• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Formoterolfumarat-Dihydrat, Glycopyrronium als Glycopyrroniumbromid, Budesonid.
• -Hilfsstoffe
• -Norfluran(HFA-134a), 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (DSPC), wasserfreies Kalziumchlorid.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Fumarate de formotérol dihydraté, glycopyrronium sous forme de bromure de glycopyrronium, budésonide.
• +Excipients
• +Norflurane (HFA-134a), 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC), chlorure de calcium anhydre.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -TRIXEO AEROSPHERE ist angezeigt zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die mit einer Kombination aus einem inhalativen Kortikosteroid und einem langwirksamen Beta2-Agonisten oder einer Kombination aus einem langwirksamen Beta2-Agonisten und einem langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten nicht ausreichend eingestellt sind (zu den Wirkungen auf die Symptomkontrolle und zur Prävention von Exazerbationen siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene und maximale Dosis beträgt 2 Spühstösse 2-mal täglich (2 Spühstösse am Morgen und 2 Spühstösse am Abend).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Es gibt im Anwendungsgebiet COPD keinen relevanten Nutzen von TRIXEO AEROSPHERE bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren).
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Dosis ausgelassen wurde, sollte diese so bald wie möglich nachgeholt und die nächste Dosis sollte zur üblichen Zeit angewendet werden. Die Dosis darf nicht verdoppelt werden, um die vergessene Dosis auszugleichen.
• -Art der Anwendung
• -Zur Inhalation.
• -Hinweise zur Anwendung
• -Um eine korrekte Anwendung des Arzneimittels sicherzustellen, ist der Patient durch einen Arzt oder durch medizinisches Fachpersonal in den richtigen Gebrauch des Inhalators einzuweisen. Die Inhalationstechnik des Patienten sollte regelmässig überprüft werden. Der Patient ist darauf hinzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die enthaltenen Hinweise zur Anwendung zu befolgen.
• -Hinweis: Es ist wichtig, den Patienten anzuweisen:
• -·den Inhalator nicht zu verwenden, wenn das Trockenmittel, das sich im Folienbeutel befindet, aus seiner Verpackung ausgetreten ist.
• -·Um die besten Ergebnisse zu erzielen, sollte der Inhalator vor der Anwendung Raumtemperatur haben.
• -·den Inhalator funktionsbereit zu machen, indem er ihn schüttelt und vor der erstmaligen Anwendung vier Sprühstösse in die Luft abzugeben. Wenn der Inhalator länger als sieben Tage nicht mehr benutzt wurde, nach der wöchentlichen Reinigung oder wenn dieser fallen gelassen wurde sind zwei Sprühstösse abzugeben.
• -·den Mund nach der Inhalation mit Wasser auszuspülen, um das Risiko einer oropharyngealen Candida-Infektion zu vermindern. Die Flüssigkeit darf nicht geschluckt werden.
• -Bei der Betätigung von TRIXEO AEROSPHERE wird Suspension aus dem Druckbehältnis ausgestossen. Wenn der Patient während der Betätigung des Inhalators durch das Mundstück inhaliert, gelangen die Wirkstoffe über die eingeatmete Luft in die Atemwege.
• -Patienten, die Schwierigkeiten haben, das Auslösen der Inhalation mit dem Einatmen zu koordinieren, können TRIXEO AEROSPHERE mit einem Spacer (Inhalierhilfe) anwenden, um die richtige Anwendung des Arzneimittels sicherzustellen. Die Kompatibilit��t mit dem Aerochamber Plus Flow-Vu Spacer wurde nachgewiesen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Verwendung von TRIXEO AEROSPHERE ist bei Asthmapatienten nicht untersucht worden und wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
• -Nicht zur Akuttherapie
• -Dieses Arzneimittel ist nicht zur Behandlung akuter Episoden von Bronchospasmen, d.h. als Notfalltherapie, indiziert.
• -Paradoxer Bronchospasmus
• -Nach der Anwendung von Formoterol/Glycopyrronium/Budesonid kann es zu einem paradoxen Bronchospasmus mit plötzlichen pfeifenden Atemgeräuschen und Atemnot kommen, der lebensbedrohlich sein kann. Wenn ein paradoxer Bronchospasmus auftritt, ist die Behandlung mit diesem Arzneimittel umgehend abzubrechen. Der Patient sollte ärztlich untersucht und gegebenenfalls eine alternative Therapie eingeleitet werden.
• -Verschlechterung der Erkrankung
• -Es wird empfohlen, die Behandlung mit diesem Arzneimittel nicht plötzlich abzusetzen. Wenn ein Patient die Behandlung für unwirksam hält, sollte er die Therapie fortführen und ärztlichen Rat einholen. Eine vermehrte Anwendung von kurzwirksamen Bronchodilatatoren (Reliever) lässt auf eine Verschlechterung der Grunderkrankung schliessen und erfordert eine Neubewertung der Therapie. Eine plötzliche und fortschreitende Verschlechterung der COPD-Symptome ist potenziell lebensbedrohlich und der Patient muss umgehend ärztlich untersucht werden.
• -Kardiovaskuläre Wirkungen
• -Kardiovaskuläre Wirkungen, wie kardiale Arrhythmien, z.B. Vorhofflimmern und Tachykardie, können nach Anwendung von Muskarinrezeptor-Antagonisten und Sympathomimetika, einschliesslich Glycopyrronium und Formoterol, auftreten. Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit einer klinisch signifikanten, unkontrollierten und schweren Herz-Kreislauf-Erkrankung, wie z.B. instabiler ischämischer Herzerkrankung, akutem Myokardinfarkt, Kardiomyopathie, Arrhythmien und schwerer Herzinsuffizienz, mit Vorsicht angewendet werden.
• -Ausserdem wurde bei Präparaten mit Beta-2-Agonisten wie TRIXEO AEROSPHERE von elektrokardiographischen Veränderungen berichtet, wie z.B. einem Abflachen der T-Welle, einer Verlängerung des QTc-Intervalls und einer Senkung der ST-Strecke; die klinische Signifikanz dieser Veränderungen ist jedoch unbekannt. Vor der Verschreibung einer Dauerbehandlung mit einem Beta-2-Agonisten, wie TRIXEO AEROSPHERE, sollten COPD-Patienten hinsichtlich kardiovaskulärer Begleiterkrankungen abgeklärt werden. Dabei empfiehlt sich vorsichtshalber auch die Durchführung einer EKG-Untersuchung mit Frage nach QTc-Verlängerung.
• -Vorsicht ist ausserdem geboten bei der Behandlung von Patienten mit bekannter oder vermuteter Verlängerung des QTc-Intervalls (QTc >450 Millisekunden bei Männern bzw. >470 Millisekunden bei Frauen), die angeboren oder durch Arzneimittel hervorgerufen worden sein kann.
• -Bei einer Narkose mit halogenierten Anästhetika ist aufgrund des Risikos von Herzrhythmusstörungen darauf zu achten, dass TRIXEO AEROSPHERE mindestens 12 Stunden vor Narkosebeginn nicht mehr angewendet wird.
• -Vorsicht ist ausserdem geboten, wenn TRIXEO AEROSPHERE von Patienten mit Thyreotoxikose, Diabetes mellitus, Phäochromozytom oder unbehandelter Hypokali��mie angewendet wird.
• -Systemische Nebenwirkungen von Kortikosteroiden
• -Systemische Nebenwirkungen können bei der inhalativen Anwendung von jedem Kortikosteroid auftreten, insbesondere wenn es in hohen Dosen über einen längeren Zeitraum verordnet wird. Diese Wirkungen treten bei inhalativer Anwendung jedoch deutlich seltener auf als bei oral angewendeten Kortikosteroiden. Mögliche systemische Wirkungen umfassen das Cushing-Syndrom, cushingoide Symptome, Funktionsminderung der Nebennierenrinde, verringerte Knochendichte, Katarakt, Glaukom und eine Reihe von Auswirkungen auf die Psyche oder das Verhalten. Insbesondere bei Patienten, die mit hohen Dosen über einen längeren Zeitraum behandelt werden und bei denen gleichzeitig Risikofaktoren für Osteoporose bestehen, sollten mögliche Wirkungen auf die Knochendichte in Betracht gezogen werden.
• -Sehstörungen
• -Sehstörungen können sowohl bei der systemischen als auch bei der topischen Anwendung von Kortikosteroiden auftreten. Wenn ein Patient Symptome wie verschwommenes Sehen oder andere Sehstörungen zeigt, sollte eine Überweisung an einen Augenarzt in Betracht gezogen werden, damit mögliche Ursachen wie Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen wie eine Chorioretinopathia centralis serosa (CCS), die nach der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden gemeldet wurden, untersucht werden können (siehe Abschnitt «Nebenwirkungen»).
• -Umstellung von einer oralen Behandlung auf die Inhalationsbehandlung
• -Bei Patienten, die von einer Behandlung mit oralen Steroiden umgestellt werden, ist besondere Vorsicht geboten, da bei diesen weiterhin für einen erheblichen Zeitraum ein Risiko für eine eingeschränkte Nebennierenrindenfunktion besteht. Bei Patienten, die mit hochdosierten Kortikosteroiden oder über einen längeren Zeitraum mit inhalativen Kortikosteroiden in der höchsten empfohlenen Dosis behandelt wurden, kann dieses Risiko ebenfalls bestehen. Wenn diese Patienten starkem Stress ausgesetzt werden, können Anzeichen und Symptome von Nebennierenrindeninsuffizienz auftreten. In Phasen erhöhter Stressbelastung oder bei geplanten Operationen sollte eine zusätzliche Gabe systemischer Kortikosteroide in Betracht gezogen werden.
• -Pneumonie bei COPD-Patienten
• -Klinische Studien und Metaanalysen weisen darauf hin, dass die Behandlung von COPD mit inhalativen Kortikosteroiden das Risiko für Pneumonie erhöhen kann. Der Arzt sollte dementsprechend wachsam sein, da die klinischen Symptome der Pneumonie und der COPD-Exazerbation häufig überlappen.
• -Hypokali��mie
• -Potenzielle schwere Hypokali��mien können aus der Therapie mit Beta2-Adrenozeptoragonisten resultieren. Diese haben das Potenzial, sich nachteilig auf das Herz-Kreislauf-System auszuwirken. Besondere Vorsicht ist bei schwerer COPD geboten, da dieser Effekt durch eine Hypoxie verstärkt sein kann. Eine Hypokali��mie kann ebenfalls verstärkt werden bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die Hypokaliämien induzieren können, wie Xanthin-Derivate, Steroide und Diuretika (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Hyperglykämie
• -Eine Inhalation hoher Dosen von Beta2-Adrenozeptoragonisten kann zu einer Erhöhung des Blutzuckerspiegels führen. Deshalb sollten Blutzuckermessungen entsprechend den etablierten Richtlinien für Patienten mit Diabetes während der Behandlung durchgeführt werden.
• -Begleiterkrankungen
• -Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit Schilddrüsenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.
• -Anticholinerge Wirkung
• -Aufgrund seiner anticholinergen Wirkung sollte dieses Arzneimittel bei Patienten mit symptomatischer Prostatahyperplasie, Harnverhalt oder Engwinkelglaukom mit Vorsicht angewendet werden. Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome eines Engwinkelglaukoms unterrichtet und darüber informiert werden, nach Auftreten von Anzeichen oder Symptomen das Arzneimittel nicht weiter anzuwenden und unverzüglich einen Arzt aufzusuchen.
• -Die gleichzeitige Anwendung dieses Arzneimittels mit anderen anticholinergen Arzneimitteln wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Da Glycopyrronium hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sollten Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), einschliesslich solcher mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz, nur dann mit diesem Arzneimittel behandelt werden, wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung sollte dieses Arzneimittel nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko überwiegt (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Diese Patienten sollten auf potenzielle Nebenwirkungen hin überwacht werden.
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -Klinische Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen wurden mit diesem Arzneimittel nicht durchgeführt. Basierend auf in-vitro-Studien wird jedoch das Potenzial für metabolische Wechselwirkungen als gering eingestuft (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -In therapeutisch relevanten Konzentrationen führt Formoterol zu keiner Hemmung von CYP450-Enzymen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). In therapeutisch relevanten Konzentrationen führen Budesonid und Glycopyrronium zu keiner Hemmung oder Induktion von CYP450-Enzymen.
• -Der Metabolismus von Budesonid erfolgt in erster Linie über CYP3A4 (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren, z.B. Itraconazol, Ketoconazol, HIV-Proteasehemmern und Arzneimitteln, die Cobicistat enthalten, erhöht voraussichtlich das Risiko für systemische Nebenwirkungen. Daher sollte sie vermieden werden, es sei denn, der zu erwartende Nutzen überwiegt das Risiko von systemischen Nebenwirkungen der Kortikosteroide, auf welche die Patienten überwacht werden sollten. Bei kurzzeitiger Anwendung (1-2 Wochen) ist dies von begrenzter klinischer Bedeutung.
• -Begrenzte Daten zu dieser Wechselwirkung in Bezug auf die Inhalation hoher Dosen von Budesonid weisen darauf hin, dass erhöhte Plasmaspiegel (durchschnittlich vierfach) auftreten können, wenn 200 mg Itraconazol einmal täglich gleichzeitig mit inhalativem Budesonid (Einzeldosis von 1000 µg) angewendet werden.
• -Da Glycopyrronium hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, können Wechselwirkungen potenziell mit Arzneimitteln auftreten, die Einfluss auf die Mechanismen der renalen Exkretion haben. In-vitro ist Glycopyrronium ein Substrat der renalen Transporter OCT2 und MATE1/2K. Gleichzeitig angewendetes Cimetidin (ein Test-Inhibitor von OCT2 und MATE1) zeigte als Wirkung auf die Disposition von inhaliertem Glycopyrronium einen begrenzten Anstieg der systemischen Gesamtkonzentration (AUC0-t) um 22 % und eine leichte Abnahme der renalen Clearance um 23 %.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Andere Anticholinergika und Sympathomimetika
• -Eine gleichzeitige Anwendung von diesem Arzneimittel und anderen Arzneimitteln, die Anticholinergika und/oder langwirksamen Beta2-Adrenozeptoragonisten enthalten, wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen, da diese die bekannten Nebenwirkungen von inhalativen Muskarinrezeptor-Antagonisten oder Beta2-Adrenozeptoragonisten möglicherweise verstärken (siehe Abschnitt «Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Abschnitt «Überdosierung»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von anderen beta-adrenergen Arzneimitteln kann potenziell additive Effekte haben; daher ist Vorsicht geboten, wenn andere betaadrenerge Arzneimittel zusammen mit Formoterol verordnet werden.
• -Arzneimittelinduzierte Hypokaliämie
• -Eine mögliche initiale Hypokali��mie kann durch eine gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimitteln, darunter Xanthin-Derivate, Steroide und nichtkaliumsparende Diuretika, verstärkt werden (siehe Abschnitt «Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Hypokali��mie kann die Disposition hinsichtlich Arrhythmien bei Patienten, die mit herzwirksamen Glykosiden behandelt werden, verstärken.
• -Betablocker
• -Betablocker (einschliesslich Augentropfen) können die Wirkung von Formoterol abschwächen oder aufheben. Eine gleichzeitige Anwendung von Betablockern sollte vermieden werden, es sei denn, der zu erwartende Nutzen überwiegt die potenziellen Risiken. Wenn die Anwendung von Betablockern notwendig ist, sollten kardioselektive Betablocker bevorzugt werden.
• -Andere pharmakodynamische Wechselwirkungen
• -Eine gleichzeitige Behandlung mit Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Antihistaminika, Monoaminooxidase-Inhibitoren, trizyklischen Antidepressiva und Phenothiazinen kann das QT-Intervall verlängern und die Gefahr von ventrikulären Arrhythmien erhöhen. Darüber hinaus können L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin und Alkohol die kardiale Toleranz von Beta-2-Sympathomimetika beeinträchtigen.
• -Eine gleichzeitige Behandlung mit Monoaminooxidase-Inhibitoren, einschliesslich Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften wie Furazolidon und Procarbazin, kann blutdrucksteigernde Reaktionen auslösen.
• -Ein erhöhtes Risiko von Arrhythmien liegt bei gleichzeitiger Narkose mit halogenierten Kohlenwasserstoffen vor.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Budesonid, Glycopyrronium und Formoterol bei Schwangeren vor.
• -Daten zur Anwendung von inhaliertem Budesonid bei mehr als 2'500 exponierten Schwangerschaften deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für teratogene Wirkungen im Zusammenhang mit Budesonid hin. Einzeldosis-Studien bei Menschen zeigten, dass sehr geringe Mengen von Glycopyrronium die Plazentaschranke passierten.
• -Es gibt keine Erfahrung oder Nachweise von Sicherheitsproblemen bezüglich der Anwendung des Treibgases Norfluran (HFA134a) während der Schwangerschaft oder Stillzeit. Studien zur Wirkung von HFA134a auf die reproduktive Funktion und die embryofetale Entwicklung bei Tieren zeigten jedoch keine klinisch relevanten nachteiligen Auswirkungen.
• -Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxikologie mit diesem Arzneimittel durchgeführt. Es wurde gezeigt, dass Budesonid bei Ratten und Kaninchen eine embryofetale Toxizität induziert, ein Klasseneffekt der Glukokortikoide. Formoterol führte bei sehr hohen Dosen/systemischen Expositionsspiegeln zu Implantationsverlusten sowie zu Verminderungen des Geburtsgewichts und des Überlebens in der frühen Postnatal-Phase, während Glycopyrronium keine signifikanten Wirkungen auf die Reproduktion hatte (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Die Anwendung dieses Arzneimittels bei schwangeren Frauen sollte nur dann in Erwägung gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Foetus rechtfertigt.
• -Stillzeit
• -Eine klinische Pharmakologie-Studie hat gezeigt, dass inhaliertes Budesonid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Budesonid wurde jedoch nicht in den Blutproben gestillter Kinder nachgewiesen. Auf Grundlage pharmakokinetischer Parameter wird die Plasmakonzentration im Kind auf weniger als 0,17 % der Plasmakonzentration der Mutter geschätzt. Daher werden keine Wirkungen von Budesonid auf gestillte Kinder erwartet, deren Mütter therapeutische Dosen dieses Arzneimittels erhalten. Es ist nicht bekannt, ob Glycopyrronium oder Formoterol in die Muttermilch übergehen. Für Ratten wurden Hinweise auf einen Übergang von Glycopyrronium und Formoterol in die Muttermilch berichtet.
• -Die Anwendung dieses Arzneimittels bei stillenden Frauen sollte nur in Erwägung gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter grösser ist als jedes mögliche Risiko für den Säugling.
• -Fertilit��t
• -Studien an Ratten haben Beeintr��chtigungen der Fertilit��t nur bei Dosisstufen gezeigt, die oberhalb der maximalen Humanexposition von Formoterol lagen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Budesonid und Glycopyrronium haben, einzeln verabreicht, keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilit��t von Ratten verursacht. Es ist unwahrscheinlich, dass dieses Arzneimittel die Fertilit��t beim Menschen beeinträchtigt, wenn es in der empfohlenen Dosis angewendet wird.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Das Sicherheitsprofil ist durch Klasseneffekte von Kortikosteroiden, Anticholinergika und Beta2-Adrenozeptoragonisten charakterisiert, die mit den einzelnen Bestandteilen der Kombination in Zusammenhang stehen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Patienten, die dieses Arzneimittel erhielten, gemeldet wurden, waren Pneumonie (4,6 %), Kopfschmerzen (2,7 %) und Harnwegsinfektionen (2,7 %).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Oropharyngeale Candida-Infektion, Pneumonie
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Nicht bekannt: Angioödem
• -Endokrine Erkrankungen
• -Sehr selten: Anzeichen und Symptome glukokortikoidüblicher Wirkungen, z.B. Unterfunktion der Nebennierenrinde
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hyperglykämie
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: Angstzustände, Schlafstörungen
• -Gelegentlich: Depression, Agitiertheit, Unruhe, Nervosit��t
• -Sehr selten: Verhaltensstörungen
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen
• -Gelegentlich: Schwindelgefühl, Tremor
• -Augenerkrankungen
• -Nicht bekannt: Verschwommenes Sehen (s.a. Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Katarakt, Glaukom
• -Herzerkrankungen
• -Häufig: Palpitationen
• -Gelegentlich: Angina pectoris, Tachykardie, Herzrhythmusstörungen (Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie und Extrasystolen)
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und des Mediastinums
• -Häufig: Dysphonie, Husten
• -Gelegentlich: Reizungen im Rachenraum, Bronchospasmus
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Übelkeit
• -Gelegentlich: Mundtrockenheit
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich: Blutergüsse
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig: Muskelkrämpfe
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Harnwegsinfektionen
• -Gelegentlich: Harnverhalt
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich: Brustschmerz
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +TRIXEO AEROSPHERE est indiqué dans le traitement d'entretien de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère chez les adultes non traités de façon satisfaisante par l'association d'un corticoïde inhalé et d'un bêta-2-agoniste à longue durée d'action ou l'association d'un bêta-2-agoniste à longue durée d'action et d'un antagoniste des récepteurs muscariniques à longue durée d'action (voir rubrique «Efficacité clinique» pour les effets sur le contrôle des symptômes et la prévention des exacerbations).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La dose maximale et recommandée est de 2 bouffées 2 fois par jour (2 bouffées le matin et 2 bouffées le soir).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions» et rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à modérés, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique «Mises en garde et précautions» et rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Chez les patients âgés, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +L'utilisation de TRIXEO AEROSPHERE ne présente aucun bénéfice pertinent chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans) dans l'indication de BPCO.
• +Prise retardée
• +En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être administrée le plus rapidement possible et la dose suivante doit être administrée à l'heure habituelle. Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée.
• +Mode d'administration
• +Par voie inhalée
• +Instructions d'utilisation
• +Pour s'assurer de l'utilisation correcte du médicament, le patient doit bénéficier d'une démonstration du fonctionnement de l'inhalateur par le médecin ou un autre professionnel de santé. Celui-ci devra également s'assurer régulièrement que la technique d'inhalation du patient est correcte. Le patient sera avisé de lire attentivement la notice d'emballage et de suivre les instructions d'utilisation qu'elle contient.
• +Remarque: il est important d'indiquer au patient:
• +·de ne pas utiliser l'inhalateur si l'absorbeur d'humidité présent à l'intérieur du sachet plastique s'est échappé de son emballage.
• +·Pour un résultat optimal, l'inhalateur doit être maintenu à température ambiante avant utilisation.
• +·d'amorcer l'inhalateur en l'agitant et l'actionnant quatre fois dans l'air avant la première utilisation ou deux fois lorsque l'inhalateur n'a pas été utilisé pendant plus de sept jours, après un nettoyage hebdomadaire ou s'il est tombé.
• +·de se rincer la bouche avec de l'eau sans l'avaler après l'inhalation afin de diminuer le risque de candidose oropharyngée.
• +Lorsque TRIXEO AEROSPHERE est actionné, une certaine dose de suspension est expulsée de la cartouche pressurisée. Lorsque le patient inhale par l'embout buccal tout en actionnant l'inhalateur, les principes actifs pénètrent dans les voies aériennes via l'air inspiré.
• +Les patients qui ont des difficultés à coordonner l'actionnement de l'inhalateur avec l'inspiration peuvent utiliser TRIXEO AEROSPHERE avec une chambre d'inhalation afin de garantir une administration correcte du médicament. La compatibilit�� avec la chambre d'inhalation Aerochamber Plus Flow-Vu a été démontrée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité connue aux principes actifs ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +L'utilisation de TRIXEO AEROSPHERE n'a pas fait l'objet d'études chez les patients asthmatiques et n'est pas recommandée dans ce groupe de patients.
• +Ne pas utiliser en traitement d'urgence
• +Ce médicament n'est pas indiqué en tant que traitement de secours pour traiter des épisodes aigus de bronchospasmes.
• +Bronchospasme paradoxal
• +L'administration de formotérol/glycopyrronium/budésonide peut entraîner un bronchospasme paradoxal associé à des sifflements respiratoires soudains et à une détresse respiratoire pouvant engager le pronostic vital. En cas de survenue d'un bronchospasme paradoxal, le traitement par ce médicament doit être arrêté immédiatement. Le patient doit être examiné par un médecin et, si nécessaire, un autre traitement doit être instauré.
• +Aggravation de la maladie
• +Il est recommandé de ne pas interrompre brusquement le traitement par ce médicament. Si un patient estime que le traitement est inefficace, il doit poursuivre le traitement et demander un avis médical. L'augmentation de la consommation de bronchodilatateurs à courte durée d'action (traitement dit «de secours») reflète une aggravation de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement. Une aggravation soudaine et évolutive des symptômes de la BPCO est susceptible d'engager le pronostic vital, une consultation médicale sans délai est donc nécessaire.
• +Effets cardiovasculaires
• +Des effets cardiovasculaires, tels que des arythmies cardiaques (p.ex. fibrillation auriculaire et tachycardie), peuvent être observés après l'administration d'antagonistes des récepteurs muscariniques et de sympathomimétiques, dont le glycopyrronium et le formotérol. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère cliniquement significative non contrôlée telle qu'une cardiopathie ischémique instable, un infarctus aigu du myocarde, une cardiomyopathie, des arythmies ou une insuffisance cardiaque sévère.
• +Avec des préparations à base de bêta-2-agonistes comme TRIXEO AEROSPHERE, il a par ailleurs été rapporté des modifications électrocardiographiques, comme un aplatissement des ondes T, un allongement de l'intervalle Qtc et un sous-décalage du segment ST; la signification clinique de ces modifications est cependant inconnue. Avant la prescription d'un traitement au long cours par un bêta-2-agoniste, tel que TRIXEO AEROSPHERE, il convient de vérifier la présence d'éventuelles comorbidités cardiovasculaires chez les patients atteints de BPCO. Par mesure de précaution, il est également recommandé de réaliser un ECG avec recherche d'un allongement de l'intervalle QTc.
• +La prudence est, de plus, requise chez les patients présentant un allongement avéré ou suspecté de l'intervalle QTc (QTc > 450 millisecondes pour les hommes et > 470 millisecondes pour les femmes) qui peut être congénital ou induit par des médicaments.
• +Compte tenu du risque d'arythmie cardiaque en cas d'anesthésie avec des anesthésiques halogénés, TRIXEO AEROSPHERE ne doit plus être utilisé au moins 12 heures avant le début de l'anesthésie.
• +TRIXEO AEROSPHERE doit être également utilisé par prudence chez les patients souffrant de thyréotoxicose, de diabète, de phéochromocytome ou d'une hypokali��mie non traitée.
• +Effets systémiques des corticoïdes
• +Une corticothérapie inhalée peut induire des effets systémiques, en particulier lors des traitements à fortes doses au long cours. La survenue de ces effets demeure cependant beaucoup plus rare en cas de corticothérapie inhalée qu'en cas de corticothérapie orale. Les effets systémiques éventuels comprennent: syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, insuffisance corticosurrénalienne, diminution de la densité osseuse, cataracte, glaucome et un certain nombre d'effets agissant sur le psychisme ou le comportement. Les effets potentiels sur la densité osseuse doivent être pris en compte, en particulier chez les patients prenant des doses élevées pendant des périodes prolongées qui présentent simultanément des facteurs de risque d'ostéoporose.
• +Troubles visuels
• +Des troubles visuels peuvent survenir en cas d'utilisation de corticoïdes systémiques et topiques. Si un patient présente des symptômes tels qu'une vision trouble ou tout autre trouble visuel, une consultation chez un ophtalmologue doit être envisagée afin d'en examiner les causes possibles, telles qu'une cataracte, un glaucome ou des maladies rares comme une choriorétinopathie séreuse centrale (CSC), causes qui ont été rapportées après l'utilisation de corticoïdes systémiques et topiques (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Passage d'un traitement oral au traitement inhalé
• +Une prudence particulière est requise chez les patients traités en relais d'une corticothérapie orale, car ils restent à risque d'altération des fonctions corticosurrénaliennes pendant une longue période. Ce risque peut également exister chez les patients qui ont reçu des corticoïdes à fortes doses ou des corticoïdes inhalés à la dose maximale recommandée sur une période prolongée. Ces patients peuvent présenter des signes et des symptômes d'insuffisance corticosurrénalienne en cas d'exposition à un stress élevé. L'administration supplémentaire de corticoïdes systémiques doit être envisagée au cours des périodes de stress ou en cas de chirurgie programmée.
• +Pneumonie chez les patients atteints de BPCO
• +Des études cliniques et des méta-analyses indiquent que le traitement de la BPCO par des corticoïdes inhalés peut augmenter le risque de pneumonie. Le médecin doit par conséquent rester vigilant, car les symptômes cliniques d'une pneumonie peuvent souvent s'apparenter à ceux d'une exacerbation de BPCO.
• +Hypokali��mie
• +Une hypokali��mie potentiellement sévère peut résulter d'un traitement par des agonistes des bêta-2-adrénorécepteurs. Ceux-ci peuvent avoir des effets néfastes sur le système cardiovasculaire. Une prudence particulière est recommandée en cas de BPCO sévère, car cet effet peut être potentialisé par une hypoxie. Une hypokali��mie peut également être potentialisée par un traitement concomitant avec d'autres médicaments pouvant induire une hypokaliémie, tels que les dérivés xanthiques, les stéroïdes et les diurétiques (voir rubrique «Interactions»).
• +Hyperglycémie
• +L'inhalation de doses élevées d'agonistes des bêta-2-adrénorécepteurs peut entraîner une augmentation de la glycémie. Par conséquent, la glycémie doit être surveillée pendant le traitement conformément aux directives établies pour les patients diabétiques.
• +Comorbidités
• +Ce médicament doit être administré avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction thyroïdienne.
• +Effet anticholinergique
• +En raison de son effet anticholinergique, ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une hyperplasie symptomatique de la prostate, une rétention urinaire ou un glaucome à angle fermé. Les patients doivent être informés des signes et symptômes du glaucome à angle fermé et doivent être avisés d'arrêter d'utiliser ce médicament et de consulter immédiatement un médecin si l'un de ces signes ou symptômes apparaît.
• +L'administration concomitante de ce médicament avec d'autres médicaments anticholinergiques n'est pas recommandée (voir rubrique «Interactions»).
• +Trouble de la fonction rénale
• +Le glycopyrronium étant principalement excrété par voie rénale, les patients présentant des troubles de la fonction rénale sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min), y compris ceux atteints d'une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse, ne doivent être traités par ce médicament que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Trouble de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères, ce médicament ne doit être utilisé que si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubrique «Pharmacocinétique»). La survenue d'effets secondaires éventuels doit être surveillée chez ces patients.
• +Interactions
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Aucune étude clinique portant sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée avec ce médicament. D'après les études in vitro, le risque d'interactions métaboliques est cependant considéré comme faible (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Le formotérol n'inhibe pas les enzymes du CYP450 aux concentrations thérapeutiques (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Le budésonide et le glycopyrronium n'inhibent ni n'induisent les enzymes du CYP450 aux concentrations thérapeutiques.
• +Le métabolisme du budésonide est principalement médié par le CYP3A4 (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Le traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A, tels que l'itraconazole, le kétoconazole, les inhibiteurs de la protéase du VIH et les médicaments contenant du cobicistat, devraient augmenter le risque de survenue d'effets secondaires systémiques. Ceux-ci devraient par conséquent être évités, à moins que le bénéfice attendu ne l'emporte sur le risque d'effets secondaires systémiques des corticoïdes, auquel cas les patients devront être surveillés. Le risque clinique est limité en cas de traitement à court terme (1 à 2 semaines).
• +Des données limitées concernant cette interaction avec le budésonide inhalé à forte dose indiquent que des augmentations (d'un facteur de quatre, en moyenne) des concentrations plasmatiques peuvent survenir si
• +l'itraconazole, 200 mg une fois par jour, est administré de façon concomitante avec le budésonide inhalé (dose unique de 1 000 µg).
• +Le glycopyrronium étant principalement éliminé par voie rénale, des interactions sont susceptibles de survenir avec les médicaments agissant sur l'excrétion rénale. In vitro, le glycopyrronium est un substrat des transporteurs rénaux OCT2 et MATE1/2K. La cimétidine (inhibiteur test des transporteurs OCT2 et MATE1) a entraîné une faible augmentation de l'exposition systémique totale (ASC0-t) de 22 % au glycopyrronium administré de façon concomitante par voie inhalée et une légère diminution de sa clairance rénale de 23 %.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Autres anticholinergiques et sympathomimétiques
• +L'administration concomitante de ce médicament avec d'autres médicaments contenant des anticholinergiques et/ou des agonistes des bêta-2-adrénorécepteurs à longue durée d'action n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée, car ceux-ci peuvent potentialiser les effets secondaires connus des antagonistes des récepteurs muscariniques ou des antagonistes des bêta-2-adrénorécepteurs inhalés (voir rubriques «Mises en garde et précautions particulières» et «Surdosage»).
• +L'utilisation concomitante d'autres médicaments bêta-adrénergiques peut entraîner une potentialisation des effets potentiellement additifs. Par conséquent, la prudence est requise lorsque d'autres médicaments bêta-adrénergiques sont prescrits en même temps que le formotérol.
• +Hypokaliémie induite par un médicament
• +Une éventuelle hypokali��mie initiale peut être accentuée par l'administration concomitante d'autres médicaments, y compris des dérivés xanthiques, des stéroïdes et des diurétiques non épargneurs potassiques (voir rubrique «Mises en garde et précautions particulières»). L'hypokali��mie peut augmenter le risque d'arythmie chez les patients traités par des glycosides cardiaques.
• +Bêta-bloquants
• +Les bêta-bloquants (y compris en collyre) peuvent diminuer ou augmenter l'effet du formotérol. L'utilisation concomitante de bêta-bloquants doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels. Si des bêta-bloquants sont nécessaires, il est préférable d'utiliser des bêta-bloquants cardiosélectifs.
• +Autres interactions pharmacodynamiques
• +Un traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, la procainamide, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peut entraîner un allongement de l'intervalle QT et augmenter le risque d'arythmies ventriculaires. De plus, la L-dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent altérer la tolérance cardiaque aux bêta-2-sympathomimétiques.
• +Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine oxydase, y compris des médicaments ayant des propriétés similaires comme la furazolidone et la procarbazine, peut déclencher des réactions hypertensives.
• +Il existe un risque élevé d'arythmies chez les patients recevant une anesthésie concomitante avec des hydrocarbures halogénés.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du budésonide, du glycopyrronium et du formotérol chez la femme enceinte.
• +Les données concernant l'utilisation du budésonide inhalé chez plus de 2 500 femmes enceintes n'ont pas mis en évidence d'augmentation du risque d'effets tératogènes associé au budésonide. Des études en administration unique conduites chez l'être humain ont montré que de très faibles quantités de glycopyrronium franchissaient la barrière placentaire.
• +Il n'y a pas d'expérience ou de données probantes concernant la sécurité de l'utilisation de l'agent propulseur norflurane (HFA134a) pendant la grossesse ou l'allaitement. Néanmoins, les études sur l'effet du HFA134a sur la fonction reproductrice et le développement embryofœtal chez l'animal n'ont révélé aucun effet néfaste cliniquement pertinent.
• +Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée chez l'animal avec ce médicament. Il a été montré que le budésonide induit une toxicité embryofœtale chez le rat et le lapin, un effet de classe des glucocorticoïdes. À des doses/niveaux d'exposition systémique très élevé(e)s, le formotérol a entraîné des pertes implantatoires ainsi que des diminutions du poids à la naissance et de la survie postnatale précoce, tandis que le glycopyrronium n'a pas exercé d'effets significatifs sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
• +L'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus.
• +Allaitement
• +Une étude de pharmacologie clinique a montré que le budésonide inhalé est excrété dans le lait maternel. Néanmoins, le budésonide n'a pas été détecté dans les prélèvements sanguins effectués chez les enfants allaités. Au vu des paramètres pharmacocinétiques, la concentration plasmatique chez l'enfant est estimée à moins de 0,17 % de la concentration plasmatique chez la mère. Par conséquent, il n'est pas attendu d'effets liés au budésonide chez les enfants allaités dont les mères reçoivent des doses thérapeutiques de ce médicament. On ignore si le glycopyrronium ou le formotérol passe dans le lait maternel. Des indices d'un passage du glycopyrronium et du formotérol dans le lait maternel ont été rapportés chez le rat.
• +L'utilisation de ce médicament chez la femme allaitante ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le nourrisson.
• +Fertilit��
• +Les études conduites chez le rat ont montr�� des effets néfastes sur la fertilit�� uniquement aux doses de formotérol supérieures à l'exposition maximale chez l'être humain (voir rubrique «Données précliniques»). Chez le rat, le budésonide et le glycopyrronium administrés individuellement n'ont entraîné aucun effet indésirable sur la fertilit��. Il est peu probable que ce médicament administré à la dose recommandée ait un impact sur la fertilit�� chez l'être humain.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Le profil de sécurité est caractérisé par les effets de classe des corticoïdes, des anticholinergiques et des agonistes des bêta-2-adrénorécepteurs associés à chacun des composants de cette association. Les effets secondaires les plus fréquents chez les patients recevant ce médicament étaient des pneumonies (4,6 %), des céphalées (2,7 %) et des infections urinaires (2,7 %).
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Fréquents: candidose oropharyngée, pneumonie
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: réactions d'hypersensibilité
• +Fréquence inconnue: angio-œdème
• +Affections endocriniennes
• +Très rares: signes et symptômes d'effets des glucocorticoïdes, p.ex. insuffisance corticosurrénalienne
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: hyperglycémie
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: anxiété, troubles du sommeil
• +Occasionnels: dépression, agitation, impatiences, nervosit��
• +Très rares: troubles du comportement
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées
• +Occasionnels: sensation de vertige, tremblements
• +Affections oculaires
• +Fréquence inconnue: vision floue (voir rubrique «Mises en garde et précautions»), cataracte, glaucome
• +Affections cardiaques
• +Fréquents: palpitations
• +Occasionnels: angine de poitrine, tachycardie, arythmies cardiaques (fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire et extrasystoles)
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: dysphonie, toux
• +Occasionnels: irritation de la gorge, bronchospasme
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: nausées
• +Occasionnels: sécheresse buccale
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: hématomes
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquents: crampes musculaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: infections urinaires
• +Occasionnels: rétention urinaire
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Occasionnels: douleurs thoraciques
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• -KRONOS war eine 24-wöchige Studie mit insgesamt 1.896 Patienten mit moderater bis sehr schwerer COPD (mittlere post-bronchodilatatorische FEV1 beim Screening 50 % des vorhergesagten Werts, Standardabweichung [SD] 14 %), von denen 26 % im Jahr vor Eintritt in die Studie eine COPD-Exazerbation erfahren hatten. Die Inzidenz der bis Woche 24 gemeldeten Pneumonie-Ereignisse betrug 1,9 % (12 Patienten) für TRIXEO AEROSPHERE (n=639), 1,6 % (10 Patienten) für Formoterolfumarat-Dihydrat/Glycopyrronium (FOR/GLY) MDI (metered dose inhaler, Dosieraerosol) 5/7,2 µg (n=625), 1,9 % (6 Patienten) für Formoterolfumarat-Dihydrat/Budesonid (FOR/BUD) MDI 5/160 µg (n=314) und 1,3 % (4 Patienten) für offenes Formoterolfumarat-Dihydrat/Budesonid Turbohaler (FOR/BUD) TBH 6/200 µg (n=318).
• -ETHOS war eine 52-wöchige Studie mit insgesamt 8'529 Patienten (in der Sicherheitspopulation) mit moderater bis sehr schwerer COPD und moderaten bis schweren Exazerbationen innerhalb der vorhergehenden 12 Monate (mittlere post-bronchodilatatorische FEV1 beim Screening 43 % des vorhergesagten Werts, SD 10 %) in der Anamnese. Die Inzidenz der bestätigten Pneumonien betrug 4,2 % (90 Patienten) für TRIXEO AEROSPHERE(n=2.144), 3,5 % (75 Patienten) für Formoterolfumarat-Dihydrat/Glycopyrronium/Budesonid (FOR/GLY/BUD) MDI 5/7,2/80 µg (n=2'124), 2,3 % (48 Teilnehmer) für FOR/GLY MDI 5/7,2 µg (n=2'125) und 4,5 % (96 Teilnehmer) für FOR/BUD MDI 5/160 µg (n=2'136). In ETHOS traten während der Behandlungsphase der Studie fünf tödliche Pneumonie-Fälle auf (zwei unter FOR/GLY/BUD MDI 5/7,2/80; drei unter FOR/GLY MDI und keiner unter TRIXEO AEROSPHERE).
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Eine Überdosierung kann zu übersteigerten anticholinergen und/oder Beta2-adrenergenen Anzeichen und Symptomen führen. Am häufigsten sind verschwommenes Sehen, Mundtrockenheit, Übelkeit, Muskelkrampf, Tremor, Kopfschmerzen, Palpitationen und systolische Hypertonie. Wenn das Arzneimittel dauerhaft in überhöhten Dosen angewendet wird, können systemische Glukokortikoid-Wirkungen auftreten.
• -Es existiert keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung mit diesem Arzneimittel. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient unterstützend behandelt und bei Bedarf entsprechend überwacht werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +L'étude KRONOS était une étude de 24 semaines conduite chez un total de 1 896 patients présentant une BPCO modérée à très sévère (VEMS post-bronchodilatateur moyen lors de la sélection = 50 % de la valeur prédite, écart type [ET] = 14 %), parmi lesquels 26 % avaient présenté une exacerbation de BPCO au cours de l'année précédant l'inclusion dans l'étude. L'incidence des événements de pneumonie rapportés jusqu'à la semaine 24 était de 1,9 % (12 patients) avec TRIXEO AEROSPHERE (n = 639), 1,6 % (10 patients) avec le MDI (metered dose inhaler, aérosol-doseur) de fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium (FOR/GLY) à 5/7,2 µg (n = 625), 1,9 % (6 patients) avec le MDI de fumarate de formotérol dihydraté/budésonide (FOR/BUD) à 5/160 µg (n = 314) et 1,3 % (4 patients) avec le turbuhaler (TBH) de fumarate de formotérol dihydraté/budésonide (FOR/BUD) à 6/200 µg en ouvert (n = 318).
• +L'étude ETHOS était une étude de 52 semaines conduite chez un total de 8 529 patients (dans la population étudiée en termes de tolérance) présentant une BPCO modérée à très sévère et un antécédent d'exacerbations modérées à sévères au cours des 12 mois précédents (VEMS post-bronchodilatateur moyen lors de la sélection = 43 % de la valeur prédite, ET = 10 %). L'incidence des événements de pneumonie confirmés était de 4,2 % (90 patients) avec TRIXEO AEROSPHERE (n = 2 144), 3,5 % (75 patients) avec le MDI de fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium/budésonide (FOR/GLY/BUD) à 5/7,2/80 µg (n = 2 124), 2,3 % (48 participants) avec le MDI de FOR/GLY à 5/7,2 µg (n = 2 125) et 4,5 % (96 participants) avec le MDI de FOR/BUD à 5/160 µg (n = 2 136). Dans l'étude ETHOS, il y a eu cinq décès liés à une pneumonie au cours de la phase de traitement de l'étude (deux avec le MDI de FOR/GLY/BUD à 5/7,2/80, trois avec le MDI de FOR/GLY et aucun avec TRIXEO AEROSPHERE).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Un surdosage peut entraîner une exacerbation des signes et symptômes spécifiques des anticholinergiques et/ou des β2-adrénergiques. Les plus fréquents sont une vision floue, une sécheresse buccale, des nausées, des crampes musculaires, des tremblements, des céphalées, des palpitations et une hypertension systolique. En cas d'utilisation prolongée du médicament à des doses excessives, des effets systémiques des glucocorticoïdes peuvent apparaître.
• +Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage par ce médicament. La conduite à tenir en cas de surdosage est un traitement symptomatique et une surveillance adaptée si nécessaire.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -TRIXEO AEROSPHERE enthält Budesonid, ein Glukokortikoid, und zwei Bronchodilatatoren: den langwirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten Glycopyrronium (Anticholinergikum) und den langwirksamen Beta2-Adrenozeptoragonisten Formoterol.
• -Budesonid ist ein Glukokortikoid, das nach der Inhalation schnell (innerhalb von Stunden) und dosisabhängig eine antientzündliche Wirkung in den Atemwegen hat.
• -Glycopyrronium ist ein langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist, der häufig als Anticholinergikum bezeichnet wird. Die hauptsächlichen Wirkorte für Anticholinergika sind die Muskarinrezeptoren der Atemwege. Es entfaltet seine pharmakologischen Wirkungen durch Hemmung des M3-Rezeptors der glatten Muskulatur in den Atemwegen und führt so zur Bronchodilatation. Der Antagonismus ist kompetitiv und reversibel. Die Unterbindung der durch Methylcholin und Acetylcholin induzierten bronchokonstriktiven Wirkungen war dosisabhängig und hielt länger als 12 Stunden an.
• -Formoterol ist ein selektiver Beta2-Adrenozeptoragonist, der bei Patienten mit reversibler Atemwegsobstruktion nach der Inhalation zu einer schnellen und lang anhaltenden Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur führt. Die bronchodilatatorische Wirkung ist dosisabhängig, wobei die Wirkung innerhalb von 1-3 Minuten nach der Inhalation eintritt. Die Wirkung hält nach einer Einzeldosis mindestens 12 Stunden lang an.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe Angaben unter «Wirkmechanismus»
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von TRIXEO AEROSPHERE wurde bei Patienten mit moderater bis sehr schwerer COPD in zwei randomisierten Parallelgruppenstudien, ETHOS und KRONOS, untersucht. Beide Studien waren multizentrische, doppelblinde Studien. Die Patienten waren symptomatisch mit einem COPD-Bewertungstest (CAT)-Score ≥10, während sie über mindestens 6 Wochen vor Screening zwei oder mehr täglich angewendete Erhaltungstherapien erhalten hatten.
• -ETHOS war eine 52-wöchige Studie (n=8'588 randomisiert; 60 % männlich, Durchschnittsalter 65 Jahre), in der zwei Inhalationen zweimal täglich von TRIXEO AEROSPHERE mit Formoterolfumarat-Dihydrat/Glycopyrronium (FOR/GLY) MDI 5/7,2 µg und Formoterolfumarat-Dihydrat/Budesonid (FOR/BUD) MDI 5/160 µg miteinander verglichen wurden. Die Patienten hatten moderate bis sehr schwere COPD (postbronchodilatatorische FEV1 ≥25 % bis < 65 % des vorhergesagten Werts) und mussten in der Vorgeschichte eine oder mehrere moderate oder schwere COPD-Exazerbationen im Jahr vor dem Screening aufweisen. Die Anteile der Patienten mit moderater, schwerer und sehr schwerer COPD lagen im Verhältnis zu 29 %, 61 % bzw. 11 %. Die mittlere Baseline-FEV1 über alle Gruppen hinweg betrug 1'021-1'066 ml. Während des Screenings betrug das prozentuale mittlere postbronchodilatatorische vorhergesagte FEV1 43 % und der mittlere CAT-Score betrug 19,6. Der primäre Endpunkt der ETHOS-Studie war die Rate der moderaten oder schweren COPD-Exazerbation unter Behandlung mit TRIXEO AEROSPHERE im Vergleich zu FOR/GLY MDI und FOR/BUD MDI.
• -KRONOS war eine 24-wöchige Studie (n=1.902 randomisiert; 71 % männlich, Durchschnittsalter 65 Jahre), in der zwei Inhalationen zweimal täglich von TRIXEO AEROSPHERE, FOR/GLY MDI 5/7,2 µg, FOR/BUD MDI 5/160 µg und dem offenen Vergleichspräparat Formoterolfumarat- Dihydrat/Budesonid Turbohaler (FOR/BUD TBH) 6/200 µg miteinander verglichen wurden. Die Patienten hatten moderate bis sehr schwere COPD (postbronchodilatatorische FEV1 ≥25 % bis < 80 % des vorhergesagten Werts). Die Anteile der Patienten mit moderater, schwerer und sehr schwerer COPD lagen im Verhältnis von 49 %, 43 % bzw. 8 %. Die mittlere Baseline-FEV1 betrug über alle Gruppen hinweg 1'050-1'193 ml, und während der Screening-Periode betrug die mittlere vorhergesagte postbronchodilatatorische FEV1 50 %, mehr als 26 % der Patienten gaben eine Vorgeschichte mit einer oder mehreren moderaten oder schweren COPD-Exazerbationen im vorhergehenden Jahr an, und der mittlere CAT-Score betrug 18,3. Bei einer Subgruppe der Patienten wurde die Therapie um 28 Wochen verlängert, so dass die Behandlung bis zu 52 Wochen umfasste. Der primäre Endpunkt der KRONOS Studie war die FEV1 area under the curve von 0 - 4 Stunden (FEV1 AUC0-4) unter Behandlung über 24 Wochen für TRIXEO AEROSPHERE im Vergleich zu FOR/BUD MDI sowie die Veränderung des Ausgangswertes gegenüber dem trough FEV1 unter Behandlung am Morgen über 24 Wochen für TRIXEO AEROSPHERE im Vergleich zu FOR/GLY MDI.
• -Die bei Studieneinschluss am häufigsten angegebenen COPD-Arzneimittel waren in der ETHOS- und der KRONOS-Studie ICS+LABA+LAMA (39 % bzw. 27 %), ICS+LABA (31 % bzw. 38 %) und LAMA+LABA (14 % bzw. 20 %).
• -Wirkung auf Exazerbationen
• -Moderate oder schwere Exazerbationen:
• -In der 52-wöchigen ETHOS-Studie verringerte TRIXEO AEROSPHERE signifikant die Jahresrate moderater/schwerer Exazerbationen um 24 % (95%-KI: 17, 31; p<0,0001) unter Behandlung im Vergleich zu FOR/GLY MDI (Rate: 1,08 vs. 1,42 Ereignisse pro Patientenjahr) und um 13 % (95%-KI: 5, 21; p=0,0027) im Vergleich zu FOR/BUD MDI (Rate: 1,08 vs. 1,24 Ereignisse pro Patientenjahr).
• -Die beobachteten Verbesserungen der auf das Jahr umgerechneten Rate moderater r/schwerer COPD-Exazerbationen über 24 Wochen in KRONOS stimmten im Allgemeinen mit den Beobachtungen aus ETHOS überein. Die Verbesserungen im Vergleich zu FOR/GLY MDI waren statistisch signifikant; die Verbesserungen gegenüber FOR/BUD MDI und FOR/BUD TBH erreichten allerdings keine statistische Signifikanz.
• -Schwere Exazerbationen (mit Krankenhauseinweisung oder Todesfolge)
• -In ETHOS verringerte TRIXEO AEROSPHERE zahlenmässig die Jahresrate schwerer Exazerbationen unter Behandlung um 16 % (95%-KI: -3, 31; p=0,0944) im Vergleich zu FOR/GLY MDI (Rate: 0,13 vs. 0,15 Ereignisse pro Patientenjahr) und es verringerte signifikant die Jahresrate schwerer Exazerbationen unter Behandlung um 20 % (95%-KI: 3, 34; p=0,0221) im Vergleich zu FOR/BUD MDI (Rate: 0,13 vs. 0,16 Ereignisse pro Patientenjahr).
• -In beiden Studien wurde bei Patienten mit moderater, schwerer und sehr schwerer COPD im Hinblick auf die Exazerbationen ein Nutzen beobachtet.
• -Wirkungen auf die Lungenfunktion
• -In ETHOS und KRONOS verbesserte TRIXEO AEROSPHERE die Lungenfunktion (FEV1) unter Behandlung im Vergleich zu FOR/GLY MDI und FOR/BUD MDI (siehe Tabelle 2 zu ETHOS und Tabelle 3 zu KRONOS). In beiden Studien hielt die Wirkung während des 24-wöchigen Behandlungszeitraums an, in ETHOS hielt diese über 52 Wochen an.
• -Tabelle 2: Lungenfunktionsanalyse – ETHOS (spirometrische Teilstudie)
• - TRIXEO AEROSPHERE (n=747) FOR/GLY MDI (n=779) FOR/BUD MDI (n=755) Behandlungsdifferenz 95%-KI
• -TRIXEO AEROSPHERE vs. FOR/GLY MDI TRIXEO AEROSPHERE vs. FOR/BUD MDI
• -Prä-Dosis FEV1- (ml) über 24 Wochen, LS mittlere Veränderung zur Baseline (SE) 129 (6,5) 86 (6,6) 53 (6,5) 43 ml (25, 60) p<0,0001 76 ml (58, 94) p<0,0001#
• -FEV1 AUC0-4 über 24 Wochen; LS mittlere Veränderung zur Baseline (SE) 294 (6,3) 245 (6,3) 194 (6,3) 49 ml (31, 66) p<0,0001# 99 ml (82, 117) p<0,0001
• +Mécanisme d'action
• +TRIXEO AEROSPHERE contient du budésonide, un glucocorticoïde, et deux bronchodilatateurs: le glycopyrronium, un antagoniste des récepteurs muscariniques à longue durée d'action (anticholinergique) et le formotérol, un agoniste des bêta-2-adrénorécepteurs à longue durée d'action.
• +Le budésonide est un glucocorticoïde qui, lorsqu'il est inhalé, a une activité anti-inflammatoire rapide (en quelques heures) et dose-dépendante au niveau des voies respiratoires.
• +Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques à longue durée d'action souvent appelé anticholinergique. Les principales cibles des médicaments anticholinergiques sont les récepteurs muscariniques situés dans les voies respiratoires. Dans les voies respiratoires, il exerce ses effets pharmacologiques par l'inhibition du récepteur M3 au niveau des muscles lisses, entraînant une bronchodilatation. Les effets antagonistes sont compétitifs et réversibles. La prévention des effets bronchoconstricteurs induits par la méthylcholine et l'acétylcholine est dose-dépendante et dure plus de 12 heures.
• +Le formotérol est un agoniste des bêta-2-adrénorécepteurs sélectif, qui entraîne après son inhalation une relaxation rapide et de longue durée des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une obstruction réversible des voies respiratoires. L'effet bronchodilatateur est dose-dépendant et apparaît dans les 1 à 3 minutes après l'inhalation. La durée de l'effet persiste pendant au moins 12 heures après administration d'une dose unique.
• +Pharmacodynamique
• +Voir rubrique «Mécanisme d'action»
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité de TRIXEO AEROSPHERE ont été évaluées chez des patients présentant une BPCO modérée à très sévère dans deux études randomisées, en groupes parallèles, intitulées ETHOS et KRONOS. Ces deux études étaient des études multicentriques, en double aveugle. Les patients étaient symptomatiques, avec un score au test d'évaluation de la BPCO (COPD Assessment Test, CAT) ≥10 alors qu'ils avaient reçu au moins deux traitements d'entretien quotidiens depuis au moins 6 semaines avant la sélection.
• +L'étude ETHOS était une étude de 52 semaines (n = 8 588 patients randomisés; 60 % d'hommes, âge moyen de 65 ans) qui comparait deux inhalations deux fois par jour de TRIXEO AEROSPHERE, du MDI de fumarate de formotérol dihydraté/glycopyrronium (FOR/GLY) à 5/7,2 µg et du MDI de fumarate de formotérol dihydraté/budésonide (FOR/BUD) à 5/160 µg. Les patients présentaient une BPCO modérée à très sévère (VEMS post-bronchodilatateur ≥25 % à < 65 % de la valeur prédite) et ils devaient avoir un antécédent d'au moins une exacerbation de BPCO modérée ou sévère au cours de l'année précédant la sélection. La proportion de patients atteints de BPCO modérée, sévère et très sévère était respectivement de 29 %, 61 % et 11 %. Le VEMS moyen à l'inclusion était de 1 021 à 1 066 ml dans l'ensemble des groupes. Pendant la phase de sélection, le VEMS post-bronchodilatateur moyen exprimé en pourcentage de la valeur prédite était de 43 % et le score CAT moyen de 19,6. Le critère principal d'évaluation de l'étude ETHOS était le taux d'exacerbations de BPCO modérées ou sévères pendant le traitement par TRIXEO AEROSPHERE par rapport au MDI de FOR/GLY et au MDI de FOR/BUD.
• +L'étude KRONOS était une étude de 24 semaines (n = 1 902 patients randomisés; 71 % d'hommes, âge moyen de 65 ans) qui comparait deux inhalations deux fois par jour de TRIXEO AEROSPHERE, du MDI de FOR/GLY à 5/7,2 µg, du MDI de FOR/BUD à 5/160 µg et de la préparation de comparaison en ouvert turbuhaler (TBH) de fumarate de formotérol dihydraté/budésonide (FOR/BUD) à 6/200 µg. Les patients présentaient une BPCO modérée à très sévère (VEMS post-bronchodilatateur ≥25 % à < 80 % de la valeur prédite). La proportion de patients atteints de BPCO modérée, sévère et très sévère était respectivement de 49 %, 43 % et 8 %. Le VEMS moyen à l'inclusion était de 1 050 à 1 193 ml dans l'ensemble des groupes et, pendant la phase de sélection, le VEMS post-bronchodilatateur moyen exprimé en pourcentage de la valeur prédite était de 50 %. Plus de 26 % des patients rapportaient un antécédent d'au moins une exacerbation modérée ou sévère de BPCO au cours de l'année précédente et le score CAT moyen était de 18,3. Dans un sous-groupe de patients, le traitement a été prolongé de 28 semaines, atteignant ainsi jusqu'à 52 semaines. Les critères principaux d'évaluation de l'étude KRONOS étaient l'aire sous la courbe du VEMS entre 0 et 4 heures (ASC0-4VEMS) sur 24 semaines de traitement pour TRIXEO AEROSPHERE par rapport au MDI de FOR/BUD ainsi que la variation entre la valeur de départ et le VEMS résiduel sur 24 semaines de traitement administré le matin pour TRIXEO AEROSPHERE par rapport au MDI de FOR/GLY.
• +À l'inclusion, les médicaments de la BPCO les plus fréquemment rapportés dans les études ETHOS et KRONOS étaient CSI + LABA + LAMA (resp. 39 % et 27 %), CSI + LABA (resp. 31 % et 38 %) et LAMA + LABA (resp. 14 % et 20 %).
• +Effet sur les exacerbations
• +Exacerbations modérées ou sévères
• +Dans l'étude ETHOS de 52 semaines, TRIXEO AEROSPHERE a significativement réduit le taux annuel d'exacerbations modérées/sévères de 24 % (IC à 95 %: 17, 31; p < 0,0001) comparativement au MDI de FOR/GLY (taux: 1,08 vs 1,42 événement par patient-année) et de 13 % (IC à 95 %: 5, 21; p = 0,0027) comparativement au MDI de FOR/BUD (taux: 1,08 vs 1,24 événement par patient-année).
• +Les bénéfices observés sur le taux annualisé d'exacerbations modérées/sévères de BPCO sur 24 semaines dans l'étude KRONOS coïncidaient globalement avec ceux observés dans l'étude ETHOS. Les améliorations par rapport au MDI de FOR/GLY étaient statistiquement significatives; les améliorations par rapport au MDI de FOR/BUD et au TBH de FOR/BUD n'ont cependant pas atteint le seuil de signification statistique.
• +Exacerbations sévères (entraînant une hospitalisation ou le décès)
• +Dans l'étude ETHOS, TRIXEO AEROSPHERE a numériquement réduit le taux annuel d'exacerbations sévères sous traitement de 16 % (IC à 95 %: -3, 31; p = 0,0943) comparativement au MDI de FOR/GLY (taux: 0,13 vs à 0,15 événement par patient-année) et a significativement réduit le taux annuel d'exacerbations sévères sous traitement de 20 % (IC à 95 %: 3, 34; p = 0,0221) comparativement au MDI de FOR/BUD (taux: 0,13 vs 0,16 événement par patient-année).
• +Dans les deux études, un bénéfice sur les exacerbations a été observé chez les patients présentant une BPCO modérée, sévère et très sévère.
• +Effets sur la fonction pulmonaire
• +Dans les études ETHOS et KRONOS, TRIXEO AEROSPHERE a amélioré la fonction pulmonaire (VEMS) sous traitement comparativement au MDI de FOR/GLY MDI et au MDI de FOR/BUD (voir Tableau 2 pour l'étude ETHOS et Tableau 3 pour l'étude KRONOS). L'effet persistait pendant la période de traitement de 24 semaines dans les deux études, et pendant 52 semaines dans l'étude ETHOS.
• +Tableau 2: analyse de la fonction pulmonaire – étude ETHOS (sous-étude spirométrique)
• + TRIXEO AEROSPHERE (n = 747) MDI de FOR/GLY (n = 779) MDI de FOR/BUD (n = 755) Différence entre les traitements IC à 95 %
• +TRIXEO AEROSPHERE vs MDI de FOR/GLY TRIXEO AEROSPHERE vs MDI de FOR/BUD
• +VEMS pré-dose (ml) sur 24 semaines, variation moyenne des MC par rapport à l'inclusion (SE) 129 (6,5) 86 (6,6) 53 (6,5) 43 ml (25, 60) p < 0,0001 76 ml (58, 94) p < 0,0001#
• +ASC0-4 du VEMS sur 24 semaines; variation moyenne des MC par rapport à l'inclusion (SE) 294 (6,3) 245 (6,3) 194 (6,3) 49 ml (31, 66) p < 0,0001# 99 ml (82, 117) p < 0,0001
• -#p-Wert nicht adjustiert für Multiplizität in hierarchisch strukturierten statistischen Testverfahren
• -LS = Least Squares, SE = Standard Error, KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl in der Intent-to-Treat-Population
• -Tabelle 3: Lungenfunktionsanalysen – KRONOS
• - TRIXEO AERO-SPHERE (n=639) FOR/ GLY MDI (n=625) FOR/ BUD MDI (n=314) FOR/ BUD TBH (n=318) Behandlungsdifferenz 95%-KI
• -TRIXEO AEROSPHERE vs. FOR/GLY MDI TRIXEO AEROSPHERE vs. FOR/BUD MDI TRIXEO AEROSPHERE vs. FOR/BUD TBH
• -Prä-Dosis FEV1- (ml) über 24 Wochen, LS mittlere Veränderung zur Baseline (SE) 147 (6,5) 125 (6,6) 73 (9,2) 88 (9,1) 22 ml (4, 39) p=0,0139 74 ml (52, 95) p<0,0001 59 ml (38, 80) p<0,0001#
• -FEV1 AUC0-4 über 24 Wochen; LS mittlere Veränderung zur Baseline (SE) 305 (8,4) 288 (8,5) 201 (11,7) 214 (11,5) 16 ml (-6, 38) p=0,1448# 104 ml (77, 131) p<0,0001 91 ml (64, 117) p<0,0001
• +# Valeur de p non ajustée en fonction de la multiplicité dans le plan d'analyse statistique hiérarchisé
• +MC = moindres carrés, SE = Standard Error (erreur type), IC = intervalle de confiance, n = nombre dans la population en intention de traiter
• +Tableau 3: analyses de la fonction pulmonaire – étude KRONOS
• + TRIXEO AEROSPHERE (n = 639) MDI de FOR/GLY (n = 625) MDI de FOR/BUD (n = 314) TBH de FOR/BUD (n = 318) Différence entre les traitements IC à 95 %
• +TRIXEO AEROSPHERE vs MDI de FOR/GLY TRIXEO AEROSPHERE vs MDI de FOR/BUD TRIXEO AEROSPHERE vs TBH de FOR/BUD
• +VEMS pré-dose (ml) sur 24 semaines, variation moyenne des MC par rapport à l'inclusion (SE) 147 (6,5) 125 (6,6) 73 (9,2) 88 (9,1) 22 ml (4, 39) p = 0,0139 74 ml (52, 95) p < 0,0001 59 ml (38, 80) p < 0,0001#
• +ASC0-4 du VEMS sur 24 semaines; variation moyenne des MC par rapport à l'inclusion (SE) 305 (8,4) 288 (8,5) 201 (11,7) 214 (11,5) 16 ml (-6, 38) p = 0,1448# 104 ml (77, 131) p < 0,0001 91 ml (64, 117) p < 0,0001
• -#p-Wert nicht adjustiert für Multiplizität in hierarchisch strukturierten statistischen Testverfahren
• -LS = Least Squares, SE = Standard Error, KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl in der Intent-to-Treat-Population
• -Symptomerleichterung
• -In ETHOS lag der Ausgangswert der durchschnittlichen Dyspnoe-Indices zwischen 5,8 - 5,9 über alle Behandlungsgruppen hinweg. TRIXEO AEROSPHERE verbesserte signifikant die Atemnot (gemessen anhand des Punktwertes des Transition Dyspnoea Index [TDI] über 24 Wochen) im Vergleich zu FOR/GLY MDI (0,40 Einheiten; 95%-KI: 0,24; 0,55; p<0,0001) und im Vergleich zu FOR/BUD MDI (0,31 Einheiten; 95%-KI: 0,15; 0,46; p<0,0001). Die Verbesserungen hielten über 52 Wochen hinweg an. In KRONOS lag der Ausgangswert der durchschnittlichen Dyspnoe-Indices zwischen 6,3 - 6,5 über alle Behandlungsgruppen hinweg. TRIXEO AEROSPHERE verbesserte signifikant die Atemnot über 24 Wochen im Vergleich zu FOR/BUD TBH (0,46 Einheiten; 95%-KI: 0,16; 0,77; p=0,0031). Verbesserungen gegenüber FOR/GLY MDI und FOR/BUD MDI erreichten keine statistische Signifikanz.
• -Gesundheitsbezogene Lebensqualität
• -In ETHOS verbesserte TRIXEO AEROSPHERE signifikant den krankheitsspezifischen Gesundheitsstatus (ermittelt anhand des St. George's Respiratory Questionnaire [SGRQ] Gesamtergebnisses) über 24 Wochen im Vergleich zu FOR/GLY MDI (Verbesserung -1,62; 95%-KI: -2,27; -0,97; p<0,0001) und im Vergleich zu FOR/BUD MDI (Verbesserung -1,38; 95%-KI: -2,02; -0,73; p<0,0001). Die Verbesserungen hielten über 52 Wochen hinweg an. In KRONOS erreichten die Verbesserungen gegenüber FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI und FOR/BUD TBH keine statistische Signifikanz.
• -Anwendung von Bedarfsmedikation
• -In ETHOS verringerte die Behandlung mit TRIXEO AEROSPHERE signifikant die Anwendung der Bedarfsmedikation über 24 Wochen im Vergleich zu FOR/GLY MDI (Behandlungsdifferenz -0,51 Sprühstösse/Tag; 95%-KI: -0,68; -0,34; p<0,0001) und FOR/BUD MDI (Behandlungsdifferenz -0,37 Sprühstösse/Tag; 95%-KI: -0,54; -0,20; p<0,0001). Die Verringerungen hielten über 52 Wochen hinweg an. In KRONOS erreichten die Verbesserungen gegenüber FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI und FOR/BUD TBH keine statistische Signifikanz.
• -Pharmakokinetik
• -Nach Inhalation der Kombination aus Formoterol, Glycopyrronium und Budesonid wurde für jeden Wirkstoff eine ähnliche Pharmakokinetik beobachtet wie bei separater Anwendung der Einzelwirkstoffe.
• -Wirkung eines Spacers (Inhalierhilfe)
• -Wenn gesunde Probanden dieses Arzneimittel mit dem Spacer Aerochamber Plus Flow-Vu anwendeten, erhöhte sich die systemische Gesamtexposition gegenüber Budesonid und Glycopyrronium (gemessen mittels AUC0t) um 33 % bzw. 55 %, während die Exposition gegenüber Formoterol unverändert blieb. Bei Patienten mit guter Inhalationstechnik wurde die Exposition durch Verwendung eines Spacers nicht erhöht.
• +# Valeur de p non ajustée en fonction de la multiplicité dans le plan d'analyse statistique hiérarchisé
• +MC = moindres carrés, SE = Standard Error (erreur type), IC = intervalle de confiance, n = nombre dans la population en intention de traiter
• +Soulagement des symptômes
• +Dans l'étude ETHOS, les scores moyens de dyspnée à l'inclusion variaient de 5,8 à 5,9 dans tous les groupes de traitement. TRIXEO AEROSPHERE a amélioré de manière significative la détresse respiratoire (mesuré à l'aide du score Transition Dyspnoea Index [TDI] sur 24 semaines) par rapport au MDI de FOR/GLY (0,40 unité; IC à 95 %: 0,24; 0,55; p < 0,0001) et par rapport au MDI de FOR/BUD (0,31 unité; IC à 95 %: 0,15; 0,46; p < 0,0001). Les améliorations se sont maintenues sur 52 semaines. Dans l'étude KRONOS, les scores moyens de dyspnée à l'inclusion variaient de 6,3 à 6,5 dans tous les groupes de traitement. TRIXEO AEROSPHERE a amélioré de manière significative la détresse respiratoire sur 24 semaines par rapport au TBH de FOR/BUD (0,46 unité; IC à 95 %: 0,16; 0,77; p = 0,0031). Les améliorations par rapport au MDI de FOR/GLY et au MDI de FOR/BUD n'ont pas atteint le seuil de signification statistique.
• +Qualité de vie liée à la santé
• +Dans l'étude ETHOS, TRIXEO AEROSPHERE a significativement amélioré l'état de santé spécifique à la maladie (évalué par le score total au St. George's Respiratory Questionnaire [SGRQ]) sur 24 semaines comparativement au MDI de FOR/GLY (amélioration: -1,62; IC à 95 %: -2,27; -0,97; p < 0,0001) et comparativement au MDI de FOR/BUD (amélioration: -1,38; IC à 95 %: -2,02; -0,73; p < 0,0001). Les améliorations se sont maintenues sur 52 semaines. Dans l'étude KRONOS, les améliorations par rapport au MDI de FOR/GLY, au MDI de FOR/BUD et au TBH de FOR/BUD n'ont pas atteint le seuil de signification statistique.
• +Recours à un traitement de secours
• +Dans l'étude ETHOS, le traitement par TRIXEO AEROSPHERE a significativement réduit le recours à un traitement de secours sur 24 semaines comparativement au MDI de FOR/GLY (différence entre les traitements: -0,51 bouffée/jour; IC à 95 %: -0,68; -0,34; p < 0,0001) et au MDI de FOR/BUD (différence entre les traitements: -0,37 bouffée/jour; IC à 95 %: -0,54; -0,20; p < 0,0001). Les diminutions se sont maintenues sur 52 semaines. Dans l'étude KRONOS, les améliorations par rapport au MDI de FOR/GLY, au MDI de FOR/BUD et au TBH de FOR/BUD n'ont pas atteint le seuil de signification statistique.
• +Pharmacocinétique
• +Après inhalation de l'association formotérol, glycopyrronium et budésonide, la pharmacocinétique de chacun des composants était similaire à celle observée lorsque chaque principe actif était administré séparément.
• +Effet d'une chambre d'inhalation
• +L'utilisation de ce médicament avec la chambre d'inhalation Aerochamber Plus Flow-Vu chez des sujets sains a augmenté l'exposition systémique totale au budésonide et au glycopyrronium (mesurée par l'ASC0t) de respectivement 33 % et 55 %, tandis que l'exposition au formotérol est restée inchangée. Chez les patients avec une bonne technique d'inhalation, l'exposition n'a pas augmenté avec l'utilisation d'une chambre d'inhalation.
• -Budesonid
• -Nach Inhalation dieses Arzneimittels durch COPD-Patienten wurde die Cmax von Budesonid innerhalb von 20 bis 40 Minuten erreicht. Der Steady State wird nach ungefähr einem Tag nach wiederholter Anwendung dieses Arzneimittels erreicht und das Ausmass der Exposition ist ungefähr 1,3mal höher als nach der ersten Dosis.
• +Budésonide
• +Chez des patients présentant une BPCO, la Cmax du budésonide après inhalation de ce médicament était atteinte au bout de 20 à 40 minutes. L'état d'équilibre est atteint au bout d'environ 1 jour après l'administration répétée de ce médicament et l'exposition est environ 1,3 fois plus élevée qu'après la première dose.
• -Nach Inhalation dieses Arzneimittels durch COPD-Patienten wurde die Cmax von Glycopyrronium nach 6 Minuten erreicht. Der Steady State wird nach ungefähr 3 Tagen nach wiederholter Anwendung dieses Arzneimittels erreicht und das Ausmass der Exposition ist ungefähr 1,8mal höher als nach der ersten Dosis.
• -Formoterol
• -Nach Inhalation dieses Arzneimittels durch COPD-Patienten wurde die Cmax von Formoterol innerhalb von 40 bis 60 Minuten erreicht. Der Steady State wird nach ungefähr 2 Tagen nach wiederholter Anwendung dieses Arzneimittels erreicht und das Ausmass der Exposition ist ungefähr 1,4-mal höher als nach der ersten Dosis.
• +Chez des patients présentant une BPCO, la Cmax du glycopyrronium après inhalation de ce médicament était atteinte après 6 minutes. L'état d'équilibre est atteint au bout d'environ 3 jours après l'administration répétée de ce médicament et l'exposition est environ 1,8 fois plus élevée qu'après la première dose.
• +Formotérol
• +Chez des patients présentant une BPCO, la Cmax du formotérol après inhalation de ce médicament était atteinte au bout de 40 à 60 minutes. L'état d'équilibre est atteint au bout d'environ 2 jours après l'administration répétée de ce médicament et l'exposition est environ 1,4 fois plus élevée qu'après la première dose.
• -Budesonid
• -Das geschätzte Verteilungsvolumen im Steady State für Budesonid beträgt gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse 1'200 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt für Budesonid etwa 90 %.
• +Budésonide
• +Une analyse pharmacocinétique de population a mis en évidence un volume de distribution du budésonide à l'état d'équilibre estimé à 1 200 l. La liaison aux protéines plasmatiques du budésonide est d'environ 90 %.
• -Das geschätzte Verteilungsvolumen im Steady State für Glycopyrronium beträgt gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse 5'500 l. Im Konzentrationsbereich von 2-500 nmol/l lag die Plasmaproteinbindung von Glycopyrronium zwischen 43 % und 54 %.
• -Formoterol
• -Das geschätzte Verteilungsvolumen im Steady State für Formoterol beträgt gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse 2'400 l. Im Konzentrationsbereich von 10-500 nmol/l lag die Plasmaproteinbindung von Formoterol zwischen 46 % und 58 %.
• -Metabolismus
• -Budesonid
• -Budesonid wird in sehr hohem Masse (ca. 90 %) bei der ersten Leberpassage zu Metaboliten mit niedrigerer Glukokortikoid-Aktivität metabolisiert. Die Glukokortikoid-Aktivit��t der Hauptmetaboliten 6-β-Hydroxybudesonid und 16-α-Hydroxyprednisolon beträgt weniger als 1 % der Budesonid-Aktivität.
• +Une analyse pharmacocinétique de population a mis en évidence un volume de distribution du glycopyrronium à l'état d'équilibre estimé à 5 500 l. Sur l'intervalle de concentrations de 2 à 500 nmol/l, la liaison aux protéines plasmatiques du glycopyrronium allait de 43 % à 54 %.
• +Formotérol
• +Une analyse pharmacocinétique de population a mis en évidence un volume de distribution du formotérol à l'état d'équilibre estimé à 2 400 l. Sur l'intervalle de concentrations de 10 à 500 nmol/l, la liaison aux protéines plasmatiques du formotérol allait de 46 % à 58 %.
• +Métabolisme
• +Budésonide
• +Le budésonide est métabolisé par un effet de premier passage hépatique important (environ 90 %) en composés ayant une faible activité glucocorticoïde. L'activit�� glucocorticoïde des principaux métabolites, 6-β-hydroxy-budésonide et 16-α-hydroxy-prednisolone, est inférieure à 1 % de celle du budésonide.
• -Basierend auf der Literatur und den Ergebnissen einer In-vitro-Studie an humanen Hepatozyten spielt die Metabolisierung bei der Gesamtelimination von Glycopyrronium eine untergeordnete Rolle. CYP2D6 erwies sich als das vorherrschende Enzym für die Metabolisierung von Glycopyrronium.
• -Formoterol
• -Formoterol wird hauptsächlich durch direkte Glukuronidierung sowie O-Demethylierung und nachfolgende Konjugation zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Sekundäre Stoffwechselwege sind die Deformylierung und Sulfatkonjugation. CYP2D6 und CYP2C wurden als vorrangig für die O-Demethylierung verantwortlich identifiziert.
• -Elimination
• -Budesonid
• -Budesonid wird hauptsächlich über das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Die Metaboliten von Budesonid werden unverändert oder in konjugierter Form über den Urin ausgeschieden. Im Urin wurden lediglich geringfügige Mengen unveränderten Budesonids nachgewiesen. Die effektive terminale Plasmahalbwertszeit von Budesonid beträgt gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse 5 Stunden.
• +D'après la littérature et les résultats d'une étude in vitro sur des hépatocytes humains, la métabolisation joue un rôle secondaire dans l'élimination totale du glycopyrronium. Le CYP2D6 s'est avéré être l'enzyme prédominante impliquée dans la métabolisation du glycopyrronium.
• +Formotérol
• +Le formotérol est principalement métabolisé par glucuronoconjugaison directe et par O-déméthylation suivie d'une conjugaison en métabolites inactifs. Les voies métaboliques secondaires incluent la déformylation et la sulfoconjugaison. Le CYP2D6 et le CYP2C ont été identifiés comme étant les principaux responsables de l'O-déméthylation.
• +Élimination
• +Budésonide
• +Le budésonide est principalement métabolisé par l'enzyme CYP3A4. Les métabolites du budésonide sont éliminés par voie urinaire sous forme inchangée ou sous forme conjuguée. Seules des quantités négligeables de budésonide sous forme inchangée ont été retrouvées dans les urines. D'après une analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie plasmatique terminale effective du budésonide est de 5 heures.
• -Nach intravenöser Gabe einer 0,2-mg-Dosis radioaktiv markierten Glycopyrroniums wurden 85 % der Dosis 48 Stunden nach der Gabe im Urin nachgewiesen. Ein Teil der radioaktiven Dosis wurde auch in der Gallenflüssigkeit nachgewiesen. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium betrug gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse 15 Stunden.
• -Formoterol
• -Die Ausscheidung von Formoterol wurde an sechs gesunden Teilnehmern untersucht, die radioaktiv markiertes Formoterol gleichzeitig peroral und intravenös erhielten. In dieser Studie wurden 62 % des radioaktiv markierten Formoterols über den Urin und 24 % über die Fäzes ausgeschieden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Formoterol betrug gemäss einer populationspharmakokinetischen Analyse 10 Stunden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter, Geschlecht, Ethnie und Gewicht
• -Auf Grundlage der Auswirkungen von Alter, Geschlecht und Gewicht auf die pharmakokinetischen Parameter von Budesonid, Glycopyrronium und Formoterol ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es gab für alle Wirkstoffe keine grösseren Unterschiede der gesamten systemischen Exposition (AUC) zwischen gesunden japanischen, chinesischen und westlichen Probanden. Für andere ethnische Gruppen sind nur unzureichende pharmakokinetische Daten vorhanden.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden keine pharmakokinetischen Studien mit diesem Arzneimittel durchgeführt. Da Budesonid und Formoterol jedoch primär über die Leber ausgeschieden werden, kann bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung von einer erhöhten Exposition ausgegangen werden. Glycopyrronium wird primär über die Nieren aus dem systemischen Kreislauf ausgeschieden, daher ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die systemische Exposition beeinflusst.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine Studien zur Bewertung der Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Budesonid, Glycopyrronium und Formoterol durchgeführt.
• -Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Budesonid, Glycopyrronium und Formoterol über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen wurden in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) variierte von 31-192 ml/min, was dem Bereich einer moderaten bis nicht vorliegenden Nierenfunktionsstörung entsprach. Eine Simulation der systemischen Exposition (AUC0–12) gegenüber Glycopyrronium zeigte bei Teilnehmern mit COPD und moderater Nierenfunktionsstörung (eGFR von 45 ml/min) eine Erhöhung von 68 % für Glycopyrronium im Vergleich zu Teilnehmern mit COPD und normaler Nierenfunktion (eGFR > 90 ml/min). Die Nierenfunktion hatte keinen Einfluss auf die Exposition von Budesonid oder Formoterol. COPD-Patienten mit sowohl niedrigem Körpergewicht als auch moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung haben möglicherweise eine etwa doppelt so hohe systemische Exposition gegenüber Glycopyrronium.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Gentoxizität und Kanzerogenität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Mit der Kombination aus Budesonid, Glycopyrronium und Formoterol wurden keine Studien bezüglich Genotoxizität, kanzerogenem Potenzial und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt.
• -In Tierstudien zur Reproduktion wurde gezeigt, dass Glukokortikoide wie Budesonid, Missbildungen (Gaumenspalte, skelettale Missbildungen) induzieren. Diese tierexperimentellen Ergebnisse sind jedoch für den Menschen bei den empfohlenen Dosen nicht relevant (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»). Budesonid zeigte bei Mäusen kein tumorigenes Potenzial. Bei Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz hepatuzellulärer Tumore beobachtet, was als ein Klasseneffekt bei Ratten nach einer Langzeitexposition gegenüber Kortikosteroiden angesehen wird.
• -Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Formoterol haben bei hoher systemischer Exposition bei männlichen Ratten eine leicht reduzierte Fertilität und Implantationsverluste, ebenso wie ein vermindertes frühes postnatales Überleben und Geburtsgewicht bei systemischen Expositionen, die deutlich über denen liegen, die bei der klinischen Anwendung erreicht werden, gezeigt. Bei Ratten und Mäusen, die Formoterol erhielten, wurde eine leichte Zunahme der Inzidenz von Leiomyomen des Uterus beobachtet; ein Effekt, der als Klasseneffekt bei Nagetieren nach einer Langzeitexposition mit hohen Dosen von Beta2-Adrenozeptoragonisten angesehen wird.
• -Tierexperimentelle Reproduktionsstudien mit Glycopyrronium haben eine Reduktion des fetalen Gewichts bei Ratten und Kaninchen und bei Rattennachkommen eine nur geringe Gewichtszunahme vor Entwöhnung bei systemischen Expositionen gezeigt, die deutlich höher waren als solche, die während der klinischen Anwendung erreicht werden. Bei Ratten und Mäusen wurde kein Hinweis für Karzinogenität beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach Öffnen des Beutels nicht länger als 6 Wochen verwenden (Packungsgrösse mit 56 Sprühstössen).
• -Nach Öffnen des Beutels nicht länger als 3 Monate verwenden (Packungsgrösse mit 120 Sprühstössen).
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -An einem trockenen Ort aufbewahren.
• -Das Druckbehältnis darf keiner Temperatur über 50°C ausgesetzt und nicht zerbrochen, durchstochen oder verbrannt werden, selbst wenn es anscheinend leer ist.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Art und Inhalt des Behältnisses
• -TRIXEO AEROSPHERE ist ein Inhalator zur Abgabe von abgemessenen Dosen, bestehend aus einem Druckbehältnis aus Aluminium mit einer integrierten Dosisanzeige, eingesetzt in ein weisses Plastikgehäuse mit einem Mundstück und einer grauen Schutzkappe. Jeder Inhalator ist einzeln in einen Folienbeutel, der einen Beutel mit Trockenmittel enthält, und einen Umkarton verpackt.
• -Zulassungsnummer
• +Après administration intraveineuse d'une dose de 0,2 mg de glycopyrronium radiomarqué, 85 % de la dose ont été retrouvés dans les urines 48 heures après administration. Une partie de la dose radioactive a également été retrouvée dans la bile. D'après une analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie d'élimination terminale du glycopyrronium est de 15 heures.
• +Formotérol
• +L'excrétion du formotérol a été étudiée chez six sujets sains après administration simultanée de formotérol radiomarqué par voie orale et intraveineuse. Dans cette étude, 62 % du formotérol radiomarqué ont été excrétés dans les urines et 24 % de la dose ont été éliminés dans les fèces. D'après une analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie d'élimination terminale du formotérol est de 10 heures.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Âge, sexe, origine ethnique et poids
• +Compte tenu des paramètres pharmacocinétiques du budésonide, du glycopyrronium et du formotérol, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge, du sexe et du poids. Pour tous les principes actifs, il n'a pas été mis en évidence de différence majeure en termes d'exposition systémique totale (ASC) entre les sujets sains japonais, chinois et occidentaux. Les données pharmacocinétiques disponibles sont insuffisantes pour les autres groupes ethniques.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec ce médicament chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Cependant, le budésonide et le formotérol étant principalement éliminés par métabolisation hépatique, une augmentation de l'exposition est attendue chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères. Le glycopyrronium étant principalement éliminé de la circulation systémique par excrétion rénale, les troubles de la fonction hépatique ne devraient donc pas affecter l'exposition systémique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude évaluant les effets d'un trouble de la fonction rénale sur la pharmacocinétique du budésonide, du glycopyrronium et du formotérol n'a été conduite.
• +L'impact d'un trouble de la fonction rénale sur l'exposition au budésonide, au glycopyrronium et au formotérol pendant une durée allant jusqu'à 24 semaines a été évalué dans une analyse pharmacocinétique de population. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) variait de 31 à 192 ml/min, ce qui correspondait à un trouble de la fonction rénale modéré à inexistant. Une simulation de l'exposition systémique (ASC0-12) au glycopyrronium chez des patients présentant une BPCO et un trouble de la fonction rénale modéré (DFGe de 45 ml/min) a indiqué une augmentation de 68 % comparativement aux patients présentant une BPCO et une fonction rénale normale (DFGe > 90 ml/min). La fonction rénale n'avait aucune incidence sur l'exposition au budésonide ou au formotérol. Chez les patients présentant une BPCO et un poids corporel faible ainsi qu'un trouble de la fonction rénale modéré à sévère, l'exposition systémique au glycopyrronium peut être multipliée par deux environ.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d'administration répétée, la génotoxicité et la carcinogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Aucune étude sur la génotoxicité, le potentiel carcinogène et la toxicité pour la reproduction et pour le développement n'a été réalisée avec l'association budésonide, glycopyrronium et formotérol.
• +Dans des études de reproduction réalisées chez l'animal, les glucocorticoïdes tels que le budésonide induisent des malformations (fente palatine, malformations du squelette). Ces résultats expérimentaux chez l'animal ne semblent cependant pas pertinents pour l'être humain aux doses recommandées (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»). Le budésonide n'a pas montré de potentiel tumorigène chez la souris. Chez le rat, une incidence accrue de tumeurs hépatocellulaires a été observée, ce qui est considéré comme étant un effet de classe chez les rats après une exposition à long terme aux corticoïdes.
• +Les études de reproduction réalisées chez l'animal avec le formotérol ont montré une légère réduction de la fertilité chez les rats mâles à une exposition systémique élevée ainsi que des pertes implantatoires, et également une diminution de la survie postnatale précoce et du poids à la naissance à des expositions systémiques considérablement plus élevées que celles atteintes dans la pratique clinique. Une légère augmentation de l'incidence de léiomyomes utérins a été observée chez des rats et des souris traités par formotérol, ceci étant considéré comme un effet de classe chez les rongeurs après une exposition à long terme à des doses élevées d'agonistes des bêta-2-adrénorécepteurs.
• +Les études de reproduction réalisées chez l'animal avec le glycopyrronium ont montré une diminution du poids fœtal chez le rat et le lapin et une faible prise de poids chez le raton avant le sevrage à des expositions systémiques qui étaient beaucoup plus élevées que celles atteintes dans la pratique clinique. Aucun signe de carcinogénicité n'a été observé chez le rat et la souris.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Non pertinent
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Non pertinent
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +À utiliser dans les 6 semaines après ouverture du sachet (emballage de 56 bouffées).
• +À utiliser dans les 3 mois après ouverture du sachet (emballage de 120 bouffées).
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver au sec.
• +La cartouche pressurisée ne doit pas être exposée à des températures supérieures à 50°C, ni être cassée, percée ou brûlée, même si elle semble vide.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Nature et contenu de l'emballage
• +TRIXEO AEROSPHERE est un aérosol-doseur comprenant une cartouche pressurisée en aluminium munie d'un indicateur de doses intégré, ainsi qu'un actionneur en plastique blanc et un embout buccal fermé par un capuchon de protection gris. Chaque inhalateur est emballé individuellement dans un sachet plastique contenant un sachet d'absorbeur d'humidité et est conditionné dans une boîte.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -TRIXEO AEROSPHERE 5/7.2/160 µg, 1 Inhalator mit 56 Sprühstössen (B)
• -TRIXEO AEROSPHERE 5/7.2/160 µg, 1 Inhalator mit 120 Sprühstössen (B)
• -TRIXEO AEROSPHERE 5/7.2/160 µg, Multipackung mit 360 Sprühstössen (3 Inhalatoren mit je 120 Sprühstössen) (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +TRIXEO AEROSPHERE 5/7,2/160 µg, 1 inhalateur contenant 56 bouffées (B)
• +TRIXEO AEROSPHERE 5/7,2/160 µg, 1 inhalateur contenant 120 bouffées (B)
• +TRIXEO AEROSPHERE 5/7,2/160 µg, conditionnement multiple contenant 360 bouffées (3 inhalateurs contenant chacun 120 bouffées) (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -November 2021
• +Mise à jour de l’information
• +Novembre 2021