• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Bulevirtid als Bulevirtidacetat.
• -Hilfsstoffe
• -Natriumcarbonat wasserfreies, Natriumhydrogencarbonat, Mannitol, Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung), Natriumhydroxid (zur pH-Wert-Einstellung).
• -Eine Einzeldosis-Durchstechflasche mit 2,0 mg Hepcludex enthält 0,63 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Bulévirtide sous forme de bulévirtide acétate.
• +Excipients
• +Carbonate de sodium anhydre, bicarbonate de sodium, mannitol, acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).
• +Un flacon unidose avec 2,0 mg d'Hepcludex contient 0,63 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Hepcludex wird angewendet zur Behandlung einer chronischen Hepatitis-Delta-Virus (HDV)-Infektion bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung darf nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung von Patienten mit HDV-Infektionen erfahren ist.
• -Bei allen Patienten sollte die zugrunde liegende Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion je nach klinischer Indikation gemäss den offiziellen Richtlinien gleichzeitig behandelt werden.
• -Empfohlene Dosierung
• -Die empfohlene Dosierung bei Erwachsenen beträgt 2 mg Hepcludex einmal täglich als subkutane Injektion, entsprechend einer verabreichten Dosis von 1,7 mg.
• -Therapiedauer
• -Die optimale Behandlungsdauer ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie sie mit einem klinischen Nutzen verbunden ist. Es kann eine Langzeitbehandlung in Betracht gezogen werden, wobei die Dauer der Behandlung auf der Grundlage der Kinetik von ALT, HDV-RNA und HBsAg, der Verträglichkeit der Behandlung und der medizinischen Beurteilung durch den behandelnden Arzt bzw. Ärztin individuell angepasst werden kann.
• -Im Falle einer anhaltenden (6 Monate) HBsAg-Serokonversion sollte ein Behandlungsabbruch erwogen werden.
• -Art der Anwendung
• -Nur zur subkutanen Anwendung. Hepcludex kann in den Oberschenkel oder Unterbauch injiziert werden.
• -Patienten sollten von medizinischem Fachpersonal in der ordnungsgemässen Vorgehensweise für die Rekonstitution von Hepcludex mit sterilem Wasser für Injektionszwecke und die Selbstverabreichung von subkutanen Injektionen mit einer Spritze geschult werden.
• -Siehe «Sonstige Hinweise» für Anweisungen zur Rekonstitution von Hepcludex vor der Verabreichung sowie die Packungsbeilage einschliesslich der Gebrauchsanweisung für Angaben zur Zubereitung und Verabreichung von Hepcludex.
• -Ausgelassene Dosis
• -Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte die Verabreichung so bald wie möglich am selben Tag nachgeholt werden. Wenn es jedoch bereits fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte die Dosis ausgelassen und der reguläre Zeitplan für die nächste Dosisgabe eingehalten werden. Es darf keine doppelte Dosis verabreicht werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung von Hepcludex erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hepcludex bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Child-Pugh-Klasse B oder C oder Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance [CrCl] ≥60 und < 90 mL/min) ist keine Dosisanpassung von Hepcludex erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hepcludex bei Patienten mit CrCl < 60 mL/min wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung bei Patienten über einem Alter von 65 Jahren erlauben würden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hepcludex bei Kindern und Jugendlichen unter einem Alter von 18 Jahren wurden nicht untersucht.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Hepatitis-Exazerbation nach Behandlungsende
• -Nach dem Absetzen von Hepcludex kann es zu schweren akuten Exazerbationen der HDV- und HBV-Infektion kommen. Bei Patienten, die Hepcludex absetzen, ist die Leberfunktion mindestens mehrere Monate lang klinisch und labortechnisch engmaschig zu überwachen. Unter bestimmten Umständen kann die Wiederaufnahme der antiviralen Therapie gerechtfertigt sein.
• -HDV- und HBV-Genotyp
• -Der HDV-Genotyp 1 war in der Population der klinischen Studien vorherrschend. Es ist nicht bekannt, ob der HDV- oder HBV-Genotyp die klinische Wirksamkeit von Hepcludex beeinflusst.
• -Koinfektion mit dem humanen Immunschwäche-Virus (HIV) und dem Hepatitis-C-Virus (HCV)
• -Es liegen keine Daten zu Patienten mit HIV- oder HCV-Koinfektion vor.
• -Dekompensierte Lebererkrankung
• -Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Hepcludex bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose sind nicht erwiesen. Die Anwendung bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wird nicht empfohlen.
• -Koinfektion mit HBV
• -Die zugrundeliegende HBV-Infektion sollte gleichzeitig gemäss den aktuellen Behandlungsleitlinien behandelt werden. Eine engmaschige Ãœberwachung der HBV-DNA-Konzentrationen wird empfohlen.
• -Hilfsstoffe
• -Eine Durchstechflasche mit 2 mg Hepcludex enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Injektion, d.h. das Arzneimittel ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Einfluss anderer Wirkstoffe auf Bulevirtid
• -Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
• -NTCP Inhibitoren
• -In vitro wurde gezeigt, dass bestimmte Arzneimittel das therapeutische Zielmolekül von Bulevirtid, das Natriumtaurocholat-kotransportierende Polypeptid (NTCP), inhibieren können.
• -Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel (z.B. Sulfasalazin, Irbesartan, Ezetimib, Ritonavir und Ciclosporin A) wird nicht empfohlen.
• -Einfluss von Bulevirtid auf andere Wirkstoffe
• -Vorsicht bei der gleichzeitigen Einnahme
• -OATP1B1/3 und NTCP Substrate
• -In vitro hemmte Bulevirtid die organischen Anionen-transportierenden Polypeptide OATP1B1 und OATP1B3 mit IC50-Werten von jeweils 0,5 bzw. 8,7 μM. In einer klinischen Interaktionsstudie mit Bulevirtid (bei einer Gabe von 5 mg zweimal täglich) wurde eine Zunahme des Cmax und der AUC des OATP1B1/3- und NTCP-Substrats Pravastatin (40 mg Einzeldosis) auf das 1,34-Fache festgestellt. Bei Expositionen gegenüber Bulevirtid in der empfohlenen Dosis von 2 mg wird das Risiko für klinisch relevante Interaktionen mit OATP1B1/OATP1B3 und /oder NTCP-Substraten als gering eingeschätzt. Eine Anwendung mit Vorsicht ist geboten, wenn OATP1B1/OATP1B3 und /oder NTCP Substrate (wie z.B. Estron-3-Sulfat, Fluvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Schilddrüsenhormone, Bosentan, Docetaxel, Fexofenadin, Glecaprevir, Glyburide (Glibenclamid), Grazoprevir, Nateglinide, Paclitaxel, Repaglinid, Simvastatin, Olmesartan, Telmisartan, Valsartan und Voxilaprevir) in Kombination mit Bulevirtid verabreicht werden.
• -CYP3A4 Substrate
• -In klinischen Interaktionsstudien wurden keine stark ausgeprägten Interaktionseffekte von Bulevirtid auf die Clearance des CYP3A4-Substrats Midazolam beobachtet; schwache Interaktionseffekte von Bulevirtid auf CYP3A4-Substrate sind aber nicht ausgeschlossen. Als Vorsichtsmassnahme ist eine engmaschige Ãœberwachung empfohlen, wenn sensitive CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite (z.B. Cyclosporin, Carbamazepin, Sirolimus, und Tacrolimus) in Kombination mit Bulevirtid verabreicht werden.
• -Sonstige Interaktionen
• -In In-vitro-Studien zeigte sich, dass für die häufigsten Effluxtransporter (MDR1, BCRP, BSEP, MATE1 und MATE2K) und Aufnahmetransporter (OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1 und OCT2) keine klinisch relevanten Interaktionen zu erwarten sind.
• -In-vitro-Studien zeigten keine Inhibition von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 durch Bulevirtid. Es wurde keine In-vitro-Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 durch Bulevirtid beobachtet.
• -In einer klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Freiwilligen zeigte sich kein signifikanter Einfluss von Bulevirtid auf die Pharmakokinetik von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF), einem potenziellen Begleitmedikament zur Behandlung der HBV-Infektion.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Bulevirtid bei Schwangeren vor.
• -Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität schliessen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Als Vorsichtsmassnahme wird empfohlen, die Anwendung von Bulevirtid während der Schwangerschaft sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütung anwenden, zu vermeiden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Bulevirtid in die Muttermilch übergeht. Aufgrund seiner hohen Proteinbindung ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Bulevirtid in die Muttermilch übergeht. Die Entscheidung, ob gestillt/abgestillt oder ob die Therapie mit Bulevirtid abgesetzt/nicht angewendet werden soll, sollte unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Frau getroffen werden.
• -Fertilität
• -Humandaten über die Auswirkungen von Bulevirtid auf die Fertilität liegen nicht vor. In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen von Bulevirtid auf das Paarungsverhalten und die Fertilität von männlichen und weiblichen Tieren festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Hepcludex auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen durchgeführt. Patienten sind zu informieren, dass während der Behandlung mit Hepcludex über Schwindelgefühl berichtet wurde.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Bewertung der Nebenwirkungen basiert auf gepoolten Daten von 64 Patienten mit HDV-Infektion, die in einer Phase-2-Studie (MYR203) und einer Phase-3-Studie (MYR301) 48 Wochen lang mit Hepcludex 2 mg behandelt wurden, 28 Patienten mit HDV-Infektion, die in einer Phase-2-Studie (MYR202) 24 Wochen lang mit Hepcludex 2 mg behandelt wurden, sowie auf Erfahrungen aus der Postmarketingphase.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen tabellarisch aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Tabelle 1: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• -Häufigkeita Nebenwirkung
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig Eosinophilie
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Nicht bekannt Ãœberempfindlichkeit, einschliesslich anaphylaktische Reaktionb
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (15,6%)
• -Häufig Schwindelgefühl
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig Ãœbelkeit
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig Gesamt-Gallensalze erhöht (20,3%)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig Pruritus (10,9%)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig Reaktionen an der Injektionsstelle (15,6%)c
• -Häufig Ermüdung
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Hepcludex est utilisé pour le traitement d'une infection chronique par le virus de l'hépatite delta (VHD) chez les patients adultes présentant une maladie hépatique compensée.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement ne doit être instauré que par un médecin expérimenté dans le traitement de patients à infections par le VHD.
• +Chez tous les patients, il convient de traiter simultanément selon les directives officielles l'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) sous-jacente en fonction de l'indication clinique.
• +Posologie recommandée
• +La posologie recommandée chez l'adulte est de 2 mg d'Hepcludex une fois par jour en injection sous-cutanée, correspondant à une dose administrée de 1,7 mg.
• +Durée du traitement
• +La durée optimale du traitement n'est pas connue. Tant que le traitement est associé à un bénéfice clinique, il doit être poursuivi. Il est possible d'envisager un traitement de longue durée en pouvant adapter individuellement la durée du traitement sur la base de la cinétique des ALAT, de l'ARN du VHD et des HBsAg, de la tolérance au traitement et de l'évaluation médicale par le médecin traitant.
• +La suppression du traitement devrait être envisagée en cas d'une séroconversion HBsAg prolongée (6 mois).
• +Mode d'administration
• +Uniquement destiné à une administration sous-cutanée. Hepcludex peut être injecté dans la partie supérieure de la cuisse ou dans le bas-ventre.
• +Une formation appropriée doit être délivrée aux patients par des professionnels de la santé concernant les bons procédés pour la reconstitution d'Hepcludex avec de l'eau stérile pour préparations injectables et l'auto-administration d'injections sous-cutanée à l'aide d'une seringue.
• +Voir la rubrique «Remarques particulières» pour les instructions concernant la reconstitution d'Hepcludex avant l'administration ainsi que la notice d'emballage, notamment les instructions d'utilisation, pour les informations concernant la préparation et l'administration d'Hepcludex.
• +Omission de prise
• +Si une dose a été omise, l'administration doit être rattrapée dès que possible le même jour. S'il est déjà presque l'heure de la prochaine dose, la dose oubliée doit être sautée et il convient de reprendre le schéma habituel pour l'administration de la prochaine dose. Il ne faut pas administrer de double dose.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie d'Hepcludex n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh). La sécurité et l'efficacité d'Hepcludex n'ont pas été étudiées chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique des classes B ou C de Child-Pugh ou chez les patients présentant une insuffisance hépatique décompensée (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant un trouble léger de la fonction rénale (clairance de la créatinine [ClCr] ≥60 et < 90 ml/min), aucun ajustement de la posologie d'Hepcludex n'est nécessaire. La sécurité et l'efficacité d'Hepcludex n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une ClCr < 60 ml/min (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Il n'existe aucune donnée permettant une recommandation posologique chez les patients de 65 ans et plus (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité d'Hepcludex n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Exacerbation de l'hépatite à la fin du traitement
• +L'arrêt du traitement par Hepcludex peut conduire à de sévères exacerbations aiguës de l'infection par le VHD et le VHB. Chez les patients qui arrêtent Hepcludex, il convient de surveiller étroitement la fonction hépatique, cliniquement et par des examens de laboratoire, pendant plusieurs mois au moins. Dans certaines circonstances, il est possible que la reprise du traitement antiviral soit justifiée.
• +Génotype du VHD et du VHB
• +Le VHD de génotype 1 était prédominant dans la population incluse dans les études cliniques. On ne sait pas si le génotype du VHD ou du VHB influe sur l'efficacité clinique d'Hepcludex.
• +Co-infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et le virus de l'hépatite C (VHC)
• +Aucune donnée n'est disponible chez les patients co-infectés par le VIH ou le VHC.
• +Insuffisance hépatique décompensée
• +La pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité d'Hepcludex chez les patients présentant une cirrhose décompensée du foie n'ont pas été établies. L'utilisation chez les patients atteints d'insuffisance hépatique décompensée n'est pas recommandée.
• +Co-infection par le VHB
• +L'infection sous-jacente par le VHB doit être traitée simultanément, conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur. Une surveillance attentive des taux d'ADN du VHB est recommandée.
• +Excipients
• +Un flacon de 2 mg d'Hepcludex contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par injection, c.-à-d. que ce médicament est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Influence d'autres substances sur le bulévirtide
• +Utilisation concomitante non recommandée
• +Inhibiteurs du NTCP
• +In vitro, il a été montré que certains médicaments peuvent inhiber le polypeptide co-transporteur de taurocholate de sodium (NTCP) ciblé thérapeutiquement par le bulévirtide.
• +L'utilisation concomitante de ces médicaments (p.ex. sulfasalazine, irbésartan, ézétimibe, ritonavir et ciclosporine A) n'est pas recommandée.
• +Influence du bulévirtide sur d'autres substances
• +Prudence en cas de l'utilisation concomitante
• +Substrats de l'OATP1B1/3 et du NTCP
• +In vitro, le bulévirtide a inhibé les polypeptides transporteurs d'anions organiques OATP1B1 et OATP1B3 avec des valeurs d'IC50 respectivement de 0,5 et 8,7 µM. Au cours d'une étude clinique d'interactions menée avec le bulévirtide (à une posologie de 5 mg deux fois par jour), une augmentation de 1,34 fois de la Cmax et l'ASC de la pravastatine (dose unique de 40 mg), un substrat de l'OATP1B1/3 et du NTCP, a été observée. En cas d'exposition au bulévirtide à la dose recommandée de 2 mg, le risque d'interactions cliniquement significatives avec l'OATP1B1/OATP1B3 et/ou des substrats du NTCP est considéré comme minime. La prudence est de rigueur lors de l'administration de substrats de l'OATP1B1/OATP1B3 et/ou du NTCP (tels que estrone-3-sulfate, fluvastatine, atorvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine, hormones thyroïdiennes, bosentan, docétaxel, fexofénadine, glécaprévir, glyburide (glibenclamide), grazoprévir, natéglinide, paclitaxel, répaglinide, simvastatine, olmésartan, telmisartan, valsartan et voxilaprévir) en association avec le bulévirtide.
• +Substrats du CYP3A4
• +Au cours d'études cliniques d'interactions, aucun effet d'interaction fortement marqué du bulévirtide n'a été observé sur la clairance du midazolam, un substrat du CYP3A4; de faibles effets d'interaction du bulévirtide sur des substrats du CYP3A4 ne sont toutefois pas exclus. Par mesure de précaution, une surveillance étroite est recommandée en cas d'administration concomitante de substrats sensibles du CYP3A4 à marge thérapeutique étroite (p.ex. ciclosporine, carbamazépine, sirolimus et tacrolimus) avec le bulévirtide.
• +Interactions particulières
• +D'après les études in vitro, aucune interaction cliniquement significative n'est attendue avec les transporteurs d'efflux les plus courants (MDR1, BCRP, BSEP, MATE1 et MATE2K) et les transporteurs d'absorption (OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1 et OCT2).
• +Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition exercée par le bulévirtide sur les CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Aucune induction in vitro exercée par le bulévirtide sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4 n'a été observée.
• +Dans une étude clinique d'interaction pharmacocinétique menée chez des volontaires sains, le bulévirtide n'a montré aucune influence significative sur la pharmacocinétique du ténofovir disoproxil fumarate (TDF), un médicament concomitant potentiel pour le traitement de l'infection à VHB.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/Grossesse
• +Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du bulévirtide chez la femme enceinte.
• +Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects concernant la toxicité sur la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Par mesure de précaution, il est recommandé d'éviter l'utilisation de bulévirtide pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
• +Allaitement
• +On ignore si le bulévirtide passe dans le lait maternel. En raison de sa forte liaison aux protéines, il est toutefois improbable que le bulévirtide passe dans le lait maternel. La décision doit être prise soit d'allaiter ou de sevrer l'enfant, soit d'interrompre le/de s'abstenir du traitement par bulévirtide, en tenant compte des avantages de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +Aucune donnée recueillie chez l'être humain n'est disponible concernant les effets du bulévirtide sur la fertilité. Les études menées chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet du bulévirtide sur l'accouplement ni sur la fertilité des mâles et des femelles (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été menée concernant les effets d'Hepcludex sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Il convient d'informer les patients qu'une sensation vertigineuse a été rapportée pendant le traitement par Hepcludex.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +L'évaluation des effets indésirables se base sur les données regroupées de 64 patients présentant une infection à VHD traités dans une étude de phase 2 (MYR203) et une étude de phase 3 (MYR301) pendant 48 semaines par Hepcludex 2 mg, 28 patients présentant une infection à VHD traités dans une étude de phase 2 (MYR202) pendant 24 semaines par Hepcludex 2 mg ainsi que sur l'expérience post-commercialisation.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont énumérés sous forme de tableau dans le tableau 1. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10) et «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 1: Tableau récapitulatif des effets indésirables
• +Fréquencea Effet indésirable
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents Éosinophilie
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence inconnue Hypersensibilité, incluant réaction anaphylactiqueb
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents Céphalées (15,6%)
• +Fréquents Sensation de vertiges
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents Nausées
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents Augmentation des sels biliaires totaux (20,3%)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents Prurit (10,9%)
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents Réactions au site d'injection (15,6%)c
• +Fréquents Fatigue
• -a Häufigkeit basierend auf allen Patienten, die in den klinischen Studien MYR203 und MYR301 bis Woche 48 Bulevirtid 2 mg (mit oder ohne ein Nukleosid-/Nukleotidanalogon zur HBV-Behandlung) erhielten.
• -b Im Rahmen der Ãœberwachung nach der Marktzulassung identifizierte Nebenwirkung.
• -c Einschliesslich Erythem an der Injektionsstelle, Reaktion an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle, Hämatom an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle und Ausschlag an der Injektionsstelle.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Eosinophilenzahl erhöht
• -Bei mit Hepcludex 2 mg behandelten Patienten wurden häufig erhöhte Eosinophilenzahlen beobachtet. Damit waren keine klinischen Folgeerscheinungen, Nebenwirkungen der Leber oder signifikanten leberbezogenen Laboranomalien verbunden.
• -Gesamt-Gallensalze erhöht
• -Mit dem Wirkungsmechanismus von Hepcludex verbundene asymptomatische Erhöhungen der Gallensalze wurden in klinischen Studien zu Hepcludex 2 mg bei 20,3% der Patienten als sehr häufige unerwünschte Ereignisse berichtet. Nach Absetzen der Behandlung mit Hepcludex gingen die Erhöhungen der Gallensalze zurück.
• -Aufgrund der Nierenausscheidung von Gallensalzen kann die Erhöhung der Gallensalze bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung verstärkt sein.
• -Da nur begrenzte Daten zur Langzeitanwendung von Hepcludex vorliegen, sind die Langzeitauswirkungen der durch Hepcludex induzierten Erhöhung der Gallensalze beim Menschen nicht bekannt.
• -Immunogenität
• -Hepcludex kann potenziell die Entwicklung von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) induzieren, wie in klinischen Studien mittels ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay) nachgewiesen wurde. In den Studien MYR203 und MYR301 kamen insgesamt 64 Patienten, die 48 Wochen lang mit Hepcludex 2 mg als Monotherapie behandelt wurden, für die Bewertung der ADA-Prävalenz in Frage. Bei 18 dieser Patienten (28,1%) wurden ADA nachgewiesen. Drei dieser Patienten (4,7%) wurden bei Studienbeginn positiv auf ADA getestet. Es gibt keine Hinweise auf Veränderungen der Sicherheit oder Wirksamkeit von Hepcludex bei diesen Patienten.
• -Meldung des Verdachts auf unerwünschter Wirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen keine Daten zu einer Bulevirtid-Ãœberdosierung beim Menschen vor. Im Falle einer Ãœberdosierung muss der Patient auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden und bei Bedarf die unterstützende Standardbehandlung erhalten.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +a Fréquence basée sur tous les patients ayant reçu 2 mg de bulévirtide (avec ou sans analogue nucléosidique/nucléotidique en traitement du VHB), dans les études cliniques MYR203 et MYR3012 jusqu'à la semaine 48.
• +b Effet indésirable identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation.
• +c Y compris érythème au site d'injection, réaction au site d'injection, prurit au site d'injection, hématome au site d'injection, gonflement au site d'injection, douleur au site d'injection, induration au site d'injection et éruption au site d'injection.
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Éosinophiles augmentés
• +Des éosinophiles augmentés ont été fréquemment observés chez des patients traités par 2 mg d'Hepcludex. Aucune conséquence clinique, aucun effet indésirable hépatique ni aucune anomalie significative des tests hépatiques n'y étaient liés.
• +Augmentation des sels biliaires totaux
• +Des augmentations asymptomatiques des sels biliaires, associées au mécanisme d'action d'Hepcludex, ont été rapportées en tant qu'effets indésirables très fréquents dans les études cliniques portant sur Hepcludex 2 mg chez 20,3% des patients. Ces augmentations des sels biliaires se sont résolues à l'arrêt du traitement par Hepcludex.
• +En raison de l'excrétion rénale des sels biliaires, l'augmentation des sels biliaires peut être plus importante chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale.
• +Les données concernant l'utilisation d'Hepcludex pendant une longue durée étant limitées, les effets à long terme de l'augmentation des sels biliaires induite par Hepcludex sont inconnus chez l'être humain.
• +Immunogénicité
• +Hepcludex est susceptible d'induire le développement d'anticorps anti-médicaments (AAM), comme l'ont démontré les études cliniques utilisant un dosage d'immunoadsorption par enzyme liée (Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA). Au cours des études MYR203 et MYR301, un total de 64 patients traités par Hepcludex 2 mg en monothérapie pendant 48 semaines ont été éligibles à une évaluation de la prévalence d'AAM. Dix-huit de ces patients (28,1%) présentaient des AAM. Trois de ces patients (4,7%) présentaient des AAM au début de l'étude. Il n'existe aucun indice suggérant des modifications de la sécurité ou de l'efficacité d'Hepcludex chez ces patients.
• +Annonce d'effets secondaires présumés
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe aucune donnée concernant un surdosage de bulévirtide chez l'être humain. En cas d'un surdosage, le patient doit être surveillé à la recherche de signes de toxicité et recevoir si nécessaire les traitements de soutien habituels.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Bulevirtid ist ein 47 Aminosäuren langes, N-terminal myristoyliertes, vom HBV-L-Protein abgeleitetes, synthetisches Lipopeptid. Bulevirtid blockiert das Eindringen von HBV und HDV in Hepatozyten, indem es an den essenziellen HBV- und HDV-Eingangsrezeptor NTCP bindet und diesen inaktiviert.
• -Pharmakodynamik
• -Antivirale Aktivität in der Zellkultur
• -Bulevirtid führte zu einer potenten Inhibition der HDV-Infektion bei allen Kombinationen von HBV- und HDV-Genotypen, die in einem primären menschlichen Hepatozyten-Infektionssystem getestet wurden. Die mittleren EC50-Werte für Bulevirtid lagen in einem Bereich von 0,26 bis 0,64 nM für HDV-1 bis HDV-8 und von 0,21 bis 0,68 nM für HDV mit Hüllen der HBV-Genotypen A–H. In ähnlicher Weise lagen die mittleren EC50-Werte für Bulevirtid gegen HDV-1-Viren mit Pseudotypisierung mit mehreren Stämmen der HBV-Genotypen A–D bei jeweils 0,57 nM (Genotyp A), 0,59 nM (Genotyp B), 0,43 nM (Genotyp C) und 0,33 nM (Genotyp D). Bei 137 klinischen Isolaten zeigte Bulevirtid mittlere EC50-Werte von jeweils 0,40 nM, 0,45 nM bzw. 0,70 nM gegen HDV-1, HDV-5 bzw. HDV-6. Die mittleren EC50-Werte gegen klinische HDV-Isolate mit den Hüllen der HBV-Genotypen A, D und E lagen bei jeweils 0,58 nM, 0,38 nM bzw. 0,45 nM.
• -Resistenz
• -In klinischen Studien
• -In der Studie MYR301 wurde in der Gruppe mit Bulevirtid 2 mg in Woche 24 bei 6 Patienten und in Woche 48 bei 9 Patienten mit virologischem Durchbruch (2 aufeinander folgende Anstiege der HDV-RNA um ≥1 log10 I.E./mL gegenüber dem niedrigsten Wert oder mindestens 2 aufeinander folgende positive HDV-RNA-Werte [Target-Nachweis] bei zuvor nicht nachweisbarer HDV-RNA [kein Target-Nachweis] an mindestens 2 aufeinander folgenden Zeitpunkten; 4 Patienten in Woche 48) oder einer Verringerung der HDV-RNA um < 1 log10 I.E./mL (6 Patienten in Woche 24 und 5 Patienten in Woche 48) eine Resistenzanalyse durchgeführt. In der Studie MYR202 erfolgte eine Resistenzanalyse bei 5 Patienten in der Gruppe mit Bulevirtid 2 mg mit einem virologischen Durchbruch (ein einziger Patient) oder einer Verringerung der HDV-RNA um < 1 log10 I.E./mL (4 Patienten) in Woche 24. In den Isolaten dieser Patienten wurden weder bei Studienbeginn noch in Woche 24 oder Woche 48 Substitutionen von Aminosäuren an HBV-Bulevirtid-Sequenzpositionen oder HDV-HDAg identifiziert, die mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Hepcludex assoziiert wären. Alle untersuchten Substitutionen blieben in vitro gegenüber Bulevirtid empfindlich. Resistenzen gegen Hepcludex wurden nicht beobachtet.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Hepcludex 2 mg einmal täglich bei der Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis D und kompensierter Lebererkrankung basieren auf den Daten bis 48 Behandlungswochen einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie (Studie MYR301, n=150) sowie auf den Daten bis 24 und 48 Behandlungswochen zweier randomisierter, offener Phase-2-Studien (Studie MYR202, n=118, und Studie MYR203, n=90). Zusätzliche Daten nach einer 24-wöchigen Nachbeobachtung (entspricht Woche 72) liegen für die Studie MYR203 vor. Insgesamt wurden in den Studien MYR301, MYR202 und MYR203 92 Patienten mit Hepcludex 2 mg einmal täglich behandelt.
• -In den Studien MYR301, MYR202 und MYR203 wurde das kombinierte Ansprechen definiert als nicht nachweisbare HDV-RNA oder Verringerung der HDV-RNA um ≥2 log10 I.E./mL gegenüber dem Ausgangswert sowie eine ALT-Normalisierung. Eine nicht nachweisbare HDV-RNA wurde in der Studie MYR301 als Wert unter der unteren Bestimmungsgrenze (lower limit of quantification, LLOQ, kein Target-Nachweis) und in den Studien MYR202 und MYR203 als Wert unter der Nachweisgrenze (limit of detection, LOD) definiert, wobei die LOD bei jeweils 14 bzw. 10 I.E./mL lag.
• -Studie MYR301
• -In der Studie MYR301 wurden 100 von 150 Patienten mit chronischer HDV-Infektion randomisiert und entweder sofort mit Hepcludex 2 mg einmal täglich behandelt (n=49), oder die Behandlung wurde erst 48 Wochen später begonnen (n=51). Die Randomisierung wurde nach vorhandener oder nicht vorhandener kompensierter Zirrhose stratifiziert.
• -Das Durchschnittsalter der 49 Patienten in der Gruppe mit sofortiger Behandlung betrug 44 Jahre. 61% der Teilnehmer waren männlich, 84% waren Weisse, und 16% waren Asiaten. Das Durchschnittsalter der 51 Patienten in der Gruppe mit späterer Behandlung lag bei 41 Jahren. 51% waren männlich, 78% waren Weisse und 22% waren Asiaten. Alle Patienten waren mit dem HDV-Genotyp 1 infiziert. Die Ausgangsmerkmale waren in den Gruppen mit sofortiger und späterer Behandlung ausgewogen. Bei den Patienten in der Gruppe mit sofortiger Behandlung lag die mittlere HDV-RNA im Plasma bei Studienbeginn bei 5,1 log10 I.E./mL und die mittlere ALT bei 108 E./L. 47% der Patienten hatten eine Zirrhose in der Anamnese, und 53% waren therapieerfahren in Bezug auf Interferon. Die Patienten erhielten die Standardbehandlung ihrer zugrunde liegenden HBV-Infektion. Die häufigsten Begleitmedikamente waren TDF oder Tenofoviralafenamid enthaltende Arzneimittel (49%) und Entecavir (14%).
• -Tabelle 2 zeigt die virologischen und biochemischen Ergebnisse der sofortigen Behandlung mit Hepcludex 2 mg einmal täglich sowie der späteren Behandlung in Woche 24 und Woche 48.
• -Tabelle 2: Studie MYR301: Ergebnisse in Bezug auf HDV-RNA (virologisch) und ALT (biochemisch) in Woche 24a,b und Woche 48b bei Patienten mit chronischer HDV-Infektion und kompensierter Lebererkrankung (vollständiger Analysesatz, Full Analysis Set)
• - Woche 24 Woche 48
• -Hepcludex 2 mg (sofortige Therapie) (n=49) Spätere Therapie (n=51) Hepcludex 2 mg (sofortige Therapie) (n=49) Spätere Therapie (n=51)
• -Nicht nachweisbarec HDV-RNA oder Verringerung der HDV-RNA um ≥2 log10 I.E./mL und ALT-Normalisierungd 37%e 0% 45% 2%
• -Nicht nachweisbarec HDV-RNA oder Verringerung der HDV-RNA um ≥2 log10 I.E./mL 55%f 4% 71%f 4%
• -ALT-Normalisierungd 53%f 6% 51%f 12%
• +Mécanisme d'action
• +Le bulévirtide est un lipopeptide synthétique d'une longueur de 47 acides aminés, myristoylé à l'extrémité N-terminale, dérivé de la protéine L du VHB. Le bulévirtide bloque l'entrée du VHB et du VHD dans les hépatocytes en se liant au récepteur essentiel de pénétration de VHB et VHD NTCP et en l'inactivant.
• +Pharmacodynamique
• +Activité antivirale en culture cellulaire
• +Le bulévirtide a induit une inhibition puissante de l'infection à VHD pour toutes les associations de génotypes de VHB et de VHD testées sur un système infectieux primaire d'hépatocytes humains. Les valeurs moyennes de CE50 pour le bulévirtide se situaient dans un intervalle allant de 0,26 à 0,64 nM pour les génotypes VHD-1 à VHD-8 et de 0,21 à 0,68 nM pour le VHD avec enveloppes des génotypes A à H du VHB. De manière similaire, les valeurs moyennes de CE50 pour le bulévirtide contre les virus VHD-1 présentant un pseudotypage avec plusieurs souches de génotypes A à D du VHB étaient de 0,57 nM (génotype A), 0,59 nM (génotype B), 0,43 nM (génotype C) et 0,33 nM (génotype D) respectivement. Au sein de 137 isolats cliniques, le bulévirtide a montré des valeurs moyennes de CE50 de 0,40 nM, 0,45 nM et 0,70 nM contre le VHD-1, le VHD-5 et le VHD-6 respectivement. Les valeurs de CE50 moyennes contre les isolats cliniques avec des enveloppes des génotypes A, D et E du VHB étaient de 0,58 nM, 0,38 nM et 0,45 nM respectivement.
• +Résistance
• +Au cours des études cliniques
• +Au cours de l'étude MYR301, une analyse de résistance a été menée dans le groupe bulévirtide 2 mg, à la semaine 24 chez 6 patients et à la semaine 48 chez 9 patients présentant un échappement virologique (2 augmentations successives de l'ARN du VHD ≥1 log10 UI/ml par rapport à la valeur la plus basse ou au moins deux valeurs positives successives d'ARN du VHD [cible détectée] en l'absence d'ARN du VHD détectable auparavant [cible non détectée] à au moins deux moments successifs; 4 patients à la semaine 48) ou présentant une diminution de l'ARN du VHD < 1 log10 UI/ml (6 patients à la semaine 24 et 5 patients à la semaine 48). Au cours de l'étude MYR202, une analyse de résistance a été menée chez 5 patients du groupe bulévirtide 2 mg présentant un échappement virologique (un seul patient) ou présentant une diminution de l'ARN du VHD < 1 log10 UI/ml (4 patients) à la semaine 24. Dans les isolats de ces patients, aucune substitution d'acides aminés aux positions de séquence correspondant au bulévirtide du VHB ou des HDAg du VHD pouvant être associée à une sensibilité diminuée à Hepcludex n'a été identifiée, que ce soit au début de l'étude, à la semaine 24 ou à la semaine 48. Toutes les substitutions examinées sont restées sensibles au bulévirtide in vitro. Aucune résistance contre Hepcludex n'a été observée.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité d'Hepcludex 2 mg une fois par jour dans le traitement d'adultes présentant une hépatite D chronique et une maladie hépatique compensée se basent sur les données allant jusqu'à 48 semaines de traitement d'une étude de phase 3, randomisée, ouverte (étude MYR301, n = 150), ainsi que sur les données allant jusqu'à 24 et 48 semaines de traitement de deux études de phase 2 randomisées, ouvertes (étude MYR202, n = 118, et étude MYR203, n = 90). Des données supplémentaires portant sur une période de suivi de 24 semaines (soit jusqu'à la semaine 72) existent pour l'étude MYR203. Au total, 92 patients ont été traités par Hepcludex 2 mg une fois par jour au cours des études MYR301, MYR202 et MYR203.
• +Au cours des études MYR301, MYR202 et MYR203, la réponse combinée était définie par un taux d'ARN du VHD indétectable ou une diminution de l'ARN du VHD ≥2 log10 UI/ml par rapport à la valeur initiale et une normalisation des ALAT. Au cours de l'étude MYR301, un taux d'ARN du VHD indétectable a été défini comme une valeur inférieure à la limite inférieure de quantification (lower limit of quantification, LLOQ, cible non détectée), et au cours des études MYR202 et MYR203 comme une valeur inférieure au seuil de détection (limit of detection, LOD), la LOD étant respectivement de 14 et 10 UI/ml.
• +Étude MYR301
• +Dans l'étude MYR301, 100 des 150 patients présentant une infection chronique par le VHD ont été randomisés pour recevoir soit un traitement immédiat par Hepcludex 2 mg une fois par jour (n = 49) soit un traitement différé pendant 48 semaines (n = 51). La randomisation était stratifiée sur la présence ou l'absence d'une cirrhose compensée.
• +L'âge moyen des 49 patients inclus dans le groupe de traitement immédiat était de 44 ans; 61% des participants étaient des hommes, 84% étaient blancs et 16% étaient asiatiques. L'âge moyen des 51 patients inclus dans le groupe de traitement différé était de 41 ans; 51% étaient des hommes, 78% étaient blancs et 22% étaient asiatiques. Tous les patients présentaient une infection par le VHD de génotype 1. Les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les groupes à traitement immédiat et différé. Parmi les patients du groupe de traitement immédiat, l'ARN plasmatique moyen du VHD au début de l'étude était de 5,1 log10 UI/ml et le taux moyen d'ALAT était de 108 U/l. Quarante-sept pour cent des patients avaient des antécédents de cirrhose et 53% avaient déjà reçu de l'interféron. Les patients recevaient le traitement standard pour leur infection sous-jacente par le VHB. Les traitements concomitants les plus fréquents étaient les produits contenant du TDF ou du ténofovir alafénamide (49%) et l'entécavir (14%).
• +Le tableau 2 présente les résultats virologiques et biochimiques pour le traitement immédiat par Hepcludex 2 mg une fois par jour et pour le traitement différé à la semaine 24 et à la semaine 48.
• +Tableau 2: Étude MYR301: Résultats concernant l'ARN du VHD (virologiques) et les ALAT (biochimiques) à la semaine 24a,b et à la semaine 48b chez les patients présentant une infection chronique par le VHD et une maladie hépatique compensée (analyse complète, Full Analysis Set)
• + Semaine 24 Semaine 48
• +Hepcludex 2 mg (traitement immédiat) (n = 49) Traitement différé (n = 51) Hepcludex 2 mg (traitement immédiat) (n = 49) Traitement différé (n = 51)
• +ARN du VHD non détectablec ou diminution de l'ARN du VHD ≥2 log10 UI/ml et normalisation des ALATd 37%e 0% 45% 2%
• +ARN du VHD non détectablec ou diminution de l'ARN du VHD ≥2 log10 UI/ml 55%f 4% 71%f 4%
• +Normalisation des ALATd 53%f 6% 51%f 12%
• -a Zwischenergebnisse.
• -b Beim ersten Endpunkt wurde bei fehlenden Werten die letzte vorhandene Messung verwendet (last observation carrying forward, LOCF), sofern durch COVID-19 bedingt; andernfalls: Fehlen = Versagen; beim zweiten und dritten Endpunkt, Fehlen = Versagen.
• -c < untere Bestimmungsgrenze [lower limit of quantification, LLOQ], kein Target-Nachweis.
• -d Definiert als ALT-Wert im Normbereich: russische Prüfzentren: ≤31 E./L bei Frauen und ≤41 E./L bei Männern; alle anderen Prüfzentren: ≤34 E./L bei Frauen und ≤49 E./L bei Männern.
• -e p-Wert < 0,0001.
• -f Nominaler p-Wert < 0,0001.
• -Studie MYR202
• -In der Studie MYR202 wurden 56 von 118 Patienten mit chronischer HDV-Infektion und fortgesetzter Virusreplikation, die Interferonerfahrung hatten, eine Kontraindikation gegen Interferon aufwiesen oder zirrhotisch waren, auf eine 24-wöchige Behandlung mit entweder Hepcludex 2 mg + TDF (n=28) oder TDF alleine (n=28) randomisiert. In Woche 24 hatten 21% der Patienten in der Gruppe mit Hepcludex 2 mg + TDF ein kombiniertes Ansprechen. 54 % erreichten nicht nachweisbare HDV-RNA oder eine Verringerung um ≥2 log10 I.E./mL. 43% erzielten eine Normalisierung der ALT. In Woche 24 hatte kein Patient in der TDF-Gruppe ein kombiniertes Ansprechen. 4% erreichten nicht nachweisbare HDV-RNA oder eine Verringerung der HDV-RNA um ≥2 log10 I.E./mL. 7% erzielten eine ALT-Normalisierung (normale ALT war definiert als ≤31 E./L bei Frauen und ≤41 E./L bei Männern).
• -Studie MYR203
• -In der Studie MYR203 wurden 15 von 90 Patienten mit chronischer HDV-Infektion auf eine 48-wöchige Behandlung mit Hepcludex 2 mg einmal täglich randomisiert. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als der Anteil an Patienten mit nicht nachweisbarer HDV-RNA in Woche 72 (Ende der behandlungsfreien 24-wöchigen Nachbeobachtungsdauer). In Woche 24 bzw. 48 hatten jeweils 33% bzw. 53% der Patienten ein kombiniertes Ansprechen. 47% bzw. 60% erreichten nicht nachweisbare HDV-RNA oder eine Verringerung der HDV-RNA um ≥2 log10 I.E./mL. Jeweils 64% bzw. 73% erzielten eine ALT-Normalisierung (normale ALT war definiert als ≤31 E./L bei Frauen und ≤41 E./L bei Männern). Ein Patient (7%), der Hepcludex 2 mg erhalten hatte, erreichte in Woche 72 den primären Endpunkt nicht nachweisbarer HDV-RNA; weitere 4 Patienten (27%) erreichten eine Verringerung der HDV-RNA um ≥2 log10 I.E./mL. Drei Patienten, die Hepcludex 2 mg erhalten hatten, erreichten in Woche 72 eine ALT-Normalisierung sowie ein kombiniertes Ansprechen.
• -Pharmakokinetik
• -Pharmakokinetische Eigenschaften
• -Die pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften von Bulevirtid wurden nach intravenöser und subkutaner Anwendung charakterisiert. Mit höheren Dosen nahm die Exposition gegenüber Bulevirtid überproportional zu (Dosisbereich: 100 mcg bis 20 mg intravenös; 800 mcg bis 10 mg subkutan). Nach 14-tägiger Dosierung betrugen die Akkumulationsverhältnisse für die empfohlene 2-mg-Dosierung basierend auf Cmax und AUC0-24h ca. das 2-Fache. Auf der Grundlage der klinischen Ergebnisse und der Populations-PK-Analyse konnte kein Zusammenhang zwischen dem Nachweis von ADA und der PK von Bulevirtid festgestellt werden.
• -Die Steady-State-PK-Parameter von Bulevirtid in Studie MYR301 (basierend auf der Populations-PK-Analyse) sind in Tabelle 3 aufgeführt.
• -Tabelle 3: Pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Bulevirtid nach subkutaner Verabreichung von Hepcludex 2 mg bei HDV-infizierten Erwachsenena
• -Parameterb Bulevirtid
• -Cmax (ng/mL) 24 (20–30)
• -AUC0-24h (ng•h/mL) 261 (216–315)
• +a Résultats intermédiaires.
• +b Concernant le premier critère d'évaluation, la dernière observation reportée (last observation carrying forward, LOCF) était utilisée pour les valeurs manquantes si cela était dû au COVID-19; dans les autres cas, les valeurs manquantes étaient considérées comme des échecs; concernant les deuxième et troisième critères d'évaluation, les valeurs manquantes étaient considérées comme des échecs.
• +c < limite inférieure de quantification [lower limit of quantification, LLOQ], cible non détectée.
• +d Définie comme une valeur d'ALAT comprise dans la plage normale: sites russes: ≤31 U/l pour les femmes et ≤41 U/l pour les hommes; tous les autres sites: ≤34 U/l pour les femmes et ≤49 U/l pour les hommes.
• +e Valeur de p < 0,0001.
• +f Valeur nominale de p < 0,0001.
• +Étude MYR202
• +Dans l'étude MYR202, 56 des 118 patients présentant une infection chronique par le VHD et une réplication virale active ayant antérieurement reçu un traitement par l'interféron, qui avaient une contre-indication à l'interféron ou étaient cirrhotiques, ont été randomisés pour recevoir un traitement par Hepcludex 2 mg + TDF (n = 28) ou par TDF seul (n = 28) pendant 24 semaines. À la semaine 24, 21% des patients inclus dans le groupe Hepcludex 2 mg + TDF avaient obtenu une réponse combinée. Cinquante-quatre pour cent avaient présenté un taux d'ARN du VHD indétectable ou une diminution ≥2 log10 UI/ml, et 43 % avaient obtenu une normalisation des ALAT. À la semaine 24, aucun patient du groupe TDF n'avait obtenu une réponse combinée, 4% présentaient un ARN du VHD indétectable ou une diminution de l'ARN du VHD de ≥2 log10 UI/ml, et 7% avaient obtenu une normalisation des ALAT (des taux d'ALAT ≤31 U/l pour les femmes et ≤41 U/l pour les hommes étaient définis comme normaux).
• +Étude MYR203
• +Dans l'étude MYR203, 15 des 90 patients présentant une infection chronique par VHD ont été randomisés pour recevoir Hepcludex 2 mg une fois par jour pendant 48 semaines. Le critère primaire d'efficacité était défini comme le pourcentage de patients présentant un taux d'ARN du VHD indétectable à la semaine 72 (fin de la période d'observation de 24 semaines sans traitement). Aux semaines 24 et 48, respectivement 33% et 53% des patients présentaient une réponse combinée, et 47% et 60% présentaient un taux d'ARN du VHD indétectable ou une diminution de l'ARN du VHD ≥2 log10 UI/ml, respectivement. Respectivement 64% et 73% des patients présentaient une normalisation des ALAT (des taux d'ALAT ≤31 U/l pour les femmes et ≤41 U/l pour les hommes étaient définis comme normaux). Un patient (7%) qui avait reçu Hepcludex 2 mg a atteint le critère primaire d'évaluation ARN du VHD indétectable à la semaine 72; 4 autres patients (27%) présentaient une diminution de l'ARN du VHD ≥2 log10 UI/ml. Trois patients qui avaient reçu Hepcludex 2 mg présentaient à la semaine 72 une normalisation des ALAT ainsi qu'une réponse combinée.
• +Pharmacocinétique
• +Propriétés pharmacocinétiques
• +Les propriétés pharmacocinétiques (PC) du bulévirtide ont été caractérisées après administration intraveineuse et sous-cutanée. L'exposition au bulévirtide a augmenté de façon plus que proportionnelle avec l'augmentation des doses (domaine posologique: 100 mcg à 20 mg par voie intraveineuse; 800 mcg à 10 mg par voie sous-cutanée). Après une administration de 14 jours, pour la dose recommandée de 2 mg, les taux d'accumulation avaient à peu près doublé sur la base de la Cmax et de l'ASC0-24h. Sur la base des résultats cliniques et des analyses PC de population, aucun lien n'a pu être établi entre la présence d'AAM et la PK du bulévirtide.
• +Les paramètres PC à l'état d'équilibre du bulévirtide dans l'étude MYR301 (sur la base de l'analyse PC de population) sont présentés dans le tableau 3.
• +Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre du bulévirtide après administration sous-cutanée d'Hepcludex 2 mg chez des adultes infectés par le VHDa
• +Paramètreb Bulévirtide
• +Cmax (ng/ml) 24 (20–30)
• +ASC0-24h (ng•h/ml) 261 (216–315)
• -a Expositionsschätzungen aus der Populations-PK-Analyse bei Teilnehmern an der Studie MYR301, n=49.
• -b Werte bezogen auf geometrische Mittelwerte (90%-Konfidenzintervall).
• +a Estimations de l'exposition d'après l'analyse PC de population chez les participants à l'étude MYR301, n = 49.
• +b Valeurs basées sur les moyennes géométriques (intervalle de confiance à 90%).
• -Nach subkutaner Injektion wurden nach 0,5 bis 3 Stunden maximale Plasmakonzentrationen von Bulevirtid erreicht.
• -Es liegen keine Schätzungen der absoluten Bioverfügbarkeit von 2 mg Bulevirtid nach subkutaner Injektion vor. Die Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung von Dosen mit 5 mg und 10 mg wird auf jeweils 48% bzw. 57% geschätzt. Da für Bulevirtid eine nicht-lineare PK gezeigt wurde, sollte die Extrapolation der Bioverfügbarkeit auf andere Dosen mit Vorsicht erfolgen.
• +Après injection sous-cutanée, les concentrations plasmatiques maximales de bulévirtide ont été atteintes en 0,5 à 3 heures.
• +Il n'existe aucune estimation de la biodisponibilité absolue de 2 mg de bulévirtide après injection sous-cutanée. La biodisponibilité après administration sous-cutanée de doses de 5 mg et de 10 mg était estimée respectivement à 48% et à 57%. Puisqu'il a été démontré que la PC du bulévirtide n'était pas linéaire, la prudence est de rigueur pour l'extrapolation de la biodisponibilité à d'autres doses.
• -Die In-vitro-Plasmaproteinbindung ist hoch, wobei > 99,9% von Bulevirtid an Plasmaproteine gebunden ist
• -Nach mehrfacher Verabreichung von 2 mg Bulevirtid als subkutane Injektion wurde das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen in der Studie MYR203 auf 133 L geschätzt.
• -Metabolismus
• -Für Bulevirtid wurden keine Studien zur Biotransformation durchgeführt. Bulevirtid ist ein lineares Peptid, das aus L-Aminosäuren besteht; es wird erwartet, dass es durch Peptidase in Aminosäuren katabolisiert wird. Es werden keine aktiven Metaboliten erwartet.
• -Elimination
• -Bei gesunden Probanden wurde keine Ausscheidung von Bulevirtid in den Urin nachgewiesen. Nach mehrfacher Verabreichung von 2 mg Bulevirtid als subkutane Injektion wurde die mittlere scheinbare systemische Gesamtclearance in der Studie MYR203 auf 12,8 L/h geschätzt. Nach Erreichen der Spitzenkonzentrationen gingen die Plasmakonzentrationen mit einer t1/2 von 3–7 Stunden zurück.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
• -Auf der Grundlage von Populations-PK-Modellen hatten Alter (Jahre; Medianwert [min; max]: 39,0 [18,0; 65,0]), Geschlecht (n, männlich=277; weiblich=137), ethnische Zugehörigkeit (n; Weisse=367; Schwarze oder Afroamerikaner=9; Asiaten=37; andere=1) oder Körpergewicht (kg; Medianwert [min; max]: 74,3 [39,7; 110]) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber Bulevirtid.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Im Populations-PK-Modell zeigte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) (n=154) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n=230) ein Anstieg der AUCtau um 41,5% und ein Anstieg der Cmax um 38,3%. Die Pharmakokinetik von Bulevirtid wurde bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B bzw. C) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nierenfunktionsstörungen
• -In einer Populations-PK-Analyse hatte eine leichte Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥60 und < 90 mL/min, n=60) keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bulevirtid.. Die Pharmakokinetik von Bulevirtid wurde bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 60 mL/min) oder bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, einschliesslich Dialysepatienten, nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»). Da Bulevirtid zu > 99,9% an Plasmaproteine gebunden ist, ist nicht davon auszugehen, dass sich die Bulevirtid-Exposition durch eine Dialyse verändern würde.
• -Ältere Patienten
• -Die Pharmakokinetik von Bulevirtid bei älteren Patienten (ab einem Alter von 65 Jahren) wurde nicht untersucht.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es liegen keine Daten zu Patienten vor, die jünger als 18 Jahre sind.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einfacher und wiederholter Gabe und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Studien zur Kanzerogenität und Genotoxizität von Bulevirtid wurden nicht durchgeführt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die rekonstituierte Injektionszubereitung ist nicht konserviert. Nach Rekonstitution wurde die chemische und physikalische in-use Stabilität für 2 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) gezeigt. Aus mikrobiologischer Sicht wird empfohlen, das Produkt sofort zu verwenden.
• -Rekonstituiertes Hepcludex nicht wiederverwenden oder zur späteren Verwendung aufbewahren.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Im Kühlschrank (2–8°C) lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Zubereitung und Verabreichung der Dosis
• -Patienten sollten von medizinischem Fachpersonalin der ordnungsgemässen Vorgehensweise für die Rekonstitution von Hepcludex mit sterilem Wasser für Injektionszwecke und die Selbstverabreichung von subkutanen Injektionen mit einer Spritze geschult werden. Parenteral verabreichte Arzneimittel sind vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen zu prüfen.
• -Patienten sind anzuweisen, zum Zeitpunkt der Verordnung und bei Bedarf während der laufenden Anwendung von Hepcludex die «Gebrauchsanweisung» zu lesen.
• -Die folgenden Anweisungen sind gegenüber dem Patienten besonders zu betonen:
• -·Hepcludex muss bis zur Zubereitung und Verabreichung im Kühlschrank aufbewahrt werden.
• -·Hepcludex muss vor der Verabreichung mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden.
• -·Das sterile Wasser für Injektionszwecke sowie die Spritze und die Nadeln für die Zubereitung und Injektion werden getrennt von Hepcludex bereitgestellt. Sie sind für Kinder unzugänglich aufzubewahren.
• -·Hepcludex wird als subkutane Injektion verabreicht. Es darf nicht auf anderem Wege verabreicht werden.
• -Anweisungen für die Rekonstitution
• -·Für die aseptische Rekonstitution von Hepcludex fügen Sie der Durchstechflasche mit lyophilisiertem Pulver 1 mL steriles Wasser für Injektionszwecke hinzu.
• -·Klopfen Sie vorsichtig gegen die Durchstechflasche, und rollen Sie sie dann zwischen den Händen, um das Pulver aufzulösen. Bis zur vollständigen Auflösung kann es bis zu 3 Minuten dauern.
• -·Das vollständig aufgelöste Hepcludex sollte klar sein und keinen Schaum aufweisen. Wenn die Hepcludex -Lösung schaumig aussieht, warten Sie etwas länger, bis sich das Pulver aufgelöst hat.
• -·Wenn Blasen in der Lösung zu sehen sind, klopfen Sie vorsichtig gegen die Durchstechflasche, bis sie verschwinden.
• -·Wenn Sie Partikel in der Lösung sehen, nachdem das Pulver (vollständig) aufgelöst ist, verwenden Sie die betreffende Durchstechflasche mit der Lösung nicht.
• -·Die rekonstituierte Lösung sollte sofort verwendet werden. Wenn dies jedoch nicht möglich ist, kann sie bei einer Temperatur von bis zu 25°C bis zu 2 Stunden lang aufbewahrt werden. Nicht im Kühlschrank aufbewahren.
• -Anweisungen zur Verabreichung
• -·Verabreichung als subkutane Injektion in den Oberschenkel oder Unterbauch.
• -·Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte die Verabreichung so bald wie möglich am selben Tag nachgeholt werden. Wenn es jedoch bereits fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte die Dosis ausgelassen und der reguläre Zeitplan für die nächste Dosisgabe eingehalten werden. Es darf keine doppelte Dosis verabreicht werden.
• -·Injektionsstelle bei jeder Injektion wechseln.
• -Durchstechflaschen, Spritzen, Nadeln oder übrig bleibendes steriles Wasser für Injektionszwecke nicht wiederverwenden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Ausführliche Anweisungen für die Anwendung und Handhabung von Hepcludex finden Sie in der Packungsbeilage (siehe Rubrik «Gebrauchsanweisung»).
• -Zulassungsnummer
• +In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est élevée, avec > 99,9% du bulévirtide qui se lie aux protéines plasmatiques.
• +Après administration répétée de 2 mg de bulévirtide en injection sous-cutanée, le volume de distribution apparent moyen était estimé à 133 l dans l'étude MYR203.
• +Métabolisme
• +Aucune étude de biotransformation n'a été réalisée pour le bulévirtide. Le bulévirtide est un peptide linéaire constitué d'acides aminés L; il devrait être dégradé en acides aminés par des peptidases. Aucun métabolite actif n'est attendu.
• +Élimination
• +Chez des volontaires sains, aucune excrétion de bulévirtide dans les urines n'a été détectée. Après administration multiple de 2 mg de bulévirtide en injection sous-cutanée, la clairance systémique totale apparente moyenne dans l'étude MYR203 était estimée à 12,8 l/h. Après avoir atteint les concentrations maximales, les taux plasmatiques ont diminué avec un t1/2 de 3 à 7 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Âge, sexe et origine ethnique
• +Sur la base des modèles PC de population, l'âge (années; médiane [min; max]: 39,0 [18,0; 65,0]), le sexe (n; hommes = 277; femmes = 137), l'origine ethnique (n; blancs = 367; noirs ou afro-américains = 9; asiatiques = 37; autre = 1) ou le poids corporel (kg; médiane [min; max]: 74,3 [39,7; 110]) n'ont exercé aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique au bulévirtide.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Dans un modèle PC de population, une augmentation de l'ASCtau de 41,5% et une augmentation de la Cmax de 38,3% ont été observées chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) (n = 154) par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale (n=230). La pharmacocinétique du bulévirtide n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère (classe B et C de Child-Pugh) (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Au cours d'une analyse PC de population, une insuffisance rénale légère (ClCr ≥60 et < 90 ml/min, n=60) n'a eu aucune influence significative sur la pharmacocinétique du bulévirtide. La pharmacocinétique du bulévirtide n'a pas été étudiée chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale modéré et sévère (ClCr < 60 ml/min) ni chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, y compris les patients dialysés (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Le bulévirtide étant lié à plus de 99,9% aux protéines plasmatiques, on ne s'attend pas à ce que l'exposition au bulévirtide change à la suite d'une dialyse.
• +Patients âgés
• +La pharmacocinétique du bulévirtide n'a pas été étudiée chez les patients âgés (à partir de 65 ans).
• +Enfants et adolescents
• +Il n'existe aucune donnée concernant les patients de moins de 18 ans.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicologie en administration unique et répétée, et la toxicité pour la reproduction et le développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
• +Aucune étude de cancérogénicité ni de génotoxicité du bulévirtide n'a été menée.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Une fois reconstituée, la préparation injectable n'est pas conservée. Après reconstitution, sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 2 heures à température ambiante (jusqu'à 25 °C). Pour des raisons microbiologiques, il est recommandé d'utiliser le produit immédiatement.
• +Ne pas réutiliser et ne pas conserver la préparation d'Hepcludex reconstituée pour une utilisation ultérieure.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Conserver le récipient dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Préparation et administration de la dose
• +Une formation appropriée doit être délivrée aux patients par des professionnels de la santé concernant les bons procédés pour la reconstitution d'Hepcludex avec de l'eau stérile pour préparations injectables et l'auto-administration par injection sous-cutanée à l'aide d'une seringue. Les médicaments administrés par voie parentérale doivent être examinés visuellement avant l'administration à la recherche de particules et de colorations.
• +Il convient de recommander aux patients de lire les «Instructions d'utilisation» d'Hepcludex au moment de la prescription et si besoin pendant son utilisation.
• +Les instructions suivantes doivent être particulièrement soulignées auprès des patients:
• +·Hepcludex doit être conservé au réfrigérateur jusqu'à la préparation et l'administration.
• +·Hepcludex doit être reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables avant l'administration.
• +·L'eau stérile pour préparations injectables, ainsi que la seringue et l'aiguille destinées à la préparation et à l'injection seront fournies séparément d'Hepcludex. Il convient de les conserver hors de portée des enfants.
• +·Hepcludex est administré en injection sous-cutanée. Il ne doit pas être administré par une autre voie.
• +Instructions pour la reconstitution
• +·Pour la reconstitution aseptique d'Hepcludex, injectez 1 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon contenant la poudre lyophilisée.
• +·Tapotez doucement le flacon et roulez-le ensuite doucement entre vos mains pour dissoudre la poudre. La dissolution complète peut prendre jusqu'à 3 minutes.
• +·Lorsqu'il est entièrement dissous, Hepcludex doit être limpide et ne doit pas mousser. Si la solution d'Hepcludex contient de la mousse, attendez un peu plus longtemps, jusqu'à la dissolution de la poudre.
• +·Si vous voyez des bulles dans la solution, tapotez doucement le flacon jusqu'à ce qu'elles disparaissent.
• +·Si vous voyez des particules dans la solution une fois que la poudre est (entièrement) dissoute, n'utilisez pas le flacon concerné contenant la solution.
• +·La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Toutefois, si ce n'est pas possible, elle peut être conservée pendant une durée maximale de 2 heures à une température allant jusqu'à 25 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur.
• +Instructions pour l'administration
• +·Administration en injection sous-cutanée dans la partie supérieure de la cuisse ou dans le bas-ventre.
• +·En cas d'oubli d'une dose, l'administration doit être rattrapée le plus rapidement possible le même jour. Mais s'il est déjà presque l'heure de la prochaine dose, la dose doit être sautée et il faut reprendre le schéma habituel pour l'administration de la prochaine dose. Ne pas administrer de double dose.
• +·Changer de site d'injection à chaque injection.
• +Les flacons, les seringues, les aiguilles ou le reste éventuel d'eau pour préparations injectables ne doivent pas être réutilisés.
• +Les médicaments non utilisés ou les déchets doivent être éliminés selon les recommandations nationales en vigueur.
• +Vous trouverez des instructions détaillées concernant l'utilisation et la manipulation d'Hepcludex dans la notice d'emballage (voir rubrique «Instructions d'utilisation»).
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Hepcludex, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: 30 Einzeldosis-Durchstechflaschen [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Hepcludex, poudre pour solution injectable: 30 flacons unidoses [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2023