monate: 96%) (van Spronsen et al., 1994). Traten die Symptome während der beiden ersten Lebensmonate auf, betrug die Ãœberlebenswahrscheinlichkeit 38% nach 1 Jahr und 29% nach 2 Jahren. Hingegen betrug die Ãœberlebenswahrscheinlichkeit 74% (nach 1 und 2 Jahren) falls die Symptome zwischen dem zweiten und sechsten Lebensmonat auftraten.
• -Die Nitisinonbehandlung (n=250) führte den Ergebnissen zufolge ausserdem zu einem (im Vergleich mit historischen Daten über die ausschliessliche Behandlung mit Ernährungseinschränkungen) verringerten Risiko für die Entstehung von Leberzellkarzinomen. Es wurde festgestellt, dass die frühzeitige Einleitung der Behandlung zu einer weiteren Verringerung des Risikos für die Entstehung von Leberzellkarzinomen führte.
• -Wurde im Alter von 24 Monaten und jünger mit einer Nitisinonbehandlung begonnen, betrug die Wahrscheinlichkeit für das Nicht-Auftreten eines HCC (engl. Hepatocellular carcinoma) 99% nach 2, 4 und 6 Jahren. War der Patient älter als 24 Monate betrug sie 92% nach 2, 82% nach 4 und 75% nach 6 Jahren.
• -Eine internationale Untersuchung von HT-1- Patienten, die ausschliesslich eine Behandlung mit Ernährungseinschränkungen erhielten, zeigte, dass bei 18 % aller Patienten ab 2 Jahren ein HCC diagnostiziert wurde.
• -In einer Studie mit 19 HT-1-Patienten wurden die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit der einmal täglichen Dosierung mit der zweimal täglichen Dosierung verglichen. Zwischen der einmal täglichen und der zweimal täglichen Dosierung wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der unerwünschten Ereignisse (UE) oder anderer Sicherheitsbeurteilungen festgestellt. Bei keinem der Patienten war am Ende der einmal täglichen Behandlungsperiode Succinylaceton (SA) nachweisbar. Die Studie deutet darauf hin, dass die einmal tägliche Gabe in allen Altersgruppen der Patienten sicher und wirksam ist. Die Daten zu Patienten mit einem Körpergewicht < 20 kg sind jedoch begrenzt.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d’action
• +La nitisinone est un inhibiteur compétitif de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, la deuxième étape du métabolisme de la tyrosine. En inhibant le catabolisme de la tyrosine chez les patients/les patientes atteints d’HT-1, la nitisinone empêche l’accumulation de métabolites nocifs en aval de la 4hydroxyphénylpyruvate dioxygénase.
• +Dans l’HT-1, l’anomalie biochimique est une carence en fumarylacétoacétate-hydrolase, qui est la dernière enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone empêche l’accumulation des produits intermédiaires toxiques, le maleylacétoacétate et le fumarylacétoacétate. Ces produits intermédiaires sont par ailleurs réduits en deux métabolites toxiques, la succinylacétone et le succinylacétoacétate. La succinylacétone inhibe la voie de synthèse des porphyrines, ce qui conduit à une accumulation de 5-aminolévulinate.
• +Pharmacodynamique
• +Chez les patients/patientes atteints d’HT-1, le traitement par la nitisinone normalise le métabolisme des porphyrines avec une activité normale de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire et un taux urinaire normal de 5-aminolévulinate, une excrétion urinaire de succinylacétone réduite, un taux plasmatique de tyrosine accru et une excrétion urinaire d’acides phénoliques accrue. Les données disponibles lors d’une étude clinique indiquent que la concentration urinaire de succinylacétone est redevenue normale chez plus de 90 % des patients au cours de la première semaine de traitement. La succinylacétone n’est détectable ni dans les urines ni dans le plasma lorsque la dose de nitisinone est correctement ajustée.
• +Efficacité clinique
• +Une étude non aveugle et non contrôlée a été menée avec n=250 patients/patientes. Dans l'étude, la fréquence d'utilisation était de deux fois par jour.
• +L'étude a montré une probabilité de survie de 93% à 2, 4 et 6 ans si le traitement a commencé à l'âge de 6 mois ou moins. Si le patient était âgé de plus de 6 mois, la probabilité de survie était de 96% (à 2 ans) et de 95% à 4 et 6 ans ; la probabilité moyenne de survie était de 94%.
• +Un contrôle historique, dans lequel les probabilités de survie à 1 an et à 2 ans ont été mesurées en fonction du moment de l'apparition des premiers symptômes (< 2 mois, 2 - 6 mois et > 6 mois), a montré que plus les premiers symptômes ont été diagnostiqués tard, plus la probabilité de survie était élevée (> 6 mois : 96%) (van Spronsen et al., 1994). Si les symptômes apparaissaient au cours des deux premiers mois de vie, la probabilité de survie était de 38% à 1 an et de 29% à 2 ans. Par contre, la probabilité de survie était de 74% (à 1 et 2 ans) si les symptômes apparaissaient entre le deuxième et le sixième mois de vie.
• +Il a été mis en évidence que le traitement par la nitisinone (n = 250) réduit le risque de survenue d’un hépatome lorsqu’il est comparé aux données historiques avec régime alimentaire seul. Il a également été observé que l’instauration précoce du traitement réduisait encore plus ce risque de survenue d’un hépatome.
• +Si le traitement par nitisinone a débuté à l'âge de 24 mois ou moins, la probabilité de non-apparition d'un CHC (carcinome hépatocellulaire) était de 99% à 2, 4 et 6 ans. Si le patient avait plus de 24 mois, cette probabilité était de 92% après 2 ans, 82% après 4 ans et 75% après 6 ans.
• +Lors d’une enquête internationale sur les patients avec HT-1 dont le traitement consistait en un régime alimentaire seul, il a été observé qu’un hépatome avait été diagnostiqué chez 18 % de l’ensemble des patients âgés de 2 ans et plus.
• +Une étude visant à évaluer la pharmacocinétique, l’efficacité et la sécurité d’une administration quotidienne unique comparée à une administration biquotidienne a été réalisée chez 19 patients avec HT-1. Aucune différence cliniquement significative n’a été notée au niveau des effets indésirables ou des autres évaluations de la sécurité entre l’administration biquotidienne et l’administration quotidienne unique. Aucun patient n’a présenté de taux détectables de succinylacétone (SA) à la fin de la période de traitement avec administration quotidienne unique. L’étude indique qu’une administration quotidienne unique est sûre et efficace dans tous les groupes d’âge de patients. Les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg sont toutefois limitées.
• +Pharmacocinétique
• -Bisher wurden keine Absorptionsstudien durchgeführt.
• +Aucune étude d'absorption n'a été réalisée à ce jour.
• -Bisher wurden keine Distributionsstudien durchgeführt.
• -Metabolismus
• -Bisher wurden keine Metabolismusstudien durchgeführt.
• -Elimination
• -Bisher wurden keine Eliminationsstudien durchgeführt.
• -Bei 10 gesunden männlichen Probanden betrug die (mediane) Endhalbwertzeit von Nitisinon im Plasma nach Gabe einer Einzeldosis von Nitisinonkapseln (1mg/kg Körpergewicht) 54 Stunden (zwischen 39 und 86 Stunden).
• -Bei 23 gesunden Probanden betrug die (mediane) Endhalbwertzeit von Nitisinon in Plasma nach Gabe einer Einzeldosis von Nitisinontabletten (10 mg) 59 Stunden (zwischen 41 und 74 Stunden).
• -In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse an einer Gruppe von 207 HT-1-Patienten wurde eine Clearance von 0.0956 l/kg Körpergewicht/Tag und eine Halbwertzeit von 52.1 Stunden ermittelt.
• -In In-vitro-Studien unter Anwendung von humanen Lebermikrosomen und cDNA-exprimierten P450-Enzymen wurde eine beschränkte CYP 3A4-vermittelte Metabolisierung nachgewiesen.
• -Auf der Grundlage von Daten einer klinischen Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit 80 mg Nitisinon im Steady-State verursachte Nitisinon einen 2.3-fachen Anstieg der AUC∞ des CYP 2C9-Substrats Tolbutamid, was auf eine mässige Hemmung von CYP 2C9 hindeutet. Nitisinon verursachte eine Verringerung der AUC∞ von Chlorzoxazon um etwa 30 %, was auf eine schwache Induktion von CYP 2E1 hindeutet. Nitisinon ist kein Inhibitor von CYP 2D6, denn die AUC∞ von Metoprolol wurde durch die Anwendung von Nitisinon nicht beeinflusst. Die AUC∞ von Furosemid stieg um das 1.7-Fache an, was auf eine schwache Hemmung von OAT1/OAT3 hindeutet (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Auf der Grundlage von In-vitro-Studien ist nicht zu erwarten, dass Nitisinon den durch CYP 1A2, 2C19 oder 3A4 vermittelten Metabolismus hemmt oder CYP 1A2, 2B6 oder 3A4/5 induziert. Es ist nicht zu erwarten, dass Nitisinon den durch Pgp, BCRP oder OCT2 vermittelten Transport hemmt. Es wird nicht erwartet, dass die im klinischen Umfeld erreichte Plasmakonzentration von Nitisinon den durch OATP1B1 oder OATP1B3 vermittelten Transport hemmt.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -Nitisinon zeigte embryofetale Toxizität bei Maus und Kaninchen unter klinisch relevanten Dosierungen. Beim Kaninchen induzierte Nitisinon einen dosisabhängigen Anstieg von Missbildungen (Nabelhernie und Gastroschisis) ab einer 2.5-fachen maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosierung (2 mg/kg/Tag).
• -Genotoxizität
• -In In-vitro-Studien wurden keine mutagenen Effekte, aber schwache klastogene Effekte beobachtet.
• -Hinweise auf eine In-vivo-Genotoxizität wurden nicht festgestellt (Mikrokerntest an der Maus und Test zur unplanmässigen DNA-Synthese an Mausleber).
• -Kanzerogenität
• -Nitisinon zeigte in einer 26-wöchigen Studie zur Karzinogenität an transgenen Mäusen (TgrasH2) kein kanzerogenes Potential.
• -Reproduktionstoxizität
• -Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Mäusen zeigte eine statistisch signifikante Reduzierung der Ãœberlebensraten und des Wachstums der Nachkommen während der Abstillperiode bei Dosierungen in Höhe des 125- bzw. des 25-fachen der maximalen empfohlenen humantherapeutischen Dosis, mit Tendenz zu einem negativen Effekt hinsichtlich des Ãœberlebens der Nachkommen ab einer Dosis von 5 mg/kg/Tag. Bei Ratten führte eine Exposition über die Milch zu einer Verringerung des durchschnittlichen Gewichts der Nachkommen sowie zu Hornhautläsionen.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Hartkapseln
• -Im Kühlschrank (2 - 8 °C), lagern , in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Das Arzneimittel kann einmalig 3 Monate bei Raumtemperatur (15 - 25 °C) gelagert werden; danach muss das Arzneimittel entsorgt werden.
• +Aucune étude de distribution n'a été réalisée à ce jour.
• +Métabolisme
• +Aucune étude de métabolisme n'a été réalisée à ce jour.
• +Élimination
• +Aucune étude d'éliminiation n'a été réalisée à ce jour.
• +Après administration d’une dose unique de capsules de nitisinone (1 mg/kg de poids corporel) chez 10 hommes volontaires sains, la demi-vie terminale (médiane) de la nitisinone dans le plasma était de 54 heures (allant de 39 à 86 heures).
• +Après administration d’une dose unique de comprimés de nitisinone (10 mg) à 23 volontaires sains, la demi-vie finale (médiane) de la nitisinone dans le plasma était de 59 heures (allant de 41 à 74 heures).
• +Une analyse pharmacocinétique sur la population a été effectuée une population regroupant 207 patients avec HT-1. Il a été montré que la clairance était de 0.0956 l/kg de poids corporel /jour et que la demi-vie était de 52.1 heures.
• +Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains et des enzymes P450 ADNcexprimées ont montré que le métabolisme ayant pour médiateur l’enzyme CYP 3A4 était limité. D’après les données issues d’une étude d’interaction clinique effectuée avec 80 mg de nitisinone à l’état d’équilibre, la nitisinone a entraîné une augmentation d’un facteur 2.3 de l’ASC∞ du tolbutamide, un substrat du CYP 2C9, ce qui indique une inhibition modérée du CYP 2C9. La nitisinone a entraîné une diminution d’environ 30 % de l’ASC∞ de la chlorzoxazone, ce qui indique une faible induction du CYP 2E1. La nitisinone n’inhibe pas le CYP 2D6 puisque l’ASC∞ du métoprolol n’a pas été affectée par l’administration de la nitisinone. L’ASC∞ du furosémide a augmenté d’un facteur 1.7, ce qui indique une faible inhibition des OAT1/OAT3 (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +D’après les études in vitro, il n’est pas attendu que la nitisinone inhibe le métabolisme ayant pour médiateur les isoenzymes CYP 1A2, 2C19 ou 3A4, ni qu’elle induise les CYP 1A2, 2B6 ou 3A4/5. La nitisinone ne devrait pas inhiber le transport ayant pour médiateur la P-gp, la BCRP ou l’OCT2. Aux concentrations plasmatiques atteintes dans la pratique clinique, la nitisinone ne devrait pas inhiber le transport ayant pour médiateur l’OATP1B1 et l’OATP1B3.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +La nitisinone s’est avérée avoir un effet toxique sur l’embryon et le fÅ“tus de souris et de lapin à des doses cliniquement pertinentes. Chez le lapin, la nitisinone a induit un effet dose-dépendant sur la survenue des malformations (hernie ombilicale et gastroschisis), ceci à partir d’une dose 2.5 fois plus forte que la dose maximale recommandée chez l’homme (2 mg/kg/jour).
• +Génotoxicité
• +Aucun effet mutagène n’a été observé ; par contre, une faible activité clastogène a été observée dans les études in vitro. Il n’y a eu aucun signe de génotoxicité in vivo (test du micronoyau chez la souris et test de synthèse de l’ADN non programmée du foie chez la souris).
• +Carcinogénicité
• +La nitisinone ne s’est pas révélée carcinogène au cours d’une étude de carcinogénicité de 26 semaines chez les souris transgéniques (TgrasH2).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Une étude sur le développement pré- et postnatal chez la souris a montré une réduction statistiquement significative des taux de survie et de croissance de la progéniture pendant la période de sevrage à des doses de 125 et 25 fois la dose thérapeutique maximale recommandée pour l'homme, avec une tendance à un effet négatif sur la survie de la progéniture à partir d'une dose de 5 mg/kg/jour. Chez le rat, l'exposition par le lait a entraîné une diminution du poids moyen de la progéniture et des lésions de la cornée.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Casules dures
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C), dans l’emballage d’origine et hors de la portée des enfants.
• +Le médicament peut être conservé une fois pendant 3 mois à température ambiante (15 - 25 °C) ; ensuite, le médicament doit être éliminé.
• -Im Kühlschrank (2 - 8 °C), gut verschlossen, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Nicht einfrieren. Aufrecht aufbewahren.
• -Nach dem Anbruch kann das Arzneimittel einmal für 2 Monate bei Raumtemperatur (15 - 25 °C) gelagert werden; danach muss es entsorgt werden.
• -Hinweise für die Handhabung
• +Conserver au réfrigérateur (2 - 8 °C), bien fermé, dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.
• +Ne pas congeler. Conserver en position verticale.
• +Après ouverture, le médicament peut être conservé une fois pendant 2 mois à température ambiante (15-25 °C), après quoi il doit être éliminé.
• +Remarques concernant la manipulation
• -Die Suspension zum Einnehmen muss vor jedem Gebrauch durch kräftiges Schütteln resuspendiert werden. Vor der Resuspension sieht das Arzneimittel wie ein fester Kuchen mit leicht opalisierendem Ãœberstand aus. Die Dosis ist unmittelbar nach der Resuspension zu entnehmen und anzuwenden. Es ist wichtig, dass die nachfolgend aufgeführten Anweisungen zur Zubereitung und Anwendung der Dosis sorgfältig befolgt werden, um die Dosiergenauigkeit sicherzustellen.
• -Die drei Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen (1 ml, 3 ml und 5 ml) sind zur genauen Abmessung der verschriebenen Dosis vorgesehen. Der Arzt bzw. das medizinische Fachpersonal sollten dem Patienten/der Patientin bzw. der Pflegeperson zeigen, wie die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen verwendet werden, um sicherzustellen, dass das korrekte Volumen gegeben wird.
• -Zubereitung einer neuen Flasche des Arzneimittels zum erstmaligen Gebrauch:
• -Vor Entnahme der ersten Dosis Flasche kräftig schütteln, da die Partikel während langer Lagerung auf dem Flaschenboden einen festen Kuchen bilden.
• -Abbildung A.
• -(image)
• -Abbildung B.
• -(image)
• -Abbildung C
• -(image)
• -1.Die Flasche aus dem Kühlschrank nehmen und das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank auf dem Flaschenetikett vermerken.
• -2.Die Flasche mindestens 20 Sekunden lang kräftig schütteln, bis sich der feste Kuchen am Flaschenboden vollständig aufgelöst hat (Abbildung A).
• -3.Den kindergesicherten Schraubdeckel abnehmen, indem fest darauf gedrückt und er dann gegen den Uhrzeigersinn gedreht wird (Abbildung B).
• -4.Die offene Flasche auf einen Tisch stellen und den Kunststoffadapter soweit wie möglich in den Flaschenhals drücken (Abbildung C). Die Flasche mit dem kindergesicherten Schraubdeckel wieder gut verschliessen.
• -Zur Dosierung siehe die Anweisungen unter „Zubereitung einer Arzneimitteldosis“.
• -Zubereitung einer Arzneimitteldosis
• -Abbildung D.
• -(image)
• -Abbildung E.
• -(image)
• -Abbildung F.
• -(image)
• -1.Die Flasche mindestens 5 Sekunden lang kräftig schütteln (Abbildung D).
• -2.Die Flasche unmittelbar danach öffnen, indem der kindergesicherte Schraubdeckel abgenommen wird.
• -3.Den Kolben im Spritzenkörper ganz nach unten drücken.
• -4.Die Flasche aufrecht auf eine ebene Oberfläche stellen und die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen fest durch die Öffnung des Adapters auf dem Flaschenhals einführen (Abbildung E).
• -5.Die Flasche mit der eingeführten Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen vorsichtig umdrehen (Abbildung F).
• -6.Zur Entnahme der verschriebenen Dosis (ml) den Kolben langsam abwärts ziehen, bis der obere Rand des schwarzen Ringes genau mit der Markierung der Dosis übereinstimmt (Abbildung F). Wenn sich Luftblasen in der gefüllten Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen befinden, den Kolben nach oben drücken, bis die Luftblasen verschwunden sind. Den Kolben dann wieder abwärts ziehen, bis der obere Rand des schwarzen Ringes genau mit der Markierung der Dosis übereinstimmt.
• -7.Die Flasche wieder in aufrechte Position stellen und die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen abnehmen, indem diese vorsichtig aus der Flasche gedreht wird.
• -8.Die Dosis sollte sofort (unverdünnt) in den Mund gegeben werden, um eine Verklumpung in der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen zu vermeiden. Die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen langsam entleeren, um ein korrektes Schlucken zu ermöglichen; ein zu schnelles Spritzen des Arzneimittels kann Verschlucken verursachen.
• -9.Den kindergesicherten Schraubdeckel nach dem Gebrauch wieder aufsetzen und gut verschliessen. Den Flaschenadapter nicht entfernen.
• -10.Die Flasche bei Raumtemperatur (15 - 25 °C) oder im Kühlschrank (2 - 8 °C) lagern.
• -Reinigung
• -Die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen sofort mit Wasser reinigen. Den Spritzenkörper und Kolben trennen und beide Teile unter Wasser abspülen. Ãœberschüssiges Wasser ab- schütteln und die beiden Spritzenteile trocknen lassen. Vor der nächsten Dosiszubereitung wieder
• -zusammenfügen.
• -Zulassungsnummer
• +Une remise en suspension est nécessaire avant chaque utilisation, par une agitation vigoureuse. Avant agitation, le médicament peut avoir l’aspect d’un agglomérat solide avec un surnageant légèrement opalescent. La dose doit être prélevée et administrée tout de suite après la remise en suspension. Il est important de bien respecter les consignes indiquées ci-dessous pour la préparation et l’administration de la dose afin de garantir l’exactitude de la dose administrée. Trois seringues pour administration orale (1 ml, 3 ml et 5 ml) sont fournies pour mesurer la dose prescrite avec précision. Il est recommandé que le medecin ou le professionnel de santé conseille le patient/la patiente ou le soignant sur l’utilisation des seringues pour administration orale afin de garantir l’administration du volume correct.
• +Comment préparer un flacon neuf de médicament pour la première utilisation:
• +Avant de prendre la première dose, le flacon doit être secoué vigoureusement car lors d’une conservation longue les particules forment un agglomérat solide au fond du flacon.
• +Figure A.
• +(image)
• +Figure B.
• +(image)
• +Figure C
• +(image)
• +1.Le flacon doit être sorti du réfrigérateur et la date de sortie du réfrigérateur doit être notée sur l’étiquette du flacon.
• +2.Le flacon doit être secoué vigoureusement pendant au moins 20 secondes jusqu’à dispersion complète de l’agglomérat solide au fond du flacon (Figure A).
• +3.Le bouchon à vis de sécurité enfant doit être retiré en le poussant fermement vers le bas et en tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre (Figure B).
• +4.Le flacon ouvert doit être placé en position verticale sur une table et l’adaptateur en plastique doit être fermement enfoncé sur le goulot du flacon aussi loin que possible (Figure C). Le flacon doit être bien refermé avec le bouchon à vis de sécurité enfant.
• +Pour les administrations suivantes, voir les instructions ci-dessous, dans «Comment préparer une dose de médicament».
• +Comment préparer une dose de médicament
• +Figure D.
• +(image)
• +Figure E.
• +(image)
• +Figure F.
• +(image)
• +1.Le flacon doit être secoué vigoureusement pendant au moins 5 secondes (Figure D).
• +2.Immédiatement après, le flacon doit être ouvert en retirant le bouchon à vis de sécurité enfant.
• +3.Le piston doit être poussé à fond dans la seringue pour administration orale.
• +4.Le flacon doit être conservé en position verticale et la seringue pour administration orale doit être insérée dans le trou de l’adaptateur, en haut du flacon (Figure E).
• +5.Le flacon doit être retourné la tête en bas avec précaution en laissant la seringue pour administration orale en place (Figure F).
• +6.Afin de prélever la dose prescrite (ml), le piston doit être tiré doucement vers le bas jusqu’à ce que le bord supérieur de l’anneau noir soit exactement au niveau de la ligne indiquant la dose (Figure F). Si des bulles d’air sont présentes dans la seringue pour administration orale remplie, le piston doit être repoussé vers le haut jusqu’à ce que les bulles soient chassées. Le piston doit ensuite être tiré à nouveau vers le bas jusqu’à ce que le bord supérieur de l’anneau noir soit exactement au niveau de la ligne indiquant la dose.
• +7.Le flacon doit être remis à l’endroit et la seringue pour administration orale doit être retirée en la faisant tourner légèrement pour la sortir du flacon.
• +8.La dose doit être administrée immédiatement dans la bouche (sans dilution) pour éviter une agglutination dans la seringue pour administration orale. La seringue pour administration orale doit être vidée lentement pour permettre d’avaler ; un jet rapide du médicament peut provoquer une fausse route.
• +9.Le bouchon à vis de sécurité enfant doit être replacé et bien fermé tout de suite après utilisation. L’adaptateur du flacon ne doit pas être retiré.
• +10.Le flacon peut être conservé à une température ambiante (15 - 25 °C) ou au réfrigérateur (2 - 8 °C).
• +Nettoyage
• +La seringue pour administration orale doit être nettoyée immédiatement à l’eau. Le corps et le piston doivent être séparés et rincés tous les deux à l’eau. Les éléments doivent être secoués pour éliminer l’excès d’eau et la seringue doit être mise à sécher telle quelle avant d’être remontée pour une prochaine utilisation.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Hartkapseln
• -Nitisinon NOBEL 5 mg: 60 Hartkapseln pro Flasche* [B]
• -Nitisinon NOBEL 10 mg: 60 Hartkapseln pro Flasche* [B]
• -Nitisinon NOBEL 20 mg: 60 Hartkapseln pro Flasche* [B]
• -* Flasche aus HDPE mit manipulationssicherem Verschluss aus LDPE.
• -Jede Packung enthält 1 Flasche.
• +Présentation
• +Capsule dures
• +Nitisinone NOBEL 5mg: 60 capsules dures par flacon* [B]
• +Nitisinone NOBEL 10mg: 60 capsules dures par flacon* [B]
• +Nitisinone NOBEL 20mg: 60 capsules dures par flacon* [B]
• +* Flacon en HDPE avec bouchon inviolable en LDPE.
• +Chaque emballage contient 1 flacon.
• -Nitisinon NOBEL Suspension 4 mg/ml: Packungen zu 90ml pro Flasche [B]
• -100-ml-Braunglasflasche (Typ III) mit kindergesichertem HDPE-Schraubdeckel mit Versiegelung (Erstöffnungsschutz) . Jede Flasche enthält 90 ml Suspension zum Einnehmen. Jede Packung enthält eine Flasche, einen LDPE-Flaschenadapter und 3 Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen aus Polypropylen (PP) (1 ml, 3 ml und 5 ml).
• -Zulassungsinhaberin
• +Nitisinone NOBEL suspension 4mg/ml: emballages de 90ml par flacon [B]
• +Flacon en verre brun de 100 ml (type III) avec bouchon à vis HDPE de sécurité pour les enfants et scellé (protection contre la première ouverture). Chaque flacon contient 90 ml de suspension buvable. Chaque emballage contient un flacon, un adaptateur pour flacon en LDPE et 3 seringues pour préparations buvables en polypropylène (PP) (1 ml, 3 ml et 5 ml).
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Ausländisches Vergleichsarzneimittel: Oktober 2020.
• -Mit sicherheitsrelevanten Ergänzungen von Swissmedic: Juni 2022
• +Mise à jour de l’information
• +Médicament de comparaison étranger: Octobre 2020
• +Avec ajout d’informations pertinentes pour la sécurité par Swissmedic: Juin 2022