• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Midazolam als Midazolam Hydrochlorid.
• -Hilfsstoffe
• -Natriumchlorid, Salzsäure (E507) (zur Solubilisierung und pH-Einstellung), Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.
• -Jeder ml Lösung enthält maximal 3,66 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Midazolam sous forme de chlorhydrate de midazolam.
• +Excipients
• +Chlorure de sodium, Acide chlorhydrique (507) (pour la solubilisation et l'ajustement du pH), Hydroxyde de sodium (E524) (pour l'ajustement du pH), Eau pour préparations injectables.
• +Chaque ml de solution contient au maximum 3,66 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Erwachsene
• -·Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v. Verabreichung).
• -·Prämedikation vor der Narkoseeinleitung (i.m. Verabreichung).
• -·Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose. Als Induktionsmittel bei Inhalationsnarkosen oder als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen, einschliesslich der totalen intravenösen Anästhesie (i.v. Injektion, i.v. Infusion).
• -·Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).
• -Kinder ab einem Alter von 12 Jahren
• -·Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v. und i.m. Verabreichung).
• -·Prämedikation vor der Narkoseeinleitung (i.m. Verabreichung).
• -·Ataranalgesie in Kombination mit Ketamin bei Kindern (i.m. Verabreichung).
• -·Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).
• -Dosierungsempfehlungen für spezifische Altersbereiche siehe «Dosierung/Anwendung».
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Midazolam ist ein potentes Sedativum, welches eine langsame Verabreichung und eine individualisierte Dosierung erfordert.
• -Die Dosis sollte individuell angepasst werden. Eine Dosistitration wird dringend empfohlen, damit der gewünschte Sedierungsgrad sicher und unter Berücksichtigung der klinischen Erfordernisse, des Allgemeinzustands, des Alters und der Begleitmedikation herbeigeführt werden kann.
• -Bei Patienten über 60 Jahren, Patienten die sich in kritischem Zustand befinden oder einer Risikogruppe angehören, sowie bei pädiatrischen Patienten ist vorsichtig und unter besonderer Berücksichtigung der speziellen Gegebenheiten des jeweiligen Patienten zu dosieren.
• -Bei der intravenösen Anwendung ist langsam (etwa 2,5 mg in zehn Sekunden zur Narkoseeinleitung und 1 mg in 30 Sekunden zur Basissedation) zu injizieren. Die Wirkung tritt etwa zwei Minuten nach Injektionsbeginn ein. Die maximale Wirkung wird nach ca. 5 bis 10 Minuten erreicht.
• -Die Standarddosierungen sind in der untenstehenden Tabelle aufgeführt. Zusätzliche Einzelheiten sind im Text unter der Tabelle enthalten.
• -Tabelle 1: Standarddosierung
• -Indikation Erwachsene <60 Jahre Erwachsene ≥60 Jahre/in kritischem Zustand oder Risikopatienten Kinder und Jugendliche (ab 12 Jahren)
• -Sedation bei erhaltenem Bewusstsein i.v. Initialdosis: 2-2,5 mg Titrationsdosis: 1 mg Gesamtdosis: 3,5-7,5 mg i.v. Initialdosis: 0,5-1 mg Titrationsdosis: 0,5-1 mg Gesamtdosis: ≤3,5 mg i.v. 12 Jahre: Initialdosis: 0,025-0,05 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤10 mg i.v. 13-16 Jahre: wie Erwachsene
• -i.m. 12-15 Jahre: 0,05-0,15 mg/kg KG
• -Prämedikation vor der Narkoseeinleitung i.v. 1-2 mg, wiederholt i.v. Initialdosis: 0,5 mg Langsame stufenweise Erhöhung nach Bedarf
• -i.m. 0,07-0,1 mg/kg KG i.m. 0,025-0,05 mg/kg KG i.m. 12-15 Jahre: 0,08-0,2 mg/kg KG
• -Narkoseeinleitung i.v. 0,2 mg/kg KG (0,2-0,35 mg/kg KG ohne Prämedikation) i.v. 0,05-0,15 mg/kg KG (0,2 mg/kg KG ohne Prämedikation) in der Pädiatrie nicht indiziert
• -Sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen i.v. Intermittierende Dosen von 0,03-0,1 mg/kg KG oder Dauertropfinfusion von 0,03-0,1 mg/kg KG/h i.v. Geringere Dosen als für Erwachsene <60 Jahren empfohlen in der Pädiatrie nicht indiziert
• -Sedation auf der Intensivpflegestation i.v. Initialdosis: 0,03-0,3 mg/kg KG mit stufenweiser Erhöhung um 1-2,5 mg Erhaltungsdosis: 0,03-0,2 mg/kg KG/h i.v. Initialdosis: 0,05-0,2 mg/kg KG Erhaltungsdosis: 0,06-0,12 mg/kg KG/h
• +Indications/Possibilités d'emploi
• +Adultes
• +·Sédation vigile avant une intervention diagnostique ou chirurgicale avec ou sans anesthésie locale (administration i.v.).
• +·Prémédication avant l’induction de l’anesthésie (voie i.m.).
• +·Induction et maintien de l’anesthésie. Comme moyen d'induction de l'anesthésie par inhalation ou en tant que composante sédative de l’anesthésie balancée, y compris lors d’anesthésie générale par voie intraveineuse (injection i.v., perfusion i.v.).
• +·Sédation de longue durée en unité de soins intensifs (injection i.v. en bolus ou perfusion continue).
• +Enfants à partir de 12 ans
• +·Sédation vigile avant une intervention diagnostique ou chirurgicale avec ou sans anesthésie locale (administration i.v. ou i.m.).
• +·Prémédication avant l’induction de l’anesthésie (administration i.m.).
• +·Ataralgésie en association avec la kétamine chez l’enfant (voie i.m.).
• +·Sédation de longue durée en unité de soins intensifs (injection i.v. en bolus ou perfusion continue).
• +Recommandations posologiques pour des tranches d’âge spécifiques: voir «Posologie/Mode d’emploi».
• +Posologie/Mode d'emploi
• +Posologie usuelle
• +Le midazolam est un sédatif puissant qui nécessite une administration lente et une posologie individualisée.
• +La dose doit être adaptée à chaque cas. Une titration de la dose est impérativement recommandée afin de pouvoir induire en toute sécurité le degré de sédation souhaité en tenant compte des besoins cliniques, de l’état général, de l’âge et de la médication associée.
• +Chez les patients de plus de 60 ans, les patients se trouvant dans un état critique ou appartenant à un groupe à haut risque ainsi que chez les patients pédiatriques, la posologie doit être établie avec prudence en tenant soigneusement compte des particularités spécifiques de chaque patient.
• +L'injection par voie intraveineuse doit être effectuée lentement (environ 2,5 mg en dix secondes pour l’induction de l’anesthésie et 1 mg en 30 secondes pour la sédation vigile). L'effet intervient deux minutes environ après le début de l’injection. L’action maximale est atteinte au bout d’environ 5 à 10 minutes.
• +Les posologies standard sont répertoriées dans le tableau ci-dessous. Des détails supplémentaires sont donnés dans le texte figurant en dessous du tableau.
• +Tableau 1 : Posologie standard
• +Indication Adultes < 60 ans Adultes ≥ 60 ans / dans un état critique ou patients à haut risque Enfants et adolescents (à partir de 12 ans)
• +Sédation vigile i.v. Dose initiale: 2-2,5 mg Dose de titration: 1 mg Dose totale: 3,5-7,5 mg i.v. Dose initiale: 0,5-1 mg Dose de titration: 0,5-1 mg Dose totale: ≤ 3,5 mg i.v. 12 ans: Dose initiale: 0,025-0,05 mg/kg PC Dose totale: ≤ 10 mg i.v. 13-16 ans: comme les adultes
• +i.m. 12-15 ans: 0,05-0,15 mg/kg PC
• +Prémédication avant l’induction de l’anesthésie i.v. 1-2 mg, répétée i.v. Dose initiale: 0,5 mg Augmentation lentement progressive selon les besoins
• +i.m. 0,07-0,1 mg/kg PC i.m. 0,025-0,05 mg/kg PC i.m. 12-15 ans: 0,08-0,2 mg/kg PC
• +Induction de l’anesthésie i.v. 0,2 mg/kg PC (0,2-0,35 mg/kg PC sans prémédication) i.v. 0,05-0,15 mg/kg PC (0,2 mg/kg PC sans prémédication) non indiqué en pédiatrie
• +Composante sédative de l’anesthésie balancée i.v. doses intermittentes de 0,03-0,1 mg/kg PC ou perfusion continue de 0,03-0,1 mg/kg PC/h i.v. Doses plus faibles que celles recommandées pour les adultes < 60 ans non indiqué en pédiatrie
• +Sédation en unité de soins intensifs i.v. Dose initiale: 0,03-0,3 mg/kg PC avec augmentation progressive par paliers de 1-2,5 mg Dose d’entretien: 0,03-0,2 mg/kg PC/h i.v. Dose initiale: 0,05-0,2 mg/kg PC Dose d’entretien: 0,06-0,12 mg/kg PC/h
• -Falls das zu injizierende Volumen basierend auf dem Körpergewicht des Patienten angepasst werden muss, verwerfen Sie vor einer i.v. oder i.m. Bolusinjektion zuerst den Ãœberschuss.
• -Sedation bei erhaltenem Bewusstsein
• -Für die Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen wird Midazolam i.v. verabreicht. Die Dosis muss individuell angepasst und durch Titration eingestellt werden; das Präparat sollte nicht mittels rascher oder Einzelbolusinjektion verabreicht werden. Der Beginn der Sedation kann in Abhängigkeit des Allgemeinzustands des Patienten und der genauen Verabreichungsbedingungen (z.B. Verabreichungsgeschwindigkeit, Höhe der Dosis) individuell variieren. Falls erforderlich, können weitere Dosen nach individuellem Bedarf verabreicht werden.
• -Besondere Vorsicht ist bei der Indikation «Sedation bei erhaltenem Bewusstsein» bei Patienten mit Atemwegsstörungen geboten; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Erwachsene
• -Die i.v. Injektion von Midazolam sollte langsam – mit einer Geschwindigkeit von zirka 1 mg über 30 Sekunden – erfolgen.
• -Für Erwachsene unter 60 Jahren beträgt die Initialdosis 2 bis 2,5 mg; diese wird 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht. Weitere Dosen zu 1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Im Allgemeinen werden durchschnittliche Gesamtdosen von 3,5 bis 7,5 mg verabreicht. Eine Gesamtdosis von mehr als 5,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich.
• -Bei Erwachsenen über 60 Jahren, Patienten in kritischem Zustand sowie Risikopatienten muss die Initialdosis auf 0,5–1,0 mg reduziert und 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht werden. Weitere Dosen zu 0,5–1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Da die maximale Wirkung bei diesen Patienten unter Umständen weniger rasch erreicht wird, sollten zusätzliche Gaben von Midazolam sehr langsam und sorgfältig titriert werden.
• -Eine Gesamtdosis von mehr als 3,5 mg ist in der Regel nicht erforderlich.
• -Kinder ab 12 bis 16 Jahren
• -I.v. Verabreichung
• -Midazolam Accord in der Fertigspritze ist für die Anwendung bei Kindern ab 12 Jahren indiziert. Midazolam sollte mittels langsamer Dosistitration verabreicht werden, bis die gewünschte klinische Wirkung erreicht ist. Die Initialdosis von Midazolam sollte über 2 bis 3 Minuten verabreicht werden. Es wird empfohlen, anschliessend weitere 2 bis 5 Minuten zuzuwarten, um die sedierende Wirkung genau einschätzen zu können, bevor mit dem Eingriff begonnen oder eine weitere Dosis verabreicht wird. Falls eine weitergehende Sedation erforderlich ist, die Dosistitration in kleinen Schritten weiterführen, bis sich der gewünschte Sedierungsgrad einstellt.
• -·Kinder im Alter von 12 Jahren: Initialdosis: 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Jugendliche im Alter von 13 - 16 Jahren: Dosierung wie bei Erwachsenen.
• -·Kinder unter 12 Jahren: Midazolam Accord in der Fertigspritze darf nicht an Kinder unter dem Alter von 12 Jahren verabreicht werden, da die Graduierung der Fertigspritze keine exakte Dosierung des Arzneimittels für Kinder in dieser Altersgruppe erlaubt. Jedoch sind für die Altersgruppe unter dem Alter von 12 Jahren andere Darreichungsformen für die Anwendung von Midazolam verfügbar.
• -I.m. Verabreichung (Kinder im Alter von 12 – 15 Jahren)
• -Der empfohlene Dosierungsbereich liegt zwischen 0,05 und 0,15 mg/kg, und die Verabreichung sollte 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs erfolgen. Eine Gesamtdosis von mehr als 10,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich. Dieser Applikationsweg sollte nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Verabreichung ist zu bevorzugen, da i.m. Injektionen schmerzhaft sein können. Für die rektale Anwendung sind andere Darreichungsformen von Midazolam verfügbar.
• -Kinder unter 12 Jahren
• -Midazolam Accord in der Fertigspritze darf nicht an Kinder unter dem Alter von 12 Jahren verabreicht werden, da die Graduierung der Fertigspritze keine exakte Dosierung des Arzneimittels für Kinder in dieser Altersgruppe erlaubt. Jedoch sind für die Altersgruppe unter dem Alter von 12 Jahren andere Darreichungsformen für die Anwendung von Midazolam verfügbar.
• -Prämedikation vor der Narkoseeinleitung
• -Eine kurz vor dem Eingriff verabreichte Prämedikation mit Midazolam bewirkt eine Sedation (mit Somnolenz und angstlösender Wirkung) und schränkt das präoperative Erinnerungsvermögen ein. Midazolam kann auch in Kombination mit Anticholinergika verabreicht werden. Für diese Indikation sollte Midazolam i.v. oder i.m. (tiefe Injektion in eine grosse Muskelmasse 20–60 Minuten vor der Narkoseeinleitung) oder – bei Kindern vorzugsweise – rektal verabreicht werden (siehe unten). Eine genaue Beobachtung des Patienten nach der Verabreichung ist unerlässlich, da das Ansprechen interindividuell variiert und Symptome einer Ãœberdosierung auftreten können.
• -Erwachsene
• -Für die präoperative Sedierung und zur Verminderung des Erinnerungsvermögens an präoperative Ereignisse beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene unter 60 Jahren mit ASA-Status I und II 1–2 mg i.v. (bei Bedarf wiederholte Verabreichung) oder 0,07–0,1 mg/kg i.m.
• -Die Dosis ist zu reduzieren und individuell anzupassen, wenn Midazolam an Erwachsene über 60 Jahren sowie an Patienten in kritischem Zustand oder mit erhöhtem Risiko verabreicht wird. Die empfohlene i.v. Initialdosis beträgt 0,5 mg und sollte nach Bedarf durch langsame Dosistitration erhöht werden. Anschliessend 2–3 Minuten warten, um die Wirkung der jeweiligen Dosiserhöhung genau abschätzen zu können. Eine i.m. Dosis von 0,025–0,05 mg/kg wird empfohlen, falls nicht gleichzeitig Narkotika verabreicht werden. Die übliche Dosis beträgt 2–3 mg.
• -Kinder im Alter von 12 bis 15 Jahren
• -I.m. Verabreichung (Kinder von 12–15 Jahren):
• -Da i.m. Injektionen schmerzhaft sein können, sollte dieser Applikationsweg nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Anwendung ist zu bevorzugen. Für die rektale Anwendung stehen andere Darreichungsformen von Midazolam zur Verfügung. Allerdings haben sich i.m. Dosen von Midazolam im Bereich von 0,08–0,2 mg/kg als wirksam und sicher erwiesen.
• -Bei Kindern von 12–15 Jahren sind im Verhältnis zum Körpergewicht höhere Dosen erforderlich als bei Erwachsenen. Es wird empfohlen, Midazolam 30–60 Minuten vor der Narkoseeinleitung durch tiefe Injektion in eine grosse Muskelmasse zu verabreichen.
• -Kinder unter 12 Jahre
• -Midazolam Accord in der Fertigspritze darf nicht an Kinder unter dem Alter von 12 Jahren verabreicht werden, da die Graduierung der Fertigspritze keine exakte Dosierung des Arzneimittels für Kinder in dieser Altersgruppe erlaubt. Jedoch sind für die Altersgruppe unter dem Alter von 12 Jahren andere Darreichungsformen für die Anwendung von Midazolam verfügbar.
• -Narkoseeinleitung
• -Erwachsene
• -Wird Midazolam vor der Verabreichung anderer Anästhetika zur Narkoseeinleitung verwendet, ist das individuelle Ansprechen unterschiedlich. Die Dosis sollte durch Titration stufenweise erhöht werden, bis die gewünschte Wirkung in Abhängigkeit des Alters und klinischen Zustands des Patienten erreicht ist. Wird Midazolam vor oder in Kombination mit anderen i.v. oder Inhalationspräparaten für die Narkoseeinleitung verwendet, kann die Initialdosis der einzelnen Präparate wesentlich tiefer angesetzt werden (manchmal reichen 25 % ihrer üblichen Initialdosis aus).
• -Der gewünschte Anästhesiegrad wird durch schrittweise Dosiserhöhung (Titration) erreicht. Die i.v. Initialdosis von Midazolam sollte langsam und stufenweise ansteigend verabreicht werden. Die einzelne Dosissteigerung von nicht mehr als 5 mg sollte über einen Zeitraum von 20-30 Sekunden injiziert werden. Zwischen den Injektionen zur Dosistitration sollte eine Pause von 2 Minuten eingelegt werden.
• -Erwachsene unter 60 Jahren
• -·Eine Dosis von 0,2 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, reicht im Allgemeinen aus.
• -·Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, können höhere Dosen erforderlich sein (0,3-0,35 mg/kg); diese werden über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht, gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung. Falls für den Abschluss der Narkoseeinleitung erforderlich, können Dosissteigerungen von zirka 25 % der Initialdosis für den betreffenden Patienten appliziert werden. Zum Abschluss der Narkoseeinleitung können stattdessen auch flüchtige Inhalationsanästhetika in flüssiger Form verwendet werden. Bei schlechtem Ansprechen des Patienten kann eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg für die Narkoseeinleitung verwendet werden; allerdings können solche höheren Dosen das Erwachen verzögern.
• -Erwachsene über 60 Jahren und/oder Patienten in kritischem Zustand oder mit erhöhtem Risiko
• -·Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, wird die niedrigste Initialdosis von 0,15-0,2 mg/kg empfohlen.
• -·Bei Patienten, die eine Prämedikation erhalten, ist eine Dosis von 0,05–0,15 mg/kg, über 20-30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, im Allgemeinen ausreichend.
• -Kinder
• -Die Anwendung von Midazolam zur Narkoseeinleitung ist auf Erwachsene beschränkt, da die Erfahrungen bei Kindern sehr beschränkt sind.
• -Sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen
• -Erwachsene
• -Als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen kann Midazolam in Form weiterer kleiner, intermittierender Dosen (im Bereich zwischen 0,03 und 0,1 mg/kg) oder als i.v. Dauertropfinfusion (Bereich: 0,03–0,1 mg/kg/h) – in der Regel in Kombination mit Analgetika – verabreicht werden. Die Dosis und das Dosierungsintervall hängen vom individuellen Ansprechen des Patienten ab.
• -Bei Erwachsenen über 60 Jahren sowie bei Patienten in kritischem Zustand und/oder mit erhöhtem Risiko sind geringere Erhaltungsdosen erforderlich.
• -Kinder
• -Die Anwendung von Midazolam als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen ist auf Erwachsene beschränkt, da die Erfahrungen bei Kindern sehr beschränkt sind.
• -Sedation auf der Intensivpflegestation
• -Der gewünschte Sedierungsgrad wird durch schrittweise Erhöhung der Dosis von Midazolam (Dosistitration) erreicht. Je nach klinischem Bedarf, Allgemeinzustand, Alter und Begleitmedikation folgt anschliessend eine Dauertropfinfusion oder die intermittierende Verabreichung einer Bolusinjektion (siehe «Interaktionen»).
• -Erwachsene
• -Die i.v. Initialdosis (0,03–0,3 mg/kg) sollte langsam und stufenweise ansteigend verabreicht werden. Die einzelne Dosissteigerung von 1–2,5 mg sollte über einen Zeitraum von 20–30 Sekunden injiziert werden. Zwischen den Injektionen zur Dosistitration sollte eine Pause von 2 Minuten eingelegt werden.
• -Patienten, bei denen eine Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie vorliegt, sollte eine reduzierte bzw. keine Initialdosis verabreicht werden.
• -Wird Midazolam mit hoch wirksamen Analgetika kombiniert, sollten diese zuerst verabreicht werden, damit ersichtlich wird, in welchem Masse diese selber sedierend wirken. Der Sedierungsgrad des Patienten kann anschliessend durch Dosistitration von Midazolam risikolos erhöht werden.
• -I.v. Erhaltungsdosis: Die i.v. Erhaltungsdosis kann im Bereich zwischen 0,03 und 0,2 mg/kg/h liegen. Patienten, bei denen eine Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie vorliegt, sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis verabreicht werden. Falls der Zustand des Patienten es zulässt, sollte der Sedierungsgrad regelmässig überprüft werden. Bei der Langzeitsedation kann ein Wirkungsverlust eintreten, der eine Erhöhung der Dosis erforderlich machen kann.
• -Kinder unter 12 Jahren
• -Midazolam Accord in der Fertigspritze darf nicht an Kinder unter dem Alter von 12 Jahren verabreicht werden, da die Graduierung der Fertigspritze keine exakte Dosierung des Arzneimittels für Kinder in dieser Altersgruppe erlaubt. Jedoch sind für die Altersgruppe unter dem Alter von 12 Jahren andere Darreichungsformen für die Anwendung von Midazolam verfügbar.
• -Kinder ab dem Alter von 12 Jahren
• -Bei intubierten und beatmeten Patienten sollte eine Initialdosis von 0,05–0,2 mg/kg über mindestens 2–3 Minuten langsam i.v. verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Midazolam darf nicht rasch i.v. verabreicht werden. Auf die Initialdosis folgt eine i.v. Dauertropfinfusion von 0,06-0,12 mg/kg/h (1–2 µg/kg/min) Midazolam. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Bedarf erhöht oder verringert werden (im Allgemeinen um 25 % der anfänglichen oder im Anschluss daran gewählten Infusionsgeschwindigkeit); zur Verstärkung oder Aufrechterhaltung der Wirkung können auch zusätzliche Dosen Midazolam i.v. verabreicht werden.
• -Wird bei Patienten mit hämodynamischen Störungen eine Infusionsbehandlung mit Midazolam eingeleitet, sollte die übliche Initialdosis mittels Dosistitration in kleinen Schritten aufgebaut und der Patient auf hämodynamische Schwankungen hin überwacht werden (z.B. Auftreten von Hypotonie). Diese Patienten sind auch bezüglich einer durch Midazolam hervorgerufenen Atemdepression gefährdet; aus diesem Grund muss bei ihnen die Atemfrequenz und Sauerstoffsättigung engmaschig überwacht werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann Midazolam mit einer verstärkten und verlängerten Sedierung, eventuell einschliesslich einer klinisch relevanten Atem- und kardiovaskulären Depression, einhergehen. Bei dieser Patientenpopulation sollte Midazolam daher vorsichtig dosiert werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist die Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen erhöht (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Tabelle 2: Dauer bis zum Erwachen (min) nach Beendigung der Infusion von Midazolam*
• - Dauer bis zum Erwachen (min)
• - Anzahl Patienten Mittelwert &#xF0B1; Standardabweichung Bereich
• -Alle Patienten 37 27,8 &#xF0B1; 37,2 0–140
• -Patienten ohne Nieren- oder Leberfunktionsstörungen 24 13,6 &#xF0B1; 16,4 0–58
• -Patienten mit Nierenfunktions-störungen, aber ohne Leberfunktionsstörungen 9 44,6 &#xF0B1; 42,5 2–120
• -Patienten mit Niereninsuffizienz und Lebererkrankung 2 – 124–140
• +Lorsque la quantité de médicament à injecter nécessite d’être ajustée en fonction du poids corporel du patient, éliminer l’excès de produit avant l’injection en cas d’injection de bolus i.v. ou i.m.
• +Sédation vigile
• +Le midazolam est administré par voie i.v. pour la sédation vigile avant une intervention diagnostique ou chirurgicale. La dose doit être adaptée individuellement et ajustée par titration; le médicament ne doit pas être administré en injection rapide ou en injection bolus unique. Le début de la sédation peut varier selon les individus en fonction de l’état général du patient et des conditions exactes d’administration (p. ex. vitesse d’administration, importance de la dose). Si nécessaire, des doses supplémentaires peuvent être administrées selon les besoins individuels.
• +Une prudence particulière est de rigueur dans l’indication «Sédation vigile» chez les patients présentant des troubles respiratoires; voir «Mises en garde et précautions».
• +Adultes
• +L’injection i.v. de midazolam doit être exécutée lentement – à une vitesse d’environ 1 mg en 30 secondes.
• +Chez les adultes de moins de 60 ans, la dose initiale est de 2 à 2,5 mg; celle-ci est administrée 5 à 10 minutes avant le début de l’intervention. Des doses supplémentaires de 1 mg peuvent être administrées en cas de besoin. Des doses totales moyennes de 3,5 à 7,5 mg sont généralement administrées. Une dose totale supérieure à 5,0 mg n’est en général pas nécessaire.
• +Chez les adultes de plus de 60 ans, les patients dans un état critique ou les patients à haut risque, la dose initiale doit être réduite à 0,5–1,0 mg et administrée 5 à 10 minutes avant le début de l’intervention. Des doses supplémentaires de 0,5 à 1 mg peuvent être administrées en cas de besoin. Comme l’action maximale peut éventuellement s’obtenir moins rapidement chez ces patients, les doses supplémentaires de midazolam doivent être titrées très lentement et soigneusement.
• +Une dose totale supérieure à 3,5 mg n’est en règle générale pas nécessaire.
• +Enfants de 12 à 16 ans
• +Administration i.v.
• +Midazolam Accord en seringue préremplie est indiqué chez les enfants âgés de 12 ans et plus.
• +Midazolam doit être administré avec une titration lente de la dose jusqu’à l’obtention de l’action clinique souhaitée. La dose initiale de midazolam doit être administrée en 2 à 3 minutes. Il est recommandé d’attendre ensuite 2 à 5 minutes supplémentaires afin de pouvoir évaluer précisément l’action sédative avant de commencer l’intervention ou d’administrer une nouvelle dose. Si une sédation supplémentaire s’avère nécessaire, poursuivre la titration de la dose par petits paliers jusqu’à obtenir le degré de sédation souhaité.
• +·Enfants âgés 12 ans: Dose initiale: 0,025 à 0,05 mg/kg. Une dose totale allant jusqu’à 0,4 mg/kg (au maximum: 10 mg) peut s’avérer nécessaire. En cas d’administration de doses plus élevées, une sédation prolongée et un risque d’hypoventilation peuvent survenir (voir «Mises en garde et précautions»).
• +·Adolescents âgés de 13 à 16 ans: Posologie identique à celle des adultes.
• +·Enfants de moins de 12 ans: Midazolam Accord en seringue préremplie ne doit pas etre administré aux enfants de moins de 12 ans parce que les sousgraduations de la seringue préremplie ne permettent pas l’administration précise du produit dans cette population de patients. Toutefois, d’autres présentations de midazolam sont disponibles pour l’utilisation dans cette population.
• +Administration i.m. (enfants de 12 à 15 ans)
• +L’intervalle posologique recommandé se situe entre 0,05 et 0,15 mg/kg et l’administration doit se faire 5 à 10 minutes avant le début de l’intervention. Une dose totale supérieure à 10,0 mg n’est en général pas nécessaire. Cette voie d’administration ne doit être utilisée que dans des cas exceptionnels. Il faut préférer l’administration rectale car les injections i.m. peuvent être douloureuses. D'autres présentations de midazolam sont disponibles pour une utilisation rectale.
• +Enfants de moins de 12 ans
• +Midazolam Accord en seringue préremplie ne doit pas etre administré aux enfants de moins de 12 ans parce que les sousgraduations de la seringue préremplie ne permettent pas l’administration précise du produit dans cette population de patients. Toutefois, d’autres présentations de midazolam sont disponibles pour l’utilisation dans cette population.
• +Prémédication avant l’induction de l’anesthésie
• +Une prémédication par midazolam, administrée juste avant l’intervention, provoque une sédation (avec somnolence et action anxiolytique) et diminue la capacité de mémorisation préopératoire. Le midazolam peut aussi être administré en association avec des anticholinergiques. Pour cette indication, midazolam doit être administré par voie i.v. ou i.m. (injection profonde dans une grande masse musculaire, 20 à 60 minutes avant l’induction de l’anesthésie) ou, chez l’enfant de préférence, par voie rectale (voir plus bas). Une surveillance étroite du patient est indispensable après l’administration car la réponse varie selon les individus et des symptômes de surdosage peuvent apparaître.
• +Adultes
• +Pour la sédation préopératoire et pour diminuer la mémorisation des événements préopératoires, la posologie recommandée chez l’adulte de moins de 60 ans de statut ASA I et II est de 1–2 mg par voie i.v. (administration répétée si nécessaire) ou de 0,07–0,1 mg/kg par voie i.m.
• +La dose doit être réduite et adaptée individuellement lorsque midazolam est administré à des adultes de plus de 60 ans ou à des patients dans un état critique ou à haut risque. La dose i.v. initiale recommandée est de 0,5 mg et doit être augmentée, en cas de besoin, par titration lente de la dose. Attendre ensuite 2 à 3 minutes pour pouvoir évaluer précisément l’action de l’augmentation de la dose. Une dose i.m. de 0,025–0,05 mg/kg est recommandée en l’absence d’administration simultanée de narcotiques. La dose habituelle est de 2–3 mg.
• +Enfants de 12 à 15 ans
• +Administration i.m. (enfants de 12 à 15 ans):
• +Les injections i.m. pouvant être douloureuses, cette voie d’administration ne doit être utilisée que dans des cas exceptionnels. Il faut préférer l’utilisation rectale. D'autres présentations de midazolam sont disponibles pour une utilisation rectale. Des doses i.m. de midazolam comprises entre 0,08 et 0,2 mg/kg se sont toutefois avérées efficaces et sûres.
• +En proportion au poids corporel, de plus fortes doses sont nécessaires chez l’enfant de 1 à 15 ans par rapport à l’adulte. Il est recommandé d’administrer midazolam en injection profonde dans une grande masse musculaire 30 à 60 minutes avant l’induction de l’anesthésie.
• +Enfants de moins de 12 ans
• +Midazolam Accord en seringue préremplie ne doit pas etre administré aux enfants de moins de 12 ans parce que les sousgraduations de la seringue préremplie ne permettent pas l’administration précise du produit dans cette population de patients. Toutefois, d’autres présentations de midazolam sont disponibles pour l’utilisation dans cette population.
• +Induction de l’anesthésie
• +Adultes
• +Lorsque midazolam est utilisé avant l’administration d’autres anesthésiques pour induire une anesthésie, la réponse individuelle est variable. La dose doit être augmentée progressivement par titration jusqu’à l’obtention de l’action souhaitée en fonction de l’âge et de l’état clinique du patient. Lorsque midazolam est utilisé avant ou en association à d’autres médicaments i.v. ou inhalés pour induire une anesthésie, la posologie initiale des différents médicaments peut se trouver à un niveau beaucoup plus faible (parfois 25% de leur dose initiale habituelle suffit).
• +Le degré d’anesthésie souhaité est obtenu par augmentation progressive de la dose (titration). L’administration de la dose i.v. initiale de midazolam doit être lente et progressivement croissante. Chaque augmentation de la dose, qui ne doit pas dépasser 5 mg, doit être injectée en 20 à 30 secondes. Une pause de 2 minutes doit être observée entre les injections pour titrer la dose.
• +Adultes de moins de 60 ans
• +·Une dose de 0,2 mg/kg, administrée par voie i.v. en 20 à 30 secondes et suivie d’une pause de 2 minutes pour évaluer l’action est en général suffisante.
• +·Chez les patients ne recevant pas de prémédication, de plus fortes doses peuvent s’avérer nécessaires (0,3–0,35 mg/kg); celles-ci sont administrées par voie i.v. en 20 à 30 secondes et sont suivies d’une pause de 2 minutes pour évaluer l’action. Si cela s’avère nécessaire pour achever l’induction de l’anesthésie, des augmentations de la dose d’environ 25% de la dose initiale peuvent être administrées chez les patients concernés. Pour achever l’induction de l’anesthésie, l’inhalation d’anesthésiques volatils fluides peut aussi être utilisée comme alternative. En cas de mauvaise réponse du patient, une dose totale allant jusqu’à 0,6 mg/kg peut être utilisée pour induire l’anesthésie; des doses aussi élevées peuvent toutefois retarder le réveil.
• +Adultes de plus de 60 ans et/ou patients dans un état critique ou à haut risque
• +·Chez les patients ne recevant pas de prémédication, la dose initiale la plus faible de 0,15-0,2 mg/kg est recommandée.
• +·Chez les patients recevant une prémédication, une dose de 0,05–0,15 mg/kg, administrée par voie i.v. en 20–30 secondes et suivie d’une pause de 2 minutes pour évaluer l’action est en général suffisante.
• +Enfants
• +L’utilisation de midazolam pour induire l’anesthésie est réservée aux adultes, car l’expérience chez l’enfant est très limitée.
• +Composante sédative de l’anesthésie balancée
• +Adultes
• +Utilisé comme composante sédative de l’anesthésie balancée, midazolam peut être administré sous forme d’une série de petites doses intermittentes (comprises entre 0,03 et 0,1 mg/kg) ou en perfusion i.v. continue (intervalle: 0,03–0,1 mg/kg/h), en général en association avec des analgésiques. La dose et l’intervalle posologique dépendent de la réponse individuelle du patient.
• +Chez l’adulte de plus de 60 ans ainsi que chez les patients dans un état critique et/ou à haut risque, de plus faibles doses d’entretien sont nécessaires.
• +Enfants
• +L’utilisation de midazolam comme composante sédative de l’anesthésie balancée est réservée à l’adulte car l’expérience chez l’enfant est très limitée.
• +Sédation en unité de soins intensifs
• +Le degré de sédation souhaité est obtenu par augmentation progressive de la dose de midazolam (titration de la dose). Selon les besoins cliniques, l’état général, l’âge et la médication associée, une perfusion continue ou l’administration intermittente d’injections en bolus sont ensuite effectuées (voir «Interactions»).
• +Adultes
• +L’administration de la dose i.v. initiale (0,03–0,3 mg/kg) doit être lente et progressivement croissante. Chaque augmentation de la dose de 1–2,5 mg doit être injectée en 20 à 30 secondes. Une pause de 2 minutes doit être observée entre les injections pour la titration de la dose.
• +La dose initiale doit être réduite voire supprimée chez les patients présentant une hypovolémie, une vasoconstriction ou une hypothermie.
• +Lorsque midazolam est associé à des analgésiques très puissants, il faut tout d’abord administrer ceux-ci afin de déjà évaluer leur action sédative. Le degré de sédation du patient peut ensuite être augmenté sans risque par titration de la dose de midazolam.
• +Dose i.v. d’entretien: La dose i.v. d’entretien peut se situer entre 0,03 et 0,2 mg/kg/h. La dose d’entretien doit être réduite chez les patients présentant une hypovolémie, une vasoconstriction ou une hypothermie. Si l’état du patient le permet, le degré de sédation doit être contrôlé régulièrement. En cas de sédation de longue durée, une perte d’effet nécessitant une augmentation de la dose peut survenir.
• +Enfants de moins de 12 ans
• +Midazolam Accord en seringue préremplie ne doit pas etre administré aux enfants de moins de 12 ans parce que les sousgraduations de la seringue préremplie ne permettent pas l’administration précise du produit dans cette population de patients. Toutefois, d’autres présentations de midazolam sont disponibles pour l’utilisation dans cette population.
• +Enfants à partir de 12 ans
• +Chez les patients intubés et ventilés, une dose initiale de 0,05–0,2 mg/kg doit être administrée par voie i.v. lente en au moins 2 à 3 minutes pour obtenir l’effet souhaité. Le midazolam ne doit pas être administré par voie i.v. rapide. La dose initiale est suivie d’une perfusion i.v. continue de 0,06-0,12 mg/kg/h (1–2 µg/kg/min) de midazolam. La vitesse de la perfusion peut être augmentée ou diminuée selon les besoins (en général de 25% de la vitesse de perfusion initiale ou de la vitesse choisie immédiatement après); pour renforcer ou maintenir l’effet, des doses supplémentaires de midazolam peuvent être administrées par voie i.v.
• +Lorsqu’un traitement par perfusion de midazolam est instauré chez des patients présentant des troubles hémodynamiques, la dose initiale habituelle doit être instaurée en titrant la dose par petits paliers et le patient doit être surveillé quant aux fluctuations hémodynamiques (p. ex. survenue d’une hypotension). Ces patients présentent aussi un risque de dépression respiratoire provoquée par midazolam; c’est pourquoi il faut étroitement surveiller leur fréquence respiratoire et la saturation en oxygène.
• +Instructions spéciales pour le dosage
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients insuffisants rénaux sévères, le midazolam peut provoquer une sédation plus prononcée et prolongée, s’accompagnant éventuellement d’une dépression respiratoire et circulatoire cliniquement significative. Le midazolam doit donc être dosé très prudemment dans cette population de patients et la dose doit être augmentée progressivement jusqu’à l’obtention de l’effet souhaité. La probabilité d’effets indésirables est plus élevée chez les patients insuffisants rénaux sévères (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Tableau 2 : Durée jusqu’au réveil (min) après la fin de la perfusion de midazolam *
• + Durée jusqu’au réveil (min)
• + Nombre de patients Moyenne ± déviation standard Fourchette
• +Tous les patients 37 27,8 ± 37,2 0–140
• +Patients sans insuffisance rénale ni hépatique 24 13,6 ± 16,4 0–58
• +Patients avec insuffisance rénale mais sans insuffisance hépatique 9 44,6 ± 42,5 2–120
• +Patients avec insuffisance rénale et hépatique 2 – 124–140
• -* Ref.: M.P. Shelly, M.A. Sultan. A. Bodenham and G.R. Park., the intensive care unit, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge CB2 2QQ, United Kingdom.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Leberfunktionsstörungen ist die Elimination von i.v. verabreichtem Midazolam verlangsamt, wodurch es zu einer Erhöhung der terminalen Halbwertszeit kommt. Die klinische Wirkung kann dadurch verstärkt und verlängert werden. Die zur Erreichung der gewünschten Wirkung erforderliche Dosis von Midazolam muss eventuell reduziert werden, und die Vitalfunktionen sollten sorgfältig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Kontraindikationen
• -Midazolam darf Patienten, die gegen Benzodiazepine oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung überempfindlich reagieren, nicht verabreicht werden.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Midazolam Fertigspritzen dürfen nur verabreicht werden, wenn dem Alter und der Grösse des Patienten entsprechende Reanimationsmöglichkeiten vorhanden sind, da die intravenöse Verabreichung von Midazolam die Myokardkontraktilität beeinträchtigen und eine Apnoe verursachen kann. In seltenen Fällen kam es zu schwerwiegenden kardiorespiratorischen Ereignissen wie Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand und/oder Herzstillstand. Die Wahrscheinlichkeit, dass solche lebensbedrohenden Ereignisse auftreten, ist erhöht, wenn die Injektion zu rasch gegeben oder eine zu grosse Dosis verabreicht wird.
• -Benzodiazepine werden nicht zur primären Behandlung einer Psychose empfohlen.
• -Falls eine Sedation bei erhaltenem Bewusstsein von einem Nicht-Anästhesisten vorgenommen werden soll, wird dringend empfohlen, die aktuellen Praxisrichtlinien zu konsultieren.
• -Prämedikation
• -Bei der Anwendung von Midazolam zur Prämedikation ist eine genaue Beobachtung des Patienten nach der Verabreichung unerlässlich, da das Ansprechen interindividuell variiert und Symptome einer Ãœberdosierung auftreten können.
• -Risikopatienten
• -Besondere Vorsicht ist bei der Verabreichung von Midazolam an Patienten geboten, die einer Gruppe mit erhöhtem Risiko angehören:
• -·Über 60-jährige Patienten.
• -·Patienten in kritischem Zustand.
• -·Patienten mit Organfunktionsstörungen:
• --Atemwegsstörungen.
• --Nierenfunktionsstörungen.
• --Leberfunktionsstörungen (Benzodiazepine können eine hepatische Enzephalopathie auslösen oder verstärken).
• --Herzfunktionsstörungen.
• -Bei diesen Patienten mit höherem Risiko ist eine niedrigere Dosierung (siehe «Dosierung/Anwendung») sowie laufende Ãœberwachung notwendig, um allfällige Veränderungen ihrer Vitalfunktionen frühzeitig zu erfassen.
• -Kriterien für die Entlassung von Patienten
• -Patienten, denen Midazolam parenteral verabreicht wird, sollten frühestens drei Stunden nach der letzten Injektion und in Begleitung einer Aufsichtsperson entlassen werden. Sie sind darauf aufmerksam zu machen, dass sie während mindestens zwölf Stunden kein Fahrzeug lenken und keine Maschine bedienen dürfen.
• -Toleranz
• -Bei der Verwendung von Midazolam als Langzeitsedativum auf Intensivpflegeabteilungen (IPS) wurde ein gewisser Wirkungsverlust beobachtet.
• -Entzugssymptome
• -Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einer Langzeitsedation von ≥ 2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannung, Schlafstörungen, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Depersonalisation, Taubheit und Kribbeln in den Extremitäten, Ãœberempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und physischem Kontakt.
• -Amnesie
• -Eine anterograde Amnesie kann bereits bei therapeutischer Dosierung auftreten, das Risiko steigt bei höherer Dosierung. Eine länger dauernde Amnesie kann bei ambulanten Patienten, die nach dem Eingriff nach Hause entlassen werden sollen, Probleme verursachen.
• -Paradoxe Reaktionen
• -Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (zum Beispiel tonisch-klonische Krämpfe und Muskelzittern), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wahnvorstellungen, Wut, Aggressivität, Angst, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und weitere verhaltensbezogene unerwünschte Wirkungen, paroxysmale Erregtheit und Tätlichkeiten sind im Zusammenhang mit Midazolam gemeldet worden. Diese Reaktionen können bei Verabreichung höherer Dosen und/oder nach rascher Injektion auftreten. Eine geringe Anfälligkeit für solche Reaktionen ist bei Kindern und nach höheren i.v. Dosen bei älteren Personen gemeldet worden. Sollte dies der Fall sein, ist ein Absetzen des Arzneimittels zu erwägen.
• -Veränderte Elimination von Midazolam
• -Die Elimination von Midazolam kann bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 wirken, verändert sein. Die Dosis von Midazolam muss eventuell entsprechend angepasst werden (siehe «Interaktionen»).
• -Die Elimination von Midazolam kann ferner bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, niedrigem Herzminutenvolumen sowie bei Neugeborenen verzögert sein (siehe «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Schlafapnoe
• -Die Midazolam Fertigspritze sollte bei Patienten mit Schlafapnoe-Syndrom nur mit grösster Vorsicht angewendet werden und die Patienten sollten regelmässig überwacht werden.
• -Gleichzeitige Verwendung mit Alkohol / ZNS-dämpfenden Substanzen
• -Die gleichzeitige Verwendung von Midazolam mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzen ist zu vermeiden, da es zu einer Verstärkung der klinischen Wirkung von Midazolam wie möglicher schwerer Sedierung, welche zum Koma oder zum Tod führen kann, sowie klinisch bedeutender respiratorischer und/oder kardiovaskulärer Depression kommen könnte (siehe «Interaktionen»).
• -Anamnese eines Alkohol-, Drogen- oder Arzneimittelmissbrauchs
• -Midazolam sollte bei Patienten, deren Anamnese auf Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch hinweist, nicht eingesetzt werden.
• -Andere
• -Wie bei allen Substanzen mit zentral dämpfender und/oder muskelrelaxierender Wirkung, ist besondere Vorsicht geboten, wenn Midazolam Patienten mit Myasthenia gravis verabreicht wird.
• -Abhängigkeit
• -Bei der Anwendung von Midazolam zur Langzeitsedation kann es zu einer körperlichen Abhängigkeit von Midazolam kommen. Das Abhängigkeitsrisiko nimmt mit der Dosis und der Behandlungsdauer zu und ist ebenfalls erhöht bei Patienten mit bestehendem Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch in der Anamnese.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen
• -Midazolam wird fast ausschliesslich durch das Cytochrom P450 3A (CYP3A4, CYP3A5) metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren können die Plasmakonzentrationen und folglich die pharmakodynamischen Effekte von Midazolam erhöhen oder verringern. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität ist kein anderer Mechanismus nachgewiesen worden, der klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam verursachen kann. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.
• -Bei gleichzeitiger Einnahme von CYP3A-Hemmern kann die klinische Wirkung von Midazolam verstärkt und verlängert werden, sodass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung von Midazolam abgeschwächt und verkürzt sein, wenn die Anwendung in Kombination mit einem CYP3A-Induktor erfolgt; so dass eine höhere Dosis benötigt wird.
• -Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (sogenannte «mechanismusbasierte Inhibition») kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Modulators mehrere Tage bis mehrere Wochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine «mechanismusbasierte Inhibition» von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Arzneimittel (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil, Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib); oder der Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B. Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine «mechanismusbasierte Inhibition» bewirken, führte die Anwendung von Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden, verwendet zur oralen Kontrazeption, und mit Grapefruitsaft (200 ml) nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Midazolam.
• -Die Intensität der CYP3A-Hemmung bzw. -Induktion durch Arzneimittel variiert stark. Das Antimykotikum Ketoconazol – ein sehr starker CYP3A-Hemmer – bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka das Fünffache. Das Tuberkulostatikum Rifampicin gehört zu den stärksten CYP3A-Induktoren, und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Midazolam nahm die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka 60 % ab.
• -Der Verabreichungsweg von Midazolam hat ebenfalls einen Einfluss darauf, wie stark sich seine Pharmakokinetik aufgrund der CYP3A-Modulation verändert:
• -a.Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da die CYP3A-Modulation nicht auf die Leber beschränkt ist, sondern auch in der Darmwand auftritt und folglich nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.
• -b.Es liegen keine Studien über die Auswirkungen der CYP3A-Modulation auf die Pharmakokinetik von intramuskulär verabreichtem Midazolam vor. Da das Arzneimittel nach intramuskulärer Injektion direkt in den Körperkreislauf gelangt, wird erwartet, dass sich die CYP3A-Modulation ähnlich auswirkt wie nach intravenöser Verabreichung von Midazolam.
• -c.In Ãœbereinstimmung mit pharmakokinetischen Grundsätzen haben klinische Studien ergeben, dass nach Verabreichung einer i.v. Einzeldosis von Midazolam die Veränderung der maximalen klinischen Wirkung infolge CYP3A-Modulation geringer ausfällt, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann. Nach länger dauernder Verabreichung von Midazolam sind jedoch bei Vorliegen einer CYP3A-Hemmung sowohl das Ausmass als auch die Dauer der Wirkung erhöht.
• -Die nachfolgenden Tabellen geben klinische Beispiele pharmakokinetischer Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam nach intravenöser Verabreichung. Es ist wichtig zu beachten, dass jedes Arzneimittel, das eine CYP3A-modulierende Wirkung in vitro oder in vivo besitzt, grundsätzlich die Plasmakonzentration und damit die Wirkung von Midazolam verändern kann. Die angegebenen nummerischen Werte stellen das Verhältnis der in Anwesenheit und Abwesenheit (Kontrolle) des Wirkstoffs, mit dem die Wechselwirkung besteht, gemessenen Parameter dar. Die Angaben aus klinischen Arzneimittelinteraktionsstudien für oral verabreichtes Midazolam sind nach den einzelnen Tabellen aufgeführt, falls keine gleichwertige Information über i.v. gegebenes Midazolam verfügbar ist. Wie oben erwähnt, sollte die Veränderung der Plasmakonzentration bei i.v. verabreichtem Midazolam geringer ausfallen als bei oraler Gabe.
• -Arzneimittel, die eine CYP3A-Hemmung bewirken
• -Tabelle 1: Wechselwirkungen zwischen intravenös verabreichtem Midazolam und CYP3A-Inhibitoren
• -Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t1/2), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte)
• -Starke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 5- bis 10-fach erhöht Dosierungsempfehlung: Nur auf der Intensivstation verabreichen, damit im Falle einer Atemdepression und/oder verlängerten Sedierung eine engmaschige klinische Ãœberwachung gewährleistet ist. Eine Dosisreduktion ist in Erwägung zu ziehen, insbesondere wenn mehr als eine intravenöse Dosis Midazolam verabreicht wird.
• -Azol-Antimykotika
• -Ketoconazol (oral, 3 Dosen alle 12 Stunden) gesunde Probanden (n = 9) ↑ Midazolam - ↑5,1(±1,9)a t1/2↑ 4,1a
• -HIV-Protease-Inhibitoren (inkl. mit Ritanovir geboosterte PIs)
• -Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (oral 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage) gesunde Probanden (n = 14) ↑ Midazolam - - CL↓ 0,23b (0,18-0,31)d
• -Mittelstarke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 2- bis 5-fach erhöht Dosierungs-Empfehlung: Patienten sollten engmaschig überwacht und eine Dosisreduktion für Midazolam sollte erwogen werden.
• -Azol-Antimykotika
• -Fluconazol oral 400 mg einmal täglich, am ersten Tag, 200 mg einmal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - - CL↓ 0,49a t1/2↑ 1,5a
• -Fluconazol (i.v. 30-min. Infusion täglich über 48 Stunden, 400 mg am ersten Tag, 200 mg danach) -Intensivpatienten (n = 10) ↑ Midazolam 1’-OH-Midazolam - ↑2-3a (n = 3) 1,2-1,3a (n = 4) «(n = 3) AUC1’OH/AUCmid-Verhältnis ↓0,58a
• -Itraconazol (oral 200 mg einmal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - - CL↓ 0,31a t1/2↑ 2,4a
• -Voriconazol (oral 400 mg zweimal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag) gesunde Probanden (n = 10) ↑ Midazolam - ↑3,61b (3,20-4,08)c Cl↓ 0,28 (0,25–0,31) t1/2↑ 2,93b (2,64-3,26)c
• -1’-OH-Midazolam 0,80b (0,69-0,93)c ↑1,53b (1,20-1,95)c AUC1’OH/AUCmid-Verhältnis ↓0,42b (0,35-0,52)c
• -HIV-Protease-Inhibitoren
• -Saquinavir (oral 1200 mg dreimal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - ↑2,49a t1/2↑ 2,32a CL↓ 0,44a
• -1’-OH-Midazolam ↓0,57a - AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ↓0,42a
• -Makrolid-Antibiotika
• -Clarithromycin (oral 500 mg zweimal täglich über 7 Tage) gesunde Probanden (n = 16) ↑ Midazolam - ↑2,75a t1/2↑ 2,66a CL↓ 0,36a
• -Schwache CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 1,25- bis < 2-fach erhöht Dosierungs-Empfehlung: Patienten überwachen und die Midazolamdosis bei Bedarf reduzieren.
• -Anästhetika
• -Propofol (i.v. Bolus 2 mg/kg, im Anschluss 9 mg/kg/h) (n = 12 Propofol, n = 12 Placebo) ↑ Midazolam - ↑1,58a t1/2↑ 1,61a CL↓0,63a
• -1’-OH-Midazolam - «0,94a -
• -Azol-Antimykotika
• -Posaconazol (oral 200 mg einmal täglich über 10 Tage) gesunde Probanden (n = 13) ↑ Midazolam (0,05 mg/kg) - ↑ 1,8a (1,5-2,14)c
• -Kalziumkanalblocker
• -Diltiazem (i.v. 0,1 mg/kg/h ab vor der Narkose bis zum nächsten Morgen) -Patienten mit Koronar-Bypass-OP (n = 15 Diltiazem, n = 15 Placebo) ↑ Midazolam (in Gegenwart von Alfentanil) - ↑ 1,24a (AUC ab dem Ende der Narkose bis zum ersten postoperativen Morgen) t1/2↑ 1,43a
• -Histaminrezeptor-2-Antagonisten
• -Cimetidin (orale Einzeldosis, 800 mg) gesunde Probanden (n = 8) ↑ Midazolam - ↑1,26a
• -HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren
• -Atorvastatin (oral 10-40 mg einmal täglich über ≥ 4 vorangehende Monate) -Patienten, 7 von 14 unter Atorvastatin ↑ Midazolam - ↑1,41a t1/2↑ 1,32a CL↓ 0,67a
• -Makrolid-Antibiotika
• -Erythromycin Oral 500 mg dreimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 14) ↑ Midazolam t1/2↑ 1,43-1,77a CL↓ 0,46-0,66a
• -Opioid-Analgetika
• -Fentanyl (i.v. 200 µg Einzeldosis) -Patienten (n = 15 Wirkstoff, n = 15 Placebo) ↑ Midazolam - ↑1,54a t1/2↑ 1,49a CL↓ 0,70a
• +*Réf.: M.P. Shelly, M.A. Sultan. A. Bodenham and G.R. Park., the intensive care unit, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge CB2 2QQ, United Kingdom.
• +Insuffisance hépatique
• +En cas d’insuffisance hépatique, l’élimination du midazolam administré par voie i.v. est ralentie ce qui entraîne une augmentation de la demi-vie terminale. L’action clinique peut en être renforcée et prolongée. La dose de midazolam nécessaire pour obtenir l’action souhaitée doit éventuellement être réduite et les fonctions vitales doivent être étroitement surveillées (Voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Contre-indications
• +Le midazolam ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité aux benzodiazépines ou à l’un des excipients conformément à la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Les seringues préremplies de midazolam ne doivent être utilisées que lorsque la possibilité de recourir à des techniques de réanimation adaptées à l’âge et à la taille du patient est garantie, étant donné que l’administration intraveineuse de midazolam peut compromettre la contractilité myocardique et entraîner une apnée. De graves événements cardio-respiratoires tels que dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire et/ou cardiaque ont été observés dans de rares cas. La probabilité que surviennent de tels événements mettant en jeu le pronostic vital est accrue si le produit est injecté trop rapidement ou si une dose trop importante est administrée.
• +Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement primaire d’une psychose.
• +Si une sédation vigile doit être effectuée par un médecin non-anesthésiste, il est impérativement conseillé de consulter les directives actuelles concernant la pratique dans ce domaine.
• +Prémédication
• +Lors de l’utilisation du midazolam pour la prémédication, une surveillance étroite du patient est indispensable après l’administration car la réponse varie d’un individu à l’autre et des symptômes de surdosage peuvent apparaître.
• +Patients à haut risque
• +La prudence est particulièrement de rigueur lors de l'administration du midazolam à des patients faisant partie d'un groupe à haut risque:
• +·patients de plus de 60 ans;
• +·patients dans un état critique;
• +·patients présentant des troubles de la fonction de certains organes:
• +troubles respiratoires;
• +troubles de la fonction rénale;
• +troubles de la fonction hépatique (les benzodiazépines peuvent déclencher ou aggraver une encéphalopathie hépatique);
• +troubles de la fonction cardiaque.
• +Ces patients à haut risque doivent recevoir des doses plus faibles (voir «Posologie/Mode d’emploi») et rester constamment sous surveillance afin que d’éventuelles modifications de leurs fonctions vitales puissent être décelées le plus rapidement possible.
• +Critères pour la sortie des patients de l’hôpital
• +Les patients à qui l'on a administré midazolam par voie parentérale ne doivent quitter l'hôpital que trois heures au plus tôt après la dernière injection et être accompagnés. Il faut attirer leur attention sur le fait qu'ils ne doivent ni conduire ni utiliser de machines pendant au moins douze heures.
• +Accoutumance
• +Une certaine perte d’efficacité a été observée lors de l’utilisation de midazolam à titre de sédatif de longue durée en unité de soins intensifs (SI).
• +Symptômes de sevrage
• +Comme le risque de symptômes de sevrage est augmenté lors de l’arrêt brusque du traitement, en particulier après une sédation de longue durée de ≥ 2–3 jours, une réduction progressive de la dose est recommandée. Les symptômes de sevrage suivants peuvent survenir: céphalées, diarrhée, myalgies, anxiété extrême, tension, troubles du sommeil, agitation, confusion, irritabilité, fluctuations de l’humeur, hallucinations et convulsions. Dans les cas sévères, les symptômes suivants peuvent survenir: dépersonnalisation, sensation d’engourdissement et de fourmillements dans les extrémités, hypersensibilité à la lumière, au bruit et au contact physique.
• +Amnésie
• +Une amnésie antérograde peut déjà survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmente avec la dose. Une amnésie prolongée peut poser problème chez des patients ambulatoires qui doivent rentrer chez eux après l’intervention.
• +Réactions paradoxales
• +Des réactions paradoxales telles qu’inquiétude, agitation, irritabilité, mouvements involontaires (par exemple convulsions tonico-cloniques et secousses musculaires), hyperactivité, animosité, idées délirantes, colère, agressivité, anxiété, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets indésirables comportementaux, excitation et actes de violence paroxysmiques, ont été rapportées en relation avec le midazolam. Ces réactions peuvent survenir après l’administration de fortes doses et/ou une injection rapide. Une faible susceptibilité à de telles réactions a été signalée chez les enfants et après de fortes doses i.v. chez les personnes âgées. Si cela est le cas, l’arrêt du traitement doit être envisagé.
• +Modification de l’élimination du midazolam
• +L’élimination du midazolam peut être modifiée chez les patients recevant des médicaments inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4. La dose de midazolam doit éventuellement être adaptée en conséquence (voir «Interactions»).
• +L’élimination du midazolam peut en outre être retardée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, un débit cardiaque faible ainsi que chez les nouveau-nés (voir «Pharmacocinétique» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Apnée du sommeil
• +La seringue préremplie de midazolam ne doit être utilisée qu’avec une extrême prudence chez les patients souffrant d’un syndrome d’apnée du sommeil et ces patients doivent être régulièrement surveillés.
• +Utilisation simultanée avec de l’alcool / des dépresseurs du SNC
• +Il faut éviter l’utilisation simultanée de midazolam et d’alcool et / ou de dépresseurs du SNC, en raison du risque d’accentuation de l’action clinique de midazolam, d’une sédation éventuellement sévère pouvant entraîner un coma ou le décès et d’une dépression respiratoire et / ou cardiovasculaire cliniquement significative (voir «Interactions»).
• +Antécédents d’abus d’alcool, de drogues ou de médicaments
• +Le midazolam ne doit pas être utilisé chez les patients dont l’anamnèse évoque un abus d’alcool ou de médicaments.
• +Autres
• +Comme avec toutes les substances exerçant une action dépressive centrale et / ou myorelaxante, une prudence particulière est de rigueur lorsque midazolam est administré à des patients atteints de myasthénie grave.
• +Dépendance
• +Une dépendance physique au midazolam peut survenir lors de l’utilisation du midazolam pour une sédation de longue durée. Le risque de dépendance augmente avec la dose et la durée du traitement et est également accru chez les patients ayant des antécédents d’abus d’alcool ou de médicaments.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques
• +Le midazolam est presque exclusivement métabolisé par le cytochrome P450 3A (CYP3A4, CYP3A5). Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques et, en conséquence, les effets pharmacodynamiques du midazolam. En dehors de la modulation de l’activité du CYP3A, aucun autre mécanisme susceptible de provoquer des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec le midazolam n’a été démontré. Aucune modification de la pharmacocinétique d’autres médicaments provoquée par le midazolam n’est connue.
• +En cas de prise simultanée d’inhibiteurs du CYP3A, l’action clinique du midazolam peut être renforcée et prolongée, imposant l’utilisation d’une dose plus faible. Inversement, en cas d’association avec un inducteur du CYP3A, l’action du midazolam peut être affaiblie et raccourcie, imposant l’utilisation d’une dose plus élevée.
• +En cas d’induction du CYP3A et d’inhibition irréversible (inhibition dite liée au mécanisme), l’effet sur la pharmacocinétique du midazolam résultant de l’administration du modulateur du CYP3A peut persister pendant plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les médicaments susceptibles de provoquer une inhibition du CYP3A liée au mécanisme comprennent: médicaments antibactériens (p. ex. clarithromycine, érythromycine, isoniazide), médicaments antirétroviraux (p. ex. inhibiteurs de la protéase du VIH tels que le ritonavir (y compris inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir et délavirdine), inhibiteurs des canaux calciques (p. ex. vérapamil, diltiazem), inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex. imatinib, lapatinib, idélalisib) ou raloxifène, un modulateur des récepteurs des estrogènes, ainsi que différents composants végétaux (p. ex. bergamottine). Contrairement aux autres substances provoquant une inhibition liée au mécanisme, l’utilisation d’éthinylestradiol en association au norgestrel ou au gestodène, utilisés pour la contraception orale, et au jus de pamplemousse (200 ml) n’a pas entraîné de modification cliniquement significative de l’exposition au midazolam.
• +L’intensité de l’inhibition ou de l’induction du CYP3A par des médicaments est très variable. L’antimycosique kétoconazole, un inhibiteur très puissant du CYP3A, a multiplié par cinq environ la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. Le tuberculostatique rifampicine est l’un des inducteurs du CYP3A les plus puissants et, lors d’une administration simultanée avec le midazolam, la concentration plasmatique du midazolam administré par voie i.v. a diminué d’environ 60%.
• +La voie d’administration du midazolam a également une influence sur l’intensité de la modification de sa pharmacocinétique liée à la modulation du CYP3A:
• +a.La modification de la concentration plasmatique devrait être plus faible lors d’une administration intraveineuse de midazolam que lors d’une prise orale, car la modulation du CYP3A ne se limite pas au foie, mais se produit aussi dans la paroi intestinale et a donc une incidence non seulement sur la clairance systémique, mais aussi sur la biodisponibilité du midazolam administré par voie orale.
• +b.Il n’existe pas d’études portant sur les effets de la modulation du CYP3A sur la pharmacocinétique du midazolam administré par voie intramusculaire. Comme le médicament parvient directement dans la circulation corporelle après injection intramusculaire, on peut s’attendre à ce que la modulation du CYP3A résulte en un effet correspondant à l’administration intraveineuse de midazolam.
• +c.En accord avec les principes pharmacocinétiques, les études cliniques ont montré qu’après administration d’une dose i.v. unique de midazolam, la modification de l’action clinique maximale secondaire à la modulation du CYP3A est plus faible tandis que la durée d’action peut être prolongée. Cependant, après une administration prolongée de midazolam, aussi bien l’intensité que la durée de l’action sont augmentées en présence d’une inhibition du CYP3A.
• +Les tableaux suivants fournissent des exemples cliniques d’interactions médicamenteuses pharmacocinétiques avec le midazolam après administration intraveineuse. Il est important de noter que chaque médicament possédant une action modulatrice du CYP3A in vitro ou in vivo peut en principe modifier la concentration plasmatique et ainsi l’action du midazolam. Les valeurs numériques indiquées représentent le rapport des paramètres mesurés en présence et en absence (témoin) du principe actif pour lequel existe l’interaction. Pour les cas où l’on ne dispose d’aucune information équivalente sur le midazolam administré par voie intraveineuse, les données provenant d’études cliniques portant sur les interactions médicamenteuses avec le midazolam administré par voie orale sont indiquées dans les différents tableaux. Comme mentionné ci-dessus, la modification de la concentration plasmatique devrait être plus faible avec le midazolam administré par voie i.v. qu’en cas de prise orale.
• +Médicaments inhibiteurs du CYP3A
• +Tableau 1: Interactions entre le midazolam administré par voie intraveineuse et des inhibiteurs du CYP3A
• +Principe actif Action sur le médicament Cmax (rapport des moyennes) AUC (rapport des moyennes) Demi-vie (t1/2), autres paramètres (rapport des moyennes)
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A: multiplication par 5 à 10 de l’AUC du midazolam Recommandation posologique: n’administrer qu’en unité de soins intensifs, afin d’assurer une surveillance clinique étroite en cas de dépression respiratoire et/ou de sédation prolongée. Une réduction de la dose doit être envisagée, notamment si plus d’une dose intraveineuse de midazolam est administrée.
• +Antifongiques azolés
• +Kétoconazole (voie orale, 3 doses toutes les 12 heures) -Sujets sains (n = 9) ↑ midazolam - ↑5,1(±1,9)a t1/2↑ 4,1a
• +Inhibiteurs de la protéase du VIH (y comp. IP potentialisés par le ritonavir)
• +Lopinavir/ritonavir (LPV/R) (voie orale, 400 mg de LPV + 100 mg de R deux fois par jour pendant 14 jours) -Sujets sains (n = 14) ↑ midazolam - - CL↓ 0,23b (0,18-0,31)d
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A: multiplication par 2 à 5 de l’AUC du midazolam Recommandation posologique: les patients doivent être étroitement surveillés et une réduction de la dose du midazolam doit être envisagée.
• +Antifongiques azolés
• +Fluconazole voie orale, 400 mg une fois par jour, le premier jour, 200 mg une fois par jour pendant 5 jours) -Sujets sains (n = 12) ↑ midazolam - - CL↓ 0,49a t1/2 ↑ 1,5a
• +Fluconazole (voie i.v., perfusion de 30 min par jour pendant 48 heures, 400 mg le premier jour, puis 200 mg) -Patients en unité de soins intensifs (n = 10) ↑ midazolam 1’-OH-midazolam - ↑ 2-3a (n = 3) 1,2-1,3a (n = 4) « (n = 3) Rapport AUC1’OH/AUCmid↓ 0,58a
• +Itraconazole (voie orale, 200 mg une fois par jour pendant 6 jours) -Sujets sains (n = 12) ↑ midazolam - - CL↓ 0,31a t1/2 ↑ 2,4a
• +Voriconazole (voie orale, 400 mg deux fois par jour le premier jour, 200 mg deux fois par jour le deuxième jour) -Sujets sains (n = 10) ↑ midazolam - ↑ 3,61b (3,20-4,08)c Cl ↓ 0.28 (0.25 – 0.31) t1/2↑ 2,93b (2,64-3,26)c
• +1’-OH-midazolam 0,80b (0,69-0,93)c ↑1,53b (1,20-1,95)c Rapport AUC1’OH/AUCmid ↓0,42b (0,35-0,52)c
• +Inhibiteurs de la protéase du VIH
• +Saquinavir (voie orale, 1200 mg trois fois par jour pendant 5 jours) -Sujets sains (n = 12) ↑ midazolam - ↑ 2,49a t1/2↑ 2,32a CL ↓ 0,44a
• +1’-OH-midazolam ↓0,57a - Rapport AUC1’-OH/AUCmid ↓0,42a
• +Antibiotiques du groupe des macrolides
• +Clarithromycine (voie orale, 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours) -Sujets sains (n = 16) ↑ midazolam - ↑2,75a t1/2 ↑ 2,66a CL↓ 0,36a
• +Inhibiteurs faibles du CYP3A: multiplication par 1,25 à < 2 de l’AUC du midazolam Recommandation posologique: surveiller les patients et réduire la dose de midazolam si nécessaire.
• +Anesthésiques
• +Propofol (bolus i.v., 2 mg/kg, puis 9 mg/kg/h) (n = 12 propofol, n = 12 placebo) ↑ midazolam - ↑ 1,58a t1/2 ↑ 1,61a CL↓0,63a
• +1’-OH-midazolam - « 0,94a -
• +Antifongiques azolés
• +Posaconazole (voie orale, 200 mg une fois par jour pendant 10 jours) -Sujets sains (n = 13) ↑ midazolam (0,05 mg/kg) - ↑ 1,8a (1,5-2,14)c
• +Inhibiteurs des canaux calciques
• +Diltiazem (voie i.v., 0,1 mg/kg/h depuis avant l’anesthésie jusqu’au lendemain matin) -Patients subissant un pontage coronarien (n = 15 diltiazem, n = 15 placebo) ↑ midazolam (en présence d’alfentanil) - ↑ 1,24a (AUC de la fin de l’anesthésie jusqu’au premier matin postopératoire) t1/2↑ 1,43a
• +Antihistaminiques des récepteurs H2
• +Cimétidine (voie orale, dose unique, 800 mg) -Sujets sains (n = 8) ↑ midazolam - ↑ 1,26a
• +Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
• +Atorvastatine (voie orale, 10-40 mg une fois par jour pendant ³ 4 mois précédents) -Patients, 7 sur 14 traités par l’atorvastatine ↑ midazolam - ↑ 1,41a t1/2↑ 1,32a CL↓ 0,67a
• +Antibiotiques du groupe des macrolides
• +Érythromycine Voie orale, 500 mg trois fois par jour pendant plusieurs jours -Sujets sains (n = 14) ↑ midazolam t1/2 ↑ 1,43-1,77a CL↓ 0,46-0,66a
• +Analgésiques opioïdes
• +Fentanyl (voie i.v., 200 µg, dose unique) -Patients (n = 15 principe actif, n = 15 placebo) ↑ midazolam - ↑1,54a t1/2 ↑ 1,49a CL↓ 0,70a
• -1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t1/2; Halbwertzeit
• -a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
• -d Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
• -c 90%-KI
• -d 95%-KI
• -Weitere Informationen aus der Anwendung oralen Midazolams
• -Starke CYP3A-Inhibitoren
• -·Makrolid-Antibiotika: Telithromycin erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 6-fach.
• -·Nefazodon erhöhte die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams 4,4-fach, bei einer 1,6-fachen Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.
• -·Für Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie CYP3A4 stark hemmen, wobei die Nachweise entweder in vitro (Imatinib, Lapatinib) oder nach oraler Gabe in vivo erfolgten (Idelalisib) Nach der gleichzeitigen Gabe von Idelalisib war die Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam durchschnittlich 5,4-fach erhöht.
• -Mittelstarke CYP3A-Inhibitoren
• -·Die Auswirkungen von Roxithromycin auf die Pharmakokinetik von Midazolam sind geringer als die von Erythromycin und Clarithromycin. Nach der oralen Gabe war die Plasmakonzentration von Midazolam um etwa 50 % erhöht, im Vergleich zu einem 4,4fachen durch Erythromycin verursachten Anstieg und einem 2,6-fachen Anstieg durch Clarithromycin. Die geringe Verlängerung der terminalen Halbwertzeit von Midazolam um etwa 30 % lässt einen eher geringen Effekt von Roxithromycin auf intravenös verabreichtes Midazolam erwarten].
• -·NK1-Rezeptor-Antagonisten (Aprepitant, Netupitant, Casoprepitant erhöhten die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams dosisabhängig um etwa 2,5-fach bis 3,5-fach und verlängerten die terminale Halbwertzeit etwa 1,5-fach bis 2-fach.
• -·Verapamil erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 3-fach. Die terminale Halbwertzeit von Midazolam verlängerte sich um 41 %.
• -Schwache CYP3A-Inhibitoren
• -·Fluvoxamin führte zu einem leichten Anstieg der Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams (28 %), während sich die terminale Halbwertzeit verdoppelte.
• -·Für eine Reihe von Arzneimitteln und pflanzlichen Medikamenten wurde eine schwache Wechselwirkung mit der Midazolam-Elimination bei gleichzeitiger Änderung der Exposition beobachtet (< 2-fache Änderung der AUC) (Bicalutamid, Everolimus, Cyclosporin, Simeprevir, Propiverin, Berberin, das sich auch in Gelbwurzel findet). Nach der i.v. Gabe ist eine weitere Dämpfung der schwachen Wechselwirkungen zu erwarten.
• -·Chlorzoxazon verringerte das Verhältnis des von CYP3A gebildeten Metaboliten 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet) zu Midazolam, was auf eine CYP3A-hemmende Wirkung hinweist.
• -Arzneimittel, die eine CYP3A-Induktion bewirken
• -Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen intravenös verabreichtem Midazolam und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren
• -Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t1/2), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte)
• -Starke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥80 % verkleinert Dosierungsempfehlung: Bei bereits mit starken CYP3A4 Induktoren behandelten Patienten ist Midazolam vorsichtig zu verabreichen und die Midazolamdosierung sollte entsprechend angepasst werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
• -Antibiotika
• -Rifampicin (oral 600 mg einmal täglich über 7 Tage) gesunde Probanden, 14 junge Männer, 14 junge Frauen, 10 ältere Männer, 14 ältere Frauen ↓Midazolam - ↓0,45a t1/2↓ 0,50a CL↑ 2,18a
• -Schwache CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥ 20% bis < 50% verkleinert Empfehlung: Die Wirksamkeit von Midazolam kann reduziert sein. Ziehen Sie in Betracht, die Midazolamdosis zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
• -Antithrombotika
• -Ticagrelor (oral 270 mg, 180 mg 12 Std später, dann 180 mg zweimal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 26) « Midazolam - « 0,88 (0,79-0,97)c t1/2 «1,09b CL«1,09b
• -1’-OH-Midazolam «1,08b «1,00 (0,92-1,09)c AUC1’OH/AUCmid -Verhältnis «1,09c
• -4-OH-Midazolam «0,98b ¯0,710b AUC4OH/AUCmid-Verhältnis ¯0,77 (0,69-0,86)c
• -Pflanzliche Arzneimittel
• -Echinacea-purpurea-Wurzelextrakt (oral 400 mg viermal täglich über 8 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↓Midazolam - ↓0,75c (0,63-0,88)d t1/2↓ 0,57c (0,41-0,73)d CL↑ 1,33c (1,16-150)
• -1’-OH-Midazolam Fraktion der Dosis im Urin als 1’-OH-Mid «0,88c (0,79-0,97)d
• -Johanniskraut Oral 300 mg dreimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 32) ↓Midazolam 1’-OH-Midazolam ↓0.49a ↓0,79c t1/2 «0,84-0,85a CL↑ 1,27-1,44a Fraktion der Dosis im Urin als 1’OH-Mid « 93.4a
• -Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
• -Efavirenz (oral 400 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 12) ↓Midazolam 1’-OH-Midazolam - ↓0,79c CL↑ 1,27c AUC1’OH/AUCmid -Verhältnis «1,09c
• +1’-OH: 1’-OH-midazolam; AUC: aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL: clairance; Cmax: concentration maximale; i.v.: intraveineux; mid: midazolam; t1/2: demi-vie
• +a Rapport des moyennes arithmétiques (±ET)
• +b Rapport des moyennes géométriques (GMR; Geometric Mean Ratio) ou moyennes géométriques des moindres carrés (GLS; Geometric Least Square) (IC à 90%)
• +c IC à 90%
• +d IC à 95%
• +Autres informations provenant de l’utilisation du midazolam administré par voie orale
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A
• +·Antibiotiques du groupe des macrolides: la télithromycine a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 6.
• +·La néfazodone a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 4,4 et sa demi-vie terminale par 1,6.
• +·Il est apparu que les inhibiteurs de la tyrosine kinase inhibent fortement le CYP3A4, aucune preuve n’ayant toutefois été apportée, que ce soit in vitro (imatinib, lapatinib) ou après administration orale in vivo (idélalisib) Après l’administration concomitante d’idélalisib, l’exposition au midazolam administré par voie orale était multipliée en moyenne par 5,4.
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A
• +·Les effets de la roxithromycine sur la pharmacocinétique du midazolam sont plus faibles que ceux de l’érythromycine et de la clarithromycine. Après administration orale, la concentration plasmatique du midazolam a augmenté d’environ 50% tandis que l’érythromycine et la clarithromycine l’ont multiplié respectivement par 4,4 et 2,6. Le faible allongement de la demi-vie terminale du midazolam, d’environ 30%, indique que la roxithromycine devrait avoir un effet plutôt faible sur le midazolam administré par voie intraveineuse.
• +·Les antagonistes des récepteurs de la NK1 (aprépitant, nétupitant, casoprépitant) ont multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par environ 2,5 à 3,5, de manière dose-dépendante, et la demi-vie terminale par environ 1,5 à 2.
• +·Le vérapamil a multiplié la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale par 3. La demi-vie terminale du midazolam a augmenté de 41%.
• +Inhibiteurs faibles du CYP3A
• +·La fluvoxamine a entraîné une légère augmentation de la concentration plasmatique du midazolam administré par voie orale (28%) et a multiplié par deux sa demi-vie terminale.
• +·Pour plusieurs médicaments et phytomédicaments, une faible interaction avec l’élimination du midazolam, s’accompagnant d’une modification concomitante de l’exposition, a été observée (multiplication par <2 de l’AUC) (bicalutamide[, évérolimus, cyclosporine, siméprévir, propivérine, berbérine présente aussi dans le curcuma). Après administration i.v., une atténuation supplémentaire des faibles interactions est probable.
• +·La chlorzoxazone a diminué le rapport entre le métabolite généré par le CYP3A, le 1’hydroxymidazolam (appelé aussi αhydroxymidazolam), et le midazolam, ce qui indique que la chlorzoxazone a un effet inhibiteur sur le CYP3A.
• +Médicaments inducteurs du CYP3A
• +Tableau 2: Interactions entre le midazolam administré par voie intraveineuse et des inducteurs du CYP3A
• +Principe actif Action sur le médicament Cmax (rapport des moyennes) AUC (rapport des moyennes) Demi-vie (t1/2), autres paramètres (rapport des moyennes)
• +Inducteurs puissants du CYP3A: diminution de l’AUC du midazolam de ≥80% Recommandation posologique: chez les patients déjà traités par des inducteurs puissants du CYP3A4, le midazolam doit être administré avec prudence et la posologie du midazolam doit être ajustée en conséquence pour obtenir l’action souhaitée.
• +Antibiotiques
• +Rifampicine (voie orale, 600 mg une fois par jour pendant 7 jours) -Sujets sains, 14 jeunes hommes, 14 jeunes femmes, 10 hommes âgés, 14 femmes âgées ↓ midazolam - ↓0,45a t1/2 ↓ 0,50a CL↑ 2,18a
• +Inducteurs faibles du CYP3A: diminution de l’AUC du midazolam de ≥ 20% à < 50% Recommandation: l’efficacité du midazolam peut être réduite. Envisagez d’augmenter la dose de midazolam, pour obtenir l’action souhaitée.
• +Antithrombotiques
• +Ticagrélor (voie orale, 270 mg, 180 mg 12 heures plus tard, puis 180 mg deux fois par jour pendant 6 jours) -Sujets sains (n = 26) «midazolam - «0,88 (0,79-0,97)c t1/2 «1,09b CL « 1,09b
• +1’-OH-midazolam «1,08b «1,00 (0,92-1,09)c Rapport AUC1’OH/AUCmid «1,09c
• +4-OH-midazolam «0,98b ¯0,710b Rapport AUC4’OH/AUCmid ↓ 0,77 (0,69-0,86)c
• +Phytomédicaments
• +Extrait de racine d’Echinacea purpurea (voie orale, 400 mg quatre fois par jour pendant 8 jours) -Sujets sains (n = 12) ↓ midazolam - ↓0,75c (0,63-0,88)d t1/2 ↓ 0,57c (0,41-0,73)d CL↑ 1,33c (1,16-150)
• +1’-OH-midazolam Fraction de la dose dans les urines sous forme de 1’-OH-mid «0,88c (0,79-0,97)d
• +Millepertuis voie orale, 300 mg trois fois par jour pendant plusieurs jours -Sujets sains (n = 32) ↓midazolam 1’-OH-midazolam ↓0.49a ↓0,79c t1/2 « 0,84-0,85a CL↑ 1,27-1,44a Fraction de la dose dans les urines sous forme de 1’OH-mid «93.4a
• +Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
• +Éfavirenz (voie orale, 400 mg, dose unique) -Sujets sains (n = 12) ↓midazolam 1’-OH-midazolam - ↓0,79c CL↑ 1,27c Rapport AUC1’OH/AUCmid «1,09c
• -1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t1/2; Halbwertzeit
• -a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
• -b geometrisches Mittel
• -c Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
• -d 90%-KI
• -Weitere Informationen aus der Anwendung oralen Midazolam
• -Starke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥80 % verkleinert
• -·Carbamazepin / Phenytoin: Wiederholte Gaben von Carbamezepin oder Phenytoin führten zu einem Rückgang der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90 % und zu einer Verkürzung der terminalen Halbwertzeit um etwa 60 %.
• -·Die sehr starke CYP3A4-Induktion, die sich nach Gabe von Mitotan oder Enzalutamid zeigt, führte bei Patienten mit Krebs zu einem ausgeprägten und lange anhaltenden Absinken des Midazolamspiegels. Die AUC oral verabreichten Midazolams war auf 5 % bzw. 14 % des normalen Werts abgesenkt.
• -Schwache CYP3A-Induktoren: Die AUC von Midazolam nahm um ≥20% bis < 50% ab.
• -·Clobazam und Efavirenz sind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und verkleinern die AUC von Midazolam um etwa 30%. Daraus ergibt sich eine 4-5-fache Zunahme des Verhältnisses des wirksamen Metaboliten (α-Hydroxy-Midazolam) zur Ausgangssubstanz, deren klinische Bedeutung jedoch nicht bekannt ist.
• -·Vemurafenib moduliert die CYP-Isozyme und hemmt CYP3A4 leicht: Die wiederholte Gabe führt zu einem mittleren Rückgang der Exposition gegenüber oralem Midazolam von 39% (bis zu 80% bei Einzelpersonen).
• -Pflanzliche Arzneimittel
• -·Quercetin (auch in Gingko biloba enthalten) und Panax ginseng wirken beide schwach enzyminduzierend und verringerten die Exposition gegenüber Midazolam nach dessen oraler Gabe um 20-30%.
• -Akute Proteinverdrängung
• -Valproinsäure: Erhöhte Konzentration freien Midazolams aufgrund der Verdrängung von Plasmaprotein-Bindungsstellen durch Valproinsäure können nicht ausgeschlossen werden, wobei jedoch die klinische Bedeutung einer solchen Wechselwirkung nicht bekannt ist.
• -Pharmakodynamische Arzneimittelinteraktionen
• -Von der gleichzeitigen Anwendung von Midazolam mit anderen Sedativa oder Hypnotika – einschliesslich Alkohol – ist eine verstärkte sedierende bzw. schlafanstossende Wirkung zu erwarten. Beispiele von Substanzen: Opiate/Opioide (Anwendung als Analgetika, Antitussiva oder zur Substitutionstherapie), Neuroleptika, andere Benzodiazepine, die als Anxiolytika oder Hypnotika verwendet werden, Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat, sedierende Antidepressiva, Antihistaminika sowie zentral wirksame Antihypertensiva. Midazolam verringert die minimale alveoläre Konzentration von Inhalationsnarkotika.
• -Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedierung, und kardiorespiratorische Depression sind auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Antidepressiva einschliesslich Alkohol möglich. Deshalb sollte eine adäquate Ãœberwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe «Überdosierung»).
• -Es ist aufgezeigt worden, dass eine Spinalanästhesie die sedierende Wirkung von i.v. verabreichtem Midazolam verstärken kann. Die Dosis von Midazolam muss daher in solchen Fällen reduziert werden. Bei der intramuskulären Verabreichung von Lidocain oder Bupivacain verringert sich die zur Sedierung erforderliche Dosis von i.v. verabreichtem Midazolam.
• -Arzneimittel, welche die Aufmerksamkeit und die Gedächtnisfunktion verstärken, wie z.B. Physostigmin, hoben die schlafanstossende Wirkung von Midazolam auf. Analog bewirkten auch 250 mg Koffein eine partielle Aufhebung der sedierenden Wirkung von Midazolam.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fetus in Verbindung mit Benzodiazepin-Verabreichung während der Schwangerschaft.
• -Midazolam sollte deshalb in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• -Besondere Vorsicht ist geboten, wenn gegen Ende der Schwangerschaft und unter der Geburt Benzodiazepine verwendet werden, da es beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus («floppy-infant» Syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.
• -Inzwischen wird ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Benzodiazepinen während des ersten Trimesters der Schwangerschaft vermutet.
• -Stillzeit
• -Midazolam tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über. Stillenden Müttern ist zu raten, nach der Verabreichung von Midazolam 24 Stunden lang nicht zu stillen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Sedation, Amnesie, Konzentrationsschwäche sowie beeinträchtige Muskelfunktion wirken sich nachteilig auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen aus. Vor der Verabreichung von Midazolam muss der Patient darauf hingewiesen werden, dass er bis zum vollständigen Abklingen der Wirkung des Arzneimittels, mindestens jedoch während 12 Stunden nach der letzten Injektion, weder Fahrzeuge lenken noch Maschinen bedienen darf. Der Arzt sollte entscheiden, wann der Patient diese Tätigkeiten wieder aufnehmen darf.
• -Bei Schlafdefizit oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit für eine reduzierte Wachsamkeit erhöht sein (siehe «Interaktionen»).
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Nach Injektion von Midazolam wurde sehr selten über das Auftreten der folgenden Nebenwirkungen berichtet.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Allgemeine Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen, kardiovaskuläre Reaktionen, Bronchospasmen), Angioödem, anaphylaktischer Schock.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Verwirrtheit, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen, verminderte Aufmerksamkeit, Müdigkeit. Gelegentlich wurde über Veränderungen bei der Libido berichtet.
• -Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (wie tonische/klonische Bewegungen und Muskelzucken), Hyperaktivität, Nervosität, Feindseligkeit, Wutausbrüche, Aggressivität, Angst, Alpträume, auffällige Träume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und weitere verhaltensbezogene unerwünschte Wirkungen, paroxysmale Erregung und Angriffe wurden besonders bei Kindern und älteren Personen berichtet.
• -Abhängigkeit
• -Die Verwendung von Midazolam - auch in therapeutischen Dosierungen - kann zu körperlicher Abhängigkeit führen. Nach längerer intravenöser Verabreichung können nach dem Absetzen, besonders nach abruptem Absetzen des Präparates, Entzugserscheinungen einschliesslich Entzugskrämpfe auftreten.
• -Bei mehrfach Drogenabhängigen wurde über Fälle von Missbrauch berichtet.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Länger dauernde Sedierung, verminderte Aufmerksamkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, postoperative Sedation, anterograde Amnesie, deren Dauer direkt von der verabreichten Dosis abhängt. Die anterograde Amnesie kann nach Beendigung des Eingriffes noch immer vorliegen und in einzelnen Fällen wurde über lange anhaltende Amnesie berichtet.
• -Herzerkrankungen
• -Herzstillstand, Bradykardie.
• -In seltenen Fällen traten schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen auf. Diese umfassten Herzstillstand, Hypotonie, Bradykardie, und vasodilatatorische Wirkungen. Die Wahrscheinlichkeit für lebensbedrohliche Ereignisse ist bei Erwachsenen über 60 Jahren und Personen mit vorher bestehender Ateminsuffizienz oder eingeschränkter Herzfunktion erhöht, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen traten in seltenen Fällen auf. Diese umfassten Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand, Dyspnoe und Laryngospasmus. Lebensbedrohliche Ereignisse treten eher bei Erwachsenen über 60 Jahren und respiratorisch vorgeschädigten Patienten sowie Patienten mit Herzinsuffizienz auf, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schluckauf.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Ãœbelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Erythem und Schmerzen an der Injektionsstelle, Thrombophlebitis, Thrombosen.
• -Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Bei Patienten, die Benzodiazepine erhalten, wurden vermehrt Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung bzw. Einnahme von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) sowie bei älteren Patienten erhöht.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Symptome
• -Benzodiazepine verursachen im Allgemeinen Benommenheit, Ataxie, Dysarthrie und Nystagmus. Eine Midazolam-Ãœberdosis ist selten lebensbedrohlich, wenn das Arzneimittel alleine eingenommen wird, kann aber möglicherweise zu Areflexie, Apnoe, Hypotonie, kardiorespiratorischer Depression und in seltenen Fällen zum Koma führen. Falls ein Koma eintritt, dauert es in der Regel wenige Stunden, kann jedoch bei älteren Patienten verlängert und zyklisch sein. Die atemdepressiven Wirkungen von Benzodiazepinen sind bei Patienten mit Atemwegserkrankungen schwerwiegender.
• -Benzodiazepine verstärken die Wirkung anderer ZNS-dämpfender Substanzen einschliesslich Alkohol.
• -Behandlung
• -Die Vitalfunktionen des Patienten überwachen und unterstützende Massnahmen einleiten, falls durch den klinischen Zustand des Patienten angezeigt. Im Besonderen benötigen die Patienten möglicherweise eine symptomatische Behandlung der kardiorespiratorischen oder der zentralnervösen Wirkungen.
• -Bei oraler Einnahme sollte die weitere Resorption mittels geeigneter Methoden z.B. Behandlung mit Aktivkohle innerhalb von 1-2 Stunden vermieden werden. Bei Verwendung von Aktivkohle müssen die Atemwege von schläfrigen Patienten geschützt werden. Bei Mischintoxikationen ist eine Magenspülung in Betracht zu ziehen, jedoch nicht als Routinemassnahme.
• -Bei einer schwerwiegenden ZNS-Depression ist die Verwendung von Anexate® (Wirkstoff Flumazenil), einem Benzodiazepinantagonist, in Betracht zu ziehen. Dieser sollte nur unter engmaschiger Ãœberwachung verabreicht werden. Da es eine kurze Halbwertszeit (ca. 1 Stunde) besitzt, müssen Patienten, die Flumazenil erhalten, überwacht werden, wenn die Wirkung nachlässt. Flumazenil ist zusammen mit Arzneimitteln (z.B. trizyklischen Antidepressiva), die die Anfallsschwelle senken, mit äusserster Vorsicht zu verwenden. Für weitere Informationen zum korrekten Gebrauch dieses Arzneimittels, siehe Fachinformation für Anexate® (Flumazenil).
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +1’-OH: 1’-OH-midazolam; AUC: aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL: clairance; Cmax: concentration maximale; i.v.: intraveineux; mid: midazolam; t1/2: demi-vie
• +a Rapport des moyennes arithmétiques (±ET)
• +b Moyenne géométrique
• +c Rapport des moyennes géométriques (GMR; Geometric Mean Ratio) ou moyennes géométriques des moindres carrés (GLS; Geometric Least Square) (IC à 90%)
• +d IC à 90%
• +Autres informations provenant de l’utilisation du midazolam administré par voie orale
• +Inducteurs puissants du CYP3A: diminution de l’AUC du midazolam de ≥80%
• +·Carbamazépine / phénytoïne: des doses répétées de carbamazépine ou de phénytoïne ont provoqué une baisse de la concentration plasmatique de midazolam administré par voie orale allant jusqu’à 90% et une diminution de la demi-vie terminale d’environ 60%.
• +·La très forte induction du CYP3A4 observée après administration de mitotane ou d’enzalutamide, a entraîné une diminution importante et prolongée de la concentration de midazolam chez les patients cancéreux. L’AUC du midazolam administré par voie orale a été réduite à 5% et 14% de la valeur normale.
• +Inducteurs faibles du CYP3A: l’AUC du midazolam a diminué de ≥20% à < 50%.
• +·Le clobazam et l’éfavirenz sont des inducteurs faibles du métabolisme du midazolam et ils diminuent l’AUC du midazolam d’environ 30%. Il en résulte une multiplication par 4-5 du rapport entre le métabolite actif (αhydroxymidazolam) et la substance mère, dont la pertinence clinique est encore inconnue.
• +·Le vémurafénib module les isoenzymes du CYP et inhibe légèrement le CYP3A4: l’administration répétée entraîne une diminution moyenne de l’exposition au midazolam administré par voie orale de 39% (jusqu’à 80% chez certaines personnes).
• +Phytomédicaments
• +·La quercétine (également présente dans le Gingko biloba) et Panax ginseng sont tous deux de faibles inducteurs enzymatiques et diminuent l’exposition au midazolam de 20-30% après l’administration par voie orale.
• +Déplacement aigu du site de liaison aux protéines plasmatiques
• +Acide valproïque: une augmentation de la concentration de midazolam libre due à l’éviction de son site de liaison aux protéines plasmatiques par l’acide valproïque ne peut pas être exclue, mais la pertinence clinique d’une telle interaction est inconnue.
• +Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques
• +En cas d’utilisation simultanée de midazolam et d’autres sédatifs ou hypnotiques (y compris l’alcool), il y a lieu de s’attendre à une action sédative ou hypnoinductrice renforcée. Exemples de substances: opiacés / opioïdes (utilisation comme analgésiques, antitussifs ou en traitement de substitution), neuroleptiques, autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, barbituriques, propofol, kétamine, étomidate, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques et antihypertenseurs d’action centrale. Le midazolam diminue la concentration minimale alvéolaire des anesthésiques inhalés.
• +Une accentuation des effets indésirables, tels qu’une sédation et une dépression cardio-respiratoire peut également survenir en cas d’administration simultanée de midazolam et d’antidépresseurs d’action centrale, y compris l’alcool. C’est pourquoi une surveillance adéquate des fonctions vitales devra être effectuée. Il faut renoncer à toute prise d’alcool après l’administration de midazolam (voir «Surdosage»).
• +On a montré qu’une rachianesthésie peut renforcer l’action sédative du midazolam administré par voie i.v. La dose de midazolam doit donc être réduite dans de tels cas. La dose de midazolam administré par voie i.v. nécessaire à la sédation diminue lors de l’administration intramusculaire de lidocaïne ou de bupivacaïne.
• +Les médicaments renforçant l’attention et la mémoire, comme la physostigmine, suppriment l’effet hypnoinducteur du midazolam. De la même façon, 250 mg de caféine provoquent aussi une levée partielle de l’effet sédatif du midazolam.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Des indices clairs montrent qu’il existe, pour le fÅ“tus humain, un risque lié à l’administration de benzodiazépines pendant la grossesse.
• +Le midazolam ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +La prudence est de rigueur lors de l’administration de benzodiazépines vers la fin de la grossesse et au moment de la naissance, étant donné que des irrégularités de la fréquence cardiaque et une hypotension peuvent se produire chez le fÅ“tus, de même que, chez le nouveau-né, une envie moindre de téter, une dépression respiratoire, une baisse de l’activité, une diminution de la tonicité musculaire («floppy infant syndrome») ainsi que des symptômes de sevrage et une hypothermie peuvent survenir.
• +Un risque accru de malformations congénitales associé à l’utilisation de benzodiazépines pendant le premier trimestre de la grossesse est aujourd’hui suspecté.
• +Allaitement
• +Le midazolam passe en faible quantité dans le lait maternel. Il faut conseiller aux mères de ne pas allaiter pendant les 24 heures suivant l’administration du midazolam.
• +Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines
• +La sédation, l’amnésie, les difficultés de concentration et la perturbation de la fonction musculaire ont des effets défavorables sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. Avant d’administrer midazolam, il faut indiquer au patient de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser de machines jusqu’à la disparition complète de l’action du médicament, mais au moins pendant les 12 heures suivant la dernière injection. Le médecin doit décider quand le patient peut reprendre ces activités.
• +Une baisse de la vigilance est plus probable en cas de manque de sommeil ou de consommation d’alcool (voir «Interactions»).
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables ci-après ont été observés dans de très rares cas après l’injection du midazolam.
• +Affections du système immunitaire
• +Réactions d’hypersensibilité générales (réactions cutanées, réactions cardiovasculaires, bronchospasmes), angiÅ“dème, choc anaphylactique.
• +Affections psychiatriques
• +Confusion mentale, désorientation, fluctuations de l’humeur et instabilité émotionnelle, réduction de l’attention, fatigue. Des modifications de la libido ont occasionnellement été rapportées.
• +Des réactions paradoxales telles qu’inquiétude, agitation, irritabilité, mouvements involontaires (tels que mouvements tonico-cloniques et secousses musculaires), hyperactivité, nervosité, animosité, accès de colère, agressivité, anxiété, cauchemars, rêves anormaux, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets indésirables comportementaux, excitation et actes de violence paroxysmiques ont été rapportées, en particulier chez les enfants et les personnes âgées.
• +Dépendance
• +Même à doses thérapeutiques, l’utilisation du midazolam peut entraîner une dépendance physique. Après une administration intraveineuse prolongée, des manifestations de sevrage, dont des convulsions par sevrage, peuvent apparaître après l’arrêt du médicament, en particulier si cet arrêt est brusque.
• +Des cas d’abus ont été rapportés chez des polytoxicomanes.
• +Affections du système nerveux
• +Sédation prolongée, diminution de l’attention, céphalées, vertiges, ataxie, sédation postopératoire, amnésie antérograde dont la durée dépend directement de la dose administrée. L’amnésie antérograde peut encore persister après la fin de l’intervention et une amnésie prolongée a été rapportée dans des cas isolés.
• +Affections cardiaques
• +Arrêt cardiaque, bradycardie.
• +Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères sont survenus dans de rares cas. Ceux-ci ont compris: arrêt cardiaque, hypotension, bradycardie et effets vasodilatateurs. La probabilité d’événements menaçant le pronostic vital est accrue chez les adultes de plus de 60 ans et chez les personnes atteintes d’une insuffisance respiratoire ou cardiaque préexistante, surtout lorsque l’injection est trop rapide ou qu’une forte dose est administrée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Des effets indésirables cardio-respiratoires sévères sont survenus dans de rares cas. Ceux-ci ont compris: dépression respiratoire, apnée, arrêt respiratoire, dyspnée et laryngospasme. Des événements menaçant le pronostic vital surviennent plutôt chez les adultes de plus de 60 ans, chez les patients ayant une pathologie respiratoire préexistante ainsi que chez les insuffisants cardiaques, surtout lorsque l’injection est trop rapide ou qu’une forte dose est administrée (voir «Mises en garde et précautions»). Hoquet.
• +Affections gastrointestinales
• +Nausées, vomissements, constipation, sécheresse buccale.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Eruptions cutanées, urticaire, prurit.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Erythème et douleurs au point d’injection, thrombophlébite, thromboses.
• +Lésions, intoxications et complications d'interventions
• +L’incidence des chutes et des fractures semble plus élevée chez les patients prenant des benzodiazépines. Le risque est augmenté chez les patients âgés et/ou en cas de prise concomitante de sédatifs (y compris les boissons alcooliques).
• +L'annonce d’effets secondaires présumés après l'autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Symptômes
• +Les benzodiazépines provoquent généralement obnubilation, ataxie, dysarthrie et nystagmus. Une dose excessive de midazolam menace rarement le pronostic vital si le médicament est pris seul, mais peut éventuellement entraîner aréflexie, apnées, hypotension, dépression cardio-respiratoire et dans de rares cas, coma. Si un coma survient, il dure en général quelques heures mais peut être prolongé et cyclique chez les patients âgés. Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus sévères chez les patients atteints d’affections respiratoires.
• +Les benzodiazépines renforcent l’action des dépresseurs du SNC, y compris l’alcool.
• +Traitement
• +Surveiller les fonctions vitales du patient et instaurer des mesures d’appoint si l’état clinique du patient le justifie. Il se peut en particulier que les patients nécessitent un traitement symptomatique des effets cardio-respiratoires et nerveux centraux.
• +En cas de prise orale, il faut éviter une poursuite de l’absorption par des méthodes appropriées telles qu’un traitement par le charbon actif à effectuer dans les 1 à 2 heures. En cas d’utilisation de charbon actif, il faut protéger les voies respiratoires des patients somnolents. Il faut envisager un lavage gastrique en cas d’intoxications mixtes, mais pas comme moyen de routine.
• +En cas de dépression nerveuse centrale sévère, il faut envisager l’utilisation d’Anexate® (principe actif flumazénil), un antagoniste des benzodiazépines. Celui-ci ne doit être administré que sous une surveillance étroite. Comme sa demi-vie est courte (environ 1 heure), les patients recevant du flumazénil doivent être surveillés quand l’action diminue. Le flumazénil doit être utilisé avec une prudence extrême en conjonction avec des médicaments qui abaissent le seuil épileptogène (p. ex. antidépresseurs tricycliques). Pour de plus amples informations sur l’utilisation correcte de ce médicament, consulter l’information professionnelle au sujet d’Anexate® (flumazénil).
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Midazolam hat hypnotische und sedierende Wirkungen, die durch ein rasches Einsetzen und eine kurze Dauer charakterisiert sind. Darüber hinaus wirkt es anxiolytisch, antikonvulsiv und muskelrelaxierend. Midazolam beeinträchtigt nach Einzel- oder Mehrfachgabe die psychomotorische Funktion, verursacht aber auch geringfügige hämodynamische Veränderungen.
• -Die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen werden über eine Verstärkung der GABAergen Neurotransmission an inhibitorischen Synapsen vermittelt. In Gegenwart von Benzodiazepinen ist die Affinität des GABA-Rezeptors für den Neurotransmitter durch eine positive allosterische Modulation erhöht, weshalb es infolge der erhöhten GABA-Freisetzung zu einem Anstieg des postsynaptischen transmembranalen Flux von Chloridionen kommt.
• -Chemisch handelt es sich bei Midazolam um ein Derivat der Imidazobenzodiazepin-Gruppe. Obwohl die freie Base eine lipophile Substanz mit geringer Löslichkeit in Wasser ist, kann Midazolam aufgrund des basisch wirkenden Stickstoffs in Position 2 des Imidazobenzodiazepin-Ringsystems mit Säuren wasserlösliche Salze bilden. Dies und die rasche metabolische Umwandlung sind die Gründe für das rasche Einsetzen und die kurze Dauer der Wirkung. Wegen seiner geringen Toxizität hat Midazolam einen breiten therapeutischen Bereich.
• -Nach intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung tritt eine anterograde Amnesie von kurzer Dauer ein (der Patient erinnert sich nicht an Ereignisse, die während der intensivsten Wirkung des Mittels eintreten).
• -Klinische Wirksamkeit
• -Klinische Studien an Patienten belegen die unter «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» aufgeführten Indikationen nach intravenöser Verabreichung von Midazolam.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
• +Le midazolam a des effets hypnotiques et sédatifs, caractérisés par leur apparition rapide et leur courte durée. Il exerce également un effet anxiolytique, anticonvulsivant et myorelaxant. Le midazolam altère les fonctions psychomotrices après une administration unique ou répétée, mais ne provoque que des modifications hémodynamiques minimes.
• +Les effets centraux des benzodiazépines sont médiés par une augmentation de la neurotransmission GABAergique au niveau de synapses inhibitrices. En présence de benzodiazépines, l’affinité du récepteur du GABA pour le neurotransmetteur est renforcée par une modulation allostérique positive, entraînant une augmentation du flux transmembranaire postsynaptique des ions chlore, due à l’augmentation de la libération de GABA.
• +Sur le plan chimique, le midazolam est un dérivé de la série des imidazo-benzodiazépines. Bien que la base libre soit une substance lipophile faiblement hydrosoluble, le midazolam peut, grâce à l’azote basique qui se trouve en position 2 du système cyclique de l'imidazo-benzodiazépine, former des sels hydrosolubles avec les acides. Ceci ainsi que la transformation métabolique rapide expliquent l’apparition rapide et la courte durée des effets. En raison de sa faible toxicité, le midazolam a une large marge thérapeutique.
• +Une amnésie antérograde de courte durée (le patient ne se souvient pas des événements qui surviennent pendant la phase d'action la plus intense du médicament) se manifeste après l'administration intramusculaire ou intraveineuse.
• +Efficacité clinique
• +Les études cliniques menées chez les patients attestent les indications de l’administration intraveineuse de midazolam mentionnées sous «Indications / Possibilités d’emploi».
• +Pharmacocinétique
• -Absorption nach intramuskulärer Injektion
• -Die Absorption von Midazolam aus dem Muskelgewebe ist rasch und vollständig. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt über 90 %.
• +Absorption après injection intramusculaire
• +L'absorption du midazolam à partir du tissu musculaire est rapide et totale. La concentration plasmatique maximale est atteinte en l'espace de 30 minutes. La biodisponibilité absolue est supérieure à 90%.
• -Wird Midazolam intravenös injiziert, so zeigt die Plasmakonzentration-Zeit-Kurve eine oder zwei ausgeprägte Verteilungsphasen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) beträgt 0,7-1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98% an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung erfolgt zum grössten Teil an das Protein Albumin. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Ãœbertritt in den Liquor.
• -Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0,6-1,0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen. Midazolam ist kein Substrat für Wirkstoff-Transporter.
• -Metabolismus
• -Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1 % der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch die Cytochrom P450-Isozyme CYP3A4 und CYP3A5 hydroxyliert. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet). Die Plasmakonzentration von 1’-Hydroxymidazolam beträgt 12 % derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30-60 % geschätzt. 1’-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10 %) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei.
• -Elimination
• -Bei jungen gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Die Plasma-Clearance von Midazolam liegt im Bereich von 300-500 ml/min. 60-80 % der Dosis werden im Urin in Form von glucuronsäurekonjugiertem 1’-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Wird Midazolam mittels i.v. Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nach Bolusinjektion. Die wiederholte Verabreichung von Midazolam induziert keine arzneimittelabbauenden Enzyme.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Bei über 60-jährigen Personen kann die Eliminationshalbwertszeit bis auf das Vierfache verlängert sein.
• -Kinder
• -Die Eliminationshalbwertszeit (t½) nach i.v. Verabreichung ist bei Kindern im Alter von 3-10 Jahren kürzer als bei Erwachsenen (1-1,5 Std.). Dieser Unterschied entspricht einer erhöhten metabolischen Clearance bei Kindern.
• -Ãœbergewichtige Patienten
• -Die durchschnittliche Halbwertszeit ist bei übergewichtigen Patienten höher als bei nicht übergewichtigen (8,4 gegenüber 2,7 Stunden). Dies rührt – auf das gesamte Körpergewicht bezogen – von einem um zirka 50 % höheren Verteilungsvolumen her. Die Elimination ist bei übergewichtigen gegenüber nicht übergewichtigen Patienten nicht signifikant verändert.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Die Clearance kann bei Zirrhosepatienten reduziert sein, und die Eliminationshalbwertszeit kann im Vergleich zu gesunden Probanden verlängert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Niereninsuffizienz
• -Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht verändert. Der pharmakologisch gering wirksame Hauptmetabolit von Midazolam, 1’-Hydroxymidazolam-Glucuronid, der über die Niere ausgeschieden wird, akkumuliert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Aufgrund dieser Akkumulation kommt es zu einer länger anhaltenden Sedierung. Midazolam sollte daher mit der gebotenen Vorsicht verabreicht werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen des gewünschten Effekts titriert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Anwendung bei Risikogruppen – Niereninsuffizienz»).
• -Schwer kranke Patienten
• -Bei schwer kranken Patienten ist die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam verlängert.
• -Patienten mit Herzinsuffizienz
• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit länger als bei gesunden Freiwilligen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Präklinische Daten
• -Mutagenes und kanzerogenes Potenzial
• -In Langzeituntersuchungen an Mäusen und Ratten traten Leber- bzw. Schilddrüsentumore auf. Nach vorherrschender Meinung ist eine Ãœbertragbarkeit der Befunde auf den Menschen nicht gegeben.
• -Die Ergebnisse der In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur Genotoxizität zeigen, dass mutagene, klastogene oder aneugene Effekte bei der Anwendung von Midazolam nicht zu erwarten sind.
• -Reproduktionstoxikologie
• -Midazolam passiert wie alle Benzodiazepine die Plazenta.
• -Teratogenität
• -Midazolam zeigte bei Untersuchungen an Ratte und Maus keine Hinweise auf teratogene Eigenschaften.
• -Es gibt Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen von benzodiazepinexponierten Muttertieren.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Midazolam fällt aus in Natriumbicarbonat.
• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Verdünnung
• -Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25 ± 5 °C oder für 3 Tage bei 2-8 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren. Fertigspritze in ihrer Umverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Kompatibilität mit Infusionslösungen: Die Midazolam Lösung in der Fertigspritze kann mit Natriumchlorid 0,9 %, Glukose 5 % und 10 %, Lävulose 5 %, Ringer-Lösung und Hartmann-Lösung verdünnt werden, und zwar in einem Mischverhältnis von 15 mg Midazolam pro 100-1000 ml Infusionslösung. Bezüglich Haltbarkeit dieser Lösungen siehe oben «Haltbarkeit nach Verdünnung».
• -Die Midazolam Lösung in der Fertigspritze darf nicht mit 6 % Dextran 70 in Dextrose verdünnt oder mit alkalischen Injektionslösungen gemischt werden.
• -Midazolam Fertigspritzen sind für den Einmalgebrauch bestimmt. Nicht verwendete Ãœberreste sind zu verwerfen.
• -Die Lösung muss vor der Anwendung visuell kontrolliert werden. Es darf nur eine klare Lösung ohne jegliche Partikel verwendet werden.
• -Zulassungsnummer
• +Lorsque le midazolam est administré par voie intraveineuse, la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps présente une ou deux phases marquées de distribution. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (steady state) est de 0,7-1,2 l/kg. Le midazolam est lié à 96-98% aux protéines plasmatiques, en majorité à l’albumine. Par ailleurs, la substance passe lentement mais en quantité négligeable dans le liquide céphalo-rachidien.
• +Il a été prouvé que, chez l’être humain, le midazolam passe lentement la barrière placentaire et qu’il parvient dans la circulation fÅ“tale. Une demi-heure à une heure après la prise orale d’une dose de 15 mg, le rapport entre la concentration sérique fÅ“tale (sang du cordon) et la concentration sérique chez la mère était de 0,6-1,0. La demi-vie d’élimination du midazolam et de ses principaux métabolites chez le nouveau-né est de 6,3 heures environ. Dans l’organisme humain, de faibles quantités de midazolam ont également été mises en évidence dans le lait maternel. Le midazolam n’est pas un substrat pour les transporteurs de principes actifs.
• +Métabolisme
• +Le midazolam est pratiquement entièrement éliminé par biotransformation. Moins de 1% de la dose apparaît dans l’urine sous forme de substance inchangée. Le midazolam est hydroxylé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 du cytochrome P450. Le principal métabolite dans l’urine et dans le plasma est le 1’-hydroxymidazolam (appelé aussi αhydroxymidazolam). La concentration plasmatique du 1’-hydroxymidazolam correspond à 12% de celle de la substance mère. Le taux d’extraction hépatique a été estimé à 30-60%. La demi-vie d’élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. Le 1’-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif, mais sa contribution à l’effet du midazolam administré par voie intraveineuse est minime (10% environ).
• +Élimination
• +Chez le sujet jeune sain, la demi-vie d’élimination du midazolam est comprise entre une heure et demie et deux heures et demie. La demi-vie d’élimination du métabolite est inférieure à 1 heure. Par conséquent, après l’administration du midazolam, les concentrations de la substance mère et du métabolite principal diminuent en parallèle. La clairance plasmatique du midazolam est de l’ordre de 300-500 ml/min. 60-80% de la dose sont éliminés dans les urines sous forme d’1’-hydroxymidazolam glucuronoconjugué. Moins de 1% de la dose administrée est retrouvé dans les urines sous forme inchangée. Lorsque le midazolam est administré en perfusion i.v., sa cinétique d'élimination n'est pas différente de celle observée après injection en bolus. L’administration répétée de midazolam n’induit pas les enzymes du métabolisme des médicaments.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Patients âgés
• +Chez les personnes de plus de 60 ans, la demi-vie d’élimination peut être quadruplée.
• +Enfants
• +La demi-vie d’élimination (t½) après administrations i.v. chez l’enfant de 3-10 ans est plus courte que chez l’adulte (1 – 1,5 h). Cette différence correspond à une clairance métabolique accrue chez l’enfant.
• +Patients présentant un excès pondéral
• +La demi-vie moyenne est plus élevée chez les patients présentant un excès pondéral que chez ceux de poids normal (8,4 contre 2,7 heures). Ceci est dû à un volume de distribution rapporté au poids corporel total plus élevé d’environ 50%. L’élimination n’est pas significativement modifiée chez les patients présentant un excès pondéral par rapport à ceux de poids normal.
• +Insuffisants hépatiques
• +La clairance peut être réduite chez le patient cirrhotique et la demi-vie d’élimination peut être plus longue que chez le sujet sain (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Insuffisants rénaux
• +La pharmacocinétique du midazolam libre n’est pas modifiée chez les patients insuffisants rénaux sévères. Le principal métabolite pharmacologiquement peu actif du midazolam, le 1’hydroxymidazolam glucuronide, qui est éliminé par les reins, s’accumule chez les patients insuffisants rénaux sévères. Cette accumulation provoque une sédation prolongée. Le midazolam devra donc être utilisé avec une grande prudence et la dose devra être augmentée progressivement jusqu’à l’obtention de l’action souhaitée (voir «Mises en garde et précautions» et «Utilisation chez les groupes à haut risque – Insuffisance rénale»).
• +Patients gravement malades
• +Chez les patients gravement malades, la demi-vie d’élimination du midazolam est prolongée.
• +Insuffisants cardiaques
• +Chez l’insuffisant cardiaque, la demi-vie d’élimination est plus longue que chez le sujet sain (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Données précliniques
• +Potentiel mutagène et cancérogène
• +Dans le cadre d’études à long terme chez la souris et le rat, des tumeurs du foie et de la thyroïde ont été observées. De l’avis général, il n’est toutefois pas possible d’extrapoler ces données à l’être humain.
• +Les résultats des études de génotoxicité in vitro et in vivo montrent qu’il ne faut pas s’attendre à des effets mutagènes, clastogènes ou aneugènes lors de l’utilisation du midazolam.
• +Toxicologie de la reproduction
• +Comme toutes les benzodiazépines, le midazolam passe la barrière placentaire.
• +Tératogénicité
• +Lors d’études chez le rat et la souris, aucun indice de propriétés tératogènes du midazolam n’a été relevé.
• +En revanche, des signes de troubles comportementaux ont été constatés chez la descendance de femelles exposées à des benzodiazépines.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Le midazolam précipite dans une solution de bicarbonate de sodium.
• +Ce médicament ne peut être mélangé qu’aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après dilution
• +La stabilité chimique et physique «in use» a été demontrée pendant 24 heures à 25 ± 5 °C ou pendant 3 jours entre 2 et 8 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si cela n’est pas possible, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, l’entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus 30 °C. Ne pas congeler. Conserver le récipient dans son emballage extérieur pour le protéger de la lumierère.
• +Tenir hors de la portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Compatibilité avec les solutions pour perfusion: la solution de midazolam en seringue préremplie peut être diluée dans du chlorure de sodium à 0,9%, du glucose à 5% et à 10%, du lévulose à 5%, dans une solution de Ringer et dans une solution de Hartmann dans une proportion de 15 mg de midazolam pour 100-1000 ml de solution pour perfusion. Concernant la stabilité de ces solutions, voir ci-dessus «Stabilité après dilution».
• +La solution de midazolam en seringue préremplie ne doit pas être diluée avec du dextran 70 à 6% dans du dextrose, ni être mélangée à des solutions injectables alcalines.
• +Les seringues préremplies de midazolam sont à usage unique. Eliminer tout reste non utilisé.
• +Contrôler visuellement la solution avant son utilisation. N’utiliser qu’une solution limpide dépourvue de toute particule.
• +Numéro d'autorisation
• -Packungen
• -Midazolam Accord 5 mg: 1 Fertigspritze zu 5 ml. [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Midazolam Accord 5 mg: 1 seringue préremplie de 5 ml. [B]
• +Titulaire de l'autorisation
• -Stand der Information
• -Juli 2018.
• +Mise à jour de l'information
• +Juillet 2018.