• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Erwachsene
• -Remissionsinduktion bei akuten lymphoblastischen bzw. lymphatischen (ALL) und bei akuten myeloischen Leukämien (AML).
• -Die Anwendung erfolgt in Kombination mit anderen Zytostatika.
• -Kinder und Jugendliche
• -Daunorubicin ist als Teil einer Kombinationstherapie zur Behandlung von akuter lymphatischer und akuter myeloischer Leukämie bei Kindern indiziert.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen.
• -Für die Remissionsinduktion mit Daunorubicinhydrochlorid gibt es verschiedene Dosierungsschemata. Die Dosierung richtet sich u.a. nach der Art der Erkrankung sowie klinischen Gegebenheiten.
• -Die folgenden mg/m²-Dosisangaben beziehen sich auf mg Wirkstoff pro m² Körperoberfläche.
• -Erwachsene
• -Die Einzeldosis variiert zwischen 0.5 mg/kg intravenös und 3 mg/kg intravenös, entsprechend ca. 20 mg/m² und 120 mg/m².
• -Dosen von 0.5 bis 1 mg/kg intravenös (ca. 20 mg/m² und 40 mg/m²) können nach ein- oder mehrtägigen Intervallen, Dosen von 2 mg/kg intravenös (ca. 80 mg/m²) nur mit einem Intervall von vier und mehr Tagen verabreicht werden.
• -Einzeldosen von 2.5 mg bis 3 mg/kg intravenös (ca. 100 bis 120 mg/m²), die selten zur Anwendung gelangen, dürfen erst nach 7- bis 14-tägigem Intervall wiederholt werden.
• -Die Anzahl der Infusionen ist von Fall zu Fall verschieden und muss individuell, je nach Ansprechen und Verträglichkeit, festgelegt werden. Dabei muss auf Blutbild und Knochenmark sowie auf die Kombination mit anderen Zytostatika besonders geachtet werden.
• -Eine kumulative Dosis von 550 mg/m² intravenös bei Erwachsenen sollte wegen der Gefahr schwerer Herzschädigungen nicht überschritten werden.
• -Bei vorangegangener oder gleichzeitiger Bestrahlung des Mediastinums sowie Verabreichung von anderen potenziell kardiotoxischen Substanzen sollte eine kumulative Dosis von 400 mg/m² intravenös nicht überschritten werden.
• -Die im Folgenden aufgeführten Dosierungsschemata in freier Kombination mit anderen Zytostatika sind beispielhaft zu verstehen und stellen weder ein Werturteil über klinische Wirksamkeit und therapeutische Sinnhaftigkeit dieser Kombinationen dar, noch schliessen sie etwaige andere potenzielle Kombinationsschemata aus.
• -Tabelle 1: Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
• -Soweit nicht anders verordnet, werden folgende Dosierungsvorschläge gemacht:
• -Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)
• -1. Vincristin 1.5 mg/m² intravenös Tag 1, 8 und 15
• - Daunorubicin 40 mg/m² intravenös Tag 1 + 2, 8 + 9 und 15 + 16
• - Prednison 60 mg/m² oral Tag 1 bis 14, dann ausschleichend bis Tag 21
• -Die Wiederholung erfolgt bis zur Vollremission jeweils am Tag 22. oder
• -2. Vincristin 1.5 mg/m² intravenös Tag 1, 8, 15 und 22
• - Daunorubicin 24 mg/m² intravenös Tag 1, 8, 15 und 22
• - Prednison 60 mg/m² oral Tag 1 bis 22, dann ausschleichend bis Tag 28
• - L-Asparaginase 5000 I.E./m² intravenös Tag 1 bis 14
• -Die Wiederholung erfolgt bis zur Vollremission jeweils am Tag 29.
• -Akute myeloblastische Leukämie (AML)
• -1. Thioguanin 100 mg/m² oral Tag 1 bis 5 und 15 bis 19
• - Daunorubicin 40 mg/m² intravenös Tag 1, 15
• - Cytarabin 100 mg/m² intravenös Tag 1 bis 5 und 15 bis 19
• - Prednison 15 bis 20 mg/m² oral Tag 1 bis 5 und 15 bis 19
• -oder
• -2. Thioguanin 100 mg/m² oral alle 12 Stunden über 7 Tage
• - Cytarabin 100 mg/m² intravenös in 30 Minuten über 7 Tage
• - Daunorubicin 60 mg/m² intravenös Tag 5 bis 7
• -oder
• -3. Cytarabin 100 mg/m² 100 mg/m² intravenös als 24-stündige Infusion am Tag 1 und 2, gefolgt von als 30-minütige Infusion alle 12 Stunden am Tag 3 bis 8
• - Daunorubicin 60 mg/m² intravenös Tag 3, 4, 5
• - Thioguanin 100 mg/m² intravenös oral alle 12 Stunden am Tag 3 bis 10 über 7 Tage
• -oder
• -4. Daunorubicin 45 mg/m² intravenös Tag 1 bis 3
• -Cytarabin 100 mg/m² intravenös über 7 Tage (1. Zyklus) gefolgt von
• -Daunorubicin 45 mg/m² intravenös am Tag 1 und 2
• -Cytarabin 100 mg/m² intravenös über 5 Tage (alle Folgezyklen)
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Adultes
• +Induction d'une rémission dans la leucémie lymphoblastique ou lymphatique aiguë (LLA) et dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA).
• +L'administration a lieu en association avec d'autres cytostatiques.
• +Enfants et adolescents
• +La daunorubicine est indiquée dans le cadre d'un traitement combiné pour le traitement de la leucémie lymphatique aiguë et myéloïde aiguë chez l'enfant.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par le chlorhydrate de daunorubicine doit être effectué uniquement par des médecins expérimentés dans les traitements antitumoraux et en milieu hospitalier ou en coopération avec un établissement hospitalier.
• +Il existe différents schémas posologiques pour l'induction d'une rémission avec le chlorhydrate de daunorubicine. La posologie dépend entre autres du type de maladie et des spécificités cliniques.
• +Les indications de doses suivantes en mg/m² se rapportent à la quantité de principe actif en mg par m² de surface corporelle.
• +Adultes
• +La dose unique varie entre 0.5 mg/kg par voie intraveineuse et 3 mg/kg par voie intraveineuse, ce qui correspond respectivement à environ 20 mg/m² et 120 mg/m².
• +Des doses de 0.5 à 1 mg/kg par voie intraveineuse (environ 20 mg/m² et 40 mg/m²) peuvent être administrées après des intervalles d'un ou plusieurs jours, les doses de 2 mg/kg par voie intraveineuse (environ 80 mg/m²) seulement avec un intervalle de quatre jours ou plus.
• +Les doses uniques de 2.5 mg à 3 mg/kg par voie intraveineuse (environ 100 à 120 mg/m²), qui sont rarement utilisées, ne peuvent être répétées qu'après un intervalle de 7 à 14 jours.
• +Le nombre de perfusions dépend de chaque cas et doit être déterminé individuellement en fonction de la réponse et de la tolérance, en tenant compte en particulier de l'hémogramme et de la moelle osseuse, ainsi que de l'association avec les autres cytostatiques.
• +En raison du risque d'atteintes cardiaques graves, la dose cumulée de 550 mg/m² par voie intraveineuse ne doit pas être dépassée chez l'adulte.
• +En cas de radiothérapie médiastinale préalable ou concomitante et en cas d'administration précédente ou concomitante d'autres substances potentiellement cardiotoxiques, la dose cumulée de 400 mg/m² par voie intraveineuse ne doit pas être dépassée.
• +Les schémas posologiques en association libre avec d'autres cytostatiques figurant ci-dessous sont à considérer comme des exemples et ne constituent pas un jugement de valeur de l'efficacité clinique et de la pertinence thérapeutique de ces associations. Ils n'excluent pas non plus d'autres schémas d'associations potentiels.
• +Tableau 1: Posologie avec indication des doses uniques et quotidiennes
• +Sauf mention contraire, les suggestions posologiques suivantes s'appliquent:
• +Leucémie lymphoblastique aiguë (LLA)
• +1. Vincristine 1.5 mg/m² voie intraveineuse Jours 1, 8 et 15
• + Daunorubicine 40 mg/m² voie intraveineuse Jours 1 + 2, 8 + 9 et 15 + 16
• + Prednisone 60 mg/m² voie orale Jours 1 à 14, puis progressivement jusqu'au Jour 21
• +Le schéma est répété jusqu'à rémission complète au Jour 22. ou
• +2. Vincristine 1.5 mg/m² voie intraveineuse Jours 1, 8, 15 et 22
• + Daunorubicine 24 mg/m² voie intraveineuse Jours 1, 8, 15 et 22
• + Prednisone 60 mg/m² voie orale Jours 1 à 22, puis progressivement jusqu'au Jour 28
• + L-asparaginase 5'000 U.I./m² voie intraveineuse Jours 1 à 14
• +Le schéma est répété jusqu'à rémission complète au Jour 29.
• +Leucémie myéloblastique aiguë (LMA)
• +1. Thioguanine 100 mg/m² voie orale Jours 1 à 5 et 15 à 19
• + Daunorubicine 40 mg/m² voie intraveineuse Jours 1, 15
• + Cytarabine 100 mg/m² voie intraveineuse Jours 1 à 5 et 15 à 19
• + Prednisone 15 à 20 mg/m² voie orale Jours 1 à 5 et 15 à 19
• +ou
• +2. Thioguanine 100 mg/m² voie orale toutes les 12 heures pendant 7 jours
• + Cytarabine 100 mg/m² voie intraveineuse en 30 minutes pendant 7 jours
• + Daunorubicine 60 mg/m² voie intraveineuse Jours 5 à 7
• +ou
• +3. Cytarabine 100 mg/m² 100 mg/m² voie intraveineuse en perfusion de 24 heures les Jours 1 et 2, puis en perfusion de 30 minutes toutes les 12 heures les Jours 3 à 8
• + Daunorubicine 60 mg/m² voie intraveineuse Jours 3, 4, 5
• + Thioguanine 100 mg/m² voie intraveineuse voie orale toutes les 12 heures les Jours 3 à 10 sur 7 jours
• +ou
• +4. Daunorubicine 45 mg/m² voie intraveineuse Jours 1 à 3
• +Cytarabine 100 mg/m² voie intraveineuse sur 7 jours (1er cycle), puis
• +Daunorubicine 45 mg/m² voie intraveineuse Jours 1 et 2
• +Cytarabine 100 mg/m² voie intraveineuse sur 5 jours (tous les cycles suivants)
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Bei Patienten mit ausgiebiger zytostatischer Vorbehandlung oder solchen mit schlechtem Allgemeinzustand ist eine Dosisreduktion vorzunehmen.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Daunorubicin sollte nicht an Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Grad C [Gesamtscore 10-15]) verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Grad A [Gesamtscore 5-6] und B [Gesamtscore 7-9]) wird eine Dosisreduktion anhand der folgenden Bilirubinspiegel empfohlen:
• -·Bilirubin 1.2-3.0 mg/100 ml Hälfte der empfohlenen Startdosis
• -·Bilirubin >3 mg/100 ml ¼ der empfohlenen Startdosis
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] 30-59 ml/min) sollte die Dosis von Daunorubicin auf die Hälfte reduziert werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung ist Daunorubicin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Serumkreatininwerte >3 mg/100 ml) muss die Dosis von Daunorubicinhydrochlorid um 50% reduziert werden.
• -Ältere Patienten
• -Es wird diskutiert, bei Patienten im Alter ab 60 Jahren eine Dosisreduktion vorzunehmen, da die Behandlungsrisiken der Chemotherapie (Frühletalität) dosisabhängig zunehmen.
• -Bei älteren Patienten (ab 60 bis 65 Jahren), die nicht die vorgenannten vollen Dosierungen von Daunorubicinhydrochlorid erhalten sollen oder können, kann zur Remissionsinduktion nachfolgend genannte reduzierte Dosierung zur Anwendung gelangen:
• -30 mg/m² Daunorubicinhydrochlorid intravenös an Tag 1 bis 3 in Kombination mit einer kontinuierlichen intravenösen Dauerinfusion von 100 mg/m² Cytarabin täglich an Tag 1 bis 7.
• -Kinder und Jugendliche
• -Daunorubicinhydrochlorid wird in der Kombinationstherapie meistens in einer Dosierung von 0.5 bis 1.5 mg/kg/Tag (25 bis 45 mg/m²/Tag) gegeben.
• -Die Dosierung von Daunorubicin bei Kindern und Jugendlichen (ab einem Alter von 2 Jahren) wird üblicherweise anhand der Körperoberfläche berechnet und entsprechend dem klinischen Ansprechens und des hämatologischen Status an die individuellen Bedürfnisse des jeweiligen Patienten angepasst.
• -Therapiezyklen können nach 3 bis 6 Wochen wiederholt werden.
• -Zur Einrichtung eines geeigneten Therapieschemas sollten die speziellen und aktuell gültigen Therapieprotokolle und Richtlinien beachtet werden.
• -Die empfohlene kumulative Dosis für Kinder und Jugendliche sollte aufgrund der Gefahr einer schweren Herzschädigung nicht überschritten werden.
• -Für Kinder unter 2 Jahren (oder mit einer Körperoberfläche unter 0.5 m²) beträgt die maximale kumulative Dosis 10 mg/kg.
• -Für Kinder und Jugendliche über 2 Jahren beträgt die maximale kumulative Dosis 300 mg/m².
• -Art der Anwendung
• -Die Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid darf nur nach strenger Indikationsstellung und unter der Aufsicht eines onkologisch-hämatologisch geschulten Arztes erfolgen. Ein klinischer Aufenthalt des Patienten ist im Rahmen einer Induktionstherapie zum Erreichen einer Remission notwendig.
• -Die Zyklen werden nach Ansprechen und Verträglichkeit individuell wiederholt, bis die Remission erfolgreich eingeleitet worden ist.
• -Eine engmaschige Kontrolle der hämatologischen Parameter ist nötig. Während der myelosuppressiven Phase darf der Patient nicht einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt werden, z.B. durch Kontakt mit Infektionsträgern.
• -Die Injektion von Daunorubicinhydrochlorid muss streng intravenös erfolgen. Da paravasale Injektionen von Daunorubicinhydrochlorid schwerwiegende Nekrosen verursachen können, wird empfohlen, das Arzneimittel bevorzugt in den Schlauch einer laufenden intravenösen Infusion mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Infusionslösung oder Glucose 50 mg/ml (5%) Infusionslösung zu geben. Die Infusionsdauer kann zwischen 2 bis 3 Minuten und 30 bis 45 Minuten variieren.
• -Anleitungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise – Hinweise für die Handhabung», für die Verabreichung siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der unter «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -Anhaltende Myelosuppression.
• -Vorliegen schwerer Infektionen.
• -Schwere Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh Grad C [Gesamtscore 10-15]).
• -Schwere Nierenfunktionsbeeinträchtigung (GFR 15-29 ml/min).
• -Herzinsuffizienz.
• -Kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt.
• -Schwere Arrhythmien.
• -Stillzeit.
• -Daunorubicinhydrochlorid darf nicht angewendet werden, wenn die kumulative Höchstdosis von Daunorubicinhydrochlorid (500 bis 600 mg/m² bei Erwachsenen, 300 mg/m² bei Kindern und Jugendlichen ab zwei Jahren, 10 mg/kg Körpergewicht bei Kindern unter zwei Jahren) oder von einem anderen kardiotoxischen Anthracyclin bereits früher verabreicht wurde, da sonst die Gefahr einer lebensgefährlichen Herzschädigung deutlich ansteigt.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Besondere Warnhinweise
• -Beim Umgang mit Daunorubicinhydrochlorid ist jeder Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu vermeiden. Wegen der potenziell mutagenen und karzinogenen Wirkung von Daunorubicinhydrochlorid gelten für Ärzte und Pflegepersonal erhöhte Sicherheitsvorschriften. Besondere Vorsicht ist auch bei Berührung mit den Exkrementen und Erbrochenem der Patienten geboten, die Daunorubicinhydrochlorid oder einen aktiven Metaboliten enthalten können. Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika auszuschliessen.
• -Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung
• -Relative Kontraindikationen sind eine hochgradige Panzytopenie oder isolierte Leuko-/Thrombozytopenie.
• -Weitere relative Kontraindikationen sind schwere Herzrhythmusstörungen, insbesondere ventrikuläre Tachykardien oder Rhythmusstörungen mit klinisch relevanten hämodynamischen Auswirkungen und klinisch manifeste Herzinsuffizienz – auch in der Anamnese – Herzinfarkt, schwere Nieren- und Lebererkrankungen, Gravidität sowie ein schlechter Allgemeinzustand des Patienten. Die Behandlungsentscheidung obliegt im Einzelfall der Nutzen-Risiko-Abschätzung des behandelnden Arztes.
• -Nicht kontrollierte Infektionen, besonders virale (Herpes Zoster), können nach Daunorubicinhydrochlorid-Applikation, bedingt durch dessen immunsuppressiven Effekt, zu lebensgefährlichen Exazerbationen führen.
• -Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit vorangegangener, gleichzeitiger oder geplanter Radiotherapie geboten. Diese haben bei der Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid ein erhöhtes Risiko von Lokalreaktionen im Bestrahlungsfeld (Recall-Phänomene). Eine vorangegangene Bestrahlung des Medastinums erhöht die Kardiotoxizität von Daunorubicinhydrochlorid.
• -Die Patienten sollten sich von den akuten Toxizitäten einer vorhergehenden zytostatischen Therapie (wie etwa Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen) erholen, bevor die Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid begonnen wird.
• -Blutbildendes System
• -Nach Gabe einer therapeutischen Dosis wird es bei allen Patienten zu einer Knochenmarkdepression kommen. Eine reversible Knochenmarksuppression tritt in Abhängigkeit von der Dosis auf und manifestiert sich primär als Leukopenie, Granulozytopenie (Neutropenie) und Thrombozytopenie. Eine Anämie tritt seltener auf. Der Nadir wird 8-10 Tage nach Therapiebeginn erreicht. Eine Erholung tritt generell 2 bis 3 Wochen nach der letzten Injektion ein.
• -Zur Vermeidung von myelotoxischen Komplikationen ist vor und während der Behandlung die sorgfältige Kontrolle des Blutbildes unter besonderer Berücksichtigung der Leukozyten, Granulozyten, Thrombozyten und Erythrozyten erforderlich. Fieber, Infektionen, Sepsis, septischer Schock, Blutungen und Gewebehypoxie können als Folgeerscheinungen der Knochenmarksuppression auftreten und können sogar zum Tod führen. Es muss sichergestellt sein, dass schwere Infektionen und/oder Blutungsepisoden sofort und wirksam behandelt werden können. Eine Myelosuppression kann eine intensive supportive Therapie erforderlich machen.
• -Sekundäre Leukämie
• -Sekundäre Leukämie, mit oder ohne präleukämische Phase, wurde bei mit Anthracyclinen einschliesslich Daunorubicinhydrochlorid behandelten Patienten beschrieben. Eine sekundäre Leukämie wird häufiger beobachtet, wenn solche Arzneimittel in Kombination mit DNS-schädigenden Antineoplastika oder in Kombination mit einer Strahlentherapie angewendet werden, wenn Patienten intensiv mit Zytostatika vorbehandelt waren oder wenn die Dosen der Anthracycline gesteigert wurden. Solche Leukämien haben eine Latenzzeit von 1 bis 3 Jahren.
• -Kardiotoxizität
• -Herzmuskelschädigung stellt eines der grössten Risiken bei der Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid dar. Toxische Herzmuskelschädigung durch Daunorubicinhydrochlorid kann in zwei Formen auftreten. Der dosisunabhängige «Soforttyp» manifestiert sich mit supraventrikulären Arrhythmien (Sinustachykardie, ventrikuläre Extrasystolen, AV-Block) und/oder nichtspezifischen EKG-Anomalien (ST-T-Wellen-Veränderungen, QRS-Niedervoltage, T-Wellen). Angina pectoris, Myokardinfarkt, endomyokardiale Fibrose, Perikarditis/Myokarditis wurden ebenfalls beschrieben. Beim «Spättyp» kann sich eine kongestive Kardiomyopathie entwickeln, vor allem nach hohen kumulativen Dosen von Daunorubicinhydrochlorid. Dies tritt in manchen Fällen während der Therapie ein, häufig aber auch erst Monate bis Jahre nach Abschluss der Behandlung und manifestiert sich klinisch mit globaler Herzinsuffizienz, die gelegentlich über eine akute Herzinsuffizienz zum Tod führen kann. Schweregrad und Häufigkeit dieser Nebenwirkungen hängen von der kumulativen Dosis von Daunorubicinhydrochlorid ab.
• -Vor, während und nach der Behandlung wird daher eine sorgfältige Ãœberwachung der Herzfunktion empfohlen, um das Risiko von kardialen Komplikationen möglichst frühzeitig zu erkennen. Für die Routineüberwachung am besten geeignet sind ein EKG und die Bestimmung der linksventrikulären Auswurffraktion (UKG, MUGA-Scan).
• -Die Grenzdosis liegt für Erwachsene bei ca. 550 mg/m², für Kinder und Jugendliche über zwei Jahren bei 300 mg/m² und für Kinder unter zwei Jahren bei 10 mg/kg Körpergewicht.
• -Zu den Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität zählen eine aktive oder latente Herz-Kreislauferkrankung, vorausgegangene oder gleichzeitige Strahlentherapie des Mediastinums oder im Perikardbereich, vorherige Therapie mit anderen Anthracyclinen oder Anthrazendionen und gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die die kardiale Kontraktibilität supprimieren oder mit kardiotoxischen Arzneimitteln (z.B. Trastuzumab). Anthracycline, einschliesslich Daunorubicinhydrochlorid, sollten nicht zusammen mit anderen kardiotoxischen Arzneimitteln angewendet werden, ausser wenn die Herzfunktion des Patienten engmaschig überwacht wird. Darüber hinaus können auch solche Patienten ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung einer Kardiotoxizität aufweisen, die Anthracycline erhalten, nachdem die Therapie mit anderen kardiotoxischen Wirkstoffen, und hierbei besonders mit solchen mit langer Halbwertszeit, wie z.B. Trastuzumab (variable Halbwertszeit, Auswaschperiode von bis zu 7 Monaten), beendet wurde. Daher wird empfohlen, auf eine Therapie mit Anthracyclinen zu verzichten, bis die Exposition mit den vorhergehenden kardiotoxischen Arzneimitteln vernachlässigbar ist. Falls dies nicht möglich ist, sollte die Herzfunktion der Patienten sorgfältig überwacht werden. Unter diesen Umständen sollte eine kumulative Gesamtdosis von 400 mg/m² bei Erwachsenen nur mit äusserster Vorsicht überschritten werden.
• -In stärkerem Masse gefährdet sind ältere Patienten, Patienten mit einer Herzerkrankung in der Anamnese oder manifester arterieller Hypertonie sowie mit einer Thoraxbestrahlung und ausserdem Kinder. Unter diesen Umständen sollte eine kumulative Gesamtdosis von 400 mg/m² bei Erwachsenen nicht überschritten werden. Aufgrund des erhöhten Risikos einer Myokardschädigung bei Kindern und Jugendlichen wird in diesen Fällen eine kardiologische Langzeitnachbeobachtung empfohlen.
• -Einige Langzeitstudien bei Kindern lassen auch vermuten, dass kongestive Kardiomyopathien nach einer Behandlung mit Anthracyclinen mit einer Latenzzeit von vielen Jahren auftreten und einen progredienten Verlauf zeigen können.
• -Im Vergleich zu Erwachsenen führen wahrscheinlich bereits niedrigere kumulative Gesamtdosen zu einer klinisch relevanten kardialen Funktionsstörung. Eine Publikation von Steinherz et al. (JAMA, Sep 25, 1991 – Vol 266, no. 12) beschreibt die kardiotoxischen Langzeitnebenwirkungen von Doxorubicin und Daunorubicinhydrochlorid bei 201 behandelten Kindern. Die Patienten erhielten eine kumulative Gesamtdosis von Doxorubicin und/oder Daunorubicinhydrochlorid zwischen 200 und 1275 mg/m² (median 450 mg/m²) und zum Teil auch eine mediastinale Bestrahlung. Die Behandlung erfolgte vor 4 bis 20 Jahren (median 7 Jahre). Es wurde angenommen, dass die Kardiotoxizität von Doxorubicin vergleichbar mit jener von Daunorubicinhydrochlorid ist. Eine beeinträchtigte kardiale Pumpfunktion wurde beobachtet, wenn die Shortening Fraction im Echokardiogramm mit <29% oder die Auswurffraktion im Radionuklidventrikulogramm mit <50% bestimmt wurde oder ein Rückgang bei körperlicher Betätigung festgestellt wurde. Die Inzidenz von beeinträchtigter Herzfunktion betrug 11%, wenn die kumulative Anthracyclindosis unter 400 mg/m² lag, 28% bei einer Dosis zwischen 400 und 599 mg/m², 47% bei einer Dosis zwischen 600 und 799 mg/m² und 100% bei sieben Patienten, die mehr als 800 mg/m² erhalten hatten. Eine zusätzliche Bestrahlung erhöhte die Inzidenz von Herzfunktionsstörung in jedem Dosisstadium; neun von 201 untersuchten Patienten zeigten zusätzlich auch kardiale Symptome in der Form von Herzinsuffizienz, Erregungsleitungsstörungen und Arrhythmien. Bei 4 von 9 betroffenen Patienten traten die Symptome erstmals 12 bis 18 Jahre nach Abschluss der Chemotherapie auf.
• -Leber- und Nierenfunktion
• -Daunorubicinhydrochlorid wird vorwiegend in der Leber metabolisiert und über die Gallenwege ausgeschieden. Zur Vermeidung von Komplikationen wird vor Therapiebeginn mit Daunorubicinhydrochlorid eine Kontrolle der Leberfunktion empfohlen. Einschränkungen der Leberfunktion erfordern eine Dosisreduktion und richten sich nach dem Serumbilirubinspiegel (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung dürfen Daunorubicin nicht verabreicht erhalten (siehe «Kontraindikationen»).
• -Auch eingeschränkte Nierenfunktion kann eine Toxizitätssteigerung bewirken. Die Nierenfunktion sollte daher vor Beginn der Behandlung überprüft werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -Hyperurikämie und Harnsäurenephropathie können als Folge eines massenhaften Absterbens der leukämischen Zellen gemeinsam mit einer möglichen Nierenfunktionsbeeinträchtigung auftreten, vor allem bei Vorliegen von erhöhten Leukozytenwerten vor Therapiebeginn. Das Ausmass ist abhängig von der Gesamttumormasse. Eine prophylaktische Gabe von Allopurinol ist bei der Behandlung der akuten Leukämien (Erstbehandlung) nötig, um eine Tubulusschädigung mit Niereninsuffizienz aus obigen Gründen zu vermeiden. Möglicherweise kann die Entwicklung eines nephrotischen Syndroms ausgelöst werden.
• -Die Blutspiegel von Harnsäure, Kalium, Kalziumphosphat und Kreatinin sollten nach der initialen Therapie überprüft werden. Hydratation, Harnalkalisierung und Prophylaxe mit Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie können die potenziellen Komplikationen eines Tumorlysesyndroms möglichst gering halten.
• -Immunsuppressive Effekte/Erhöhte Infektanfälligkeit
• -Die Anwendung von Lebendimpfstoff oder abgeschwächtem Lebendimpfstoff kann bei durch Chemotherapeutika, einschliesslich Daunorubicinhydrochlorid, immunsupprimierten Patienten zu schweren oder tödlichen Infekten führen. Bei Patienten, die Daunorubicinhydrochlorid erhalten, sollten Impfungen mit Lebendimpfstoff unterbleiben. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können gegeben werden; deren Wirksamkeit kann jedoch verringert sein.
• -Gastrointestinale Erkrankungen
• -Daunorubicinhydrochlorid kann Ãœbelkeit und Erbrechen verursachen. Schwere Ãœbelkeit und Erbrechen können zu einer Dehydratation führen. Ãœbelkeit und Erbrechen können durch eine entsprechende antiemetische Therapie vermieden oder gelindert werden.
• -Mukositis (hauptsächlich Stomatitis, weniger häufig Ösophagitis) kann bei Patienten unter Therapie mit Daunorubicinhydrochlorid auftreten. Mukositis/Stomatitis treten im Allgemeinen bereits früh nach der Verabreichung des Arzneimittels auf und können in schwerer Form innerhalb weniger Tage zu Schleimhautulzerationen fortschreiten. Die meisten Patienten erholen sich bis zur dritten Therapiewoche von dieser Nebenwirkung.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Nach paravasaler Applikation stellen sich lokale Reizerscheinungen und in Abhängigkeit von der Paravasatmenge schwere Cellulitis, schmerzhafte Gewebeulzerationen und Gewebenekrosen ein. Sie machen unter Umständen chirurgische Eingriffe nötig. Irreversible Gewebeschädigung ist möglich. Lokale Phlebitis, Thrombophlebitis und/oder venöse Sklerose/Phlebosklerose können ebenfalls auftreten, vor allem wenn Daunorubicinhydrochlorid in kleine Gefässe oder wiederholt in die gleiche Vene injiziert wird. Das Risiko von Phlebitis/Thrombophlebitis kann bei Befolgung der in «Dosierung/Anwendung» empfohlenen Vorgangsweise auf ein Minimum reduziert werden.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Alopezie. Eine vollständige Alopezie unter Einschluss des Bartwuchses und des Kopfhaars, der Achselbehaarung und der Schamhaare tritt bei Höchstdosen von Daunorubicinhydrochlorid fast immer auf. Diese Nebenwirkung kann eine Belastung für die Patienten bedeuten, ist aber üblicherweise reversibel, wobei ein Nachwachsen des Haars üblicherweise innerhalb von zwei bis drei Monaten nach Abschluss der Therapie erfolgt.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Daunorubicinhydrochlorid wirkt fertilitätshemmend. Amenorrhoe und Azoospermie können sich einstellen. Der Schweregrad ist dosisabhängig. Irreversible Fertilitätsstörungen sind möglich (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Neurologische Erkrankungen
• -Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
• -Es wurde berichtet, dass bei der Anwendung von Daunorubicin im Rahmen einer Kombinationschemotherapie Fälle von PRES aufgetreten sind. PRES ist eine neurologische Erkrankung, die mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen verbunden sein kann. Es kann eine leichte bis schwere Hypertonie vorliegen. Eine Magnetresonanztomographie ist notwendig, um die Diagnose eines PRES zu bestätigen. Bei Patienten mit PRES sollte ein Abbruch der Daunorubicin-Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Interaktionen
• -Da Daunorubicinhydrochlorid meist als Teil einer Kombinationstherapie mit anderen Zytostatika verwendet wird, kann sich die Gesamttoxizität, insbesondere hinsichtlich der Myelosuppression und gastrointestinalen Toxizität, verstärken. Die gleichzeitige Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid und anderen kardiotoxischen Substanzen oder einer Strahlentherapie des Mediastinums verstärken die Kardiotoxizität von Daunorubicinhydrochlorid. Daher ist hier, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von anderen kardioaktiven Substanzen (z.B. Kalziumantagonisten), eine besonders sorgfältige Ãœberwachung der Herzfunktion während der gesamten Therapie erforderlich. Bei einer (Vor-) Behandlung mit Medikamenten, welche die Knochenmarkfunktion beeinflussen (z.B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Arzneimittel), ist die Möglichkeit einer ausgeprägten Störung der Hämatopoese zu beachten. Die Dosierung von Daunorubicinhydrochlorid ist gegebenenfalls zu modifizieren. Bei Kombination mit anderen Zytostatika (z.B. Cytarabin, Cyclophosphamid) können die toxischen Wirkungen der Daunorubicinhydrochloridtherapie verstärkt werden.
• -Daunorubicinhydrochlorid wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert; jede Begleitmedikation, die die Leberfunktion beeinflusst, kann auch die Verstoffwechselung oder die Pharmakokinetik von Daunorubicinhydrochlorid und folglich dessen Wirksamkeit und/oder Toxizität beeinflussen. Die Kombination von Daunorubicinhydrochlorid mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln (z.B. Methotrexat) kann bei einer Beeinträchtigung des hepatischen Metabolismus und/oder der biliären Ausscheidung von Daunorubicinhydrochlorid zu einer Erhöhung der Toxizität der Substanz führen.
• -Dies kann zu einer Verstärkung der Nebenwirkungen führen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Zytostatika erhöht sich das Risiko für das Auftreten gastrointestinaler Nebenwirkungen. Arzneimittel, die zu einer Verzögerung der Harnsäureausscheidung führen (z.B. Sulfonamide, bestimmte Diuretika), können bei gleichzeitiger Anwendung von Daunorubicinhydrochlorid zu einer verstärkten Hyperurikämie führen.
• -Bei der Gabe oraler Begleitmedikamente ist generell zu beachten, dass deren Einnahme und Resorption durch die im Zusammenhang mit einer intensiven, Daunorubicinhydrochlorid-haltigen Chemotherapie häufig auftretende orale und gastrointestinale Mukositis erheblich beeinflusst werden kann.
• -Im Zusammenhang mit der gleichzeitigen Einnahme von thrombozytenaggregationshemmenden Substanzen (z.B. Acetylsalicylsäure) muss bei thrombozytopenischen Patienten mit einer zusätzlich gesteigerten Blutungsneigung gerechnet werden.
• -Während der Daunorubicinhydrochloridtherapie sollten keine Impfungen mit lebenden Erregern durchgeführt werden.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -In Tierstudien wurde Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Wie die meisten anderen Krebsmedikamente hat auch Daunorubicin bei Tieren ein embryotoxisches, teratogenes, mutagenes und kanzerogenes Potenzial gezeigt. Es gibt keine oder nur beschränkte Daten zur Anwendung von Daunorubicin bei schwangeren Frauen, obwohl einige Frauen, die Daunorubicin während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft erhielten, offensichtlich normale Kinder zur Welt brachten.
• -Laut experimentellen Daten muss das Arzneimittel bei Anwendung bei einer schwangeren Frau als mögliche Ursache von fötalen Missbildungen erachtet werden. Daunorubicin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Daunorubicin und rechtfertigt das mögliche Risiko für den Fötus. Frauen im gebärfähigen Alter, die sich einer Therapie mit Daunorubicin unterziehen müssen, sollten über die mögliche Gefahr für das ungeborene Kind unterrichtet und darauf hingewiesen werden, eine Schwangerschaft während der Behandlung zu vermeiden. Falls das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder falls die Patientin während der Behandlung mit dem Arzneimittel schwanger wird, sollte die Möglichkeit einer genetischen Beratung genutzt werden. In jedem Fall wird bei Föten und Neugeborenen von Müttern, die während der Schwangerschaft eine Behandlung mit Daunorubicin erhielten, eine kardiologische Untersuchung und eine Untersuchung des Blutbildes empfohlen.
• -Stillzeit
• -Es liegen keine Daten zum Ãœbertritt von Daunorubicinhydrochlorid in die Muttermilch vor. Andere Anthracycline gehen in die Muttermilch über. Stillen ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Fertilität
• -Es liegen keine klinischen Daten vor. Nichtklinische Fertilitätsstudien wurden nicht durchgeführt, es wurden allerdings in einer Studie an Hunden unerwünschte Wirkungen auf die Hoden beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• -Empfängnisverhütende Massnahmen bei Männern und Frauen
• -Daunorubicin könnte Chromosomenschäden bei menschlichen Spermatozoen induzieren. Männer sollten aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität vor Beginn einer Behandlung mit Daunorubicin eine Beratung zur Spermakonservierung erhalten. Männer, die mit Daunorubicin behandelt werden, sollten während der Therapie und für mindestens 14 Wochen nach Verabreichung der letzten Dosis eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid und für mindestens 27 Wochen nach Verabreichung der letzten Dosis eine sichere Kontrazeption durchführen. Bei Kinderwunsch nach einer Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid wird ebenfalls eine genetische Beratung empfohlen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Daunorubicinhydrochlorid führt zu Episoden von Ãœbelkeit und Erbrechen, die zeitweise zu einer Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen können.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Behandlung mit Daunorubicin ist mit potenziell schwerwiegenden Toxizitäten verbunden, einschliesslich Knochenmarkdepression, sekundäre Leukämie, Kardiotoxizität, Infektionen, Dehydrierung aufgrund starker Ãœbelkeit und Erbrechen, Mukositis, Tumorlysesyndrom und Gewebenekrose oder Thrombophlebitis an der Injektionsstelle (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
• -Bei der Bewertung von unerwünschten Wirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
• -Sehr häufig (≥1/10)
• -Häufig (≥1/100, <1/10)
• -Gelegentlich (≥1/1'000, <1/100)
• -Selten (≥1/10'000, <1/1'000)
• -Sehr selten (<1/10'000)
• -Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
• -Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Sehr häufig Sepsis/Septikämie*, Infektionen*
• -Nicht bekannt Septischer Schock*
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Gelegentlich Akute myeloische Leukämie
• -Nicht bekannt Myelodysplastisches Syndrom
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig Knochenmarkinsuffizienz, Panzytopenie, Leukopenie, Granulozytopenie (Neutropenie), Thrombozytopenie, Anämie
• -Erkrankungen des Immunsystems Nicht bekannt Anaphylaxie/anaphylaktoide Reaktionen
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Nicht bekannt Dehydratation, akute Hyperurikämie (mit möglicher Beeinträchtigung der Nierenfunktion, vor allem bei Vorliegen von erhöhten Leukozytenzahlen vor Beginn der Behandlung)
• -Herzerkrankungen Sehr häufig Kardiomyopathie (mit klinischer Manifestation mit Dyspnoe, Zyanose, Ödemen [peripher, kardial], Hepatomegalie, Aszites, Pleuraerguss und manifester kongestiver Herzinsuffizienz)
• -Gelegentlich Myokardinfarkt
• -Nicht bekannt Myokardischämie (Angina pectoris), endomyokardiale Fibrose, Perikarditis/Myokarditis, supraventrikuläre Tachyarrhythmien (wie etwa Sinustachykardie, ventrikuläre Extrasystolen, Herzblock)
• -Gefässerkrankungen Sehr häufig Blutung
• -Nicht bekannt Flush, Schock, Thrombophlebitis, Phlebosklerose (Venensklerosen können in der Folge einer Injektion des Arzneimittels in ein kleines Gefäss oder einer wiederholten Injektion in die gleiche Vene auftreten)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Nicht bekannt Hypoxie
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Ãœbelkeit/Erbrechen, Diarrhoe, Ösophagitis, Mukositis/Stomatitis (Schmerzen oder Brennen, Erythem, Erosionen, Ulzerationen, Blutung, Infektionen)
• -Häufig Bauchschmerzen
• -Nicht bekannt Kolitis
• -Leber- und Gallenerkrankungen Nicht bekannt Hepatitis, Leberversagen
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Sehr häufig Alopezie (reversibel), Erythem, Hautausschlag
• -Nicht bekannt Kontaktdermatitis, Ãœberempfindlichkeit bei Bestrahlung (Recall-Phänomen), Pruritus, Hyperpigmentierung der Haut und Nägel, Urtikaria
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nicht bekannt Chromaturie (Rotfärbung des Urins für 1-2 Tage nach der Applikation)
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Nicht bekannt Amenorrhoe, Azoospermie
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Pyrexie, Schmerzen
• -Häufig Phlebitis an der Infusionsstelle
• -Nicht bekannt Tod, Hyperpyrexie, Extravasation an der Infusionsstelle (sofortiger lokaler Schmerz/Brennen, schwere Cellulitis, schmerzhafte Ulzeration und Gewebenekrose), venöse Sklerose, Schüttelfrost
• -Untersuchungen Sehr häufig Erhöhte Bilirubinwerte im Blut, Erhöhung von Aspartataminotransferase, Erhöhung der Blutwerte für alkalische Phosphatase
• -Häufig EKG-Anomalien (z.B. nichtspezifische ST-T-Wellenveränderungen, QRS-Niedervoltage, T-Wellen)
• +Instructions posologiques particulières
• +Chez les patients ayant reçu un prétraitement cytostatique intensif ou dont l'état général est mauvais, la dose doit être réduite.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La daunorubicine ne doit pas être administrée aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C [score total de 10-15]) (voir «Contre-indications»).
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A [score total de 5-6] et B [score total de 7-9]), une réduction de la dose sur la base des concentrations de bilirubine suivantes est recommandée:
• +·Bilirubine 1.2-3.0 mg/100 ml Moitié de la dose initiale recommandée
• +·Bilirubine >3 mg/100 ml ¼ de la dose initiale recommandée
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (débit de filtration glomérulaire [DFG] de 30-59 ml/min), la dose de daunorubicine doit être réduite de moitié (voir «Contre-indications»). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la daunorubicine est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• +En cas d'insuffisance rénale (créatinine sérique >3 mg/100 ml), la dose de chlorhydrate de daunorubicine doit être réduite de 50%.
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés de 60 ans et plus, on s'interroge sur la pertinence d'une réduction de la dose, car les risques liés au traitement chimiothérapeutique (mortalité précoce) augmentent en fonction de la dose.
• +Chez les patients âgés (de 60 à 65 ans) qui ne doivent ou ne peuvent pas recevoir les posologies complètes de chlorhydrate de daunorubicine, la posologie réduite suivante peut être utilisée pour l'induction d'une rémission:
• +30 mg/m² de chlorhydrate de daunorubicine par voie intraveineuse les Jours 1 à 3 en association avec une perfusion intraveineuse continue de 100 mg/m² de cytarabine par jour les Jours 1 à 7.
• +Enfants et adolescents
• +Dans le cadre du traitement combiné, le chlorhydrate de daunorubicine est généralement administré à une posologie de 0.5 à 1.5 mg/kg/jour (25 à 45 mg/m²/jour).
• +La posologie de la daunorubicine chez les enfants (à partir de l'âge de 2 ans) et les adolescents est généralement calculée à l'aide de la surface corporelle et ajustée aux besoins individuels de chaque patient en fonction de la réponse clinique et du statut hématologique.
• +Les cycles de traitement peuvent être répétés après 3 à 6 semaines.
• +Afin d'établir un schéma thérapeutique approprié, il convient de tenir compte des protocoles thérapeutiques et directives spécifiques et actuellement en vigueur.
• +En raison du risque d'atteinte cardiaque sévère, la dose cumulée recommandée pour les enfants et les adolescents ne doit pas être dépassée.
• +Pour les enfants de moins de 2 ans (ou dont la surface corporelle est inférieure à 0.5 m²), la dose cumulée maximale est de 10 mg/kg.
• +Pour les enfants de plus de 2 ans et les adolescents, la dose cumulée maximale est de 300 mg/m².
• +Mode d'administration
• +Le chlorhydrate de daunorubicine doit être utilisé seulement sur indication formelle et sous la supervision d'un médecin formé à l'hémato-oncologie. Dans le cadre d'un traitement d'induction visant à obtenir une rémission, le patient doit être hospitalisé.
• +Les cycles sont répétés selon la réponse et la tolérance individuelles jusqu'à l'induction effective d'une rémission.
• +Il est nécessaire de contrôler étroitement les paramètres hématologiques. Pendant la phase myélosuppressive, le patient ne doit pas être exposé à un risque accru d'infection, par ex. par contact avec des vecteurs d'infections.
• +L'injection de chlorhydrate de daunorubicine doit se faire strictement par voie intraveineuse. Étant donné que l'injection paravasculaire de chlorhydrate de daunorubicine peut provoquer des nécroses sévères, il est recommandé d'administrer le médicament de préférence dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse en cours de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) ou de glucose à 50 mg/ml (5%). La durée de la perfusion peut varier entre 2 à 3 minutes et 30 à 45 minutes.
• +Pour les instructions de reconstitution du médicament avant utilisation, voir «Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation»; pour l'administration, voir «Mises en garde et précautions».
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous «Composition».
• +Myélosuppression persistante.
• +Présence d'infections sévères.
• +Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C [score total de 10-15]).
• +Insuffisance rénale sévère (DFG 15-29 ml/min).
• +Insuffisance cardiaque.
• +Infarctus du myocarde récent.
• +Arythmies sévères.
• +Allaitement.
• +Le chlorhydrate de daunorubicine ne doit pas être utilisé lorsque la dose cumulée maximale de chlorhydrate de daunorubicine (500 à 600 mg/m² chez les adultes, 300 mg/m² chez les enfants à partir de deux ans et les adolescents, 10 mg/kg de poids corporel chez les enfants de moins de deux ans) ou d'une autre anthracycline cardiotoxique a déjà été administrée auparavant, car cela augmenterait le risque d'une atteinte cardiaque menaçant le pronostic vital.
• +Mises en garde et précautions
• +Mises en garde particulières
• +Lors de la manipulation du chlorhydrate de daunorubicine, tout contact avec la peau et les muqueuses doit être évité. En raison de l'effet mutagène et carcinogène potentiel du chlorhydrate de daunorubicine, des consignes de sécurité renforcées s'appliquent aux médecins et au personnel soignant. Une prudence particulière s'impose également lors du contact avec les selles et les vomissures des patients, qui peuvent contenir du chlorhydrate de daunorubicine ou un métabolite actif. La manipulation d'agents cytotoxiques doit être exclue chez les femmes enceintes.
• +Précautions d'utilisation
• +Une pancytopénie sévère ou une leucopénie/thrombopénie isolée constitue une contre-indication relative.
• +Les autres contre-indications relatives sont les suivantes: arythmies sévères, en particulier tachycardies ventriculaires ou arythmies accompagnées d'effets hémodynamiques cliniquement pertinents et insuffisance cardiaque manifeste (aussi dans l'anamnèse), infarctus du myocarde, affections rénales et hépatiques sévères, grossesse et mauvais état général du patient. La décision thérapeutique appartient au médecin traitant en fonction de son évaluation du rapport bénéfice-risque au cas par cas.
• +Les infections non contrôlées, en particulier d'origine virale (zona), peuvent entraîner des exacerbations potentiellement mortelles après l'administration de chlorhydrate de daunorubicine, en raison de son effet immunosuppresseur.
• +Une prudence particulière s'impose chez les patients traités par le passé ou simultanément par radiothérapie ou chez lesquels une radiothérapie est prévue. En effet, le risque de réactions locales dans la zone irradiée (phénomènes de rappel) est accru chez ces patients. Une radiothérapie préalable du médiastin augmente la cardiotoxicité du chlorhydrate de daunorubicine.
• +Avant l'instauration du traitement par le chlorhydrate de daunorubicine, les patients doivent se rétablir des toxicités aiguës de tout traitement cytostatique précédent (telles que stomatite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées).
• +Système hématopoïétique
• +Après l'administration d'une dose thérapeutique, une dépression médullaire se produira chez tous les patients. Une dépression médullaire réversible survient en fonction de la dose et se manifeste principalement sous la forme d'une leucopénie, d'une granulocytopénie (neutropénie) et d'une thrombopénie. L'apparition d'une anémie est plus rare. Le nadir est atteint 8 à 10 jours après le début du traitement. Le rétablissement survient généralement 2 à 3 semaines après la dernière injection.
• +Afin d'éviter les complications myélotoxiques, il est nécessaire de contrôler attentivement l'hémogramme en prenant particulièrement en compte les leucocytes, les granulocytes, les thrombocytes et les érythrocytes avant et pendant le traitement. De la fièvre, des infections, un sepsis, un choc septique, des hémorragies et une hypoxie tissulaire sont des manifestations consécutives d'une dépression médullaire et peuvent se produire, voire entraîner le décès. Le traitement immédiat et efficace des infections sévères et/ou des épisodes hémorragiques doit être garanti. Une dépression médullaire peut nécessiter un traitement de soutien intensif.
• +Leucémie secondaire
• +Une leucémie secondaire, avec ou sans phase préleucémique, a été décrite chez des patients traités par des anthracyclines, y compris le chlorhydrate de daunorubicine. L'apparition d'une leucémie secondaire est plus fréquente lorsque les anthracyclines sont administrées en association avec des substances antinéoplasiques qui provoquent des lésions de l'ADN ou en association avec une radiothérapie, lorsque les patients ont été au préalable traités par de hautes doses de cytostatiques, ou lorsque les doses d'anthracyclines ont été augmentées. Le temps de latence de ce type de leucémie est de 1 à 3 ans.
• +Cardiotoxicité
• +L'un des plus gros risques du traitement par le chlorhydrate de daunorubicine est une atteinte du muscle cardiaque. L'atteinte toxique du muscle cardiaque par le chlorhydrate de daunorubicine peut prendre deux formes. Le «type immédiat» non dose-dépendant se manifeste par des arythmies supraventriculaires (tachycardie sinusale, extrasystoles ventriculaires, bloc AV) et/ou des anomalies non spécifiques à l'ECG (modifications des ST-T, bas voltage du QRS, ondes T). Des cas d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, de fibrose endomyocardique et de péricardite/myocardite ont également été décrits. Dans le cas du «type tardif», une cardiomyopathie congestive peut se développer, surtout après des doses cumulées élevées de chlorhydrate de daunorubicine. Celle-ci survient parfois pendant le traitement, mais souvent plusieurs mois à années après la fin du traitement. Sa manifestation clinique prend la forme d'une insuffisance cardiaque globale, qui dans des cas occasionnels peut se transformer en une insuffisance cardiaque aiguë et entraîner le décès. La sévérité et la fréquence de ces effets secondaires dépendent de la dose cumulée du chlorhydrate de daunorubicine.
• +Une surveillance attentive de la fonction cardiaque est donc recommandée avant, pendant et après le traitement, afin d'identifier le plus tôt possible le risque de complications cardiaques. L'ECG et la mesure de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (échocardiographie, MUGA) sont les examens les plus adaptés à la surveillance de routine.
• +La dose limite est d'environ 550 mg/m² chez les adultes, de 300 mg/m² chez les enfants de plus de deux ans et les adolescents, et de 10 mg/kg de poids corporel chez les enfants de moins de deux ans.
• +Parmi les facteurs de risque d'une cardiotoxicité figurent une affection cardiovasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ou simultanée du médiastin ou de la zone péricardique, un traitement préalable par d'autres anthracyclines ou anthraquinones et un traitement simultané par des médicaments supprimant la contractilité cardiaque ou par des médicaments cardiotoxiques (tels que le trastuzumab). Les anthracyclines, y compris le chlorhydrate de daunorubicine, ne doivent pas être co-administrées avec d'autres médicaments cardiotoxiques, à moins que la fonction cardiaque du patient soit étroitement surveillée. En outre, les patients recevant des anthracyclines peuvent également présenter un risque accru de développer une cardiotoxicité après la fin du traitement par d'autres principes actifs cardiotoxiques, et en particulier ceux dont la demi-vie est longue, tels que le trastuzumab (demi-vie variable, période de wash-out pouvant aller jusqu'à 7 mois). Il est donc recommandé de renoncer à un traitement par des anthracyclines jusqu'à ce que l'exposition aux médicaments cardiotoxiques précédents soit négligeable. Si cela n'est pas possible, la fonction cardiaque du patient doit être surveillée attentivement. Dans ces circonstances, la dose cumulée totale de 400 mg/m² ne peut être dépassée chez les adultes qu'avec une extrême prudence.
• +Les patients âgés, les patients présentant un antécédent de cardiopathie ou une hypertension artérielle manifeste, les patients recevant une radiothérapie thoracique et les enfants sont particulièrement à risque. Dans ces circonstances, la dose cumulée totale de 400 mg/m² ne doit pas être dépassée chez les adultes. En raison du risque accru d'atteinte myocardique chez les enfants et les adolescents, un suivi cardiologique au long cours est recommandé dans ces cas.
• +Certaines études à long terme menées chez des enfants laissent également supposer que des cardiomyopathies congestives surviennent après le traitement par des anthracyclines avec une latence de nombreuses années, et qu'elles peuvent être évolutives.
• +Des doses cumulées totales plus faibles que chez l'adulte semblent déjà conduire à une dysfonction cardiaque cliniquement pertinente. Une publication de Steinherz et al. (JAMA, Sep 25, 1991 – Vol 266, no. 12) décrit les effets secondaires cardiotoxiques à long terme de la doxorubicine et du chlorhydrate de daunorubicine chez 201 enfants traités. Les patients ont reçu une dose cumulée totale de doxorubicine et/ou de chlorhydrate de daunorubicine entre 200 et 1'275 mg/m² (médiane de 450 mg/m²) et parfois également une radiothérapie médiastinale. Le traitement avait eu lieu 4 à 20 ans auparavant (médiane de 7 ans). Il a été supposé que la cardiotoxicité de la doxorubicine est similaire à celle du chlorhydrate de daunorubicine. Une défaillance de la fonction pompe était observée lorsque la «Shortening Fraction» (fraction de Raccourcissement) était <29% à l'échocardiogramme ou que la fraction d'éjection était <50% à la ventriculographie radionucléide ou en cas de déclin constaté lors d'une activité physique. L'incidence des défaillances cardiaques était de 11% lorsque la dose cumulée d'anthracycline était inférieure à 400 mg/m², de 28% à une dose située entre 400 et 599 mg/m², de 47% à une dose située entre 600 et 799 mg/m² et de 100% chez sept patients qui avaient reçu plus de 800 mg/m². Une radiothérapie complémentaire a augmenté l'incidence des troubles de la fonction cardiaque à tous les intervalles posologiques; neuf patients parmi les 201 examinés ont également présenté des symptômes cardiaques prenant la forme d'une insuffisance cardiaque, de troubles de la conduction cardiaque et d'arythmies. Chez 4 des 9 patients concernés, les symptômes sont survenus pour la première fois 12 à 18 ans après la fin de la chimiothérapie.
• +Fonction hépatique et rénale
• +Le chlorhydrate de daunorubicine est principalement métabolisé par le foie et excrété par les voies biliaires. Afin d'éviter les complications, un contrôle de la fonction hépatique est recommandé avant le début du traitement par le chlorhydrate de daunorubicine. Les insuffisances hépatiques nécessitent une réduction de la dose et sont définies en fonction de la concentration sérique de bilirubine (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas recevoir de daunorubicine (voir «Contre-indications»).
• +L'insuffisance rénale peut également renforcer la toxicité. La fonction rénale doit donc être contrôlée avant le début du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +Une hyperuricémie et une néphropathie urique peuvent survenir à la suite de la mort massive des cellules leucémiques et s'accompagner d'une insuffisance rénale potentielle, surtout en présence d'un nombre accru de leucocytes avant le début du traitement. L'ampleur de ces effets indésirables dépend de la masse tumorale totale. L'administration prophylactique d'allopurinol est nécessaire dans le traitement des leucémies aiguës (traitement initial) afin d'éviter une lésion tubulaire avec insuffisance rénale pour les raisons mentionnées précédemment. Le développement d'un syndrome néphrotique peut être déclenché.
• +Les taux sanguins d'acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doivent être contrôlés après le traitement initial. Une bonne hydratation, une alcalinisation des urines et un traitement préventif par l'allopurinol visant à éviter une hyperuricémie peuvent limiter au maximum les complications potentielles d'un syndrome de lyse tumorale.
• +Effets immunosuppresseurs / susceptibilité accrue aux infections
• +Chez les patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, y compris le chlorhydrate de daunorubicine, l'administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués peut entraîner des infections sévères, voire fatales. Chez les patients recevant du chlorhydrate de daunorubicine, l'administration de vaccins vivants est à proscrire. Les vaccins tués ou inactivés peuvent en revanche être administrés, mais leur efficacité peut être réduite.
• +Affections gastro-intestinales
• +Le chlorhydrate de daunorubicine peut provoquer des nausées et des vomissements. Les nausées et vomissements sévères peuvent entraîner une déshydratation. Un traitement antiémétique permet d'éviter ou d'atténuer les nausées et les vomissements.
• +Une mucite (principalement une stomatite, plus rarement une Å“sophagite) peut survenir chez les patients sous traitement par le chlorhydrate de daunorubicine. La mucite et stomatite surviennent généralement peu après l'administration du médicament et peuvent, lorsqu'elles sont sévères, évoluer en quelques jours en des lésions muqueuses. La plupart des patients sont rétablis de cet effet secondaire à la troisième semaine de traitement.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Après une administration paravasculaire, des irritations locales et, selon la quantité injectée par voie paravasculaire, une cellulite sévère, des ulcérations tissulaires douloureuses et des nécroses tissulaires apparaissent. Elles nécessitent des interventions chirurgicales dans certains cas. Des lésions tissulaires irréversibles sont possibles. Une phlébite locale, une thrombophlébite et/ou une sclérose/phlébosclérose veineuse sont également possibles, en particulier lorsque le chlorhydrate de daunorubicine est injecté dans de petits vaisseaux ou de manière répétée dans la même veine. Le respect de la procédure recommandée à la section «Posologie/Mode d'emploi» permet de réduire au maximum le risque de phlébite/thrombophlébite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Alopécie. Une alopécie complète, incluant la barbe et les cheveux, les poils axillaires et pubiens, survient presque toujours lors de l'administration de doses maximales de chlorhydrate de daunorubicine. Cet effet secondaire peut être handicapant pour le patient, mais il est généralement réversible, la repousse des poils et cheveux survenant généralement dans les deux à trois mois suivant la fin du traitement.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Le chlorhydrate de daunorubicine nuit à la fertilité. Une aménorrhée et une azoospermie sont possibles. Leur sévérité est dosedépendante. Des troubles irréversibles de la fertilité sont possibles (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Affections neurologiques
• +Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
• +Des cas de SEPR ont été rapportés lors de l'administration de daunorubicine dans le cadre d'une chimiothérapie combinée. Le SEPR est une affection neurologique qui peut être associée à des céphalées, des convulsions, une léthargie, une confusion mentale, une cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques. Une hypertension légère à sévère est possible. Une tomographie à résonance magnétique est nécessaire pour confirmer le diagnostic d'un SEPR. Chez les patients présentant un SEPR, l'interruption du traitement par la daunorubicine doit être envisagée.
• +Interactions
• +Le chlorhydrate de daunorubicine étant généralement utilisé dans le cadre d'un traitement combiné avec d'autres cytostatiques, la toxicité globale peut être renforcée, en particulier en termes de myélosuppression et de toxicité gastro-intestinale. L'administration concomitante de chlorhydrate de daunorubicine et d'autres substances cardiotoxiques ou d'une radiothérapie du médiastin renforce la toxicité du chlorhydrate de daunorubicine. Dans ces cas, mais aussi en cas d'administration concomitante d'autres substances cardio-actives (tels que les inhibiteurs calciques), une surveillance particulièrement attentive de la fonction cardiaque est nécessaire pendant tout le traitement. En cas de traitement (actuel ou précédent) par des médicaments ayant un effet sur la fonction médullaire (tels que les cytostatiques, les sulfamidés, le chloramphénicol, la diphénylhydantoïne, les dérivés de l'amidopyrine, les médicaments antirétroviraux), il faut tenir compte de la possibilité d'un trouble marqué de l'hématopoïèse. La posologie du chlorhydrate de daunorubicine doit éventuellement être modifiée. En cas d'association avec d'autres cytostatiques (tels que la cytarabine, le cyclophosphamide), les effets toxiques du traitement par le chlorhydrate de daunorubicine peuvent être renforcés.
• +Le chlorhydrate de daunorubicine est principalement métabolisé par le foie; toute co-médication ayant un effet sur la fonction hépatique peut également avoir une influence sur le métabolisme ou la pharmacocinétique du chlorhydrate de daunorubicine et donc sur son efficacité et/ou sa toxicité. En présence d'une perturbation du métabolisme hépatique et/ou de l'excrétion biliaire du chlorhydrate de daunorubicine, l'association du chlorhydrate de daunorubicine avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques (tels que le méthotrexate) peut entraîner une augmentation de la toxicité de la substance.
• +Cela peut conduire à un renforcement des effets secondaires. L'administration concomitante d'autres cytostatiques augmente le risque d'effets secondaires gastro-intestinaux. Les médicaments retardant l'excrétion de l'acide urique (tels que les sulfamidés, certains diurétiques) peuvent amplifier une hyperuricémie en cas d'administration concomitante de chlorhydrate de daunorubicine.
• +En cas d'administration de médicaments concomitants par voie orale, il faut, d'une manière générale, tenir compte du fait que leur prise et leur absorption peuvent être significativement influencées par une mucite orale et gastro-intestinale, laquelle est fréquente lors d'une chimiothérapie intensive contenant du chlorhydrate de daunorubicine.
• +En cas d'administration concomitante d'anti-agrégants plaquettaires (tels que l'acide acétylsalicylique), une majoration du syndrome hémorragique est à prévoir chez les patients thrombopéniques.
• +Pendant le traitement par le chlorhydrate de daunorubicine, les vaccins contenant des agents pathogènes vivants sont à proscrire.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Une toxicité sur la reproduction a été observée dans les études chez l'animal (voir «Données précliniques»). Comme la plupart des médicaments anticancéreux, la daunorubicine a également montré un potentiel embryotoxique, tératogène, mutagène et cancérogène chez l'animal. Il n'existe aucune donnée ou seulement des données limitées concernant l'administration de daunorubicine chez la femme enceinte, bien que certaines femmes ayant reçu de la daunorubicine pendant le deuxième et le troisième trimestre de grossesse aient mis au monde des enfants apparemment normaux.
• +D'après les données expérimentales, le médicament doit être considéré comme une cause possible de malformations fÅ“tales en cas d'administration à une femme enceinte. La daunorubicine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme exige un traitement par la daunorubicine et justifie le risque potentiel pour le fÅ“tus. Les femmes en âge de procréer qui doivent être traitées par la daunorubicine doivent être informées du danger potentiel pour l'enfant à naître et de la nécessité d'éviter toute grossesse pendant le traitement. Si le médicament est administré pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse au cours du traitement, il convient d'avoir recours à une consultation génétique. Dans tous les cas, un examen cardiologique et une analyse de l'hémogramme sont recommandés chez les fÅ“tus et les nouveau-nés dont les mères ont été traitées par la daunorubicine pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +Il n'existe aucune donnée concernant le passage du chlorhydrate de daunorubicine dans le lait maternel. D'autres anthracyclines passent dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué (voir «Contre-indications»).
• +Fertilité
• +Il n'existe aucune donnée clinique. Aucune étude préclinique sur la fertilité n'a été réalisée; toutefois, des effets indésirables sur les testicules ont été observés dans une étude chez le chien (voir «Données précliniques»).
• +Mesures contraceptives chez les hommes et les femmes
• +La daunorubicine pourrait induire des lésions chromosomiques des spermatozoïdes humains. En raison de la possibilité d'une infertilité irréversible, les hommes doivent bénéficier d'une consultation sur la conservation du sperme avant le début du traitement par la daunorubicine. Les hommes traités par la daunorubicine doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant tout le traitement et au moins 14 semaines après l'administration de la dernière dose.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant tout le traitement par le chlorhydrate de daunorubicine et au moins 27 semaines après l'administration de la dernière dose. En cas de désir d'enfant après un traitement par le chlorhydrate de daunorubicine, une consultation génétique est également recommandée.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Le chlorhydrate de daunorubicine provoque des épisodes de nausées et de vomissements, qui peuvent temporairement affecter l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le traitement par la daunorubicine est associé à des toxicités potentiellement graves, y compris une dépression médullaire, une leucémie secondaire, une cardiotoxicité, des infections, une déshydratation consécutive aux nausées et vomissements intenses, une mucite, un syndrome de lyse tumorale et une nécrose tissulaire ou une thrombophlébite au site d'injection (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Liste des effets indésirables sous forme de tableau
• +L'évaluation des effets indésirables se base sur les fréquences suivantes:
• +Très fréquents (≥1/10)
• +Fréquents (≥1/100 à <1/10)
• +Occasionnels (≥1/1'000 à <1/100)
• +Rares (≥1/10'000 à <1/1'000)
• +Très rares (<1/10'000)
• +Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• +Classe de systèmes d'organes Fréquence Effets indésirables
• +Infections et infestations Très fréquents Sepsis/septicémie*, infections*
• +Fréquence inconnue Choc septique*
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Occasionnels Leucémie myéloïde aiguë
• +Fréquence inconnue Syndrome myélodysplasique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquents Insuffisance médullaire, pancytopénie, leucopénie, granulocytopénie (neutropénie), thrombopénie, anémie
• +Affections du système immunitaire Fréquence inconnue Anaphylaxie/réactions anaphylactoïdes
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquence inconnue Déshydratation, hyperuricémie aiguë (avec atteinte potentielle de la fonction rénale, surtout en présence d'une numération leucocytaire accrue avant le début du traitement)
• +Affections cardiaques Très fréquents Cardiomyopathie (dont la manifestation comporte une dyspnée, une cyanose, des Å“dèmes (périphériques, cardiaques), une hépatomégalie, une ascite, un épanchement pleural et une insuffisance cardiaque congestive manifeste)
• +Occasionnels Infarctus du myocarde
• +Fréquence inconnue Ischémie myocardique (angine de poitrine), fibrose endomyocardique, péricardite/myocardite, tachyarythmies supraventriculaires (telles que tachycardie sinusale, extrasystoles ventriculaires, bloc cardiaque)
• +Affections vasculaires Très fréquents Hémorragie
• +Fréquence inconnue Bouffée congestive, choc, thrombophlébite, phlébosclérose (des scléroses veineuses peuvent survenir à la suite d'une injection du médicament dans un petit vaisseau ou d'une injection répétée dans la même veine)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquence inconnue Hypoxie
• +Affections gastro-intestinales Très fréquents Nausées/vomissements, diarrhée, Å“sophagite, mucite/stomatite (douleurs ou sensation de brûlure, érythème, érosions, ulcérations, hémorragie, infections)
• +Fréquents Douleurs abdominales
• +Fréquence inconnue Colite
• +Affections hépatobiliaires Fréquence inconnue Hépatite, insuffisance hépatique
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquents Alopécie (réversible), érythème, rash cutané
• +Fréquence inconnue Dermite de contact, hypersensibilité à la radiothérapie (phénomène de rappel), prurit, hyperpigmentation de la peau et des ongles, urticaire
• +Affections du rein et des voies urinaires Fréquence inconnue Chromaturie (coloration rouge de l'urine pendant 1 à 2 jours après l'administration)
• +Affections des organes de reproduction et du sein Fréquence inconnue Aménorrhée, azoospermie
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquents Pyrexie, douleurs
• +Fréquents Phlébite au site de perfusion
• +Fréquence inconnue Décès, hyperpyrexie, extravasation au site de perfusion (douleur/sensation de brûlure locale immédiate, cellulite sévère, ulcération douloureuse et nécrose tissulaire), sclérose veineuse, frissons
• +Investigations Très fréquents Bilirubine sanguine augmentée, aspartate aminotransférase augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée
• +Fréquents Anomalies à l'ECG (par ex. modifications non spécifiques des ondes ST-T, bas voltage du QRS, ondes T).
• -* die manchmal tödlich verlaufen können
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Ãœberdosierung und Intoxikation
• -Sehr hohe Einzeldosen von Daunorubicinhydrochlorid können eine Herzmuskeldegeneration innerhalb von 24 Stunden und eine schwere Myelosuppression innerhalb von 10 bis 14 Tagen verursachen.
• -Bei Anthracyclinen wurde über das Auftreten von Herzschäden bis zu mehreren Monaten nach Ãœberdosierung berichtet.
• -Therapie von Intoxikationen
• -Ein spezifisches Antidot für Daunorubicinhydrochlorid ist nicht bekannt. Im Falle einer Herzmuskelschwäche ist ein Kardiologe hinzuzuziehen und die Behandlung mit Daunorubicinhydrochlorid abzusetzen. Beim Vorliegen einer ausgeprägten Myelosuppression sind, in Abhängigkeit davon, welches myelopoetische Teilsystem überwiegend betroffen ist, geeignete supportive Therapiemassnahmen – wie z.B. die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum oder Transfusion der fehlenden Zellelemente – zu ergreifen.
• -Paravasate
• -Eine paravenöse Fehlinjektion führt zu lokaler Nekrose und Thrombophlebitis. Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Applikation hin.
• -Therapie von Paravasaten
• -Bei erfolgten Paravasaten ist die Infusion oder Injektion sofort zu stoppen; die Nadel sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen. Es wird empfohlen, Dimethyl- Sulfoxid 99% (DMSO 99%) über ein Areal zweifach so gross wie das betroffene Areal lokal zu applizieren (4 Tropfen auf 10 cm² Hautoberfläche) und dies dreimal täglich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen zu wiederholen. Gegebenenfalls sollte ein Débridement in Erwägung gezogen werden. Wegen des gegensätzlichen Mechanismus sollte eine Kühlung des Areals, z.B. zur Schmerzreduktion, sequenziell mit der DMSO-Applikation erfolgen (Vasokonstriktion vs. Vasodilatation). Andere Massnahmen sind in der Literatur umstritten und von nicht eindeutigem Wert.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +* peuvent parfois avoir une issue fatale
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Surdosage et intoxication
• +Les très hautes doses uniques de chlorhydrate de daunorubicine peuvent provoquer une dégénérescence du muscle cardiaque dans les 24 heures et une dépression médullaire sévère dans les 10 à 14 jours.
• +La survenue d'atteintes cardiaques jusqu'à plusieurs mois après le surdosage a été rapportée avec les anthracyclines.
• +Traitement des intoxications
• +On ne connaît aucun antidote spécifique du chlorhydrate de daunorubicine. En cas de faiblesse cardiaque, il convient de faire appel à un cardiologue et d'arrêter le traitement par le chlorhydrate de daunorubicine. En présence d'une myélosuppression marquée, il convient d'instaurer les mesures thérapeutiques de soutien appropriées, par ex. le transfert du patient dans une chambre aseptique ou la transfusion des éléments cellulaires manquants et ce, en fonction du système myélopoïétique partiel principalement touché.
• +Extravasation
• +Une injection paravasculaire accidentelle entraîne une nécrose locale et une thrombophlébite. Si une sensation de brûlure apparaît dans la région de l'aiguille de perfusion, cela indique une administration paravasculaire.
• +Traitement de l'extravasation
• +Lorsqu'une extravasation s'est produite, la perfusion ou l'injection doit être arrêtée immédiatement; l'aiguille doit d'abord être laissée en place afin de la retirer après une courte aspiration. Il est recommandé d'appliquer localement du diméthylsulfoxyde à 99% (DMSO à 99%) sur une zone deux fois plus grande que la zone concernée (4 gouttes sur une surface cutanée de 10 cm²) et de répéter cette procédure trois fois par jour sur une période d'au moins 14 jours. Un débridement doit éventuellement être envisagé. En raison du mécanisme contraire, un refroidissement de la zone doit être effectué de manière successive avec l'application du DMSO, par ex. en vue d'une réduction de la douleur (vasoconstriction vs vasodilatation). D'autres mesures font l'objet de débats dans la littérature et leur intérêt n'est pas clair.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Pharmakodynamik
• -Daunorubicinhydrochlorid ist ein aus Streptomyces peuceticus und Streptomyces coeruleorubidus isoliertes Antibiotikum mit antineoplastischen Eigenschaften. Es ist direkt wirksam und wird durch Spaltung der Glykosidbindung inaktiviert.
• -Der Wirkungsmechanismus besteht in einer Hemmung der DNS- und RNS-Synthese, bedingt durch die DNS-Interkalation des Daunorubicinhydrochlorids, Inhibition der Topoisomerase-II-Aktivität und Bildung freier Radikale. Die Bildung reaktiver Radikale ist wahrscheinlich mitbeteiligt an der zytotoxischen Wirkung des Daunorubicinhydrochlorids. Sie wird auch in Verbindung gebracht mit dessen kardiotoxischen Eigenschaften. Am empfindlichsten auf Daunorubicinhydrochlorid reagieren Zellen in der S-Phase des Zellzyklus. Ruhende Zellen (G0-Phase) sind weniger empfindlich. Gegen Daunorubicinhydrochlorid resistente Zellen exprimieren verstärkt ein membrangebundenes Transportprotein (P-Glycoprotein), welches für einen raschen Auswärtstransport von intrazellulärem Daunorubicinhydrochlorid sorgt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Es wurden keine kontrollierten pädiatrischen Studien durchgeführt.
• -In der Literatur wird die Anwendung von Daunorubicin für Therapieschemata bei ALL und AML erwähnt, unter anderem auch für pädiatrische Altersgruppen. Allerdings unterliegt aufgrund der laufenden Suche nach einem Gleichgewicht zwischen Verbesserung oder Beibehaltung der Wirksamkeit und einer Verminderung der Toxizität die Anwendung von Daunorubicin bei der Behandlung von pädiatrischer ALL und AML in der klinischen Praxis laufenden Schwankungen, in erster Linie bedingt durch Risikostratifizierung und spezifische Subgruppen. Veröffentlichte Studien lassen keine Unterschiede im Sicherheitsprofil zwischen erwachsenen und pädiatrischen Patienten vermuten.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• +Le chlorhydrate de daunorubicine est un antibiotique isolé à partir de Streptomyces peuceticus et de Streptomyces coeruleorubidus ayant des propriétés antinéoplasiques. Il agit directement et il est inactivé par scission de la liaison glycosidique.
• +Son mécanisme d'action consiste en une inhibition de la synthèse de l'ADN et de l'ARN, induite par l'intercalation du chlorhydrate de daunorubicine dans l'ADN, l'inhibition de l'activité des topoisomérases II et la formation de radicaux libres. La formation de radicaux réactifs contribue vraisemblablement à l'effet cytotoxique du chlorhydrate de daunorubicine. Elle est également associée à ses propriétés cardiotoxiques. Les cellules en phase S du cycle cellulaire sont les plus sensibles au chlorhydrate de daunorubicine. Les cellules en phase de quiescence (G0) sont moins sensibles. Les cellules résistantes au chlorhydrate de daunorubicine expriment davantage une protéine de transport liée à la membrane (glycoprotéine P), qui assure un transport rapide du chlorhydrate de daunorubicine intracellulaire vers l'extérieur de la cellule.
• +Efficacité clinique
• +Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
• +Aucune étude pédiatrique contrôlée n'a été réalisée.
• +Dans la littérature, l'administration de daunorubicine est mentionnée pour des schémas thérapeutiques dans la LLA et la LMA, entre autres pour des groupes d'âge pédiatriques. Toutefois, en raison de la recherche permanente d'un équilibre entre l'amélioration ou le maintien de l'efficacité et la réduction de la toxicité, l'utilisation de la daunorubicine dans le traitement de la LLA et de la LMA pédiatriques est sujette à des variations constantes dans la pratique clinique, principalement dues à la stratification du risque et à des sous-groupes spécifiques. Les études publiées ne laissent pas supposer de différences de profil de sécurité entre les patients adultes et pédiatriques.
• +Pharmacocinétique
• -Nicht zutreffend.
• +Non pertinent.
• -Nach i.v.-Applikation verteilt sich Daunorubicinhydrochlorid rasch im Organismus. Die höchsten Konzentrationen werden in Niere, Leber, Milz, Lunge, Herz und Dünndarm gefunden. Die Blut-Hirn- Schranke wird von Daunorubicinhydrochlorid praktisch nicht überwunden.
• -Metabolismus
• -Der Metabolismus des Daunorubicinhydrochlorids erfolgt über eine Reduktion der Oxofunktion in der Seitenkette (an C-13), wobei das ebenfalls zytotoxisch wirksame Daunorubicinol entsteht. Weitere Umwandlungen führen zu inaktiven Metaboliten.
• -Elimination
• -Die Pharmakokinetik des Daunorubicinhydrochlorids nach i.v.-Applikation zeigt einen biphasischen Verlauf mit Halbwertszeiten von 45 Minuten bzw. 55 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend biliär (ca. 40%) und zum geringeren Anteil renal (ca. 13 bis 25%). Eine Einschränkung der Nieren- und Leberfunktion verzögert die Ausscheidung und erhöht die Gefahr der kumulativen Toxizität.
• -Präklinische Daten
• -Chronische Toxizität
• -In Langzeituntersuchungen schädigt Daunorubicinhydrochlorid vor allem das blutbildende System, Gastrointestinaltrakt, Leber, Nieren, Herz und Hoden.
• -Die chronische Toxizität entspricht in ihrer klinischen Manifestation der anderer in der Chemotherapie maligner Neoplasien angewendeter Substanzen. Durch die besondere irreversible kardiotoxische Wirkung (Frühmanifestation sowie Kardiomyopathie) unterscheidet sich Daunorubicinhydrochlorid jedoch von anderen zytotoxischen Substanzen.
• -Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
• -Daunorubicinhydrochlorid ist in vitro und in vivo mutagen.
• -In Untersuchungen mit Daunorubicinhydrochlorid an Ratten kam es zu einem vermehrten Auftreten von Brusttumoren.
• -Reproduktionstoxizität
• -Daunorubicinhydrochlorid ist embryotoxisch in Ratten und Kaninchen und teratogen in Ratten.
• -Fertilität
• -Studien zur Untersuchung der Wirkungen von Daunorubicinhydrochlorid auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt. Allerdings bedingte Daunorubicinhydrochlorid bei männlichen Hunden, die eine Dosis von 0.25 mg/kg pro Tag (ca. das 8-Fache der empfohlenen Humandosis auf mg/m²-Basis) erhielten, eine testikuläre Atrophie und Totalaplasie der Spermatozyten in den Samenleitern.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Wegen chemischer Inkompatibilität darf Daunorubicinhydrochlorid nicht mit Heparin gemischt werden, ebenso sollte eine Mischung mit anderen Zytostatika und Arzneimitteln in derselben Infusion vermieden werden. Inkompatibilitäten ergeben sich auch bei Mischung mit Dexamethason, Aztreonam, Allopurinol, Fludarabin und Piperacillin/Tazobactam. Daunorubicinhydrochlorid darf nicht mit Aluminium in Berührung kommen.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Die rekonstituierte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische inuse Stabilität wurde für 24 Stunden bei 30 °C und für 48 Stunden bei 2-8 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung/Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Vor Licht geschützt in der Originalverpackung, nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zur Rekonstitution ist das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 10 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0.9%) Injektionslösung zu lösen.
• -Die Zubereitung der Injektionslösungen hat auf speziellen Sicherheitswerkbänken zu geschehen.
• -Zulassungsnummer
• +Après administration IV, le chlorhydrate de daunorubicine est rapidement distribué dans l'organisme. Les concentrations les plus élevées sont retrouvées dans les reins, le foie, la rate, les poumons, le cÅ“ur et l'intestin grêle. Le chlorhydrate de daunorubicine ne franchit pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme du chlorhydrate de daunorubicine se fait par réduction de la fonction oxo dans la chaîne latérale (au niveau C-13), ce qui conduit à la formation du daunorubicinol, une substance également cytotoxique. D'autres transformations conduisent à des métabolites inactifs.
• +Élimination
• +La pharmacocinétique du chlorhydrate de daunorubicine après administration IV évolue de manière biphasique, avec des demi-vies de 45 minutes et 55 heures respectivement. L'excrétion a lieu principalement par voie biliaire (env. 40%) et dans une moindre proportion par voie rénale (env. 13 à 25%). Une insuffisance rénale et hépatique retarde l'excrétion et augmente le risque de toxicité cumulée.
• +Données précliniques
• +Toxicité chronique
• +Dans les études à long terme, le chlorhydrate de daunorubicine endommage surtout le système hématopoïétique, le tractus gastro-intestinal, le foie, les reins, le cÅ“ur et les testicules.
• +Les manifestations cliniques de la toxicité chronique correspondent à celles des autres substances utilisées dans la chimiothérapie des tumeurs malignes. Le chlorhydrate de daunorubicine se distingue toutefois d'autres substances cytotoxiques par son effet cardiotoxique irréversible particulier (manifestation précoce et cardiomyopathie).
• +Potentiel mutagène et carcinogène
• +Le chlorhydrate de daunorubicine est mutagène in vitro et in vivo.
• +Dans des études sur le chlorhydrate de daunorubicine menées chez des rats, la fréquence des tumeurs mammaires a été accrue.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Le chlorhydrate de daunorubicine est embryotoxique chez le rat et le lapin, et tératogène chez le rat.
• +Fertilité
• +Aucune étude concernant les effets du chlorhydrate de daunorubicine sur la fertilité n'a été menée. Toutefois, le chlorhydrate de daunorubicine a provoqué une atrophie testiculaire et une aplasie totale des spermatocytes dans les canaux déférents de chiens mâles ayant reçu une dose de 0.25 mg/kg par jour (env. 8 fois la dose humaine recommandée calculée en mg/m²).
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En raison d'une incompatibilité chimique, le chlorhydrate de daunorubicine ne doit pas être mélangé à l'héparine. Tout mélange avec d'autres cytostatiques et médicaments dans la même perfusion est également à éviter. Des incompatibilités se produisent également lors du mélange avec la dexaméthasone, l'aztréonam, l'allopurinol, la fludarabine et l'association pipéracilline/tazobactam. Le chlorhydrate de daunorubicine ne doit pas entrer en contact avec de l'aluminium.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Une fois reconstituée, la préparation pour perfusion ne doit pas être conservée. Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 24 heures à 30 °C et pendant 48 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne doit pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution/reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25°C et conserver à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine. Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.
• +Pour la reconstitution, la poudre pour solution à diluer pour perfusion est à dissoudre avec 10 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).
• +La préparation des solutions injectables doit se faire sur des postes de sécurité spéciaux.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Durchstechflasche zu 20 mg: 1. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Flacon à 20 mg: 1. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Ausländisches Vergleichsarzneimittel: November 2020
• -Ohne sicherheitsrelevante Ergänzungen von Swissmedic: Oktober 2021
• +Mise à jour de l’information
• +Médicament de comparaison étranger: Novembre 2020
• +Sans ajout d'informations pertinentes pour la sécurité par Swissmedic: Octobre 2021