• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Methotrexat.
• -Hilfsstoffe
• -Macrogol 400, Glycerol, Orangen-Aroma (enthält Sorbitol und Schwefeldioxid (E220)), Sucralose, Ethyl-4-hydroxybenzoat (E214) 0.2 mg, Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E219) 2 mg, Citronensäure-Monohydrat, Trinatriumcitrat-Dihydrat, Gereinigtes Wasser.
• -1 ml Lösung enthält 3.35 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Méthotrexate.
• +Excipients
• +Macrogol 400, glycérol, arôme d'orange (contient du sorbitol et du dioxyde de soufre (E220)), sucralose, 0,2 mg de parahydroxybenzoate d'éthyle (E214), 2 mg de parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219), acide citrique monohydraté, citrate trisodique dihydraté, eau purifiée.
• +1 ml de solution contient 3,35 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Behandlung hämatologischer Neoplasien wie akute lymphatische und myeloische Leukämie und Non-Hodgkin-Lymphom sowie solider Tumoren wie Mammakarzinom, Bronchialkarzinom, maligne Kopf- und Halstumoren, Osteosarkom, Chorionkarzinom und andere trophoblastische Tumoren, Blasenkarzinom.
• -Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie z.B. rheumatoide Arthritis.
• -Polyarthritische Formen einer schweren aktiven juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) bei Jugendlichen und Kindern ab 3 Jahren, wenn das Ansprechen auf die Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) unzureichend war.
• -Behandlung schwerer Fälle unkontrollierbarer Psoriasis, welche gegenüber konventioneller Therapie resistent sind.
• -Dosierung/Anwendung
• -Für nicht-onkologische Anwendungsgebiete ·Dieses Arzneimittel darf nur 1x wöchentlich eingenommen bzw. verabreicht werden. ·Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung vermerken.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de néoplasies hématologiques comme la leucémie lymphatique aiguë et myéloïde et le lymphome non hodgkinien ainsi que de tumeurs solides telles que cancer du sein, carcinome bronchique, tumeurs malignes de la tête et du cou, ostéosarcome, choriocarcinome et autres tumeurs trophoblastiques, cancer de la vessie.
• +Traitement de maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde.
• +Formes polyarticulaires d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) active et sévère chez les adolescents et les enfants âgés de 3 ans ou plus en cas de réponse insuffisante au traitement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
• +Traitement du psoriasis sévère non maîtrisé, résistant au traitement classique.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Utilisation dans des domaines non oncologiques ·Ce médicament ne doit être pris ou administré qu'une fois par semaine. ·Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de la prise sur l'ordonnance.
• -Methotrexat sollte nur von Ärzten, die genauestens mit Wirkungen und Nebenwirkungen sowie mit der klinischen Anwendung dieses Arzneimittels vertraut sind, angewendet werden.
• -Dosis und die Dauer der Behandlung werden individuell auf Grundlage des Krankheitsbildes des Patienten und der Verträglichkeit von Methotrexat festgelegt. Die Behandlung von aktiver rheumatoider Arthritis, schwerer JIA, schwerer Psoriasis vulgaris und schwerer Psoriasisarthritis ist eine Langzeitbehandlung.
• -Eine wöchentliche Dosis von 25 mg (12,5 ml) sollte nicht überschritten werden. Dosen von mehr als 20 mg (10 ml) pro Woche können mit einem beträchtlichen Anstieg der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, einhergehen.
• -Eine gleichzeitige Folsäure-Supplementierung von 5 mg zweimal wöchentlich (mit Ausnahme des Tages der Einnahme) ist zusätzlich angezeigt.
• -Die Dosierung hängt vom Körpergewicht resp. der Körperoberfläche des Patienten ab. Die Dosis sollte im Falle hämatologischer Suppression oder Leber- und Niereninsuffizienz reduziert werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Ãœbliche Dosierung
• -Dosierung bei neoplastischen Erkrankungen (Erwachsene, Jugendliche und Kinder)
• -Dosis (mg/m2) Verabreichung Intervall
• -Standarddosis
• -15-20 (7.5-10 ml) oral 2× pro Woche
• -30-50 (15-25 ml) oral wöchentlich
• +Le méthotrexate ne doit être utilisé que par des médecins qui ont l'expérience des effets et des effets secondaires, ainsi que de l'administration clinique de ce médicament.
• +La dose et la durée du traitement sont déterminées individuellement en fonction du tableau clinique du patient et de la tolérance au méthotrexate. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, de l'AJI sévère, du psoriasis en plaques sévère et du rhumatisme psoriasique sévère est un traitement à long terme.
• +La dose hebdomadaire de 25 mg (12,5 ml) ne doit pas être dépassée. Des doses supérieures à 20 mg (10 ml) par semaine peuvent s'accompagner d'une augmentation importante de la toxicité, en particulier d'une dépression médullaire.
• +Une supplémentation concomitante en acide folique de 5 mg deux fois par semaine (excepté le jour de la prise) est en outre indiquée.
• +La posologie est déterminée en fonction du poids ou de la surface corporels du patient. La dose doit être réduite en cas d'inhibition hématologique ou d'insuffisance hépatique ou rénale (voir «Instructions posologiques particulières»).
• +Posologie usuelle
• +Posologie pour les affections néoplasiques (adultes, adolescents et enfants)
• +Dose (mg/m²) Voie d'administration Intervalle
• +Dose standard
• +15-20 (7,5-10 ml) orale 2× par semaine
• +30-50 (15-25 ml) orale 1× par semaine
• -Schwerste generalisierte therapierefraktäre Psoriasis (Erwachsene)
• -In Fällen von schwerer, unkontrollierbarer Psoriasis, welche gegenüber konventioneller Therapie refraktär ist, wird eine einmal wöchentliche orale, intravenöse als Bolus oder intramuskuläre Dosis von 10–25 mg verabreicht. Es können auch 3 Dosen von 2.5–5.0 mg oral in 12–stündigen Abständen verabreicht werden, wobei diese Dosierung wöchentlich zu wiederholen ist. Unter diesen Anwendungsbedingungen kann die Dosis graduell um 2.5 mg/Woche gesteigert werden, wobei die gesamte Wochendosis nicht überschritten werden sollte. Sobald die optimale Wirksamkeit erreicht ist, sollte die Verabreichung auf die niedrigste mögliche Dosis mit dem längst möglichen Applikationsintervall reduziert werden.
• -Rheumatoide Arthritis (Erwachsene)
• -Die Dosierung erfolgt individuell in Abhängigkeit vom Krankheitsbild des Patienten und der unerwünschten Wirkungen. Im Allgemeinen ist eine Therapie beim akuten Schub der Erkrankung mit einer wöchentlichen oralen Dosis von 5–15 mg (2.5-7.5 ml) empfohlen. Sobald der Patient optimal anspricht, sollte die Dosierung auf die niedrigste mögliche effektive Dosis angepasst werden. Die optimale Therapiedauer ist unbekannt.
• -Juvenile idiopathische Arthritis (Kinder und Jugendliche)
• -Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit polyarthritischen Formen der juvenilen idiopathischen Arthritis.
• -Patienten mit JIA sind stets an ein rheumatologisches Zentrum zu verweisen, das auf die Behandlung von Kindern/Jugendlichen spezialisiert ist.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 10 mg bis 15 mg (5 ml bis 7,5 ml)/m2 Körperoberfläche (KOF) pro Woche. Bei therapierefraktären Fällen kann die wöchentliche Dosis auf 20 mg (10 ml)/m2 KOF pro Woche erhöht werden. Wenn die Dosis erhöht wird, sind jedoch häufigere Kontrolluntersuchungen angezeigt.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion sollte das Behandlungsrisiko sehr sorgfältig abgewogen werden. Bei schwerer Leberinsuffizienz soll Methotrexat nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion muss die Dosis angepasst werden um eine Akkumulation des Arzneimittels zu vermeiden und die Behandlung sollte mit erhöhter Vorsicht erfolgen. Bei schwerer Niereninsuffizienz soll Methotrexat nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»):
• -Kreatinin-Clearance (ml/min) % der Standarddosierung
• ->80 angegebene Standarddosis (100)
• +Psoriasis sévère généralisé réfractaire au traitement (adulte)
• +En cas de psoriasis sévère non maîtrisé, résistant au traitement classique, une dose de 10 à 25 mg est administrée une fois par semaine par voie orale. Il est aussi possible d'administrer 3 doses de 2,5 à 5,0 mg par voie orale à des intervalles de 12 heures, cette administration devant être répétée une fois par semaine. Dans ces conditions d'utilisation, la dose peut être augmentée graduellement de 2,5 mg/semaine, sans toutefois dépasser la dose hebdomadaire totale. Dès que l'efficacité est optimale, l'administration doit être réduite à la dose la plus faible possible, avec un intervalle d'administration le plus long possible.
• +Polyarthrite rhumatoïde (adultes)
• +La posologie est déterminée au cas par cas selon le tableau clinique de chaque patient et selon les effets indésirables. De manière générale, en cas de poussée aiguë de la maladie, il est recommandé d'administrer une dose orale hebdomadaire de 5-15 mg (2,5-7,5 ml). Dès que le patient est traité de manière optimale, la posologie doit être adaptée à la dose efficace la plus faible possible. La durée optimale du traitement n'est pas connue.
• +Arthrite juvénile idiopathique (enfants et adolescents)
• +Posologie chez les enfants et les adolescents atteints de formes polyarticulaires d'arthrite juvénile idiopathique.
• +Les patients atteints d'AJI doivent toujours être orientés vers un centre de rhumatologie spécialisé dans le traitement des enfants et des adolescents.
• +La dose recommandée est de 10 à 15 mg (5 ml à 7,5 ml)/m² de surface corporelle (SC) par semaine. Dans les cas réfractaires au traitement, la dose hebdomadaire peut être augmentée à 20 mg (10 ml)/m² de SC par semaine. Des examens de contrôle plus fréquents sont cependant indiqués en cas d'augmentation de la dose.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, le risque du traitement doit être très soigneusement évalué. En cas d'insuffisance hépatique sévère, le méthotrexate ne doit pas être utilisé (voir «Contre-indications»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose doit être adaptée afin d'éviter une accumulation du médicament, et le traitement doit faire l'objet d'une prudence accrue. En cas d'insuffisance rénale sévère, le méthotrexate ne doit pas être utilisé (voir «Contre-indications»):
• +Clairance de la créatinine (ml/min) Pourcentage de la dose standard
• +>80 Dose standard déclarée (100)
• -<50 Verwendung einer Alternativtherapie
• +<50 Utilisation d'un traitement alternatif
• -Ältere Patienten
• -Es wurden besonders bei älteren Patienten nach der versehentlichen täglichen Anwendung der Wochendosis über Todesfälle berichtet. Die Patienten sollten daher eindringlich darauf hingewiesen werden, dass bei der Therapie der Arthritis und der Psoriasis die empfohlene Dosis wöchentlich angewendet wird.
• -Aufgrund der verminderten Leber- und Nierenfunktion, wie auch der eingeschränkten Speicherkapazität von Folsäure, sollte Methotrexat grundsätzlich niedrig dosiert werden. Ältere Patienten sollten eng überwacht werden, damit Symptome einer möglichen Toxizität früh erkannt werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Anwendung von Methotrexat bei Kindern soll unter Vorsicht erfolgen. Die Dosis wird anhand der Körperoberfläche berechnet. Die Berechnung der Dosis muss mit besonderer Sorgfalt erfolgen.
• -Art der Anwendung
• -Jylamvo ist nur zum Einnehmen bestimmt.
• -Das Arzneimittel kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Die Lösung ist gebrauchsfertig. Sie muss mit etwas Wasser geschluckt werden, um etwaige Methotrexat-Rückstände aus der Mundhöhle zu entfernen.
• -Zur genauen Abmessung der verordneten Dosis wird eine 10 ml Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen bereitgestellt (siehe Packungsbeilage).
• -Wenn die orale Anwendung unwirksam ist, ist eine Umstellung auf eine parenterale Darreichungsform angezeigt. Hierbei kann Methotrexat intramuskulär oder subkutan angewendet werden; dies wird bei Patienten empfohlen, die bei oraler Anwendung von Methotrexat eine unzureichende Resorption aufweisen oder die die orale Anwendung nicht gut vertragen.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit auf Methotrexat oder auf einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
• -·Schwangerschaft, Stillzeit.
• -·Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz.
• -·Schwere Myelodepression oder Blutbildungsstörungen.
• -·Schwere Mucositis.
• -·Alkoholismus, alkoholische Hepatopathie oder andere chronische Lebererkrankungen.
• -·Immunschwächesyndrome.
• -·Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas Anästhesie.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Lösung zum Einnehmen enthält 2 mg Methotrexat je ml Lösung; die Applikationsspritze ist in ml und nicht in mg skaliert. Es ist darauf zu achten, dass das korrekte Dosiervolumen verordnet wird.
• -Aufgrund der Möglichkeit schwerer toxischer Reaktionen (die auch tödlich verlaufen können) sollte Methotrexat nur angewendet werden bei neoplastischen Erkrankungen, bei schweren, verkalkenden und behindernden Verlaufsformen der Psoriasis oder bei rheumatoider Arthritis und JIA.
• -Für nicht-onkologische Anwendungsgebiete
• -·Der Verordner sollte den Wochentag der Einnahme auf der Verordnung vermerken.
• -·Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass es wichtig ist, dieses Arzneimittel nicht öfters als wöchentlich einzunehmen.
• -Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten sorgfältig beobachtet werden. Methotrexat kann schwere Toxizität hervorrufen.
• -Eine verzögerte Methotrexat-Clearance ist einer der Hauptgründe für eine Methotrexat-Intoxikation. Es wird angenommen, dass die Toxizität von Methotrexat gegenüber normalem Gewebe mehr von der Anwendungsdauer als von den erzielten maximalen Serumspiegeln abhängt.
• -Die Art und Häufigkeit der toxischen Effekte ist in der Regel abhängig von der Dosierung und Dauer der Methotrexat-Behandlung. Sie wurden jedoch bei allen Dosierungen und zu jedem Zeitpunkt der Therapie beobachtet. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Bei Auftreten von Nebenwirkungen sollte die Dosierung reduziert oder die Therapie unterbrochen und geeignete Gegenmassnahmen ergriffen werden. Bei Wiederaufnahme einer Methotrexat-Therapie sollte diese mit Vorsicht weitergeführt werden unter eingehender Begutachtung der Notwendigkeit der Therapie und mit erhöhter Wachsamkeit für das mögliche Wiederauftreten der Toxizität. Ein bestehender Folsäuremangel kann zu einer erhöhten Methotrexat-Toxizität führen.
• -Die Patienten sollten über den möglichen Nutzen und die Risiken (einschl. der frühen Anzeichen und Symptome der Toxizität) einer Methotrexat-Therapie aufgeklärt werden. Ferner sind sie über die Notwendigkeit, beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen unmittelbar den Arzt aufzusuchen, sowie über die nachfolgend notwendige Ãœberwachung der Vergiftungserscheinungen (inkl. regelmässiger Labortests) zu unterrichten.
• -Es sollte dem Patienten verdeutlicht werden, dass die orale Dosis einmal wöchentlich eingenommen werden sollte und dass die irrtümliche tägliche Anwendung der empfohlenen Dosis zu schwersten (tödlichen) Toxizitätserscheinungen geführt hat.
• -Es wurden besonders bei älteren Patienten nach der versehentlichen täglichen Anwendung der Wochendosis über Todesfälle berichtet. Die Patienten sollten daher eindringlich darauf hingewiesen werden, dass bei der Therapie der Arthritis und der Psoriasis die empfohlene Dosis wöchentlich angewendet wird.
• -Folat-Supplementation
• -Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, einschliesslich juveniler rheumatoider Arthritis mit polyartikulärem Verlauf, oder Psoriasis können Folsäure oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat (wie gastrointestinale Symptome, Stomatitis, Alopezie und erhöhte Leberenzyme) verringern (siehe auch «Interaktionen: Vitaminpräparate»). Vor Beginn einer Folat-Supplementation ist es ratsam, die Vitamin B12-Spiegel zu überprüfen (insbesondere bei Erwachsenen über 50 Jahren), da eine Folat-Supplementation die Symptome eines Vitamin B12-Mangels maskieren kann.
• -Progressive multifokale Enzephalopathie (PML)
• -Bei Patienten, die Methotrexat erhielten, wurden Fälle von progressiver multifokaler Enzephalopathie (PML) berichtet, meist in Kombination mit anderen Immunsuppressiva. PML kann tödlich sein und sollte bei der Differenzialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen berücksichtigt werden.
• -Fertilität und Fortpflanzung
• -Fertilität
• -Es gibt Berichte darüber, dass Methotrexat beim Menschen während der Therapie und für kurze Zeit nach deren Absetzen zu Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhö führt. Ausserdem kann es zur Beeinträchtigung der Fertilität führen, wobei Spermatogenese und Oogenese während der Dauer der Anwendung betroffen sind - diese Effekte scheinen nach Beendigung der Therapie reversibel zu sein.
• -Teratogenität - Fortpflanzungsrisiko
• -Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetalen Fehlbildungen. Daher sind die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Spontanaborte und kongenitale Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Vor der Anwendung von Jylamvo muss bestätigt werden, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Wenn Frauen im gebärfähigen Alter behandelt werden, müssen sie während der Therapie und für mindestens sechs Monate danach eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
• -Für Hinweise zur Empfängnisverhütung bei Männern siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit».
• -Tumorlyse
• -Bei Patienten mit schnellwachsenden Tumoren kann Methotrexat wie andere zytotoxische Arzneimittel ein Tumorlysesyndrom induzieren. Geeignete unterstützende und pharmakologische Massnahmen können diese Komplikation verhindern oder mildern.
• +Patients âgés
• +Des cas de décès survenus en particulier chez des patients âgés après l'administration quotidienne par erreur de la dose hebdomadaire ont été rapportés. Les patients doivent donc être informés explicitement que la dose recommandée est administrée une fois par semaine pour le traitement de l'arthrite et du psoriasis.
• +En raison de la détérioration de la fonction hépatique et rénale, ainsi que de la capacité réduite de stockage de l'acide folique, les doses de méthotrexate administrées doivent en principe être faibles. Les patients âgés doivent être surveillés étroitement afin de détecter précocement d'éventuels symptômes de toxicité.
• +Enfants et adolescents
• +Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les enfants. La dose est calculée sur la base de la surface corporelle. Le calcul de la dose doit être effectué avec un soin particulier.
• +Mode d'administration
• +Jylamvo ne doit être administré que par voie orale.
• +Ce médicament peut être pris avec ou sans nourriture.
• +La solution est prête à l'emploi. Elle doit être avalée avec un peu d'eau afin d'éliminer tout résidu de méthotrexate de la cavité buccale.
• +Une seringue pour administration orale de 10 ml est fournie pour mesurer avec précision la dose prescrite (voir notice d'emballage).
• +Si l'administration orale est inefficace, le passage à une forme pharmaceutique parentérale est indiquée. Le méthotrexate peut être administré par voie intramusculaire ou souscutanée; ceci est recommandé chez les patients qui présentent une absorption insuffisante du méthotrexate lors de l'administration orale ou qui tolèrent mal l'administration orale.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au méthotrexate ou à l'un des autres composants du médicament.
• +·Grossesse, allaitement.
• +·Insuffisance hépatique ou rénale sévère.
• +·Aplasie médullaire sévère ou troubles de l'hématopoïèse.
• +·Mucite sévère.
• +·Alcoolisme, hépatopathie alcoolique ou autres affections hépatiques chroniques.
• +·Syndromes d'immunodéficience.
• +·Administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote.
• +Mises en garde et précautions
• +La solution buvable contient 2 mg de méthotrexate par ml de solution; la seringue pour administration orale est graduée en ml et non en mg. Il faut veiller à prescrire le volume posologique correct.
• +En raison du risque de réactions toxiques graves (potentiellement mortelles), le méthotrexate ne doit être utilisé qu'en cas d'affections néoplasiques ou en cas de formes d'évolution graves, calcifiantes et handicapantes de psoriasis ou en cas de polyarthrite rhumatoïde et d'AJI.
• +Utilisation dans des domaines non oncologiques
• +·Le prescripteur doit préciser le jour de la semaine de la prise sur l'ordonnance.
• +·Les patients doivent être informés de l'importance de ne pas prendre ce médicament plus d'une fois par semaine.
• +Pendant un traitement par le méthotrexate, il convient de surveiller étroitement les patients. Le méthotrexate peut provoquer une toxicité sévère.
• +L'une des causes principales d'une intoxication par le méthotrexate est un ralentissement de la clairance du méthotrexate. Il est supposé que la toxicité du méthotrexate contre les tissus normaux dépend plus de la durée d'administration que des concentrations sériques maximales atteintes.
• +Le type et la fréquence des effets toxiques dépendent en règle générale de la posologie et de la durée du traitement par le méthotrexate. Cependant, ces effets ont été observés à toutes les doses et à tout moment du traitement. Les effets secondaires sont pour la plupart réversibles lorsqu'ils sont détectés précocement. En cas d'effets secondaires, la posologie doit être réduite ou le traitement doit être interrompu; des mesures adaptées doivent être prises. Lors de la reprise du traitement par le méthotrexate, celui-ci doit être poursuivi avec prudence, en évaluant avec précision la nécessité du traitement et en exerçant la plus grande vigilance concernant une récidive possible de la toxicité. La présence d'un déficit en acide folique peut provoquer une toxicité accrue du méthotrexate.
• +Il convient d'informer les patients du bénéfice potentiel et des risques (y compris des signes et symptômes précoces de toxicité) d'un traitement par le méthotrexate. Il convient également de les informer de la nécessité, en cas de signes d'intoxication, de consulter immédiatement un médecin, ainsi que de la surveillance ensuite nécessaire de ces signes (y compris examens biologiques réguliers).
• +Il convient d'expliquer au patient que la dose orale doit être prise une fois par semaine et qu'une prise quotidienne par erreur de la dose recommandée a provoqué des manifestations graves (mortelles) de toxicité.
• +Des cas de décès survenus en particulier chez des patients âgés après l'administration quotidienne par erreur de la dose hebdomadaire ont été rapportés. Les patients doivent donc être informés explicitement que la dose recommandée est administrée une fois par semaine pour le traitement de l'arthrite et du psoriasis.
• +Supplémentation en acide folique
• +Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, y compris de polyarthrite rhumatoïde juvénile d'évolution polyarticulaire, ou de psoriasis, l'acide folique ou l'acide folinique peuvent limiter la toxicité du méthotrexate (par exemple symptômes gastro-intestinaux, stomatite, alopécie et élévation des enzymes hépatiques) (voir aussi «Interactions: préparations vitaminées»). Avant de débuter une supplémentation en folates, il est conseillé de vérifier la concentration en vitamine B12 (en particulier chez l'adulte de plus de 50 ans), car une supplémentation en folates peut masquer les symptômes d'une carence en vitamine B12.
• +Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients ayant reçu un traitement par le méthotrexate, le plus souvent en association avec d'autres immunosuppresseurs. La LEMP est une maladie potentiellement mortelle et doit être envisagée dans le cadre du diagnostic différentiel de patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.
• +Fertilité et reproduction
• +Fertilité
• +Il a été rapporté que le méthotrexate administré chez l'humain provoquait une oligospermie, des troubles menstruels et une aménorrhée au cours du traitement et pendant une courte durée après son interruption. De plus, le méthotrexate peut altérer la fertilité en influençant la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant la durée du traitement. Ces effets semblent réversibles après l'arrêt du traitement.
• +Tératogénicité - risque pour la reproduction
• +Le méthotrexate entraîne chez l'être humain une embryotoxicité, des fausses couches et des malformations fÅ“tales. Les conséquences possibles sur la fertilité, les avortements spontanés et les malformations congénitales doivent donc être abordées avec les patientes en âge de procréer (voir «Grossesse, Allaitement»). Avant l'utilisation de Jylamvo, l'absence de grossesse doit être confirmée. Lorsque des femmes en âge de procréer sont traitées, elles doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement et au moins six mois après.
• +Pour les informations concernant la contraception chez les hommes, voir la section «Grossesse, Allaitement».
• +Lyse tumorale
• +Chez les patients atteints de tumeurs à croissance rapide, le méthotrexate, comme les autres médicaments cytotoxiques, peut provoquer un syndrome de lyse tumorale. Des mesures de soutien adaptées et des mesures pharmacologiques permettent d'empêcher ou d'atténuer cette complication.
• -Bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat können maligne Lymphome auftreten. Diese können sich nach Absetzen von Methotrexat ohne Behandlung zurückbilden. Zunächst sollte beim Auftreten von Lymphomen die Therapie abgebrochen werden und erst, wenn das Lymphom nicht zurückgeht, sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Infektionen
• -Während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen, einschliesslich Pneumocystis carinii Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können. Methotrexat sollte bei bestehenden aktiven Infektionen nur unter äusserster Vorsicht angewandt werden.
• -Impfungen
• -Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Methotrexat) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Methotrexat vermieden werden.
• -Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.
• -Gastrointestinaltrakt
• -Beim Auftreten von Erbrechen, Diarrhöe, ulzerativer Stomatitis und Dehydratation, sollten unterstützende Massnahmen eingeleitet und eine Unterbrechung der Therapie in Erwägung gezogen werden, da ansonsten hämorrhagische Enteritis und durch Darmperforation bedingte Todesfälle auftreten können. Methotrexat sollte nur unter strengen Vorsichtsmassnahmen bei Vorliegen von Magengeschwüren oder ulzerativer Kolitis angewendet werden.
• -Haut
• -Ãœber das Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufender Hautreaktionen wie Steven-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) wurden nach einmaliger oder mehrmaliger Methotrexat-Gabe berichtet.
• -Lunge
• -Durch Methotrexat induzierte akute oder chronische Lungenerkrankungen sowie Pleuraerguss können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten und wurden schon bei geringen Dosen von 7.5 mg/Woche berichtet. Diese Erkrankungen waren nicht immer vollständig reversibel und über Todesfälle ist berichtet worden. Beim Auftreten typischer Symptome wie trockener Reizhusten sollte ein sofortiger Abbruch der Therapie und eine sorgfältige Untersuchung erwogen werden.
• -Ausserdem wurde von pulmonaler alveolärer Blutung bei der Anwendung von Methotrexat bei rheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet. Dieses Ereignis kann auch mit Vaskulitis und anderen Komorbiditäten in Verbindung stehen. Es sollte eine sofortige Untersuchung in Betracht gezogen werden, wenn Verdacht auf eine pulmonale alveoläre Blutung besteht, um die Diagnose zu bestätigen.
• -Niere
• -Methotrexat kann Nierenschädigungen bis hin zum akuten Nierenversagen verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Nierenfunktion aufmerksam zu beobachten. Dies beinhaltet eine adäquate Hydratation, Urin-Alkalisierung und Messung der Serum-Methotrexatspiegel sowie der Nierenfunktion.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) und hoch dosiertem Methotrexat sollte vermieden werden, besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
• -Leber
• -Methotrexat verursacht potentiell Hepatotoxizität, Fibrosen und Zirrhosen, meist jedoch nur nach einer Langzeittherapie. Vorübergehende pathologische Veränderungen der Leberenzyme wurden unter Methotrexat-Therapie häufig beobachtet und sind in der Regel kein Grund für eine Änderung des Therapieschemas. Anhaltende Veränderungen der Leberenzyme und/oder ein Abfall des Serumalbumins können Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein.
• -Methotrexat verursachte die Reaktivierung einer Hepatitis B-Infektion oder Verschlechterung von Hepatitis C-Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten. Einige Fälle von Hepatitis B-Reaktivierung traten nach dem Absetzen von Methotrexat auf. Um eine vorbestehende Lebererkrankung bei Patienten mit früheren Hepatitis B- oder C-Infektionen beurteilen zu können, sollten klinische und Laboruntersuchungen durchgeführt werden. Daraus resultierend kann sich eine Methotrexat-Behandlung für einige Patienten als ungeeignet erweisen.
• -Bei geplanter Langzeittherapie ist vor Therapiebeginn die Leber auf mögliche Schäden und ihre Funktion hin zu untersuchen, einschliesslich der Bestimmung von Serumalbumin und der Thromboplastinzeit. Die Ergebnisse des Leberfunktionstests sind häufig normal bei der Entwicklung einer Fibrose oder Zirrhose. Diese Läsionen können nur durch eine Biopsie nachgewiesen werden. Daher wird die Durchführung einer Biopsie zu folgenden Zeitpunkten empfohlen: 1) vor oder kurz (2–4 Mo.) nach Therapiebeginn; 2) nach einer kumulativen Dosis von 1.5 g; 3) nach jeden weiteren 1–1.5 g. Im Fall einer mittelschweren Fibrose oder einer Zirrhose muss die Anwendung unterbrochen werden; bei einer leichten Fibrose wird eine erneute Biopsie nach 6 Monaten empfohlen.
• -Histologische Befunde, wie Leberverfettung und geringfügige Entzündungen der Pfortader, sind vor Therapiebeginn relativ häufig. Obwohl diese leichten Veränderungen im Allgemeinen kein Grund sind, die Methotrexat-Therapie nicht durchzuführen bzw. abzubrechen, sollte das Arzneimittel in diesen Fällen mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Bei jedem Patienten mit anhaltenden Veränderungen im Leberfunktionstest, der einer Leberbiopsie nicht zustimmt, sowie bei solchen Patienten, bei denen die Biopsie mässige bis schwerwiegende Veränderungen ergab (Roenigk-Grad IIIb, IV), sollte die Methotrexat-Behandlung abgebrochen werden. Bei rheumatoider Arthritis waren Alter und Dauer der Therapie Risikofaktoren für eine Hepatotoxizität. Eine Ãœberprüfung der Leberwerte sollte bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, welche Methotrexat einnehmen, vor Aufnahme der Therapie und im Abstand von 4–8 Wochen vorgenommen werden. Leberbiopsien sollten vor Beginn der Therapie bei Patienten mit einer Anamnese von exzessivem Alkoholkonsum, andauernd abnormalen Leberwerten oder bei Patienten mit Hepatitis B oder C durchgeführt werden. Während der Therapie sollten Leberbiopsien bei persistenten abnormalen Leberwerten oder bei Abfall der Serumalbuminwerte unter die Norm vorgenommen werden.
• -Blut und blutbildende Organe
• -Methotrexat kann die Hämatopoese unterdrücken und sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit bestehender Beeinträchtigung des hämatopoetischen Systems. Der niedrigste Wert zirkulierender Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten tritt für gewöhnlich 5 bis 13 Tage nach einem intravenösen Bolus auf, und erholt sich nach 14 bis 28 Tagen. Leukozyten und Neutrophile können zwei Tiefstwerte aufzeigen, den ersten zwischen Tag 4 und 7, den zweiten zwischen Tag 12 und 21, gefolgt von einer Erholungsphase. Klinische Spätfolgen wie Fieber, Infektionen und verschiedene Hämorrhagien können auftreten. Bei der Behandlung von Neoplasien sollte die Methotrexat-Therapie nur weitergeführt werden, wenn ein möglicher Therapieerfolg das Risiko für eine schwere Myelosuppression überwiegt. Bei Therapie der Psoriasis und rheumatoiden Arthritis sollte die Anwendung von Methotrexat sofort abgebrochen werden, wenn es zu einer signifikant verminderten Anzahl der Blutkörperchen kommt.
• -Empfohlene Kontrolluntersuchungen
• -Allgemein
• -Vor der Behandlung sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden: gesamtes Blutbild mit Differentialblutbild und Thrombozytenzahl, Leberenzyme, Nierenfunktionstest sowie Thorax-Röntgen. Untersuchungen auf eine Hepatitis B- oder C-Infektion.
• -Untersuchung der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen.
• -Während einer Methotrexat-Behandlung müssen die Patienten engmaschig beobachtet werden, damit Vergiftungserscheinungen schnell erkannt werden können.
• -Während der Behandlung der Psoriasis und rheumatoiden Arthritis wird die Beobachtung und Kontrolle folgender Parameter empfohlen: Blutbild mindestens monatlich, Leberenzyme und Nierenfunktion alle 1 bis 2 Monate.
• -Häufigere Untersuchungen sind im Allgemeinen während der antineoplastischen Therapie erforderlich. Zu Beginn der Behandlung, bei Dosierungsänderung oder während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht (z.B. Dehydratation), kann auch eine häufigere Kontrolle erforderlich sein.
• -Lungenfunktionstest
• -Wenn eine Erkrankung der Lunge vermutet wird (z.B. interstitielle Pneumonitis), kann die Durchführung eines Lungenfunktionstests hilfreich sein, besonders dann, wenn auch Werte vor Behandlungsbeginn verfügbar sind.
• -Methotrexat-Spiegel
• -Durch Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel, Anpassung der Dosis und Rescue-Massnahmen kann die Toxizität und Mortalität deutlich verringert werden.
• -Patienten mit bestimmten Befunden wie z.B. Pleuraerguss, Aszites, Magen-Darm-Verschluss, vorangegangener Behandlung mit Cisplatin, Dehydratation, Azidurie und eingeschränkter Nierenfunktion sind prädisponiert für die Entwicklung von erhöhten oder verlängerten Methotrexat-Serumspiegeln und profitieren von regelmässigen Kontrollen der Methotrexat-Spiegel.
• -Einige Patienten können eine verzögerte Methotrexat-Clearance ohne Vorhandensein der genannten Zustände haben. Es ist wichtig, dass diese Patienten innerhalb von 48 h identifiziert werden können, da die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann, wenn ein entsprechender Leucovorin-Rescue erst später als 42–48 h nach der Methotrexat-Gabe durchgeführt wird.
• -Die Methode zur Kontrolle der Methotrexat-Serumspiegel variiert von Einrichtung zu Einrichtung. Die Beobachtung der Methotrexat-Konzentrationen sollte die Bestimmung der Methotrexat-Spiegel nach 24, 48 oder 72 h umfassen sowie eine Einschätzung der Abnahme der Methotrexat-Konzentration (um die Dauer des notwendigen Leucovorin-Rescues bestimmen zu können).
• -Lachgas Anästhesie
• -Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgasanästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Kontraindikationen»). Schwerwiegende Neurotoxizität mit fatalem Ausgang wurde insbesondere bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat nach Lachgas Anästhesie beobachtet. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind bei Verabreichung von Methotrexat 36 Stunden nach erfolgter Lachgasanästhesie aufgetreten. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind auch nach diesem Intervall noch möglich.
• -Hinweis zu den Hilfsstoffen
• -Dieses Arzneimittel enthält Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E219) und Ethyl-4-hydroxybenzoat (E214). Diese können Ãœberempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
• -Dieses Arzneimittel enthält 0.0475 mg Sorbitol pro 12.5 ml, entsprechend 0.0038 mg/ml. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.
• -Dieses Arzneimittel enthält Schwefeldioxid. Schwefeldioxid kann in seltenen Fällen schwere Ãœberempfindlichkeits-reaktionen und Bronchialkrämpfe (Bronchospasmen) hervorrufen
• -Dieses Arzneimittel enthält 41.87 mg Natrium (Hauptbestandteil von Kochsalz/Speisesalz) pro 12.5 ml, entsprechend 2% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen
• -Allgemein
• -Durch die gleichzeitige Einnahme von Vitaminpräparaten, die Folsäure oder ihre Derivate enthalten, kann die Wirksamkeit von Methotrexat reduziert werden. Ein bestehender Folsäuremangel kann hingegen zu einer erhöhten Methotrexat-Toxizität führen.
• -NSARs sollten nicht vor oder während einer Methotrexat-Hochdosistherapie und nur mit Vorsicht zusammen mit niedrig dosiertem Methotrexat verabreicht werden. Die gleichzeitige Gabe von einigen NSARs und Methotrexat-Hochdosistherapie führte zu erhöhten und verlängerten Methotrexat-Serumspiegeln, wodurch es zu Todesfällen aufgrund schwerer hämatologischer (inklusive Myelosuppression und aplastischer Anämie) und gastrointestinaler Toxizität kam. Im Tierversuch führten NSARs einschliesslich Salicylsäure zu einer Reduzierung der tubulären Sekretion von Methotrexat und damit zu einer Erhöhung seiner Toxizität aufgrund erhöhter Methotrexat-Spiegel. Ferner können NSARs einschliesslich Salicylate Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung verdrängen.
• -Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) könnte die Ausscheidung von Methotrexat verringern, und dadurch erhöhte Methotrexat Plasma-Spiegel mit klinischen Anzeichen und Symptomen von Toxizität verursachen. Die gleichzeitige Verabreichung von PPIs und hoch dosiertem Methotrexat sollte deshalb vermieden werden, besonders bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei gleichzeitiger Anwendung von Methotrexat und anderen leberschädigenden Arzneimitteln ist eine vermehrte Hepatotoxizität beobachtet worden. Daher sollten Patienten, die während der Methotrexat-Therapie potentiell hepatotoxische Mittel (z.B. Leflunomid, Azathioprin, Sulfasalazin, Retinoide) einnehmen, engmaschig bezüglich eines möglichen Auftretens einer erhöhten Hepatotoxizität überwacht werden.
• -Bei länger andauernder Vorbehandlung mit knochenmarksschädigenden Substanzen (z.B. Sulfonamide, Pyrazolderivate, Indometacin, Phenytoin) kann die myelosuppressive Wirkung verstärkt werden.
• -Kombination mit Zytostatika
• -Bei Kombination von Hochdosis-Methotrexat mit einem potentiell nephrotoxischen Chemotherapeutikum (z.B. Cisplatin) kann es zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität kommen. Bei gleichzeitiger Gabe von intravenösem Cytarabin und Methotrexat sind schwere neurologische unerwünschten Wirkungen wie Kopfschmerzen, Lähmung, Koma und Apoplexie-ähnlichen Zustände aufgetreten. Methotrexat erhöht den Plasmaspiegel von Mercaptopurin. Bei Kombination von Methotrexat und Mercaptopurin kann daher eine Dosisanpassung notwendig sein. Vincaalkaloide und Etoposid können durch Steigerung der intrazellulären Akkumulation von Methotrexat und Methotrexat-Polyglutamaten die Methotrexat-Wirkung verstärken. Kortikosteroide, L-Asparaginase, Bleomycin und Penicillin können durch Hemmung der zellulären Aufnahme von Methotrexat dessen Wirkung vermindern. Hochdosiertes Leucovorin kann die Wirksamkeit von Methotrexat reduzieren.
• -Kombination mit Antibiotika
• -Penicilline und Sulfonamide können die renale Clearance von Methotrexat reduzieren. Eine hämatologische und gastrointestinale Toxizität wurde in Kombination mit hochdosierter und niedrigdosierter Methotrexat-Gabe beobachtet.
• -Orale Antibiotika, wie Tetracycline, Chloramphenicol und nicht-resorbierbare Breitbandantibiotika, können die intestinale Resorption von Methotrexat reduzieren oder den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, indem sie die Darmflora verändern und dadurch den durch Bakterien bedingten Methotrexat-Metabolismus hemmen.
• -Sulfonamide, Tetracycline, Penicillin, Pristinamycin und Chloramphenicol können ferner Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung verdrängen.
• -Ciprofloxacin und andere Fluorchinolone sollten nicht gleichzeitig mit Hochdosis-Methotrexat verabreicht werden, da über verstärkte kutane, renale, hepatische und hämatologische Toxizität berichtet wurde. Methotrexat und Ciprofloxacin sind beide stark an Plasmaproteine gebunden und werden hauptsächlich durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Es kann sein, dass Ciprofloxacin mit Methotrexat durch Änderung der Plasmaproteinbindung oder Beeinträchtigung der glomerulären Filtration interagiert. Ciprofloxacin vermindert den renalen tubulären Transport. Eine gleichzeitige Verabreichung dieser Substanz mit Methotrexat sollte sorgfältig überwacht werden.
• -Die Kombination aus Trimethoprim/Sulfamethoxazol hat selten zu einer erhöhten Knochenmarksuppression bei mit Methotrexat behandelten Patienten geführt - möglicherweise aufgrund eines zusätzlichen Antifolateffekts.
• -Die gleichzeitige Einnahme des Antiprotozoikums Pyrimethamin kann den toxischen Effekt von Methotrexat aufgrund der antifolativen Wirkung verstärken.
• -Kombination mit Antirheumatika
• -Die Anwendung von Methotrexat mit Gold, Penicillamin, Hydroxychloroquin oder Sulfasalazin wurde nicht untersucht und kann zu einem erhöhten Auftreten von Nebenwirkungen führen.
• -Die Kombination von Methotrexat mit Leflunomid kann das Risiko von Panzytopenien erhöhen.
• -Andere Kombinationen
• -Durch Probenecid wird der renale tubuläre Transport eingeschränkt, es kann Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung verdrängen, und kann durch Steigerung der intrazellulären Akkumulation von Methotrexat und Methotrexat-Polyglutamaten die Methotrexat-Wirkung verstärken. Eine gleichzeitige Anwendung von Methotrexat mit Probenecid sollte sorgfältig überwacht werden.
• -Triamteren kann die Dihydrofolsäurereduktase-Konzentration erhöhen und dadurch die Wirkung von Methotrexat vermindern. Myelosuppression und verringerte Folat-Spiegel wurden bei gleichzeitiger Gabe von Triamteren und Methotrexat berichtet.
• -Allopurinol kann durch eine Erhöhung der intrazellulären Purinkonzentration die Wirkung von Methotrexat vermindern.
• -Methotrexat kann die Theophyllin-Clearance reduzieren. Daher sollten bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat die Theophyllin-Spiegel kontrolliert werden. Bei Amiodaron Verabreichung an Patienten, die Methotrexat zur Psoriasis Behandlung erhielten, wurden ulzerierende Haut Läsionen beschrieben.
• -Die Wirkung von Cumarinderivaten (Acenocoumarol, Phenprocoumon) kann durch Methotrexat verstärkt werden (verlängerte Prothrombinzeit durch verminderten Abbau).
• -Strahlentherapie
• -Die Gabe von Methotrexat während einer Radiotherapie kann zu einem erhöhten Risiko für Weichteil- und Knochennekrosen führen.
• -Erythrozytenkonzentrate
• -Erythrozytenkonzentrate sollten nur unter Vorsicht gemeinsam mit Methotrexat verabreicht werden: Patienten, welche 24–h Methotrexat Infusionen und darauffolgende Transfusionen erhalten haben, zeigten verstärkte Anzeichen von Toxizität, unter Umständen verursacht durch die Verlängerung hoher Methotrexat-Serumkonzentrationen.
• -Psoralen plus UV-Licht (PUVA) Therapie
• -Bei wenigen Patienten mit Psoriasis oder Mycosis fungoides (ein kutanes T-Zell-Lymphom), welche eine gleichzeitige Behandlung mit Methotrexat und PUVA-Therapie (Methoxalen und UV-Licht) erhalten haben, ist Hautkrebs berichtet worden.
• -Lachgas Anästhesie
• -Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgasanästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Verdrängung von Methotrexat aus der Plasmaproteinbindung
• -Zusätzlich zu den bereits erwähnten Substanzen können die folgenden Methotrexat ebenfalls aus der Plasmaproteinbindung verdrängen: Doxorubicin, Bleomycin, Cyclophosphamid, Phenytoin, Barbiturate, p-Aminobenzoesäure, Sulfonylharnstoffe.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen
• -Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden und müssen,während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat eine effektive Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Vor Behandlungsbeginn müssen gebärfähige Frauen über das Fehlbildungsrisiko durch Methotrexat aufgeklärt werden. Ausserdem muss eine bestehende Schwangerschaft durch geeignete Massnahmen wie einen Schwangerschaftstest mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Während der Behandlung sollten Schwangerschaftstests nach klinischem Bedarf vorgenommen werden (z.B. nach nicht erfolgter Empfängnisverhütung). Gebärfähige Patientinnen müssen über Schwangerschaftsprävention und -planung beraten werden.
• -Empfängnisverhütung bei Männern
• -Es ist nicht bekannt, ob Methotrexat sich im Samen anreichert. In tierexperimentellen Studien hat sich Methotrexat als genotoxisch erwiesen, sodass das Risiko genotoxischer Auswirkungen auf das Sperma nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Begrenzte klinische Evidenz deutet nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten besteht, wenn der Vater Methotrexat in geringen Dosen erhalten hat (weniger als 30 mg/Woche). Für höhere Dosen liegen keine ausreichenden Daten vor, um das Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher Exposition einzuschätzen.
• -Als Vorsichtsmassnahme sollten sexuell aktive männliche Patienten oder ihre weiblichen Partner während und mindestens 6 Monate nach Abschluss der Therapie mit Methotrexat zuverlässige Empfängnisverhütungsmassnahmen anwenden. In diesem Zeitraum sollten Männer auch keinen Samen spenden.
• -Schwangerschaft
• -Methotrexat ist bei nicht-onkologischen Indikationen während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Wenn während der Behandlung mit Methotrexat und bis zu 6 Monate danach eine Schwangerschaft eintritt, muss eine medizinische Beratung über das Risiko schädlicher, im Zusammenhang mit der Therapie stehender Wirkungen auf das Kind erfolgen. Ausserdem sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden, um die normale Entwicklung des Fetus zu bestätigen.
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, besonders im ersten Trimenon (siehe «Präklinische Daten»). Methotrexat erwies sich beim Menschen als teratogen; es wurde beobachtet, dass es den Tod des Fetus, Fehlgeburten und/oder fetale Fehlbildungen verursacht (wie kraniofazial, kardiovaskulär, das Zentralnervensystem und die Extremitäten betreffend).
• -Methotrexat ist ein starkes humanes Teratogen, das bei einer Exposition während der Schwangerschaft das Risiko für Spontanaborte, intrauterine Wachstumsstörungen und kongenitale Fehlbildungen erhöht.
• -·Spontanaborte wurden bei 42.5% der Schwangeren unter Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) beobachtet. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, betrug die Rate gemeldeter Aborte 22.5%.
• -·Schwerwiegende Geburtsfehler traten bei 6.6% der Lebendgeburten von Frauen auf, die während der Schwangerschaft Methotrexat in niedriger Dosierung (weniger als 30 mg/Woche) erhalten hatten. Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, waren etwa 4% der Lebendgeburten betroffen.
• -Für die Exposition gegenüber Methotrexat-Dosen höher als 30 mg/Woche während der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Daten vor, aber es sind höhere Raten von Spontanaborten und kongenitaler Fehlbildungen zu erwarten. War Methotrexat vor der Empfängnis abgesetzt worden, wurde über normale Schwangerschaften berichtet.
• -Stillzeit
• -Da eine Möglichkeit für schwere Nebenwirkungen für ein mit Muttermilch gestilltes Kleinkind besteht, ist Methotrexat für stillende Mütter ebenfalls kontraindiziert. Das höchste gemessene Muttermilch/Plasma-Konzentrationsverhältnis lag bei 0.08/1.
• -Fertilität
• -Methotrexat beeinträchtigt die Spermatogenese und Oogenese und kann die Fertilität verringern. Es gibt Berichte, dass Methotrexat beim Menschen Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhoe auslöst. Diese Effekte scheinen nach Beendigung der Therapie reversibel zu sein.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Einige der unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Ereignisse (wie z.B. Schwindel und Schläfrigkeit) können die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Das Auftreten und der Schweregrad akuter Nebenwirkungen sind im Allgemeinen abhängig von der Dosierung und Häufigkeit der Anwendung. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind ulzerative Stomatitis, Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Schwindel, Kopfschmerzen, Husten, Alopezie, Erschöpfung und ein Anstieg der Leberenzyme. Obschon sehr selten wurden auch anaphylaktische Reaktionen auf Methotrexat beobachtet. Ulzerierende Mundschleimhaut ist für gewöhnlich das früheste Anzeichen einer Toxizität.
• -Die Suppression der Hämatopoese mit Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie ist dosisabhängig.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen angegeben, welche unter der Anwendung von Methotrexat beschrieben wurden. Die Häufigkeiten sind dabei definiert als «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: opportunistische Infektionen (einschliesslich mit Todesfolge).
• -Selten: Sepsis (einschliesslich mit Todesfolge).
• -Berichte von: Infektionen wie Pneumonie, Pneumocystis carinii Pneumonie, Nokardiose, Histoplasmose, Cryptococcus-Mykose, Herpes zoster, Herpes simplex, Hepatitis, disseminierter Herpes simplex und Zytomegalievirus-Infektionen (inklusive Zytomegalievirus-Pneumonie).
• -Reaktivierung einer Hepatitis B Infektion, Verschlechterung einer Hepatitis C Infektion.
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Gelegentlich: lymphoproliferative Störungen (auch reversibel).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Häufig: Lymphadenopathie, Neutropenie, Thrombozytopenie, abnormale (megaloblastische) Erythrozytenmorphologie (megaloblastische Anämie), Leukopenie, Anämie.
• -Gelegentlich: verminderte Hämatopoese.
• -Sehr selten: aplastische Anämie, Panzytopenie, Agranulozytose, Eosinophilie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: anaphylaktoide Reaktionen.
• -Sehr selten: Hypogammaglobulinämie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: verminderter Appetit.
• -Selten: Diabetes.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Selten: Stimmungswechsel, vorübergehende kognitive Dysfunktionen.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Schwindel (24%), Kopfschmerzen (24%).
• -Häufig: Parästhesie (Neurotoxizität).
• -Gelegentlich: Hemiparese.
• -Selten: Schläfrigkeit, Parese, Sprechstörung einschliesslich Dysarthrie und Aphasie, Leukoenzephalopathie (nach oraler Gabe).
• -Sehr selten: ungewöhnliche kraniale Sinnesempfindung.
• -Nicht bekannt: erhöhter intrakranialer Druck, Arachnoiditis, Paraplegie, Stupor, Krämpfe, Enzephalopathie/Leukenzephalopathie.
• -Augenerkrankungen
• -Häufig: Konjunktivitis.
• -Selten: verschwommenes Sehen, schwere Sehstörung.
• -Sehr selten: vorübergehende Blindheit/Sehverlust.
• -Herzerkrankungen
• -Sehr selten: Perikarderguss, Perikarditis, plötzlicher Herztod.
• -Gefässerkrankungen
• -Selten: Hypotonie, thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Thrombophlebitis, arterieller Thrombose, zerebraler Thrombose, tiefer Venenthrombose, Lungenembolie, Retina-Venenthrombose).
• -Sehr selten: Vaskulitis.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Husten (17%).
• -Gelegentlich: (chronische) interstitielle Pneumonie (zum Teil tödlich), Pneumonie, Pleuraerguss.
• -Selten: Pharyngitis, respiratorische Insuffizienz, Lungenfibrose.
• -Sehr selten: chronische obstruktive Lungenerkrankungen.
• -Nicht bekannt: Alveolitis, Brustschmerzen, Hypoxie, pulmonale Alveolarblutung (diese wurde bei Anwendung von Methotrexat in rheumatologischer und damit verwandten Indikationen berichtet).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (52%), Stomatitis (17%), Erbrechen (11%), Durchfall (10%).
• -Gelegentlich: Bauchbeschwerden, Pankreatitis.
• -Selten: Enteritis, gastrointestinale Ulzera und Blutung, Gingivitis, Meläna.
• -Sehr selten: Hämatemesis.
• -Nicht bekannt: intestinale Perforation, nicht-infektiöse Peritonitis, Glossitis.
• -Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Sehr häufig: Anstieg der Leberenzyme (15%).
• -Selten: akute Hepatitis, chronische Leberfibrose und -zirrhose, Lebertoxizität.
• -Sehr selten: Abfall des Serumalbumins.
• -Einzelberichte: Leberversagen.
• -Die chronische Hepatotoxizität trat gewöhnlich nach Anwendung über einen längeren Zeitraum auf (im Allgemeinen nach zwei Jahren oder mehr) und nach einer kumulativen Gesamtdosis von mindestens 1.5 g. In Studien mit Psoriasis-Patienten wurde eine Abhängigkeit der Lebertoxizität von der kumulativen Gesamtdosis festgestellt, die durch Alkoholmissbrauch, Adipositas, Diabetes und fortgeschrittenes Alter gesteigert wird.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Alopezie (13%).
• -Häufig: rythematöse Hautausschläge, Pruritus, Dermatitis, Photosensitivität, Hautulzeration.
• -Gelegentlich: Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).
• -Selten: Akne, Ekchymosen, Erythema multiforme, noduläres Exanthem, schmerzhafte Erosionen von psoriatischen Plaques, Pigmentveränderung, Urtikaria, verstärktes Auftreten von subkutanen Rheumaknötchen.
• -Sehr selten: Furunkulose, Teleangiektasien.
• -Nicht bekannt: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen.
• -Psoriatische Läsionen können sich durch gleichzeitige UV-Bestrahlung verschlimmern. Durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sog. «Recall»-Reaktionen).
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Selten: Arthralgie, Myalgie, Osteoporose, Belastungsfraktur.
• -Nicht bekannt: Osteonekrose.
• -Die Gabe von Methotrexat während einer Radiotherapie kann zu einem erhöhten Risiko für Weichteil- und Knochennekrosen führen.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: schwere Nephropathie, Niereninsuffizienz, Proteinurie.
• -Selten: Dysurie.
• -Sehr selten: Azotämie, Zystitis, Hämaturie, akutes Nierenversagen.
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse
• -Selten: Menstruationsstörung.
• -Sehr selten: mangelhafte Ovogenese/Spermatogenese, Impotenz, Unfruchtbarkeit, Libidoverlust, vorübergehende Oligospermie, Scheidenausfluss (vaginal discharge).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fatigue (26%).
• -Nicht bekannt: Pyrexia, Schüttelfrost, Unwohlsein.
• -Pädiatrische Population
• -Die Häufigkeit, Art und Schwere von unerwünschten Ereignissen in Kindern und Jugendlichen ist vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil in der Erwachsenenpopulation.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Eine Methotrexat-Ãœberdosierung kann bei allen Applikationsformen auftreten.
• -Anzeichen und Symptome
• -Es liegen Berichte über orale Ãœberdosierungen auf Grund irrtümlicher täglicher Einnahme von Methotrexat an Stelle wöchentlicher Einnahme vor – manchmal mit tödlichem Ausgang.
• -In diesen Fällen betrafen die häufig berichteten Symptome hämatologische und gastrointestinale Reaktionen. Die Symptome umfassen auch die Symptome, die nach pharmakologischen Dosen auftreten können (insbesondere hämatologische und gastrointestinale Reaktionen), wie z.B. Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Panzytopenie, Knochenmarkdepression, Mukositis, Stomatitis, Ãœbelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen. In einigen Fällen traten keine Symptome auf. Es gibt Berichte über Todesfälle aufgrund einer dauerhaften Ãœberdosierung bei selbst verabreichter Dosis gegen rheumatoide Arthritis und Psoriasis. In diesen Fällen wurde auch über Sepsis, septischen Schock, Nierenversagen und aplastische Anämie berichtet.
• -Behandlung
• -Leucovorin ist das Antidot bei einer Methotrexat-Ãœberdosierung. Es kann oral, intramuskulär oder i.v. (Bolusinjektion oder Infusion) verabreicht werden. Bei Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder anderen Störungen des Magen-Darm-Traktes (Erbrechen, Diarrhoe, Subileus u.a.), bei denen eine enterale Absorption nicht gewährleistet ist, muss Leucovorin jedoch grundsätzlich parenteral gegeben werden.
• -Die Anwendung von Leucovorin sollte so schnell wie möglich initiiert werden. Mit zunehmendem zeitlichem Abstand zwischen Methotrexat-Gabe und Leucovorin-Anwendung nimmt die Wirksamkeit von Leucovorin als Antidot ab. Zur Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Leucovorin-Gabe ist die Beobachtung der Methotrexat-Serumspiegel notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Empfohlene Kontrolluntersuchungen»).
• -Bei Fällen von massiver Ãœberdosierung können Hydratation und Alkalisierung des Urins notwendig sein, um ein Ausfällen von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in den renalen Tubuli zu verhindern. Eine hohe Durchflussrate von Flüssigkeit sowie Alkalisierung des Urins zu pH 6.5-7.0 durch orale oder intravenöse Anwendung von Natrium-Bicarbonat (5×625 mg oral alle 3 h) oder Acetazolamid (500 mg oral 4× täglich) wird als vorbeugende Massnahme empfohlen.
• -Weder die Standard-Hämodialyse noch die peritoneale Dialyse verbesserten die Methotrexat-Elimination. Eine wirksame Methotrexat-Clearance wurde jedoch durch eine akute, intermittierende Hämodialyse mit einem High-flux Dialysator erreicht.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Lors de l'utilisation de méthotrexate à faibles doses, des lymphomes malins peuvent survenir. Ceux-ci peuvent régresser sans traitement après l'arrêt du méthotrexate. Si des lymphomes surviennent, le traitement doit être interrompu dans un premier temps et si le lymphome ne régresse pas, un traitement adapté doit être instauré.
• +Infections
• +Pendant le traitement par le méthotrexate, des infections opportunistes, y compris des pneumonies à Pneumocystis carinii, peuvent survenir, dont l'évolution peut être mortelle. En présence d'infections actives, le méthotrexate ne doit être administré qu'avec une extrême prudence.
• +Vaccins
• +L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients présentant une immunosuppression consécutive à une chimiothérapie (y compris par le méthotrexate) peut être à l'origine d'infections sévères, voire fatales. L'immunisation par des vaccins vivants doit être évitée chez les patients sous méthotrexate.
• +En cas d'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il convient de tenir compte du fait que la protection vaccinale peut être diminuée.
• +Appareil gastro-intestinal
• +En cas de vomissements, de diarrhée, de stomatite ulcérative et de déshydratation, des mesures de soutien doivent être mises en place et l'interruption du traitement doit être envisagée, car la survenue d'entérite hémorragique et de décès par perforation de l'intestin est possible. Le méthotrexate ne doit être utilisé qu'avec de strictes mesures de précaution en présence d'ulcères gastriques ou de colite ulcéreuse.
• +Peau
• +Des cas de réactions cutanées graves, occasionnellement mortelles, comme un syndrome de Steven-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été rapportés après une ou plusieurs administrations de méthotrexate.
• +Poumons
• +Des affections pulmonaires aiguës ou chroniques ainsi que des épanchements pleuraux, provoqués par le méthotrexate, peuvent survenir à tout moment au cours du traitement et ont déjà été rapportés à de faibles doses de 7,5 mg/semaine. Ces affections n'ont pas toujours été totalement réversibles et des décès ont été rapportés. Lors de la survenue de symptômes typiques tels qu'une toux d'irritation sèche, une interruption immédiate du traitement et un examen approfondi doivent être envisagés.
• +De plus, des cas d'hémorragie alvéolaire ont été rapportés lors de l'utilisation du méthotrexate dans des indications rhumatologiques et similaires. Cet événement peut également être associé à une vascularite et à d'autres comorbidités. En cas de suspicion d'hémorragie alvéolaire, un examen doit immédiatement être envisagé pour confirmer le diagnostic.
• +Reins
• +Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales allant jusqu'à une insuffisance rénale aiguë (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé d'observer attentivement la fonction rénale. Cela inclut l'hydratation adéquate, l'alcalinisation des urines et la mesure du taux sérique de méthotrexate ainsi que de la fonction rénale.
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de méthotrexate à hautes doses doit être évitée, en particulier chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale.
• +Foie
• +Le méthotrexate peut provoquer une hépatotoxicité, des fibroses et des cirrhoses, mais le plus souvent après une thérapie à long terme seulement. Des modifications pathologiques transitoires des enzymes hépatiques ont fréquemment été observées sous traitement par le méthotrexate et elles ne justifient en règle générale pas de modification du schéma thérapeutique. Des modifications persistantes des enzymes hépatiques et/ou une chute de l'albumine sérique peuvent être des signes de toxicité hépatique grave.
• +Le méthotrexate a provoqué la réactivation d'une infection par l'hépatite B ainsi que l'aggravation d'infections par l'hépatite C, qui, dans quelques cas, ont été d'issue fatale. Quelques cas de réactivation de l'hépatite B sont survenus après l'arrêt du méthotrexate. Un bilan clinique accompagné d'examens de laboratoire doit être mené afin de pouvoir évaluer une hépatopathie préexistante chez les patients présentant un antécédent d'infection par l'hépatite B ou C. Selon le résultat, un traitement par le méthotrexate pourrait s'avérer contre-indiqué chez certains patients.
• +Lorsqu'un traitement au long cours est prévu, un examen devra être réalisé avant le début du traitement afin de détecter toute lésion possible du foie et de son fonctionnement, y compris avec un dosage de l'albumine sérique et le calcul du temps de thromboplastine. Les résultats des tests fonctionnels hépatiques sont souvent normaux en cas de développement d'une fibrose ou d'une cirrhose. Ces lésions ne peuvent être détectées que par une biopsie. Il est donc recommandé de réaliser une biopsie aux moments suivants: 1) avant ou peu de temps après (2-4 mois) le début du traitement; 2) après une dose cumulée de 1,5 g; 3) à chaque fois que 1-1,5 g supplémentaire a été administré. En cas de fibrose modérée ou de cirrhose, le traitement doit être interrompu; en cas de fibrose légère, une nouvelle biopsie est recommandée au bout de 6 mois.
• +Des manifestations histologiques comme une stéatose du foie et des inflammations minimes de la veine porte sont relativement fréquentes avant le début du traitement. Bien que ces légères altérations ne justifient généralement pas de ne pas débuter un traitement par le méthotrexate ou de l'interrompre, ce médicament doit être utilisé avec prudence dans ces cas.
• +Chez les patients présentant des modifications durables aux tests fonctionnels hépatiques ne donnant pas leur consentement à une biopsie du foie, ainsi que chez les patients chez lesquels la biopsie a révélé des altérations modérées à graves (degré de Roenigk IIIb, IV), le traitement par méthotrexate doit être interrompu. En cas de polyarthrite rhumatoïde, l'âge et la durée du traitement ont été des facteurs de risque d'hépatotoxicité. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui prennent le méthotrexate, un contrôle des valeurs hépatiques doit être effectué avant le début du traitement et à intervalles de 4-8 semaines. Une biopsie du foie doit être réalisée avant le début du traitement chez les patients présentant une anamnèse de consommation excessive d'alcool, des valeurs hépatiques anormales persistantes ou chez les patients atteints d'une hépatite B ou C. Pendant le traitement, des biopsies du foie doivent être effectuées en cas de valeurs hépatiques anormales persistantes ou de chute des valeurs de l'albumine sérique au-dessous de la norme.
• +Sang et organes hématopoïétiques
• +Le méthotrexate peut inhiber l'hématopoïèse et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant des modifications du système hématopoïétique. La valeur la plus basse des leucocytes, neutrophiles et thrombocytes en circulation survient généralement 5 à 13 jours après un bolus intraveineux et se rétablit après 14 à 28 jours. Les leucocytes et neutrophiles peuvent afficher deux valeurs minimales, la première entre le 4e et le 7e jour, la deuxième entre le 12e et le 21e jour, puis survient une phase de repos. Des manifestations tardives telles que fièvre, infections et diverses hémorragies peuvent survenir. Pour le traitement des néoplasies, le traitement par le méthotrexate ne doit être poursuivi que lorsque le succès potentiel du traitement est supérieur au risque de myélosuppression sévère. Pour le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'utilisation de méthotrexate doit être immédiatement interrompue lorsqu'il y a diminution significative du nombre de cellules sanguines.
• +Examens de contrôle recommandés
• +Généraux
• +Avant le traitement, les investigations suivantes doivent être réalisées: hémogramme complet avec formule différentielle et numération des thrombocytes, enzymes hépatiques, test de la fonction rénale et radiographie du thorax. Investigations à la recherche d'une infection par l'hépatite B ou C.
• +Examen de la cavité buccale et du pharynx à la recherche de modifications des muqueuses.
• +Pendant un traitement par le méthotrexate, les patients doivent être étroitement surveillés afin de pouvoir détecter rapidement toute manifestation de toxicité.
• +Pendant le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde, l'observation et le contrôle des paramètres suivants sont recommandés: hémogramme au moins une fois par mois, enzymes hépatiques et fonction rénale tous les mois ou tous les 2 mois.
• +En général, il est recommandé de réaliser ces investigations plus fréquemment pendant le traitement antinéoplasique. Au début du traitement, en cas de modification de la posologie ou pendant une phase au cours de laquelle il y a un risque accru d'élévation de la concentration de méthotrexate (p.ex. déshydratation), un contrôle plus fréquent peut aussi être nécessaire.
• +Test de la fonction pulmonaire
• +En cas de suspicion d'une affection pulmonaire (par ex. pneumopathie interstitielle), la réalisation d'un test de la fonction pulmonaire peut être utile, en particulier lorsqu'un test de ce type a été réalisé avant le début du traitement.
• +Concentration de méthotrexate
• +Le contrôle de la concentration sérique de méthotrexate, l'adaptation de la dose et les mesures de sauvetage permettent de réduire significativement la toxicité et la mortalité.
• +Les patients présentant certaines manifestations, de type épanchement pleural, ascites, occlusion gastro-intestinale, traitement antérieur par cisplatine, déshydratation, acidurie et insuffisance rénale, sont prédisposés à une élévation ou à un prolongement des concentrations sériques de méthotrexate et doivent bénéficier de contrôles réguliers de la concentration de méthotrexate.
• +Quelques patients peuvent présenter une clairance ralentie du méthotrexate, sans que les signes énumérés soient présents. Il est important de pouvoir identifier ces patients en l'espace de 48 h, car la toxicité du méthotrexate peut être irréversible lorsque le traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine n'est mis en route que plus de 42 à 48 h après administration du méthotrexate.
• +Les méthodes de contrôle de la concentration sérique de méthotrexate varient selon les institutions. L'observation des concentrations de méthotrexate doit inclure le dosage du méthotrexate à 24, 48, ou 72 h ainsi qu'une évaluation de la diminution de la concentration de méthotrexate (afin de pouvoir estimer la durée du traitement de sauvetage (rescue) nécessaire par la leucovorine).
• +Anesthésie au protoxyde d'azote
• +L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression grave et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Contre-indications»). Une neurotoxicité grave d'issue fatale a été observée en particulier dans le cadre d'une utilisation intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote. Cet effet peut être réduit par la supplémentation en folates (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Des effets indésirables graves sont survenus lors de l'administration de méthotrexate 36 heures après une anesthésie au protoxyde d'azote. Des effets indésirables graves sont également possibles après cet intervalle.
• +Remarque concernant les excipients
• +Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) et du parahydroxybenzoate d'éthyle (E214). Ceux-ci peuvent provoquer des réactions d'hypersensibilité (éventuellement retardées).
• +Ce médicament contient 0,0475 mg de sorbitol par 12,5 ml, équivalant à 0,0038 mg/ml. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.
• +Ce médicament contient du dioxyde de soufre. Le dioxyde de soufre peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d'hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.
• +Ce médicament contient 41,87 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par 12,5 ml, ce qui équivaut à 2% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Interactions
• +Générales
• +L'efficacité du méthotrexate peut être réduite par la prise simultanée de préparations vitaminées contenant de l'acide folique ou ses dérivés. La présence d'un déficit en acide folique peut à l'inverse provoquer une toxicité accrue du méthotrexate.
• +Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ne doivent pas être administrés avant ni pendant un traitement par le méthotrexate à hautes doses et ils ne doivent être administrés qu'avec prudence en association avec de faibles doses de méthotrexate. L'administration concomitante de certains AINS et de méthotrexate à hautes doses a provoqué une augmentation et une prolongation des concentrations sériques de méthotrexate, lesquels ont conduit à des décès en raison d'une toxicité hématologique (y compris myélosuppression et anémie aplasique) et gastro-intestinale sévère. Lors d'essais réalisés sur l'animal, les AINS, y compris l'acide salicylique, ont provoqué une diminution de la sécrétion tubulaire de méthotrexate et donc une augmentation de sa toxicité, en raison de l'augmentation de sa concentration. En outre, les AINS, y compris le salicylate, peuvent empêcher la liaison du méthotrexate aux protéines plasmatiques.
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est susceptible de réduire l'élimination du méthotrexate et donc d'entraîner l'augmentation de la concentration plasmatique en méthotrexate avec des signes cliniques et des symptômes de toxicité. L'administration simultanée d'IPP et de doses élevées de méthotrexate doit donc être évitée, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
• +L'administration concomitante de méthotrexate et d'autres médicaments endommageant le foie a entraîné une augmentation de l'hépatotoxicité. De ce fait, les patients qui prennent des agents potentiellement hépatotoxiques pendant le traitement par méthotrexate (par exemple léflunomide, azathioprine, sulfasalazine, rétinoïdes) doivent être étroitement surveillés afin de détecter une hépatotoxicité potentiellement accrue.
• +En cas de traitement préalable prolongé avec des substances toxiques pour la moelle osseuse (par exemple sulfonamide, dérivés du pyrazole, indométacine, phénytoïne), l'effet myélosuppresseur peut être renforcé.
• +Association avec des cytostatiques
• +L'association du méthotrexate à hautes doses avec un agent de chimiothérapie potentiellement néphrotoxique (par exemple cisplatine) peut entraîner un renforcement de la néphrotoxicité. Lors de l'administration concomitante de cytarabine par voie intraveineuse et de méthotrexate, des effets indésirables neurologiques graves tels que céphalées, paralysie, coma et états similaires à une apoplexie sont survenus. Le méthotrexate entraîne une élévation de la concentration plasmatique de mercaptopurine. L'association du méthotrexate et de la mercaptopurine peut donc nécessiter une adaptation posologique. Les alcaloïdes de vinca et l'étoposide peuvent renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Les corticostéroïdes, la L-asparaginase, la bléomycine et la pénicilline peuvent, par inhibition de l'absorption cellulaire du méthotrexate, réduire l'effet de ce dernier. La leucovorine à hautes doses peut réduire l'efficacité du méthotrexate.
• +Association avec des antibiotiques
• +Les pénicillines et les sulfonamides peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate. Une toxicité hématologique et gastro-intestinale a été observée en association avec l'administration de méthotrexate à hautes doses et à faibles doses.
• +Les antibiotiques oraux comme les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non résorbables peuvent réduire l'absorption intestinale du méthotrexate ou influencer le cycle entéro-hépatique en modifiant la flore intestinale et en inhibant le métabolisme du méthotrexate conditionné par les bactéries.
• +Les sulfonamides, les tétracyclines, la pénicilline, la pristinamycine et le chloramphénicol peuvent en outre déplacer le méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques.
• +La ciprofloxacine et d'autres fluoroquinolones ne doivent pas être co-administrées avec le méthotrexate à hautes doses, car des cas de toxicité cutanée, rénale, hépatique et hématologique renforcée ont été rapportés avec cette association. Le méthotrexate et la ciprofloxacine sont deux substances fortement liées aux protéines plasmatiques et sont principalement éliminés par filtration glomérulaire. Il se peut que la ciprofloxacine interagisse avec le méthotrexate par modification de la liaison aux protéines plasmatiques ou diminution de la filtration glomérulaire. La ciprofloxacine diminue le transport rénal tubulaire. Une administration simultanée de cette substance avec le méthotrexate exige une surveillance étroite.
• +L'association triméthoprime/sulfaméthoxazole a, dans de rares cas, entraîné une aplasie de la moelle osseuse chez les patients traités par le méthotrexate, peut-être en raison d'un effet anti-folate additif.
• +L'administration simultanée de l'antiprotozoaire pyriméthamine peut renforcer l'effet toxique du méthotrexate en raison de l'effet anti-folate.
• +Association avec des antirhumatismaux
• +L'utilisation de méthotrexate avec des sels d'or, la pénicillamine, l'hydroxychloroquine ou la sulfasalazine n'a pas été étudiée et peut entraîner la survenue d'effets secondaires en nombre accru.
• +La combinaison de méthotrexate avec le léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénies.
• +Autres associations
• +Le probénécide limite le transport tubulaire rénal, il peut entraîner le refoulement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques et peut renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Une utilisation simultanée de méthotrexate et de probénécide exige une surveillance étroite.
• +Le triamtérène peut accroître la concentration de dihydrofolate réductase et donc limiter l'effet du méthotrexate. La myélosuppression ainsi qu'une concentration réduite en folates ont été rapportées en cas d'administration concomitante de triamtérène et de méthotrexate.
• +L'allopurinol peut diminuer l'effet du méthotrexate par augmentation de la concentration intracellulaire de purine.
• +Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline. De ce fait, en cas d'utilisation simultanée avec le méthotrexate, la concentration de théophylline doit être contrôlée.
• +En cas d'administration d'amiodarone à des patients prenant du méthotrexate dans le cadre d'un traitement de psoriasis, des lésions cutanées ulcéreuses ont été décrites.
• +L'effet des dérivés de coumarine (acénocoumarol, phénprocoumone) peut être renforcé par le méthotrexate (prolongation du temps de prothrombine par diminution du métabolisme).
• +Radiothérapie
• +L'administration de méthotrexate pendant une radiothérapie peut accroître le risque de nécroses des tissus mous et des os.
• +Concentrés érythrocytaires
• +L'administration concomitante de concentrés érythrocytaires et de méthotrexate requiert la prudence: les patients ayant reçu des transfusions après des perfusions de méthotrexate de 24 h ont présenté des signes accrus de toxicité, éventuellement causés par des concentrations sériques élevées de méthotrexate sur une période plus prolongée.
• +Traitement par psoralène et lumière UV (PUVA)
• +Chez quelques patients atteints de psoriasis ou mycosis fongoïde (lymphome à cellules T cutané) et suivant un traitement simultané par méthotrexate et PUVA (méthoxale et lumière UV), des cancers de la peau ont été rapportés.
• +Anesthésie au protoxyde d'azote
• +L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression grave et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Mises en garde et précautions»). Cet effet peut être réduit par la supplémentation en folates («Posologie/Mode d'emploi»).
• +Déplacement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques
• +Outre les substances déjà citées, les substances suivantes peuvent déplacer le méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques: doxorubicine, bléomycine, cyclophosphamide, phénytoïne, barbituriques, acide paminobenzoïque, sulfonylurées.
• +Grossesse, allaitement
• +Femmes en âge de procréer/contraception chez les femmes
• +Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement par le méthotrexate et doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant toute la durée du traitement et au moins 6 mois après la fin du traitement par le méthotrexate (voir section «Mises en garde et précautions»). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformation lié au méthotrexate. En outre, toute grossesse doit être exclue avec certitude par des examens appropriés tels qu'un test de grossesse. Pendant le traitement, des tests de grossesse doivent être réalisés selon les besoins cliniques (p.ex. après un défaut de contraception). Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées en matière de prévention et de planification des grossesses.
• +Contraception chez les hommes
• +On ignore si le méthotrexate s'accumule dans le sperme. Dans des expérimentations animales, le méthotrexate s'est révélé génotoxique, si bien que le risque de répercussions génotoxiques sur le sperme ne peut pas être totalement exclu. Les preuves cliniques limitées ne suggèrent pas qu'il existe un risque accru de malformations ou de fausses couches lorsque le père a reçu du méthotrexate à de faibles doses (moins de 30 mg/semaine). Concernant les doses plus élevées, les données ne sont pas suffisantes pour estimer le risque de malformations ou de fausses couches après l'exposition paternelle.
• +Par mesure de précaution, les patients masculins sexuellement actifs ou leurs partenaires féminines doivent utiliser des méthodes de contraception fiables pendant toute la durée du traitement par le méthotrexate et au moins 6 mois après la fin du traitement. Pendant cette période, les hommes ne doivent pas non plus faire don de leur sperme.
• +Grossesse
• +Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour les indications non oncologiques (voir «Contre-indications»). Si une grossesse survient au cours du traitement par le méthotrexate et jusqu'à 6 mois après, une consultation médicale sur le risque d'effets délétères pour l'enfant, en rapport avec le traitement, doit avoir lieu. En outre, des examens échographiques doivent être pratiqués afin de confirmer l'évolution normale du fÅ“tus.
• +Des expérimentations animales ont montré une toxicité sur la reproduction, en particulier au premier trimestre (voir «Données précliniques»). Le méthotrexate s'est avéré tératogène chez l'humain; on a observé qu'il provoquait la mort du fÅ“tus, des fausses couches et/ou des malformations fÅ“tales (notamment cranio-faciales, cardiovasculaires et touchant le système nerveux central et les extrémités).
• +Le méthotrexate est un puissant tératogène humain qui augmente le risque d'avortements spontanés, de troubles de la croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.
• +·Des avortements spontanés ont été observés chez 42,5% des femmes enceintes sous méthotrexate à de faibles doses (moins de 30 mg/semaine). Chez les patientes présentant une affection similaire et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate, le taux d'avortements rapportés était de 22,5%.
• +·Des malformations congénitales graves sont survenues pour 6,6% des naissances vivantes issues de femmes qui avaient reçu du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse. Chez les patientes présentant une affection similaire et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate, environ 4% des naissances vivantes ont été touchées.
• +Il n'existe pas suffisamment de données concernant l'exposition à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine pendant la grossesse, mais il faut s'attendre à des taux supérieurs d'avortements spontanés et de malformations congénitales. Lorsque le méthotrexate avait été arrêté avant la conception, des grossesses normales ont été rapportées.
• +Allaitement
• +Comme il existe un risque d'effets secondaires graves pour un enfant allaité, le méthotrexate est également contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Le rapport concentration dans le lait maternel/concentration plasmatique le plus élevé mesuré était de 0,08/1.
• +Fertilité
• +Le méthotrexate altère la spermatogenèse et l'ovogenèse, et peut diminuer la fertilité. Il a été rapporté que le méthotrexate administré chez l'humain provoquait une oligospermie, des troubles menstruels et une aménorrhée. Ces effets semblent réversibles après l'arrêt du traitement.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Certaines des manifestations décrites au paragraphe «Effets indésirables» (par exemple vertiges et somnolence) peuvent avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +La survenue et le degré de gravité des effets secondaires aigus dépendent généralement de la posologie et de la fréquence d'administration. Les effets secondaires les plus fréquents sont la stomatite ulcérative, les nausées, les vomissements, les diarrhées, les vertiges, les céphalées, la toux, l'alopécie, l'épuisement et l'augmentation des enzymes hépatiques. Bien qu'elles soient très rares, des réactions anaphylactiques au méthotrexate ont aussi été observées. Les ulcères de la muqueuse buccale sont généralement le premier signe de toxicité.
• +L'inhibition de l'hématopoïèse avec anémie, leucopénie, thrombopénie ou pancytopénie est dépendante de la dose.
• +Les effets indésirables décrits dans le cadre de l'utilisation de méthotrexate sont indiqués ci-dessous. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (basée principalement sur les signalements spontanés de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut pas être évaluée).
• +Infections et infestations
• +Occasionnels: Infections opportunistes (y compris décès).
• +Rares: Sepsis (y compris décès).
• +Cas rapportés de: Infections telles que pneumonie, pneumonie à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, mycose à cryptocoques, herpès zoster, herpès simplex, hépatite, herpès simplex disséminé et infections à cytomégalovirus (incl. pneumonie à cytomégalovirus).
• +Réactivation d'une infection par l'hépatite B, aggravation d'une infection par l'hépatite C.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Occasionnels: Troubles lymphoprolifératifs (également réversibles).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents: Lymphadénopathie, neutropénie, thrombopénie, morphologie anormale (mégaloblastique) des érythrocytes (anémie mégaloblastique), leucopénie, anémie.
• +Occasionnels: Hématopoïèse diminuée.
• +Très rares: Anémie aplasique, pancytopénie, agranulocytose, éosinophilie.
• +Affections du système immunitaire
• +Occasionnels: Réactions anaphylactoïdes.
• +Très rares: Hypogammaglobulinémie.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: appétit diminué.
• +Rares: Diabète.
• +Affections psychiatriques
• +Rares: Modifications de l'humeur, troubles cognitifs transitoires.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: Vertiges (24%), céphalées (24%).
• +Fréquents: Paresthésie (neurotoxicité).
• +Occasionnels: Hémiparésie.
• +Rares: Somnolence, parésie, trouble du langage, y compris dysarthrie et aphasie, leucoencéphalopathie (après administration par voie orale).
• +Très rares: Sensations crâniennes inhabituelles.
• +Fréquence inconnue: Augmentation de la pression intracrânienne, arachnoïdite, paraplégie, stupeur, crampes, encéphalopathie/leucoencéphalopathie
• +Affections oculaires
• +Fréquents: Conjonctivite.
• +Rares: Vision floue, trouble visuel sévère.
• +Très rares: Cécité/perte de vision transitoires.
• +Affections cardiaques
• +Très rares: Épanchement péricardique, péricardite, mort subite cardiaque.
• +Affections vasculaires
• +Rares: Hypotension, événements thromboemboliques (y compris thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose des vaisseaux de la rétine).
• +Très rares: Vascularite.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très fréquents: Toux (17%).
• +Occasionnels: Pneumonie interstitielle (chronique) (en partie mortelle), pneumonie, épanchement pleural.
• +Rares: Pharyngite, insuffisance respiratoire, fibrose pulmonaire.
• +Très rares: Broncho-pneumopathies chroniques obstructives.
• +Fréquence inconnue: Alvéolite, douleurs thoraciques, hypoxie, hémorragie alvéolaire (ce phénomène a été rapporté lorsque le méthotrexate était utilisé dans des indications rhumatologiques et apparentées).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: Nausées (52%), stomatite (17%), vomissements (11%), diarrhées (10%).
• +Occasionnels: Gêne abdominale, pancréatite.
• +Rares: Entérite, ulcère et hémorragie gastro-intestinaux, gingivite, méléna.
• +Très rares: Hématémèse.
• +Fréquence inconnue: Perforation intestinale, péritonite non infectieuse, glossite.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: Élévation des enzymes hépatiques (15%).
• +Rares: Hépatite aiguë, fibrose et cirrhose hépatiques chroniques, hépatotoxicité.
• +Très rares: Diminution de l'albumine sérique.
• +Cas isolés: Défaillance hépatique.
• +L'hépatotoxicité chronique apparaît habituellement après une utilisation prolongée (généralement au bout de deux ans ou plus) et après une dose totale cumulée d'au moins 1,5 g. Au cours d'études réalisées sur des patients atteints de psoriasis, il a été établi que l'hépatotoxicité dépend de la dose totale cumulée; cette dépendance peut être accrue par l'abus d'alcool, l'obésité, le diabète et un âge avancé.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: Alopécie (13%).
• +Fréquents: Rashes cutanés érythémateux, prurit, dermatite, photosensibilité, ulcération cutanée.
• +Occasionnels: Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).
• +Rares: Acné, ecchymoses, érythème polymorphe, exanthème nodulaire, érosions douloureuses des plaques psoriasiques, modification de la pigmentation, urticaire, survenue renforcée de nodules rhumatoïdes sous-cutanés.
• +Très rares: Furonculose, télangiectasies.
• +Fréquence inconnue: Exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques.
• +Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver en cas d'irradiation UV simultanée. Une dermatite et des coups de soleil provoqués par l'irradiation peuvent survenir à nouveau lors de l'utilisation de méthotrexate ( «recall reaction» - réaction de rappel).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Rares: Arthralgie, myalgie, ostéoporose, fracture de fatigue.
• +Fréquence inconnue: Ostéonécrose.
• +L'administration de méthotrexate pendant une radiothérapie peut accroître le risque de nécroses des tissus mous et des os.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: Néphropathie sévère, insuffisance rénale, protéinurie.
• +Rares: Dysurie.
• +Très rares: Azotémie, cystite, hématurie, insuffisance rénale aiguë.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Rares: Trouble de la menstruation.
• +Très rares: Ovogenèse/spermatogenèse déficientes, impuissance, infertilité, perte de libido, oligospermie transitoire, écoulement vaginal (vaginal discharge).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Fatigue (26%).
• +Fréquence inconnue: Pyrexie, frissons, malaise.
• +Population pédiatrique
• +La fréquence, le type et la sévérité des événements indésirables chez les enfants et les adolescents sont comparables au profil de sécurité observé dans la population adulte.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Un surdosage de méthotrexate peut survenir avec toutes les formes d'administration.
• +Signes et symptômes
• +Des surdosages – dont quelques-uns à issue fatale - ont été rapportés chez des patients prenant le médicament par voie orale, en raison d'une erreur de prise: méthotrexate pris quotidiennement au lieu d'une fois par semaine.
• +Dans ces cas, les symptômes fréquemment rapportés ont été des réactions hématologiques et gastro-intestinales. Les symptômes comprennent aussi ceux pouvant survenir à des doses pharmacologiques (en particulier les réactions hématologiques et gastro-intestinales) telles que leucopénie, thrombopénie, anémie, pancytopénie, dépression médullaire, mucite, stomatite, nausées, vomissements, ulcérations et hémorragies gastro-intestinales. Dans quelques cas, aucun symptôme n'a été observé. Des cas de décès dus à un surdosage prolongé ont été rapportés, en cas de dose auto-administrée contre la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis. Dans ces cas, un sepsis, un choc septique, une insuffisance rénale et une anémie aplasique ont aussi été rapportés.
• +Traitement
• +L'antidote d'un surdosage de méthotrexate est la leucovorine. Elle peut être administrée par voie orale, intramusculaire ou i.v. (injection en bolus ou perfusion). Chez les patients présentant un syndrome de malabsorption ou d'autres troubles gastro-intestinaux (vomissements, diarrhées, sub-iléus, etc.), pour lesquels l'absorption entérale n'est pas assurée, la leucovorine doit cependant être administrée par voie parentérale.
• +L'administration de leucovorine doit intervenir aussi rapidement que possible. L'efficacité de la leucovorine comme antidote diminue à mesure que l'intervalle de temps entre l'administration de méthotrexate et l'administration de leucovorine s'allonge. Pour évaluer la dose optimale et la durée d'administration de leucovorine, l'observation de la concentration sérique de méthotrexate est indispensable (voir «Mises en garde et précautions», «Examens de contrôle recommandés»).
• +En cas de surdosage massif, une hydratation ainsi qu'une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires afin d'empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Un débit élevé de liquide et une alcalinisation de l'urine à un pH de 6,5-7,0 par administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (5 × 625 mg par voie orale toutes les 3 h) ou d'acétazolamide (500 mg par voie orale 4 × par jour) sont recommandés comme mesure de prévention.
• +Ni l'hémodialyse standard ni la dialyse péritonéale n'améliorent l'élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a cependant pu être atteinte par hémodialyse aiguë intermittente avec un appareil de dialyse High-flux.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Methotrexat, ein Folsäurederivat, ist ein Zytostatikum der Antimetabolitenreihe. Methotrexat dringt über einen aktiven Transporter für reduzierte Folate und aufgrund einer relativ irreversiblen Bindung in die Zelle ein. Dort wirkt es hauptsächlich während der «S-Phase» der Zellteilung durch kompetitive Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase. Dihydrofolate werden durch dieses Enzym zu Tetrahydrofolaten reduziert, welche als Carrier für Einkohlenstoff-Gruppen für die Synthese von Purin-Nukleotiden und Thymidylaten fungieren. Methotrexat hemmt damit die DNS-/RNS-Synthese, -Reparatur und Zellproliferation. Die Affinität der Dihydrofolatreduktase für Methotrexat ist wesentlich grösser als die Affinität für Fol- oder Dihydrofolsäure, Aktiv proliferierende Gewebe wie maligne Zellen, Knochenmark, fetale Zellen, Mund- und Darm-Mukosa, psoriasisbefallene Hautbereiche, Haarmatrix sowie die Zellen der Harnblase reagieren im Allgemeinen empfindlicher auf die Wirkung von Methotrexat.
• -Pharmakodynamik
• -Bei der Psoriasis ist die Produktionsrate von Epithelzellen der Haut stark erhöht gegenüber der normalen Haut. Diese unterschiedliche Proliferationsrate bildet die Basis für die Anwendung von Methotrexat zur Kontrolle des psoriatischen Krankheitsverlaufs.
• -Methotrexat weist auch eine immunsuppressive Wirkung auf.
• -Die Methotrexatwirkung kann durch Gabe von Leucovorin (Folinsäure, N5-Formyltetrahydrofolsäure) aufgehoben werden.
• -Die Anwendung von hochdosiertem Methotrexat gefolgt von Leucovorin wird als Teil einer Behandlung von Patienten mit nicht-metastasierendem Osteosarkom eingesetzt. Die ursprüngliche Rationale einer hochdosierten Methotrexat-Therapie basierte auf dem Konzept des selektiven Rescues von normalem Gewebe durch Leucovorin. Neuere Untersuchungsergebnisse lassen vermuten, dass hochdosiertes Methotrexat auch eine Methotrexat-Resistenz überwinden kann, die durch beeinträchtigten aktiven Transport, verminderte Affinität von Dihydrofolsäurereduktase zu Methotrexat, erhöhte Spiegel an Dihydrofolsäurereduktase aufgrund Genamplifikation oder verminderter Polyglutamatisierung von Methotrexat verursacht wird. Der tatsächliche Wirkmechanismus ist nicht bekannt.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Keine Angaben.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +Le méthotrexate, dérivé de l'acide folique, est un cytostatique de la classe des anti-métabolites. Le méthotrexate pénètre dans la cellule par un transporteur actif pour les folates réduits et en raison d'une liaison relativement irréversible. Dans la cellule, le méthotrexate agit principalement au cours de la «phase S» de la division cellulaire par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase. Les dihydrofolates sont réduits par cette enzyme en tétrahydrofolates qui fonctionnent comme des porteurs pour les groupes à un atome de carbone pour la synthèse des nucléotides purine et des thymidylates. Le méthotrexate inhibe ainsi la synthèse et la réparation de l'ADN/ARN et la prolifération cellulaire. L'affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate est sensiblement supérieure à celle pour l'acide folique ou l'acide dihydrofolique. Les tissus en cours de prolifération, comme les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fÅ“tales, la muqueuse de la bouche et de l'intestin, les zones cutanées touchées par le psoriasis, la matrice pileuse ainsi que les cellules de la vessie sont généralement plus sensibles à l'action du méthotrexate.
• +Pharmacodynamique
• +En cas de psoriasis, la vitesse de production des cellules épithéliales de la peau est fortement accélérée comparativement à la peau normale. Cette différence de vitesse de prolifération constitue le fondement de l'utilisation du méthotrexate contre l'évolution du psoriasis.
• +Le méthotrexate a aussi une action immunosuppressive.
• +L'action du méthotrexate peut être annulée par l'administration de leucovorine (acide folinique, acide N5-formyltétrahydrofolique).
• +L'utilisation de méthotrexate à hautes doses, suivie de leucovorine, est instaurée dans le cadre d'un traitement de patients présentant un ostéosarcome non métastatique. La justification d'un traitement par le méthotrexate à hautes doses se fonde à l'origine sur le concept du «sauvetage» sélectif des tissus normaux par la leucovorine. Les résultats de nouvelles études laissent à penser que le méthotrexate à hautes doses peut aussi surmonter une résistance au méthotrexate due à une modification du transport actif, une moindre affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate, une plus forte concentration de dihydrofolate réductase par amplification génétique ou une moindre polyglutamisation du méthotrexate. Le véritable mécanisme d'action est inconnu.
• +Efficacité clinique
• +Aucune donnée.
• +Pharmacocinétique
• -Pharmakokinetik bei Erwachsenen:
• -Die Absorption nach oraler Verabreichung ist dosisabhängig. Bei Dosen von ≤30 mg/m² beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit 60%, bei Dosen über 40 mg/m² ist sie signifikant geringer, wahrscheinlich aufgrund eines Sättigungseffektes. Maximale Serumspiegel werden nach 1-2 h erreicht. Die Absorption unterliegt grossen interindividuellen Schwankungen.
• -Die Bioverfügbarkeit von 7.5 mg-15 mg Methotrexat wird nach oraler Gabe durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei höheren Dosen ist bei Einnahme mit Nahrung, insbesondere mit Milchprodukten, eine erhebliche Verzögerung der Aufnahme berichtet worden.
• -Die Absorption von Methotrexat nach intramuskulärer Verabreichung ist rasch und praktisch vollständig (76–100%), maximale Serumspiegel werden nach 0.25-2 h erreicht.
• -Pharmakokinetik bei Kindern:
• -Maximale Serumspiegel werden bei oraler Verabreichung von 6.3-24.5 mg/m2 Methotrexat nach 0.5-5 h erreicht.
• -Daten aus einer randomisierten Studie an Patienten mit juveniler rheumatoider Arthritis (im Alter von 2,8 bis 15,1 Jahren) lassen darauf schliessen, dass die orale Bioverfügbarkeit von Methotrexat im nüchternen Zustand höher ist. Bei Kindern mit JIA stieg die dosisnormierte Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Methotrexat mit dem Alter der Kinder an und war geringer als bei Erwachsenen. Die dosisnormierte AUC des Metaboliten 7-Hydroxymethotrexat war nicht altersabhängig.
• +Pharmacocinétique chez l'adulte
• +L'absorption après administration orale est dépendante de la dose. À des doses ≤30 mg/m², la biodisponibilité moyenne est de 60%; à des doses supérieures à 40 mg/m², elle est significativement moindre, probablement en raison d'un effet de saturation. Les concentrations sériques maximales sont atteintes en 1 à 2 h. L'absorption est fortement variable d'un sujet à l'autre.
• +La biodisponibilité de 7,5 mg-15 mg de méthotrexate après administration orale n'est pas réduite par l'ingestion de nourriture. À des doses plus élevées, il a été rapporté que l'ingestion de nourriture, en particulier de produits laitiers, a provoqué un ralentissement important de l'absorption.
• +L'absorption du méthotrexate après administration intramusculaire est rapide et quasi-complète (76 à 100%), les concentrations sériques maximales sont atteintes après 0.25 à 2 h.
• +Pharmacocinétique chez l'enfant
• +Les concentrations sériques maximales lors d'une administration orale de 6,3 à 24,5 mg/m2 de méthotrexate sont atteintes après 0,5 à 5 h.
• +Les données d'une étude randomisée menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde juvénile (âgés de 2,8 à 15,1 ans) indiquent que la biodisponibilité orale du méthotrexate est plus élevée à jeun. Chez les enfants atteints d'AJI, l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique de méthotrexate en fonction du temps, normalisée à la dose, augmentait avec l'âge des enfants et était inférieure à celle déterminée chez les adultes. L'ASC normalisée à la dose du métabolite 7-hydroxyméthotrexate n'était pas dépendante de l'âge.
• -Die Organe mit dem höchsten Methotrexatspiegel und der längsten Verweildauer sind Leber und Nieren.
• -Methotrexat wird zu ca. 50% an Serumproteine gebunden.
• -Die Methotrexat-Verteilung im peritonealen und pleuralen Raum erfolgt langsam. Bei Pleuraerguss oder Ascites können diese «dritten Kompartimente» als Reservoir dienen und die Elimination von Methotrexat verlangsamen, wodurch die systemische Toxizität erhöht wird.
• -Methotrexat durchdringt in niedrigen Dosen nur wenig die Blut-Hirn-Schranke.
• -Metabolismus
• -Methotrexat wird intrazellulär reversibel an Polyglutamat gebunden. Kleine Mengen an Methotrexat-Polyglutamaten können für längere Zeit im Gewebe verbleiben. Die Retention und verlängerte Wirkungszeit dieser aktiven Metaboliten variiert in den verschiedenen Geweben und Tumoren. Ein geringer Teil von Methotrexats wird zu 7-Hydroxymethotrexat metabolisiert. Bei Hochdosistherapie kann die Akkumulation dieses Metaboliten signifikant sein. Die Löslichkeit von 7-Hydroxymethotrexat in Wasser ist im Vergleich zur Ausgangssubstanz 3 bis 5-fach geringer. Nach oraler Verabreichung wird Methotrexat zum Teil in der Darmflora metabolisiert.
• -Elimination
• -Die Elimination ist dreiphasisch.
• -Die terminale Halbwertzeit beträgt bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤30 mg/m2) ca. 3–10 h, bei Hochdosistherapie 8–15 h.
• -Die renale Elimination ist der Hauptausscheidungsweg mit aktiver tubulärer Sekretion. Die biliäre Elimination ist beschränkt und beträgt maximal 10% der verabreichten Dosis. Eine enterohepatische Rezirkulation von Methotrexat wird angenommen. Die Methotrexat-Clearance liegt im Mittel bei 12 l/h, wobei die Clearance-Rate grossen Schwankungen unterliegt und im Allgemeinen bei höheren Dosierungen geringer ist.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Flüssigkeitsretention
• -Bei Flüssigkeitsansammlung im extrazellulären Raum wie Aszites und Pleuraerguss können die Methotrexat-Serumspiegel für längere Zeit erhöht sein.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Untersuchungen bei Leberinsuffizienz liegen nicht vor.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann die Methotrexat-Serumspiegel merklich erhöhen. Es wurde eine Korrelation zwischen der Methotrexat-Clearance und der endogenen Kreatinin-Clearance festgestellt.
• -Ältere Patienten
• -Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen nicht vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Bei pädiatrischen Patienten ist die orale Resorption ebenfalls dosisabhängig; es sind jedoch erhebliche Schwankungen möglich (23%-95%). Es fand sich bei Methotrexat-Dosen von 6.3-30 mg/m2 eine terminale Halbwertszeit von 0.7-5.8 h. Kinder im Alter von 1-4 Jahren haben niedrigere Plasma-steady State Spiegel, ein höheres Verteilungsvolumen und eine grössere Clearance als ältere Kinder und Erwachsene.
• -Präklinische Daten
• -Die intraperitoneale LD50 von Methotrexat lag bei 94 mg/kg bei Mäusen und 6–25 mg/kg bei Ratten. Die orale LD50 für Ratten war 180 mg/kg. Bei Hunden war eine intravenöse Dosis von 50 mg/kg letal. Die Zielorgane für Toxizität nach einer Einfachdosis waren das hämolymphopoietische System und der Gastrointestinaltrakt.
• -Das Hauptziel der Toxizität von Methotrexat nach mehrfacher Anwendung in Mäusen und Ratten waren das hämolymphopoietische System, der Gastrointestinaltrakt, Lungen, Leber, Nieren, Hoden und Haut. Die Toleranz von Mäusen gegenüber dauerhafter Methotrexatbehandlung stieg mit dem Alter.
• -Karzinogenität
• -In Untersuchungen zum karzinogenen Potential von Methotrexat fanden sich in einer Reihe von Tiermodellen keine eindeutigen Hinweise. In tierischen somatischen Zellen und in menschlichen Knochenmarkszellen wurden Chromosomenschäden gefunden, deren klinische Relevanz ungewiss ist.
• -Reproduktionstoxizität
• -Teratogene Wirkungen von Methotrexat sind bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Katzen festgestellt worden.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Andere Arzneimittel sollten nicht mit Jylamvo gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -3 Monate.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Handhabung von Zytostatika
• -Bei der Handhabung von Jylamvo, der Zubereitung der Lösungen und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
• -Alle Personen, die Methotrexat handhaben, müssen vor und nach Anwendung einer Dosis ihre Hände waschen. Um das Expositionsrisiko zu reduzieren, müssen Eltern und Pflegekräfte bei der Handhabung von Methotrexat Einweghandschuhe tragen.
• -Der Kontakt mit der Haut oder Schleimhäuten muss vermieden werden.
• -Methotrexat ist nicht blasenbildend, deshalb ist ein Kontakt mit der Haut nicht gefährlich, wenn es unverzüglich und gründlich mit Seife und Wasser abgewaschen wird. Jedes vorübergehende Brennen kann mit einer milden Crème behandelt werden. Bei Augenkontakt ist sofort mit viel Wasser zu spülen. Falls die Gefahr einer systemischen Absorption von grösseren Mengen Methotrexat vorliegt, sollte Leucovorin gegeben werden.
• -Verschüttete Mengen sind sofort aufzuwischen.
• -Frauen, die schwanger sind, beabsichtigen, schwanger zu werden oder stillen, dürfen Methotrexat nicht handhaben.
• -Eltern, Pflegekräfte und Patienten sind anzuweisen, Methotrexat für Kinder unzugänglich aufzubewahren, vorzugsweise in einem verschlossenen Schrank.
• -Eine versehentliche Einnahme kann für Kinder tödlich sein.
• -Die Flasche fest verschlossen halten, um die Unversehrtheit des Arzneimittels zu wahren, und das Risiko eines versehentlichen Verschüttens zu minimieren.
• -Es sind die üblichen Vorsichtsmassnahmen für die Handhabung von Zytostatika anzuwenden.
• -Hinweise für den Gebrauch der in der Packung enthaltenen Spritze
• -1.Vor der Handhabung Einweghandschuhe anziehen.
• -2.Die Flasche schütteln.
• -3.Den Verschluss der Flasche entfernen und den Adapter fest in den Flaschenhals schieben.
• -4.Die Spitze der Applikationsspritze in das Loch des Adapters Stecken.
• -5.Die Flasche auf den Kopf drehen.
• -6.Den Spritzenkolben LANGSAM zurück ziehen, sodass das Arzneimittel aus der Flasche in die Spritze gezogen wird, bis der BREITESTE Teil des weissen Spritzenkolbens auf einer Linie liegt mit der schwarzen Spritzenmarkierung der erforderlichen Dosis. NICHT bis zur schmalen Spitze des Kolbens messen. Wenn sich in der Applikationsspritze Luftblasen befinden, den Vorgang wiederholen, bis keine Luftblasen mehr vorhanden sind.
• -7.Die Flasche wieder richtig herum drehen und die Applikationsspritze vorsichtig von dem Adapter entfernen; dabei die Applikationsspritze am Spritzenkörper und nicht am Kolben festhalten.
• -8.Es muss überprüft werden, ob sich die korrekte Dosis in der Applikationsspritze befindet.
• -9.Es wird sichergestellt, dass der Patient aufrecht sitzt oder steht, bevor das Arzneimittel angewendet wird.
• -10.Die Spitze der Applikationsspritze behutsam in den Mund des Patienten führen und gegen die Wangeninnenseite richten.
• -11.Langsam und behutsam den Kolben herunter drücken, um das Arzneimittel vorsichtig gegen die Wangeninnenseite zu spritzen. Den Kolben NICHT zu fest herunter drücken und das Arzneimittel NICHT gegen den hinteren Teil des Mundes oder den Rachen spritzen, da dies zu Würgen führen kann. Der Kolben sollte vorsichtig wieder in die Ausgangsposition zurückgeschoben werden, bis er einrastet.
• -12.Die Applikationsspritze aus dem Mund des Patienten entfernen.
• -13.Der Patient wird gebeten, das Arzneimittel zu schlucken und etwas Wasser nachzutrinken; es wird sichergestellt, dass kein Arzneimittel im Mund verbleibt.
• -14.Den Verschluss wieder auf die Flasche schrauben; den Adapter dabei in der Flasche lassen. Es wird sichergestellt, dass die Flasche fest verschlossen ist.
• -15.Die Applikationsspritze nach der Anwendung unverzüglich mit frischem, warmem Seifenwasser waschen und gründlich abspülen. Die Applikationsspritze sollte unter Wasser gehalten und der Kolben mehrmals hochgezogen und wieder heruntergedrückt werden, bis alle Spuren des Arzneimittels aus dem Inneren der Applikationsspritze, einschliesslich der Spitze, entfernt sind. Der Kolben und der Spritzenkörper sind anschliessend voneinander zu trennen und jeweils gründlich in dem warmen Seifenwasser zu waschen. Anschliessend sind sie gründlich unter KALTEM Wasser abzuspülen, und überschüssiges Wasser ist abzuschütteln, bevor die Teile mit einem sauberen Papiertuch trockengewischt werden. Kolben und Spritzenkörper sind in einem sauberen, trockenen Behältnis zusammen mit dem Arzneimittel aufzubewahren und vor der nächsten Anwendung wieder zusammenzusetzen. Alle Teile der Applikationsspritze müssen vor Anwendung der nächsten Dosis vollständig trocken sein.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für zytotoxische Arzneimittel zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Les organes présentant la concentration la plus forte de méthotrexate et le temps de résidence le plus long sont le foie et les reins.
• +Le méthotrexate est lié à environ 50% aux protéines sériques.
• +La distribution du méthotrexate dans la cavité péritonéale et dans la cavité pleurale est lente. En cas d'épanchement pleural ou d'ascites, ces «compartiments tiers» peuvent agir comme des réservoirs et ralentir l'élimination du méthotrexate, ce qui en accroît la toxicité systémique.
• +Le méthotrexate ne traverse que faiblement la barrière hémato-encéphalique à faibles doses.
• +Métabolisme
• +Le méthotrexate se lie de manière réversible au polyglutamate à l'intérieur des cellules. De petites quantités de méthotrexatepolyglutamates peuvent persister longtemps dans les tissus. La rétention et la durée d'action prolongée de ces métabolites actifs varient selon les tissus et les tumeurs. Une petite partie du méthotrexate est métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. Lors d'un traitement à hautes doses, l'accumulation de ce métabolite peut être significative. La solubilité du 7hydroxyméthotrexate dans l'eau est 3 à 5 fois inférieure en comparaison de celle de la substance de départ. Après administration orale, le méthotrexate est en partie métabolisé dans la flore intestinale.
• +Élimination
• +L'élimination se fait en trois phases.
• +La demi-vie terminale, à des doses faibles de méthotrexate (≤30 mg/m²), est d'environ 3 à 10 h; lors d'un traitement à hautes doses, elle est de 8 à 15 h.
• +L'élimination rénale est la voie d'élimination principale, avec sécrétion tubulaire active. L'élimination biliaire est limitée et s'élève au maximum à 10% de la dose administrée. On admet qu'il y a recirculation entéro-hépatique du méthotrexate.
• +La clairance du méthotrexate s'élève en moyenne à 12 l/h, le taux de clairance étant cependant soumis à de grandes fluctuations et généralement plus limité à hautes doses.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Rétention liquidienne
• +En cas d'accumulation de fluides dans l'espace extracellulaire, comme des ascites et un épanchement pleural, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent être accrues de manière prolongée.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n'a été réalisée dans le cadre de l'insuffisance hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une insuffisance rénale peut augmenter nettement la concentration sérique de méthotrexate. Une corrélation entre la clairance du méthotrexate et la clairance de la créatinine endogène a été constatée.
• +Patients âgés
• +Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible pour les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +Chez les patients pédiatriques, la résorption orale est aussi dépendante de la dose; on observe cependant des variations considérables (23-95%). Pour des doses de méthotrexate de 6,3 à 30 mg/m², une demi-vie terminale de 0,7 à 5,8 h a été observée. L'enfant de 1 à 4 ans présente une concentration plasmatique à l'état d'équilibre plus basse, un volume de distribution plus élevé et une clairance plus importante que l'enfant de plus de 4 ans et l'adulte.
• +Données précliniques
• +La DL50 intrapéritonéale du méthotrexate était de 94 mg/kg chez les souris et de 6 à 25 mg/kg chez les rats. La DL50 orale pour les rats était de 180 mg/kg. Chez les chiens, une dose intraveineuse de 50 mg/kg s'est révélée létale. Les organes cibles pour la toxicité après une dose unique étaient le système hémolymphopoïétique et le tractus gastro-intestinal.
• +L'objectif principal de la toxicité du méthotrexate après administration répétée chez les souris et les rats était le système hémolymphopoïétique, le tractus gastro-intestinal, les poumons, le foie, les reins, les testicules et la peau. La tolérance chez les souris augmentait avec l'âge par rapport au traitement prolongé par le méthotrexate.
• +Carcinogénicité
• +Au cours d'études sur une série de modèles animaux, aucun signe manifeste de potentiel carcinogène du méthotrexate n'a été observé. Des lésions chromosomiques ont été retrouvées sur des cellules somatiques animales et sur des cellules humaines de moelle osseuse; la signification clinique de ces lésions reste incertaine.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Des effets tératogènes du méthotrexate ont été observés chez le rat, la souris, le lapin et le chat.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucun autre médicament ne doit être mélangé à Jylamvo.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +3 mois.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Manipulation des cytostatiques
• +Lors de la manipulation de Jylamvo, de la préparation des solutions et de leur élimination, les directives concernant les cytostatiques doivent être appliquées (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Toutes les personnes manipulant du méthotrexate doivent se laver les mains avant et après l'administration d'une dose. Afin de réduire le risque d'exposition, les parents et les soignants doivent porter des gants à usage unique lors de la manipulation du méthotrexate.
• +Tout contact avec la peau ou les muqueuses doit être évité.
• +Le méthotrexate n'est pas une substance vésiculante; le contact avec la peau n'est donc pas dangereux à condition de laver immédiatement et abondamment la zone de contact à l'eau et au savon. Toute sensation de brûlure passagère peut être traitée avec une crème douce. En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement et abondamment à l'eau. En cas de danger d'absorption systémique de grandes quantités de méthotrexate, administrer de la leucovorine.
• +Tout produit renversé doit être essuyé immédiatement.
• +Les femmes enceintes, qui envisagent de l'être ou qui allaitent ne doivent pas manipuler le méthotrexate.
• +Il convient de recommander aux parents, aux soignants et aux patients de conserver le méthotrexate hors de portée des enfants, de préférence dans une armoire fermée.
• +Une ingestion accidentelle peut être mortelle pour les enfants.
• +Conserver le flacon bien fermé pour préserver l'intégrité du médicament et minimiser le risque de renversement accidentel.
• +Les précautions d'usage doivent être appliquées lors de la manipulation de cytostatiques.
• +Instruction d'emploi de la seringue fournie dans l'emballage
• +1.Enfiler des gants à usage unique avant de manipuler le médicament.
• +2.Agiter le flacon.
• +3.Retirer le bouchon du flacon et enfoncer fermement l'adaptateur dans le goulot du flacon.
• +4.Enfoncer l'embout de la seringue pour administration orale dans le trou de l'adaptateur.
• +5.Retourner le flacon.
• +6.Tirer LENTEMENT sur le piston de la seringue de façon à aspirer le médicament du flacon dans la seringue jusqu'à ce que la partie LA PLUS LARGE du piston de la seringue blanche soit alignée avec la marque noire figurant sur la seringue et correspondant à la dose requise. NE PAS mesurer jusqu'à l'extrémité étroite du piston. Si des bulles d'air sont présentes dans la seringue, recommencer l'opération jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de bulles d'air.
• +7.Remettre le flacon à l'endroit et retirer avec précaution la seringue de l'adaptateur, en tenant la seringue par le corps et non par le piston.
• +8.Vérifier que la dose dans la seringue est correcte.
• +9.S'assurer que le patient est assis bien droit ou est debout avant d'administrer le médicament.
• +10.Placer prudemment l'embout de la seringue dans la bouche du patient et le diriger vers la face interne de la joue.
• +11.Pousser lentement et prudemment le piston pour injecter avec précaution le médicament contre la face interne de la joue. NE PAS pousser trop fort sur le piston et ne PAS injecter le médicament dans le fond de la bouche ou de la gorge, car cela peut provoquer un haut-le-cÅ“ur. Le piston doit être tiré doucement vers l'arrière jusqu'à ce qu'il retrouve sa position initiale et qu'un déclic se fasse entendre.
• +12.Retirer la seringue de la bouche du patient.
• +13.Demander au patient d'avaler le médicament, puis de boire un peu d'eau; s'assurer qu'il ne reste pas de médicament dans sa bouche.
• +14.Revisser le bouchon sur le flacon tout en laissant l'adaptateur dans le flacon. S'assurer que le flacon est bien fermé.
• +15.Laver la seringue immédiatement après utilisation à l'eau fraîche, chaude et savonneuse et la rincer soigneusement. Maintenir la seringue sous l'eau et tirer puis poussez plusieurs fois le piston jusqu'à ce que toute trace du médicament ait été éliminée de l'intérieur de la seringue, y compris de l'embout. Séparer ensuite le piston du corps de la seringue et laver ceux-ci soigneusement à l'eau chaude savonneuse. Les rincer ensuite abondamment à l'eau FROIDE, puis les secouer pour éliminer l'excès d'eau et enfin, les essuyer avec une serviette en papier propre. Conserver le piston et le corps de la seringue dans un récipient propre et sec avec le médicament et les réassembler avant l'utilisation suivante. Toutes les parties de la seringue doivent être complètement sèches avant d'être utilisées pour la dose suivante.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour les médicaments cytotoxiques.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Flasche mit 60 ml Lösung zum Einnehmen mit einem Flaschenadapter aus LDPE und eine Applikatorspritze für Zubereitungen und zum Einnehmen. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Flacon de 60 ml de solution buvable avec un adaptateur pour flacon en LDPE et une seringue pour administration orale. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -August 2022
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2022