• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff
• -Faricimabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
• -Hilfsstoffe
• -L-histidinum, acidum aceticum, L-methioninum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), natrii chloridum, saccharum (aus gentechnisch veränderter Zuckerrübe hergestellt), aqua ad iniectabile.
• -Eine Einzeldosis (0,05 ml Injektionslösung) enthält 0,028 mg Natrium.
• +Composition
• +Principe actif
• +Faricimabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]).
• +Excipients
• +L-histidinum, acidum aceticum, L-methioninum, polysorbatum 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), natrii chloridum, saccharum (produit à partir de betterave sucrière génétiquement modifiée), aqua ad iniectabile.
• +Une dose unique (0,05 ml de solution injectable) contient 0,028 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung der neovaskulären (feuchten) altersbedingten Makuladegeneration (nAMD).
• -Behandlung des diabetischen Makulaödems (DME).
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemein
• -Nur für die intravitreale Injektion. Vabysmo ist von einem qualifizierten Arzt/einer qualifizierten Ärztin zu verabreichen, der/die Erfahrung mit intravitrealen Injektionen hat. Jede Durchstechflasche ist nur für die Behandlung eines einzelnen Auges zu verwenden.
• -Neovaskuläre (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration (nAMD)
• -Die empfohlene Vabysmo-Dosis beträgt 6 mg (0,05 ml) zur intravitrealen Injektion über die ersten 4 Gaben im Abstand von jeweils 4 Wochen (ungefähr alle 28 ± 7 Tage bzw. einmal monatlich), gefolgt von 6 mg (0,05 ml) zur intravitrealen Injektion im Abstand von bis zu jeweils 16 Wochen (alle 4 Monate). Das Dosierungsintervall sollte auf Grundlage der ärztlichen Beurteilung der zentralen Netzhautdicke (Central Subfield Thickness, CST) und/oder der Sehschärfe des jeweiligen Patienten festgelegt werden. Bei manchen Patienten können Injektionen alle 4 Wochen (ungefähr alle 28 ± 7 Tage bzw. einmal monatlich) notwendig sein.
• -Die Ãœberwachung zwischen den Terminen zur Dosisgabe sollte nach Status des Patienten/der Patientin und nach Ermessen des Arztes/der Ärztin stattfinden.
• -Diabetisches Makulaödem (DME)
• -Die empfohlene Vabysmo-Dosis beträgt 6 mg (0,05 ml) zur intravitrealen Injektion über die ersten 4 Gaben im Abstand von jeweils 4 Wochen (ungefähr alle 28 ± 7 Tage bzw. einmal monatlich). Im Anschluss kann die Behandlung im Rahmen eines T&E-Behandlungsschemas («Treatandextend») individualisiert werden. Je nach ärztlicher Beurteilung der CST und/oder der Sehschärfe des einzelnen Patienten kann das Dosierungsintervall durch stufenweise Erhöhung um jeweils bis zu 4 Wochen auf maximal alle 16 Wochen (4 Monate) ausgedehnt werden. Bei einer Verschlechterung der CST und/oder der Sehschärfe ist das Behandlungsintervall wieder entsprechend zu verkürzen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»).
• -Die Ãœberwachung zwischen den Terminen zur Dosisgabe sollte nach Status des Patienten/der Patientin und nach Ermessen des Arztes/der Ärztin stattfinden, eine monatliche Ãœberwachung zwischen den Injektionen ist aber nicht erforderlich.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Therapiedauer
• -Vabysmo ist für die Langzeitbehandlung vorgesehen.
• -Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• -Es werden keine Anpassungen der Dosis von Vabysmo empfohlen.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es sind mit Vabysmo keine speziellen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt worden (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung ist aber keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Mit Vabysmo sind keine speziellen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt worden (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung ist aber keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ältere Patienten
• -In den vier klinischen Phase-III-Studien waren ungefähr 60 % (1'149/1'929) der Patienten, die nach der Randomisierung eine Behandlung mit Vabysmo erhielten, ≥65 Jahre alt. Die Analyse der Populationspharmakokinetik ergab eine Auswirkung des Alters auf die okuläre Pharmakokinetik von Faricimab, die aber nicht als klinisch bedeutsam eingestuft wurde. In diesen Studien wurden keine wesentlichen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit von Faricimab mit zunehmendem Alter festgestellt. Bei Patienten ≥65 Jahren sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe «Pharmakokinetik, Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vabysmo bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.
• -Besondere Patientengruppen
• -Bei keiner der untersuchten Populationen (z.B. bei älteren Personen oder aufgrund von Geschlecht oder Ethnie) sind besondere Dosisanpassungen erforderlich.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Injektion ausgelassen wird oder sich verzögert, sollte der Patient/die Patientin beim nächstmöglichen Termin ärztlich untersucht werden. Anschliessend ist die Behandlung nach Ermessen des Arztes/der Ärztin fortzusetzen.
• -Wenn visuelle und/oder anatomische Ergebnisse darauf hinweisen, dass der Patient/die Patientin von einer Fortsetzung der Behandlung nicht profitiert, sollte Vabysmo abgesetzt werden.
• -Art der Anwendung
• -Vabysmo sollte vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Feststoffe und Farbveränderungen unterzogen werden.
• -Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion sollten die Patienten hinsichtlich einer Erhöhung des Augeninnendrucks überwacht werden, beispielsweise durch Ãœberprüfung der Perfusion des Sehnervenkopfes oder durch Tonometrie. Es sollten sterile Vorrichtungen für eine etwaige Parazentese bereit liegen.
• -Nach einer intravitrealen Injektion sollten die Patienten angewiesen werden, Symptome, die auf eine Endophthalmitis hindeuten (z.B. Visusverlust, Augenschmerzen, Augenrötung, Photophobie, Sehstörungen), unverzüglich zu melden.
• -Die Hinweise für die Anwendung enthalten eine umfassende Anleitung zur Verabreichung von Vabysmo (siehe «Anleitung für die Anwendung»).
• -Kontraindikationen
• -Vabysmo ist bei Patienten mit okulärer oder periokulärer Infektion kontraindiziert.
• -Vabysmo ist bei Patienten mit aktiver intraokulärer Entzündung kontraindiziert.
• -Vabysmo ist bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit auf Faricimab oder einen der Hilfsstoffe kontraindiziert. Ãœberempfindlichkeitsreaktionen können sich als Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria, Erythem oder schwere intraokuläre Entzündung äussern.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Reaktionen infolge der intravitrealen Injektion
• -Intravitreale Injektionen, einschliesslich solcher mit Vabysmo, wurden mit Endophthalmitis, intraokulärer Entzündung, rhegmatogener Netzhautablösung und Netzhautriss in Verbindung gebracht. Bei der Verabreichung von Vabysmo sind stets adäquate aseptische Injektionstechniken anzuwenden. Die Patienten sind anzuweisen, Symptome wie Schmerzen, Visusverlust, Photophobie, verschwommenes Sehen, Mouches volantes oder Rötungen, die auf eine Endophthalmitis oder eines der oben genannten Ereignisse hindeuten, unverzüglich zu melden, um eine umgehende und angemessene Behandlung zu ermöglichen.
• -Innerhalb von 60 Minuten nach intravitrealen Injektionen, auch solchen mit Vabysmo, wurde ein vorübergehender Anstieg des Augeninnendrucks (IOP) beobachtet. Bei Patienten mit unzureichend behandeltem Glaukom sind besondere Vorsichtsmassnahmen erforderlich (Vabysmo darf nicht injiziert werden, wenn der IOP ≥30 mmHg beträgt). In allen Fällen sind sowohl der Augeninnendruck als auch die Perfusion des Sehnervenkopfes und/oder das Sehvermögen entsprechend zu kontrollieren und gegebenenfalls zu behandeln.
• -Systemische Wirkungen
• -Es liegen Berichte über systemische unerwünschte Ereignisse, einschliesslich arterieller thromboembolischer Ereignisse, vor und es besteht ein theoretisches Risiko, dass diese mit der VEGF-Hemmung zusammenhängen könnten.
• -Immunogenität
• -Der aktive Wirkstoff von Vabysmo ist ein therapeutisches Protein. Daher besteht die Möglichkeit einer immunologischen Reaktion auf Vabysmo. Die Patienten sollten angewiesen werden, jegliche Anzeichen oder Symptome einer intraokulären Entzündung, wie beispielsweise Visusverlust, Augenschmerzen, erhöhte Lichtempfindlichkeit, Mouches volantes oder eine sich verstärkende Augenrötung, zu melden, da es sich dabei um klinische Zeichen einer Ãœberempfindlichkeit handeln kann.
• -Beidseitige Behandlung
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vabysmo bei der Anwendung in beiden Augen sind nicht untersucht worden.
• -Gleichzeitige Anwendung anderer Anti-VEGF-Arzneimittel
• -Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Vabysmo mit Anti-VEGF-Arzneimitteln im selben Auge vor.
• -Unterbruch der Behandlung
• -Bei folgenden Patienten sollte die Behandlung zunächst unterbrochen werden:
• -·Bei Patienten mit rhegmatogener Netzhautablösung, Makulaforamen im Stadium 3 oder 4, Netzhautriss; die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn eine entsprechende Korrektur durchgeführt worden ist.
• -·Bei Patienten mit behandlungsbedingter Abnahme der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) um ≥30 Buchstaben im Vergleich zur letzten Beurteilung der Sehschärfe; die Behandlung sollte frühestens beim nächsten geplanten Behandlungstermin fortgesetzt werden.
• -·Bei Patienten, bei denen innerhalb der vorgängigen 28 Tage eine intraokuläre Operation durchgeführt worden ist oder innerhalb der nächsten 28 Tagen geplant ist; die Behandlung sollte frühestens beim nächsten geplanten Behandlungstermin fortgesetzt werden.
• -Einriss im retinalen Pigmentepithel
• -Zu den Risikofaktoren, die mit der Entwicklung eines Einrisses im retinalen Pigmentepithel nach einer Anti-VEGF-Therapie bei nAMD verbunden sind, zählt eine grossflächige und/oder starke Pigmentepithelablösung. Bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Einriss im retinalen Pigmentepithel ist daher bei der Einleitung einer Vabysmo-Therapie Vorsicht geboten.
• -Patientengruppen mit begrenzten Daten
• -Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Behandlung von DME-Patienten mit einem HbA1c-Wert über 10 %, mit proliferativer diabetischer Retinopathie (DR) mit hohem Risiko oder mit nAMD und DME mit aktiver systemischer Infektion vor. Zudem gibt es auch keine Erfahrung mit der Behandlung von Diabetespatienten mit unkontrollierter Hypertonie mit Vabysmo. Diese Informationslücken sollten von ärztlicher Seite bei der Behandlung solcher Patienten bedacht werden.
• -Arzneimittelmissbrauch und –abhängigkeit
• -Es gibt keinen Hinweis darauf, dass bei Vabysmo die Möglichkeit einer missbräuchlichen Arzneimittelanwendung und einer Abhängigkeit besteht.
• -Weitere Hinweise
• -Vabysmo, Injektionslösung zur intravitrealen Anwendung, enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Arzneimittelinteraktionsstudien mit Vabysmo durchgeführt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Vabysmo und für mindestens 3 Monate nach der letzten Vabysmo-Dosis wirksame Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anwenden.
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Vabysmo bei Schwangeren vor.
• -In einer Studie an trächtigen Cynomolgus-Affen, wurden keine unerwünschten Wirkungen festgestellt (siehe «Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität»).
• -Es wurde gezeigt, dass eine VEGF-Hemmung Fehlbildungen, embryo-fetale Resorption und ein verringertes fetales Gewicht verursacht. Die Hemmung von VEGF hat auch nachweislich Auswirkungen auf die Follikelentwicklung, die Gelbkörper-Funktion und die Fertilität. Es liegen keine speziellen Studien zu den Auswirkungen einer Hemmung von Ang-2 auf eine Schwangerschaft vor. Nicht-klinischen Daten zufolge kann die Ang-2-Hemmung Auswirkungen haben, die mit denen einer VEGF-Hemmung vergleichbar sind. Die systemische Exposition nach okulärer Verabreichung von Vabysmo ist sehr niedrig.
• -Es ist nicht bekannt, ob Faricimab die Plazentaschranke überwinden oder dem ungeborenen Kind schaden kann, wenn es bei Schwangeren angewendet wird. Aufgrund des Wirkungsmechanismus von VEGF- und Ang-2-Inhibitoren besteht ein potenzielles Risiko für die weibliche Fortpflanzungsfähigkeit und die embryo-fetale Entwicklung. Obgleich die systemische Exposition nach okulärer Anwendung sehr gering ist, sollte Faricimab nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.
• -Geburtsvorgang
• -Die sichere Anwendung von Vabysmo während Wehen und Entbindung wurde nicht untersucht.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Vabysmo in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Vabysmo auf die Milchbildung oder seinem Vorhandensein in der Muttermilch durchgeführt. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und das Potenzial für Absorption und Schädigung des Wachstums und der Entwicklung des Säuglings besteht, ist bei der Anwendung von Vabysmo in der Stillzeit Vorsicht geboten. Der Nutzen des Stillens für die Entwicklung und Gesundheit sollte in Verbindung mit der klinischen Notwendigkeit von Vabysmo für die Mutter und sämtlichen möglichen unerwünschten Wirkungen durch Vabysmo auf das gestillte Kind bedacht werden.
• -Fertilität
• -Es wurden keine Studien zur Reproduktion oder Fertilität durchgeführt. In einer Studie mit Faricimab in Dosen von bis zu 3 mg/Auge (das 8- bis 10-Fache der klinischen Exposition basierend auf dem AUC-Wert) bei Cynomolgus-Affen über 6 Monate wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane festgestellt. Die Hemmung von VEGF hat nachweislich Auswirkungen auf die Follikelentwicklung, die Gelbkörper-Funktion und die Fertilität. Aufgrund des Wirkungsmechanismus von VEGF- und Ang-2-Inhibitoren besteht ein potenzielles Risiko für die weibliche Fortpflanzungsfähigkeit und die embryo-fetale Entwicklung. Da die systemische Exposition nach okulärer Verabreichung niedrig ist, wird dieses Risiko jedoch als gering erachtet.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Vabysmo kann aufgrund möglicher vorübergehender Sehstörungen nach der intravitrealen Injektion und der damit verbundenen Augenuntersuchung einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Die Patienten sollten sich nicht ans Steuer eines Fahrzeugs setzen und keine Maschinen bedienen, bis die Sehfunktion ausreichend wiederhergestellt ist.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Alle Sicherheitsdaten stammen aus aktiv kontrollierten (Aflibercept) Phase-III-Studien.
• -Die Sicherheitspopulation setzte sich aus insgesamt 3'213 Patienten der vier klinischen Phase-III-Studien zusammen (1'926 mit Vabysmo behandelte Patienten; 664 mit nAMD und 1'262 mit DME). Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren Katarakt (0,9 %), Uveitis (0,5 %), Endophthalmitis (0,3 %), Vitritis (0,3 %), Netzhautriss (0,2 %) und rhegmatogene Netzhautablösung (< 0,1 %).
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen bei mit Vabysmo behandelten Patienten waren Katarakt (11 %), Bindehautblutung (7 %), erhöhter Augeninnendruck (4 %), Glaskörpertrübungen (4 %), Augenschmerzen (3 %) und Einriss im retinalen Pigmentepithel (nur nAMD) (3 %).
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die nachstehend genannten Sicherheitsdaten umfassen alle unerwünschten Wirkungen aus den gepoolten Daten der vier klinischen Phase-III-Studien in den Indikationen nAMD und DME, bei denen begründbar die Möglichkeit der Kausalitätszuordnung zu dem Injektionsverfahren oder dem Arzneimittel besteht. Die unerwünschten Reaktionen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet und unter Verwendung der folgenden Konvention angegeben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000).
• -Tabelle 1: Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die in klinischen Phase-III-Studien mit Vabysmo behandelt wurden
• -Unerwünschte Wirkungen Vabysmo N = 1'926 Häufigkeitskategorie
• -Augenerkrankungen
• -Katarakt 10,7 % Sehr häufig
• -Bindehautblutung 7,3 % Häufig
• -Erhöhter Augeninnendruck 3,6 % Häufig
• -Glaskörpertrübungen (Mouche volantes) 3,6 % Häufig
• -RPE-Einriss (nur nAMD) 2,9 % Häufig
• -Augenschmerzen 2,5 % Häufig
• -Verstärkter Tränenfluss 1,1 % Häufig
• -Augenbeschwerden 0,9 % Gelegentlich
• -Augenreizung 0,8 % Gelegentlich
• -Augenjuckreiz 0,8 % Gelegentlich
• -Abrasio corneae 0,7 % Gelegentlich
• -Okuläre Hyperämie 0,6 % Gelegentlich
• -Verschwommensehen 0,6 % Gelegentlich
• -Verringerte Sehschärfe 0,5 % Gelegentlich
• -Uveitis 0,5 % Gelegentlich
• -Iridozyklitis 0,4 % Gelegentlich
• -Iritis 0,4 % Gelegentlich
• -Fremdkörpergefühl 0,4 % Gelegentlich
• -Glaskörperblutung 0,4 % Gelegentlich
• -Endophthalmitis 0,3 % Gelegentlich
• -Vitritis 0,3 % Gelegentlich
• -Konjunktivale Hyperämie 0,2 % Gelegentlich
• -Netzhautriss 0,2 % Gelegentlich
• -Rhegmatogene Netzhautablösung < 0,1 % Selten
• -Vorübergehend verringerte Sehschärfe < 0,1 % Selten
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de la forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLAn).
• +Traitement de l'Å“dème maculaire diabétique (OMD).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Généralités
• +Uniquement destiné à l'injection intravitréenne. Vabysmo doit être administré par un médecin qualifié, expérimenté dans l'administration d'injections intravitréennes. Chaque flacon ne doit être utilisé que pour traiter un seul Å“il.
• +Forme néovasculaire (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLAn)
• +La dose recommandée de Vabysmo est de 6 mg (0,05 ml) administrés en injection intravitréenne toutes les 4 semaines (environ tous les 28 ± 7 jours ou une fois par mois) lors des 4 premières injections, puis de 6 mg (0,05 ml) administrés en injection intravitréenne à des intervalles allant jusqu'à 16 semaines (tous les 4 mois). L'intervalle entre les injections doit être déterminé sur la base de l'épaisseur du sous-champ central de la fovéa (Central Subfield Thickness, CST) et/ou de l'acuité visuelle du patient, évaluées par le médecin. Chez certains patients, des injections toutes les 4 semaines (environ tous les 28 ± 7 jours ou une fois par mois) peuvent s'avérer nécessaires.
• +La surveillance entre les rendez-vous pour l'administration de la dose se fera en fonction de l'état du patient/de la patiente et du jugement du médecin.
• +Å’dème maculaire diabétique (OMD)
• +La dose recommandée de Vabysmo est de 6 mg (0,05 ml) administrés en injection intravitréenne toutes les 4 semaines (environ tous les 28 ± 7 jours ou une fois par mois) lors des 4 premières injections. Le traitement peut ensuite être individualisé dans le cadre d'un schéma T&E («Treatandextend»). Selon l'évaluation médicale de la CST et/ou de l'acuité visuelle du patient, l'intervalle entre les injections peut être prolongé par paliers progressifs de jusqu'à 4 semaines à un maximum de 16 semaines (4 mois). En cas de détérioration de la CST et/ou de l'acuité visuelle, l'intervalle de traitement doit à nouveau être raccourci en conséquence (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).
• +La surveillance entre les rendez-vous pour l'administration de la dose se fera en fonction de l'état du patient/de la patiente et du jugement du médecin, mais une surveillance mensuelle entre les injections n'est pas nécessaire.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Durée du traitement
• +Vabysmo est destiné au traitement à long terme.
• +Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
• +Aucun ajustement de la posologie de Vabysmo n'est recommandé.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez des patients présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Mais aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Mais aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.
• +Patients âgés
• +Dans les quatre études cliniques de phase III, environ 60% des patients (1149/1929) ayant reçu un traitement par Vabysmo après la randomisation étaient âgés de ≥65 ans. L'analyse pharmacocinétique de population a montré un effet de l'âge sur la pharmacocinétique oculaire du faricimab, qui n'a cependant pas été considéré comme cliniquement significatif. Ces études n'ont révélé aucune différence importante en termes d'efficacité ou de sécurité du faricimab à un âge avancé. Chez les patients dont l'âge est ≥65 ans, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Vabysmo n'ont pas été évaluées chez les patients pédiatriques.
• +Groupes de patients particuliers
• +Aucun ajustement posologique particulier n'est nécessaire dans les populations étudiées (p.ex. personnes âgées ou en fonction du sexe ou de l'ethnie).
• +Prise retardée
• +En cas d'omission ou de retard de l'administration d'une injection, le patient/la patiente doit être examiné(e) par un médecin dès que possible. Le traitement doit ensuite être poursuivi selon le jugement du médecin.
• +Vabysmo doit être arrêté si les résultats visuels et/ou anatomiques indiquent que la poursuite du traitement n'apporte pas de bénéfice au patient/à la patiente.
• +Mode d'administration
• +Avant l'administration, Vabysmo doit être soumis à un contrôle visuel visant à rechercher des particules solides et un changement de coloration.
• +Immédiatement après l'injection intravitréenne, les patients doivent être surveillés afin de détecter une éventuelle augmentation de la pression intraoculaire, par exemple en vérifiant la perfusion de la tête du nerf optique ou en réalisant une tonométrie. Un équipement stérile pour une éventuelle paracentèse doit être disponible.
• +Après une injection intravitréenne, les patients doivent être informés de la nécessité de signaler sans délai tout symptôme évocateur d'une endophtalmie (p.ex. perte de vision, douleurs oculaires, rougeur oculaire, photophobie, troubles visuels).
• +Les remarques concernant l'utilisation contiennent des instructions détaillées sur l'administration de Vabysmo (voir «Instructions d'emploi»).
• +Contre-indications
• +Vabysmo est contre-indiqué chez les patients présentant une infection oculaire ou périoculaire.
• +Vabysmo est contre-indiqué chez les patients présentant une inflammation intraoculaire active.
• +Vabysmo est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au faricimab ou à l'un des excipients. Les réactions d'hypersensibilité peuvent se manifester sous la forme d'éruption cutanée, de prurit, d'urticaire, d'érythème ou d'inflammation intraoculaire sévère.
• +Mises en garde et précautions
• +Réactions liées à l'injection intravitréenne
• +Les injections intravitréennes, y compris celles de Vabysmo, ont été associées à une endophtalmie, une inflammation intraoculaire, un décollement de rétine rhegmatogène et une déchirure rétinienne. Des techniques d'injection aseptiques adéquates doivent toujours être utilisées lors de l'administration de Vabysmo. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler sans délai tout symptôme (tels que douleur, perte de vision, photophobie, vision floue, mouches volantes ou rougeurs) évocateur d'une endophtalmie ou de l'un des événements mentionnés ci-dessus, afin de permettre un traitement immédiat et approprié.
• +Une augmentation passagère de la pression intraoculaire (PIO) a été observée dans les 60 minutes suivant des injections intravitréennes, y compris celles de Vabysmo. Des précautions particulières sont nécessaires chez les patients atteints d'un glaucome insuffisamment traité (Vabysmo ne doit pas être injecté si la PIO est ≥30 mmHg). Dans tous les cas, la pression intraoculaire ainsi que la perfusion de la tête du nerf optique et/ou l'acuité visuelle doivent être surveillées et, le cas échéant, traitées de manière appropriée.
• +Effets systémiques
• +Des rapports font état d'effets indésirables systémiques, y compris d'événements thromboemboliques artériels, et il existe un risque théorique que ceux-ci puissent être liés à l'inhibition du VEGF.
• +Immunogénicité
• +Le principe actif de Vabysmo est une protéine thérapeutique. Il existe donc un risque de réaction immunitaire à Vabysmo. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler tout signe ou symptôme d'une inflammation intraoculaire, par exemple une perte de vision, des douleurs oculaires, une augmentation de la sensibilité à la lumière, des mouches volantes ou l'aggravation d'une rougeur oculaire existante, car il pourrait s'agir de signes cliniques d'hypersensibilité.
• +Traitement bilatéral
• +La sécurité et l'efficacité de Vabysmo n'ont pas été évaluées lors de l'administration dans les deux yeux.
• +Administration concomitante d'autres médicaments anti-VEGF
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration concomitante de Vabysmo et de médicaments anti-VEGF dans le même Å“il.
• +Interruption du traitement
• +Le traitement doit être interrompu dans un premier temps chez les patients suivants:
• +·Chez les patients présentant un décollement de rétine rhegmatogène, des trous maculaires au stade 3 ou 4, une déchirure rétinienne; le traitement ne doit pas être repris avant qu'une correction appropriée n'ait été réalisée.
• +·Chez les patients présentant une diminution, liée au traitement, de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) de ≥30 lettres par rapport à la dernière évaluation de l'acuité visuelle; le traitement sera poursuivi au plus tôt lors du rendez-vous suivant prévu pour le traitement.
• +·Chez les patients ayant subi une chirurgie intraoculaire dans les 28 jours précédents ou chez lesquels une telle chirurgie est prévue dans les 28 prochains jours; le traitement sera poursuivi au plus tôt lors du rendez-vous suivant prévu pour le traitement.
• +Déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien
• +Les facteurs de risque associés au développement d'une déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien à la suite d'un traitement de la DMLAn par un agent anti-VEGF incluent un décollement étendu et/ou important de l'épithélium pigmentaire. La prudence est de rigueur lors de l'instauration d'un traitement par Vabysmo chez des patients présentant ces facteurs de risque de déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien.
• +Groupes de patients chez lesquels les données sont limitées
• +Les données concernant le traitement de patients atteints d'OMD avec un taux d'HbA1c supérieur à 10%, une rétinopathie diabétique (RD) proliférante à haut risque, ou atteints de DMLAn et d'OMD avec une infection systémique active sont limitées. Il n'existe également aucune donnée concernant le traitement par Vabysmo de patients diabétiques présentant une hypertension artérielle non contrôlée. Ce manque d'informations doit être pris en considération par le médecin lors du traitement de tels patients.
• +Abus médicamenteux et dépendance au médicament
• +Rien n'indique que Vabysmo soit associé à un risque d'utilisation abusive du médicament ou de dépendance.
• +Remarques complémentaires
• +Vabysmo, solution injectable par voie intravitréenne, contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec Vabysmo.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par Vabysmo et jusqu'à 3 mois après l'administration de la dernière dose de Vabysmo.
• +Grossesse
• +Il n'existe aucune donnée concernant l'emploi de Vabysmo chez la femme enceinte.
• +Une étude menée chez des guenons cynomolgus gravides n'a révélé aucun effet indésirable (voir «Données précliniques, Toxicité sur la reproduction»).
• +Il a été démontré que l'inhibition du VEGF est à l'origine de malformations, d'une résorption embryofÅ“tale et d'un poids fÅ“tal réduit. L'inhibition du VEGF a aussi des effets avérés sur le développement folliculaire, la fonction du corps jaune et la fertilité. Il n'existe aucune étude spécifique sur les effets d'une inhibition de l'Ang-2 sur la grossesse. Selon des données non cliniques, l'inhibition de l'Ang-2 peut avoir des effets comparables à ceux d'une inhibition du VEGF. Après administration intraoculaire de Vabysmo, l'exposition systémique est très faible.
• +On ignore si le faricimab traverse la barrière placentaire ou s'il peut nuire à l'enfant à naître lorsqu'il est utilisé chez la femme enceinte. En raison du mécanisme d'action des inhibiteurs du VEGF et de l'Ang-2, il existe un risque potentiel d'altération de la fertilité féminine et du développement embryofÅ“tal. Bien que l'exposition systémique soit très faible après une administration intraoculaire, le faricimab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la femme ne justifie le recours au traitement.
• +Accouchement
• +La sécurité d'emploi de Vabysmo pendant le travail et l'accouchement n'a pas été évaluée.
• +Allaitement
• +On ignore si Vabysmo est excrété dans le lait maternel humain. Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets de Vabysmo sur la production de lait ou sa présence dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments passent dans le lait maternel et qu'il existe un potentiel d'absorption et de troubles de la croissance et du développement du nourrisson, la prudence est recommandée lors de l'administration de Vabysmo pendant l'allaitement. Le bénéfice de l'allaitement pour le développement et la santé de l'enfant doit être évalué par rapport à la nécessité clinique du traitement par Vabysmo pour la mère et à l'ensemble des effets indésirables possibles de Vabysmo pour l'enfant allaité.
• +Fertilité
• +Aucune étude n'a été réalisée sur la reproduction ou la fertilité. Dans une étude menée avec le faricimab à des doses allant jusqu'à 3 mg/Å“il (8 à 10 fois l'exposition clinique sur la base de l'AUC) administrées pendant 6 mois à des singes cynomolgus, aucun effet sur les organes reproducteurs n'a été constaté. L'inhibition du VEGF a des effets avérés sur le développement folliculaire, la fonction du corps jaune et la fertilité. En raison du mécanisme d'action des inhibiteurs du VEGF et de l'Ang-2, il existe un risque potentiel d'altération de la fertilité féminine et du développement embryofÅ“tal. L'exposition systémique étant faible après une administration intraoculaire, ce risque est cependant considéré comme faible.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Vabysmo peut avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines du fait de possibles troubles visuels temporaires après l'injection intravitréenne ou l'examen oculaire y étant associé. Les patients ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser des machines tant qu'ils n'ont pas récupéré une fonction visuelle suffisante.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Toutes les données de sécurité proviennent d'études de phase III contrôlées contre traitement actif (aflibercept).
• +La population d'analyse de la sécurité comprenait au total 3213 patients des quatre études cliniques de phase III (1926 patients traités par Vabysmo; 664 atteints de DMLAn et 1262 atteints d'OMD). Les effets indésirables les plus graves étaient les suivants: cataracte (0,9%), uvéite (0,5%), endophtalmie (0,3%), hyalite (0,3%), déchirure rétinienne (0,2%) et décollement de rétine rhegmatogène (< 0,1%).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par Vabysmo étaient les suivants: cataracte (11%), hémorragie conjonctivale (7%), augmentation de la pression intraoculaire (4%), opacités vitréennes (4%), douleurs oculaires (3%) et déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien (seulement DMLAn) (3%).
• +Liste des effets indésirables
• +Les données de sécurité mentionnées ci-dessous comprennent tous les effets indésirables issus des données regroupées des quatre études cliniques de phase III dans les indications DMLAn et OMD, avec une imputabilité possiblement liée à la procédure d'injection ou au médicament. Les réactions indésirables sont répertoriées par classe de système d'organes MedDRA et indiquées en utilisant la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10'000 à < 1/1000).
• +Tableau 1: Résumé des effets indésirables chez les patients traités par Vabysmo dans les études cliniques de phase III
• +Effets indésirables Vabysmo N = 1926 Catégorie de fréquence
• +Affections oculaires
• +Cataracte 10,7% Très fréquents
• +Hémorragie conjonctivale 7,3% Fréquents
• +Augmentation de la pression intraoculaire 3,6% Fréquents
• +Opacités vitréennes (mouches volantes) 3,6% Fréquents
• +Déchirure de l'EPR (seulement DMLAn) 2,9% Fréquents
• +Douleurs oculaires 2,5% Fréquents
• +Larmoiement accru 1,1% Fréquents
• +Troubles oculaires 0,9% Occasionnels
• +Irritation oculaire 0,8% Occasionnels
• +Prurit oculaire 0,8% Occasionnels
• +Abrasion de la cornée 0,7% Occasionnels
• +Hyperémie oculaire 0,6% Occasionnels
• +Vision floue 0,6% Occasionnels
• +Baisse de l'acuité visuelle 0,5% Occasionnels
• +Uvéite 0,5% Occasionnels
• +Iridocyclite 0,4% Occasionnels
• +Iritis 0,4% Occasionnels
• +Sensation de corps étranger 0,4% Occasionnels
• +Hémorragie du corps vitré 0,4% Occasionnels
• +Endophtalmie 0,3% Occasionnels
• +Hyalite 0,3% Occasionnels
• +Hyperémie conjonctivale 0,2% Occasionnels
• +Déchirure de la rétine 0,2% Occasionnels
• +Décollement de rétine rhegmatogène < 0,1% Rares
• +Baisse passagère de l'acuité visuelle < 0,1% Rares
• -Beschreibung bestimmter unerwünschter Wirkungen und sonstige Informationen
• -Nach intravitrealer Anwendung von VEGF-Inhibitoren besteht ein theoretisches Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse, einschliesslich Schlaganfall und Myokardinfarkt. In den klinischen Studien mit Vabysmo bei Patienten mit nAMD und DME war die Inzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse niedrig. Unter Berücksichtigung aller Indikationen wurde kein nennenswerter Unterschied zwischen den mit Vabysmo und den mit einem Vergleichspräparat behandelten Gruppen beobachtet.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden keine höheren Dosen als für die empfohlene Behandlung erforderlich untersucht. Eine Ãœberdosierung mit einem höheren als dem empfohlenen Injektionsvolumen kann zu einer Erhöhung des Augeninnendrucks führen.
• -Im Falle einer Ãœberdosierung sollte der Augeninnendruck überwacht und gegebenenfalls behandelt werden, falls dies vom behandelnden Arzt bzw. der behandelnden Ärztin als notwendig erachtet wird.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Description de certains effets indésirables et autres informations
• +Après administration intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF, il existe un risque théorique d'événements thromboemboliques artériels, y compris d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde. Dans les études cliniques menées avec Vabysmo chez des patients atteints de DMLAn et d'OMD, l'incidence des événements thromboemboliques était faible. En tenant compte de toutes les indications, aucune différence notable n'a été observée entre les groupes traités par Vabysmo et ceux traités par le comparateur.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Des doses supérieures à celles requises pour le traitement recommandé n'ont pas été évaluées. Un surdosage avec un volume d'injection supérieur à celui recommandé peut provoquer une augmentation de la pression intraoculaire.
• +En cas de surdosage, la pression intraoculaire doit être surveillée et le cas échéant traitée si le médecin traitant le juge nécessaire.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Bei Faricimab handelt es sich um einen humanisierten bispezifischen Antikörper vom Immunglobulintyp G1 (IgG1), der seine Wirkung ausübt, indem er durch Neutralisation sowohl von Ang-2 (Angiopoietin-2) als auch von VEGF-A (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A) zwei separate Signalwege hemmt. Ang-2 verursacht eine vaskuläre Instabilität, indem es die Destabilisierung des Endothels, den Verlust von Perizyten und die pathologische Angiogenese fördert und so Gefässleckagen und Entzündungen potenziert. Darüber hinaus sensibilisiert es Blutgefässe für die Aktivität von VEGF-A, was die vaskuläre Destabilisierung weiter verstärkt. Ang-2 und VEGF-A erhöhen synergistisch die Gefässpermeabilität und regen die Neovaskularisation an. Durch die Hemmung sowohl von Ang-2 als auch von VEGF-A reduziert Faricimab die vaskuläre Permeabilität und Entzündung, hemmt die pathologische Angiogenese und stellt die Gefässstabilität wieder her.
• -Pharmakodynamik
• -In den vier nachstehend beschriebenen Phase-III-Studien wurde ab Tag 7 eine Abnahme der medianen okulären Konzentrationen von freiem Ang-2 und freiem VEGF-A gegenüber dem Ausgangswert festgestellt.
• -nAMD
• -Bei Anwendung von Vabysmo wurden zwischen Studienbeginn und Woche 48 ähnliche Reduktionen der mittleren Dicke des zentralen Bereichs der Fovea (Central Subfield Thickness, CST) festgestellt wie bei Anwendung von Aflibercept. Die mittlere CST-Reduktion zwischen Studienbeginn und den Besuchen zur Untersuchung hinsichtlich des primären Endpunkts (Mittelwert aus den Wochen 40, 44 und 48) betrug in den Studien TENAYA und LUCERNE bei Anwendung von Vabysmo im Abstand von 8 (q8w), 12 (q12w) oder 16 Wochen (q16w) -137 μm bzw. -137 μm gegenüber -129 μm und -131 μm bei Anwendung von Aflibercept. Vabysmo und Aflibercept hatten eine vergleichbare Wirkung auf die Reduktion intraretinaler Flüssigkeit (IRF), subretinaler Flüssigkeit (SRF) und der Pigmentepithelablösung (PED). Bei den Besuchen zur Untersuchung hinsichtlich des primären Endpunkts betrugen die prozentualen Anteile der Patienten ohne IRF in den Studien TENAYA und LUCERNE 76 % bis 82 % bzw. 78 % bis 85 % unter Behandlung mit Vabysmo vs. 74 % bis 85 % bzw. 78 % bis 84 % unter Behandlung mit Aflibercept. Die prozentualen Anteile der Patienten ohne SRF in den beiden Studien betrugen 70 % bis 79 % bzw. 66 % bis 78 % unter Behandlung mit Vabysmo vs. 66 % bis 78 % bzw. 62 % bis 76 % unter Behandlung mit Aflibercept. Die prozentualen Anteile der Patienten ohne PED in den beiden Studien betrugen 3 % bis 8 % bzw. 3 % bis 6 % unter Behandlung mit Vabysmo vs. 8 % bis 10 % bzw. 7 % bis 9 % unter Behandlung mit Aflibercept.
• -In beiden Studien wurden bei den Patienten unter Behandlung mit Vabysmo und bei den Patienten unter Behandlung mit Aflibercept in Woche 48 vergleichbare Veränderungen der Gesamtfläche der Läsionen aufgrund einer choroidalen Neovaskularisation (CNV) und vergleichbare Verringerungen der CNV-Fläche mit Austreten von Blut und Flüssigkeit gegenüber dem Studienbeginn festgestellt.
• -DME
• -Sowohl in der Studie YOSEMITE als auch in der Studie RHINE war die Reduktion der mittleren CST gegenüber dem Anfangswert bei Patienten, die alle 8 Wochen (q8w) mit Vabysmo behandelt wurden, und denen, die Vabysmo in einer bis q16w ausdehnbaren Dosierung erhielten, im Vergleich zu Aflibercept q8w von Woche 4 bis Woche 100 numerisch höher. In beiden Studien war der Anteil der Patienten ohne IRF und ohne DME (definiert als Erreichen einer CST von unter 325 µm in der OCT) im Zeitverlauf in den jeweiligen Vabysmo-Armen höher als im Aflibercept-Arm. In beiden Studien wurden in den jeweiligen Vabysmo- und Aflibercept-Behandlungsarmen im Zeitverlauf ähnliche Reduktionen der SRF festgestellt. Die mittlere CST-Reduktion zwischen Studienbeginn und den Besuchen zur Untersuchung hinsichtlich des primären Endpunkts (Mittelwert aus den Wochen 48, 52 und 56) betrug in der Studie YOSEMITE bei den Patienten, die q8w mit Vabysmo behandelt wurden, und denen, die Vabysmo in einer bis q16w ausdehnbaren Dosierung erhielten, 207 µm bzw. 197 µm verglichen mit 170 µm bei den q8w mit Aflibercept behandelten Patienten; in der Studie RHINE lauteten die entsprechenden Zahlen 196 µm, 188 µm und 170 µm. Diese mittleren CST-Reduktionen blieben im 2. Jahr durchgehend erhalten. Der Anteil der Patienten ohne DME bei den Besuchen zur Untersuchung hinsichtlich des primären Endpunkts (Min.-Max.) betrug in der Studie YOSEMITE bei den Patienten, die q8w mit Vabysmo behandelt wurden, und denen, die Vabysmo in einer bis q16w ausdehnbaren Dosierung erhielten, 77 % bis 87 % bzw. 80 % bis 82 %, verglichen mit 64 % bis 71 % bei den q8w mit Aflibercept behandelten Patienten; in der Studie RHINE lauteten die entsprechenden Zahlen 85 % bis 90 %, 83 % bis 87 % und 71 % bis 77 %. Die Ergebnisse blieben im 2. Jahr durchgehend erhalten.
• -Die Anteile der Patienten ohne IRF bei den Besuchen zur Untersuchung hinsichtlich des primären Endpunkts (Mittelwert aus den Wochen 48, 52 und 56) betrugen in der Studie YOSEMITE bei den Patienten, die q8w mit Vabysmo behandelt wurden, und denen, die Vabysmo in einer bis q16w ausdehnbaren Dosierung erhielten, 42 % bis 48 % bzw. 34 % bis 43 %, verglichen mit 22 % bis 25 % bei den q8w mit Aflibercept behandelten Patienten; in der Studie RHINE lauteten die entsprechenden Zahlen 39 % bis 43 %, 33 % bis 41 % und 23 % bis 29 %. Diese Ergebnisse blieben im 2. Jahr durchgehend erhalten.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Behandlung der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration (nAMD)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Faricimab wurde in zwei 2-armigen, randomisierten (1:1), multizentrischen, doppelt maskierten Studien (TENAYA und LUCERNE) bei Patienten mit nAMD vergleichend zu einer anti-VEGF Behandlung untersucht. Die Behandlung (Faricimab 6 mg bzw. Aflibercept 2 mg) erfolgte jeweils mittels intravitrealer Injektion, initial im Abstand von 4 Wochen. Im Aflibercept-Arm betrug das Dosierungsintervall nach 3 initialen Aflibercept-Injektionen für den Rest der Studie 8 Wochen (q8w). Im Faricimab-Arm wurde das Dosierungsintervall nach 4 initialen Dosen individuell angepasst. Das endgültige (fixe) Dosierungsintervall betrug 8 Wochen (q8w), 12 Wochen (q12w) oder maximal 16 Wochen (q16w) abhängig von der laut Prüfplan definierten Veränderung der CST bei Messung per SD-OCT und/oder der Veränderung der BCVA bei Messung anhand des ETDRS-Letter-Scores sowie der klinischen Beurteilung des Vorhandenseins/Nichtvorhandenseins einer Makulablutung durch den behandelnden Arzt/die behandelnde Ärztin in Woche 20 und 24.
• -Die Studien schlossen insgesamt 1'329 nicht vorbehandelte Patienten ein, von denen 1'326 (davon 664 Patienten im Faricimab-Arm) mindestens eine Dosis erhielten. Das Durchschnittsalter [Altersbereich] der untersuchten Population lag bei 75,9 Jahren [50 bis 99 Jahre].Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der BCVA gegenüber dem Ausgangswert innerhalb des ersten Jahres (basierend auf dem Mittelwert über die Wochen 40, 44 und 48) ermittelt anhand der Buchstabentafel aus der Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) bei einem Abstand von 4 Metern. In beiden Studien wurde die primäre Hypothese (Nichtunterlegenheit) bestätigt: die mit Vabysmo im Abstand von bis zu q16w behandelten Patienten und die mit Aflibercept q8w behandelten Patienten wiesen eine vergleichbare mittlere Veränderung der BCVA gegenüber ihrem jeweiligen Ausgangswert auf.
• -Anteile der Patienten in den personalisierten Behandlungsintervall-Gruppen in Woche 48 in den Studien TENAYA bzw. LUCERNE:
• -·q16w: 46 %, 45 %
• -·q12w: 34 %, 33 %
• -·q8w: 20 %, 22 %
• -Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse bei den Besuchen zur Untersuchung hinsichtlich des primären Endpunktsa in den Studien TENAYA und LUCERNE
• -Wirksamkeitsergebnisse TENAYA LUCERNE
• -Vabysmo im Abstand von bis zu q16w N = 334 Aflibercept q8w N = 337 Vabysmo im Abstand von bis zu q16w N = 331 Aflibercept q8w N = 327
• -Mittlere Veränderung der BCVA gemessen anhand des ETDRS-Letter-Scores gegenüber dem Ausgangswert (95 %-KI) 5,8 (4,6, 7,1) 5,1 (3,9, 6,4) 6,6 (5,3, 7,8) 6,6 (5,3, 7,8)
• -Anteil der Patienten mit Verbesserung um ≥15 Buchstaben gegenüber dem Anfangswert (CMH-gewichteter Anteil, 95 %-KI) 20,0 % (15,6 %, 24,4 %) 15,7 % (11,9 %, 19,6 %) 20,2 % (15,9 %, 24,6 %) 22,2 % (17,7 %, 26,8 %)
• -Anteil der Patienten mit vermiedener Verschlechterung um ≥15 Buchstaben gegenüber dem Anfangswert (CMH-gewichteter Anteil, 95 %-KI) 95,4 % (93,0 %, 97,7 %) 94,1 % (91,5 %, 96,7 %) 95,8 % (93,6 %, 98,0 %) 97,3 % (95,5 %, 99,1 %)
• +Mécanisme d'action
• +Le faricimab est un anticorps bispécifique humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) qui agit en inhibant deux voies de signalisation distinctes par neutralisation de l'Ang-2 (angiopoïétine-2) et du VEGF-A (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire A). L'Ang-2 provoque une instabilité vasculaire en favorisant la déstabilisation de l'endothélium, la perte de péricytes et l'angiogenèse pathologique et en potentialisant ainsi les fuites vasculaires et les inflammations. En outre, elle sensibilise les vaisseaux sanguins à l'activité du VEGF-A, ce qui accroît encore la déstabilisation vasculaire. L'Ang-2 et le VEGF-A augmentent de manière synergique la perméabilité vasculaire et stimulent la néovascularisation. En inhibant l'Ang-2 et le VEGF-A, le faricimab réduit la perméabilité et l'inflammation vasculaires, inhibe l'angiogenèse pathologique et rétablit la stabilité vasculaire.
• +Pharmacodynamique
• +Une diminution des concentrations oculaires médianes d'Ang-2 libre et de VEGF-A libre par rapport à la valeur initiale a été observée à partir du 7e jour dans les quatre études de phase III décrites ci-dessous.
• +DMLAn
• +Les réductions de l'épaisseur moyenne du sous-champ central de la fovéa (Central Subfield Thickness, CST) entre l'inclusion et la semaine 48 étaient similaires lors de l'administration de Vabysmo et lors de celle de l'aflibercept. Dans les études TENAYA et LUCERNE, la réduction moyenne de la CST entre l'inclusion et les visites visant à examiner le critère d'évaluation principal (moyenne des semaines 40, 44 et 48) était respectivement de -137 μm et -137 μm lors de l'utilisation de Vabysmo à des intervalles de 8 (q8w), 12 (q12w) et 16 semaines (q16w), contre -129 μm et -131 μm lors de l'utilisation de l'aflibercept. Vabysmo et l'aflibercept ont eu un effet comparable sur la réduction du liquide intrarétinien (LIR), du liquide sous-rétinien (LSR) et du décollement de l'épithélium pigmentaire (DEP). Lors des visites visant à examiner le critère d'évaluation principal, les pourcentages de patients sans LIR dans les études TENAYA et LUCERNE étaient respectivement de 76% à 82% et de 78% à 85% sous le traitement par Vabysmo contre 74% à 85% et 78% à 84% sous le traitement par l'aflibercept. Les pourcentages de patients sans LSR dans les deux études étaient respectivement de 70% à 79% et de 66% à 78% sous le traitement par Vabysmo contre 66% à 78% et 62% à 76% sous le traitement par l'aflibercept. Les pourcentages de patients sans DEP dans les deux études étaient respectivement de 3% à 8% et de 3% à 6% sous le traitement par Vabysmo contre 8% à 10% et 7% à 9% sous le traitement par l'aflibercept.
• +Dans les deux études, les modifications de la surface totale des lésions liées à une néovascularisation choroïdienne (NVC) et les diminutions de la surface de NVC avec fuites de sang et de liquide entre l'inclusion et la semaine 48 étaient comparables chez les patients traités par Vabysmo et chez les patients traités par l'aflibercept.
• +OMD
• +Dans les deux études YOSEMITE et RHINE, la réduction de la CST moyenne par rapport à la valeur initiale entre la semaine 4 et la semaine 100 a été numériquement plus élevée chez les patients traités par Vabysmo toutes les 8 semaines (q8w) et chez ceux ayant reçu Vabysmo avec un intervalle entre les injections pouvant être prolongé jusqu'à q16w, que chez les patients traités par l'aflibercept q8w. Dans les deux études, le pourcentage de patients sans LIR et sans OMD (défini comme l'obtention d'une CST inférieure à 325 µm, mesurée par OCT) au cours du temps était plus élevé dans les bras sous Vabysmo que dans le bras sous aflibercept. Dans les deux études, les réductions du LSR observées au cours du temps ont été similaires dans les bras sous Vabysmo et dans le bras sous aflibercept. Dans l'étude YOSEMITE, la réduction moyenne de la CST entre l'inclusion et les visites visant à examiner le critère d'évaluation principal (moyenne des semaines 48, 52 et 56) était de 207 µm chez les patients traités par Vabysmo q8w et de 197 µm chez ceux ayant reçu Vabysmo avec un intervalle entre les injections pouvant être prolongé jusqu'à q16w, contre 170 µm chez les patients traités par l'aflibercept q8w; dans l'étude RHINE, les chiffres correspondants étaient de 196 µm, 188 µm et 170 µm. Ces réductions moyennes de la CST se sont maintenues tout au long de la 2e année. Dans l'étude YOSEMITE, le pourcentage de patients sans OMD lors des visites visant à examiner le critère d'évaluation principal (min.-max.) était de 77% à 87% chez les patients traités par Vabysmo q8w et de 80% à 82% chez ceux ayant reçu Vabysmo avec un intervalle entre les injections pouvant être prolongé jusqu'à q16w, contre 64% à 71% chez les patients traités par l'aflibercept q8w; dans l'étude RHINE, les chiffres correspondants étaient de 85% à 90%, 83% à 87% et 71% à 77%. Les résultats se sont maintenus tout au long de la 2e année.
• +Dans l'étude YOSEMITE, les pourcentages de patients sans LIR lors des visites visant à examiner le critère d'évaluation principal (moyenne des semaines 48, 52 et 56) étaient de 42% à 48% chez les patients traités par Vabysmo q8w et de 34% à 43% chez ceux ayant reçu Vabysmo avec un intervalle entre les injections pouvant être prolongé jusqu'à q16w, contre 22% à 25% chez les patients traités par l'aflibercept q8w; dans l'étude RHINE, les chiffres correspondants étaient de 39% à 43%, 33% à 41% et de 23% à 29%. Ces résultats se sont maintenus tout au long de la 2e année.
• +Efficacité clinique
• +Traitement de la forme néovasculaire de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLAn)
• +La sécurité et l'efficacité du faricimab ont été évaluées dans deux études (TENAYA et LUCERNE) à 2 bras, randomisées (1:1), multicentriques, en double aveugle, menées chez des patients atteints de DMLAn, en comparaison d'un traitement anti-VEGF. Le traitement (respectivement 6 mg de faricimab et 2 mg d'aflibercept) a été administré en injection intravitréenne, initialement toutes les 4 semaines. Dans le bras recevant l'aflibercept, après 3 injections initiales d'aflibercept, l'intervalle entre les injections était de 8 semaines (q8w) pour le reste de l'étude. Dans le bras recevant le faricimab, après 4 doses initiales, l'intervalle entre les injections était ajusté individuellement. L'intervalle entre les injections définitif (fixe) était de 8 semaines (q8w), de 12 semaines (q12w) ou au maximum de 16 semaines (q16w) en fonction de la variation définie selon le protocole de l'étude de la CST mesurée par SD-OCT et/ou de la variation de la MAVC mesurée à l'aide du score en lettres ETDRS, et en fonction de l'évaluation clinique de la présence/absence d'hémorragie maculaire par le médecin traitant aux semaines 20 et 24.
• +Les études ont inclus au total 1329 patients naïfs de traitement, parmi lesquels 1326 ont reçu au moins une dose (dont 664 patients dans le bras recevant le faricimab). L'âge moyen [intervalle] de la population étudiée était de 75,9 ans [de 50 à 99 ans].Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la variation moyenne de la MAVC par rapport à la valeur initiale au cours de la première année (sur la base de la moyenne des semaines 40, 44 et 48), laquelle a été déterminée à l'aide du tableau de lettres de l'Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) à une distance de 4 mètres. L'hypothèse primaire (non-infériorité) a été confirmée dans les deux études: les patients traités par Vabysmo avec un intervalle entre les injections allant jusqu'à q16w et les patients traités par l'aflibercept q8w présentaient une variation moyenne comparable de la MAVC par rapport à leur valeur initiale respective.
• +Pourcentage de patients dans les groupes avec un intervalle de traitement personnalisé à la semaine 48 dans les études TENAYA et LUCERNE:
• +·q16w: 46%, 45%
• +·q12w: 34%, 33%
• +·q8w: 20%, 22%
• +Tableau 2: Résultats d'efficacité lors des visites visant à examiner le critère d'évaluation principala dans les études TENAYA et LUCERNE
• +Résultats d'efficacité TENAYA LUCERNE
• +Vabysmo avec un intervalle allant jusqu'à q16w N = 334 Aflibercept q8w N = 337 Vabysmo avec un intervalle allant jusqu'à q16w N = 331 Aflibercept q8w N = 327
• +Variation moyenne de la MAVC par rapport à la valeur initiale, mesurée à l'aide du score en lettres ETDRS (IC à 95%) 5,8 (4,6, 7,1) 5,1 (3,9, 6,4) 6,6 (5,3, 7,8) 6,6 (5,3, 7,8)
• +Pourcentage de patients avec un gain de ≥15 lettres par rapport à la valeur initiale (pourcentage pondéré selon le test CMH, IC à 95%) 20,0% (15,6%, 24,4%) 15,7% (11,9%, 19,6%) 20,2% (15,9%, 24,6%) 22,2% (17,7%, 26,8%)
• +Pourcentage de patients ayant évité une perte de ≥15 lettres par rapport à la valeur initiale (pourcentage pondéré selon le test CMH, IC à 95%) 95,4% (93,0%, 97,7%) 94,1% (91,5%, 96,7%) 95,8% (93,6%, 98,0%) 97,3% (95,5%, 99,1%)
• -a Durchschnitt der Wochen 40, 44 und 48.
• -BCVA: Best Corrected Visual Acuity (bestkorrigierte Sehschärfe).
• +a Moyenne des semaines 40, 44 et 48.
• +MAVC: meilleure acuité visuelle corrigée.
• -KI: Konfidenzintervall.
• -CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-Methode; ein statistischer Test, der eine Schätzung einer Assoziation mit einem binären Ergebnis generiert und zur Beurteilung kategorialer Variablen verwendet wird.
• -Abbildung 1: Gepoolte Phase-III-Studien bei nAMD (TENAYA und LUCERNE): Plot der Veränderung der BCVA im Studienauge bis Woche 48 gegenüber dem Ausgangswert: MMRM-Methode (primäre Schätzung) (ITT-Population)
• +IC: intervalle de confiance.
• +CMH: méthode de Cochran–Mantel–Haenszel; test statistique qui génère l'estimation d'une association avec un résultat binaire et qui est utilisé pour analyser des variables catégorielles.
• +Figure 1: Études de phase III regroupées dans la DMLAn (TENAYA et LUCERNE): courbe de variation de la MAVC dans l'Å“il étudié entre l'inclusion et la semaine 48: méthode MMRM (évaluation primaire) (population en ITT)
• -Sowohl in der Studie TENAYA als auch in der Studie LUCERNE waren die Verbesserungen der BCVA und CST in Woche 60 gegenüber dem Studienbeginn in den beiden Behandlungsarmen vergleichbar und stimmten mit denen in Woche 48 überein.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse in allen auswertbaren Untergruppen (z.B. nach Alter, Geschlecht, Ethnie, Sehschärfe zum Studienbeginn, Läsionstyp, Läsionsgrösse) in jeder Studie sowie der gepoolten Analyse entsprachen den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.
• -In beiden Studien wurden durch Gabe von Vabysmo im Abstand von bis zu q16w klinisch bedeutsame Verbesserungen des kombinierten Ergebnisses des Sehfunktion-Fragebogens des National Eye Institute (National Eye Institute Visual Function Questionnaire bzw. NEI VFQ-25) zwischen Studienbeginn und Woche 48 erzielt, die mit denen bei Anwendung von Aflibercept q8w vergleichbar waren. Die Patienten in den Vabysmo-Armen der Studien TENAYA und LUCERNE erzielten in Woche 48 eine Verbesserung des kombinierten Ergebnisses des NEI VFQ-25 gegenüber dem Ausgangswert um ≥4 Punkte.
• -Behandlung des diabetischen Makulaödems (DME)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Faricimab wurde in zwei 3-armigen, randomisierten (1:1:1), multizentrischen, doppelt maskierten Studien (YOSEMITE und RHINE) über eine Dauer von 2 Jahren bei Patienten mit DME vergleichend zu einer anti-VEGF Behandlung untersucht. Patienten in den drei Studienarmen erhielten intravitreale Injektionen von Faricimab 6 mg q8w (nach 6 monatlichen Injektionen zu Beginn der Behandlung), Faricimab 6 mg mit personalisiertem Injektionsintervall bis maximal q16w (nach 4 monatlichen Injektionen zu Beginn der Behandlung) bzw. Aflibercept 2 mg q8w (nach 5 monatlichen Injektionen zu Beginn der Behandlung). In dem Faricimab-Arm mit bis zu q16w ausdehnbarer Dosierung erfolgte die Dosierung nach einem standardisierten T&E-Schema. Je nach Veränderung der CST bei Messung per OCT und/oder Veränderung der BCVA bei Messung anhand des ETDRS-Letter-Scores, konnte das personalisierte Injektionsintervall in der Faricimab-Gruppe bei jedem Termin zur Gabe des Studienpräparates um 4 Wochen verlängert oder um 4 oder 8 Wochen verkürzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Studien schlossen insgesamt 1'891 Patienten ein (davon ca. 94% mit Diabetes mellitus Typ 2), von denen 1'622 Patienten (85,8 %) die Studien komplett (bis Woche 100) absolvierten. Insgesamt 1'887 wurden bis Ende der Woche 56 mit mindestens einer Dosis behandelt (1'262 mit Vabysmo). Das Durchschnittsalter [Altersbereich] der untersuchten Patienten lag bei 62,2 Jahren [24 bis 91 Jahre]. Die Studienpopulation umfasste sowohl anti-VEGF naive Patienten (78 %) als auch Patienten mit vorheriger anti-VEGF Therapie (22 %).Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der BCVA vom Studienbeginn bis zum Ende des ersten Jahres (Mittelwert aus den Wochen 48, 52 und 56) ermittelt anhand der Buchstabentafel aus der Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) bei einem Abstand von 4 Metern. In beiden Studien wurde die primäre Hypothese (Nichtunterlegenheit) in jeweils beiden Behandlungsarmen bestätigt: die mit Vabysmo q8w oder mit Vabysmo in einer bis q16w ausdehnbaren Dosierung behandelten Patienten und die mit Aflibercept q8w behandelten Patienten wiesen nach Jahr 1 eine vergleichbare mittlere Veränderung der BCVA gegenüber ihrem jeweiligen Ausgangswert auf. Diese Visusverbesserungen blieben im 2. Jahr durchgehend erhalten.
• -Nach 4 anfänglichen monatlichen Dosen konnten die Patienten in dem Vabysmo-Arm mit bis zu q16w ausdehnbarem Dosierungsintervall bis einschliesslich Woche 96 insgesamt mindestens 6 bis maximal 21 Injektionen erhalten haben. In Woche 52 hatten 74 % bzw. 71 % der Patienten in den jeweiligen Vabysmo-Armen mit bis zu q16w ausdehnbarer Dosierung in den Studien YOSEMITE und RHINE ein Dosierungsintervall von q16w oder q12w erreicht (q16w bei 53 % bzw. 51 %, q12w bei 21 % und 20 %). Von den Patienten in den Studien YOSEMITE bzw. RHINE behielten 75 % bzw. 84 % ein Dosierungsintervall ≥ q12w ohne Verkürzung des Intervalls auf unter q12w bis einschliesslich Woche 96 bei; von den Patienten unter q16w-Dosierungsintervall in Woche 52 behielten 70 % bzw. 82 % das q16w-Intervall ohne Verkürzung des Intervalls bis einschliesslich Woche 96 bei. In Woche 96 hatten 78 % der Patienten im jeweiligen Vabysmo-Arm mit bis zu q16w ausdehnbarer Dosierung in beiden Studien ein Dosierungsintervall von q16w oder q12w erreicht (q16w bei 60 % bzw. 65 %, q12w bei 18 % und 14 %). Bei 4 % bzw. bei 6 % der Patienten in den Studien YOSEMITE bzw. RHINE wurde das Intervall auf q8w ausgedehnt, und die Patienten behielten ein Dosierungsintervall ≤ q8w bis einschliesslich Woche 96 bei; 3 % bzw. 5 % erhielten nur ein q4w-Intervall.
• -In Tabelle 3 und Abbildung 2 unten sind ausführliche Ergebnisse der Analysen aus den Studien YOSEMITE und RHINE aufgeführt.
• -Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse bei den Besuchen im 1. Jahr und im 2. Jahr zur Untersuchung hinsichtlich des primären Endpunktsa in den Studien YOSEMITE und RHINE
• -Wirksamkeitsergebnisse YOSEMITE
• -Jahr 1 Jahr 2
• -Vabysmo q8w N = 315 Vabysmo mit ausdehnbarer Dosierung im Abstand von bis zu q16w N = 313 Aflibercept q8w N = 312 Vabysmo q8w N = 262 Vabysmo mit ausdehnbarer Dosierung im Abstand von bis zu q16w N = 270 Aflibercept q8w N = 259
• -Mittlere Veränderung der BCVA gemessen anhand des ETDRS-Letter-Scores gegenüber dem Ausgangswert (97,5 %-KI in Jahr 1 und 95% in Jahr 2) 10,7 (9,4, 12,0) 11,6 (10,3, 12,9) 10,9 (9,6, 12,2) 10,7 (9,4, 12,1) 10,7 (9,4, 12,1) 11,4 (10,0, 12,7)
• -Anteil der Patienten mit einer Verbesserung der BCVA um mindestens 15 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert (CMH-gewichteter Anteil, 95 %-KI in Jahr 1 und Jahr 2) 29,2% (23,9%, 34,5%) 35,5% (30,1%, 40,9%) 31,8% (26,6%, 37,0%) 37,2% (31,4%, 42,9%) 38,2% (32,8%, 43,7%) 37,4% (31,7%, 43,0%)
• -Anteil der Patienten mit vermiedener Verschlechterung der BCVA um mindestens 15 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert (CMH-gewichteter Anteil, 95 %-KI in Jahr 1 und Jahr 2) 98,1% (96,5%, 99,7%) 98,6% (97,2%, 100,0%) 98,9% (97,6%, 100,0%) 97,6% (95,7%, 99,5%) 97,8% (96,1%, 99,5%) 98,0% (96,2%, 99,7%)
• +Dans les deux études TENAYA et LUCERNE, les améliorations de la MAVC et de la CST à la semaine 60 par rapport à l'inclusion étaient comparables dans les deux bras de traitement et concordaient avec celles observées à la semaine 48.
• +Les résultats d'efficacité dans tous les sous-groupes évaluables (p.ex. définis en fonction de l'âge, du sexe, de l'ethnie, de l'acuité visuelle à l'inclusion, du type de lésion, de la taille de la lésion) de chaque étude ainsi que de l'analyse regroupée correspondaient aux résultats observés dans la population globale.
• +Dans les deux études, l'administration de Vabysmo à un intervalle allant jusqu'à q16w a entraîné des améliorations cliniquement significatives s'agissant du résultat combiné du questionnaire sur la fonction visuelle du National Eye Institute (National Eye Institute Visual Function Questionnaire ou NEI VFQ-25) entre l'inclusion et la semaine 48, lesquelles étaient comparables à celles observées lors de l'administration d'aflibercept q8w. À la semaine 48, les patients inclus dans les bras sous Vabysmo des études TENAYA et LUCERNE ont obtenu une amélioration du résultat combiné du NEI VFQ-25 de ≥4 points par rapport à la valeur initiale.
• +Traitement de l'Å“dème maculaire diabétique (OMD)
• +La sécurité et l'efficacité du faricimab ont été évaluées sur une période de 2 ans dans deux études (YOSEMITE et RHINE) à 3 bras, randomisées (1:1:1), multicentriques, en double aveugle, menées chez des patients atteints d'OMD, en comparaison d'un traitement anti-VEGF. Les patients des trois bras de l'étude ont reçu des injections intravitréennes de 6 mg de faricimab q8w (après 6 injections mensuelles au début du traitement), de 6 mg de faricimab à un intervalle personnalisé entre les injections d'au maximum q16w (après 4 injections mensuelles au début du traitement) ou de 2 mg d'aflibercept q8w (après 5 injections mensuelles au début du traitement). Dans le bras recevant le faricimab à un intervalle entre les injections pouvant être prolongé jusqu'à q16w, le traitement a été administré selon un schéma standardisé T&E. Selon la variation de la CST mesurée par OCT et/ou la variation de la MAVC mesurée à l'aide du score en lettres ETDRS, l'intervalle personnalisé entre les injections dans le groupe recevant le faricimab a pu être prolongé de 4 semaines à chaque rendez-vous pour l'administration de la préparation à l'étude, ou être raccourci de 4 ou 8 semaines (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les études ont inclus au total 1891 patients (dont environ 94% atteints de diabète sucré de type 2), parmi lesquels 1622 patients (85,8%) ont terminé complètement les études (jusqu'à la semaine 100). Au total, 1887 patients ont été traités avec au moins une dose jusqu'à la fin de la semaine 56 (1262 par Vabysmo). L'âge moyen [intervalle] des patients examinés était de 62,2 ans [de 24 à 91 ans]. La population de l'étude a englobé des patients naïfs d'anti-VEGF (78%) et des patients ayant déjà reçu un traitement anti-VEGF (22%).
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la variation moyenne de la MAVC entre l'inclusion et la fin de la première année (moyenne des semaines 48, 52 et 56), laquelle a été déterminée à l'aide du tableau de lettres de l'Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) à une distance de 4 mètres. Dans les deux études, l'hypothèse primaire (non-infériorité) a été confirmée dans les deux bras de traitement: les patients traités par Vabysmo q8w ou par Vabysmo avec un intervalle entre les injections pouvant être prolongé jusqu'à q16w et les patients traités par l'aflibercept q8w présentaient à 1 an une variation moyenne comparable de la MAVC par rapport à leur valeur initiale respective. Ces améliorations de la vision se sont maintenues tout au long de la 2e année.
• +Après 4 doses mensuelles initiales, les patients du bras sous Vabysmo avec un intervalle entre les injections pouvant être prolongé jusqu'à q16w pouvaient avoir reçu au total au moins 6 et au plus 21 injections jusqu'à la semaine 96 comprise. Dans les études YOSEMITE et RHINE, à la semaine 52, respectivement 74% et 71% des patients des bras sous Vabysmo avec un intervalle entre les injections pouvant être prolongé jusqu'à q16w avaient atteint un intervalle entre les injections de q16w ou q12w (q16w chez 53% et 51%, q12w chez 21% et 20%). Respectivement 75% et 84% des patients inclus dans les études YOSEMITE et RHINE ont conservé un intervalle entre les injections ≥ q12w sans raccourcissement inférieur à q12w jusqu'à la semaine 96 comprise; respectivement 70% et 82% des patients traités avec un intervalle entre les injections de q16w à la semaine 52 ont conservé l'intervalle q16w sans raccourcissement jusqu'à la semaine 96 comprise. À la semaine 96, 78% des patients des bras sous Vabysmo avec un intervalle entre les injections pouvant être prolongé jusqu'à q16w avaient atteint un intervalle entre les injections de q16w ou q12w dans les deux études (q16w chez 60% et 65%, q12w chez 18% et 14%). Chez respectivement 4% et 6% des patients inclus dans les études YOSEMITE et RHINE, l'intervalle a été prolongé à q8w et les patients ont conservé un intervalle entre les injections ≤ q8w jusqu'à la semaine 96 comprise; respectivement 3% et 5% n'ont conservé qu'un intervalle q4w.
• +Le tableau 3 et la figure 2 ci-dessous présentent les résultats détaillés des analyses des études YOSEMITE et RHINE.
• +Tableau 3: Résultats d'efficacité lors des visites visant à examiner le critère d'évaluation principala durant la 1re année et la 2e année dans les études YOSEMITE et RHINE
• +Résultats d'efficacité YOSEMITE
• +Année 1 Année 2
• +Vabysmo q8w N = 315 Vabysmo avec un intervalle entre les injections pouvant être prolongé jusqu'à q16w N = 313 Aflibercept q8w N = 312 Vabysmo q8w N = 262 Vabysmo avec un intervalle entre les injections pouvant être prolongé jusqu'à q16w N = 270 Aflibercept q8w N = 259
• +Variation moyenne de la MAVC mesurée à l'aide du score en lettres ETDRS par rapport à la valeur initiale (IC à 97,5% durant l'année 1 et à 95% durant l'année 2) 10,7 (9,4, 12,0) 11,6 (10,3, 12,9) 10,9 (9,6, 12,2) 10,7 (9,4, 12,1) 10,7 (9,4, 12,1) 11,4 (10,0, 12,7)
• +Pourcentage de patients avec un gain en termes de MAVC d'au moins 15 lettres par rapport à la valeur initiale (pourcentage pondéré selon le test CMH, IC à 95% durant les années 1 et 2) 29,2% (23,9%, 34,5%) 35,5% (30,1%, 40,9%) 31,8% (26,6%, 37,0%) 37,2% (31,4%, 42,9%) 38,2% (32,8%, 43,7%) 37,4% (31,7%, 43,0%)
• +Pourcentage de patients ayant évité une perte en termes de MAVC d'au moins 15 lettres par rapport à la valeur initiale (pourcentage pondéré selon le test CMH, IC à 95% durant les années 1 et 2) 98,1% (96,5%, 99,7%) 98,6% (97,2%, 100,0%) 98,9% (97,6%, 100,0%) 97,6% (95,7%, 99,5%) 97,8% (96,1%, 99,5%) 98,0% (96,2%, 99,7%)
• -Wirksamkeitsergebnisse RHINE
• -Jahr 1 Jahr 2
• -Vabysmo q8w N = 317 Vabysmo mit ausdehnbarer Dosierung im Abstand von bis zu q16w N = 319 Aflibercept q8w N = 315 Vabysmo q8w N = 259 Vabysmo mit ausdehnbarer Dosierung im Abstand von bis zu q16w N = 282 Aflibercept q8w N = 254
• -Mittlere Veränderung der BCVA gemessen anhand des ETDRS-Letter-Scores gegenüber dem Ausgangswert (97,5 %-KI in Jahr 1 und 95% in Jahr 2) 11,8 (10,6, 13,0) 10,8 (9,6, 11,9) 10,3 (9,1, 11,4) 10,9 (9,5, 12,3) 10,1 (8,7, 11,5) 9,4 (7,9, 10,8)
• -Anteil der Patienten mit einer Verbesserung der BCVA um mindestens 15 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert (CMH-gewichteter Anteil, 95 %-KI in Jahr 1 und Jahr 2) 33,8% (28,4%, 39,2%) 28,5% (23,6%, 33,3%) 30,3% (25,0%, 35,5%) 39,8% (34,0%, 45,6%) 31,1% (26,1%, 36,1%) 39,0% (33,2%, 44,8%)
• -Anteil der Patienten mit vermiedener Verschlechterung der BCVA um mindestens 15 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert (CMH-gewichteter Anteil, 95 %-KI in Jahr 1 und Jahr 2) 98,9% (97,6%, 100,0%) 98,7% (97,4%, 100,0%) 98,6% (97,2%, 99,9%) 96,6% (94,4%, 98,8%) 96,8% (94,8%, 98,9%) 97,6% (95,7%, 99,5%)
• +Résultats d'efficacité RHINE
• +Année 1 Année 2
• +Vabysmo q8w N = 317 Vabysmo avec un intervalle entre les injections pouvant être prolongé jusqu'à q16w N = 319 Aflibercept q8w N = 315 Vabysmo q8w N = 259 Vabysmo avec un intervalle entre les injections pouvant être prolongé jusqu'à q16w N = 282 Aflibercept q8w N = 254
• +Variation moyenne de la MAVC mesurée à l'aide du score en lettres ETDRS par rapport à la valeur initiale (IC à 97,5% durant l'année 1 et à 95% durant l'année 2) 11,8 (10,6, 13,0) 10,8 (9,6, 11,9) 10,3 (9,1, 11,4) 10,9 (9,5, 12,3) 10,1 (8,7, 11,5) 9,4 (7,9, 10,8)
• +Pourcentage de patients avec un gain en termes de MAVC d'au moins 15 lettres par rapport à la valeur initiale (pourcentage pondéré selon le test CMH, IC à 95% durant les années 1 et 2) 33,8% (28,4%, 39,2%) 28,5% (23,6%, 33,3%) 30,3% (25,0%, 35,5%) 39,8% (34,0%, 45,6%) 31,1% (26,1%, 36,1%) 39,0% (33,2%, 44,8%)
• +Pourcentage de patients ayant évité une perte en termes de MAVC d'au moins 15 lettres par rapport à la valeur initiale (pourcentage pondéré selon le test CMH, IC à 95% durant les années 1 et 2) 98,9% (97,6%, 100,0%) 98,7% (97,4%, 100,0%) 98,6% (97,2%, 99,9%) 96,6% (94,4%, 98,8%) 96,8% (94,8%, 98,9%) 97,6% (95,7%, 99,5%)
• -Wirksamkeitsergebnisse YOSEMITE
• -52 Wochen 96 Wochen
• -Vabysmo q8w n = 237 Vabysmo mit ausdehnbarer Dosierung im Abstand von bis zu q16w n = 242 Aflibercept q8w n = 229 Vabysmo q8w n = 220 Vabysmo mit ausdehnbarer Dosierung im Abstand von bis zu q16w n = 234 Aflibercept q8w n = 221
• -Anteil der Patienten mit Verbesserung des ETDRS-DRSS um ≥2 Stufen gegenüber dem Ausgangswert (CMH-gewichteter Anteil) 46,0% 42,5% 35,8% 51,4 % 42,8 % 42,2 %
• +Résultats d’efficacité YOSEMITE
• +52 semaines 96 semaines
• +Vabysmo q8w n = 237 Vabysmo avec un intervalle entre les injections pouvant être prolongé jusqu'à q16w n = 242 Aflibercept q8w n = 229 Vabysmo q8w n = 220 Vabysmo avec un intervalle entre les injections pouvant être prolongé jusqu'à q16w n = 234 Aflibercept q8w n = 221
• +Pourcentage de patients avec une amélioration du score à l'ETDRS-DRSS de ≥2 niveaux par rapport à la valeur initiale (pourcentage pondéré selon le test CMH) 46,0% 42,5% 35,8% 51,4% 42,8% 42,2%
• -Wirksamkeitsergebnisse RHINE
• -52 Wochen 96 Wochen
• -Vabysmo q8w n = 237 Vabysmo mit ausdehnbarer Dosierung im Abstand von bis zu q16w n = 242 Aflibercept q8w n = 229 Vabysmo q8w n = 220 Vabysmo mit ausdehnbarer Dosierung im Abstand von bis zu q16w n = 234 Aflibercept q8w n = 221
• -Anteil der Patienten mit Verbesserung des ETDRS-DRSS um ≥2 Stufen gegenüber dem Ausgangswert (CMH-gewichteter Anteil) 44,2% 43,7% 46,8% 53,5 % 44,3 % 43,8 %
• +Résultats d’efficacité RHINE
• +52 semaines 96 semaines
• +Vabysmo q8w n = 237 Vabysmo avec un intervalle entre les injections pouvant être prolongé jusqu'à q16w n = 242 Aflibercept q8w n = 229 Vabysmo q8w n = 220 Vabysmo avec un intervalle entre les injections pouvant être prolongé jusqu'à q16w n = 234 Aflibercept q8w n = 221
• +Pourcentage de patients avec une amélioration du score à l'ETDRS-DRSS de ≥2 niveaux par rapport à la valeur initiale (pourcentage pondéré selon le test CMH) 44,2% 43,7% 46,8% 53,5% 44,3% 43,8%
• -a Durchschnitt der Wochen 48, 52, 56; bDurchschnitt der Wochen 92, 96, 100.
• -BCVA: Best Corrected Visual Acuity (bestkorrigierte Sehschärfe).
• -ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
• -KI: Konfidenzintervall
• -CMH: Cochran–Mantel–Haenszel-Methode; ein statistischer Test, der eine Schätzung einer Assoziation mit einem binären Ergebnis generiert und zur Beurteilung kategorialer Variablen verwendet wird.
• -Hinweis: Die gezeigten Daten zu den CMH-gewichteten Prozent für den Aflibercept-Arm beziehen sich auf den Vergleich zwischen Vabysmo q8w und Aflibercept. Die entsprechenden Daten zu den CMH-gewichteten Prozent für den Vergleich zwischen Vabysmo mit ausdehnbarer Dosierung und Aflibercept sind jedoch ähnlich wie die oben gezeigten Daten.
• -ETDRS-DRSS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale (Skala zur Beurteilung einer diabetischen Retinopathie aus der Early Treatment Diabetic Retinopathy Study).
• -Abbildung 2: Gepoolte Phase-III-Studien bei DME (YOSEMITE und RHINE): Plot der Veränderung der BCVA im Studienauge bis Woche 100 gegenüber dem Ausgangswert: MMRM-Methode (primäre Schätzung) (ITT-Population)
• +a Moyenne des semaines 48, 52, 56; bMoyenne des semaines 92, 96, 100.
• +MAVC: meilleure acuité visuelle corrigée.
• +ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.
• +IC: intervalle de confiance.
• +CMH: méthode de Cochran–Mantel–Haenszel; test statistique qui génère l'estimation d'une association avec un résultat binaire et qui est utilisé pour analyser des variables catégorielles.
• +Remarque: Les données présentées concernant le pourcentage pondéré selon le test CMH pour le bras recevant l'aflibercept se rapportent à la comparaison entre Vabysmo q8w et l'aflibercept. Les données correspondantes concernant le pourcentage pondéré selon le test CMH pour la comparaison entre Vabysmo avec un intervalle entre les injections pouvant être prolongé et l'aflibercept sont cependant similaires aux données présentées plus haut.
• +ETDRS-DRSS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Diabetic Retinopathy Severity Scale (échelle d'évaluation de la rétinopathie diabétique de l'Early Treatment Diabetic Retinopathy Study).
• +Figure 2: Études de phase III regroupées dans l'OMD (YOSEMITE et RHINE): courbe de variation de la MAVC dans l'Å“il étudié entre l'inclusion et la semaine 100: méthode MMRM (évaluation primaire) (population en ITT)
• -Die Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten ohne Anti-VEGF-Vorbehandlung vor der Studienteilnahme sowie in allen anderen auswertbaren Untergruppen (z.B. nach Alter, Geschlecht, Ethnie, HbA1c zum Studienbeginn, Sehschärfe zum Studienbeginn) in jeder Studie entsprachen den Ergebnissen in der jeweiligen Gesamtpopulation.
• -Die Behandlungswirkung war unabhängig vom glykämischen Management. Bei Patienten, deren HbA1c sich im Zeitverlauf um > 0,5 % verbesserte oder verschlechterte oder innerhalb von 0,5 % des Ausgangswertes blieb, wurden unter Behandlung mit Faricimab vergleichbare Ergebnisse erzielt.
• -Ältere Patienten
• -In den vier klinischen Phase-III-Studien waren ungefähr 60 % (1'149/1'929) der Patienten, die nach der Randomisierung eine Behandlung mit Vabysmo erhielten, ≥65 Jahre alt. Die Analyse der Populationspharmakokinetik ergab eine Auswirkung des Alters auf die okuläre Pharmakokinetik von Faricimab, die nicht als klinisch bedeutsam eingestuft wurde (siehe «Dosierung/Anwendung, Ältere Patienten» und «Pharmakokinetik, Ältere Patienten»).
• -Pädiatrie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vabysmo bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.
• -Weitere Informationen
• -Immunogenität
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Vabysmo kann es zum Auftreten einer Immunreaktion kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nach Anwendung von Vabysmo bis zu 48 (nAMD) bzw. 100 (DME) Wochen wurden bei etwa 10 % der Patienten behandlungsbedingte Anti-Faricimab-Antikörper festgestellt. Die klinische Bedeutung von Anti-Faricimab-Antikörpern im Hinblick auf die Sicherheit ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht geklärt. Bei den Patienten mit Anti-Faricimab-Antikörpern gab es eine höhere Inzidenz unerwünschter Wirkungen mit intraokulärer Entzündung. Die Gesamtinzidenz von Anti-Faricimab-Antikörper-Positivität und intraokulären Entzündungen in der gesamten Studienpopulation liegt jedoch bei etwa 1 %. Anti-Faricimab-Antikörper waren nicht mit Auswirkungen auf die klinische Wirksamkeit oder die systemische Pharmakokinetik verbunden.
• -Pharmakokinetik
• +Les résultats d'efficacité chez les patients naïfs de traitement anti-VEGF avant l'inclusion dans l'étude ainsi que dans tous les autres sous-groupes évaluables (p.ex. définis en fonction de l'âge, du sexe, de l'ethnie, du taux d'HbA1c à l'inclusion, de l'acuité visuelle à l'inclusion) de chaque étude correspondaient aux résultats observés dans la population globale respective.
• +L'efficacité thérapeutique ne dépendait pas du contrôle glycémique. Les résultats obtenus sous le traitement par le faricimab étaient comparables chez les patients dont le taux d'HbA1c s'est amélioré ou détérioré de > 0,5% ou est resté dans les limites de 0,5% de la valeur initiale au cours du temps.
• +Patients âgés
• +Dans les quatre études cliniques de phase III, environ 60% des patients (1149/1929) ayant reçu un traitement par Vabysmo après la randomisation étaient âgés de ≥65 ans. L'analyse pharmacocinétique de population a montré un effet de l'âge sur la pharmacocinétique oculaire du faricimab, qui n'a pas été considéré comme cliniquement significatif (voir «Posologie/Mode d'emploi, Patients âgés» et «Pharmacocinétique, Patients âgés»).
• +Pédiatrie
• +La sécurité et l'efficacité de Vabysmo n'ont pas été évaluées chez les patients pédiatriques.
• +Informations complémentaires
• +Immunogénicité
• +Les patients traités par Vabysmo peuvent présenter une réaction immunitaire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Après une administration de Vabysmo allant jusqu'à 48 (DMLAn) et 100 (OMD) semaines, des anticorps anti-faricimab liés au traitement ont été mis en évidence chez environ 10% des patients. La signification clinique des anticorps anti-faricimab en termes de sécurité n'est pas élucidée à l'heure actuelle. Une incidence accrue d'effets indésirables s'accompagnant d'une inflammation intraoculaire a été observée chez les patients présentant des anticorps anti-faricimab. Toutefois, l'incidence globale de la positivité des anticorps anti-faricimab et des inflammations intraoculaires est d'environ 1% dans la population totale des études. Les anticorps anti-faricimab n'ont pas été associés à des effets sur l'efficacité clinique ou la pharmacocinétique systémique.
• +Pharmacocinétique
• -Vabysmo wird intravitreal (IVT) verabreicht, um eine lokale Wirkung im Auge hervorzurufen. Es wurden keine klinischen Studien mit anderen Verabreichungsarten durchgeführt.
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse (einschliesslich nAMD und DME N = 2'246) werden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von freiem (nicht an VEGF-A und Ang-2 gebundenem) Faricimab schätzungsweise ungefähr 2 Tage nach Dosisgabe erreicht. Die mittleren (± SD) freien Cmax-Werte im Plasma bei Patienten mit nAMD oder DME/DR betragen schätzungsweise 0,23 (0,07) µg/ml bzw. 0,22 (0,07) µg/ml. Nach mehrmaliger Gabe (q8w) werden mittlere freie Faricimab-Talspiegel im Plasma von voraussichtlich 0,002 bis 0,003 µg/ml erreicht.
• -Faricimab wies (basierend auf Cmax und AUC) über den Dosisbereich von 0,5 mg bis 6 mg eine dosisproportionale Pharmakokinetik auf. Basierend auf den Expositionsschätzungen im populationspharmakokinetischen Modell fand keine Anreicherung von Faricimab im Glaskörper oder im Plasma nach monatlicher Gabe statt.
• +Vabysmo est administré par voie intravitréenne (IVT) pour provoquer une action locale dans l'Å“il. Aucune étude clinique avec d'autres voies d'administration n'a été réalisée.
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population (incluant la DMLAn et l'OMD, N = 2246), on estime que les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de faricimab libre (non lié au VEGF-A ni à l'Ang-2) sont atteintes approximativement 2 jours après l'administration de la dose. Les Cmax plasmatiques moyennes (± ET) de faricimab libre sont approximativement de 0,23 (0,07) µg/ml et 0,22 (0,07) µg/ml respectivement chez les patients atteints de DMLAn et d'OMD/RD. On prévoit qu'une administration répétée (q8w) permet d'atteindre des concentrations plasmatiques résiduelles moyennes de faricimab libre comprises entre 0,002 et 0,003 µg/ml.
• +Le faricimab a présenté (sur la base de la Cmax et de l'AUC) une pharmacocinétique proportionnelle à la dose dans l'intervalle posologique de 0,5 mg à 6 mg. Des estimations de l'exposition dans le modèle pharmacocinétique de population n'ont révélé aucune accumulation du faricimab dans le corps vitré ou le plasma après une administration mensuelle.
• -Keine Angaben.
• -Metabolismus
• -Der Metabolismus von Faricimab wurde nicht direkt untersucht. Es wird davon ausgegangen, dass Faricimab, ähnlich wie endogene IgG Moleküle, in Lysosomen zu kleinen Peptiden und Aminosäuren katabolisiert wird.
• -Elimination
• -Das Profil der Faricimab-Plasmakonzentration im Zeitverlauf verringerte sich parallel zum Konzentrations-Zeit-Profil im Glaskörper und im Kammerwasser. Die geschätzte mittlere okuläre Halbwertszeit und die scheinbare systemische Halbwertszeit von Faricimab betragen jeweils 7,5 Tage.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurde keine formale Studie zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurde keine formale Studie zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Die pharmakokinetischen Analysen bei Patienten aus allen klinischen Studien, einschliesslich 857 Patienten mit leichter, 532 mit moderater und 37 mit schwerer Nierenfunktionsstörungen, ergaben keine Unterschiede bezüglich der systemischen Pharmakokinetik von Faricimab nach intravitrealer Verabreichung von Vabysmo.
• -Ältere Patienten
• -In den vier klinischen Phase-III-Studien waren ungefähr 60 % (1'149/1'929) der Patienten, die nach der Randomisierung eine Behandlung mit Vabysmo erhielten, ≥65 Jahre alt. Die Analyse der Populationspharmakokinetik ergab eine Auswirkung des Alters auf die okuläre Pharmakokinetik von Faricimab, die aber nicht als klinisch bedeutsam eingestuft wurde.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vabysmo bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.
• -Sonstige demographische Faktoren
• -Die populationspharmakokinetische Analyse hat einen Einfluss des Körpergewichts auf die okuläre bzw. systemische Pharmakokinetik von Faricimab gezeigt. Dieser Effekt wurde als klinisch nicht bedeutsam erachtet, sodass keine Dosisanpassung erforderlich ist.
• -Basierend auf einer populationskinetischen Analyse wird die systemische Pharmakokinetik von Vabysmo von der ethnischen Zugehörigkeit und dem Geschlecht nicht beeinflusst.
• -Präklinische Daten
• -Genotoxizität
• -Es wurden keine Studien zur Feststellung des mutagenen Potenzials von Faricimab durchgeführt.
• -Kanzerogenität
• -Es wurden keine Studien zur Feststellung des karzinogenen Potenzials von Faricimab durchgeführt.
• -Fertilität
• -In einer Studie mit Faricimab in Dosen von bis zu 3 mg/Auge (das 8- bis 10-Fache der klinischen Exposition basierend auf dem AUC-Wert) bei Cynomolgus-Affen über 6 Monate wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane festgestellt.
• -Reproduktionstoxizität
• -In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklung bei trächtigen Cynomolgus-Affen, die ab dem 20. Gestationstag 5 wöchentliche intravenöse Injektionen von 1 mg/kg oder 3 mg/kg Vabysmo erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die Trächtigkeit oder die Föten beobachtet. Die Serumexposition (Cmax) bei Affen bei der NOAEL-Dosis (No Observed Adverse Effect Level) von 3 mg/kg war mehr als 500-mal so hoch wie bei Menschen bei einer alle 4 Wochen durch intravitreale Injektion verabreichten Dosis von 6 mg.
• -Sonstige Hinweise
• -Vorbereitung der Anwendung
• -Vabysmo ist eine sterile, klare bis opalisierende, farblose bis bräunlich-gelbe Lösung ohne Konservierungsstoffe.
• -Vabysmo sollte beim Herausnehmen aus dem Kühlschrank und vor der Verabreichung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Sollten Feststoffe, Trübungen oder eine Farbveränderung zu sehen sein, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.
• -Der Inhalt der Durchstechflasche und die Transferfilterkanüle sind steril und nur für den Einmalgebrauch bestimmt. Nicht verwenden, wenn die Verpackung, die Durchstechflasche und/oder die Transferfilterkanüle beschädigt sind oder ihr Haltbarkeitsdatum abgelaufen ist.
• -Bei der Vorbereitung der intravitrealen Injektion eine aseptische Technik anwenden.
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Nicht schütteln. Nicht einfrieren.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Ungeöffnet kann die Durchstechflasche vor der Verwendung bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur, 20 °C bis 25 °C, aufbewahrt werden.
• -Es ist darauf zu achten, die Injektion sofort nach der Vorbereitung der Dosis durchzuführen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Für Dosierungsanweisungen siehe «Dosierung/Anwendung».
• -Für ausführliche Hinweise zur Verabreichung siehe «Anleitung für die Anwendung».
• -Entsorgung von nicht verwendeten/abgelaufenen Medikamenten
• -Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden. Eine Entsorgung mit dem Haushaltsabfall sollte vermieden werden.
• -Die folgenden Punkte sollten strikt in Bezug auf die Verwendung und Entsorgung von Spritzen und anderen medizinischen scharfen Gegenstände eingehalten werden:
• -·Nadeln und Spritzen sollten niemals wiederverwendet werden.
• -·Legen Sie alle verwendeten Nadeln und Spritzen in einen Behälter für spitze Gegenstände (stichverletzungssichere Einwegbehälter).
• -Nicht verwendetes Arzneimittel und/oder das Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• +Pas de données.
• +Métabolisme
• +Le métabolisme du faricimab n'a pas été directement étudié. On suppose que le faricimab, comme les molécules d'IgG endogènes, est catabolisé dans les lysosomes en petits peptides et en acides aminés.
• +Élimination
• +Le profil de concentration plasmatique du faricimab en fonction du temps a diminué parallèlement au profil de concentration-temps dans le corps vitré et l'humeur aqueuse. La demi-vie oculaire moyenne estimée et la demi-vie systémique apparente du faricimab sont toutes deux de 7,5 jours.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur la pharmacocinétique chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur la pharmacocinétique chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Les analyses pharmacocinétiques réalisées chez les patients provenant de toutes les études cliniques, incluant 857 patients atteints de troubles légers de la fonction rénale, 532 atteints de troubles modérés de la fonction rénale et 37 atteints de troubles sévères de la fonction rénale, n'ont montré aucune différence en termes de pharmacocinétique systémique du faricimab après administration intravitréenne de Vabysmo.
• +Patients âgés
• +Dans les quatre études cliniques de phase III, environ 60% des patients (1149/1929) ayant reçu un traitement par Vabysmo après la randomisation étaient âgés de ≥65 ans. L'analyse pharmacocinétique de population a montré un effet de l'âge sur la pharmacocinétique oculaire du faricimab, qui n'a cependant pas été considéré comme cliniquement significatif.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Vabysmo n'ont pas été évaluées chez les patients pédiatriques.
• +Autres facteurs démographiques
• +L'analyse pharmacocinétique de population a montré une influence du poids corporel sur la pharmacocinétique oculaire et systémique du faricimab. Cet effet ayant été considéré comme cliniquement non significatif, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
• +Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, l'appartenance ethnique et le sexe n'ont pas d'influence sur la pharmacocinétique systémique de Vabysmo.
• +Données précliniques
• +Génotoxicité
• +Aucune étude n'a été réalisée pour établir le potentiel mutagène du faricimab.
• +Carcinogénicité
• +Aucune étude n'a été réalisée pour établir le potentiel carcinogène du faricimab.
• +Fertilité
• +Une étude menée avec le faricimab à des doses allant jusqu'à 3 mg/Å“il (8 à 10 fois l'exposition clinique sur la base de l'AUC) pendant 6 mois chez le singe cynomolgus n'a révélé aucun effet sur les organes reproducteurs.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Une étude portant sur le développement embryofÅ“tal, menée chez des guenons cynomolgus gravides ayant reçu à partir du 20e jour de gestation 5 injections intraveineuses hebdomadaires de 1 mg/kg ou de 3 mg/kg de Vabysmo, n'a montré aucun effet sur la gestation ou sur les fÅ“tus. L'exposition sérique (Cmax) chez le singe à la DSENO (dose sans effet nocif observable) de 3 mg/kg était plus de 500 fois supérieure à celle observée chez l'être humain à la dose de 6 mg administrée par injection intravitréenne toutes les 4 semaines.
• +Remarques particulières
• +Préparation de l'administration
• +Vabysmo est une solution stérile, limpide à opalescente, incolore à jaune brunâtre, sans conservateurs.
• +Vabysmo doit être soumis à un contrôle visuel à la sortie du réfrigérateur et avant l'administration. Le flacon ne doit pas être utilisé si des particules solides, une turbidité ou un changement de coloration sont visibles.
• +Le contenu du flacon et l'aiguille-filtre de transfert sont stériles et sont à usage unique. Ne pas utiliser si l'emballage, le flacon et/ou l'aiguille-filtre de transfert sont endommagés ou si leur date de péremption est dépassée.
• +Recourir à une technique aseptique pour préparer l'injection intravitréenne.
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas secouer. Ne pas congeler.
• +Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Avant l'utilisation, le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante (de 20 °C à 25 °C) pendant une durée maximale de 24 heures.
• +Veiller à réaliser l'injection immédiatement après avoir préparé la dose.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Pour les instructions posologiques, voir «Posologie/Mode d'emploi».
• +Pour de plus amples informations sur l'administration, voir «Instructions d'emploi».
• +Élimination des médicaments non utilisés/périmés
• +Le rejet de médicaments dans l'environnement doit être réduit au minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées. Éviter toute élimination avec les déchets ménagers.
• +Les points suivants doivent être strictement respectés en ce qui concerne l'utilisation et l'élimination de seringues et d'autres objets tranchants à usage médical:
• +·Les aiguilles et les seringues ne doivent en aucun cas être réutilisées.
• +·Placer toutes les aiguilles et les seringues utilisées dans un récipient pour objets pointus (récipient jetable permettant d'éviter les blessures par piqûre).
• +Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Vabysmo 28,8 mg/0,24 ml, Injektionslösung in einer Durchstechflasche inkl. 1 Filternadel: 1 [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.
• -Stand der Information
• +Présentation
• +Vabysmo 28,8 mg/0,24 ml, solution injectable dans un flacon, avec 1 aiguille-filtre: 1 [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.
• +Mise à jour de l’information
• -Anleitung für die Anwendung
• -Die folgenden Informationen sind nur für medizinisches Fachpersonal bzw. Angehörige der Gesundheitsberufe bestimmt.
• -Bevor Sie beginnen:
• -·Vor der Verwendung von Vabysmo alle Anwendungshinweise sorgfältig durchlesen. ·Das Vabysmo-Kit enthält eine Durchstechflasche aus Glas und eine Transferfilterkanüle. Die Durchstechflasche aus Glas enthält lediglich eine Einzeldosis. Die Filterkanüle ist nur für die Einmalanwendung bestimmt. ·Vabysmo sollte gekühlt bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. ·Vabysmo vor der weiteren Anwendung Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) annehmen lassen. Die Durchstechflasche dabei in der Umverpackung lassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen. ·Die Durchstechflasche mit Vabysmo kann bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen bleiben. ·Die Durchstechflasche mit Vabysmo sollte vor der Verwendung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Vabysmo ist eine klare bis opalisierende, farblose bis bräunlich-gelbe flüssige Lösung. Nicht verwenden, wenn Feststoffe, Trübungen oder eine Farbveränderung zu sehen sind. Nicht verwenden, wenn die Verpackung, die Durchstechflasche und/oder die Transferfilterkanüle geöffnet bzw. beschädigt sind oder ihr Haltbarkeitsdatum abgelaufen ist (Abb. A). ·Bei der Vorbereitung der intravitrealen Injektion eine aseptische Technik anwenden.
• - (image) Abbildung A
• -Hinweise zur Verwendung der Durchstechflasche:
• -1. Die folgenden Gebrauchsartikel bereitlegen: ·Eine Durchstechflasche mit Vabysmo (enthalten) ·Eine sterile stumpfe 5-Mikron-Transferfilterkanüle der Grösse 18 Gauge x 1½ Zoll bzw. ca. 1,2 mm x 40 mm (enthalten) ·Eine sterile 1-ml-Luer-Lock-Spritze mit einer Dosismarkierung bei 0,05 ml (nicht enthalten) ·Eine sterile Injektionsnadel der Grösse 30 Gauge x ½ Zoll (nicht enthalten) Es ist zu beachten, dass eine 30-Gauge-Injektionsnadel empfohlen wird, um einen erhöhten Kraftaufwand bei der Injektion, wie er bei einer Nadel mit kleinerem Durchmesser erforderlich wäre, zu vermeiden. ·Alkoholtupfer (nicht enthalten).
• +Instructions d'emploi
• +Les informations qui suivent sont uniquement destinées au personnel médical et aux professionnels de la santé.
• +Avant de commencer:
• +·Lire attentivement toutes les instructions d'emploi avant d'administrer Vabysmo. ·Le kit de Vabysmo contient un flacon en verre et une aiguille-filtre de transfert. Le flacon en verre contient seulement une dose unique. L'aiguille-filtre est réservée à un usage unique. ·Vabysmo doit être conservé au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C. Ne pas congeler. Ne pas secouer. ·Laisser revenir Vabysmo à température ambiante (20 °C à 25 °C) avant de poursuivre l'utilisation. Laisser à cet effet le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière. ·Le flacon de Vabysmo peut rester à température ambiante pendant 24 heures au maximum. ·Le flacon de Vabysmo doit être soumis à un contrôle visuel avant l'utilisation. Vabysmo est une solution liquide, limpide à opalescente, incolore à jaune brunâtre. Ne pas utiliser si des particules solides, une turbidité ou un changement de coloration sont visibles. Ne pas utiliser si l'emballage, le flacon et/ou l'aiguille-filtre de transfert sont ouverts ou endommagés, ou si leur date de péremption est dépassée (Fig. A). ·Recourir à une technique aseptique pour préparer l'injection intravitréenne.
• + (image) Figure A
• +Remarque concernant l'utilisation du flacon:
• +1. Préparer les objets suivants: ·Un flacon de Vabysmo (fourni) ·Une aiguille-filtre de transfert, émoussée, stérile, de taille 18 G × 1½ pouce, soit env. 1,2 mm × 40 mm, à filtre de 5 microns (fournie) ·Une seringue Luer-Lock stérile de 1 ml ayant une graduation à 0,05 ml (non fournie) ·Une aiguille pour injection stérile de 30 G × ½ pouce (non fournie) À noter qu'il est recommandé d'utiliser une aiguille pour injection de 30 G afin d'éviter de devoir exercer une force plus importante lors de l'injection, comme le nécessiterait une aiguille d'un diamètre inférieur. ·Tampon imbibé d'alcool (non fourni).
• -2. Um sicherzustellen, dass sich die gesamte Flüssigkeit unten in der Durchstechflasche ansammelt, sollte die Durchstechflasche nach der Entnahme aus der Verpackung aufrecht auf eine ebene Fläche gestellt werden (für ca. 1 Minute) (Abb. B). Vorsichtig mit dem Finger an die Durchstechflasche klopfen (Abb. C), da Flüssigkeit im oberen Teil der Durchstechflasche hängen könnte.
• - (image) (image) Abbildung B Abbildung C
• -3. Den Flip-off-Deckel von der Durchstechflasche entfernen (Abb. D) und das Septum auf der Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer abwischen (Abb. E).
• - (image) Abbildung D (image) Abbildung E
• -4. Die im Kit enthaltene Transferfilterkanüle der Grösse 18 Gauge x 1½ Zoll aseptisch und fest auf eine 1-ml-Luer-Lock-Spritze aufsetzen (Abb. F).
• - (image) Abbildung F
• -5. Die Transferfilterkanüle unter aseptischen Kautelen mittig durch das Septum der Durchstechflasche stechen (Abb. G), ganz in die Durchstechflasche hineinschieben und dann die Durchstechflasche leicht kippen, sodass die Kanüle den Rand des Bodens der Durchstechflasche berührt (Abb. H).
• - (image) Abbildung G (image) Abbildung H
• -6. Die Durchstechflasche leicht schräg halten und langsam die gesamte Flüssigkeit aus der Durchstechflasche aufziehen (Abb. I). Die schräge Schlifffläche der Transferfilterkanüle in der Flüssigkeit eingetaucht lassen, um das Aufziehen von Luft zu vermeiden.
• - (image) Abbildung I
• -7. Darauf achten, dass der Kolben der Spritze beim Aufnehmen der Flüssigkeit aus der Durchstechflasche weit genug zurückgezogen wird, um die Transferfilterkanüle vollständig entleeren zu können (Abb. I).
• -8. Die Transferfilterkanüle von der Spritze lösen und im Einklang mit den Bestimmungen vor Ort entsorgen. Die Transferfilterkanüle nicht für die intravitreale Injektion verwenden.
• -9. Eine Injektionsnadel der Grösse 30 Gauge x ½ Zoll aseptisch und fest auf die Luer-Lock-Spritze aufsetzen (Abb. J).
• - (image) Abbildung J
• -10. Vorsichtig den Nadelschutz aus Kunststoff in einer geraden Linie von der Nadel abziehen.
• -11. Die Spritze mit der Nadelspitze nach oben halten und überprüfen, ob Luftblasen vorhanden sind. Ist dies der Fall, vorsichtig mit dem Finger an die Spritze klopfen, bis die Luftblasen nach oben steigen (Abb. K).
• - (image) Abbildung K
• +2. Afin de garantir que la totalité du liquide se trouve au fond du flacon, il convient de poser le flacon verticalement sur une surface plane après l'avoir sorti de son emballage (pendant env. 1 minute) (Fig. B). Tapoter délicatement le flacon avec le doigt (Fig. C), car du liquide pourrait adhérer à la partie supérieure du flacon.
• + (image) (image) Figure B Figure C
• +3. Retirer le capuchon amovible (flip-off) du flacon (Fig. D) et essuyer le septum du flacon avec un tampon imbibé d'alcool (Fig. E).
• + (image) Figure D (image) Figure E
• +4. Fixer solidement l'aiguille-filtre de transfert de 18 G × 1½ pouce, fournie dans le kit, sur une seringue Luer-Lock de 1 ml en utilisant une technique aseptique (Fig. F).
• + (image) Figure F
• +5. Enfoncer l'aiguille-filtre de transfert au centre du septum du flacon dans des conditions aseptiques (Fig. G), l'insérer complètement dans le flacon, puis incliner légèrement le flacon afin que l'aiguille touche le bord du fond du flacon (Fig. H).
• + (image) Figure G (image) Figure H
• +6. Tenir le flacon légèrement incliné et prélever lentement la totalité du liquide du flacon (Fig. I). Laisser le biseau de l'aiguille-filtre de transfert immergée dans le liquide pour éviter d'aspirer de l'air.
• + (image) Figure I
• +7. Veiller à tirer suffisamment le piston de la seringue lors du prélèvement du liquide du flacon de manière à pouvoir complètement vider l'aiguille-filtre de transfert (Fig. I).
• +8. Retirer l'aiguille-filtre de transfert de la seringue et l'éliminer conformément aux dispositions locales. Ne pas utiliser l'aiguille-filtre de transfert pour l'injection intravitréenne.
• +9. Fixer solidement une aiguille pour injection de 30 G × ½ pouce sur la seringue Luer-Lock en utilisant une technique aseptique (Fig. J).
• + (image) Figure J
• +10. Retirer avec précaution le capuchon protecteur en plastique de l'aiguille en le tirant dans l'axe.
• +11. Tenir la seringue avec la pointe de l'aiguille dirigée vers le haut et vérifier l'absence de bulles d'air dans la seringue. En présence de bulles d'air, tapoter délicatement la seringue avec le doigt pour faire remonter les bulles (Fig. K).
• + (image) Figure K
• -12. Die Luft vorsichtig aus Spritze und Nadel drücken. Dann den Kolben langsam nach vorne schieben, bis sich das vordere Ende des Gummistopfens an der 0,05-ml-Dosismarkierung befindet. Die Spritze ist nun bereit für die Injektion (Abb. L). Darauf achten, die Injektion sofort nach der Vorbereitung der Dosis durchzuführen.
• - (image) Abbildung L
• -13. Die Injektion langsam durchführen, bis der Gummistopfen ganz vorne an der Spritze angekommen ist, um das Volumen von 0,05 ml abzugeben. Ãœberprüfen, ob die gesamte Dosis abgegeben worden ist. Dies ist der Fall, wenn sich der Gummistopfen nach der Injektion ganz vorne in der Spritze befindet. Etwaiges Abfallmaterial oder nicht verwendetes Arzneimittel im Einklang mit den Bestimmungen vor Ort entsorgen.
• +12. Expulser avec précaution l'air de la seringue et de l'aiguille. Puis pousser lentement le piston jusqu'à ce que l'extrémité antérieure de la butée en caoutchouc se trouve au niveau de la graduation de 0,05 ml. La seringue est maintenant prête pour l'injection (Fig. L). Veiller à effectuer l'injection immédiatement après avoir préparé la dose.
• + (image) Figure L
• +13. Effectuer lentement l'injection jusqu'à ce que la butée en caoutchouc touche complètement la partie antérieure de la seringue, afin de délivrer le volume de 0,05 ml. Vérifier que l'intégralité de la dose a été administrée. C'est le cas lorsque la butée en caoutchouc touche complètement la partie antérieure de la seringue après l'injection. Éliminer tout déchet ou médicament non utilisé conformément aux dispositions locales.