• -En cas d'apparition de bradyarythmies symptomatiques après la première dose, des mesures adaptées sont indiquées et le patient ou la patiente devra être surveillé au-delà de la phase d'observation de six heures, jusqu'à la disparition complète des symptômes.
• -Si un patient ou une patiente requiert un traitement médicamenteux après la première dose, il ou elle devra rester en observation au sein d'une unité médicalisée au cours de la nuit suivante et on appliquera la même stratégie de surveillance après la prise de la seconde dose de Fingolimod Devatis qu'après la première.
• +En cas d'apparition de bradyarythmies symptomatiques après la première dose, des mesures adaptées sont indiquées et le patient ou la patiente devra être surveillé(e) au-delà de la phase d'observation de six heures, jusqu'à la disparition complète des symptômes.
• +Si un patient ou une patiente requiert un traitement médicamenteux pendant la période d'observation après la première dose, il ou elle devra rester en observation au sein d'une unité médicalisée au cours de la nuit suivante et on appliquera la même stratégie de surveillance après la prise de la seconde dose de Fingolimod Devatis qu'après la première.
• -En cas de suspicion de LEMP, une IRM doit être immédiatement réalisée à des fins diagnostiques et le traitement par le fingolimod doit être arrêté jusqu'à ce qu'une LEMP puisse être exclue.
• -Les résultats d'une IRM indiquant une LEMP peuvent déjà être visibles avant l'apparition de signes cliniques ou de symptômes. Des cas de LEMP ayant été diagnostiqués sur la base des résultats d'une IRM et de la détection d'ADN de JVC dans le liquide cérébrospinal en absence de signes cliniques ou de symptômes spécifiques de la LEMP ont été signalés chez des patients ayant été traités par des médicaments contre la sclérose en plaques qui sont associés à un risque de LEMP, et dont Fingolimod Devatis fait partie.
• +En cas de suspicion de LEMP, une IRM doit être immédiatement réalisée à des fins diagnostiques et le traitement par le fingolimod doit être arrêté jusqu'à ce qu'une LEMP puisse être exclue. En cas de confirmation d'une LEMP, le traitement par Fingolimod Devatis doit être définitivement arrêté.
• +Les résultats d'une IRM indiquant une LEMP peuvent déjà être visibles avant l'apparition de signes cliniques ou de symptômes. Des cas de LEMP ayant été diagnostiqués sur la base des résultats d'une IRM et de la détection d'ADN de JVC dans le liquide cérébrospinal en absence de signes cliniques ou de symptômes spécifiques de la LEMP ont été signalés chez des patients ayant été traités par des médicaments contre la sclérose en plaques qui sont associés à un risque de LEMP, dont Fingolimod Devatis fait partie.
• +Un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (en anglais Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) a été rapporté chez des patients traités avec des modulateurs du récepteur de S1P, dont le fingolimod, chez lesquels une LEMP est survenue et qui ont ensuite arrêté le traitement. L'IRIS se manifeste par une dégradation de l'état clinique du patient pouvant survenir rapidement; il peut entraîner des complications neurologiques graves ou mener au décès et il s'accompagne souvent de modifications caractéristiques à l'IRM. L'apparition d'un IRIS chez des patients atteints d'une LEMP a eu lieu le plus souvent quelques mois après l'arrêt du modulateur du récepteur de S1P. Il convient de surveiller l'apparition d'un IRIS et de traiter l'inflammation qui l'accompagne de manière appropriée.
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• -Par ailleurs, les patients doivent être surveillés quant aux signes et symptômes d'une atteinte hépatique. Chez les patients présentant des symptômes suggérant une atteinte hépatique, comme par exemple des nausées, vomissements, douleurs abdominales, douleurs abdominales droites, fatigue d'apparition récente ou s'aggravant, troubles de la concentration, anorexie ou jaunisse et/ou urines foncées inexpliqués, il convient de procéder immédiatement à une détermination des enzymes hépatiques et de la bilirubine. Le traitement par Fingolimod Devatis doit être interrompu en cas de mise en évidence d'une atteinte hépatique significative et ne peut être repris qu'après confirmation d'une autre étiologie plausible de l'atteinte hépatique. Bien que l'on ne dispose d'aucune donnée établissant que les patients avec atteinte hépatique préexistante présentent un risque accru d'élévation des paramètres de la fonction hépatique avec la prise de fingolimod, la prudence s'impose chez les patients avec anamnèse de maladie hépatique grave. Les paramètres hépatiques doivent être déterminés de manière périodique, même en l'absence de symptômes cliniques, et ce jusqu'à 2 mois après la fin du traitement. La prise supplémentaire de médicaments/substances potentiellement hépatotoxiques (dont les boissons alcoolisées) doit être évitée. Les patients atteints de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique (classes B et C du score de Child-Pugh) ne doivent pas être traités par Fingolimod Devatis. Les patients atteints d'une hépatite B aiguë ou chronique active ne doivent pas être traités par Fingolimod Devatis, en raison du risque d'exacerbation de l'affection hépatique virale (voir «Contre-indications»).
• +Par ailleurs, les patients doivent être surveillés cliniquement quant aux signes et symptômes d'une atteinte hépatique. Chez les patients présentant des symptômes suggérant une atteinte hépatique, comme par exemple des nausées, vomissements, douleurs abdominales, douleurs abdominales droites, fatigue d'apparition récente ou s'aggravant, troubles de la concentration, anorexie ou jaunisse et/ou urines foncées inexpliqués, il convient de procéder immédiatement à une détermination des enzymes hépatiques et de la bilirubine. Le traitement par Fingolimod Devatis doit être interrompu en cas de mise en évidence d'une atteinte hépatique significative et ne peut être repris qu'après confirmation d'une autre étiologie plausible de l'atteinte hépatique. Bien que l'on ne dispose d'aucune donnée établissant que les patients avec atteinte hépatique préexistante présentent un risque accru d'élévation des paramètres de la fonction hépatique avec la prise de fingolimod, la prudence s'impose chez les patients avec anamnèse de maladie hépatique grave. Les paramètres hépatiques doivent être déterminés de manière périodique, même en l'absence de symptômes cliniques, et ce jusqu'à 2 mois après la fin du traitement. La prise supplémentaire de médicaments/substances potentiellement hépatotoxiques (dont les boissons alcoolisées) doit être évitée. Les patients atteints de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique (classes B et C du score de Child-Pugh) ne doivent pas être traités par Fingolimod Devatis. Les patients atteints d'une hépatite B aiguë ou chronique active ne doivent pas être traités par Fingolimod Devatis, en raison du risque d'exacerbation de l'affection hépatique virale (voir «Contre-indications»).
• -Lors des études cliniques et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, de rares cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés en relation avec la posologie à 0.5 mg chez les adultes (voir «Effets indésirables»). Les symptômes rapportés comprenaient l'apparition soudaine de violents maux de tête, de nausées, de vomissements, une modification de l'état mental, des troubles de la vision et des crampes. Les symptômes de la SEPR sont généralement réversibles, mais peuvent évoluer vers un accident ischémique cérébral ou une hémorragie cérébrale. Un diagnostic et un traitement tardifs peuvent entraîner des complications neurologiques chroniques. En cas de suspicion de SEPR, Fingolimod Devatis ne doit plus être administré.
• +Lors des études cliniques et dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, de rares cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés en relation avec la posologie à 0.5 mg chez les adultes (voir «Effets indésirables»). Les symptômes rapportés comprenaient l'apparition soudaine de violents maux de tête, de nausées, de vomissements, une modification de l'état mental, des troubles de la vision et des crises convulsives. Les symptômes de la SEPR sont généralement réversibles, mais peuvent évoluer vers un accident ischémique cérébral ou une hémorragie cérébrale. Un diagnostic et un traitement tardifs peuvent entraîner des complications neurologiques chroniques. En cas de suspicion de SEPR, Fingolimod Devatis ne doit plus être administré.
• -Les patients recevant des immunosuppresseurs ont en général un risque accru de développer un lymphome ou d'autres néoplasies malignes. Des cas de lymphomes ont été signalés dans des études cliniques et après la mise sur le marché. Les cas signalés étaient de nature hétérogène; il s'agissait principalement de lymphomes non hodgkiniens, y compris des lymphomes à cellules B et à cellules T. Des cas de lymphomes à cellules T cutanés (mycosis fongoïde) ont également été observés (voir «Effets indésirables»).
• +Les patients recevant des immunosuppresseurs ont en général un risque accru de développer un lymphome ou d'autres néoplasies malignes. Des cas de lymphome ont été signalés dans des études cliniques et après la mise sur le marché. Les cas signalés étaient de nature hétérogène; il s'agissait principalement de lymphomes non hodgkiniens, y compris des lymphomes à cellules B et à cellules T. Des cas de lymphomes à cellules T cutanés (mycosis fongoïde) ont également été observés (voir «Effets indésirables»).
• +Surveillez les patients atteints de LEMP après l'arrêt de Fingolimod Devatis afin de repérer l'apparition d'un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (LEMP-IRIS) (voir Mise en garde «Leuco-encéphalopathie multifocale progressive»).
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• -Les études d'inhibition in vitro avec des microsomes hépatiques humains en pools et certaines sondes métaboliques ont démontré que le fingolimod et le phosphate de fingolimod n'inhibaient qu'à peine, voire pas du tout, l'activité des enzymes CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, ou CYP4A9/11 (fingolimod uniquement)). Il est donc improbable que le fingolimod et le phosphate de fingolimod réduisent la clairance des substances métabolisées en premier lieu par les principales isoenzymes du CYP.
• +Les études d'inhibition in vitro avec des microsomes hépatiques humains en pools et certaines sondes métaboliques (substrats) ont démontré que le fingolimod et le phosphate de fingolimod n'inhibaient qu'à peine, voire pas du tout, l'activité des enzymes CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, ou CYP4A9/11 (fingolimod uniquement)). Il est donc improbable que le fingolimod et le phosphate de fingolimod réduisent la clairance des substances métabolisées en premier lieu par les principales isoenzymes du CYP.
• -Le potentiel du fingolimod à stimuler les ARN messagers (ARNm) du CYP3A4, CYP1A2, CYP4F2 et ABCB1 (P-gp) humains et l'activité des CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP4F2 a été étudié dans les hépatocytes primaires humains. Le fingolimod n'induit aucune stimulation d'ARNm ou de l'activité des différents enzymes du CYP450 et ABCB1 par rapport au véhicule contrôle. Aussi aucune induction clinique significative des enzymes testées du CYP450 ou de l'ABCB1 (P-gp) n'est attendue lors de l'utilisation du fingolimod à concentration thérapeutique. Les essais in vitro n'ont pas montré d'induction du CYP par le phosphate de fingolimod.
• +Le potentiel du fingolimod à stimuler les ARN messagers (ARNm) des CYP3A4, CYP1A2, CYP4F2 et ABCB1 (P-gp) humains et l'activité des CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP4F2 a été étudié dans les hépatocytes primaires humains. Le fingolimod n'induit aucune stimulation d'ARNm ou de l'activité des différents enzymes du CYP450 et de l’ABCB1 par rapport au véhicule contrôle. Aussi aucune induction clinique significative des enzymes testées du CYP450 ou de l'ABCB1 (P-gp) n'est attendue lors de l'utilisation du fingolimod à concentration thérapeutique. Les essais in vitro n'ont pas montré d'induction du CYP par le phosphate de fingolimod.
• -Sur la base des données d'études in vitro, le fingolimod comme le phosphate de fingolimod ne devraient exercer aucune action inhibitrice sur la prise de médicaments utilisés simultanément et/ou sur les principes actifs biologiques transportés par les transporteurs d'anions organiques (OATP1B1, OATP1B3) ou les cotransporteurs du taurocholate de sodium (NTCP). En conséquence, on en conclut qu'à concentration thérapeutique aucune inhibition du flux des médicaments utilisés simultanément et/ou des principes actifs biologiques n'a lieu, qu'ils soient transportés par BCRP (Breast Cancer Resistant-Protein), BSEP (pompe d'exportation des sels biliaires) ou MRP2 (Multidrug Resistance-Associated-Protein 2) ou exportés par la glycoprotéine P (P-gp).
• +Sur la base des données in vitro, le fingolimod comme le phosphate de fingolimod ne devraient exercer aucune action inhibitrice sur la prise de médicaments utilisés simultanément et/ou sur les principes actifs biologiques transportés par les transporteurs d'anions organiques (OATP1B1, OATP1B3) ou les cotransporteurs du taurocholate de sodium (NTCP). En conséquence, on en conclut qu'à concentration thérapeutique aucune inhibition du flux des médicaments utilisés simultanément et/ou des principes actifs biologiques n'a lieu, qu'ils soient transportés par BCRP (Breast Cancer Resistant-Protein), BSEP (pompe d'exportation des sels biliaires) ou MRP2 (Multidrug Resistance-Associated-Protein 2) ou exportés par la glycoprotéine P (P-gp).
• -D'autres inducteurs enzymatiques puissants du CYP3A4, comme la rifampicine, le phénobarbital, la phénytoïne, l'oxcarbazépine, l'éfavirenz et le millepertuis, peuvent réduire la valeur de l'AUC du fingolimod et de ses métabolites dans une mesure comparable. En cas d'utilisation simultanée, ils peuvent nuire dans une certaine mesure à l'efficacité du fingolimod.
• +D'autres inducteurs enzymatiques puissants du CYP3A4, comme la rifampicine, le phénobarbital, la phénytoïne, l'oxcarbazépine, l'éfavirenz et le millepertuis, peuvent réduire la valeur de l'AUC du fingolimod et de ses métabolites au moins dans une mesure comparable. En conséquence, en cas d'utilisation simultanée, ils peuvent nuire à l'efficacité du fingolimod.
• -En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, il convient de renoncer à un traitement par Fingolimod Devatis chez les patients recevant des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). Si un traitement par Fingolimod Devatis est envisagé, il convient de consulter un cardiologue au préalable pour évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable doivent bénéficier d'un ECG cardiaque en continu au moins pendant la nuit suivante (voir «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi»). Fingolimod Devatis est contre-indiqué en cas de prise simultanée d'antiarythmiques de classe Ia ou III (voir «Contre-indications»).
• +En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, il convient de renoncer à un traitement par Fingolimod Devatis chez les patients recevant des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). Si un traitement par Fingolimod Devatis est envisagé, il convient de consulter un cardiologue au préalable pour évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable doivent bénéficier d'une surveillance par ECG cardiaque en continu au moins pendant la nuit suivante (voir «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi»). Fingolimod Devatis est contre-indiqué en cas de prise d'antiarythmiques de classe Ia ou III (voir «Contre-indications»).
• -Une étude de pharmacocinétique de populations menées chez les patients atteints de sclérose en plaques n'a révélé aucune influence fondamentale de la fluoxétine et de la paroxétine (puissants inhibiteurs du CYP2D6) sur la concentration de fingolimod ou de phosphate de fingolimod. Lors de la prise de carbamazépine, la concentration de phosphate de fingolimod est réduite de moins de 30%. De plus, les substances suivantes très fréquemment prescrites n'avaient aucun effet clinique significatif (≤20%) sur les concentrations de fingolimod ou de phosphate de fingolimod: baclofène, gabapentine, oxybutynine, amantadine, modafinil, amitriptyline, prégabaline, corticostéroïdes et contraceptifs oraux.
• +Une étude de pharmacocinétique de populations menée chez les patients atteints de sclérose en plaques n'a révélé aucune influence fondamentale de la fluoxétine et de la paroxétine (puissants inhibiteurs du CYP2D6) sur la concentration de fingolimod ou de phosphate de fingolimod. Lors de la prise de carbamazépine, la concentration de phosphate de fingolimod est réduite de moins de 30%. De plus, les substances suivantes très fréquemment prescrites n'avaient aucun effet clinique significatif (≤20%) sur les concentrations de fingolimod ou de phosphate de fingolimod: baclofène, gabapentine, oxybutynine, amantadine, modafinil, amitriptyline, prégabaline, corticostéroïdes et contraceptifs oraux.
• -Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceinte et un moyen de contraception efficace doit être utilisé (voir «Contre-indications»). Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Fingolimod Devatis, Fingolimod Devatis ne doit plus être pris. Une toxicité sur la reproduction est apparue dans les études expérimentales chez l'animal, y compris une déficience et des défauts d'organes du fœtus, c.-à-d. une persistance du tronc artériel et une communication interventriculaire (voir «Données précliniques»). De plus, on sait que le récepteur sur lequel fingolimod agit (récepteur de la sphingosine-1-phosphate), participe à la formation des vaisseaux pendant l'embryogenèse. À l'heure actuelle, on ignore si des malformations cardiovasculaires apparaissent chez l'être humain.
• +Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceinte et un moyen de contraception efficace doit être utilisé (voir «Contre-indications»). Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Fingolimod Devatis, Fingolimod Devatis ne doit plus être pris. Une toxicité sur la reproduction est apparue dans les études expérimentales chez l'animal, y compris une déficience et des défauts d'organes du fœtus, c.-à-d. une persistance du tronc artériel et une communication interventriculaire (voir «Données précliniques»). De plus, on sait que le récepteur sur lequel le fingolimod agit (récepteur de la sphingosine-1-phosphate), participe à la formation des vaisseaux pendant l'embryogenèse. À l'heure actuelle, on ignore si des malformations cardiovasculaires apparaissent chez l'être humain.
• -La population qui a servi à caractériser le profil de sécurité de fingolimod provenait de deux études cliniques de phase III contrôlées contre placebo et d'une étude clinique de phase III activement contrôlée avec des patients adultes atteints de sclérose en plaques évoluant par poussées et rémissions. Elle comptait au total 2431 patients adultes traités par fingolimod (dose de 0.5 ou 1.25 mg). L'étude D2301 (FREEDOMS) était une étude clinique d'une durée de 2 ans contrôlée contre placebo portant sur 854 patients adultes atteints de sclérose en plaques, qui recevaient du fingolimod (groupe placebo: 418 patients adultes). L'étude D2309 (FREEDOMS II) était une étude clinique sur 2 ans, contrôlée contre placebo, incluant 728 patients adultes présentant une sclérose en plaques et traités par du fingolimod (placebo: 355). Sur la base des données agrégées issues de ces deux études, les réactions indésirables les plus graves observées après le début du traitement à la dose thérapeutique recommandée de 0.5 mg étaient: infections, œdème maculaire et blocs auriculoventriculaires transitoires. Les réactions indésirables les plus fréquentes (incidence ≥10%) lors de la prise de 0.5 mg étaient: céphalées, élévation des enzymes hépatiques, diarrhées, toux, grippe, sinusite et douleurs dorsales. L'événement indésirable le plus fréquent, apparu lors de la prise de 0.5 mg de fingolimod avec une incidence de 1%, et qui a mené à l'interruption du traitement était l'élévation du taux d'ALAT (2.2%).
• -Les effets indésirables de l'étude D2302 (TRANSFORMS), une étude activement contrôlée d'une durée de 1 an, dans laquelle 849 patients adultes atteints de sclérose en plaques ont été traités par du fingolimod ou par de l'interféron bêta-1a, la molécule servant à la comparaison, étaient globalement similaires à ceux des études contrôlées contre placebo, si l'on tient compte des durées différentes des deux études.
• +La population qui a servi à caractériser le profil de sécurité de fingolimod provenait de deux études cliniques de phase III contrôlées contre placebo et d'une étude clinique de phase III contrôlée par principe actif avec des patients adultes atteints de sclérose en plaques évoluant par poussées et rémissions. Elle comptait au total 2431 patients adultes traités par fingolimod (dose de 0.5 ou 1.25 mg). L'étude D2301 (FREEDOMS) était une étude clinique d'une durée de 2 ans contrôlée contre placebo portant sur 854 patients adultes atteints de sclérose en plaques, qui recevaient du fingolimod (groupe placebo: 418 patients adultes). L'étude D2309 (FREEDOMS II) était une étude clinique sur 2 ans, contrôlée contre placebo, incluant 728 patients adultes présentant une sclérose en plaques et traités par du fingolimod (placebo: 355). Sur la base des données agrégées issues de ces deux études, les réactions indésirables les plus graves observées après le début du traitement à la dose thérapeutique recommandée de 0.5 mg étaient: infections, œdème maculaire et blocs auriculoventriculaires transitoires. Les réactions indésirables les plus fréquentes (incidence ≥10%) lors de la prise de 0.5 mg étaient: céphalées, élévation des enzymes hépatiques, diarrhées, toux, grippe, sinusite et douleurs dorsales. L'événement indésirable le plus fréquent, apparu lors de la prise de 0.5 mg de fingolimod avec une incidence de 1%, et qui a mené à l'interruption du traitement était l'élévation du taux d'ALAT (2.2%).
• +Les effets indésirables de l'étude D2302 (TRANSFORMS), une étude contrôlée par principe actif, d'une durée de 1 an, dans laquelle 849 patients adultes atteints de sclérose en plaques ont été traités par du fingolimod ou par de l'interféron bêta-1a, la molécule servant à la comparaison, étaient globalement similaires à ceux des études contrôlées contre placebo, si l'on tient compte des durées différentes des deux études.
• -Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques, le ralentissement maximal moyen de la fréquence cardiaque a atteint une valeur maximale dans les 6 heures après la prise de la première dose, ce qui correspondait à un ralentissement moyen de 8 battements par minute pour une dose de 0.5 mg de fingolimod. Après la deuxième dose, un nouveau ralentissement de moindre importance peut apparaître. Une fréquence cardiaque inférieure à 40 battements/minute n'a été que rarement constatée chez les patients traités par 0.5 mg de fingolimod. À dose constante, la fréquence cardiaque retrouve sa valeur de départ dans le premier mois.
• +Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques, le ralentissement maximal moyen de la fréquence cardiaque a atteint une valeur maximale dans les 6 heures suivant la prise de la première dose, ce qui correspondait à un ralentissement moyen de 8 battements par minute pour une dose de 0.5 mg de fingolimod. Après la deuxième dose, un nouveau ralentissement de moindre importance peut apparaître. Une fréquence cardiaque inférieure à 40 battements/minute n'a été que rarement constatée chez les patients traités par 0.5 mg de fingolimod. À dose constante, la fréquence cardiaque retrouve sa valeur de départ dans le premier mois.
• -Le fingolimod peut provoquer une bradycardie et des ralentissements de la conduction AV. En règle générale, la baisse de la fréquence cardiaque commence dès la première heure qui suit la dose initiale et atteint une valeur minimale après environ 6 heures. Par la suite, la fréquence cardiaque retrouve son niveau initial en l'espace d'un mois de traitement continu (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas de ralentissement de la conduction auriculoventriculaire ont été signalés et on dispose également de rapports de cas isolés de blocs AV complets transitoires à résolution spontanée (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Le fingolimod peut provoquer une bradycardie et des ralentissements de la conduction AV. En règle générale, la baisse de la fréquence cardiaque commence dès la première heure qui suit la dose initiale et atteint une valeur maximale après environ 6 heures. Par la suite, la fréquence cardiaque retrouve son niveau initial en l'espace d'un mois de traitement continu (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas de ralentissement de la conduction auriculoventriculaire ont été signalés et on dispose également de rapports de cas isolés de blocs AV complets transitoires à résolution spontanée (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Effets sur le nombre de cellules immunitaires dans le sang. Dans les 4–6 heures suivant la première prise de 0.5 mg de fingolimod, le nombre de lymphocytes s'abaisse à un niveau équivalent à 75% de la valeur initiale. Si le traitement quotidien est poursuivi, le taux de lymphocytes s'abaisse encore pendant une période de deux semaines et atteint finalement sa valeur minimale d'environ 500 cellules/µl ou environ 30% de la valeur initiale. Dixhuit pourcent des patients ont au moins une fois atteint une valeur inférieure à 200 cellules/µl. Lors d'une administration quotidienne continue, les valeurs de lymphocytes restent basses. La plupart des lymphocytes T et B passent régulièrement par les organes lymphoïdes, c'est donc sur ces cellules que le fingolimod exerce ses effets les plus importants. Environ 15–20% des lymphocytes T ont un phénotype de cellules à mémoire et jouent ainsi un rôle important dans la surveillance immunitaire périphérique. Ce sous-groupe de lymphocytes ne passant pas par les organes lymphoïdes, il n'est pas influencé par le fingolimod. Au cours des quelques jours qui suivent l'arrêt du fingolimod, on assiste à une augmentation du nombre de lymphocytes périphériques, qui généralement se normalise en un ou deux mois. Une administration continue de fingolimod conduit à une légère diminution du nombre de neutrophiles à environ 80% de la valeur initiale. Le fingolimod n'exerce aucune influence sur les monocytes.
• +Effets sur le nombre de cellules immunitaires dans le sang. Dans les 4–6 heures suivant la première prise de 0.5 mg de fingolimod, le nombre de lymphocytes s'abaisse à un niveau équivalent à 75% de la valeur initiale. Si le traitement quotidien est poursuivi, le taux de lymphocytes s'abaisse encore pendant une période de deux semaines et atteint finalement sa valeur minimale d'environ 500 cellules/µl ou environ 30% de la valeur initiale. Dixhuit pourcent des patients ont au moins une fois atteint une valeur inférieure à 200 cellules/µl. Lors d'une administration quotidienne continue, les valeurs de lymphocytes restent basses. La plupart des lymphocytes T et B passent régulièrement par les organes lymphoïdes, c'est donc sur ces cellules que le fingolimod exerce ses effets les plus importants. Environ 15–20% des lymphocytes T ont un phénotype de cellules à mémoire-effectrices et jouent ainsi un rôle important dans la surveillance immunitaire périphérique. Ce sous-groupe de lymphocytes ne passant pas par les organes lymphoïdes, il n'est pas influencé par le fingolimod. Au cours des quelques jours qui suivent l'arrêt du fingolimod, on assiste à une augmentation du nombre de lymphocytes périphériques, qui généralement se normalise en un ou deux mois. Une administration continue de fingolimod conduit à une légère diminution du nombre de neutrophiles à environ 80% de la valeur initiale. Le fingolimod n'exerce aucune influence sur les monocytes.
• -Le critère d'évaluation primaire était le taux annuel de poussées.
• +Le critère d'évaluation principal était le taux annuel de poussées.
• -Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation primaire) 0.18 (p<0.001*) 0.40
• +Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation principal) 0.18 (p<0.001*) 0.40
• -Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation primaire) 0.21 (p<0.001*) 0.40
• +Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation principal) 0.21 (p<0.001*) 0.40
• -Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation primaire) 0.16 (p<0.001*) 0.33
• +Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation principal) 0.16 (p<0.001*) 0.33
• -* Montre une signification statistique par rapport à l'interféron bêta avec un seuil de signification bilatéral de 0.05.
• +* Montre une signification statistique par rapport à l'interféron bêta-1a avec un seuil de signification bilatéral de 0.05.
• -L'étude D2311 (PARADIGMS) est une étude à groupes parallèles en double aveugle, randomisée, activement contrôlée et multicentrique, d'une durée flexible allant jusqu'à 24 mois pour l'évaluation de l'efficacité et de la sécurité du fingolimod (n = 107) en comparaison avec l'interféron bêta-1a (n = 107) chez les enfants et les adolescents atteints de SEP récurrente-rémittente âgés de 10 à 18 ans. Un traitement préalable avec de l'interféron bêta, du fumarate de diméthyle ou de l'acétate de glatiramère était autorisé jusqu'au moment de la randomisation. Les patients présentant au moins une poussée clinique l'année précédente ou au moins 2 poussées cliniques dans les 2 ans précédant la randomisation ou la détection de ≥1 lésion rehaussée au Gd en IRM dans les 6 mois précédant la randomisation et avec un score EDSS situé entre 0 et 5.5 ont été inclus. Des examens neurologiques ont été réalisés lors du criblage ainsi que par la suite tous les 3 mois et lors d'une poussée présumée. Les évaluations des résultats de l'IRM ont eu lieu lors du criblage et par la suite tous les 6 mois pendant toute la durée de l'étude. Le critère d'évaluation primaire était le taux annuel de poussées.
• +L'étude D2311 (PARADIGMS) est une étude à groupes parallèles en double aveugle, randomisée, contrôlée par substance active et multicentrique, d'une durée flexible allant jusqu'à 24 mois pour l'évaluation de l'efficacité et de la sécurité du fingolimod (n = 107) en comparaison avec l'interféron bêta-1a (n = 107) chez les enfants et les adolescents atteints de SEP récurrente-rémittente âgés de 10 à moins de 18 ans. Un traitement préalable avec de l'interféron bêta, du fumarate de diméthyle ou de l'acétate de glatiramère était autorisé jusqu'au moment de la randomisation. Les patients présentant au moins une poussée clinique l'année précédente ou au moins 2 poussées cliniques dans les 2 ans précédant la randomisation ou la détection de ≥1 lésion rehaussée au Gd en IRM dans les 6 mois précédant la randomisation et avec un score EDSS situé entre 0 et 5.5 ont été inclus. Des examens neurologiques ont été réalisés lors de la sélection ainsi que par la suite tous les 3 mois et lors d'une poussée présumée. Les évaluations des résultats de l'IRM ont eu lieu lors de la sélection et par la suite tous les 6 mois pendant toute la durée de l'étude. Le critère d'évaluation principal était le taux annuel de poussées.
• -Le critère d'évaluation primaire, le taux annuel de poussées (Annualized Relapse Rate, ARR), était significativement plus faible d'un point de vue statistique chez les patients traités par le fingolimod en comparaison avec ceux qui ont reçu de l'interféron bêta-1a (réduction relative de l'ARR de 81.9%). Le critère d'évaluation secondaire le plus important, le nombre annualisé de nouvelles lésions en T2 ou de lésions en T2 agrandies jusqu'au mois 24, était en outre significativement plus faible d'un point de vue statistique chez les patients traités par le fingolimod en comparaison avec ceux qui ont reçu de l'interféron bêta-1a, de même que le nombre de lésions en T1 rehaussées au Gd par examen jusqu'au mois 24. En outre, le taux annualisé d'atrophie cérébrale entre l'inclusion et le mois 24 était réduit de façon statistiquement significative par le fingolimod. Une analyse post-hoc supplémentaire a montré que l'intervalle jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap persistante sur 3 mois était allongé de façon statistiquement significative par le fingolimod en comparaison avec l'interféron bêta-1a.
• +Le critère d'évaluation principal, le taux annuel de poussées (Annualized Relapse Rate, ARR), était significativement plus faible d'un point de vue statistique chez les patients traités par le fingolimod en comparaison avec ceux qui ont reçu de l'interféron bêta-1a (réduction relative de l'ARR de 81.9%). Le critère d'évaluation secondaire le plus important, le nombre annualisé de nouvelles lésions en T2 ou de lésions en T2 agrandies jusqu'au mois 24, était en outre significativement plus faible d'un point de vue statistique chez les patients traités par le fingolimod en comparaison avec ceux qui ont reçu de l'interféron bêta-1a, de même que le nombre de lésions en T1 rehaussées au Gd par examen jusqu'au mois 24. En outre, le taux annualisé d'atrophie cérébrale entre l'inclusion et le mois 24 était réduit de façon statistiquement significative par le fingolimod. Une analyse post-hoc supplémentaire a montré que l'intervalle jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap persistante sur 3 mois était allongé de façon statistiquement significative par le fingolimod en comparaison avec l'interféron bêta-1a.
• -Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation primaire) 0.122 (p<0.001*) 0.675
• +Taux annualisé de poussées (critère d'évaluation principal) 0.122 (p<0.001*) 0.675
• -# Un patient randomisé ayant reçu 30 µg d'interféron bêta-1a en injection intramusculaire une fois par semaine était incapable d'avaler la dose supplémentaire nécessaire de placebo dans le cadre de la procédure doubledummy et a été retiré de l'étude. Le patient a été exclu de la population totale d'analyse et de la population de tolérance.
• +# Un patient randomisé ayant reçu 30 µg d'interféron bêta-1a en injection intramusculaire une fois par semaine était incapable d'avaler la dose supplémentaire nécessaire de placebo dans le cadre de la procédure doubledummy et a été retiré de l'étude. Le patient a été exclu de la population totale d'analyse et de la population de sécurité.
• -Détermination des valeurs de p: ARR agrégé: par régression binomiale négative, ajustée au traitement, au pays, au stade pubertaire (le facteur de stratification dans le système de dialogue vocal interactif, SVI) et au nombre de poussées durant les 2 années précédentes (offset: durée dans l'étude); Pourcentage des patients sans poussée: sur la base d'une estimation de Kaplan-Meier; Risque de progression du handicap: sur la base du modèle à risques proportionnels de Cox, ajusté au traitement, au pays, au stade pubertaire (le facteur de stratification dans le SVI) et au nombre de poussées dans le 2 années précédentes; Nombre annualisé de lésions en T2, nouvelles ou récemment agrandies: par régression binomiale négative, ajustée au traitement, à la région, au stade pubertaire (le facteur de stratification dans le SVI) et au nombre de lésions en T2 initial (offset: durée dans l'étude); Nombre de lésions rehaussées au Gd par examen: par régression binomiale négative avec le nombre cumulé de lésions en T1 rehaussées au Gd pour tous les examens IRM programmés réalisés durant l'étude depuis l'initiation comme variable réponse, ajustée au traitement, au pays, au stade pubertaire (le facteur de stratification dans le SVI) et au nombre de lésions en T1 rehaussées au Gd initial (offset: nombre d'examens IRM); Taux annualisé d'atrophie cérébrale: au moyen d'une analyse ANCOVA, ajusté au traitement, à la région, au stade pubertaire (le facteur de stratification dans le SVI) et au volume cérébral total initial
• +Détermination des valeurs de p: ARR agrégé: par régression binomiale négative, ajustée au traitement, au pays, au stade pubertaire (le facteur de stratification dans le système de dialogue vocal interactif, SVI) et au nombre de poussées durant les 2 années précédentes (offset: durée dans l'étude); Pourcentage des patients sans poussée: sur la base d'une estimation de Kaplan-Meier; Risque de progression du handicap: sur la base du modèle à risques proportionnels de Cox, ajusté au traitement, au pays, au stade pubertaire (le facteur de stratification dans le SVI) et au nombre de poussées dans les 2 années précédentes; Nombre annualisé de lésions en T2, nouvelles ou récemment agrandies: par régression binomiale négative, ajustée au traitement, à la région, au stade pubertaire (le facteur de stratification dans le SVI) et au nombre de lésions en T2 initial (offset: durée dans l'étude); Nombre de lésions rehaussées au Gd par examen: par régression binomiale négative avec le nombre cumulé de lésions en T1 rehaussées au Gd pour tous les examens IRM programmés réalisés durant l'étude depuis l'initiation comme variable réponse, ajustée au traitement, au pays, au stade pubertaire (le facteur de stratification dans le SVI) et au nombre de lésions en T1 rehaussées au Gd initial (offset: nombre d'examens IRM); Taux annualisé d'atrophie cérébrale: au moyen d'une analyse ANCOVA, ajusté au traitement, à la région, au stade pubertaire (le facteur de stratification dans le SVI) et au volume cérébral total initial
• -Après une prise orale unique de fingolimod [14C], le fingolimod lui-même (23.3%), le phosphate de fingolimod (10.3%) et les métabolites inactifs (acide carbonique M3 (8.3%), céramide M29 (8.9%) et céramide M30 (7.3%)), sont les composants primaires du sang liés au fingolimod, comme déterminé selon leur contribution à l'AUC jusqu'à 816 heures après l'administration de la dose par rapport à la contribution de tous les composés marqués radioactivement.
• +Après une prise orale unique de fingolimod [14C], le fingolimod lui-même (23.3%), le phosphate de fingolimod (10.3%) et les métabolites inactifs (acide carbonique M3 (8.3%), céramide M29 (8.9%) et céramide M30 (7.3%)), sont les composants principaux issus du fingolimod dans le sang, comme déterminé selon leur contribution à l'AUC jusqu'à 816 heures après l'administration de la dose par rapport à la contribution de tous les composés marqués radioactivement.
• -La clairance sanguine du fingolimod est de 6.3 ± 2.3 l/h, et la demi-vie d'élimination apparente terminale moyenne (t1/2) est de 6–9 jours. En phase terminale, la concentration du phosphate de fingolimod diminue parallèlement à celle du fingolimod, ce qui résulte en des demi-vies similaires des deux substances.
• -Après une dose orale, environ 81% de la dose appliquée est lentement excrétée dans l'urine sous forme de métabolites inactifs. Le fingolimod et le phosphate de fingolimod ne sont pas excrétés dans l'urine sous forme intacte; ils constituent cependant les composés les plus importants dans les selles, les quantités représentant chaque fois moins de 2.5% de la dose. Après 34 jours, la part récupérée de la dose administrée s'élève à 89%.
• +La clairance sanguine du fingolimod est de 6.3 ± 2.3 l/h, et la demi-vie d'élimination apparente terminale moyenne (t1/2) est de 6–9 jours. En phase terminale, la concentration sanguine du phosphate de fingolimod diminue parallèlement à celle du fingolimod, ce qui résulte en des demi-vies similaires des deux substances.
• +Après une dose orale, environ 81% de la dose administrée est lentement excrétée dans l'urine sous forme de métabolites inactifs. Le fingolimod et le phosphate de fingolimod ne sont pas excrétés dans l'urine sous forme intacte; ils constituent cependant les composés les plus importants dans les selles, les quantités représentant chaque fois moins de 2.5% de la dose. Après 34 jours, la part récupérée de la dose administrée s'élève à 89%.
• -Après plusieurs applications d'une dose unique quotidienne de fingolimod 0.5 mg ou 1.25 mg, les concentrations de fingolimod et de phosphate de fingolimod croissent apparemment de manière proportionnelle à la dose.
• +Après plusieurs administrations d'une dose unique quotidienne de fingolimod 0.5 mg ou 1.25 mg, les concentrations de fingolimod et de phosphate de fingolimod croissent apparemment de manière proportionnelle à la dose.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Conserver hors de portée des enfants.
• +Tenir hors de portée des enfants.
• -Octobre 2021.
• +Février 2024