• +Comprimés broyés
• -Prévention des thromboses après des interventions orthopédiques majeures
• -Rivaroxaban-Mepha 10 mg est pris une fois par jour. La dose initiale doit être prise 6 à 10 heures après l'intervention chirurgicale à condition qu'une hémostase locale ait pu être obtenue. Le traitement sera poursuivi en fonction du risque de thromboembolie individuel.
• -·Chez les patients subissant une chirurgie majeure de la hanche, une durée de traitement de 5 semaines est recommandée.
• -·Chez les patients subissant une chirurgie majeure du genou, une durée de traitement de 2 semaines est recommandée.
• -Prise retardée
• -En cas d'oubli d'une dose de Rivaroxaban-Mepha 10 mg, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié le même jour et poursuivre son traitement quotidien normalement dès le lendemain.
• -Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) ainsi que prévention des récidives de TVP et d'embolie pulmonaire (EP)
• -Dose recommandée pour le traitement initial d'une TVP ou d'une EP: Rivaroxaban-Mepha 15 mg deux fois par jour pendant les trois premières semaines, suivis de Rivaroxaban-Mepha 20 mg une fois par jour pour le traitement ultérieur et la prévention des récidives de TVP et d'EP. Le schéma posologique indiqué doit absolument être respecté.
• -Le traitement doit être poursuivi tant que le risque de thromboembolie veineuse (TEV) persiste.
• +Patients adultes
• +Tableau 1a: aperçu de la posologie pour les adultes
• +Des informations plus détaillées sur chaque indication figurent à la fin de ce tableau à la rubrique «Instructions posologiques particulières».
• +Indication Situation Posologie Recommandation
• +Thromboprophylaxie en cas d' interventions orthopédiques majeures 10 mg une fois par jour La dose initiale doit être prise 6 à 10 heures après l'intervention chirurgicale à condition qu'une hémostase locale ait pu être vérifiée. Le traitement sera poursuivi en fonction du risque de thromboembolie individuel. ·Chez les patients subissant une chirurgie majeure de la hanche, une durée de traitement de 5 semaines est recommandée. ·Chez les patients subissant une chirurgie majeure du genou, une durée de traitement de 2 semaines est recommandée.
• +Traitement des TVP et des EP Jour 1 à 21 15 mg deux fois par jour Le schéma posologique indiqué doit absolument être respecté.
• +Traitement ultérieur et prophylaxie des récidives de TVP et d'EP À partir du jour 22 20 mg une fois par jour Le traitement doit être poursuivi tant que le risque de thromboembolie veineuse (TEV) persiste.
• +Après une durée de traitement d'au moins 6 mois 10 mg ou 20 mg une fois par jour Le traitement doit être poursuivi tant que le risque de thromboembolie veineuse (TEV) persiste. Posologie et durée du traitement sur la base d'une évaluation du risque individuel.
• +Prophylaxie de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique en présence de fibrillation auriculaire non valvulaire Clairance de la créatinine ≥50 ml/min 20 mg une fois par jour (posologie maximale recommandée) Le traitement doit être poursuivi tant que les facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique persistent.
• +Clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min 15 mg une fois par jour Voir rubrique «Posologie pour des groupes de patients particuliers»
• +Clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), la prudence est de rigueur, car dans ce cas les données cliniques sont limitées. Voir rubrique «Posologie pour des groupes de patients particuliers»
• +
• +Durée de traitement et posologie en cas de thromboses veineuses profondes (TVP) et d'embolies pulmonaires (EP) et pour la prophylaxie des récidives de TVP et d'embolie pulmonaire (EP) chez les adultes (indications posologiques dans le Tableau 1a)
• -Prise retardée
• -En cas d'oubli d'une dose au cours de la phase thérapeutique dans laquelle Rivaroxaban-Mepha 15 mg est administré deux fois par jour ou 20 mg une fois par jour, le patient doit prendre Rivaroxaban-Mepha immédiatement afin d'assurer la dose quotidienne. Le patient doit poursuivre le traitement quotidien normalement dès le lendemain.
• -Démarche à suivre en cas de vomissements
• +Prophylaxie de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique en présence de fibrillation auriculaire non valvulaire (indications posologiques dans le Tableau 1a)
• +Patients devant subir une cardioversion
• +Chez les patients chez lesquels une cardioversion pourrait être nécessaire, le traitement par Rivaroxaban-Mepha peut être instauré ou poursuivi.
• +Lorsque la stratégie de cardioversion repose sur une échocardiographie transœsophagienne (ETO), le traitement par Rivaroxaban-Mepha doit être instauré au plus tard 4 heures avant la cardioversion chez les patients naïfs de traitement par anticoagulants jusqu'à présent afin d'assurer une anticoagulation adéquate (voir rubrique «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).
• +Patients qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément par un inhibiteur de P2Y12
• +Afin de contrôler le risque hémorragique, une réduction de la dose de Rivaroxaban-Mepha à 15 mg une fois par jour (10 mg une fois par jour en cas de troubles de la fonction rénale modérés [clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min]) peut être envisagée pendant la durée du traitement complémentaire par un inhibiteur de P2Y12. Dans ce cas, il faut évaluer la diminution escomptée du risque hémorragique par rapport au risque de thromboembolie du patient (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• +Instructions posologiques particulières pour les adultes
• +Patients âgés (> 65 ans)
• +Aucun ajustement posologique nécessaire.
• +Poids corporel
• +Aucun ajustement posologique nécessaire.
• +Sexe
• +Aucun ajustement posologique nécessaire.
• +Patients adultes présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée (Child Pugh A et B) et des paramètres de coagulation normaux, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie. Il faut toutefois contrôler régulièrement la coagulation plasmatique en fonction de la situation clinique (voir également rubrique «Pharmacodynamique»). Chez tous les patients atteints d'affections hépatiques associées à une coagulopathie, le risque hémorragique est majoré et le traitement par Rivaroxaban-Mepha contre-indiqué.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant d'autres affections hépatiques sans coagulopathie.
• +Patients adultes présentant des troubles de la fonction rénale
• +En cas d'altération de la fonction rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min), un ajustement posologique n'est pas nécessaire. Toutefois, chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments qui augmentent les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (voir rubrique «Interactions»), Rivaroxaban-Mepha doit être administré avec prudence.
• +En cas d'altération de la fonction rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire. Dans ce cas, la dose recommandée est de 15 mg de Rivaroxaban-Mepha une fois par jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), la prudence est de rigueur, car dans ce cas les données cliniques sont limitées. Ces patients ont montré une concentration plasmatique de rivaroxaban significativement augmentée (en moyenne de 1,6 fois). Dès le début du traitement, ils doivent être surveillés étroitement à la recherche de signes et symptômes de complications hémorragiques et d'anémie, et leur coagulation plasmatique doit être contrôlée. Du fait de leur maladie sous-jacente, ces patients présentent un risque accru non seulement d'hémorragie, mais aussi de thrombose.
• +Toute chute inexpliquée du taux d'hémoglobine ou de la pression artérielle doit amener à rechercher la présence de saignement.
• +Des études chez des patients insuffisants rénaux et nécessitant une dialyse (clairance de la créatinine < 15 ml/min) n'ont pas été réalisées à ce jour. C'est pourquoi Rivaroxaban-Mepha ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Prise retardée/vomissements
• +En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre Rivaroxaban-Mepha immédiatement, mais uniquement si ceci est possible le même jour. Dans le cas contraire, le patient ne doit pas prendre la dose et doit poursuivre le traitement recommandé normalement dès le lendemain. Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour pour compenser une dose oubliée.
• -Prévention de l'accident vasculaire cérébral et des embolies systémiques
• -Rivaroxaban-Mepha 20 mg une fois par jour est la dose recommandée et correspond à la dose maximale recommandée.
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-49 ml/min), la dose recommandée est Rivaroxaban-Mepha 15 mg une fois par jour (voir rubrique «Posologie pour des groupes de patients particuliers»).
• -Rivaroxaban-Mepha 20 mg et Rivaroxaban-Mepha 15 mg doivent être pris avec un repas.
• -Le traitement doit être poursuivi tant que les facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique persistent.
• -Prise retardée
• -En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre Rivaroxaban-Mepha immédiatement et poursuivre le traitement recommandé normalement avec la dose unique quotidienne dès le lendemain. Une dose oubliée le jour précédent ne doit pas être compensée par la prise d'une double dose le jour suivant.
• -Instructions posologiques particulières
• -Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée (Child Pugh A et B) et des paramètres de coagulation normaux, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie. Il faut toutefois contrôler régulièrement la coagulation plasmatique en fonction de la situation clinique (voir également la rubrique «Pharmacodynamie»). Chez tous les patients atteints d'affections hépatiques associées à une coagulopathie, le risque hémorragique est majoré et le traitement par Rivaroxaban-Mepha contre-indiqué.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant d'autres affections hépatiques sans coagulopathie.
• -Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -En cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min), un ajustement posologique n'est pas nécessaire. Toutefois, chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments qui augmentent les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (voir rubrique «Interactions»), Rivaroxaban-Mepha doit être administré avec prudence.
• -En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min), un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire. Dans ce cas, la dose recommandée est de 15 mg de Rivaroxaban-Mepha une fois par jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15-29 ml/min), la prudence est de rigueur car dans ce cas les données cliniques sont limitées. Ces patients ont montré une concentration plasmatique de rivaroxaban significativement augmentée (en moyenne de 1,6 fois). Dès le début du traitement, ils doivent être surveillés étroitement sur la présence de signes et symptômes de complications hémorragiques et d'anémie et leur coagulation plasmatique doit être contrôlée. Du fait de leur maladie sous-jacente, ces patients présentent un risque accru non seulement d'hémorragie, mais aussi de thrombose.
• -Il faut rechercher l'origine de chaque chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.
• -Des études chez des patients insuffisants rénaux et dialysés (clairance de la créatinine <15 ml/min) n'ont pas été réalisées à ce jour. C'est pourquoi Rivaroxaban-Mepha ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Patients âgés (>65 ans)
• -Aucun ajustement posologique nécessaire.
• -Enfants et adolescents
• -Rivaroxaban-Mepha ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans étant donné l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du produit dans cette population.
• -Poids corporel, Sexe
• -Aucun ajustement posologique nécessaire.
• -Patients qui doivent subir une cardioversion
• -Chez les patients chez lesquels une cardioversion pourrait être nécessaire, le traitement par Rivaroxaban-Mepha peut être instauré ou poursuivi.
• -Lorsque la stratégie de cardioversion repose sur une échocardiographie transœsophagienne (ETO), le traitement par Rivaroxaban-Mepha doit être instauré au plus tard 4 heures avant la cardioversion chez les patients naïfs de traitement par anticoagulants jusqu'à présent afin d'assurer une anticoagulation adéquate (voir rubrique «Pharmacodynamie» et «Pharmacocinétique»).
• -Patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément avec un inhibiteur de P2Y12
• -Afin de contrôler le risque hémorragique, une réduction de la dose de Rivaroxaban-Mepha à 15 mg une fois par jour (10 mg une fois par jour en cas d'altération modérée de la fonction rénale [clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min]) peut être envisagée pendant la durée du traitement complémentaire par un inhibiteur de P2Y12. Dans ce cas, il faut évaluer la diminution escomptée du risque hémorragique par rapport au risque de thromboembolie du patient (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
• -Rivaroxaban-Mepha est contre-indiqué en cas de:
• -·hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients en fonction de la composition;
• -·endocardite aiguë d'origine bactérienne;
• -·saignement évolutif cliniquement significatif;
• -·ulcère gastro-intestinal aigu ou maladies gastro-intestinales ulcéreuses;
• -·hépatopathie grave et insuffisance hépatique sévère associées à un risque hémorragique significativement majoré et insuffisance hépatique légère à modérée associée à une coagulopathie;
• -·insuffisance rénale nécessitant une dialyse;
• -·grossesse et allaitement (voir la rubrique correspondante).
• +Rivaroxaban-Mepha est contre-indiqué en cas:
• +·d'hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition;
• +·d'endocardite aiguë d'origine bactérienne;
• +·de saignement évolutif cliniquement significatif;
• +·d'ulcère gastro-intestinal aigu ou de maladies gastro-intestinales ulcéreuses;
• +·d'hépatopathie sévère et d'insuffisance hépatique sévère associées à un risque hémorragique significativement majoré et d'insuffisance hépatique légère à modérée associée à une coagulopathie;
• +·d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse;
• +·de grossesse et d'allaitement (voir la rubrique correspondante).
• -Comme d'autres anticoagulants, Rivaroxaban-Mepha devrait être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque hémorragique majoré. Il faut procéder à une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel avant le traitement en cas de:
• -·situations avec une augmentation du risque d'hémorragies incontrôlées (hémorragie intracrânienne, hémorragies gastro-intestinales);
• -·accident cérébral hémorragique récent, hémorragies intracrâniennes ou intracérébrales sans saignement évolutif cliniquement significatif;
• -·ulcère gastro-intestinal récent/maladie gastro-intestinale ulcéreuse récente;
• -·diathèse hémorragique congénitale ou acquise;
• -·hypertension artérielle grave non contrôlée;
• -·rétinopathie vasculaire;
• -·anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales;
• -·interventions chirurgicales cérébrales, spinales ou oculaires récentes;
• -·antécédents de bronchectasie ou d'hémorragie pulmonaire.
• +Comme d'autres anticoagulants, Rivaroxaban-Mepha devrait être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque hémorragique majoré. Il faut procéder à une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque individuel avant le traitement en cas:
• +·de situations avec une augmentation du risque d'hémorragies incontrôlées (hémorragies intracrâniennes, hémorragies gastro-intestinales);
• +·d'accident cérébral hémorragique récent, hémorragies intracrâniennes ou intracérébrales sans saignement évolutif cliniquement significatif;
• +·d'ulcères gastro-intestinaux récents/maladies gastro-intestinales ulcéreuses récentes;
• +·de diathèse hémorragique congénitale ou acquise;
• +·d'hypertension artérielle sévère non contrôlée;
• +·de rétinopathie vasculaire;
• +·d'anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales;
• +·d'interventions chirurgicales cérébrales, rachidiennes ou oculaires récentes;
• +·d'antécédents de bronchectasie ou d'hémorragie pulmonaire.
• -Chez les patients présentant un risque hémorragique majoré tel p.ex. une hypertension artérielle grave non contrôlée, une insuffisance rénale sévère, un traitement systémique concomitant par des antifongiques azolés ou des inhibiteurs de la protéase du VIH et traités simultanément par des médicaments influençant la coagulation ou après passage à ces médicaments, il faut être attentif, après le début du traitement, à des signes de complications hémorragiques. La coagulation plasmatique doit être contrôlée pendant le traitement, si possible. Sous le traitement par Rivaroxaban-Mepha, la possibilité d'une hémorragie doit être envisagée lors de l'évaluation de tous les patients et l'origine probable doit être recherchée lors de chaque chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.
• +Chez les patients présentant un risque hémorragique majoré tel qu'une hypertension artérielle sévère non contrôlée, une altération de la fonction rénale sévère, un traitement systémique concomitant par des antifongiques azolés ou des inhibiteurs de la protéase du VIH et par des médicaments agissant sur la coagulation ou après passage à ces médicaments, il faut être attentif, après l'instauration du traitement, à des signes de complications hémorragiques. La coagulation plasmatique doit être contrôlée pendant le traitement, si possible. Au cours du traitement par Rivaroxaban-Mepha, la possibilité d'une hémorragie doit être envisagée lors de l'évaluation de tous les patients et l'origine probable doit être recherchée lors de toute chute inexpliquée de l'hémoglobine ou de la tension artérielle.
• -La prudence est de mise chez les patients traités en même temps avec des médicaments influençant la coagulation sanguine, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, d'autres anticoagulants ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSN). Chez les patients présentant un risque de maladie gastro-intestinale ulcéreuse, un traitement prophylactique adapté peut être envisagé (voir la rubrique «Interactions»).
• -Pour le contrôle des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, utiliser l'activité de l'anti-facteur Xa et le TP.
• +La prudence est de mise chez les patients traités simultanément par des médicaments influençant la coagulation comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, d'autres anticoagulants ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine et noradrénaline (IRSN). Chez les patients présentant un risque de maladie gastro-intestinale ulcéreuse, un traitement prophylactique adapté peut être envisagé (voir rubrique «Interactions»).
• +Pour le contrôle des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, l'activité de l'anti-facteur Xa et le TP peuvent être déterminés.
• -Les anticoagulants oraux à action directe, dont le Rivaroxaban, ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents thrombotiques auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. Comparé à un traitement par antagonistes de la vitamine K, un traitement par des anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à un taux accru d'événements thrombotiques récurrents, notamment chez les patients triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I).
• +Les anticoagulants oraux à action directe, dont le rivaroxaban, ne sont pas recommandés chez les patients ayant des antécédents thrombotiques auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. Comparé à un traitement par les antagonistes de la vitamine K, un traitement par des anticoagulants oraux à action directe pourrait être associé à un taux accru d'événements thrombotiques récurrents, notamment chez les patients triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I).
• -Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés sous le traitement par rivaroxaban. Les patients doivent être priés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (ulcères des muqueuses, p.ex. de la muqueuse buccale, fièvre élevée et troubles de la déglutition sévères (angine)) de cet effet indésirable sévère surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies (e. a. contrôle de l'hémogramme) doivent être réalisées et des mesures adéquates (e. a. arrêt de Rivaroxaban-Mepha et des autres médicaments potentiellement déclencheurs, surveillance du patient) doivent être instaurées.
• +Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés d'agranulocytose ont été rapportés au cours du traitement par le rivaroxaban. Les patients doivent être avisés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (ulcères des muqueuses, p.ex. de la muqueuse buccale, fièvre élevée et troubles de la déglutition sévères (angine)) de cet effet indésirable grave surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies (entre autres contrôle de l'hémogramme) doivent être réalisées et des mesures adéquates (entre autres arrêt de Rivaroxaban-Mepha et des autres médicaments potentiellement déclencheurs, surveillance du patient) doivent être instaurées.
• -Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés de réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndrome DRESS, ont été rapportés sous le traitement par Rivaroxaban. Les patients doivent être priés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (p.ex. éruption cutanée s'aggravant de plus en plus et accompagnée de vésicules et d'ulcères des muqueuses, p.ex. muqueuse buccale) de cette réaction cutanée sévère surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies doivent être réalisées et des mesures adéquates (e. a. arrêt de Rivaroxaban-Mepha et des autres médicaments potentiellement déclencheurs) doivent être instaurées.
• +Après l'autorisation de mise sur le marché, des cas isolés de réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET) et syndrome DRESS, ont été rapportés lors du traitement par Rivaroxaban. Les patients doivent être avisés d'informer leur médecin si d'éventuels symptômes (p.ex. éruption cutanée s'aggravant de plus en plus et accompagnée de vésicules et d'ulcères des muqueuses, p.ex. muqueuse buccale) de cette réaction cutanée grave surviennent. En cas de suspicion justifiée, des investigations plus approfondies doivent être réalisées et des mesures adéquates (entre autres arrêt de Rivaroxaban-Mepha et des autres médicaments potentiellement déclencheurs) doivent être instaurées.
• -Rivaroxaban-Mepha ne doit pas être utilisé dans le cadre d'une thromboprophylaxie après un remplacement valvulaire aortique transcathéter (TAVI). Une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients ayant subi un TAVI et traités par rivaroxaban 10 mg une fois par jour, en comparaison avec un traitement antiagrégant plaquettaire, a mis en évidence une augmentation de la mortalité, un risque hémorragique majoré et un plus grand nombre de complications thromboemboliques. Il n'y a pas de données qui prouvent la sécurité et l'efficacité de Rivaroxaban-Mepha chez des patients porteurs d'autres prothèses valvulaires cardiaques. L'utilisation de Rivaroxaban-Mepha n'est donc en principe pas recommandée chez les patients porteurs de valves artificielles.
• +Rivaroxaban-Mepha ne doit pas être utilisé dans le cadre d'une thromboprophylaxie après un remplacement valvulaire aortique transcathéter (TAVI). Une étude clinique contrôlée réalisée chez des patients ayant subi un TAVI et traités par rivaroxaban 10 mg une fois par jour, en comparaison avec un traitement antiagrégant plaquettaire, a mis en évidence une augmentation de la mortalité, un risque hémorragique majoré et un plus grand nombre de complications thromboemboliques. Il n'y a pas de données qui prouvent la sécurité et l'efficacité de Rivaroxaban-Mepha chez des patients porteurs d'autres prothèses valvulaires cardiaques. L'utilisation de Rivaroxaban-Mepha n'est donc en principe pas recommandée chez les patients porteurs de valves cardiaques artificielles.
• -Recommandations posologiques avant et après interventions invasives et chirurgicales
• -En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Rivaroxaban-Mepha doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. En raison du lien entre la demi-vie du rivaroxaban d'une part et l'âge ainsi que la fonction rénale d'autre part (voir la rubrique «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»), ce délai peut être prolongé. En cas d'urgence, il faut peser le risque accru d'hémorragie contre la nécessité de l'intervention.
• -Le traitement par Rivaroxaban-Mepha devrait être poursuivi le plus vite possible après l'intervention invasive ou chirurgicale si la situation clinique le permet et si une hémostase appropriée est assurée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Anesthésie péridurale/rachidienne
• -En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance fréquente avec recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p.ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont relevés, il est nécessaire de réaliser un diagnostic et un traitement de toute urgence. Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels ainsi que le risque encouru chez les patients sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants.
• -Afin de réduire le risque d'hémorragie potentiel lié à l'utilisation concomitante de rivaroxaban et l'anesthésie cérébrospinale (épidurale/spinale) ou la ponction spinale, le profil pharmacocinétique du rivaroxaban doit être pris en considération. La mise en place ou le retrait d'un cathéter épidural ou une ponction lombaire seront effectués de préférence au moment où l'effet anticoagulatoire du rivaroxaban est évalué comme étant faible.
• -Sur base des propriétés PC générales, le retrait d'un cathéter épidural doit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies, c.-à-d. chez les jeunes patients au plus tôt 18 heures et chez les patients âgés au plus tôt 26 heures, après la dernière prise de rivaroxaban. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.
• +Recommandations posologiques avant et après des interventions invasives et chirurgicales
• +En cas d'intervention invasive ou chirurgicale, Rivaroxaban-Mepha doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention. En raison du lien de dépendance entre la demi-vie du rivaroxaban d'une part et l'âge ainsi que la fonction rénale d'autre part (voir rubrique «Pharmacocinétique/Métabolisme» et «Pharmacocinétique/Cinétique pour certains groupes de patients»), ce délai peut être prolongé. En cas d'urgence, il faut évaluer le risque accru d'hémorragie par rapport à la nécessité de l'intervention.
• +Le traitement par Rivaroxaban-Mepha doit être poursuivi le plus vite possible après l'intervention invasive ou chirurgicale si la situation clinique le permet et si une hémostase appropriée est assurée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Anesthésie rachidienne/péridurale
• +En cas d'anesthésies neuraxiales (anesthésie rachidienne/péridurale) ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des anticoagulants, le risque d'apparition d'un hématome péridural/rachidien est majoré. Ces hématomes peuvent provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l'utilisation concomitante de médicaments adjuvants modifiant l'hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions répétées ou traumatisantes. Le cas échéant, les patients doivent faire l'objet d'un examen approfondi à la recherche de signes et symptômes d'atteinte neurologique (p.ex. engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont constatés, des mesures diagnostiques et un traitement d'urgence sont indiqués. Avant toute intervention neuraxiale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels par rapport au risque encouru chez les patients déjà sous anticoagulants ou chez les patients devant être éventuellement placés sous anticoagulants.
• +Afin de réduire le risque d'hémorragie potentiel lié à l'utilisation concomitante du rivaroxaban et de l'anesthésie neuraxiale (péridurale/rachidienne) ou de la ponction lombaire, le profil pharmacocinétique du rivaroxaban doit être pris en considération. La mise en place ou le retrait d'un cathéter péridural ou une ponction lombaire seront effectués de préférence au moment où l'effet anticoagulatoire du rivaroxaban est évalué comme étant faible.
• +En se basant sur les propriétés PK générales, le retrait d'un cathéter péridural doit avoir lieu au plus tôt deux demi-vies, c.-à-d. chez les jeunes patients au plus tôt 18 heures et chez les patients âgés au plus tôt 26 heures, après la dernière prise de rivaroxaban. La dose suivante de rivaroxaban doit être prise au plus tôt 6 heures après le retrait du cathéter.
• -Patients atteints d'embolie pulmonaire hémodynamiquement instables ou patients soumis à une thrombolyse ou à une embolectomie pulmonaire
• -L'emploi de Rivaroxaban-Mepha à titre de solution de remplacement pour de l'héparine non fractionnée n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une embolie pulmonaire hémodynamiquement instable ou des patients soumis à une thrombolyse ou à une embolectomie pulmonaire. La sécurité et l'efficacité du rivaroxaban chez des patients dans ces situations n'ont pas fait l'objet d'études.
• +Patients atteints d'embolie pulmonaire hémodynamiquement instable ou patients soumis à une thrombolyse ou à une embolectomie pulmonaire
• +L'emploi de Rivaroxaban-Mepha à titre de solution de remplacement pour de l'héparine non fractionnée n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une embolie pulmonaire hémodynamiquement instable ou chez les patients soumis à une thrombolyse ou à une embolectomie pulmonaire. La sécurité et l'efficacité du rivaroxaban chez des patients dans ces situations cliniques n'ont pas fait l'objet d'études.
• -Le rivaroxaban est métabolisé par le biais du CYP3A4, CYP2J2 et de mécanismes indépendants du CYP. Des études in vitro montrent en outre que le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (P-glycoprotéine) et Bcrp (breast cancer resistance protein).
• -Le rivaroxaban n'a pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principales du CYP, tels que le CYP3A4.
• -Inhibiteurs d'enzymes
• +Le rivaroxaban est métabolisé par le biais du CYP3A4, du CYP2J2 et de mécanismes indépendants du CYP. Des études in vitro montrent, en outre, que le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (P-glycoprotéine) et BCRP (breast cancer resistance protein).
• +Le rivaroxaban n'a pas d'effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principales du CYP, tel que le CYP3A4.
• +Inhibiteurs enzymatiques
• -Chez les patients traités simultanément par voie systémique avec des antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir), l'administration de rivaroxaban n'est pas recommandée. Ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants aussi bien du CYP3A4 que de la P-gp et peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban jugée cliniquement pertinente (en moyenne de 2,6 fois), ce qui peut être associé à un risque hémorragique majoré (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients traités simultanément par voie systémique par des antifongiques azolés (tels que kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir), l'administration de rivaroxaban n'est pas recommandée. Ces principes actifs sont des inhibiteurs puissants aussi bien du CYP3A4 que de la P-gp et peuvent donc entraîner une augmentation de la concentration plasmatique du rivaroxaban jugée cliniquement pertinente (en moyenne de 2,6 fois), ce qui peut être associé à un risque hémorragique majoré (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1,3 fois et 1,4 fois la Cmax et l'AUC du rivaroxaban. Le fluconazole a toutefois un effet plus faible sur l'exposition de rivaroxaban et peut être administré en même temps.
• -La clarithromycine (500 mg 2× par jour), considérée comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l'AUC et de 1,4 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban à l'état d'équilibre.
• -L'érythromycine (500 mg 3× par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l'AUC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban à l'état d'équilibre. Cette augmentation se situe dans les limites de la variabilité normale de l'AUC et de la Cmax et n'est pas jugée cliniquement pertinente.
• +L'administration concomitante de fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné une augmentation de respectivement 1,3 fois et 1,4 fois de la Cmax et de l'AUC du rivaroxaban. Le fluconazole a toutefois un effet plus faible sur l'exposition au rivaroxaban et peut être administré en même temps.
• +La clarithromycine (500 mg 2× par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l'AUC et de 1,4 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban à l'état d'équilibre.
• +L'érythromycine (500 mg 3× par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l'AUC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban à l'état d'équilibre. Ces augmentations se situent dans les limites de la variabilité normale de l'AUC et de la Cmax et ne sont pas jugées cliniquement pertinentes.
• -Inducteurs d'enzymes
• +Inducteurs enzymatiques
• -L'emploi simultané des inducteurs puissants du CYP3A4 chez les patients traités par Rivaroxaban-Mepha requiert une prudence particulière.
• +Les inducteurs puissants du CYP3A4 doivent être utilisés uniquement avec précaution chez les patients traités simultanément par Rivaroxaban-Mepha.
• -Interactions pharmacodynamiquesAINS/antiagrégants plaquettaires:
• -La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments agissant sur la coagulation comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les antiagrégants plaquettaires ou d'autres anticoagulants car ces médicaments augmentent le risque de saignement.
• -Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique. L'antiagrégant plaquettaire clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec rivaroxaban 15 mg, un allongement significatif du temps de saignement a été observé.
• -Warfarine:
• -Un passage de l'antagoniste de la vitamine K warfarine (INR 2,0 à 3,0) au rivaroxaban (20 mg) a augmenté le temps de prothrombine/INR (néoplastine) de manière supra-additive (INR individuels de jusqu'à 12 ont été observés), alors que les effets sur le TCA, l'inhibition de l'activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène (ETP) étaient additifs.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +AINS/inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire:
• +La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments agissant sur la coagulation comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique, les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire ou d'autres anticoagulants car ces médicaments augmentent le risque hémorragique.
• +Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n'a été observé après administration concomitante de rivaroxaban et de 500 mg de naproxène ou 500 mg d'acide acétylsalicylique. L'inhibiteur de l'agrégation plaquettaire clopidogrel (dose initiale 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec rivaroxaban 15 mg; un allongement significatif du temps de saignement a été observé.
• +Warfarine
• +Un passage de l'antagoniste de la vitamine K warfarine (INR 2,0 à 3,0) au rivaroxaban (20 mg) a augmenté le temps de prothrombine/l'INR (néoplastine) de manière supra-additive (des INR individuels de jusqu'à 12 ont été observés), alors que les effets sur le TCA, l'inhibition de l'activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène (ETP) étaient additifs.
• -Les tests de coagulation courants (TP, TCA) ainsi que des tests spécifiques des facteurs de coagulation sont influencés par le rivaroxaban en raison de son mécanisme d'action (voir rubrique «Pharmacodynamie»). Les tests des D-dimères, du facteur XIII, du temps de thrombine et le dosage du fibrinogène ne sont pas influencés.
• +Les tests de coagulation courants (TP, TCA) ainsi que des tests spécifiques des facteurs de coagulation sont influencés par le rivaroxaban en raison de son mécanisme d'action (voir rubrique «Pharmacodynamique»). Les tests des D-dimères, du facteur XIII, du temps de thrombine et le dosage du fibrinogène ne sont pas influencés.
• -Le rivaroxaban est contre-indiqué pendant la grossesse et les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception très efficace. Il n'existe pas de données relatives à l'application de rivaroxaban chez la femme enceinte. Les expérimentations réalisées sur le rat et le lapin ont montré une toxicité sur la reproduction marquée du rivaroxaban, qui est liée à son mécanisme d'action pharmacologique (p.ex. complications hémorragiques). Un potentiel tératogène primaire n'a pas été observé (voir rubrique «Contre-indications» et «Données précliniques»).
• +Le rivaroxaban est contre-indiqué pendant la grossesse et doit être utilisé chez les femmes en âge de procréer uniquement si une méthode de contraception très efficace est employée. Il n'existe pas de données sur l'utilisation du rivaroxaban chez la femme enceinte. Les expérimentations réalisées chez le rat et le lapin ont montré une toxicité maternelle sur la reproduction marquée du rivaroxaban, qui est liée à son mécanisme d'action pharmacologique (p.ex. complications hémorragiques). Un potentiel tératogène primaire n'a pas été observé (voir également rubrique «Contre-indications» et «Données précliniques»).
• -Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du rivaroxaban pendant l'allaitement. Les données recueillies chez l'animal indiquent que le rivaroxaban passe dans le lait maternel. En conséquence, l'utilisation de Rivaroxaban-Mepha n'est pas recommandée pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du rivaroxaban chez les femmes qui allaitent. Les expérimentations animales indiquent que le rivaroxaban est sécrété dans le lait maternel. En conséquence, l'utilisation de Rivaroxaban-Mepha n'est pas recommandée pendant l'allaitement (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Des vertiges et des syncopes ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»); ces effets secondaires peuvent altérer l'aptitude à conduire ou la capacité à utiliser des machines. Les patients chez lesquels ces effets secondaires apparaissent doivent renoncer à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
• +Des vertiges et des syncopes ont été rapportés (voir rubrique «Effets indésirables»); ces effets secondaires peuvent altérer l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Les patients qui présentent ces effets indésirables ne doivent pas conduire ni utiliser de machines.
• -La sécurité du rivaroxaban a été analysée dans 13 études de phase III menées chez environ 70 000 patients adultes.
• -Les effets médicamenteux indésirables sont représentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
• +La sécurité du rivaroxaban a été analysée dans 20 études de phase III menées chez environ 70 000 patients adultes.
• +Les effets indésirables médicamenteux sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
• -très fréquents: ≥1/10.
• -fréquents: ≥1/100, <1/10.
• -occasionnels: ≥1/1000, <1/100.
• -rares: ≥1/10 000, <1/1000.
• -très rares: <1/10 000.
• -Fréquence inconnue: Ces effets indésirables ont été observés dans d'autres études cliniques que celles mentionnées plus haut ou ils proviennent de la surveillance post-commercialisation.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques menées avec Rivaroxaban:
• +Très fréquents: ≥1/10.
• +Fréquents: ≥1/100 à < 1/10.
• +Occasionnels: ≥1/1000 à < 1/100.
• +Rares: ≥1/10 000 à < 1/1000.
• +Très rares: <1/10 000.
• +Fréquence inconnue: ces effets indésirables ont été observés dans d'autres études cliniques que celles mentionnées plus haut ou ils proviennent de la surveillance post-commercialisation.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre d'études cliniques menées avec le rivaroxaban:
• -Fréquents: saignements oculaires (y compris saignement conjonctival).
• +Fréquents: saignements oculaires (y compris saignements conjonctivaux).
• -Fréquents: saignement gingival, hémorragie postinterventionnelle (y compris anémie postopératoire et saignements de plaies), hypotension, hématomes, hémorragie du tube digestif (y compris saignement rectal, hématémèse), hémorragie de l'appareil génital (y compris hématurie et ménorragie).
• +Fréquents: saignement gingival, hémorragie postinterventionnelle (y compris anémie postopératoire et saignements de plaies), hypotension, hématomes, hémorragie du tube digestif (y compris saignement rectal, hématémèse), hémorragie de l'appareil urogénital (y compris hématurie et ménorragie).
• -Très rares: hémorragie d'ulcère gastro-intestinal mortelle.
• +Très rares: hémorragie mortelle d'ulcère gastro-intestinal.
• -Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): cholestase, hépatite (y. c. lésions hépatocellulaires).
• +Fréquence inconnue (rapports post-commercialisation): cholestase, hépatite (y compris lésions hépatocellulaires).
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquence inconnue: syndrome du compartiment comme effet secondaire d'une hémorragie.
• +Fréquence inconnue: syndrome des loges comme effet secondaire d'une hémorragie.
• -Fréquents: hémorragie dans l'appareil urogénital (y compris hématurie et ménorragie), insuffisance rénale.
• +Fréquents: hémorragie urogénitale (y compris hématurie et ménorragie), altération de la fonction rénale.
• -Effets indésirables après la commercialisation
• -Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une relation temporelle avec l'utilisation de rivaroxaban. La fréquence de ces effets secondaires rapportés dans le cadre de l'expérience après l'autorisation de mise sur le marché ne peut pas être estimée.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +Depuis la commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés en lien temporel avec l'utilisation de rivaroxaban. La fréquence de ces effets secondaires rapportés dans le cadre de l'expérience après l'autorisation de mise sur le marché ne peut pas être estimée.
• -Affections hépatobiliaires: hépatite (y compris lésions hépatocellulaires), cholestase.
• +Affections hépatobiliaires et pancréatiques: hépatite (y compris lésions hépatocellulaires), cholestase.
• -Description d'un choix d'effets secondaires
• -En raison de son mode d'action pharmacologique, Rivaroxaban-Mepha peut être associé à un risque majoré de saignements occultes ou visibles à partir de tous les tissus ou organes; ces saignements peuvent conduire à une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de gravité (y compris une issue mortelle) varient en fonction de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie et/ou de l'anémie.
• -Les complications hémorragiques peuvent se traduire par une sensation de faiblesse, une pâleur, des vertiges, des céphalées ou un œdème inexpliqué ainsi que par une dyspnée et un choc incompréhensible. Dans quelques cas, une anémie a provoqué les symptômes d'une ischémie cardiaque tels que douleur thoracique ou angine de poitrine. Des complications connues consécutives à une hémorragie sévère telles par exemple un syndrome de compartiment ou une insuffisance rénale aiguë liée à une hypoperfusion ont été rapportées sous Rivaroxaban.
• +Description de certains effets indésirables
• +En raison de son mode d'action pharmacologique, Rivaroxaban-Mepha peut être associé à un risque majoré de saignements occultes ou visibles à partir de tous les tissus ou organes; ces saignements peuvent conduire à une anémie post-hémorragique. Les symptômes et le degré de sévérité (y compris une issue mortelle) varient en fonction de la localisation et de l'intensité de l'hémorragie et/ou de l'anémie.
• +Les complications hémorragiques peuvent se traduire par une sensation de faiblesse, une pâleur, des vertiges, des céphalées ou un œdème inexpliqué ainsi que par une dyspnée et un choc incompréhensible. Dans quelques cas, une anémie a provoqué les symptômes d'une ischémie cardiaque tels que douleur thoracique ou angine de poitrine. Des complications connues consécutives à une hémorragie sévère telles qu'un syndrome des loges ou une défaillance rénale liée à une hypoperfusion ont été rapportées sous rivaroxaban.
• -L'utilisation de charbon actif pourra être envisagée afin de limiter l'absorption. Une absorption de charbon actif jusqu'à 8 heures après le surdosage peut encore réduire l'absorption du rivaroxaban.
• -Les mesures doivent être adaptées individuellement en fonction du degré de gravité et de la localisation de l'hémorragie.
• +L'utilisation de charbon actif peut être envisagée afin de limiter l'absorption. Une absorption de charbon actif jusqu'à 8 heures après le surdosage peut encore réduire l'absorption du rivaroxaban.
• +Les mesures doivent être adaptées individuellement en fonction du degré de sévérité et de la localisation de l'hémorragie.
• -Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l'activité anticoagulante du rivaroxaban n'est attendu. Il n'existe ni des raisons scientifiques ni des expériences qui parlent en faveur d'un bénéfice potentiel de l'utilisation d'agents hémostatiques systémiques (desmopressine, aprotinine, p. ex.) chez les patients traités par le rivaroxaban.
• +Aucun effet du sulfate de protamine ou de la vitamine K sur l'activité anticoagulante du rivaroxaban n'est attendu. Il n'existe ni des raisons scientifiques ni des expériences qui plaident en faveur d'un bénéfice potentiel de l'utilisation d'agents hémostatiques systémiques (p.ex. desmopressine, aprotinine) chez les patients traités par le rivaroxaban.
• -Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'activation du facteur X en facteur Xa (FXa) via voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. La prothrombine FXa est transformée en thrombine par le complexe prothrombinase, ce qui entraîne finalement la formation d'un bouchon de fibrine et l'activation plaquettaire par la thrombine. Une molécule FXa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation sanguine. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase par rapport au FXa libre augmente de 300'000 fois et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.
• +Le rivaroxaban est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'activation du facteur X en facteur Xa (FXa) via les voies intrinsèques et extrinsèques, joue un rôle central dans la cascade de coagulation sanguine. La prothrombine FXa est transformée en thrombine par le complexe prothrombinase, ce qui entraîne finalement la formation d'un bouchon de fibrine et l'activation plaquettaire par la thrombine. Une molécule FXa peut générer plus de 1000 molécules de thrombine via la cascade de coagulation sanguine. De plus, le taux de réaction du FXa lié à la prothrombinase par rapport au FXa libre augmente de 300'000 fois et provoque une augmentation massive de la formation de thrombine. Les inhibiteurs sélectifs du FXa peuvent stopper cette augmentation massive.
• -Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Neoplastin® est utilisée comme réactif. Des résultats différents pourraient être observés avec d'autres réactifs. Le résultat du TP doit être exprimé en secondes car l'INR (International Normalized Ratio) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Les percentiles 5/95 du TP (Neoplastin®) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (Cmax) sont compris entre 13 et 25 secondes pour rivaroxaban 10 mg, entre 16 et 33 secondes pour rivaroxaban 15 mg et entre 14 et 40 secondes pour rivaroxaban 20 mg.
• -Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée traités par 15 mg une fois par jour, les percentiles 5/95 sont compris entre 10 et 50 secondes.
• -Au cours d'une étude pharmacologique portant sur la suppression de l'effet du rivaroxaban, l'effet d'une dose unique (50 UI/kg) de deux PCC différents (PCC à 3 facteurs [facteurs II, IX et X], PCC à 4 facteurs [facteurs II, VII, IX et X]) a été évalué chez des volontaires sains. Le concentré PCC à 3 facteurs a diminué le TP (Neoplastin®) moyen d'environ 1 seconde en 30 minutes, par comparaison avec une diminution de 3,5 secondes avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a développé un effet plus intense et plus rapide que le PCC à 4 facteurs sur l'effet inverse, la génération endogène de thrombine.
• +Une inhibition dose-dépendante de l'activité du FXa a été observée chez l'homme. Le temps de prothrombine (TP) est influencé par le rivaroxaban et lié à la concentration plasmatique de rivaroxaban (r = 0,98) lorsque la Neoplastin® est utilisée comme réactif. Des résultats différents sont observés avec d'autres réactifs. Le résultat du TP doit être exprimé en secondes car l'INR (International Normalized Ratio) est étalonné et validé uniquement pour les coumariniques et ne peut pas être utilisé avec les autres anticoagulants. Les percentiles 5/95 du TP (Neoplastin®) 2 à 4 heures après la prise du comprimé (Cmax) sont compris entre 13 et 25 secondes pour rivaroxaban 10 mg, entre 16 et 33 secondes pour rivaroxaban 15 mg et entre 14 et 40 secondes pour le rivaroxaban 20 mg.
• +Chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale traités par 15 mg une fois par jour, les percentiles 5/95 sont compris entre 10 et 50 secondes.
• +Au cours d'une étude pharmacologique portant sur la suppression de l'effet du rivaroxaban, l'effet d'une dose unique (50 UI/kg) de deux PCC différents (PCC à 3 facteurs [facteurs II, IX et X], PCC à 4 facteurs [facteurs II, VII, IX et X]) a été évalué chez des volontaires sains. Le concentré PCC à 3 facteurs a diminué le TP (Neoplastin®) moyen d'environ 1 seconde en 30 minutes, par comparaison avec une diminution de 3,5 secondes avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, le PCC à 3 facteurs a développé un effet plus intense et plus rapide que le PCC à 4 facteurs sur l'effet inverse de la génération endogène de thrombine.
• -Il n'est pas nécessaire de surveiller les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban.
• -Chez les patients à risque et lors du passage d'anticoagulants, on peut utiliser le dosage de l'activité anti-facteur Xa et le TP pour tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
• +Une surveillance des paramètres de coagulation n'est pas nécessaire pendant le traitement par le rivaroxaban.
• +Chez les patients à risque et lors du passage d'anticoagulants au rivaroxaban, on peut utiliser le dosage de l'activité anti-facteur Xa et le TP pour tester les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
• -Prévention des thromboembolies veineuses (TEV) chez des patients devant subir des interventions orthopédiques majeures des membres inférieurs
• -Plus de 9500 patients (7050 arthroplasties totales de la hanche et 2531 arthroplasties totales du genou) ont été évalués lors des essais cliniques de phase III, contrôlés, randomisés, en double aveugle, du programme RECORD. Le traitement par rivaroxaban 10 mg en une prise quotidienne, débuté 6 heures après l'intervention, a été comparé au traitement par énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne débuté 12 heures avant l'intervention. Lors des trois études de phase III (voir tableau ci-dessous), le rivaroxaban a significativement réduit l'incidence des TEV totales (toute TVP, EP non mortelle et décès) et des TEV majeures (TVP proximale, EP non mortelle et décès lié aux TEV). Par ailleurs, lors de ces trois études, la fréquence des TEV symptomatiques (TVP symptomatique, EP non mortelle, décès lié aux TEV) a été inférieure chez les patients traités par rivaroxaban par rapport à celle observée chez les patients sous énoxaparine. Le taux d'hémorragies majeures a été comparable dans les deux groupes traités (tableau 1).
• -Tableau 1: Résultats concernant l'efficacité et la sécurité d'emploi issus des études RECORD de phase III
• - RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3
• +Prophylaxie des thromboembolies veineuses (TEV) chez des patients devant subir des interventions orthopédiques majeures des extrémités inférieures
• +Plus de 9500 patients (7050 arthroplasties totales de la hanche et 2531 arthroplasties totales du genou) ont été évalués lors des études cliniques de phase III, contrôlées, randomisées, en double aveugle, du programme RECORD. Le traitement par le rivaroxaban 10 mg en une prise quotidienne, débuté 6 heures après l'intervention, a été comparé au traitement par l'énoxaparine 40 mg en une prise quotidienne débuté 12 heures avant l'intervention. Lors des trois études de phase III (voir tableau ci-dessous), le rivaroxaban a significativement réduit l'incidence des TEV totales (toute TVP, EP non mortelle et décès) et des TEV massives (TVP proximale, EP non mortelle et décès lié aux TEV). Par ailleurs, lors de ces trois études, la fréquence des TEV symptomatiques (TVP symptomatique, EP non mortelle, décès lié aux TEV) a été inférieure chez les patients traités par rivaroxaban par rapport à celle observée chez les patients sous énoxaparine. Le taux d'hémorragies majeures a été comparable dans les deux groupes de traitement (Tableau 2).
• +Tableau 2: résultats relatifs à l'efficacité et la sécurité des études RECORD de phase III
• + Étude RECORD 1 Étude RECORD 2 Étude RECORD 3
• -TEV majeures 4 (0,2 %) 33 (2,0 %) <0,001 6 (0,6 %) 49 (5,1 %) <0,001 9 (1,0 %) 24 (2,6 %) 0,01
• +TEV massives 4 (0,2 %) 33 (2,0 %) <0,001 6 (0,6 %) 49 (5,1 %) <0,001 9 (1,0 %) 24 (2,6 %) 0,01
• -Hémorra-gies majeures 6 (0,3 %) 2 (0,1 %) 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 7 (0,6 %) 6 (0,5 %)
• +Hémorragies majeures 6 (0,3 %) 2 (0,1 %) 1 (0,1 %) 1 (0,1 %) 7 (0,6 %) 6 (0,5 %)
• -L'analyse poolée des résultats des essais de phase III confirme les données obtenues au cours des différentes études en termes de réduction des TEV totales, des TEV majeures et des TEV symptomatiques avec rivaroxaban 10 mg une fois par jour par rapport à l'énoxaparine 40 mg, en une prise quotidienne.
• -En plus du programme RECORD, une étude de cohorte non interventionnelle en ouvert (XAMOS) a été conduite après l'autorisation avec 17'413 patients qui ont dû se soumettre à une intervention orthopédique majeure sur le genou ou la hanche, étude conduite afin de comparer le rivaroxaban à d'autres traitements standard pour la prophylaxie des thromboses dans des conditions de pratique clinique. Des thromboses veineuses profondes symptomatiques se sont produites chez 57 (0,6 %) des patients du groupe rivaroxaban (n=8778) et chez 88 patients (1,0 %) sous traitement standard (n=8635; RR: 0,63; IC à 95 %: 0,43-0,91; population de sécurité). Des hémorragies de grande ampleur se sont produites chez 35 (0,4 %) des patients du groupe rivaroxaban et chez 29 (0,3 %) des patients sous traitement standard. Cette étude non interventionnelle confirme les données concernant l'efficacité et la sécurité provenant du programme RECORD.
• -Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP), de l'embolie pulmonaire (EP) et prévention d'une récidive de TVP et d'embolie pulmonaire (EP)
• -Plus de 12'800 patients ont été analysés dans quatre études cliniques randomisées, contrôlées de phase III (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension et Einstein-Choice), et une analyse définie au préalable des données poolées d'Einstein DVT et Einstein PE a été réalisée. Les traitements de toutes les études ont duré globalement jusqu'à 21 mois.
• -Dans le cadre de l'étude Einstein-DVT, un total de 3'449 patients présentant une TVP aiguë ont été analysés au cours du traitement de la TVP et de la prévention d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique.
• -Dans le cadre du premier traitement de la TVP aiguë de 3 semaines, une dose de 15 mg de rivaroxaban a été administrée deux fois par jour, suivie d'un traitement avec 20 mg de rivaroxaban une fois par jour.
• -Dans le cadre de l'étude Einstein PE, 4'832 patients atteints d'EP aiguë durant le traitement de l'EP ainsi que durant la prévention de TVP et d'EP récidivants ont été examinés. La durée du traitement, qui variait en fonction de l'évaluation clinique du médecin examinateur, pouvait atteindre 12 mois.
• -Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de l'EP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement avec 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été mené.
• -Aussi bien dans le cadre de l'étude Einstein DVT que dans le cadre de l'étude Einstein PE, le schéma posologique du traitement comparatif comportait l'administration d'énoxaparine sur au moins 5 jours en combinaison avec un antagoniste de la vitamine K, pour atteindre des INR se situant dans la fourchette thérapeutique (≥2,0). Le traitement a été poursuivi avec un antagoniste de la vitamine K à dose ajustée, afin de maintenir les INR dans la fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0.
• -Dans le cadre de l'étude Einstein-Extension, 1'197 patients présentant une TVP ou une EP ont été analysés pour évaluer la prévention d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique. Rivaroxaban 20 mg une fois par jour a été comparé à un placebo.
• -Les quatre études de phase III ont utilisé les mêmes critères d'efficacité primaires et secondaires prédéfinis. Le critère d'efficacité primaire était les TEV symptomatiques récurrentes définies comme TVP récidivante, EP mortelle ou non mortelle. Le critère d'efficacité secondaire était défini comme TVP récidivante, EP non mortelle et mortalité globale.
• -L'étude Einstein-DVT (voir tableau 2) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur au traitement standard par énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère d'efficacité primaire. Le bénéfice clinique prédéfini (critère d'efficacité primaire plus hémorragies majeures) a été calculé avec un hazard ratio de 0,67 (IC à 95 % = 0,47-0,95), valeur p nominale p=0,027) en faveur du rivaroxaban.
• -Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies graves et légères cliniquement significatives) et également ceux du critère secondaire de sécurité (hémorragies graves) ont été comparables dans les deux groupes.
• -L'étude Einstein PE (voir le tableau 3) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur à l'énoxaparine/AVK en ce qui concerne le principal critère d'efficacité (p=0,0026 (test de la non-infériorité); hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68)).
• -Le bénéfice thérapeutique prédéfini (principal critère d'efficacité et hémorragies sévères) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,85 ((95 % IC = 0,63–1,14), valeur p nominale p=0,275).
• -Une analyse poolée définie préalablement des données de l'étude Einstein DVT et LE a été réalisée (voir le tableau 4).
• -Dans l'étude Einstein-Extension (voir tableau 5), le rivaroxaban s'est révélé supérieur au placebo en ce qui concerne les critères d'efficacité primaires et secondaires. Pour le critère de sécurité primaire (hémorragies majeures), une augmentation non significative du taux d'incidence a été constatée par rapport au placebo dans le groupe rivaroxaban. L'association d'hémorragies sévères et non sévères, mais cliniquement significatives (critère secondaire de sécurité) est apparue significativement plus souvent dans le groupe rivaroxaban.
• -Dans le cadre de l'étude Einstein-Choice incluant 3'396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatique confirmée, ayant terminé un traitement anticoagulant d'une durée de 6 à 12 mois, la prévention de l'EP mortelle ou de récidives de TVP ou d'EP symptomatiques non mortelles a été analysée. Les patients, chez lesquels une anticoagulation continue était indiquée à des doses thérapeutiques en raison d'un risque élevé de récidive de TVP et d'EP, étaient exclus de l'étude. En fonction du moment où a eu lieu la randomisation pour chaque patient, la durée maximale du traitement était de 12 mois (médiane: 351 jours). L'administration de 20 mg de rivaroxaban une fois par jour et de 10 mg de rivaroxaban une fois par jour a été comparée à l'administration de 100 mg d'acide acétylsalicylique une fois par jour. Les deux posologies de rivaroxaban, aussi bien la dose de 20 mg que la dose de 10 mg étaient supérieures à l'acide acétylsalicylique 100 mg concernant le critère primaire d'efficacité.
• -Le critère primaire de sécurité (hémorragies majeures) était similaire dans les groupes de traitement rivaroxaban 10 mg, rivaroxaban 20 mg ou acide acétylsalicylique 100 mg, administrés dans tous les groupes une fois par jour. Les résultats étaient cohérents entre les patients ayant eu une TVP provoquée ou non provoquée (voir tableau 6)
• -Tableau 2: Résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-DVT de phase III
• -Population d'étude 3449 patients présentant une thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique
• +L'analyse poolée des résultats des études de phase III confirme les données obtenues au cours des différentes études en termes de réduction des TEV totales, des TEV massives et des TEV symptomatiques avec le rivaroxaban 10 mg une fois par jour par rapport à l'énoxaparine 40 mg, en une prise quotidienne.
• +En plus du programme RECORD, une étude de cohorte non interventionnelle en ouvert (XAMOS) a été conduite après l'autorisation avec 17'413 patients qui ont dû se soumettre à une intervention orthopédique majeure du genou ou de la hanche, étude conduite afin de comparer le rivaroxaban à d'autres traitements standard pour la thromboprophylaxie dans des conditions de pratique clinique. Des thromboses veineuses profondes symptomatiques se sont produites chez 57 (0,6 %) des patients du groupe rivaroxaban (n=8778) et chez 88 patients (1,0 %) sous traitement standard (n=8635; RR: 0,63; IC à 95 %: 0,43-0,91; population de sécurité). Des hémorragies majeures se sont produites chez 35 (0,4 %) des patients du groupe rivaroxaban et chez 29 (0,3 %) des patients sous traitement standard. Cette étude non interventionnelle confirme les données concernant l'efficacité et la sécurité provenant du programme RECORD.
• +Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP), de l'embolie pulmonaire (EP) et prophylaxie d'une récidive de TVP et d'embolie pulmonaire (EP)
• +Plus de 12'800 patients ont été évalués dans quatre études cliniques randomisées, contrôlées de phase III (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension et Einstein-Choice), et une analyse définie au préalable des données poolées des études Einstein DVT et Einstein PE a été réalisée. Les traitements de toutes les études ont duré globalement jusqu'à 21 mois.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein-DVT, 3'449 patients présentant une TVP aiguë ont été évalués au cours du traitement de la TVP et de la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique.
• +Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de la TVP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été effectué.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein PE, 4'832 patients atteints d'EP aiguë ont été examinés durant le traitement de l'EP ainsi que durant la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. La durée du traitement, qui variait en fonction de l'évaluation clinique du médecin investigateur, pouvait atteindre jusqu'à 12 mois.
• +Dans le cadre du premier traitement de 3 semaines de l'EP aiguë, 15 mg de rivaroxaban ont été administrés deux fois par jour. Ensuite, un traitement par 20 mg de rivaroxaban une fois par jour a été effectué.
• +Aussi bien dans le cadre de l'étude Einstein DVT que dans le cadre de l'étude Einstein PE, le schéma posologique du traitement comparatif comportait l'administration d'énoxaparine sur au moins 5 jours en association avec un antagoniste de la vitamine K, pour atteindre des INR se situant dans la fourchette thérapeutique (≥2,0). Le traitement a été poursuivi avec un antagoniste de la vitamine K à dose ajustée, afin de maintenir les INR dans la fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein-Extension, 1'197 patients présentant une TVP ou une EP ont été analysés pour évaluer la prophylaxie d'une récidive de TVP et d'EP. Le traitement a duré jusqu'à 12 mois pour autant que le médecin pouvait le justifier du point de vue clinique. Rivaroxaban 20 mg une fois par jour a été comparé à un placebo.
• +Les quatre études de phase III ont utilisé les mêmes critères primaires et secondaires d'efficacité prédéfinis. Le critère primaire d'efficacité était les TEV symptomatiques récurrentes définies comme TVP récidivante, EP mortelle ou non mortelle. Le critère secondaire d'efficacité était défini comme TVP récidivante, EP non mortelle et mortalité globale.
• +L'étude Einstein-DVT (voir Tableau 3) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur au traitement standard par énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère primaire d'efficacité. Le bénéfice clinique prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été calculé avec un hazard ratio de 0,67 (IC à 95 % = 0,47-0,95), valeur p nominale p=0,027) en faveur du rivaroxaban.
• +Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives) et également ceux du critère secondaire de sécurité (hémorragies sévères) étaient comparables dans les deux groupes de traitement.
• +L'étude Einstein PE (voir le Tableau 4) a montré que le rivaroxaban n'est pas inférieur à l'énoxaparine/AVK en ce qui concerne le critère primaire d'efficacité (p=0,0026 (test de non-infériorité); hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68)).
• +Le bénéfice thérapeutique global prédéfini (critère primaire d'efficacité et hémorragies sévères) a été rapporté avec un hazard ratio de 0,85 ((IC à 95 % = 0,63–1,14), valeur p nominale p=0,275).
• +Une analyse poolée prédéfinie des données de l'étude Einstein DVT et LE a été réalisée (voir le Tableau 5).
• +Dans l'étude Einstein-Extension (voir Tableau 6), le rivaroxaban s'est révélé supérieur au placebo en ce qui concerne les critères primaires et secondaires d'efficacité. Pour le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères), une augmentation non significative du taux d'incidence a été constatée par rapport au placebo dans le groupe rivaroxaban. L'association d'hémorragies sévères et non sévères, mais cliniquement significatives (critère secondaire de sécurité) est apparue significativement plus souvent dans le groupe rivaroxaban.
• +Dans le cadre de l'étude Einstein-Choice incluant 3'396 patients présentant une TVP et/ou une EP symptomatique confirmée, ayant terminé un traitement anticoagulant d'une durée de 6 à 12 mois, la prophylaxie de l'EP mortelle ou de récidives de TVP ou d'EP symptomatiques non mortelles a été analysée. Les patients, chez lesquels une anticoagulation continue était indiquée à des doses thérapeutiques en raison d'un risque élevé de récidive de TVP et d'EP, étaient exclus de l'étude. En fonction du moment où a eu lieu la randomisation pour chaque patient, la durée maximale du traitement était de 12 mois (médiane: 351 jours). L'administration de 20 mg de rivaroxaban une fois par jour et de 10 mg de rivaroxaban une fois par jour a été comparée à l'administration de 100 mg d'acide acétylsalicylique une fois par jour. Les deux posologies de rivaroxaban, aussi bien la dose de 20 mg que la dose de 10 mg étaient supérieures à l'acide acétylsalicylique 100 mg concernant le critère primaire d'efficacité.
• +Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères) était similaire dans les groupes de traitement rivaroxaban 10 mg, rivaroxaban 20 mg ou acide acétylsalicylique 100 mg, administrés dans tous les groupes une fois par jour. Les résultats étaient cohérents entre les patients ayant eu une TEV provoquée ou non provoquée (voir Tableau 7).
• +Tableau 3: résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-DVT de phase III
• +Population de l'étude 3449 patients présentant une thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique
• -Récidive de TEV symptomatique* 36 (2,1 %) 51 (3,0 %)
• -Récidive d'EP symptomatique 20 (1,2 %) 18 (1,0 %)
• -Récidive de TVP symptomatique 14 (0,8 %) 28 (1,6 %)
• +TEV symptomatique récidivante* 36 (2,1 %) 51 (3,0 %)
• +EP symptomatique récidivante 20 (1,2 %) 18 (1,0 %)
• +TVP symptomatique récidivante 14 (0,8 %) 28 (1,6 %)
• -EP mortelle ou décès, dans lequel une EP ne pouvait être exclue 4 (0,2 %) 6 (0,3 %)
• -Hémorragies majeures 14 (0,8 %) 20 (1,2 %)
• +EP mortelle ou décès, lors desquels une EP n'a pas pu être exclue 4 (0,2 %) 6 (0,3 %)
• +Hémorragies sévères 14 (0,8 %) 20 (1,2 %)
• -Tableau 3: Résultats sur l'efficacité et la sécurité de l'étude de phase III Einstein-PE
• +Tableau 4: résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-PE de phase III
• -Posologie et durée du traitement Rivaroxabana 3, 6 ou 12 mois N=2419 Énoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois N=2413
• +Dose et durée du traitement Rivaroxabana 3, 6 ou 12 mois N=2419 Énoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois N=2413
• -b Énoxaparine durant au moins 5 jours, puis AVK.
• +b Énoxaparine pendant au moins 5 jours, puis AVK.
• -Tableau 4: Résultats sur l'efficacité et la sécurité à partir de l'analyse poolée des études de phase II Einstein-DVT et Einstein-PE
• -Population d'étude 8281 patients atteints de TVP symptomatique aiguë ou d'EP
• -Posologie et durée du traitement Rivaroxabana 3, 6 ou 12 mois N=4150 Énoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois N=4131
• +Tableau 5: résultats sur l'efficacité et la sécurité à partir de l'analyse poolée des études Einstein-DVT et Einstein-PE de phase III
• +Population de l'étude 8281 patients atteints de TVP symptomatique aiguë ou d'EP
• +Dose et durée du traitement Rivaroxabana 3, 6 ou 12 mois N=4150 Énoxaparine/AVKb 3, 6 ou 12 mois N=4131
• -a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour pendant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
• +a Rivaroxaban 15 mg deux fois par jour durant 3 semaines, suivi de 20 mg une fois par jour.
• -Tableau 5: Résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-Extension de phase III
• -Population d'étude 1197 patients bénéficiant d'un traitement prolongé dans la prévention secondaire de la thromboembolie veineuse récidivante
• +Tableau 6: résultats relatifs à l'efficacité et l'innocuité issus de l'étude Einstein-Extension de phase III
• +Population de l'étude 1197 patients bénéficiant d'un traitement prolongé pour la prophylaxie secondaire de la thromboembolie veineuse récidivante
• -Récidive de TEV symptomatique* 8 (1,3 %) 42 (7,1 %)
• -Récidive d'EP symptomatique 2 (0,3 %) 13 (2,2 %)
• -Récidive de TVP symptomatique 5 (0,8 %) 31 (5,2 %)
• -EP mortelle ou décès, dans lequel une EP ne pouvait être exclue 1 (0,2 %) 1 (0,2 %)
• -Hémorragies majeures 4 (0,7 %) 0 (0,0 %)
• +TEV symptomatique récidivante* 8 (1,3 %) 42 (7,1 %)
• +EP symptomatique récidivante 2 (0,3 %) 13 (2,2 %)
• +TVP symptomatique récidivante 5 (0,8 %) 31 (5,2 %)
• +EP mortelle ou décès, lors desquels une EP n'a pas pu être exclue 1 (0,2 %) 1 (0,2 %)
• +Hémorragies sévères 4 (0,7 %) 0 (0,0 %)
• -Tableau 6: Résultats concernant l'efficacité en comparaison avec l'acide acétylsalicylique et concernant l'innocuité du médicament issus de l'étude de phase III Einstein Choice
• -Population d'étude 3396 patients bénéficiant d'une prévention prolongée de thromboembolie récidivante
• +Tableau 7: résultats concernant l'efficacité en comparaison avec l'acide acétylsalicylique et concernant l'innocuité du médicament issus de l'étude Einstein Choice de phase III
• +Population de l'étude 3396 patients bénéficiant d'une prophylaxie prolongée de la thromboembolie veineuse récidivante
• -EP mortelle ou décès, dans lequel une EP ne pouvait être exclue 2 (0,2 %) 0 2 (0,2 %)
• -Hémorragies majeures 6 (0,5 %) 5 (0,4 %) 3 (0,3 %)
• +EP mortelle ou décès, lors desquels une EP n'a pas pu être exclue 2 (0,2 %) 0 2 (0,2 %)
• +Hémorragies sévères 6 (0,5 %) 5 (0,4 %) 3 (0,3 %)
• -Prévention de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients en fibrillation auriculaire non valvulaire
• -Le programme de développement clinique du rivaroxaban a été prévu pour démontrer l'efficacité de rivaroxaban dans la prévention de l'accident vasculaire cérébral et l'embolie systémique chez les patients présentant des fibrillations auriculaires non valvulaires (Atrial fibrillation: AF).
• -Dans l'étude pivot ROCKET-AF menée en double aveugle, 14'264 patients ont été traités soit par rivaroxaban 20 mg par voie orale une fois par jour (chez les patients avec une ClCr 30 -49 ml/min, 15 mg par voie orale une fois par jour), soit par warfarine, dont la dose a été augmentée jusqu'à un INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0). La durée moyenne de traitement était de 19 mois, globalement le traitement a duré jusqu'à 41 mois.
• -Par rapport à la warfarine, le rivaroxaban a réduit significativement le critère primaire composite associant l'accident vasculaire cérébral et l'embolie systémique. En outre, les critères secondaires majeurs (critère composite d'accident vasculaire cérébral, embolie systémique et décès vasculaire ainsi que le critère composite d'accident vasculaire cérébral, embolie systémique, infarctus du myocarde et décès vasculaire) ont été eux aussi réduits de manière significative (voir tableau 7).
• -Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies graves et légères cliniquement significatives) ont été comparables dans les deux groupes traités (voir tableau 8).
• -Tableau 7: Résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude ROCKET AF de phase III
• -Population d'étude Patients en fibrillation auriculaire non valvulairea
• -Dose Rivaroxaban 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée) Taux d'événements (par 100 années-patient) Warfarine dose augmentée jusqu'à l'INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique 2,0 à 3,0) Taux d'événements (par 100 années-patient) Hazard ratio (IC à 95 %) valeur p
• +Prophylaxie de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients en fibrillation auriculaire non valvulaire
• +Le programme de développement clinique du rivaroxaban a été prévu pour démontrer l'efficacité du rivaroxaban dans la prophylaxie de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients présentant des fibrillations auriculaires non valvulaires (atrial fibrillation: AF).
• +Dans l'étude pivot ROCKET-AF menée en double aveugle, 14'264 patients ont été traités soit par le rivaroxaban 20 mg par voie orale une fois par jour (chez les patients présentant une ClCr de 30 à 49 ml/min, 15 mg par voie orale une fois par jour), soit par la warfarine, dont la dose a été augmentée jusqu'à un INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique de 2,0 à 3,0). La durée moyenne de traitement était de 19 mois, globalement le traitement a duré jusqu'à 41 mois.
• +Par rapport à la warfarine, le rivaroxaban a diminué de manière significative le critère primaire d'évaluation composé de l'accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique. En outre, les critères secondaires majeurs (critère composite comprenant accident vasculaire cérébral, embolie systémique et décès vasculaire ainsi que le critère composite comprenant accident vasculaire cérébral, embolie systémique, infarctus du myocarde et décès vasculaire) ont été eux aussi réduits de manière significative (voir Tableau 8).
• +Les taux d'incidence du critère primaire de sécurité (hémorragies graves et légères cliniquement significatives) ont été comparables dans les deux groupes traités (voir Tableau 9).
• +Tableau 8: résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude ROCKET AF de phase III
• +Population de l'étude Patients en fibrillation auriculaire non valvulairea
• +Dose thérapeutique Rivaroxaban 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale) Taux d'événements (par 100 années-patients) Warfarine dose augmentée jusqu'à l'INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique 2,0 à 3,0) Taux d'événements (par 100 années-patients) Hazard ratio (IC à 95 %) valeur p
• -a Population sécurité dans le traitement.
• +a Population d'analyse de la sécurité sous traitement.
• -Tableau 8: Résultats relatifs à l'innocuité issus de l'étude ROCKET AF de phase III
• -Population d'étude Patients en fibrillation auriculaire non valvulairea
• -Dose Rivaroxaban 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée) Taux d'événements (par 100 années-patient) Warfarine dose augmentée jusqu'à INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique 2,0 à 3,0) Taux d'événements (par 100 années-patient) Hazard ratio (IC à 95 %) valeur p
• -Hémorragies graves et légères cliniquement significatives 1475 (14,91 %) 1449 (14,52 %) 1,03 (0,96-1,11) 0,442
• -Hémorragies graves 395 (3,60 %) 386 (3,45 %) 1,04 (0,90-1,20) 0,576
• +Tableau 9: résultats relatifs à l'innocuité issus de l'étude ROCKET AF de phase III
• +Population de l'étude Patients en fibrillation auriculaire non valvulairea
• +Dose thérapeutique Rivaroxaban 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez les patients présentant des troubles modérés de la fonction rénale) Taux d'événements (par 100 années-patients) Warfarine dose augmentée jusqu'à INR cible de 2,5 (fourchette thérapeutique 2,0 à 3,0) Taux d'événements (par 100 années-patients) Hazard ratio (IC à 95 %) valeur p
• +Hémorragies sévères et non sévères cliniquement significatives 1475 (14,91 %) 1449 (14,52 %) 1,03 (0,96-1,11) 0,442
• +Hémorragies sévères 395 (3,60 %) 386 (3,45 %) 1,04 (0,90-1,20) 0,576
• -Hémorragies légères cliniquement significatives 1185 (11,80 %) 1151 (11,37 %) 1,04 (0,96-1,13) 0,345
• +Hémorragies non sévères cliniquement significatives 1185 (11,80 %) 1151 (11,37 %) 1,04 (0,96-1,13) 0,345
• -a Population sécurité dans le traitement.
• +a Population d'analyse de la sécurité sous traitement.
• -Une étude prospective, exploratoire, multicentrique, randomisée, en ouvert avec évaluation en aveugle du critère principal (X-VERT) a été menée chez 1'504 patients (naïfs aux anticoagulants oraux et prétraités) atteints de fibrillation atriale non valvulaire devant bénéficier d'une cardioversion. Cette étude a comparé l'efficacité du rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés 2:1), dans la prévention d'événements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1–5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité (tout AVC, accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, infarctus du myocarde et décès cardiovasculaire) est survenu chez 5 patients (0,5 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 978) et chez 5 patients (1,0 %) dans le groupe AVK (n = 492; RR 0,50; IC à 95 % 0,15-1,73; population en intention de traiter modifiée). Le critère principal d'évaluation de la tolérance (hémorragie majeure selon critères ISTH) est survenu chez 6 patients (0,6 %) et 4 patients (0,8 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 988) et le groupe AVK (n = 499), respectivement (RR 0,76; IC à 95 % 0,21-2,67; population sécurité). La fréquence de toutes les hémorragies cliniquement pertinentes (sévères + légères) était de 3,3 % (33 patients) dans le groupe rivaroxaban et de 2,8 % dans le groupe AVK. Ces données montrent une efficacité et une tolérance comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.
• -Patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément avec un inhibiteur de P2Y12
• -L'étude multicentrique, ouverte PIONEER AF-PCI évaluait différents traitements anticoagulants chez des patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui devaient subir une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent en raison d'une maladie artériosclérotique sous-jacente. Les patients ayant des antécédents d'AVC/d'AIT avaient été exclus de l'étude. Les participants de l'étude ont été randomisés pour une durée de 12 mois pour être traités soit par rivaroxaban 15 mg une fois par jour (10 mg de rivaroxaban pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) en complément d'un inhibiteur de P2Y12 (p.ex. clopidogrel) soit par un AVK en complément d'une DAPT (administration pendant 3, 6 ou 12 mois suivie de la prise d'AAS à faible dose).
• +Une étude prospective, exploratoire, multicentrique, randomisée, en ouvert avec évaluation en aveugle du critère primaire (X-VERT) a été menée chez 1'504 patients (naïfs aux anticoagulants oraux et prétraités) atteints de fibrillation atriale non valvulaire devant bénéficier d'une cardioversion. Cette étude a comparé l'efficacité du rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisés 2:1), dans la prophylaxie d'événements cardiovasculaires. Des stratégies de cardioversion guidée par ETO (1 à 5 jours de prétraitement) ou conventionnelle (au moins trois semaines de prétraitement) ont été employées. Le critère primaire d'efficacité (tout accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie systémique hors SNC, infarctus du myocarde et décès cardiovasculaire) est survenu chez 5 patients (0,5 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 978) et chez 5 patients (1,0 %) dans le groupe AVK (n = 492; RR 0,50; IC à 95 % 0,15-1,73; population en intention de traiter modifiée). Le critère primaire de sécurité (hémorragies sévères selon les critères ISTH) est survenu chez respectivement 6 patients (0,6 %) et 4 patients (0,8 %) dans le groupe rivaroxaban (n = 988) et dans le groupe AVK (n = 499), (RR 0,76; IC à 95 % 0,21-2,67; population d'analyse de la sécurité). La fréquence de toutes les hémorragies cliniquement pertinentes (sévères + non sévères) était de 3,3 % (33 patients) dans le groupe rivaroxaban et de 2,8% (14 patients) dans le groupe AVK. Ces données montrent une efficacité et une sécurité comparables entre le groupe rivaroxaban et le groupe AVK dans le cadre de la cardioversion.
• +Patients atteints d'une fibrillation auriculaire non valvulaire, qui en raison d'une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent sont traités en complément par un inhibiteur de P2Y12
• +L'étude multicentrique, ouverte PIONEER AF-PCI évaluait différents traitements anticoagulants chez des patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui devaient subir une angioplastie coronaire avec la pose d'un stent en raison d'une maladie artériosclérotique sous-jacente. Les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral/d'AIT avaient été exclus de l'étude. Les participants de l'étude ont été randomisés pour une durée de 12 mois pour être traités soit par le rivaroxaban 15 mg une fois par jour (10 mg de rivaroxaban pour les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) en complément d'un inhibiteur de P2Y12 (p.ex. clopidogrel) soit par un AVK en complément d'une DAPT (administration pendant 3, 6 ou 12 mois suivie de la prise d'AAS à faible dose).
• -Le rivaroxaban est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 2 -4 heures après l'administration orale.
• -Le rivaroxaban 10 mg est presque complètement résorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 10 mg est élevée (80–100 %), indépendamment d'une prise à jeun ou après un repas. La prise d'aliments n'influence pas l'AUC ou la Cmax du rivaroxaban administré à la dose de 10 mg. La résorption est saturable.
• -À une dose de 20 mg, la biodisponibilité sans prise de nourriture n'est que de 66 %. Lors de la prise des comprimés à 20 mg avec un repas, la résorption est complète. Rivaroxaban-Mepha 15 mg et 20 mg devraient donc être pris pendant les repas (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Le rivaroxaban est rapidement absorbé. La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte au bout de 2 à 4 heures après administration orale.
• +Le rivaroxaban 10 mg est presque complètement résorbé par voie orale et la biodisponibilité orale du comprimé à 10 mg est élevée (80 à 100%), indépendamment d'une prise à jeun ou après un repas. La prise de nourriture n'influence pas l'AUC ou la Cmax du rivaroxaban administré à la dose de 10 mg. La résorption est saturable.
• +À une dose de 20 mg, la biodisponibilité sans prise de nourriture n'est que de 66 %. Lors de la prise des comprimés à 20 mg avec un repas, la résorption est complète. Rivaroxaban-Mepha 15 mg et 20 mg doivent donc être pris pendant les repas (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -La variabilité interindividuelle (CV %) des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban de près de 30 % à 40 % une fois l'état d'équilibre atteint (4-5 jours) est considérée comme modérée.
• +La variabilité interindividuelle (CV %) des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban de près de 30% à 40% une fois l'état d'équilibre atteint (4-5 jours) est considérée comme modérée.
• -L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de la libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29 % et une Cmax réduite de 56 % par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif a également été réduite lorsque la libération s'est faite à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou au niveau de la partie ascendante du côlon. C'est pourquoi l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique dans un site distal par rapport à l'estomac devrait être évitée car cela résulte en une diminution de la résorption du principe actif et, par conséquent, en une réduction de l'exposition au principe actif.
• -La biodisponibilité (AUC et Cmax) de comprimés pelliculés broyés de 20 mg de rivaroxaban, pris par voie orale, était comparable à celle de comprimés broyés administrés par sonde gastrique. Grâce au profil pharmacocinétique proportionnel à la dose du rivaroxaban, ces résultats ont également pu être transférés à des doses plus faibles de rivaroxaban.
• +L'absorption du rivaroxaban varie en fonction du lieu de la libération du principe actif dans le tractus gastro-intestinal. Lorsque le rivaroxaban est libéré par des granulés à l'extrémité proximale de l'intestin grêle, une AUC réduite de 29 % et une Cmax réduite de 56 % par rapport aux comprimés pris par voie orale ont été constatées. L'exposition au principe actif a également été réduite lorsque la libération s'est faite à l'extrémité distale de l'intestin grêle ou au niveau de la partie ascendante du côlon. C'est pourquoi l'administration de rivaroxaban par sonde gastrique dans un site distal par rapport à l'estomac doit être évitée car cela résulte en une diminution de la résorption du principe actif et, par conséquent, en une réduction de l'exposition au principe actif.
• +La biodisponibilité (AUC et Cmax) de comprimés pelliculés broyés de 20 mg de rivaroxaban, pris par voie orale, était comparable à celle de comprimés broyés administrés par sonde gastrique. Grâce au profil pharmacocinétique proportionnel à la dose du rivaroxaban, ces résultats ont également pu être extrapolés à des doses plus faibles de rivaroxaban.
• -Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n'étant présent dans la circulation. Le rivaroxaban subit une dégradation par voie métabolique (2/3 de la dose administrée environ) et également par élimination directe sous forme inchangée (1/3 environ). La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Avec une clairance systémique de l'ordre de 10 l/h, le rivaroxaban est un principe actif caractérisé par une faible clairance. Le rivaroxaban a été éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez des sujets jeunes, chez les sujets âgés avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures.
• +Le rivaroxaban sous forme inchangée est le principal composant retrouvé dans le plasma humain, aucun métabolite majeur ou actif n'étant présent dans la circulation. Le rivaroxaban subit une dégradation par voie métabolique (2/3 de la dose administrée environ) et également par élimination directe sous forme inchangée (1/3 environ). La métabolisation du rivaroxaban se déroule via le CYP3A4, le CYP2J2 et des mécanismes indépendants des CYP. La dégradation par oxydation de la fraction morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux points de biotransformation. Avec une clairance systémique de l'ordre de 10 l/h, le rivaroxaban est un principe actif caractérisé par une faible clairance. Le rivaroxaban a été éliminé du plasma avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez des sujets jeunes, chez les sujets âgés avec une demi-vie terminale de 11 à 13 heures.
• -L'excrétion du rivaroxaban et de ses métabolites passe à la fois par voie rénale et entérale. Le rivaroxaban est éliminé (environ 1/3) sous forme inchangée via sécrétion active par les urines. D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine-P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).
• +L'excrétion du rivaroxaban et de ses métabolites s'effectue à la fois par voie rénale et par voie entérale. Le rivaroxaban est éliminé (environ 1/3) sous forme inchangée par sécrétion active par les urines. D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (glycoprotéine-P) et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein).
• -Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (niveau Child Pugh A), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 en moyenne de l'AUC du rivaroxaban) et aucune différence significative n'a été constatée par rapport aux volontaires sains en ce qui concerne la pharmacodynamie.
• -Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (niveau Child Pugh B), l'AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée significativement par 2,3 par rapport aux volontaires sains et l'inhibition totale de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur 2,6; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1).
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), les modifications des caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban observées étaient mineures (multiplication par 1,2 en moyenne de l'AUC du rivaroxaban) et aucune différence significative n'a été constatée par rapport aux volontaires sains en ce qui concerne la pharmacodynamique.
• +Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique modérée (niveau Child Pugh B), l'AUC moyenne du rivaroxaban a été multipliée significativement par 2,3 par rapport aux volontaires sains et l'inhibition totale de l'activité du facteur Xa a été augmentée d'un facteur 2,6; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié par 2,1).
• -Un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr) a été observé. En cas d'insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4; 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été plus marquées. En cas d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5; 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3; 2,2 et 2,4).
• +Un lien inverse entre l'augmentation de l'exposition au rivaroxaban et la diminution de la fonction rénale évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine (ClCr) a été observé. En cas d'altération de la fonction rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min), modérée (ClCr de 30 à 50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (AUC) ont été multipliées respectivement par 1,4; 1,5 et 1,6. Les augmentations correspondantes des effets pharmacodynamiques ont été encore plus marquées. En cas d'altération de la fonction rénale légère, modérée ou sévère, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a été augmentée respectivement d'un facteur 1,5; 1,9 et 2,0; l'allongement du TP a connu une augmentation similaire (multiplié respectivement par 1,3; 2,2 et 2,4).
• -Sur la base des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité en administration unique, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction et de phototoxicité, les données précliniques ne permettent pas d'identifier de dangers particuliers pour l'être humain.
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration unique, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction et la phototoxicité n'ont pas révélé de dangers particuliers pour l'être humain.
• -Dans des études portant sur la sécurité pharmacologique, le rivaroxaban n'a montré aucun effet négatif sur le système cardiovasculaire et respiratoire, le système nerveux central ainsi que sur la fonction rénale et gastro-intestinale (doses allant jusqu'à 30 mg/kg, 38 fois la concentration plasmatique thérapeutique). Des études cardiovasculaires menées in vitro et in vivo n'ont fourni aucun indice d'un potentiel arythmogène du rivaroxaban.
• +Dans des études portant sur la pharmacologie de sécurité, le rivaroxaban n'a montré aucun effet délétère sur le système cardiovasculaire et respiratoire, le système nerveux central ainsi que sur la fonction rénale et gastro-intestinale (doses allant jusqu'à 30 mg/kg, 38 fois la concentration plasmatique thérapeutique). Des études cardiovasculaires menées in vitro et in vivo n'ont fourni aucun indice d'un potentiel arythmogène du rivaroxaban.
• -Des études de génotoxicité (test d'Ames, test de cytogénétique in vitro et test micronucléique sur la souris) n'ont montré aucun résultat négatif.
• +Des études de génotoxicité (test d'Ames, test de cytogénétique in vitro et test du micronoyau chez la souris) n'ont montré aucun résultat négatif.
• -Des études portant sur la carcinogénicité menées sur des souris et des rats pendant deux ans avec une dose maximale de 60 mg/kg/jour de rivaroxaban n'ont fourni aucun indice d'un potentiel carcinogène.
• +Des études portant sur la carcinogénicité menées chez des souris et des rats pendant deux ans à une posologie maximale de 60 mg/kg/jour de rivaroxaban n'ont fourni aucun indice d'un potentiel carcinogène.
• -Des essais sur la toxicité de reproduction menés sur des rats avec une dose allant jusqu'à 200 mg/kg (33 à 50 fois la concentration plasmatique thérapeutique) n'ont eu aucun effet sur la fertilité masculine et féminine. Des études sur la toxicité de développement ont montré chez le rat à partir d'une dose de 10 mg/kg (4 fois la concentration plasmatique thérapeutique) et chez le lapin à partir d'une dose de 2,5 mg/kg (3 fois la concentration plasmatique thérapeutique) une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Des indices d'un effet tératogène primaire n'ont pas été constatés.
• +Des essais sur la toxicité de reproduction menés chez des rats à une dose allant jusqu'à 200 mg/kg de rivaroxaban (33 à 50 fois la concentration plasmatique thérapeutique) n'ont eu aucun effet sur la fertilité masculine et féminine. Des études sur la toxicité de développement ont montré chez le rat à partir d'une dose de 10 mg/kg (4 fois la concentration plasmatique thérapeutique) et chez le lapin à partir d'une dose de 2,5 mg/kg (3 fois la concentration plasmatique thérapeutique) une toxicité embryonnaire ainsi que des effets sur le placenta attribués essentiellement à une augmentation de la tendance hémorragique. Des indices d'un effet tératogène primaire n'ont pas été constatés.
• -Un test de phototoxicité in vitro (test 3T3) n'a révélé aucun risque pour l'utilisation thérapeutique prévue de rivaroxaban.
• +Un test de phototoxicité in vitro (test 3T3) n'a révélé aucun risque pour l'utilisation thérapeutique prévue du rivaroxaban.
• -Novembre 2023.
• -Numéro de version interne: 5.1
• +Décembre 2023.
• +Numéro de version interne: 6.1