• +Avant le début du traitement
• +Évaluation ophtalmologique
• +Un examen ophtalmologique du fond d'œil, y compris de la macula, doit être exécuté (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Évaluation dermatologique
• +Un examen dermatologique doit être exécuté. Les lésions cutanées suspectes doivent être clarifiées dans les plus brefs délais (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Après une interruption de traitement, une surveillance après la dose est recommandée, comme après le début du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Une surveillance cardiaque se prolongeant au-delà des six premières heures qui suivent le début du traitement est requise chez certains patients (voir «Surveillance après la première prise de Fingolimod Devatis – résumé sous forme de tableau» dans la présente rubrique et «Mises en garde et précautions»). En outre, il incombe au médecin traitant de décider de la nécessité d'une surveillance des paramètres vitaux/de l'ECG lors des administrations suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Après toute interruption de traitement, une surveillance de la dose, comme après l'instauration du traitement, est recommandée(voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une surveillance cardiaque se prolongeant au-delà des six premières heures qui suivent le début du traitement est requise chez certains patients (voir «Surveillance après la première prise de Fingolimod Devatis – Résumé sous forme de tableau» dans la présente rubrique et «Mises en garde et précautions»). En outre, il incombe au médecin traitant de décider de la nécessité d'une surveillance des paramètres vitaux/de l'ECG lors des administrations suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Tableau 1 Surveillance après la première prise de Fingolimod Devatis – résumé sous forme de tableau
• +Tableau 1 Surveillance après la première prise de Fingolimod Devatis – Résumé sous forme de tableau
• -Chez les patients prédisposés avec: ·cardiopathie ischémique connue (y compris angine de poitrine) ·insuffisance cardiaque congestive ·maladie cérébrovasculaire ·hypertension artérielle non contrôlée ·syndrome d'apnées du sommeil sévère non traitées De même, chez les patients avec les antécédents suivants: ·infarctus du myocarde ·arrêt cardiaque ·syncopes récurrentes ·bradycardie symptomatique il convient, avant d'instaurer le traitement: ·de consulter un cardiologue ·et de déterminer le monitorage cardiaque approprié (au moins durant la nuit)
• +Chez les patients prédisposés avec: ·cardiopathie ischémique connue (y compris angine de poitrine) ·insuffisance cardiaque congestive ·maladie cérébrovasculaire ·hypertension artérielle non contrôlée ·syndrome d'apnées du sommeil sévères non traitées De même, chez les patients avec les antécédents suivants: ·infarctus du myocarde ·arrêt cardiaque ·syncopes récurrentes ·bradycardie symptomatique il convient, avant d'instaurer le traitement: ·de consulter un cardiologue ·et de déterminer le monitorage cardiaque approprié (au moins durant la nuit)
• -Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Fingolimod Devatis chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh), mais le traitement sera appliqué avec prudence (voir «Mises en garde et précautions, fonction hépatique» et «Pharmacocinétique»). Fingolimod Devatis ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) ou sévère (classe C du score de Child-Pugh) (voir «Contre-indications»).
• +Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de Fingolimod Devatis chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (classe A du score de Child-Pugh), mais le traitement sera appliqué avec prudence (voir «Mises en garde et précautions, fonction hépatique» et «Pharmacocinétique»). Fingolimod Devatis ne doit pas être administré en cas d'insuffisance hépatique modérée (classe B du score de Child-Pugh) ou sévère (classe C du score de Child-Pugh) (voir «Contreindications»).
• -·d'une fréquence cardiaque < 45 battements par minute chez les adultes, < 55 battements par minute chez les adolescents et les enfants à partir de 12 ans ou < 60 battements par minute chez les enfants à partir de 10 ans ou 11 ans, de la fréquence la plus basse depuis le début du monitorage cardiaque, de sorte que l'effet pharmacodynamique maximal n'a pas encore été obtenu,
• +·d'une fréquence cardiaque < 45 battements par minute chez les adultes, < 55 battements par minute chez les adolescents et les enfants à partir de 12 ans ou < 60 battements par minute chez les enfants à partir de 10 ou 11 ans, de la fréquence la plus basse depuis le début du monitorage cardiaque, de sorte que l'effet pharmacodynamique maximal n'a pas encore été obtenu,
• -Un traitement par Fingolimod Devatis ne sera envisagé dans certains groupes de patients que si le bénéfice attendu est supérieur aux risques potentiels. Les patients présentant une maladie ischémique connue (y compris angine de poitrine), des antécédents d'infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive et une maladie cérébrovasculaire sont susceptibles de mal tolérer une éventuelle bradycardie. Si un traitement par Fingolimod Devatis est envisagé, il convient de demander l'avis d'un cardiologue avant son instauration, afin de déterminer un monitorage cardiaque approprié (durant au moins une nuit) (voir «Interactions»).
• -Compte tenu du risque de troubles graves du rythme cardiaque, Fingolimod Devatis ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un bloc sino-auriculaire, en particulier avec antécédent de bradycardie symptomatique ou de syncopes récurrentes.
• +Un traitement par Fingolimod Devatis ne sera envisagé dans certains groupes de patients que si le bénéfice attendu est supérieur aux risques potentiels. Les patients présentant une maladie ischémique connue (y compris angine de poitrine), des antécédents d'infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque congestive et une maladie cérébrovasculaire sont susceptibles de mal tolérer une éventuelle bradycardie. Si un traitement par Fingolimod Devatis est envisagé, il convient de demander l'avis d'un cardiologue avant son instauration, afin de déterminer le monitorage cardiaque approprié (durant au moins une nuit) (voir «Interactions»).
• +Compte tenu du risque de troubles graves du rythme cardiaque, Fingolimod Devatis ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un bloc sino-auriculaire, en particulier avec des antécédents de bradycardie symptomatique ou de syncopes récurrentes.
• -L'effet sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculoventriculaire peuvent se répéter lors de la reprise du traitement par Fingolimod Devatis, en fonction de la durée de l'interruption du traitement et de la durée du traitement par Fingolimod Devatis préalablement effectué.
• +L'effet sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculoventriculaire peut se répéter lors de la reprise du traitement par Fingolimod Devatis, en fonction de la durée de l'interruption du traitement et de la durée du traitement par Fingolimod Devatis préalablement effectué.
• -Dans la mesure où l'introduction d'un traitement par Fingolimod Devatis est associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque et un allongement de l'intervalle QT, Fingolimod Devatis est contre-indiqué chez les patients avec un intervalle QTc supérieur ou égal à 500 ms avant l'instauration du traitement (voir «Contre-indications»).
• +Dans la mesure où l'introduction d'un traitement par Fingolimod Devatis est associée à un ralentissement de la fréquence cardiaque et un allongement de l'intervalle QT, Fingolimod Devatis est contre-indiqué chez les patients avec un intervalle QTc supérieur ou égal à 500 ms avant l'instauration du traitement (voir «Contreindications»).
• -Fingolimod n'a pas été testé chez des patients souffrant d'arythmies nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia (p.ex. quinidine, procaïnamide) ou de classe III (p.ex. amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de classe Ia et de classe III ont été associés à des cas de torsades de pointes entre autres chez les patients bradycardes. Comme le début d'un traitement par Fingolimod Devatis va de pair avec un ralentissement de la fréquence cardiaque, Fingolimod Devatis ne doit pas être administré simultanément avec ce type de médicaments (voir «Contre-indications»).
• +Fingolimod n'a pas été testé chez des patients souffrant d'arythmies nécessitant un traitement par des antiarythmiques de classe Ia (p.ex. quinidine, procaïnamide) ou de classe III (p.ex. amiodarone, sotalol). Les antiarythmiques de classe Ia et de classe III ont été associés à des cas de torsades de pointes entre autres chez les patients bradycardes. Comme le début d'un traitement par Fingolimod Devatis va de pair avec un ralentissement de la fréquence cardiaque, Fingolimod Devatis ne doit pas être administré simultanément avec ce type de médicaments (voir «Contreindications»).
• -Chez les patients présentant des infections actives graves ou des infections chroniques actives, un traitement par Fingolimod Devatis ne devrait pas être initié (voir «Contre-indications») ou la guérison de l'infection doit être attendue avant d'initier le traitement.
• -Des mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées immédiates s'imposent chez les patients développant des signes d'infection en cours de traitement, notamment en cas de suspicion d'infection par des virus du groupe Herpès (notamment herpès simplex (VHS) et varicelle-zona (VZV)) (voir «Effets indésirables»). L'élimination du fingolimod pouvant durer jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement, il convient de surveiller les patients pendant cette période afin de guetter les signes d'une infection (voir paragraphe cidessous: «Arrêt du traitement»). En raison du risque d'effets cumulatifs sur le système immunitaire, l'on s'abstiendra d'administrer simultanément des traitements antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs. Les décisions spécifiques quant à la posologie et la durée du traitement avec corticostéroïdes dépendent de l'état clinique. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes en concomitance avec le fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo. En se basant sur ces données, des traitements courts avec des corticostéroïdes (jusqu'à 5 jours) peuvent être envisagés en concomitance avec Fingolimod Devatis (voir «Effets indésirables» et «Interactions»).
• +Chez les patients présentant des infections actives graves ou des infections chroniques actives, un traitement par Fingolimod Devatis ne devrait pas être initié (voir «Contreindications») ou la guérison de l'infection doit être attendue avant d'initier le traitement.
• +Des mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées immédiates s'imposent chez les patients développant des signes d'infection en cours de traitement, notamment en cas de suspicion d'infection par des virus du groupe herpès (notamment herpès simplex (VHS) et varicelle-zona (VZV)) (voir «Effets indésirables»). L'élimination du fingolimod pouvant durer jusqu'à deux mois après l'arrêt du traitement, il convient de surveiller les patients pendant cette période afin de guetter les signes d'une infection (voir paragraphe cidessous: «Arrêt du traitement»). En raison du risque d'effets cumulatifs sur le système immunitaire, la comédication simultanée avec des traitements antinéoplasiques, immunosuppresseurs ou immunomodulateurs est proscrite. Les décisions spécifiques quant à la posologie et la durée du traitement avec des corticostéroïdes dépendent de l'état clinique. Lors des études cliniques de phase III, l'administration d'un traitement court par corticostéroïdes en concomitance avec le fingolimod (jusqu'à 5 jours selon le protocole d'étude) n'a entraîné aucune augmentation de la fréquence globale des infections en comparaison au placebo. En se basant sur ces données, des traitements courts avec des corticostéroïdes (jusqu'à 5 jours) peuvent être envisagés en concomitance avec Fingolimod Devatis (voir «Effets indésirables» et «Interactions»).
• -Infection par les virus du groupe Herpès
• -Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, 9% des patients adultes sous fingolimod ont développé une infection herpétique, contre 7% des patients sous placebo. Depuis l'autorisation de mise sur le marché, des cas parfois graves, menaçant le pronostic vital de méningite/encéphalite due au virus varicelle-zona (VZV) et au virus herpès simplex (VHS) ont été rapportés, qui sont apparus pendant le traitement par fingolimod. Lors de l'apparition d'infections potentiellement fatales par les virus du groupe Herpès, comme une encéphalite/méningite ou une défaillance multi-organique, suite à une infection disséminée, le traitement par Fingolimod Devatis doit être interrompu et le diagnostic et les traitements appropriés doivent être immédiatement mis en place.
• +Infection par les virus du groupe herpès
• +Dans les études cliniques contrôlées contre placebo, 9% des patients adultes sous fingolimod ont développé une infection herpétique, contre 7% des patients sous placebo. Depuis l'autorisation de mise sur le marché, des cas parfois graves, menaçant le pronostic vital de méningite/encéphalite due au virus varicelle-zona (VZV) et au virus herpès simplex (VHS) ont été rapportés, qui sont apparus pendant le traitement par fingolimod. Lors de l'apparition d'infections potentiellement fatales par les virus du groupe herpès, comme une encéphalite/méningite ou une défaillance multi-organique, suite à une infection disséminée, le traitement par Fingolimod Devatis doit être interrompu et le diagnostic et les traitements appropriés doivent être immédiatement mis en place.
• -La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection par le virus JC. Si un test de détection du virus JC est réalisé, il faut tenir compte du fait que l'influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par le fingolimod.
• +La LEMP ne peut survenir qu'en présence d'une infection par le virus JC. Si un test de détection du virus JC est réalisé, il faut tenir compte du fait que l'influence de la lymphopénie sur la précision du test de détection des anticorps anti-JCV n'a pas été étudiée chez les patients traités par fingolimod.
• -Au début du traitement par le fingolimod, la réalisation d'une IRM (habituellement de moins de 3 mois) est recommandée à titre de référence. Lors des examens IRM de routine (en accord avec les recommandations nationales et locales), les médecins doivent prêter attention aux lésions pouvant évoquer une LEMP. La réalisation d'IRM doit être envisagée dans le cadre d'une surveillance étroite de patients présentant un risque élevé de LEMP.
• +Au début du traitement par fingolimod, la réalisation d'une IRM (habituellement de moins de 3 mois) est recommandée à titre de référence. Lors des examens IRM de routine (en accord avec les recommandations nationales et locales), les médecins doivent prêter attention aux lésions pouvant évoquer une LEMP. La réalisation d'IRM doit être envisagée dans le cadre d'une surveillance étroite de patients présentant un risque élevé de LEMP.
• -En cas de suspicion de LEMP, une IRM doit être immédiatement réalisée à des fins diagnostiques et le traitement par le fingolimod doit être arrêté jusqu'à ce qu'une LEMP puisse être exclue. En cas de confirmation d'une LEMP, le traitement par Fingolimod Devatis doit être définitivement arrêté.
• +En cas de suspicion de LEMP, une IRM doit être immédiatement réalisée à des fins diagnostiques et le traitement par fingolimod doit être arrêté jusqu'à ce qu'une LEMP puisse être exclue. En cas de confirmation d'une LEMP, le traitement par Fingolimod Devatis doit être définitivement arrêté.
• -Des cas de LEMP sont survenus sans traitement préalable par le natalizumab après environ 2 à 3 ans de traitement. Le risque estimé semble augmenter au cours du temps suite à une exposition cumulée, mais la relation exacte avec la durée du traitement est inconnue. En outre, des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients préalablement traités par le natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LEMP).
• +Des cas de LEMP sont survenus sans traitement préalable par le natalizumab après environ 2 à 3 ans de traitement. Le risque estimé semble augmenter au cours du temps suite à une exposition cumulée, mais la relation exacte avec la durée du traitement est inconnue. En outre, des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients préalablement traités par natalizumab (le natalizumab est associé à un risque accru de LEMP).
• -Depuis la mise sur le marché, des cas d'infections cryptococciques, y compris de méningite à Cryptococcus, ont été signalés (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas sont survenus après environ 2 à 3 ans de traitement. La relation exacte avec la durée du traitement est cependant inconnue. La méningite à Cryptococcus peut avoir une issue fatale. Les patients présentant des symptômes et des signes correspondant à une méningite à Cryptococcus (maux de tête accompagnés d'une raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, nausées et/ou confusion) doivent par conséquent rapidement faire l'objet d'une évaluation. Si une méningite à Cryptococcus est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré.
• +Depuis la mise sur le marché, des cas d'infections cryptococciques, y compris de méningite à cryptococcose, ont été signalés (voir «Effets indésirables»). La plupart des cas sont survenus après environ 2 à 3 ans de traitement. La relation exacte avec la durée du traitement est cependant inconnue. La méningite à cryptococcus peut avoir une issue fatale. Les patients présentant des symptômes et des signes correspondant à une méningite à cryptococcus (maux de tête accompagnés d'une raideur de la nuque, sensibilité à la lumière, nausées et/ou confusion) doivent par conséquent rapidement faire l'objet d'une évaluation. Si une méningite à cryptococcus est diagnostiquée, un traitement approprié doit être instauré.
• -Un œdème maculaire avec ou sans symptômes visuels a été rapporté chez 0.5% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod (voir «Effets indésirables»); il apparaissait principalement dans les 3–4 premiers mois du traitement. Un examen ophtalmologique pour évaluation du fond de l'œil, macula y comprise, doit être exécuté avant le début du traitement et dans les 3 à 4 mois après initiation du traitement par Fingolimod Devatis. Un examen de la vue doit avoir lieu tous les 6 mois chez le neurologue traitant. Si les patients se plaignent de troubles visuels à un moment quelconque du traitement par Fingolimod Devatis, il faut procéder à un examen du fond d'œil, y compris de la macula. Les patients diabétiques ou ceux dont l'anamnèse révèle une uvéite, ainsi que les patients dont l'anamnèse révèle un œdème maculaire doivent être régulièrement suivis sur le plan ophtalmologique pendant le traitement par Fingolimod Devatis (voir «Contre-indications»).
• +Un œdème maculaire avec ou sans symptômes visuels a été rapporté chez 0.5% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod (voir «Effets indésirables»); il apparaissait principalement dans les 3–4 premiers mois du traitement. Un examen ophtalmologique pour évaluation du fond d'œil, macula comprise, doit être exécuté avant le début du traitement et dans les 3 à 4 mois après initiation du traitement par Fingolimod Devatis. Un examen de la vue doit avoir lieu tous les 6 mois chez le neurologue traitant. Si les patients se plaignent de troubles visuels à un moment quelconque du traitement par Fingolimod Devatis, il faut procéder à un examen du fond d'œil, y compris de la macula. Les patients diabétiques ou ceux dont l'anamnèse révèle une uvéite, ainsi que les patients dont l'anamnèse révèle un œdème maculaire doivent être régulièrement suivis sur le plan ophtalmologique pendant le traitement par Fingolimod Devatis (voir «Contreindications»).
• -On a constaté une élévation des enzymes hépatiques, en particulier du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), mais également de la gammaglutamyltransférase (γGT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT), sous traitement par le fingolimod. Des études cliniques avec des patients adultes souffrant de SEP ont ainsi mis en évidence chez 8.0% des patients (placebo 1.9%) une augmentation de l'ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Dans les études cliniques avec le fingolimod, une augmentation supérieure à 5 fois la LSN a été observée chez 1.8% des patients (placebo 0.9%). Dans ces cas-là, le traitement a été interrompu. Une nouvelle exposition au fingolimod a entrainé une nouvelle hausse des transaminases chez certains patients, ce qui démontre la relation de causalité entre les perturbations hépatiques et la prise de fingolimod. De même, depuis l'autorisation de mise sur le marché, des atteintes hépatiques cliniquement significatives ont été observées chez des patients traités par fingolimod. Ainsi, des cas d'insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés, pour lesquels une greffe s'est révélée nécessaire (voir «Effets indésirables»). Des signes d'une atteinte hépatique, notamment une nette élévation des transaminases sériques et une élévation de la bilirubine totale, sont apparus dans certains cas, déjà 10 jours après la première prise, mais ont également été signalés après une plus longue utilisation.
• +On a constaté une élévation des enzymes hépatiques, en particulier du taux d'alanine aminotransférase (ALAT), mais également de la gammaglutamyltransférase (γGT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT), sous traitement par fingolimod. Des études cliniques avec des patients adultes souffrant de SEP ont ainsi mis en évidence chez 8.0% des patients (placebo 1.9%) une augmentation de l'ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Dans les études cliniques avec le fingolimod, une augmentation supérieure à 5 fois la LSN a été observée chez 1.8% des patients (placebo 0.9%). Dans ces cas-là, le traitement a été interrompu. Une nouvelle exposition au fingolimod a entrainé une nouvelle hausse des transaminases chez certains patients, ce qui démontre la relation de causalité entre les perturbations hépatiques et la prise de fingolimod. De même, depuis l'autorisation de mise sur le marché, des atteintes hépatiques cliniquement significatives ont été observées chez des patients traités par fingolimod. Ainsi, des cas d'insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés, pour lesquels une greffe s'est révélée nécessaire (voir «Effets indésirables»). Des signes d'une atteinte hépatique, notamment une nette élévation des transaminases sériques et une élévation de la bilirubine totale, sont apparus dans certains cas, déjà 10 jours après la première prise, mais ont également été signalés après une utilisation prolongée.
• -Après normalisation des paramètres hépatiques, le traitement ne doit être repris qu'après une analyse soignée du profil bénéfice-risque, par exemple lorsqu'une autre étiologie plausible pour les signes et symptômes d'atteinte hépatique a pu être mise en évidence.
• -Par ailleurs, les patients doivent être surveillés cliniquement quant aux signes et symptômes d'une atteinte hépatique. Chez les patients présentant des symptômes suggérant une atteinte hépatique, comme par exemple des nausées, vomissements, douleurs abdominales, douleurs abdominales droites, fatigue d'apparition récente ou s'aggravant, troubles de la concentration, anorexie ou jaunisse et/ou urines foncées inexpliqués, il convient de procéder immédiatement à une détermination des enzymes hépatiques et de la bilirubine. Le traitement par Fingolimod Devatis doit être interrompu en cas de mise en évidence d'une atteinte hépatique significative et ne peut être repris qu'après confirmation d'une autre étiologie plausible de l'atteinte hépatique. Bien que l'on ne dispose d'aucune donnée établissant que les patients avec atteinte hépatique préexistante présentent un risque accru d'élévation des paramètres de la fonction hépatique avec la prise de fingolimod, la prudence s'impose chez les patients avec anamnèse de maladie hépatique grave. Les paramètres hépatiques doivent être déterminés de manière périodique, même en l'absence de symptômes cliniques, et ce jusqu'à 2 mois après la fin du traitement. La prise supplémentaire de médicaments/substances potentiellement hépatotoxiques (dont les boissons alcoolisées) doit être évitée. Les patients atteints de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique (classes B et C du score de Child-Pugh) ne doivent pas être traités par Fingolimod Devatis. Les patients atteints d'une hépatite B aiguë ou chronique active ne doivent pas être traités par Fingolimod Devatis, en raison du risque d'exacerbation de l'affection hépatique virale (voir «Contre-indications»).
• +Après normalisation des paramètres hépatiques, le traitement ne doit être repris qu'après une analyse approfondie du profil bénéfice-risque, par exemple lorsqu'une autre étiologie plausible pour les signes et symptômes d'atteinte hépatique a pu être mise en évidence.
• +Par ailleurs, les patients doivent être surveillés cliniquement quant aux signes et symptômes d'une atteinte hépatique. Chez les patients présentant des symptômes suggérant une atteinte hépatique, comme par exemple des nausées, vomissements, douleurs abdominales, douleurs abdominales droites, fatigue d'apparition récente ou s'aggravant, troubles de la concentration, anorexie ou jaunisse et/ou urines foncées inexpliqués, il convient de procéder immédiatement à une détermination des enzymes hépatiques et de la bilirubine. Le traitement par Fingolimod Devatis doit être interrompu en cas de mise en évidence d'une atteinte hépatique significative et ne peut être repris qu'après confirmation d'une autre étiologie plausible de l'atteinte hépatique. Bien que l'on ne dispose d'aucune donnée établissant que les patients avec atteinte hépatique préexistante présentent un risque accru d'élévation des paramètres de la fonction hépatique avec la prise de fingolimod, la prudence s'impose chez les patients avec anamnèse de maladie hépatique grave. Les paramètres hépatiques doivent être déterminés de manière périodique, même en l'absence de symptômes cliniques, et ce jusqu'à 2 mois après la fin du traitement. La prise supplémentaire de médicaments/substances potentiellement hépatotoxiques (dont les boissons alcoolisées) doit être évitée. Les patients atteints de cirrhose hépatique et d'insuffisance hépatique (classes B et C du score de Child-Pugh) ne doivent pas être traités par Fingolimod Devatis. Les patients atteints d'une hépatite B aiguë ou chronique active ne doivent pas être traités par Fingolimod Devatis, en raison du risque d'exacerbation de l'affection hépatique virale (voir «Contreindications»).
• -Chez tous les patients, notamment ceux présentant un risque élevé de néoplasies cutanées malignes, mais aussi ceux ne présentant pas de risque élevé de néoplasies cutanées malignes, des examens dermatologiques réguliers devront être effectués avant l'instauration d'un traitement par Fingolimod Devatis, puis au cours du traitement.
• +Chez tous les patients, notamment ceux présentant un risque élevé de néoplasies cutanées malignes, mais aussi ceux ne présentant pas de risque élevé de néoplasies cutanées malignes, des examens dermatologiques réguliers devront être effectués avant l'instauration d'un traitement par Fingolimod Devatis, puis au cours du traitement. Toute lésion cutanée suspecte doit être clarifiée sans délai.
• -Du fait de la longue demi-vie d'élimination du natalizumab ou du tériflunomide, la prudence s'impose lors du passage de l'un de ces traitements à Fingolimod Devatis compte tenu des effets immunitaires cumulatifs possibles. Il est recommandé de fixer le début du traitement par Fingolimod Devatis après une évaluation soigneuse au cas par cas.
• +Du fait de la longue demi-vie d'élimination du natalizumab ou du tériflunomide, la prudence s'impose lors du passage de l'un de ces traitements à Fingolimod Devatis compte tenu des effets immunitaires cumulatifs possibles. Il est recommandé de fixer le début du traitement par Fingolimod Devatis après une évaluation approfondie au cas par cas.
• -Le tériflunomide est également éliminé lentement du plasma. Sans un procédé accéléré d'élimination, l'élimination du tériflunomide du plasma peut durer de plusieurs mois à 2 ans. Un procédé accéléré d'élimination est décrit dans l'information professionnelle du tériflunomide.
• +L'élimination du tériflunomide du plasma est également lente. Sans un procédé accéléré d'élimination, l'élimination du tériflunomide du plasma peut durer de plusieurs mois à 2 ans. Un procédé accéléré d'élimination est décrit dans l'information professionnelle du tériflunomide.
• -Après la commercialisation, des cas d'exacerbation grave de la maladie avec des événements de poussées évoluant en partie de manière fulminante survenant après l'arrêt de fingolimod ont été rapportés. Ceci a généralement été observé dans les 12 semaines suivant l'arrêt de fingolimod, mais cela a également été rapporté jusqu'à 24 semaines après l'arrêt de fingolimod et au-delà de ce délai. La prudence est donc de mise lorsque le traitement par Fingolimod Devatis est arrêté (voir «Arrêt du traitement»). Après l'arrêt de Fingolimod Devatis, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour déceler les signes et symptômes pertinents d'une activité renforcée de la maladie. Si besoin, un traitement correspondant doit être initié.
• +Après la commercialisation, des cas d'exacerbation grave de la maladie avec des événements de poussées évoluant en partie de manière fulminante survenant après l'arrêt de fingolimod ont été rapportés. Ceci a généralement été observé dans les 12 semaines suivant l'arrêt de fingolimod, mais des cas ont également été rapportés jusqu'à 24 semaines après l'arrêt de fingolimod et au-delà de ce délai. La prudence est donc de mise lorsque le traitement par Fingolimod Devatis est arrêté (voir «Arrêt du traitement»). Après l'arrêt de Fingolimod Devatis, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour déceler les signes et symptômes révélateurs d'une activité renforcée de la maladie. Si besoin, un traitement correspondant doit être initié.
• -Lorsque l'on décide d'arrêter le traitement par Fingolimod Devatis, il faut tenir compte du fait que le fingolimod persiste dans le sang jusqu'à deux mois après la dernière dose, et qu'il exerce des effets pharmacodynamiques, telle une diminution du nombre de lymphocytes. Celui-ci se normalise généralement dans les 1–2 mois après la fin du traitement (voir «Pharmacocinétique»). La surveillance des infections doit être poursuivie pendant 2 mois et les patients doivent également faire part des signes d'infection pendant cette période. L'initiation d'autres traitements pendant cette période implique une exposition simultanée au fingolimod. L'utilisation d'immunosuppresseurs juste après l'arrêt de Fingolimod Devatis peut entraîner des effets cumulatifs sur le système immunitaire. La prudence est donc de mise. (Voir également «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt de Fingolimod Devatis»). De même, le contrôle des transaminases et de la bilirubine doit être poursuivi pendant au moins 2 mois après l'arrêt de Fingolimod Devatis.
• +Lors de l'arrêt du traitement par Fingolimod Devatis, il faut tenir compte du fait que le fingolimod reste dans le sang jusqu'à deux mois après la dernière dose avec des effets pharmacodynamiques, tels qu'une diminution du nombre de lymphocytes. Ce taux se normalise généralement dans les 1–2 mois après la fin du traitement (voir «Pharmacocinétique»). La surveillance des infections doit être poursuivie pendant 2 mois et les patients doivent également faire part des signes d'infection pendant cette période. L'initiation d'autres traitements pendant cette période implique une exposition simultanée au fingolimod. L'utilisation d'immunosuppresseurs juste après l'arrêt de Fingolimod Devatis peut entraîner des effets cumulatifs sur le système immunitaire. La prudence est donc de mise. (Voir également «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt de Fingolimod Devatis»). De même, le contrôle des transaminases et de la bilirubine doit être poursuivi pendant au moins 2 mois après l'arrêt de Fingolimod Devatis.
• -Fingolimod Devatis est contre-indiqué pendant la grossesse, chez les femmes en âge de procréer sans contraception suffisante et pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»). En raison du risque élevé potentiel pour le fœtus, les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant le début du traitement par Fingolimod Devatis, et ce test doit être négatif. Une consultation médicale concernant le risque d'effets nocifs sur le fœtus en rapport avec le traitement doit avoir lieu. Pendant le traitement par Fingolimod Devatis, les femmes ne doivent pas tomber enceintes. Une méthode contraceptive efficace doit être utilisée pendant le traitement et au cours des 2 mois suivant la fin du traitement. (Voir «Contre-indications», «Grossesse, Allaitement», ainsi que la section ci-dessus: «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt de Fingolimod Devatis»).
• +Fingolimod Devatis est contre-indiqué pendant la grossesse, chez les femmes en âge de procréer sans contraception suffisante et pendant l'allaitement (voir «Contreindications»). En raison du risque élevé potentiel pour le fœtus, les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant le début du traitement par Fingolimod Devatis, et ce test doit être négatif. Une consultation médicale concernant le risque d'effets nocifs sur le fœtus en rapport avec le traitement doit avoir lieu. Pendant le traitement par Fingolimod Devatis, les femmes ne doivent pas tomber enceintes. Une méthode contraceptive efficace doit être utilisée pendant le traitement et au cours des 2 mois suivant la fin du traitement. (Voir «Contreindications», «Grossesse, Allaitement», ainsi que la section cidessus: «Retour de l'activité de la maladie (Rebound) après l'arrêt de Fingolimod Devatis»).
• -En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, il convient de renoncer à un traitement par Fingolimod Devatis chez les patients recevant des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). Si un traitement par Fingolimod Devatis est envisagé, il convient de consulter un cardiologue au préalable pour évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable doivent bénéficier d'une surveillance par ECG cardiaque en continu au moins pendant la nuit suivante (voir «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi»). Fingolimod Devatis est contre-indiqué en cas de prise d'antiarythmiques de classe Ia ou III (voir «Contre-indications»).
• +En raison des effets additifs potentiels sur la fréquence cardiaque, il convient de renoncer à un traitement par Fingolimod Devatis chez les patients recevant des bêtabloquants, des inhibiteurs des canaux calciques ralentissant la fréquence cardiaque (p.ex. vérapamil ou diltiazem) ou d'autres substances bradycardisantes (p.ex. ivabradine, digoxine, inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, pilocarpine). Si un traitement par Fingolimod Devatis est envisagé, il convient de consulter un cardiologue au préalable pour évaluer la possibilité du passage à une substance sans effet bradycardisant. Les patients chez qui un tel changement de traitement n'est pas envisageable doivent bénéficier d'une surveillance par ECG cardiaque en continu au moins pendant la nuit suivante (voir «Mises en garde et précautions» et «Posologie/Mode d'emploi»). Fingolimod Devatis est contre-indiqué en cas de prise d'antiarythmiques de classe Ia ou III (voir «Contreindications»).
• -Le fingolimod est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sans contraception suffisante (voir «Contre-indications»). Chez les femmes en âge de procréer, un résultat négatif du test de grossesse doit donc être disponible avant le début d'un traitement par Fingolimod Devatis. Les femmes doivent être averties de la possibilité d'un risque grave pour l'enfant à naître et de la nécessité d'une contraception efficace pendant le traitement et au cours des 2 mois suivant la fin du traitement par Fingolimod Devatis. Étant donné qu'il faut environ 2 mois après l'arrêt du traitement jusqu'à l'élimination du médicament du corps (voir «Mises en garde et précautions»), le potentiel de risque pour le fœtus peut perdurer. La contraception doit donc être poursuivie pendant cette période (voir «Contre-indications»).
• +Le fingolimod est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer sans contraception suffisante (voir «Contreindications»). Chez les femmes en âge de procréer, un résultat négatif du test de grossesse doit donc être disponible avant le début d'un traitement par Fingolimod Devatis. Les femmes doivent être averties de la possibilité d'un risque grave pour l'enfant à naître et de la nécessité d'une contraception efficace pendant le traitement et au cours des 2 mois suivant la fin du traitement par Fingolimod Devatis. Étant donné qu'il faut environ 2 mois après l'arrêt du traitement jusqu'à l'élimination du médicament de l'organisme (voir «Mises en garde et précautions»), le potentiel de risque pour le fœtus peut perdurer. La contraception doit donc être poursuivie pendant cette période (voir «Contreindications»).
• -Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceinte et un moyen de contraception efficace doit être utilisé (voir «Contre-indications»). Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Fingolimod Devatis, Fingolimod Devatis ne doit plus être pris. Une toxicité sur la reproduction est apparue dans les études expérimentales chez l'animal, y compris une déficience et des défauts d'organes du fœtus, c.-à-d. une persistance du tronc artériel et une communication interventriculaire (voir «Données précliniques»). De plus, on sait que le récepteur sur lequel le fingolimod agit (récepteur de la sphingosine-1-phosphate), participe à la formation des vaisseaux pendant l'embryogenèse. À l'heure actuelle, on ignore si des malformations cardiovasculaires apparaissent chez l'être humain.
• +Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceinte et un moyen de contraception efficace doit être utilisé (voir «Contreindications»). Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Fingolimod Devatis, Fingolimod Devatis ne doit plus être pris. Une toxicité sur la reproduction est apparue dans les études expérimentales chez l'animal, y compris une déficience et des défauts d'organes du fœtus, c.-à-d. une persistance du tronc artériel et une communication interventriculaire (voir «Données précliniques»). De plus, on sait que le récepteur sur lequel le fingolimod agit (récepteur de la sphingosine-1-phosphate), participe à la formation des vaisseaux pendant l'embryogenèse. À l'heure actuelle, on ignore si des malformations cardiovasculaires apparaissent chez l'être humain.
• -Les données disponibles pour l'utilisation chez les humains (données après la mise sur le marché et informations issues du registre des grossesses) indiquent que l'utilisation de fingolimod est liée à une augmentation de la prévalence d'anomalies congénitales graves par rapport à la population globale. Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceintes et l'utilisation d'une méthode contraceptive efficace est recommandée. Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Fingolimod Devatis, le traitement par Fingolimod Devatis doit être arrêté. Les patientes doivent être averties des effets nocifs sur le fœtus et un examen de suivi médical doit être effectué (p.ex. échographie). La possibilité d'une exacerbation grave de la maladie doit également être prise en compte lorsque les patientes arrêtent le traitement par Fingolimod Devatis en raison d'une grossesse ou d'une grossesse prévue. Les patientes concernées doivent demander conseil au médecin traitant concernant les possibilités de traitements alternatifs (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les données disponibles pour l'utilisation chez l'humain (données après la mise sur le marché et informations issues du registre des grossesses) indiquent que l'utilisation de fingolimod est liée à une augmentation de la prévalence d'anomalies congénitales graves par rapport à la population globale. Pendant le traitement, les femmes ne doivent pas tomber enceintes et l'utilisation d'une méthode contraceptive efficace est recommandée. Si une femme tombe enceinte pendant la prise de Fingolimod Devatis, le traitement par Fingolimod Devatis doit être arrêté. Les patientes doivent être averties des effets nocifs sur le fœtus et un examen de suivi médical doit être effectué (p.ex. échographie). La possibilité d'une exacerbation grave de la maladie doit également être prise en compte lorsque les patientes arrêtent le traitement par Fingolimod Devatis en raison d'une grossesse ou d'une grossesse prévue. Les patientes concernées doivent demander conseil au médecin traitant concernant les possibilités de traitements alternatifs (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le fingolimod est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»). Le fingolimod passe dans le lait des animaux traités pendant la lactation. Il n'existe aucune donnée sur les effets de fingolimod sur les enfants allaités ou sur la production de lait. Étant donné que de nombreuses substances actives passent dans le lait maternel et en raison de la possibilité de réactions médicamenteuses indésirables graves pour l'enfant allaité, consécutives à l'exposition au fingolimod, les femmes traitées par Fingolimod Devatis ne doivent pas allaiter.
• +Le fingolimod est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contreindications»). Le fingolimod passe dans le lait des animaux traités pendant la lactation. Il n'existe aucune donnée sur les effets de fingolimod sur les enfants allaités ou sur la production de lait. Étant donné que de nombreuses substances actives passent dans le lait maternel et en raison de la possibilité de réactions médicamenteuses indésirables graves pour l'enfant allaité, consécutives à l'exposition au fingolimod, les femmes traitées par Fingolimod Devatis ne doivent pas allaiter.
• -Infections cryptococciques (y compris méningite à Cryptococcus).
• -Infections, notamment méningite/encéphalite due à un virus du groupe Herpès (en particulier virus varicelle-zona (VZV) et virus herpès simplex (VHS)).
• +Infections cryptococciques (y compris méningite à cryptococcus).
• +Infections, notamment méningite/encéphalite due à un virus du groupe herpès (en particulier virus varicelle-zona (VZV) et virus herpès simplex (VHS)).
• -Depuis le lancement sur le marché, des cas d'infections avec des agents pathogènes opportunistes avec issue parfois mortelle ont été rapportés. Outre les infections virales (p.ex. LEMP par le virus JC, méningite/encéphalite par les virus du groupe Herpès (entre autres, virus herpès simplex (VHS) et virus varicelle-zona (VZV), sarcome de Kaposi par le virus herpès humain de type 8 (VHH-8))), des infections mycosiques (p.ex. méningite/encéphalite à Cryptococcus) ou bactériennes (p.ex. mycobactéries atypiques), ont été signalées (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Depuis le lancement sur le marché, des cas d'infections avec des agents pathogènes opportunistes avec issue parfois mortelle ont été rapportés. Outre les infections virales (p.ex. LEMP par le virus JC, méningite/encéphalite par les virus du groupe herpès (entre autres, virus herpès simplex (VHS) et virus varicelle-zona (VZV), sarcome de Kaposi par le virus herpès humain de type 8 (VHH-8)), des infections mycosiques (p.ex. méningite/encéphalite à cryptococcus) ou bactériennes (p.ex. mycobactéries atypiques), ont été signalées (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans les études cliniques, un bloc auriculoventriculaire du premier degré (allongement de l'intervalle PR sur l'électrocardiogramme) est apparu après l'introduction du traitement chez 4.7% des patients qui recevaient 0.5 mg de fingolimod, chez 2.8% des patients qui recevaient de l'interféron bêta-1a par voie intramusculaire et chez 1.6% des patients du groupe placebo. Un bloc AV du deuxième degré a été constaté chez moins de 0.2% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod. Depuis la commercialisation de fingolimod, des cas isolés de blocs AV complets transitoires ayant régressé spontanément ont été signalés au cours de la phase d'observation de six heures après la prise de fingolimod. Les anomalies de conduction rapportées dans les études cliniques et dans le cadre du suivi post-marketing étaient généralement transitoires, asymptomatiques et disparaissaient dans les 24 heures suivant le début du traitement. Chez la plupart des patients, aucune intervention médicale n'a été nécessaire, mais un patient ayant reçu la dose de 0.5 mg dans l'étude clinique a été traité par de l'isoprénaline en raison d'un bloc auriculoventriculaire du deuxième degré de type Mobitz I asymptomatique.
• +Dans les études cliniques, un bloc auriculoventriculaire du premier degré (allongement de l'intervalle PR sur l'électrocardiogramme) est apparu après l'instauration du traitement chez 4.7% des patients qui recevaient 0.5 mg de fingolimod, chez 2.8% des patients qui recevaient de l'interféron bêta-1a par voie intramusculaire et chez 1.6% des patients du groupe placebo. Un bloc AV du deuxième degré a été constaté chez moins de 0.2% des patients traités par 0.5 mg de fingolimod. Depuis la commercialisation de fingolimod, des cas isolés de blocs AV complets transitoires ayant régressé spontanément ont été signalés au cours de la phase d'observation de six heures après la prise de fingolimod. Les anomalies de conduction rapportées dans les études cliniques et dans le cadre du suivi post-marketing étaient généralement transitoires, asymptomatiques et disparaissaient dans les 24 heures suivant le début du traitement. Chez la plupart des patients, aucune intervention médicale n'a été nécessaire, mais un patient ayant reçu la dose de 0.5 mg dans l'étude clinique a été traité par de l'isoprénaline en raison d'un bloc auriculoventriculaire du deuxième degré de type Mobitz I asymptomatique.
• -Une réduction dose-dépendante du VEMS et des valeurs de la DLCO (capacité de diffusion) a été observée au cours du traitement par fingolimod (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Une réduction dose-dépendante du VEMS et des valeurs de la DLCO (capacité de diffusion) ont été observées au cours du traitement par fingolimod (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -En cas de surdosage de Fingolimod Devatis, il est important de surveiller aussi les symptômes de bradycardie/-arythmie. Si le surdosage est survenu au début du traitement, il est important de surveiller les patients au moins durant les six premières heures au moyen d'un ECG en continu (en temps réel) et d'effectuer des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle toutes les heures, les mêmes mesures que lors de la surveillance après la dose initiale étant indiquées (voir «Tableau 1: Surveillance après la première prise de Fingolimod Devatis», rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +En cas de surdosage de Fingolimod Devatis, il est important de surveiller aussi les symptômes d'une bradycardie/ arythmie. Si le surdosage est survenu au début du traitement, il est important de surveiller les patients au moins durant les six premières heures au moyen d'un ECG en continu (en temps réel) et d'effectuer des mesures de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle toutes les heures, les mêmes mesures que lors de la surveillance après la dose initiale étant indiquées (voir «Tableau 1: Surveillance après la première prise de Fingolimod Devatis», rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -L04AA27
• +L04AE01
• +Groupe pharmacothérapeutique: modulateurs des récepteurs de la spingosine-1-phosphate (S1P)
• -Le taux annualisé de poussées (ARR = annualized relapse rate) était significativement plus bas du point de vue statistique chez les patients traités par fingolimod que dans le groupe placebo. Le critère d'évaluation secondaire le plus important était le temps écoulé jusqu'à une progression du handicap persistante pendant 3 mois. La progression était mesurée à l'aide d'une élévation du score EDSS par rapport à la valeur de départ d'au moins 1 point (chez les patients dont la valeur EDSS de départ était de 5.5, au moyen d'une élévation d'au moins 0.5 point), qui persistait pendant au moins 3 mois. L'intervalle jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap persistante sur 3 mois était significativement allongé du point de vue statistique lors du traitement par fingolimod en comparaison au traitement par placebo. À aucun moment une différence statistiquement significative entre la dose de 0.5 mg et la dose de 1.25 mg n'a été noté.
• +Le taux annualisé de poussées (ARR = annualized relapse rate) était significativement plus bas du point de vue statistique chez les patients traités par fingolimod que dans le groupe placebo. Le critère d'évaluation secondaire le plus important était le temps écoulé jusqu'à une progression du handicap persistante pendant 3 mois. La progression était mesurée à l'aide d'une élévation du score EDSS par rapport à la valeur de départ d'au moins 1 point (chez les patients dont la valeur EDSS de départ était de 5.5, au moyen d'une élévation d'au moins 0.5 point), qui persistait pendant au moins 3 mois. L'intervalle jusqu'à l'apparition d'une progression du handicap persistante sur 3 mois était significativement allongé du point de vue statistique lors du traitement par fingolimod en comparaison au traitement par placebo. À aucun moment une différence statistiquement significative entre la dose de 0.5 mg et la dose de 1.25 mg n'a été notée.
• -Le fingolimod est lentement (tmax de 12–16 heures) absorbé et en grande quantité (≥85%, d'après la quantité de radioactivité excrétée dans l'urine et la quantité de métabolites excrétée dans les selles, extrapolée à l'infini). La biodisponibilité orale absolue apparente est élevée (93%).
• +Le fingolimod est absorbé lentement (tmax de 12–16 heures) et en grande quantité (≥85%, d'après la quantité de radioactivité excrétée dans l'urine et la quantité de métabolites excrétée dans les selles, extrapolée à l'infini). La biodisponibilité orale absolue apparente est élevée (93%).
• -Février 2024
• +Décembre 2024