• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Icosapent-Ethyl.
• -Hilfsstoffe
• -Kapselinhalt: all-rac-alpha-Tocopherol (E307).
• -Kapselhülle: Gelatine, Glycerol (E422), Maltitol-Lösung (E965 ii) mit 30 mg Maltitol pro Kapsel, Sorbitol-Lösung 70% (nicht kristallisierend) (E420 ii) mit 83 mg Sorbitol pro Kapsel, mittelkettige Triglyceride, gereinigtes Wasser, Sojalecithin (E322).
• -Drucktinte: Titandioxid (E171), Propylenglykol (E1520), Hypromellose (E464).
• +Composition
• +Principes actifs
• +Icosapent éthyl.
• +Excipients
• +Contenu de la capsule: all-rac-alpha-tocophérol (E307).
• +Enveloppe de la capsule: gélatine, glycérol (E422), solution de maltitol (E965 ii) avec 30 mg de maltitol par capsule, solution de sorbitol à 70% (non cristallisable) (E420 ii) avec 83 mg de sorbitol par capsule, triglycérides à chaîne moyenne, eau purifiée, lécithine de soja (E322).
• +Encre d’impression: dioxyde de titane (E171), propylène glycol (E1520), hypromellose (E464).
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Vazkepa wird angewendet zur Reduzierung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei mit Statinen behandelten erwachsenen Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und erhöhten Triglyceridwerten (≥150 mg/dl [≥1.7 mmol/L]) sowie:
• -·nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung oder
• -·Diabetes und mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor.
• -Für Studiendetails einschliesslich kardiovaskulärer Risikofaktoren und für Ergebnisse im Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse siehe «Eigenschaften/Wirkung».
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Tagesdosis zur oralen Anwendung beträgt 4 Kapseln, wobei zweimal täglich jeweils zwei Kapseln zu 998 mg eingenommen werden.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es wird keine Dosisreduzierung empfohlen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Es wird keine Dosisreduzierung empfohlen (siehe auch «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Alters erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Es gibt im Anwendungsgebiet Reduzierung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei mit Statinen behandelten Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und erhöhten Triglyceridwerten sowie weiteren Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen keinen relevanten Nutzen von Icosapent-Ethyl bei Kindern im Alter von <18 Jahren.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollten Patienten die vergessene Dosis einnehmen, sobald sie sich daran erinnern. Wenn die Einnahme einer Tagesdosis vergessen wurde, sollte bei der nächsten Einnahme keine doppelte Dosis eingenommen werden.
• -Art der Anwendung
• -Zum Einnehmen.
• -Vazkepa sollte zu einer Mahlzeit oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Um sicherzustellen, dass die volle beabsichtigte Dosis eingenommen wird, sollte den Patienten geraten werden, die Kapseln im Ganzen zu schlucken und sie nicht zu zerbrechen, zu zerkleinern, aufzulösen oder zu zerkauen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Soja oder einen der unter «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allergien gegen Fisch und/oder Schalentiere
• -Icosapent-Ethyl wird aus Fischöl gewonnen. Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten mit Allergien gegen Fisch und/oder Schalentiere ein erhöhtes Risiko für allergische Reaktionen gegen Icosapent-Ethyl besteht. Icosapent-Ethyl sollte bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit gegen Fisch und/oder Schalentiere mit Vorsicht angewendet werden.
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung sollten, wo klinisch indiziert, vor Beginn der Therapie und in angemessenen Abständen während der Therapie die Konzentrationen der Alanin-Aminotransferase (ALT) und der Aspartat-Aminotransferase (AST) kontrolliert werden.
• -Vorhofflimmern und Vorhofflattern
• -In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie war Icosapent-Ethyl mit einem erhöhten Risiko für Vorhofflimmern oder Vorhofflattern mit der Notwendigkeit einer Hospitalisierung assoziiert. Die Inzidenz von Vorhofflattern war bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Vorhofflimmern oder Vorhofflattern grösser (siehe «Unerwünsche Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen für Vorhofflimmern oder Vorhofflattern (z. B. Dyspnoe, Palpitationen, Synkope/Schwindelgefühl, Brustkorbbeschwerden, Blutdruckänderung oder unregelmässiger Puls) beobachtet werden. Dies gilt insbesondere für Patienten mit einer relevanten medizinischen Vorgeschichte. Wenn klinisch indiziert sollte eine elektrokardiographische Beurteilung erfolgen.
• -Blutungen
• -Die Behandlung mit Icosapent-Ethyl ist mit einer erhöhten Inzidenz von Blutungen assoziiert. Bei Patienten, die Icosapent-Ethyl zusammen mit Antithrombotika, d. h. Thrombozytenaggregationshemmern, einschließlich Acetylsalicylsäure, und/oder oralen Antikoagulantien, einnehmen, könnte ein erhöhtes Risiko für Blutungen auftreten und sie sollten regelmäßig kontrolliert werden (siehe «Unerwünsche Wirkungen»).
• -Sonstige Bestandteile
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Vazkepa est indiqué pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires chez les patients adultes traités par statines présentant un haut risque cardiovasculaire et un taux de triglycérides élevé (≥ 150 mg/dl [≥ 1,7 mmol/l]) et
• +·une maladie cardiovasculaire établie, ou
• +·un diabète, et au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire.
• +Pour les détails, y compris les facteurs de risque cardiovasculaire, et les résultats de l’étude concernant les effets sur les événements cardiovasculaires, voir «Propriétés/Effets».
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La dose orale quotidienne recommandée est de 4 capsules, prise sous forme de deux capsules de 998 mg deux fois par jour.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune réduction de dose n’est recommandée (voir également «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune réduction de dose n’est recommandée (voir également «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de dose n’est nécessaire en fonction de l’âge (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +Il n’existe pas d’utilisation justifiée de l’icosapent éthyl chez les enfants âgés de < 18 ans pour réduire le risque d’événements cardiovasculaires chez les patients traités par statines présentant un haut risque cardiovasculaire et un taux de triglycérides élevé et d’autres facteurs de risque de maladie cardiovasculaire.
• +Prise retardée
• +En cas d’oubli d’une prise, les patients doivent la prendre dès qu’ils s’en souviennent. Cependant, si une dose quotidienne est oubliée, la prochaine dose ne doit pas être doublée.
• +Mode d’administration
• +Voie orale.
• +Vazkepa doit être pris pendant ou après un repas.
• +Afin d’assurer que la dose totale prévue est reçue, les patients doivent être informés d’avaler les capsules entières sans les casser, les écraser, les dissoudre ou les mâcher.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif, au soja ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Allergies au poisson et/ou crustacés
• +L’icosapent éthyl est obtenu à partir d’huile de poisson. On ne sait pas si les patients souffrant d’allergies au poisson et/ou crustacés sont exposés à un risque accru de réaction allergique à l’icosapent éthyl. L’icosapent éthyl doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une hypersensibilité connue au poisson et/ou aux crustacés.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique, les concentrations d’alanine aminotransférase (ALAT) et d’aspartate aminotransférase (ASAT) doivent faire l’objet d’une surveillance en fonction de l’indication clinique, avant le début du traitement et à intervalles appropriés pendant le traitement.
• +Fibrillation et flutter auriculaires
• +L’icosapent éthyl a été associé à un risque accru de fibrillation ou flutter auriculaire nécessitant une hospitalisation au cours d’une étude en double-aveugle contrôlée versus placebo. L’incidence de la fibrillation auriculaire était plus importante chez les patients ayant eu un antécédent de fibrillation ou de flutter auriculaire (voir «Effets indésirables»). Une surveillance visant à identifier tout signe clinique de fibrillation ou flutter auriculaire (dyspnée, palpitations, syncope/vertiges, gêne thoracique, variation de la pression artérielle ou pouls irrégulier, par ex.) doit être mise en place, en particulier chez les patients présentant des antécédents de ce type. L’examen électrocardiographique doit être réalisé lorsque l’état clinique le nécessite.
• +Saignements
• +Le traitement par l’icosapent éthyl a été associé à une incidence accrue de saignements. Les patients prenant de l’icosapent éthyl associé à des agents antithrombotiques, c’est-à-dire des agents antiplaquettaires, incluant l’acide acétylsalicylique, et/ou des anticoagulants, peuvent être exposés à un risque accru de saignement et devront faire l’objet d’une surveillance périodique (voir «Effets indésirables»).
• +Excipients
• -Dieses Arzneimittel enthält 83 mg Sorbitol pro Kapsel. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.
• -Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.
• -Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Ce médicament contient 83 mg de sorbitol par capsule. L’effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.
• +La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d’autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.
• +Les patients présentant des problèmes d’intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Dieses Arzneimittel enthält 30 mg Maltitol in jeder Kapsel.
• -Patienten mit der seltenen hereditären Fructoseintoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Sojalecithin
• -Dieses Arzneimittel enthält Phospholipide aus Sojabohnen. Patienten, die allergisch gegen Soja oder Erdnuss sind, dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionen
• -Icosapent-Ethyl wurde in einer Dosierung von vier 998-mg-Kapseln/Tag in Studien mit den nachfolgend genannten Arzneimitteln untersucht, die typische Substrate von Cytochrom-P450-Enzymen sind: Omeprazol, Rosiglitazon, Warfarin und Atorvastatin. Es wurden keine Wechselwirkungen beobachtet.
• -Erhöhtes Blutungsrisiko
• -Patienten, die gleichzeitig mit Antithrombotika behandelt werden, sollen überwacht werden, da die Behandlung mit Icosapent-Ethyl mit einer erhöhten Inzidenz von Blutungen in Verbindung gebracht wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Icosapent-Ethyl bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Icosapent-Ethyl während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Icosapent-Ethyl in die Muttermilch übergeht. Studien aus der Literatur haben gezeigt, dass der aktive Metabolit Eicosapentaensäure (EPA) in Konzentrationen in die menschliche Muttermilch übergegangen ist, die mit der mütterlichen Ernährung korrelierten. Verfügbare toxikologische Daten zu Ratten zeigen, dass Icosapent-Ethyl in die Muttermilch ausgeschieden wird.
• -Ein Risiko für gestillte Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Icosapent-Ethyl verzichtet werden soll / die Behandlung mit Icosapent-Ethyl zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen im Zusammenhang mit der Anwendung von Icosapent-Ethyl vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Aufgrund des pharmakodynamischen Profils und der Daten zu Nebenwirkungen aus klinischen Studien ist davon auszugehen, dass Icosapent-Ethyl keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten gemeldeten, mit Icosapent-Ethyl assoziierten Nebenwirkungen waren Bluten (11,8 %), peripheres Ödem (7,8 %), Vorhofflimmern (5,8 %), Obstipation (5,4 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (4,3 %), Gicht (4,3 %) und Hautausschlag (3,0 %).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die Häufigkeiten der Meldungen von unerwünschten Wirkungen wurden auf Grundlage einer langfristigen kardiovaskulären Outcome-Studie, in der die Patienten für eine mediane Dauer von 4,9 Jahren beobachtet wurden, geschätzt.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: „sehr häufig“ (≥1/10); „häufig“ (≥1/100, <1/10); „gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100); „selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000); „sehr selten“ (<1/10‘000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Ãœberempfindlichkeit.
• -Nicht bekannt: Pharyngeale Schwellung
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Gicht.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Dysgeusie (beschreibt den „wörtlichen“ Ausdruck: fischiger Geschmack).
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Vorhofflimmern oder flattern.
• -Gefässerkrankungen
• -Sehr häufig: Bluten (11,8 %).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Obstipation, Aufstossen.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hautausschlag.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Häufig: Peripheres Ödem.
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• -Blutungen
• -Blutungen traten in einer placebokontrollierten kardiovaskulären Outcome-Studie bei 11,8 % der mit Icosapent-Ethyl und bei 9,9 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Schwerwiegende Blutungsereignisse wurden bei Patienten, die gleichzeitig eine antithrombotische Therapie erhielten, unter Icosapent-Ethyl häufiger beobachtet als unter Placebo (3,4 % vs. 2,6 %). Bei Patienten, die keine Begleitmedikation in Form von Antikoagulantien/Thrombozytenaggregationshemmern einnahmen, traten sie jedoch mit gleicher Rate (0,2 %) auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die unter Icosapent-Ethyl am häufigsten beobachteten Blutungsereignisse waren gastrointestinale Blutung (3,1 %), Kontusion (2,5 %), Hämaturie (1,9 %) und Epistaxis (1,5 %).
• -Vorhofflimmern/-flattern
• -Vorhofflimmern oder Vorhofflattern trat in einer placebokontrollierten kardiovaskulären Outcome-Studie bei 5,8 % der mit Icosapent-Ethyl und bei 4,5 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Vorhofflimmern oder Vorhofflattern, das eine stationäre Aufnahme für mindestens 24 Stunden erforderte, war bei 3 % der mit Icosapent-Ethyl und bei 2 % der mit Placebo behandelten Patienten zu verzeichnen. Vorhofflimmern und Vorhofflattern wurden bei Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern in der Vorgeschichte unter Icosapent-Ethyl häufiger beobachtet als unter Placebo (12,5 % vs. 6,3 %) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Obstipation
• -Obstipation trat in einer placebokontrollierten kardiovaskulären Outcome-Studie bei 5,4 % der mit Icosapent-Ethyl und bei 3,6 % der mit Placebo behandelten Patienten auf. Schwerwiegende Obstipation war unter Icosapent-Ethyl (0,1 %) seltener als unter Placebo (0,2 %). Die relative Inzidenz von Obstipation in dieser Studie kann durch eine residuelle abführende Wirkung des Placebos, das eine subtherapeutische Dosis an leichtem Mineralöl (4 ml) enthielt, verzerrt sein.
• -Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen der globalen Anwendung nach dem Inverkehrbringen von Icosapent-Ethyl ermittelt. Da diese Nebenwirkungen freiwillig von einer Population unklarer Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, deren Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen: erhöhte Triglyceridspiegel im Blut, Arthralgie, Diarrhö, abdominelle Beschwerden und Schmerzen im Bereich der Extremitäten.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Ãœberdosierung von Icosapent-Ethyl. Im Falle einer Ãœberdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden und im Bedarfsfall sollten unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Ce médicament contient 30 mg de maltitol par capsule.
• +Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Lécithine de soja
• +Ce médicament contient de la lécithine de soja. Les patients allergiques au soja ou aux cacahuètes ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Interactions
• +L’icosapent éthyl a été étudié à une dose de quatre capsules de 998 mg/jour avec les médicaments suivants, qui sont des substrats typiques des enzymes du cytochrome P450: oméprazole, rosiglitazone, warfarine et atorvastatine. Aucune interaction n’a été observée.
• +Risque hémorragique accru
• +Les patients recevant simultanément des antithrombotiques doivent faire l’objet d’une surveillance, car le traitement par l’icosapent éthyl a été associé à une incidence accrue de saignements (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Il existe des données limitées sur l’utilisation de l’icosapent éthyl chez la femme enceinte. Les études chez n’indiquent aucun effet néfaste direct ou indirect en ce qui concerne la toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter d’utiliser l’icosapent éthyl pendant la grossesse à moins que le bénéfice de son utilisation ne soit plus important que le risque potentiel pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si l’icosapent éthyl est excrété dans le lait humain. Des études provenant de la littérature ont montré que le métabolite actif acide eicosapentaénoïque (EPA) est excrété dans le lait humain à des taux qui corrèlent avec l’alimentation maternelle. Les données toxicologiques disponibles chez les rats ont montré que l’icosapent éthyl est excrété dans le lait maternel (voir «Données précliniques»).
• +Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu.
• +Il convient de décider si l’allaitement doit être interrompu ou si le traitement par l’icosapent éthyl doit être interrompu/ne doit pas être initié en considérant le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +Il n’existe aucune donnée sur la fertilité chez l’homme provenant de l’utilisation de l’icosapent éthyl. Les études chez l’animal n’ont pas montré d’effet toxique direct ou indirect sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Sur la base des profils pharmacodynamiques et des données sur les effets indésirables issues d’études cliniques, on estime que l’icosapent éthyl n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés associés à l’icosapent éthyl étaient le saignement (11,8%), l’œdème périphérique (7,8%), la fibrillation auriculaire (5,8%), la constipation (5,4%), la douleur musculosquelettique (4,3%), la goutte (4,3%) et le rash (3,0%).
• +Liste des effets indésirables
• +Les fréquences des effets indésirables rapportés ont été estimées à partir d’une étude sur le long terme portant sur les résultats cardiovasculaires lors de laquelle les participants ont été observés pendant une durée de suivi médiane de 4,9 ans.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥ 1/10), «fréquents» (≥ 1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥ 1/1000 à < 1/100), «rares» (≥ 1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: Hypersensibilité.
• +Indéterminée: Gonflement pharyngé
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: Goutte.
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnels: Dysgueusie (décrit le terme «verbatim»: goût de poisson).
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: Fibrillation ou flutter auriculaire.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: Saignement (11,8%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: Constipation, éructation.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquents: Rash.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: Douleurs musculosquelettiques.
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Fréquents: Å’dème périphérique.
• +Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Saignement
• +Les saignement a été rapporté chez 11,8% des sujets recevant de l’icosapent éthyl dans une étude portant sur les résultats cardiovasculaires contrôlée versus placebo, contre 9,9% des sujets recevant le placebo. Des saignements graves ont été rapportés plus fréquemment chez les sujets recevant de l’icosapent éthyl que chez ceux recevant le placebo lors de l’administration concomitante de médicaments antithrombotiques (3,4% vs 2,6%), mais sont survenus à un taux identique (0,2%) chez les sujets ne prenant pas de médicaments anticoagulants/antiplaquettaires concomitants (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les événements hémorragiques les plus fréquemment observés sous icosapent éthyl étaient le saignement gastro-intestinal (3,1%), la contusion (2,5%), l’hématurie (1,9%) et l’épistaxis (1,5%).
• +Fibrillation/flutter auriculaire
• +La fibrillation auriculaire ou le flutter auriculaire a été rapporté(e) chez 5,8% des sujets recevant de l’icosapent éthyl dans une étude portant sur les résultats cardiovasculaires contrôlée versus placebo, contre 4,5% des sujets recevant le placebo. Une fibrillation auriculaire ou un flutter auriculaire nécessitant une hospitalisation pendant au moins 24 heures est apparu(e) chez 3% des sujets traités par l’icosapent éthyl contre 2% des sujets recevant le placebo. La fibrillation auriculaire et le flutter auriculaire ont été rapportés plus fréquemment chez les sujets présentant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire recevant de l’icosapent éthyl que chez ceux recevant le placebo (12,5% vs 6,3%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Constipation
• +La constipation a été rapportée chez 5,4% des sujets recevant de l’icosapent éthyl dans une étude portant sur les résultats cardiovasculaires contrôlée versus placebo, contre 3,6% des sujets recevant le placebo. La constipation sévère était moins fréquente sous icosapent éthyl (0,1%) que sous placebo (0,2%). L’incidence relative de la constipation dans cette étude peut avoir été confondue avec un effet laxatif résiduel du placebo qui comprenait une dose infra-thérapeutique d’huile minérale légère (4 ml).
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans le cadre de l’utilisation après commercialisation de l’icosapent éthyl au niveau mondial. Ces effets étant rapportés volontairement par une population de taille incertaine, il n’est généralement pas possible d’estimer leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet liée à l’exposition au médicament de façon fiable: triglycérides sanguins augmentés, arthralgie, diarrhée, gêne abdominale et douleur dans les membres.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n’existe pas de traitement spécifique pour un surdosage de l’icosapent éthyl. En cas de surdosage, le patient doit être traité de façon symptomatique et des mesures de soutien doivent être instaurées si nécessaire.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Icosapent-Ethyl ist ein stabiler Ethylester der Omega-3-Fettsäure Eicosapentaensäure (EPA). Die Wirkmechanismen, die zur Reduzierung der kardiovaskulären Ereignisse bei Behandlung mit Icosapent-Ethyl beitragen, sind noch nicht vollständig bekannt. Die Mechanismen sind wahrscheinlich multifaktoriell und beinhalten ein verbessertes Lipidprofil mit Reduzierung der triglyceridreichen Lipoproteine, entzündungshemmende und antioxidative Effekte, eine Reduzierung der Makrophagen-Akkumulation, eine Verbesserung der endothelialen Funktion, eine verbesserte Dicke/Stabilität der fibrösen Kappe und thrombozytenaggregationshemmende Effekte. Jeder dieser Mechanismen kann sich positiv auf die Entstehung, die Progression und die Stabilisierung von atherosklerotischen Plaques sowie die Folgen von Plaquerupturen auswirken, und präklinische und klinische Studien unterstützen einen solchen Nutzen bei der Behandlung mit EPA. Infolge der Verdrängung proinflammatorischer Arachidonsäure (AA) können systemische und lokale entzündungshemmende Effekte von EPA auftreten und den Katabolismus weg von Eicosanoiden (Prostaglandine und Thromboxane der 2er-Reihe und Leukotriene der 4er-Reihe) hin zu nicht entzündlichen oder entzündungshemmenden Mediatoren lenken. Die direkte klinische Bedeutung einzelner Beobachtungen ist jedoch nicht klar.
• -Pharmakodynamik
• -Icosapent-Ethyl verbessert das Lipoproteinprofil, indem es Enzyme, die für die Synthese von Cholesterin, Fettsäuren und Triglyceriden (TG) zuständig sind, unterdrückt und so die β-Oxidation von Fettsäuren erhöht und das mikrosomale Triglycerid-Transferprotein (MTP) reduziert, was zu einem Rückgang der Synthese und Freisetzung von hepatischen TG und Very Low Density Lipoproteinen (VLDL) führt. Icosapent-Ethyl erhöht zudem die Expression der Lipoproteinlipase, was eine verstärkte Entfernung von Triglyceriden aus zirkulierenden VLDL-Partikeln und Chylomikronpartikeln zur Folge hat. Bei Patienten mit erhöhten TG-Spiegeln bewirkt Icosapent-Ethyl eine Reduzierung der Konzentrationen von TG, VLDL und Remnant-Lipoprotein-Cholesterin sowie der Konzentrationen von Entzündungsmarkern wie zum Beispiel C-reaktivem Protein. Die Senkung der TG-Spiegel scheint allerdings nur in geringem Umfang zur Reduzierung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei einer Therapie mit Icosapent-Ethyl beizutragen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -REDUCE-IT war eine multinationale, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, ereignisgesteuerte Studie an 8.179 (4.089 Icosapent-Ethyl, 4.090 Placebo) mit Statin behandelten erwachsenen Patienten, die eingeschlossen wurden mit Werten für Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) zwischen >1,03 mmol/l (40 mg/dl) und ≤2,59 mmol/l (100 mg/dl) und moderat erhöhten Werten für Triglyceride (TG) (≥1,53 mmol/l und <5,64 mmol/l [≥135 mg/dl und <500 mg/dl], gemessen während des Patientenscreenings, d. h. bei Besuchen zur Bestimmung der Eignung vor dem Einschluss in die Studie) und entweder mit bestätigter kardiovaskulärer Erkrankung (70,7 %) oder Diabetes und weiteren Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen (29,3 %). Patienten mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung waren definiert als Patienten im Alter von mindestens 45 Jahren mit dokumentierter Vorgeschichte mit koronarer Herzkrankheit, zerebrovaskulärer Erkrankung oder Erkrankung der Karotisarterien oder Erkrankung der peripheren Arterien. Patienten in der anderen Risikogruppe waren definiert als Patienten im Alter von mindestens 50 Jahren mit medikamentös behandlungspflichtigem Diabetes und mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor, d. h. Bluthochdruck oder laufende Behandlung mit einem blutdrucksenkenden Arzneimittel; Alter von mindestens 55 Jahren (Männer) oder mindestens 65 Jahren (Frauen); niedriger Wert für High-Density-Lipoprotein-Cholesterin; Rauchen; erhöhter Wert für das hochsensitive C-reaktive Protein; Nierenfunktionsstörung; Mikro- oder Makroalbuminurie; Retinopathie; oder verminderter Knöchel-Arm-Index. Die Patienten wurden randomisiert 1:1 einer Behandlung mit Icosapent-Ethyl oder Placebo (jeweils 4 Kapseln pro Tag) zugeteilt. Die mediane Dauer der Nachverfolgung betrug 4,9 Jahre. Insgesamt wurden 99,8 % der Patienten bis zum Ende der Studie oder bis zum Tod im Hinblick auf ihren Vitalstatus untersucht.
• -Die Baseline-Merkmale waren zwischen den Gruppen gleichmässig verteilt, das Medianalter lag bei 64 Jahren (Altersspanne: 44 Jahre bis 92 Jahre), wobei 46 % der Patienten mindestens 65 Jahre alt waren; 28,8 % waren Frauen. Die Studienpopulation setzte sich wie folgt zusammen: 90,2 % Patienten mit weisser Hautfarbe, 5,5 % Patienten asiatischen Ursprungs, 4,2 % Patienten hispanischen Ursprungs und 1,9 % Patienten mit schwarzer Hautfarbe. Im Zusammenhang mit der vorhergehenden Diagnose einer kardiovaskulären Erkrankung hatten 46,7 % einen Myokardinfarkt durchgemacht, 9,2 % litten an einer symptomatischen Erkrankung der peripheren Gefässe und bei 6,1 % waren vorhergehende unerkannte Schlaganfälle oder transiente ischämische Attacken (TIA) aufgetreten. Ausgewählte zusätzliche Baseline-Risikofaktoren beinhalteten Hypertonie (86,6 %), Diabetes mellitus (0,7 % Typ 1; 57,8 % Typ 2), eGFR <60 ml/min pro 1,73 m2 (22,2 %), Stauungsinsuffizienz (17,7 %) und aktuellen täglichen Zigarettenkonsum (15,2 %). Die meisten Patienten wurden bei Baseline mit einer Statintherapie mit moderater Intensität (63 %) oder starker Intensität (31 %) behandelt. Die meisten Patienten nahmen bei Baseline mindestens ein weiteres kardiovaskuläres Arzneimittel ein, u. a. Thrombozytenaggregationshemmer und/oder Antithrombotika (85,5 %), Betablocker (70,7 %), Blutdrucksenker (95,2 %), Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer; 51,9 %) oder Angiotensinrezeptorblocker (ARB; 26,9 %); 77,5 % nahmen einen ACE-Hemmer oder ARB ein. Patienten, die PCSK9-Hemmer einnahmen, waren gemäss Prüfplan ausgeschlossen. Bei stabiler lipidsenkender Hintergrundtherapie betrug der Medianwert [Q1, Q3] für LDL-C bei Baseline 1,9 [1,6; 2,3] mmol/l (75,0 [62,0; 89,0] mg/dl); der Mittelwert (SD) lag bei 2,0 (0,5) mmol/l (76,2 [20,3] mg/dl). Bei stabiler lipidsenkender Hintergrundtherapie betrug der Medianwert [Q1, Q3] für TG (Nüchternwert) 2,4 [2,0; 3,1] mmol/l (216,0 [176,0; 272,5] mg/dl); der Mittelwert (SD) lag bei 2,6 (0,9) mmol/l (233,2 [80,1] mg/dl).
• -Icosapent-Ethyl hat zu einer signifikanten Reduzierung des Risikos für den primären zusammengesetzten Endpunkt (Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Koronarrevaskularisation oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina; p<0,0001) und den wichtigsten sekundären zusammengesetzten Endpunkt (Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall; p<0,0001) geführt. Die Ergebnisse für den primären Wirksamkeitsendpunkt werden in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Tabelle 1: Wirkung von Icosapent-Ethyl auf die Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit erhöhten Triglyceridspiegeln und kardiovaskulärer Erkrankung oder mit Diabetes und weiteren Risikofaktoren in der REDUCE-IT-Studie
• - Icosapent-Ethyl Placebo Icosapent-Ethyl vs. Placebo
• -N = 4.089 n (%) N = 4.090 n (%) Hazard Ratio (95%-KI)
• -Primärer zusammengesetzter Endpunkt
• -Kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Koronarrevaskularisation, Hospitalisierung wegen instabiler Angina (5 schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse – 5-Point-MACE) 705 (17,2) 901 (22,0) 0,75 (0,68; 0,83)
• +Mécanisme d’action
• +L’icosapent éthyl est un ester éthylique stable de l’acide gras oméga-3 acide eicosapentaénoïque (EPA). Les mécanismes d’action de l’icosapent éthyl contribuant à une réduction des événements cardiovasculaires ne sont pas entièrement élucidés. Les mécanismes sont probablement multifactoriels et incluent un profil des lipoprotéines amélioré avec une réduction des lipoprotéines riches en triglycérides, des effets anti-inflammatoires et antioxydants, la réduction de l’accumulation des macrophages, une fonction endothéliale améliorée, une chape fibreuse d’épaisseur/de stabilité augmentée et des effets antiplaquettaires. Chacun de ces mécanismes peut influencer de façon bénéfique le développement, la progression et la stabilisation des plaques d’athérome, ainsi que les conséquences de la rupture des plaques. Des études précliniques et cliniques confirment ces bénéfices avec l’EPA. Les effets anti-inflammatoires systémiques et localisés de l’EPA résultent potentiellement du déplacement de l’acide arachidonique (AA) pro-inflammatoire, orientant le catabolisme des eicosanoïdes (prostaglandines de la série indice2, thromboxanes et leucotriènes de la série indice4) vers des médiateurs non inflammatoires ou anti-inflammatoires. Cependant, la signification clinique directe des résultats individuels n’est pas claire.
• +Pharmacodynamique
• +L’icosapent éthyl améliore le profil des lipoprotéines en supprimant les enzymes synthétisant le cholestérol, les acides gras et les triglycérides (TG), en augmentant la β-oxydation des acides gras et en réduisant la protéine de transfert des triglycérides microsomique (MTTP), entraînant une diminution des triglycérides hépatiques et la synthèse et libération de lipoprotéines de très basse densité (VLDL). L’icosapent éthyl augmente aussi l’expression de la lipoprotéine lipase entraînant l’élimination accrue des TG des particules de VLDL et de chylomicrons en circulation. Chez les patients ayant un taux de TG élevé, l’icosapent éthyl baisse les TG, les VLDL, le cholestérol des lipoprotéines restantes et les taux de marqueurs inflammatoires tels que la protéine C réactive. La réduction des TG apparaît cependant n’apporter qu’une contribution mineure à la réduction du risque d’événements cardiovasculaires avec l’icosapent éthyl.
• +Efficacité clinique
• +REDUCE-IT était une étude multinationale, en double-aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, événementielle conduite chez 8179 (4089 icosapent éthyl, 4090 placebo) patients adultes traités par statines inclus avec un taux de lipoprotéines de basse densité-cholestérol (LDL-C) > 1,03 mmol/l (40 mg/dl) et ≤ 2,59 mmol/l (100 mg/dl) et un taux de triglycérides (TG) modérément élevé (≥ 1,53 mmol/l et < 5,64 mmol/l [≥ 135 mg/dl et < 500 mg/dl] mesuré lors de la sélection des patients, c’est-à-dire lors des visites de qualification pré-inclusion) et souffrant soit d’une maladie cardiovasculaire avérée (70,7%) soit d’un diabète et présentant d’autres facteurs de risque de maladies cardiovasculaires (29,3%). Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire établie avaient au moins 45 ans et des antécédents de pathologie artérielle coronaire, de maladie cérébrovasculaire ou carotidienne, ou de pathologie artérielle périphérique. Les patients dans l’autre groupe de risques avaient au moins 50 ans, un diabète nécessitant une prise en charge médicale et au moins un facteur de risque supplémentaire, à savoir l’hypertension ou la prise d’un médicament antihypertenseur; un âge d’au moins 55 ans (hommes) ou d’au moins 65 ans (femmes); un faible taux de lipoprotéines de haute densité-cholestérol; le tabagisme; un taux augmenté de protéine C réactive ultrasensible; l’insuffisance rénale; la microalbuminurie ou la macroalbuminurie; la rétinopathie; ou un index de pression systolique réduit. Les patients ont été répartis de façon aléatoire selon un rapport 1 : 1 pour recevoir soit l’icosapent éthyl soit un placebo (sous forme de 4 capsules par jour). La durée de suivi médiane était de 4,9 ans. Globalement, 99,8% des patients ont été suivis afin d’évaluer leur statut vital jusqu’à la fin de l’étude ou jusqu’à leur décès.
• +Les paramètres à l’inclusion étaient équilibrés entre les groupes, l’âge médian à l’inclusion était de 64 ans (fourchette: 44 ans à 92 ans), 46% ayant au moins 65 ans; 28,8% étaient des femmes. La population de l’étude incluait 90,2% de blancs, 5,5% d’Asiatiques, 4,2% étant identifiés comme d’origine ethnique hispanique et 1,9% de noirs. En ce qui concerne les diagnostics antérieurs de maladies cardiovasculaires, 46,7% avaient eu un infarctus du myocarde, 9,2% avaient une maladie artérielle périphérique symptomatique et 6,1% avaient eu un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire (AIT) non connu. Les facteurs de risque supplémentaires à l’inclusion incluaient entre autres l’hypertension (86,6%), le diabète sucré (0,7% type 1; 57,8% type 2), DFGe < 60 ml/min pour 1,73 m2 (22,2%), une insuffisance cardiaque congestive (17,7%) et une consommation actuelle quotidienne de cigarettes (15,2%). La plupart des patients suivaient à l’inclusion un traitement par statines d’intensité modérée (63%) ou forte (31%). À l’inclusion, la plupart des patients prenaient au moins un autre médicament cardiovasculaire, incluant des agents antiplaquettaires et/ou antithrombotiques (85,5%), des bêta-bloquants (70,7%), des antihypertenseurs (95,2%), des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (inhibiteurs de l’ECA; 51,9%) ou des antagonistes du récepteur de l’angiotensine (ARA; 26,9%); 77,5% prenaient un inhibiteur de l’ECA ou un ARA. Le protocole excluait les patients sous inhibiteur de la PCSK9. Sous un traitement hypolipémiant de fond stable, le LDL-C médian [Q1; Q3] à l’inclusion était de 1,9 [1,6; 2,3] mmol/l (75,0 [62,0; 89,0] mg/dl); la moyenne (SD) était de 2,0 (0,5) mmol/l (76,2 [20,3] mg/dl). Su un traitement hypolipémiant de fond stable, les TG à jeun médians [Q1; Q3] étaient de 2,4 [2,0; 3,1] mmol/l (216,0 [176,0; 272,5] mg/dl); la moyenne (SD) était de 2,6 (0,9) mmol/l (233,2 [80,1] mg/dl).
• +L’icosapent éthyl a significativement réduit le risque de survenue du critère d’évaluation principal composite (délai de survenue du décès cardiovasculaire, d’un infarctus du myocarde, d’un accident vasculaire cérébral, d’une revascularisation coronaire ou de l’hospitalisation pour un angor instable; p< 0,0001) et du critère d’évaluation secondaire composite principal (délai de survenue du décès cardiovasculaire, d’un infarctus du myocarde ou d’un accident vasculaire cérébral; p< 0,0001). Les résultats du critère d’évaluation de l’efficacité primaire sont présentés dans le tableau 1.
• +Tableau 1: Effet de l’icosapent éthyl sur le délai jusqu’à la survenue d’un premier événement cardiovasculaire chez les patients ayant un taux de triglycérides élevé et une maladie cardiovasculaire ou du diabète ou d’autres facteurs de risque dans l’étude REDUCE-IT
• + Icosapent éthyl Placebo Icosapent éthyl vs placebo
• +N = 4089 n (%) N = 4090 n (%) Rapport de risque (IC à 95%)
• +Critère d’évaluation primaire composite
• +Décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, revascularisation coronaire, hospitalisation pour un angor instable (5 événements cardiovasculaires indésirables graves − 5 points MACE) 705 (17,2) 901 (22,0) 0,75 (0,68; 0,83)
• -Was den sekundären Endpunkt «3-Point-MACE» (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) anbelangt, wiesen mit Icosapent-Ethyl behandelte Patienten eine relative Risikoreduktion von 26% auf (95%-KI: 0,65; 0,83; p<0,0001). Für «Tod unabhängig von der Ursache» (keine Komponente des primären oder des sekundären Endpunkts) wurde eine Risikoreduktion von 13% berichtet (95%-KI: 0,74; 1,02). Bei allen anderen sekundären Endpunkten wurde eine Risikoreduktion von 20-35% erreicht.
• -Abbildung 1: Kaplan-Meier-Schätzung der kumulativen Inzidenz des primären zusammengesetzten Endpunkts in der Studie REDUCE-IT
• +Concernant le critère d’évaluation secondaire «3 points MACE» (décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral), les patients traités par icosapent éthyl présentaient une réduction du risque relatif de 26% (IC à 95%: 0,65; 0,83; p< 0,0001). Une réduction du risque de 13% (IC à 95%: 0,74; 1,02) a été rapportée pour les «décès quelle qu’en soit la cause» (aucune composante du critère d’évaluation primaire ou secondaire). Pour tous les autres critères d’évaluation secondaires, une réduction du risque de 20 à 35% a été obtenue.
• +Figure 1: Estimation de Kaplan-Meier de l’incidence cumulée du critère d’évaluation primaire composite dans l’étude REDUCE-IT
• -Abkürzung: KI Konfidenzintervall
• -Die medianen Werte für TG und LDL-C waren bei Baseline in der Icosapent-Ethyl-Gruppe und der Placebogruppe vergleichbar. Die mediane Veränderung des Werts für TG von Baseline bis zu Jahr 1 betrug -0,4 mmol/l (-39 mg/dl, -18 %) in der Icosapent-Ethyl-Gruppe und 0,1 mmol/l (5 mg/dl, 2 %) in der Placebogruppe. Die mediane Veränderung des Werts für LDL-C von Baseline bis Jahr 1 betrug 0,1 mmol/l, (2 mg/dl, 3 %) in der Icosapent-Ethyl-Gruppe und 0,2 mmol/l (7 mg/dl, 10 %) in der Placebogruppe. Vorab festgelegte Analysen des Effekts von Icosapent-Ethyl auf kardiovaskuläre Outcomes in der REDUCE-IT-Studie zeigten eine geringe bis keine Korrelation zwischen dem Ansprechen von TG oder LDL-C und dem kardiovaskulären Effekt auf der Basis der TG- oder LDL-C-Spiegel bei Baseline oder der im Rahmen der Studie erreichten TG- oder LDL-C-Spiegel. Für weitere Informationen siehe „Wirkungsmechanismus“.
• -Pädiatrie
• -Swissmedic hat für Icosapent-Ethyl eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Behandlung von Hypertriglyceridämie und für die Reduzierung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse anerkannt (siehe «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• -Pharmakokinetik
• +Abréviations: IC intervalle de confiance
• +Les taux de TG et LDL-C médians à l’inclusion étaient comparables entre le groupe icosapent éthyl et le groupe placebo. L’évolution médiane des TG de l’inclusion à l’an 1 était de -0,4 mmol/l (-39 mg/dl, -18%) dans le groupe icosapent éthyl et 0,1 mmol/l (5 mg/dl, 2%) dans le groupe placebo. L’évolution médiane du LDL-C de l’inclusion à l’an 1 était de 0,1 mmol/l (2 mg/dl, 3%) dans le groupe icosapent éthyl et 0,2 mmol/l (7 mg/dl, 10%) dans le groupe placebo. Des analyses prédéfinies de l’effet de l’icosapent éthyl sur les résultats cardiovasculaires dans l’étude REDUCE-IT ont montré peu ou pas de corrélation entre la réponse soit des TG soit du LDL-C et les effets cardiovasculaires, sur la base des taux de TG ou de LDL-C obtenus à l’inclusion ou durant l’étude. Pour plus d’informations, voir «Mécanisme d’action».
• +Pédiatrie
• +Swissmedic a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’icosapent éthyl dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l’hypertriglycéridémie et pour réduire le risque d’événement cardiovasculaire (voir «Posologie/Mode d’emploi» pour les informations concernant l’usage chez les enfants et les adolescents).
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Gabe wird Icosapent-Ethyl während des Resorptionsprozesses entestert, der aktive Metabolit EPA wird über den Dünndarm aufgenommen und tritt hauptsächlich über das Lymphsystem des Ductus thoracicus in den systemischen Kreislauf ein. Die maximalen Plasmakonzentrationen von EPA wurden ungefähr 5 Stunden nach Einnahme der oralen Dosis Icosapent-Ethyl erreicht.
• -Icosapent-Ethyl wurde in allen klinischen Studien zu oder nach einer Mahlzeit verabreicht; es wurden keine Studien zur Bestimmung von Nahrungsmitteleffekten durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Après administration par voie orale, l’icosapent éthyl est désestérifié durant le processus d’absorption et le métabolite actif EPA est absorbé dans l’intestin grêle et entre dans la circulation systémique principalement via le système lymphatique du canal thoracique. Les pics de concentrations plasmatiques de l’EPA ont été atteints approximativement 5 heures après les doses orales d’icosapent éthyl.
• +L’icosapent éthyl a été administré pendant ou après un repas dans toutes les études cliniques; aucune étude portant sur les effets de l’alimentation n’a été réalisée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State der EPA beträgt ungefähr 88 Liter. Der Großteil der im Plasma zirkulierenden EPA liegt in Phospholipiden, Triglyceriden und Cholesterinestern vor und <1 % liegt als die nicht veresterte Fettsäure vor. Mehr als 99 % der nicht veresterten EPA ist an Plasmaproteine gebunden.
• -Metabolismus
• -EPA wird hauptsächlich von der Leber über Beta-Oxidation verstoffwechselt, ähnlich wie Speisefettsäuren. Die Beta-Oxidation bricht die lange Kohlenstoffkette der EPA in Acetyl-Coenzym A auf, das über den Krebs-Zyklus in Energie umgewandelt wird. Der Cytochrom-P450-vermittelte Metabolismus ist ein EPA-Eliminationsweg von untergeordneter Bedeutung.
• -Elimination
• -Die Gesamt-Plasma-Clearance von EPA im Steady State beträgt 684 ml/Std. Die Plasma-Eliminationshalbwertzeit (t1/2) von EPA beträgt ungefähr 89 Stunden. Icosapent-Ethyl wird nicht über die Nieren ausgeschieden.
• -Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
• -Triglyceridspiegel/Reduzierung bei Hypertriglyceridämie
• -In zwei Phase-III-Studien wurde eine lineare Beziehung zwischen den EPA-Spiegeln im Plasma oder den roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und der TG-Senkung beobachtet.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen und Nierenfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik von Icosapent-Ethyl wurde bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht untersucht. In einer gut kontrollierten kardiovaskulären Outcome-Studie mit Icosapent-Ethyl waren bei den Patienten keine routinemässigen Dosisanpassungen aufgrund von Leber- oder Nierenfunktionsstörungen erforderlich.
• -Ältere Patienten
• -Die Pharmakokinetik von Icosapent-Ethyl wurde bei älteren Patienten nicht untersucht. In gut kontrollierten Studien mit Icosapent-Ethyl waren bei älteren Patienten keine routinemässigen Dosisanpassungen erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Icosapent-Ethyl wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Bei den höchsten Dosen in Reproduktions- und Entwicklungsstudien wurden bei Ratten oder Kaninchen bei ungefähr der 6- bis 8-fachen menschlichen Äquivalentdosis, basierend auf einem Vergleich der Körperoberflächen, keine schädlichen Wirkungen beobachtet. Im Rahmen einer embryo-fetalen Studie an Ratten wurden bei Expositionen, die 6,9-mal höher waren als die klinische Exposition (basierend auf der AUC), keine schädlichen Wirkungen beobachtet.
• -Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Icosapent-Ethyl die Plazentaschranke passiert und sich im fetalen Plasma findet.
• -Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Icosapent-Ethyl in die Muttermilch ausgeschieden wird.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Flasche: Flasche fest verschlossen aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Blisterpackung: In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre de l’EPA est d’approximativement 88 litres. La majorité de l’EPA circulant dans le plasma est incorporé aux phospholipides, triglycérides et esters de cholestéryle et < 1% est présent sous forme d’acide gras non estérifié. Plus de 99% de l’EPA non estérifié est lié aux protéines plasmatiques.
• +Métabolisme
• +L’EPA est principalement métabolisé par le foie via la bêta-oxydation, de façon analogue aux acides gras alimentaires. La bêta-oxydation coupe la longue chaîne de carbone de l’EPA en acétylcoenzyme A, qui est convertie en énergie par l’intermédiaire du cycle de Krebs. Le métabolisme dépendant du cytochrome P450 constitue une voie d’élimination mineure de l’EPA.
• +Élimination
• +La clairance plasmatique globale de l’EPA à l’état d’équilibre est de 684 ml/h. La demi-vie d’élimination plasmatique (t1/2) de l’EPA est d’approximativement 89 heures. L’icosapent éthyl n’est pas éliminé par excrétion rénale.
• +Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique
• +Taux de triglycérides/réduction de l’hypertriglycéridémie
• +Une relation linéaire entre les taux plasmatiques d’EPA ou dans les érythrocytes et la réduction des TG a été observée dans deux études de phase III.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique et rénale
• +La pharmacocinétique de l’icosapent éthyl n’a pas été étudiée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique. Les patients n’ont pas eu besoin d’ajustement de routine de la dose en raison de troubles de la fonction hépatique ou rénale dans une étude bien contrôlée portant sur les résultats cardiovasculaires de l’icosapent éthyl.
• +Patients âgés
• +La pharmacocinétique de l’icosapent éthyl n’a pas été étudiée chez les patients âgés. Les patients âgés n’ont pas eu besoin d’ajustement de routine de la dose dans des études bien contrôlées de l’icosapent éthyl.
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de l’icosapent éthyl n’a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction et le développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Aux doses les plus élevées, aucun effet indésirable n’a été observé chez les rats ou les lapins dans des études sur les fonctions de reproduction et de développement, à approximativement 6 à 8 fois la dose équivalente humaine sur la base de la comparaison de la surface corporelle. Aucun effet indésirable n’a été observé dans une étude embryo-fÅ“tale chez des rats à des expositions environ 6,9 fois plus élevées que l’exposition clinique (sur la base de l’ASC).
• +Les études chez l’animal indiquent que l’icosapent éthyl traverse la barrière placentaire et peut être trouvé dans le plasma fÅ“tal.
• +Les études chez l’animal indiquent que l’icosapent éthyl est excrété dans le lait maternel.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Flacon: conserver le flacon soigneusement fermé pour protéger son contenu de l’humidité.
• +Plaquette: à conserver dans l’emballage d’origine pour protéger son contenu de l’humidité.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packung zu 1 Flasche mit 120 Weichkapseln. [B]
• -Blisterpackung mit 4 x 2 Kapseln in perforierten Einzeldosis-Blistern. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Boîte de 1 flacon contenant 120 capsules molles. [B]
• +Boîte de 4 x 2 capsules en plaquettes thermoformées perforées pour délivrance à l’unité. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -August 2022
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2022