• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Tezepelumab, mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt.
• -Hilfsstoffe
• -Essigsäure 99 %, Prolin, Polysorbat 80, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke ad solutionem pro 1,91 ml.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Tézépélumab produit à partir de cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) par la technologie de l'ADN recombinant.
• +Excipients
• +Acide acétique glacial 99 %, proline, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables ad solutionem pro 1,91 ml.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -TEZSPIRE ist indiziert als Zusatz zu einer inhalativen Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit schwerem Asthma, die die folgenden Kriterien erfüllen:
• -·unzureichende Asthma-Kontrolle und mindestens eine schwere Exazerbation in den letzten 12 Monaten trotz begleitender Behandlung mit inhalativen Kortikosteroiden und lang wirksamen Bronchodilatatoren.
• -·zur Asthmaeinstellung werden keine systemischen Kortikosteroide als Dauertherapie eingesetzt.
• -Angaben zu den untersuchten Patientenpopulationen: siehe «Eigenschaften/Wirkungen».
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung mit TEZSPIRE sollte von Ärzten eingeleitet werden, die in der Diagnose und Behandlung von schwerem Asthma erfahren sind.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Erwachsene
• -Die empfohlene Dosis beträgt 210 mg TEZSPIRE und wird alle 4 Wochen durch subkutane Injektion verabreicht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Eine Entscheidung über die Fortsetzung der Therapie sollte mindestens einmal jährlich basierend auf dem Grad der Asthmakontrolle des Patienten getroffen werden.
• -Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von TEZSPIRE bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen nur begrenzte Daten vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Versäumte Dosis
• -Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte die Verabreichung der Dosis so bald wie möglich nachgeholt werden. Danach kann der Patient oder die Patientin die Anwendung am geplanten Tag der Verabreichung fortsetzen. Falls die nächste Dosis bereits fällig ist, kann diese wie geplant verabreicht werden. Eine doppelte Dosis darf nicht verabreicht werden.
• -Art der Anwendung
• -TEZSPIRE wird als subkutane (s.c.) Injektion verabreicht.
• -Nach einer Einweisung in die s.c. Injektionstechnik können die Patienten sich TEZSPIRE selbst injizieren oder von einer Betreuungsperson verabreichen lassen. Vor der Anwendung gemäss der «Gebrauchsanweisung» sollten Patienten und/oder Betreuungspersonen in der Vorbereitung und Verabreichung von TEZSPIRE entsprechend geschult werden.
• -Die Injektion von TEZSPIRE sollte in den Oberschenkel oder das Abdomen unter Aussparung des Bereichs von 5 cm rund um den Nabel erfolgen. Wenn eine medizinische Fachperson oder eine Betreuungsperson die Injektion verabreicht, kann diese auch in den Oberarm erfolgen. Die Patienten sollten sich die Injektion nicht selbst in den Arm verabreichen. TEZSPIRE darf nicht in Areale injiziert werden, an denen die Haut empfindlich oder verhärtet ist oder ein Erythem oder Hämatom aufweist. Es wird empfohlen, die Injektionsstelle bei jeder Injektion zu wechseln.
• -Eine ausführliche Anleitung zur Verabreichung mit der Fertigspritze ist in der «Gebrauchsanweisung» enthalten.
• -Kontraindikationen
• -TEZSPIRE ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Ãœberempfindlichkeit gegen Tezepelumab oder einen der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allgemein
• -TEZSPIRE sollte nicht zur Behandlung von akuten Asthmaexazerbationen angewendet werden.
• -Die Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn ihr Asthma nach Behandlungsbeginn unkontrolliert bleibt oder sich verschlimmert.
• -Ein abruptes Absetzen von oralen Kortikosteroiden nach Beginn der Therapie mit TEZSPIRE wird nicht empfohlen. Eine Dosisreduktion der oralen Kortikosteroide sollte, falls angemessen, stufenweise und unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.
• -Ãœberempfindlichkeitsreaktionen
• -Nach der Verabreichung von TEZSPIRE können Ãœberempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Anaphylaxie, Hautausschlag) auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Reaktionen können innerhalb von Stunden nach der Verabreichung auftreten, in manchen Fällen jedoch auch verzögert (d.h. nach einigen Tagen).
• -Im Falle einer Ãœberempfindlichkeitsreaktion sollte eine geeignete klinisch angezeigte Therapie eingeleitet werden.
• -Parasitäre Infektion (mit Helminthen)
• -TSLP kann an der Immunantwort auf Infektionen mit bestimmten Helminthen beteiligt sein. Patienten mit bekannter Helminthen-Infektion wurden von der Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen. Es ist nicht bekannt, ob TEZSPIRE die Immunreaktion von Patienten gegen Helminthen-Infektionen beeinflusst.
• -Patienten mit vorbestehender Helminthen-Infektion sollten vor der Einleitung der Therapie mit TEZSPIRE entsprechend behandelt werden. Wenn Patienten sich während der Behandlung mit TEZSPIRE mit Helminthen infizieren und auf Antihelminthika nicht ansprechen, ist die Behandlung mit TEZSPIRE zu unterbrechen, bis die Infektion abgeklungen ist.
• -Schwerwiegende Infektionen
• -Immunmodulierende Arzneimittel könnten das Risiko für schwerwiegende Infektionen erhöhen. Die Grösse der Kontrollgruppe, die begrenzte Dauer der kontrollierten Phasen und Ausschluss speziell gefährdeter Patienten bei bisherigen Studien mit TEZSPIRE lassen diesbezüglich keine sicheren Schlussfolgerungen zu.
• -Impfungen
• -Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen bei Patienten unter Behandlung mit TEZSPIRE vor. Anhand der aktuellen Datenlage kann nicht beurteilt werden, ob TEZSPIRE die Immunantwort auf Neo- und/oder Booster-Antigene hemmt. Vor Einleitung der Therapie mit TEZSPIRE wird empfohlen, den Impfstatus der Patienten zu aktualisieren.
• -Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen wird während oder unmittelbar vor einer TEZSPIRE Behandlung nicht empfohlen. Wenn vor der Therapie mit TEZSPIRE eine Lebendimpfung in Betracht gezogen wird, muss das Zeitintervall zwischen einer Lebendimpfung und der Behandlung mit TEZSPIRE den aktuellen Impfleitlinien für immunmodulatorische Wirkstoffe entsprechen.
• -Maligne Tumore
• -Immunmodulierende Arzneimittel könnten das Risiko für Tumorerkrankungen erhöhen. Die Grösse der Kontrollgruppe und die begrenzte Dauer der kontrollierten Phasen bisheriger Studien mit TEZSPIRE lassen diesbezüglich keine sicheren Schlussfolgerungen zu.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt. Siehe «Pharmakokinetik».
• -Bei Patienten, die mit TEZSPIRE behandelt werden, sollte die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen vermieden werden.
• -Die Expression von hepatischen CYP450-Enzymen kann durch bestimmte proinflammatorische Zytokine bei systemischen Entzündungskrankheiten verändert werden. Es besteht ein potenzielles Risiko, dass TEZSPIRE die Bildung der CYP450-Expression bei Beginn der Behandlung mit TEZSPIRE verändern könnte.
• -Daher sollten Patienten, die Arzneimittel einnehmen, deren Dosis individuell eingestellt wird und die durch CYP450 3A4, 1A2 oder 2C9 metabolisiert werden (z.B. Atorvastatin, Kalziumkanalblocker, Theophyllin, Warfarin, Phenytoin, Cyclosporin oder Benzodiazepine), zu Beginn und Ende einer Therapie mit TEZSPIRE kontrolliert werden und die Dosis bei Bedarf angepasst werden.
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse hatten häufig gleichzeitig verabreichte Asthmamedikamente (darunter Leukotrienrezeptorantagonisten, Theophyllin/Aminophyllin und orale Kortikosteroide (OCS)) keinen Einfluss auf die Clearance von Tezepelumab.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Die Daten aus klinischen Studien zur Exposition während der Schwangerschaft reichen nicht aus, um das mit dem Wirkstoff verbundene Risiko zu bestimmen. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität hin (siehe «Präklinische Daten»).
• -Humane IgG-Antikörper wie Tezepelumab werden durch die Plazenta hindurch transportiert; daher kann TEZSPIRE von der Mutter auf den sich entwickelnden Fetus übertragen werden.
• -Als Vorsichtsmassnahme sollte die Anwendung von TEZSPIRE während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der erwartete Nutzen für die schwangere Mutter ist grösser als ein mögliches Risiko für den Fötus.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Tezepelumab in die Muttermilch übergeht. Allerdings ist bekannt, dass IgG-Antikörper in der Muttermilch enthalten sind. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob entweder das Stillen oder die Behandlung mit TEZSPIRE zu unterbrechen bzw. darauf zu verzichten ist. Dabei ist sowohl der Vorteil des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine schädlichen Wirkungen der Behandlung mit Tezepelumab auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Der Einfluss von TEZSPIRE auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In klinischen Studien an Patienten mit schwerem Asthma waren die am häufigsten während der Behandlung berichteten Nebenwirkungen Arthralgie und Pharyngitis.
• -Nebenwirkungen
• -Insgesamt 739 Patienten mit unkontrolliertem schwerem Asthma erhielten mindestens eine Dosis von TEZSPIRE in 3 randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen Studien über 48 bis 52 Wochen (PATHWAY, NAVIGATOR und SOURCE). Die gepoolten Sicherheitsdaten von PATHWAY und NAVIGATOR umfassen 665 Erwachsene und Jugendliche, die mindestens eine Dosis von TEZSPIRE im Verlauf dieser zwei placebokontrollierten klinischen Studien über 52 Wochen erhielten (Tabelle 1). Die Nebenwirkungen mit TEZSPIRE, die in SOURCE beobachtet wurden, ähnelten jenen in der gepoolten Sicherheitsdaten von PATHWAY und NAVIGATOR.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -«sehr häufig» (≥1/10)
• -«häufig» (≥1/100, <1/10)
• -«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
• -«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
• -«sehr selten» (<1/10'000)
• -«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Tabelle 1: Nebenwirkungen
• -Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Pharyngitisa Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautausschlagb Häufig
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie Häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktion an der Injektionsstelle Häufig
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +TEZSPIRE est indiqué en complément d'un traitement d'entretien inhalé chez les adultes atteints d'asthme sévère et répondant aux critères suivants:
• +·contrôle insuffisant de l'asthme et au moins une exacerbation sévère au cours des 12 derniers mois malgré un traitement concomitant par des corticostéroïdes inhalés et des bronchodilatateurs à longue durée d'action.
• +·des corticostéroïdes systémiques ne sont pas utilisés comme traitement permanent pour la stabilisation de l'asthme.
• +Informations sur les populations de patients ayant pris part aux études: voir «Propriétés/Effets».
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement par TEZSPIRE doit être instauré par des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement de l'asthme sévère.
• +Posologie usuelle
• +Adultes
• +La dose recommandée est de 210 mg de TEZSPIRE et est administrée toutes les 4 semaines par injection sous-cutanée (voir «Propriétés/Effets»).
• +La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée au moins une fois par an sur la base du degré de contrôle de l'asthme du patient.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients à partir de 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de TEZSPIRE pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies. Les données disponibles sont limitées (voir «Propriétés/Effets»).
• +Oubli d'une dose
• +Si une dose a été oubliée, l'administration de la dose oubliée doit être effectuée dès que possible. Ensuite, le patient peut poursuivre le traitement à la date d'administration prévue. Si la date de la prochaine dose est déjà arrivée, elle peut être administrée comme prévu. Ne pas administrer de dose double.
• +Mode d'administration
• +TEZSPIRE est administré par injection sous-cutanée (SC).
• +Après avoir été instruits de la technique d'injection SC, les patients peuvent s'auto-injecter TEZSPIRE ou se le faire administrer par un aidant. Avant l'administration selon le «Mode d'emploi», les patients et/ou les aidants doivent être formés adéquatement à la préparation et l'administration de TEZSPIRE.
• +L'injection de TEZSPIRE doit être effectuée dans la cuisse ou l'abdomen en évitant la zone située à moins de 5 cm du nombril. Si un professionnel de santé ou un aidant administre l'injection, celle-ci peut également être effectuée dans la partie supérieure du bras. Les patients ne doivent pas s'administrer eux-mêmes l'injection dans le bras. TEZSPIRE ne doit pas être injecté dans des zones cutanées sensibles, indurées ou présentant un érythème ou un hématome. Il est recommandé de changer de site d'injection à chaque injection.
• +Des instructions détaillées sur l'administration au moyen de la seringue préremplie figurent dans le «Mode d'emploi».
• +Contre-indications
• +TEZSPIRE est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au tézépélumab ou à l'un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Généralités
• +TEZSPIRE ne doit pas être utilisé pour le traitement des exacerbations aiguës d'asthme.
• +Les patients doivent être avisés de demander conseil à un médecin si leur asthme reste mal contrôlé ou s'aggrave après l'instauration du traitement.
• +Il est déconseillé d'arrêter brutalement les corticostéroïdes oraux après l'instauration du traitement par TEZSPIRE. Si cela est approprié, la dose de corticostéroïdes oraux doit être réduite progressivement et sous surveillance médicale.
• +Réactions d'hypersensibilisation
• +Des réactions d'hypersensibilité (p.ex. anaphylaxie, éruption cutanée) peuvent survenir après l'administration de TEZSPIRE (voir «Effets indésirables»). Ces réactions peuvent se produire dans les premières heures qui suivent l'administration, mais dans certains cas aussi plus tardivement (c.-à-d. après plusieurs jours).
• +En cas de réaction d'hypersensibilité, un traitement cliniquement indiqué adapté doit être instauré.
• +Infections parasitaires (helminthes)
• +La TSLP peut être impliquée dans la réponse immunitaire à certaines helminthiases. Les patients présentant une helminthiase connue ont été exclus de la participation aux études cliniques. On ignore si TEZSPIRE a une influence sur la réaction immunitaire des patients aux helminthiases.
• +Les patients présentant une helminthiase doivent être traités adéquatement avant l'instauration du traitement par TEZSPIRE. Si les patients développent une helminthiase pendant le traitement par TEZSPIRE et ne répondent pas à un traitement antihelminthique, le traitement par TEZSPIRE doit être interrompu jusqu'à résolution de l'infection.
• +Infections graves
• +Les médicaments immunomodulateurs pourraient augmenter le risque d'infections graves. La taille du groupe témoin, la durée limitée des phases contrôlées et l'exclusion de patients particulièrement à risque dans les études menées jusqu'à présent avec TEZSPIRE ne permettent pas de tirer des conclusions probantes à ce sujet.
• +Vaccinations
• +Aucune donnée n'est disponible concernant la réponse aux vaccinations des patients sous traitement par TEZSPIRE. Les données actuelles ne permettent pas d'évaluer si TEZSPIRE inhibe la réponse immunitaire aux néoantigènes et/ou aux antigènes de rappel. Avant d'instaurer le traitement par TEZSPIRE, il est recommandé d'actualiser le statut vaccinal des patients.
• +L'utilisation de vaccins vivants atténués n'est pas recommandée pendant ou immédiatement avant un traitement par TEZSPIRE. Si l'administration d'un vaccin vivant est envisagée avant le traitement par TEZSPIRE, le délai entre l'administration du vaccin vivant et le traitement par TEZSPIRE doit respecter les directives actuelles en matière de vaccination pour les principes actifs immunomodulateurs.
• +Tumeurs malignes
• +Les médicaments immunomodulateurs pourraient augmenter le risque d'affections tumorales. La taille du groupe témoin et la durée limitée des phases contrôlées des études menées jusqu'à présent avec TEZSPIRE ne permettent pas de tirer des conclusions probantes à ce sujet.
• +Interactions
• +Aucune étude formelle n'a été effectuée pour examiner les interactions médicamenteuses. Voir «Pharmacocinétique».
• +Chez les patients traités par TEZSPIRE, l'administration de vaccins vivants atténués doit être évitée.
• +L'expression des enzymes hépatiques CYP450 peut être modifiée par certaines cytokines pro-inflammatoires dans les maladies inflammatoires systémiques. Il existe un risque potentiel que TEZSPIRE puisse modifier la formation de l'expression du CYP450 au début du traitement par TEZSPIRE.
• +Par conséquent, les patients prenant des médicaments dont la dose est fixée de manière individualisée et qui sont métabolisés par le CYP450 3A4, 1A2 ou 2C9 (p.ex. atorvastatine, bloqueurs des canaux calciques, théophylline, warfarine, phénytoïne, ciclosporine ou benzodiazépines) doivent être contrôlés au début et à la fin du traitement par TEZSPIRE et la dose doit être ajustée, le cas échéant.
• +D'après l'analyse pharmacocinétique de population, les médicaments antiasthmatiques fréquemment administrés en concomitance (dont les antagonistes des récepteurs des leucotriènes, la théophylline/l'aminophylline et les corticostéroïdes oraux (CSO)) n'avaient aucune influence sur la clairance du tézépélumab.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Les données issues des études cliniques sur l'exposition pendant la grossesse sont insuffisantes pour pouvoir déterminer le risque lié au principe actif. Les études expérimentales animales n'indiquent aucun effet délétère direct ou indirect en termes de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Les anticorps IgG humains, tels que le tézépélumab, traversent le placenta; TEZSPIRE peut donc être transmis par la mère au fÅ“tus en développement.
• +Par mesure de précaution, l'utilisation de TEZSPIRE pendant la grossesse doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu pour la femme enceinte est supérieur au risque possible pour le fÅ“tus.
• +Allaitement
• +On ignore si le tézépélumab est excrété dans le lait maternel. Toutefois, on sait que le lait maternel contient des anticorps IgG. Un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu.
• +Il est nécessaire de décider, soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement par TEZSPIRE ou d'y renoncer, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de données sur la fertilité humaine. Les études expérimentales animales n'ont pas indiqué d'effets délétères du traitement par le tézépélumab sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +L'influence de TEZSPIRE sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas fait l'objet d'études.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Dans le cadre des études cliniques réalisées chez des patients atteints d'asthme sévère, les effets indésirables les plus souvent rapportés au cours du traitement étaient l'arthralgie et la pharyngite.
• +Effets secondaires
• +Un nombre total de 739 patients atteints d'asthme sévère non contrôlé ont reçu au moins une dose de TEZSPIRE dans le cadre de 3 études multicentriques, randomisées, contrôlées contre placebo pendant 48 à 52 semaines (études PATHWAY, NAVIGATOR et SOURCE). Les données de sécurité regroupées des études PATHWAY et NAVIGATOR comprenaient les données de 665 adultes et adolescents ayant reçu au moins une dose de TEZSPIRE au cours de ces deux études cliniques contrôlées contre placebo pendant 52 semaines (Tableau 1). Les effets indésirables observés avec TEZSPIRE dans le cadre de l'étude SOURCE sont semblables à ceux des données de sécurités regroupées des études PATHWAY et NAVIGATOR.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10),
• +«fréquents» (≥1/100 à <1/10)
• +«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
• +«rares» (≥1/10 000, <1/1000),
• +«très rares» (<1/10 000),
• +«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 1: Effets indésirables
• +Classe de système d'organes Effet indésirable Fréquence
• +Infections et infestations Pharyngitea Fréquents
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Éruption cutanéeb Fréquents
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie Fréquents
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Réaction au site d'injection Fréquents
• -a Pharyngitis wurde durch die folgenden zusammengefassten bevorzugten Bezeichnungen definiert: Pharyngitis, bakterielle Pharyngitis, Streptokokken-Pharyngitis und virale Pharyngitis
• -b Hautausschlag wurde durch die folgenden zusammengefassten bevorzugten Bezeichnungen definiert: Hautausschlag, pruritischer Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, makulöser Hautausschlag
• -Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -In den gepoolten Sicherheitsdaten traten Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Erythem, Schwellung, Schmerzen) bei 3,8 % der Patienten auf, die mit Tezepelumab 210 mg s.c. alle 4 Wochen behandelt wurden, im Vergleich zu 3,1 % der mit Placebo behandelten Patienten.
• -Pädiatrische Population (in der Schweiz nicht zugelassen)
• -Insgesamt wurden 82 Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren mit schwerem, unkontrolliertem Asthma in die 52-wöchige Phase 3 Studie NAVIGATOR aufgenommen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Das in dieser Studie beschriebene Sicherheitsprofil bei Jugendlichen war im Allgemeinen ähnlich wie bei der gesamten Studienpopulation.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 280 mg subkutan alle 2 Wochen und Dosen von bis zu 700 mg intravenös alle 4 Wochen an Patienten mit Asthma verabreicht, ohne dass Hinweise auf dosisabhängige Toxizitäten erkennbar waren.
• -Behandlung
• -Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Ãœberdosierung mit Tezepelumab. Im Falle einer Ãœberdosierung sollte der Patient unterstützend behandelt und bei Bedarf entsprechend überwacht werden.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +a La pharyngite a été définie par les termes préférés suivants: pharyngite, pharyngite bactérienne, pharyngite à streptocoques et pharyngite virale
• +b L'éruption cutanée a été définie par les termes préférés suivants: éruption cutanée, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée maculeuse
• +Description d'effets indésirables spécifiques
• +Réactions au site d'injection
• +D'après les données de sécurité regroupées, des réactions au site d'injection (p.ex. érythème, gonflement, douleurs) étaient survenues chez 3,8 % des patients traités par 210 mg SC de tézépélumab toutes les 4 semaines, contre 3,1 % des patients traités par le placebo.
• +Population pédiatrique (non autorisé en Suisse)
• +Un nombre total de 82 adolescents âgés de 12 à 17 ans atteints d'asthme sévère non contrôlé ont été inclus dans l'étude de phase 3 NAVIGATOR d'une durée de 52 semaines (voir «Propriétés/Effets»). Le profil de sécurité chez les adolescents décrit dans cette étude était en général semblable à celui de la population totale de l'étude.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Lors des études cliniques, des doses maximales de 280 mg ont été administrées par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines et des doses maximales de 700 mg ont été administrées par voie intraveineuse toutes les 4 semaines à des patients atteints d'asthme sans que des indices d'une toxicité dose-dépendante ne soient identifiés.
• +Traitement
• +Il n'y a pas de traitement spécifique du surdosage de tézépélumab. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement de soutien, et si nécessaire, faire l'objet d'une surveillance adéquate.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Tezepelumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen Thymusstroma Lymphopoietin (Anti-TSLP-Antikörper, IgG2λ), der an humanes TSLP bindet und dessen Interaktion mit dem heterodimeren TSLP-Rezeptor verhindert. TSLP, ein aus Epithelzellen stammendes Zytokin, ist an der Entzündungskaskade bei Asthma beteiligt und spielt eine Rolle bei der Auslösung und Persistenz der Atemwegsentzündung bei Asthma. TSLP reguliert die Immunität an der Oberfläche der Atemwegsbarriere, indem es dendritische Zellen, andere angeborene und adaptive Zellen, Entzündungsprozesse sowie die bronchiale Hyperreagibilität beeinflusst. Ausserdem wurde gezeigt, dass TSLP indirekte Wirkungen auf Strukturzellen der Atemwege (z.B. Fibroblasten und glatte Atemwegsmuskulatur) entfalten kann. Bei Asthma induzieren sowohl allergische als auch nichtallergische Auslöser die TSLP-Produktion. Die Blockade von TSLP mit Tezepelumab beeinflusst ein breites Spektrum von Biomarkern und Zytokinen, die mit Entzündungen assoziiert sind (z.B. Eosinophile im Blut, IgE, FeNO, IL-5 und IL-13).
• -Pharmakodynamik
• -In NAVIGATOR reduzierte die Verabreichung von Tezepelumab 210 mg s.c. alle 4 Wochen (n = 528) die inflammatorischen Biomarker und Zytokine gegenüber den Ausgangswerten im Vergleich zu Placebo (n = 531) mit einem Einsetzen der Wirkung nach 2 Wochen und anhaltender Reduktion der Zahl der Eosinophilen im Blut, des FeNO-Wertes, der IL-5-Konzentration im Serum sowie der IL-13-Konzentration im Serum bis Woche 52. Tezepelumab führte zu einer zunehmenden Reduktion der Gesamt-IgE-Serumkonzentration, und die Werte nahmen über 52 Behandlungswochen kontinuierlich ab. In PATHWAY wurden ähnliche Ergebnisse beobachtet.
• -Eine 28-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, mechanistische Studie der Phase 2 mit Parallelgruppen beurteilte die Wirkung von Tezepelumab 210 mg s.c. alle 4 Wochen auf die Atemwegsentzündung bei Erwachsenen (n = 116) mit unzureichend kontrolliertem mittelschwerem bis schwerem Asthma. Tezepelumab reduzierte die submukosale Eosinophilenzahl um 89 % (Behandlungsende-Baseline-Verhältnis 0,11 [90%-KI 0,06–0,21]) im Vergleich zu einer Reduktion um 25 % bei Placebo (0,75 [90%-KI 0,41–1,38]). Die Reduktion war unabhängig von den Ausgangswerten für Eosinophile im Blut, FeNO, Serum-IL-5, Serum-IL-13 und Allergiestatus (bestimmt mittels perennierendem aeroallergenspezifischem IgE).
• -Immunogenität
• -In NAVIGATOR wurden bei 26 (4,9 %) von 527 Patienten, die mit Tezepelumab im empfohlenen Dosierungsschema behandelt wurden, zu jedem Zeitpunkt während der 52-wöchigen Studiendauer Anti-Drug-Antikörper (ADA) festgestellt. Von diesen 26 Patienten entwickelten 10 Patienten (1,9 % der mit Tezepelumab behandelten Patienten) unter der Behandlung auftretende Antikörper, und 1 Patient (0,2 % der mit Tezepelumab behandelten Patienten) entwickelte neutralisierende Antikörper. Die ADA-Titer waren im Allgemeinen niedrig und oft nur vorübergehend messbar. Es gab zu wenige Patienten mit behandlungsbedingten ADAs oder neutralisierenden Antikörpern, um die Auswirkungen auf Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Wirksamkeit und Sicherheit von TEZSPIRE zu beurteilen.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von TEZSPIRE wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien mit Parallelgruppen (PATHWAY, NAVIGATOR und SOURCE) über eine Dauer von 48 bis 52 Wochen bei insgesamt 1761 Patienten im Alter ab 12 Jahren untersucht. In allen drei Studien war für die Aufnahme der Patienten kein Mindestausgangswert für Eosinophile im Blut oder andere Biomarker der Entzündung (z.B. FeNO oder IgE) erforderlich.
• -PATHWAY war eine 52-wöchige Exazerbationsstudie, in die insgesamt 550 Patienten (im Alter ab 18 Jahren) mit schwerem, unkontrolliertem Asthma für die Behandlung mit TEZSPIRE 70 mg s.c. alle 4 Wochen, TEZSPIRE 210 mg s.c. alle 4 Wochen, TEZSPIRE 280 mg s.c. alle 2 Wochen oder Placebo randomisiert wurden. Die Patienten mussten 2 oder mehr Asthma-Exazerbationen, die eine orale oder systemische Behandlung mit Kortikosteroiden erforderten, oder 1 Asthma-Exazerbation, die zu einer stationären Aufnahme führte, in den letzten 12 Monaten gehabt haben.
• -NAVIGATOR war eine 52-wöchige Exazerbationsstudie, in die insgesamt 1061 Patienten (Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren) mit schwerem, unkontrolliertem Asthma für die Behandlung mit TEZSPIRE 210 mg s.c. alle 4 Wochen oder Placebo randomisiert wurden. Die Patienten mussten 2 oder mehr Asthma-Exazerbationen, die eine orale oder systemische Behandlung mit Kortikosteroiden erforderten oder zu einer stationären Aufnahme führten, in den letzten 12 Monaten gehabt haben.
• -In PATHWAY und NAVIGATOR mussten die Patienten einen Score von mindestens 1,5 im Asthma Control Questionnaire 6 (ACQ-6) beim Screening sowie einen reduzierten Ausgangswert der Lungenfunktion (präbronchodilatatorische FEV1 unter 80 % des Sollwertes bei Erwachsenen und unter 90 % des Sollwertes bei Jugendlichen) aufweisen. Die Patienten mussten unter regelmässiger Behandlung mit mittleren oder hohen Dosen von inhalativen Kortikosteroiden (ICS) und mindestens einer zusätzlichen Asthma-Kontrolltherapie mit oder ohne orale Kortikosteroide (OCS) stehen. Die Patienten setzten ihre Asthma-Basistherapie während der gesamten Dauer der Studien fort.
• -SOURCE war eine 48-wöchige Studie zur OCS-Reduktion, in die insgesamt 150 Asthmapatienten (ab 18 Jahren) randomisiert wurden, die eine Behandlung mit täglichem OCS (7,5 mg bis 30 mg pro Tag) zusätzlich zur regelmässigen Anwendung von hochdosierten ICS und langwirksamen Beta-Agonisten (LABA) mit oder ohne zusätzliche Asthma-Kontrolltherapie benötigten. Die Patienten mussten mindestens eine Exazerbation in den letzten 12 Monaten gehabt haben. Nach einer bis zu 8-wöchigen OCS-Optimierungsphase erhielten die Patienten Tezepelumab 210 mg s.c. alle 4 Wochen oder Placebo für insgesamt 48 Wochen. Die Patienten erhielten während der Studie weiterhin ihre bisherige Asthma-Basismedikation; ihre OCS-Dosis wurde jedoch während der OCS-Reduktionsphase alle 4 Wochen (Woche 4 bis 40) reduziert, solange die Asthmakontrolle aufrechterhalten wurde. Danach folgte eine 8-wöchige Erhaltungsphase, während der die Patienten die bis Woche 40 erreichte OCS-Dosis beibehalten sollten.
• -Die demografischen Daten und Ausgangscharakteristika dieser 3 Studien sind in Tabelle 2 unten aufgeführt.
• -Tabelle 2: Demografische Daten und Ausgangsmerkmale in den Asthmastudien
• +Mécanisme d'action
• +Le tézépélumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre la «lymphopoïétine stromale thymique» (anticorps anti-TSLP, IgG2λ) qui se lie à la TSLP humaine et empêche son interaction avec le récepteur hétérodimérique TSLP. La TSLP, une cytokine issue des cellules épithéliales, est impliquée dans la cascade inflammatoire de l'asthme et joue un rôle dans le déclenchement et la persistance de l'inflammation des voies respiratoires en cas d'asthme. La TSLP régule l'immunité à la surface de la barrière des voies respiratoires en exerçant une influence sur les cellules dendritiques et sur d'autres cellules innées et adaptatives et sur les processus inflammatoires ainsi que sur l'hyperréactivité bronchique. En outre, il a été mis en évidence que la TSLP peut déployer des effets indirects sur les cellules structurelles des voies respiratoires (p.ex. fibroblastes et muscles lisses des voies respiratoires). En présence d'asthme, des déclencheurs allergiques et non allergiques induisent la production de TSLP. Le blocage de la TSLP par le tézépélumab exerce une influence sur un large spectre de biomarqueurs et de cytokines qui sont associés aux inflammations (p.ex. éosinophiles dans le sang, IgE, FeNO, IL-5 et IL-13).
• +Pharmacodynamique
• +Lors de l'étude NAVIGATOR, l'administration de 210 mg SC de tézépélumab toutes les 4 semaines (n = 528) a induit une réduction des biomarqueurs et des cytokines inflammatoires par rapport aux valeurs initiales en comparaison avec le placebo (n = 531); cet effet s'est instauré après 2 semaines et une réduction durable du nombre d'éosinophiles dans le sang, de la valeur de la FeNO et des concentrations sériques d'IL-5 et d'IL-13 a été observée jusqu'à la semaine 52. Le tézépélumab a entraîné une réduction croissante des concentrations sériques d'IgE totales, et les valeurs ont diminué continuellement au cours des 52 semaines de traitement. Des résultats similaires ont été observés lors de l'étude PATHWAY.
• +L'effet d'une dose de 210 mg SC de tézépélumab, administrée toutes les 4 semaines, sur l'inflammation des voies respiratoires a été évalué chez des adultes (n = 116) atteints d'asthme modéré à sévère insuffisamment contrôlé lors d'une étude mécanistique de phase 2, randomisée, contrôlée contre placebo, réalisée en double aveugle et en groupes parallèles, d'une durée de 28 semaines. Le tézépélumab a induit une réduction du nombre d'éosinophiles dans la sous-muqueuse de 89 % (rapport fin du traitement/inclusion: 0,11 [IC à 90 % 0,06 à 0,21]) en comparaison avec une réduction de 25 % avec le placebo (0,75 [IC à 90 % 0,41 à 1,38]). La réduction était indépendante des valeurs initiales des éosinophiles dans le sang, de la FeNO, de l'IL-5 sérique, de l'IL-13 sérique et du statut allergique (déterminé au moyen de l'IgE spécifique à l'aéro-allergène pérenne).
• +Immunogénicité
• +Des anticorps anti-médicament (AAM) ont été décelés à tout moment pendant la durée totale de 52 semaines de l'étude NAVIGATOR chez 26 (4,9 %) des 527 patients traités par le tézépélumab au schéma posologique recommandé. Parmi ces 26 patients, 10 (1,9 % des patients traités par le tézépélumab) ont développé des anticorps au cours du traitement, et 1 patient (0,2 % des patients traités par le tézépélumab) a développé des anticorps neutralisants. Les titres d'AAM étaient généralement faibles et souvent mesurables uniquement de manière transitoire. Il y avait trop peu de patients présentant des AAM ou des anticorps neutralisants liés au traitement pour évaluer les effets sur la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, l'efficacité et la sécurité de TEZSPIRE.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de TEZSPIRE a été évaluée lors de trois études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, réalisées en double aveugle et en groupes parallèles (études PATHWAY, NAVIGATOR et SOURCE) pendant une durée de 48 à 52 semaines chez un total de 1761 patients dès l'âge de 12 ans. Une valeur initiale minimale d'éosinophiles dans le sang ou d'autres biomarqueurs de l'inflammation (p.ex. FeNO ou IgE) n'était pas requise pour l'inclusion des patients dans les trois études.
• +L'étude PATHWAY était une étude d'une durée de 52 semaines évaluant l'effet sur les exacerbations ayant inclus un total de 550 patients (dès l'âge de 18 ans) atteints d'asthme sévère non contrôlé qui ont été randomisés pour recevoir soit un traitement par 70 mg SC de TEZSPIRE administré toutes les 4 semaines, soit un traitement par 210 mg SC de TEZSPIRE administré toutes les 4 semaines, soit un traitement de 280 mg SC de TEZSPIRE administré toutes les 2 semaines, soit un placebo. Les patients devaient avoir eu au moins 2 exacerbations de l'asthme ayant nécessité un traitement oral ou systémique par des corticostéroïdes ou 1 exacerbation de l'asthme ayant conduit à une hospitalisation lors des 12 derniers mois.
• +L'étude NAVIGATOR était une étude d'une durée de 52 semaines évaluant l'effet sur les exacerbations ayant inclus un total de 1061 patients (adultes et adolescents à partir de 12 ans) atteints d'asthme sévère non contrôlé qui ont été randomisés pour recevoir soit un traitement par 210 mg SC de TEZSPIRE administré toutes les 4 semaines, soit un placebo. Les patients devaient avoir eu au moins 2 exacerbations de l'asthme ayant nécessité un traitement oral ou systémique par des corticostéroïdes ou ayant conduit à une hospitalisation lors des 12 derniers mois.
• +Lors des études PATHWAY et NAVIGATOR, les patients devaient présenter un score d'au moins 1,5 au questionnaire de contrôle de l'asthme (ACQ-6) lors de la sélection et une valeur initiale réduite de la fonction pulmonaire (VEMS pré-bronchodilatateur inférieur à 80 % de la valeur prédite chez les adultes et inférieur à 90 % de la valeur prédite chez les adolescents). Les patients devaient prendre un traitement régulier par des corticostéroïdes inhalés (CSI) à moyennes ou hautes doses et au moins un traitement complémentaire de contrôle de l'asthme, en association ou non avec des corticostéroïdes oraux (CSO). Les patients poursuivaient leur traitement de base de l'asthme pendant toute la durée de l'étude.
• +Un total de 150 patients asthmatiques (à partir de 18 ans) ont été randomisés dans l'étude SOURCE, d'une durée de 48 semaines, évaluant la diminution de l'utilisation des CSO. Les patients inclus nécessitaient un traitement quotidien par un CSO (7,5 mg à 30 mg par jour) en complément de l'utilisation régulière de CSI à hautes doses et de bêta-agonistes à longue durée d'action (LABA), en association ou non avec un traitement complémentaire de contrôle de l'asthme. Les patients devaient avoir eu au moins une exacerbation au cours des 12 mois précédents. Après une phase de 8 semaines d'optimisation de la dose de CSO, les patients ont reçu des doses de 210 mg de tézépélumab SC administrées toutes les 4 semaines ou un placebo pendant une durée totale de 48 semaines. Pendant l'étude, les patients ont continué de recevoir le traitement de base de l'asthme qu'ils prenaient jusqu'alors; leur dose de CSO a toutefois été réduite toutes les 4 semaines (semaine 4 à 40) pendant la phase de réduction des CSO, tant que le contrôle de l'asthme était maintenu. La phase de réduction des CSO a été suivie d'une phase d'entretien de 8 semaines au cours de laquelle les patients devaient maintenir la dose de CSO atteinte à la semaine 40.
• +Les données démographiques et les caractéristiques de départ de ces 3 études figurent dans le Tableau 2 ci-dessous.
• +Tableau 2: Données démographiques et caractéristiques de départ des études sur l'asthme
• -Mittleres Alter (Jahre) (SD) 52 (12) 50 (16) 53 (12)
• -Weiblich (%) 66 64 63
• -Kaukasisch (%) 92 62 84
• -Schwarz oder Afroamerikanisch (%) 3 6 1
• -Asiatisch (%) 3 28 15
• -Hispanisch oder Latino (%) 1 15 16
• -Nie geraucht (%) 81 80 74
• -Anwendung hochdosierter ICS (%) 49 75 99
• -OCS-Anwendung (%) 9 9 100
• -Mittlere Anzahl an Exazerbationen im vorherigen Jahr (SD) 2,4 (1,2) 2,8 (1,4) 2,0 (1,5)
• -Mittlere Dauer des Asthmas (Jahre) (SD) 17 (12) 22 (16) 23 (15)
• -Mittlerer Ausgangswert in % des FEV1-Sollwertes (SD) 60 (13) 63 (18) 54 (18)
• -Mittlere postbronchodilatatorische FEV1-Reversibilität (%) (SD) 23 (20) 15 (15) 15 (15)
• -Mittlerer Ausgangswert der EOS-Zahl im Blut (Zellen/µl) (SD) 371 (353) 340 (403) 242 (180)
• -Positiver Allergiestatus (%)a 43 64 39
• -Mittlerer FeNO (ppb) (SD) 35 (39) 44 (41) 41 (39)
• -Mittlerer ACQ-6 (SD) 2,7 (0,8) 2,8 (0,8) 2,5 (1,1)
• +Âge moyen (ans) (ET) 52 (12) 50 (16) 53 (12)
• +Femmes (%) 66 64 63
• +Caucasiens (%) 92 62 84
• +Noirs ou Afro-américains (%) 3 6 1
• +Asiatique (%) 3 28 15
• +Hispaniques ou Latinos (%) 1 15 16
• +Patients n'ayant jamais fumé (%) 81 80 74
• +Utilisation de CSI à hautes doses (%) 49 75 99
• +Utilisation de CSO (%) 9 9 100
• +Nombre moyen d'exacerbations l'année précédente (ET) 2,4 (1,2) 2,8 (1,4) 2,0 (1,5)
• +Durée moyenne de l'asthme (années) (ET) 17 (12) 22 (16) 23 (15)
• +Valeur initiale moyenne en % de la valeur prédite du VEMS (ET) 60 (13) 63 (18) 54 (18)
• +Réversibilité moyenne du VEMS post-bronchodilatateur (%) (ET) 23 (20) 15 (15) 15 (15)
• +Valeur initiale moyenne du nombre d'EOS dans le sang (cellules/µl) (ET) 371 (353) 340 (403) 242 (180)
• +Statut allergique positif (%)a 43 64 39
• +FeNO moyenne (ppb) (ET) 35 (39) 44 (41) 41 (39)
• +ACQ-6 moyen (ET) 2,7 (0,8) 2,8 (0,8) 2,5 (1,1)
• -a Positiver Allergiestatus definiert als positives Serum-IgE-Ergebnis, das spezifisch ist für eines der perennierenden Aeroallergene im FEIA-Profil.
• -ACQ-6: Asthma Control Questionnaire 6; EOS: Eosinophile; FEIA: Fluoreszenz-Enzymimmunoassay; FeNO: Fractional Exhaled Nitric Oxide (exhalierte Stickstoffmonoxid-Fraktion); FEV1: forcierte exspiratorische Einsekundenkapazität; ICS: inhalatives Kortikosteroid; IgE: Immunglobulin E; OCS: orales Kortikosteroid; ppb: Parts per billion; SD: Standardabweichung.
• -Die im Folgenden zusammengefassten Ergebnisse beziehen sich auf das empfohlene Dosierungsschema von Tezepelumab 210 mg s.c. alle 4 Wochen.
• -Exazerbationen
• -Der primäre Endpunkt in PATHWAY und NAVIGATOR war die Rate an klinisch signifikanten Asthma-Exazerbationen über 52 Wochen. Klinisch signifikante Asthma-Exazerbationen waren definiert als Asthma-Verschlimmerung, die die Anwendung oder Dosissteigerung von oralen oder systemischen Kortikosteroiden für mindestens 3 Tage oder eine einzelne Depotinjektion von Kortikosteroiden erforderte, und/oder Aufsuchen der Notaufnahme mit notwendiger Anwendung von oralen oder systemischen Kortikosteroiden und/oder stationäre Aufnahme.
• -In PATHWAY und NAVIGATOR kam es bei Patienten unter der Behandlung mit TEZSPIRE zur signifikanten Reduktion der annualisierten Rate an Asthma-Exazerbationen im Vergleich zu Placebo (Tabelle 3). Ausserdem traten bei Patienten unter TEZSPIRE weniger Exazerbationen auf, die das Aufsuchen einer Notaufnahme und/oder eine stationäre Aufnahme erforderten, als unter Placebo. Ferner war der Anteil der Patienten, die während der 52-wöchigen Behandlung keine Asthma-Exazerbation erlitten, unter TEZSPIRE grösser als unter Placebo.
• -Tabelle 3: Rate klinisch signifikanter Exazerbationen über 52 Wochen in Studie 1 und Studie 2
• +a Statut allergique positif défini par un résultat positif au test de recherche sérique d'IgE spécifique à l'un des aéro-allergènes pérennes dans le profil FEIA.
• +ACQ-6: Asthma Control Questionnaire 6 (questionnaire du contrôle de l'asthme); EOS: éosinophiles; FEIA: Fluorescent-Enzyme IimmunoAssay (dosage immunoenzymatique par fluorescence); FeNO: Fractional Exhaled Nitric Oxide (fraction du monoxyde d'azote expiré); VEMS: volume expiratoire maximal par seconde; CSI: corticostéroïde inhalé; IgE: Immunoglobuline E; CSO: corticostéroïde oral; ppb: parts per billion (parts par milliard); ET: écart type.
• +Les résultats résumés ci-après se réfèrent au schéma posologique recommandé de 210 mg SC de tézépélumab administré toutes les 4 semaines.
• +Exacerbations
• +Le critère principal d'évaluation des études PATHWAY et NAVIGATOR était le taux d'exacerbations de l'asthme cliniquement significatives pendant 52 semaines. Les exacerbations de l'asthme cliniquement significatives étaient définies par une aggravation de l'asthme nécessitant l'utilisation ou l'augmentation de la dose de corticostéroïdes oraux ou systémiques pendant au moins 3 jours ou l'administration d'une injection unique de corticostéroïdes à effet retard et/ou une consultation au service donnant lieu à l'administration de corticostéroïdes oraux ou systémiques et/ou à une hospitalisation.
• +Chez les patients inclus dans les études PATHWAY et NAVIGATOR traités par TEZSPIRE, une réduction significative du taux annualisé d'exacerbations de l'asthme a été observée en comparaison avec le placebo (Tableau 3). En outre, les patients traités par TEZSPIRE présentaient moins d'exacerbations nécessitant une consultation au service des urgences et/ou une hospitalisation que les patients sous placebo. De plus, le pourcentage de patients n'ayant présenté aucune exacerbation de l'asthme pendant le traitement d'une durée de 52 semaines était plus important sous TEZSPIRE que sous placebo.
• +Tableau 3: Taux d'exacerbations cliniquement significatives pendant 52 semaines lors de l'étude 1 et de l'étude 2
• -Annualisierte Asthma-Exazerbationsrate
• -Rate 0,20 0,72 0,93 2,10
• -Ratenverhältnis (95%-KI) 0,29 (0,16–0,51) 0,44 (0,37–0,53)
• -p-Wert < 0,001 < 0,001
• +Taux annualisé d'exacerbations de l'asthme
• +Taux 0,20 0,72 0,93 2,10
• +Rapport des taux (IC à 95 %) 0,29 (0,16–0,51) 0,44 (0,37–0,53)
• +Valeur p < 0,001 < 0,001
• -Die Rate der Exazerbationen, die eine Krankenhauseinweisung/Notaufnahme erforderten, betrug bei Patienten, die TEZSPIRE erhielten, im Vergleich zu Placebo 0,03 versus 0,18 (Ratenverhältnis 0,15; 95%-KI 0,04–0,58, p=0,005) für PATHWAY und 0,06 versus 0,28 (Ratenverhältnis 0,21; 95%-KI 0,12–0,37, p<0,001) für NAVIGATOR. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich bei der Reduktion der Rate von Exazerbationen, die einen alleinigen Krankenhausaufenthalt erforderten (0,02 versus 0,14 [Ratenverhältnis 0,14; 95%-KI 0,03–0,71, p=0,017]) für PATHWAY und 0,03 versus 0,19 (Ratenverhältnis 0,15; 95%-KI 0,07–0,33, p<0,001) für NAVIGATOR.
• -In NAVIGATOR war die Zeit bis zur ersten Exazerbation bei den Patienten unter TEZSPIRE länger als unter Placebo (Abbildung 1). In PATHWAY wurden ähnliche Ergebnisse beobachtet.
• -Abbildung 1: Kumulative Kaplan-Meier-Inzidenzkurven für die Zeit bis zur ersten Exazerbation über 52 Wochen, NAVIGATOR
• +Le taux d'exacerbations ayant nécessité une hospitalisation/une admission au service des urgences était de 0,03 chez les patients recevant TEZSPIRE contre 0,18 chez les patients sous placebo (rapport des taux 0,15; IC à 95 % 0,04–0,58, p = 0,005) pour l'étude PATHWAY et 0,06 contre 0,28 (rapport des taux 0,21; IC à 95 % 0,12–0,37, p < 0,001) pour l'étude NAVIGATOR. Des résultats similaires ont été observés pour la réduction du taux d'exacerbations ayant nécessité une seule hospitalisation (0,02 contre 0,14 [rapport des taux 0,14; IC à 95 % 0,03–0,71, p = 0,017]) pour l'étude PATHWAY et 0,03 contre 0,19 (rapport des taux 0,15; IC à 95 % 0,07–0,33, p < 0,001) pour l'étude NAVIGATOR.
• +Le délai jusqu'à la survenue de la première exacerbation était plus long chez les patients sous TEZSPIRE que chez les patients sous placebo lors de l'étude NAVIGATOR (Figure 1). Des résultats similaires ont été observés lors de l'étude PATHWAY.
• +Figure 1: Courbes d'incidence cumulée de Kaplan-Meier pour le délai jusqu'à la survenue de la première exacerbation pendant 52 semaines, étude NAVIGATOR
• -Untergruppenanalyse
• -In NAVIGATOR zeigte TEZSPIRE eine Reduktion der Rate an Asthma-Exazerbationen sowohl in der Gesamtpopulation als auch in der Untergruppe von Patienten mit Ausgangswerten der Eosinophilen im Blut von < 300 Zellen/µl.
• -Abbildung 2: Verhältnis der annualisierten Asthma-Exazerbationsrate über 52 Wochen für verschiedene Ausgangswerte von Biomarkern in NAVIGATOR
• +Analyse en sous-groupes
• +Au cours de l'étude NAVIGATOR, TEZSPIRE a induit une réduction du taux d'exacerbations de l'asthme tant dans la population globale que dans le sous-groupe de patients présentant des valeurs initiales des éosinophiles dans le sang < 300 cellules/µl.
• +Figure 2: Rapport du taux annualisé d'exacerbations de l'asthme sur 52 semaines pour différentes valeurs initiales des biomarqueurs dans l'étude NAVIGATOR
• -a Allergiestatus definiert als Serum-IgE-Ergebnis, das spezifisch ist für eines der perennierenden Aeroallergene im FEIA-Profil.
• -Lungenfunktion
• -Die Veränderung der FEV1 gegenüber dem Ausgangswert wurde als sekundärer Endpunkt in PATHWAY und NAVIGATOR beurteilt. Im Vergleich zu Placebo führte TEZSPIRE in beiden Studien zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung der mittleren Veränderung der FEV1 gegenüber dem Ausgangswert (Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Mittlere Veränderung der präbronchodilatatorischen FEV1 vs. Ausgangswert nach 52 Wochen in PATHWAY und NAVIGATOR
• +a Statut allergique défini comme le résultat des IgE sériques spécifiques à l'un des aéroallergènes pérennes dans le profil FEIA.
• +Fonction pulmonaire
• +La variation du VEMS par rapport à la valeur initiale a été évaluée en tant que critère d'évaluation secondaire des études PATHWAY et NAVIGATOR. En comparaison avec le placebo, TEZSPIRE a induit une amélioration cliniquement significative de la variation moyenne du VEMS par rapport à la valeur initiale lors des deux études (Tableau 4).
• +Tableau 4: Variation moyenne du VEMS pré-bronchodilatateur vs valeur initiale après 52 semaines lors des études PATHWAY et NAVIGATOR
• -LS-Mittelwert-Veränderung vs. Ausgangswert (l) 0,08 -0,06 0,23 0,10
• -LS-Mittelwert-Differenz zu Placebo (l) (95%-KI) 0,13 (0,03–0,23) 0,13 (0,08–0,18)
• -p-Wert 0,009 †* < 0,001
• +Variation moyenne des MC vs valeur initiale (l) 0,08 -0,06 0,23 0,10
• +Différence moyenne des MC par rapport au placebo (l) (IC à 95 %) 0,13 (0,03–0,23) 0,13 (0,08–0,18)
• +Valeur p 0,009 †* < 0,001
• -* Anzahl der Patienten, die zur vollständigen Analyse (VA) mit mindestens einer Veränderung gegenüber dem Ausgangswert beitragen.
• -†* Nomineller p-Wert
• -KI: Konfidenzintervall; FEV1: Forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde: LS, Least Square.
• -In der NAVIGATOR-Studie wurde bereits 2 Wochen nach Behandlungsbeginn eine Verbesserung des FEV1-Wertes festgestellt, die bis Woche 52 anhielt (Abbildung 3).
• -Abbildung 3: Mittlere Veränderung (95%-KI) der präbronchodilatatorischen FEV1 (L) vs. Ausgangswert in NAVIGATOR
• +* Nombre de patients contribuant à l'analyse complète (AC) présentant au moins une variation par rapport à la valeur initiale.
• +†* Valeur p nominale
• +IC: intervalle de confiance; VEMS: volume expiratoire maximal par seconde; MC: moindres carrés.
• +Lors de l'étude NAVIGATOR, une amélioration de la valeur du VEMS a été constatée seulement 2 semaines après l'instauration du traitement et s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (Figure 3).
• +Figure 3: Variation moyenne (IC à 95 %) du VEMS pré-bronchodilatateur (l) vs valeur initiale lors de l'étude NAVIGATOR
• -Patientenselbstbeurteilungen
• -In PATHWAY und NAVIGATOR wurden die Veränderungen der Scores des Asthma Control Questionnaire 6 (ACQ-6) und des Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire für ein Alter ab 12 Jahren [AQLQ(S)+12] gegenüber den Ausgangswerten als sekundäre Endpunkte untersucht. Die Ergebnisse für NAVIGATOR sind in Tabelle 5 aufgeführt. In beiden Studien wurden Verbesserungen des ACQ-6 und des AQLQ(S)+12 bereits 2 bzw. 4 Wochen nach Beginn der Verabreichung von TEZSPIRE beobachtet, die bis Woche 52 anhielten.
• -In beiden Studien zeigten unter TEZSPIRE mehr Patienten als unter Placebo eine klinisch bedeutsame Verbesserung des ACQ-6 und des AQLQ(S)+12. Eine klinisch bedeutsame Verbesserung (Responderrate) von ACQ-6 und AQLQ(S)+12 war definiert als Verbesserung des Scores um 0,5 am Studienende. In Studie 2 lag die ACQ-6-Responderrate für TEZSPIRE bei 86 % im Vergleich zu 77 % für Placebo (Odds Ratio = 1,99; 95%-KI 1,43–2,76) und die AQLQ(S)+12-Responderrate für TEZSPIRE bei 78 % im Vergleich zu 72 % für Placebo (Odds Ratio = 1,36; 95%-KI 1,02–1,82). In PATHWAY wurden ähnliche Ergebnisse beobachtet.
• -Die wöchentlichen mittleren Scores im Asthma Symptom Diary (ASD) wurden in NAVIGATOR ebenfalls als sekundärer Endpunkt beurteilt. Der Schweregrad von pfeifender Atmung, Kurzatmigkeit, Husten und Brustenge wurde zweimal täglich (morgens und abends) gemessen. Nächtliches Aufwachen und Aktivität wurden täglich beurteilt. Der ASD-Gesamtscore wurde als Mittelwert aus 10 Items berechnet. Unter der Behandlung mit TEZSPIRE erreichten mehr Patienten als unter Placebo eine klinisch bedeutsame Verbesserung des ASD-Scores. Eine klinisch bedeutsame Verbesserung (Responderrate) war definiert als Verbesserung des Scores um mindestens 0,5 am Studienende. Die ASD-Responderrate für TEZSPIRE betrug 58 % im Vergleich zu 51 % für Placebo (Odds Ratio = 1,68; 95%-KI 1,12–2,53).
• -Tabelle 5: Ergebnisse in NAVIGATOR für AQLQ(s)+12, ACQ-6 und ASD nach 52 Wochen
• - n* LS-Mittelwert-Veränderung vs. Ausgangswert Unterschied zu Placebo (95%-KI) p-Wert
• -AQLQ(S)+12-Gesamtscore
• +Auto-évaluations des patients
• +Les variations du score du questionnaire du contrôle de l'asthme (Asthma Control Questionnaire 6, ACQ-6) et du questionnaire standardisé sur la qualité de vie des personnes asthmatiques dès l'âge de 12 ans (Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire, AQLQ[S]+12) par rapport aux valeurs initiales ont été évaluées en tant que critères d'évaluation secondaires lors des études PATHWAY et NAVIGATOR. Les résultats de l'étude NAVIGATOR figurent dans le Tableau 5. Dans les deux études, des améliorations de l'ACQ-6 et de l'AQLQ(S)+12 ont été observées seulement 2 et 4 semaines respectivement après le début de l'administration de TEZSPIRE et se sont maintenues jusqu'à la semaine 52.
• +Davantage de patients sous TEZSPIRE que sous placebo ont présenté une amélioration cliniquement significative de l'ACQ-6 et de l'AQLQ(S)+12 lors des deux études. Une amélioration cliniquement significative (taux de répondants) de l'ACQ-6 et de l'AQLQ(S)+12 était définie par une amélioration du score de 0,5 à la fin de l'étude. Lors de l'étude 2, le taux de répondants ACQ-6 était de 86 % pour TEZSPIRE contre 77 % pour le placebo (odds ratio = 1,99; IC à 95 % 1,43–2,76) et le taux de répondants AQLQ(S)+12 était de 78 % pour TEZSPIRE contre 72 % pour le placebo (odds ratio = 1,36; IC à 95 % 1,02–1,82). Des résultats similaires ont été observés lors de l'étude PATHWAY.
• +Les scores moyens hebdomadaires consignés dans le journal de l'asthme (Asthma Symptom Diary, ASD) ont également été évalués en tant que critère d'évaluation secondaire lors de l'étude NAVIGATOR. La sévérité de la respiration sifflante, de l'essoufflement, de la toux et de l'oppression thoracique a été évaluée deux fois par jour (matin et soir). Les réveils nocturnes et l'activité ont été évalués tous les jours. Le score ASD total a été calculé comme étant la moyenne de 10 items. Davantage de patients sous TEZSPIRE que sous placebo ont présenté une amélioration cliniquement significative du score ASD. Une amélioration cliniquement significative (taux de répondants) était définie par une amélioration du score d'au moins 0,5 à la fin de l'étude. Le taux de répondants ASD était de 58 % pour TEZSPIRE contre 51 % pour le placebo (odds ratio = 1,68; IC à 95 % 1,12–2,53).
• +Tableau 5: Résultats de l'AQLQ(S)+12, l'ACQ-6 et l'ASD après 52 semaines lors de l'étude NAVIGATOR
• + n* Variation moyenne des MC vs valeur initiale Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) Valeur p
• +Score AQLQ(S)+12 total
• -ACQ-6-Score
• +Score ACQ-6
• -* Anzahl der Patienten, die zur vollständigen Analyse (VA) mit mindestens einer Veränderung gegenüber dem Ausgangswert beitragen.
• -ACQ-6: Asthma Control Questionnaire 6; AQLQ(S)+12: Standardisierter Fragebogen zur Asthma-Lebensqualität für 12 Jahre und älter; ASD: Asthma Symptom Diary; KI: Konfidenzintervall; LS: Least square.
• -Reduktion von oralen Kortikosteroiden
• -Die Auswirkung von TEZSPIRE auf die Reduktion der Erhaltungstherapie mit OCS wurde in SOURCE untersucht. Der primäre Endpunkt war die kategorisierte prozentuale Reduktion der finalen OCS-Dosis nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert (≥90 % Reduktion, ≥75 % bis < 90 % Reduktion, ≥50 % bis < 75 % Reduktion, > 0 % bis < 50 % Reduktion und keine Veränderung oder eine Erhöhung) unter Aufrechterhaltung der Asthmakontrolle. Im Vergleich zu Placebo erreichten unter TEZSPIRE numerisch mehr Patienten eine Reduktion der OCS-Erhaltungsdosis gegenüber dem Ausgangswert ohne Verlust der Asthmakontrolle (kumulative Odds Ratio = 1,28; 95%-KI 0,69–2,35); der Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant.
• -Abbildung 4: Prozentuale Verringerung der endgültigen OCS-Tagesdosis in Woche 48 bei verschiedenen Baseline-Biomarkern, SOURCE
• +* Nombre de patients contribuant à l'analyse complète (AC) présentant au moins une variation par rapport à la valeur initiale.
• +ACQ-6: Asthma Control Questionnaire 6 (questionnaire du contrôle de l'asthme); AQLQ(S)+12: questionnaire standardisé sur la qualité de vie des personnes asthmatiques âgées de 12 ans et plus; ASD: Asthma Symptom Diary (journal de l'asthme); IC: intervalle de confiance; MC: moindres carrés.
• +Réduction des corticostéroïdes oraux
• +L'effet de TEZSPIRE sur la réduction du traitement d'entretien par CSO a été évalué lors de l'étude SOURCE. Le critère principal d'évaluation était la réduction de la dose finale de CSO, classée par catégories de pourcentage, après 48 semaines par rapport à la valeur initiale (réduction ≥90 %, réduction ≥75 % à < 90 %, réduction ≥50 % à < 75 %, réduction > 0 % à < 50 % et aucune modification ou une augmentation) en maintenant le contrôle de l'asthme. En comparaison avec le placebo, numériquement plus de patients sous TEZSPIRE ont obtenu une réduction de la dose d'entretien de CSO par rapport à la valeur initiale sans perte de contrôle de l'asthme (odds ratio cumulé = 1,28; IC à 95 % 0,69–2,35); la différence n'était toutefois statistiquement pas significative.
• +Figure 4: Pourcentage de réduction de la dose quotidienne finale de CSO à la semaine 48 en fonction des différents biomarqueurs de base, étude SOURCE
• -a Allergiestatus definiert als Serum-IgE-Ergebnis, das spezifisch ist für eines der perennierenden Aeroallergene im FEIA-Profil.
• -Die sekundären Endpunkte in SOURCE, darunter die annualisierte Rate der Asthma-Exazerbationen, die Veränderung der präbronchodilatatorischen FEV1 gegenüber dem Ausgangswert sowie ACQ-6 und AQLQ(S)+12, zeigten mit TEZSPIRE keine statistisch signifikanten Unterschiede im Vergleich zu Placebo.
• -Pharmakokinetik
• +a Statut allergique défini comme le résultat des IgE sériques spécifiques à l'un des aéroallergènes pérennes dans le profil FEIA.
• +Les critères d'évaluation secondaires de l'étude SOURCE, dont le taux annualisé d'exacerbations de l'asthme, la variation du VEMS pré-bronchodilatateur par rapport à la valeur initiale ainsi que l'ACQ-6 et l'AQLQ(S)+12, n'ont pas mis en évidence de différences statistiquement significatives avec TEZSPIRE en comparaison avec le placebo.
• +Pharmacocinétique
• -Nach einer einzigen s.c. Verabreichung wurde die maximale Serumkonzentration in etwa 3 bis 10 Tagen erreicht. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die absolute Bioverfügbarkeit ca. 77 %. Es bestand kein klinisch relevanter Unterschied in der Bioverfügbarkeit zwischen der Verabreichung an verschiedenen Injektionsstellen (Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm).
• +Après une administration SC unique, la concentration plasmatique maximale est atteinte après environ 3 à 10 jours. D'après une analyse pharmacocinétique de population, la biodisponibilité absolue était d'environ 77 %. Il n'y avait aucune différence de biodisponibilité cliniquement pertinente entre les administrations à différents sites d'injection (abdomen, cuisse ou partie supérieure du bras).
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug das zentrale und periphere Verteilungsvolumen von Tezepelumab 3,9 l bzw. 2,2 l für einen Patienten mit 70 kg Körpergewicht.
• -Metabolismus
• -Spezifische Stoffwechselstudien wurden nicht durchgeführt. Da Tezepelumab ein humaner monoklonaler Antikörper (IgG2λ) ist, wird er durch proteolytische Enzyme abgebaut.
• -Elimination
• -Als humaner monoklonaler Antikörper wird Tezepelumab durch intrazellulären Katabolismus eliminiert, und es gibt keine Hinweise auf eine durch Bindung an TSLP vermittelte Clearance. In der populationspharmakokinetischen Analyse betrug die geschätzte Clearance (im untersuchten Dosisbereich der subkutanen Einzeldosis von 2,1 bis 420 mg und der intravenösen Dosis von 210 und 700 mg) für Tezepelumab 0,17 l/Tag für eine 70 kg schwere Person. Die Eliminationshalbwertszeit betrug ca. 26 Tage.
• -Linearität
• -Die Pharmakokinetik von Tezepelumab war nach s.c. Verabreichung dosisproportional über einen Dosisbereich von 2,1 mg bis 420 mg.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatten Alter (12-80), Geschlecht (M:W 44,0:46,0) und ethnische Zugehörigkeit (Weiss: 77,3%; Asiatisch, 13,3%; Schwarz, 3,6%; Andere, 5,8%) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Tezepelumab.
• -Körpergewicht
• -Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen war ein höheres Körpergewicht mit einer niedrigeren Exposition verbunden. Der Einfluss des Körpergewichts auf die Exposition hatte jedoch keine Auswirkung auf die Wirksamkeit oder Sicherheit.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt, um den Einfluss einer eingeschränkten Leberfunktion auf Tezepelumab zu untersuchen. Monoklonale IgG-Antikörper werden nicht primär über die Leber eliminiert; es ist nicht zu erwarten, dass eine veränderte Leberfunktion die Clearance von Tezepelumab beeinflusst. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen hatten die Ausgangswerte der Leberfunktionsmarker (ALT, AST und Bilirubin), die auf eine normale Leberfunktion (1254 Probanden), eine leichte (110 Probanden) oder eine mässige Leberfunktionsstörung (7 Probanden) hinweisen, keinen Einfluss auf die Clearance von Tezepelumab.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Es wurden keine formalen klinischen Studien durchgeführt, um den Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf Tezepelumab zu untersuchen. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen wiesen Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 60 bis < 90 ml/min: 320 Probanden), mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis < 60 ml/min: 38 Probanden) und normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml/min: 1008 Probanden) eine ähnliche Clearance von Tezepelumab auf. Tezepelumab wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) nicht untersucht; allerdings wird Tezepelumab nicht renal ausgeschieden.
• -Ältere Patienten
• -Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen zeigte sich kein klinisch bedeutsamer altersbezogener Unterschied in der Pharmakokinetik von Tezepelumab zwischen Patienten im Alter ab 65 Jahren und jüngeren Patienten.
• -Von den 665 Patienten mit Asthma, die in den zwei placebokontrollierten klinischen Studien über 52 Wochen mit TEZSPIRE behandelt wurden, waren insgesamt 119 Patienten 65 Jahre alt oder älter. Die Sicherheit war in dieser Altersgruppe vergleichbar mit der gesamten Studienpopulation.
• -In NAVIGATOR war die Wirksamkeit in dieser Altersgruppe vergleichbar mit der gesamten Studienpopulation. PATHWAY umfasste nicht genügend Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter, um die Wirksamkeit in dieser Altersgruppe zu bestimmen.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizitätsstudien bei wiederholter Gabe an Cynomolgus-Makaken lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Tieren, die 300 mg/kg/Woche s.c. Tezepelumab erhielten (aber nicht bei Tieren, die mit 50 oder 100 mg/kg/Woche behandelt wurden), war die Immunantwort (IgG-Titer) auf ein T-zell-abhängiges Antigen signifikant reduziert. Die klinische Relevanz dieses Befunds ist nicht bekannt.
• -Alle präklinischen Studien wurden in Dosierungen von bis zu 300 mg/kg/Woche entweder s.c. oder i.v. durchgeführt, was zu Spannen von mehr als dem 100-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) bei Cmax und AUC im Steady-State führte.
• -Mutagenität und Kanzerogenität
• -Tezepelumab ist ein monoklonaler Antikörper; daher wurden keine Genotoxizitäts- und Karzinogenitätsstudien durchgeführt.
• -Entwicklungstoxizität
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Cynomolgus-Makaken wurden nach i.v. Verabreichung von Tezepelumab in Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Woche von der frühen Trächtigkeit bis zur Geburt keine schädlichen Wirkungen auf maternale Gesundheit, Trächtigkeitsausgang, embryofetale Entwicklung oder neonatales Wachstum und Entwicklung bis zum Alter von 6,5 Monaten beobachtet. Die Tezepelumab-Konzentrationen in der Muttermilch betrugen < 1 % der Serumkonzentrationen. Ein Vergleich von maternalen und kindlichen Serumquotienten deutete darauf hin, dass der überwiegende Teil des Transfers von Tezepelumab auf den Säugling in utero erfolgte, obwohl eine Ãœbertragung über die Muttermilch nicht ausgeschlossen werden kann. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die mütterliche Gesundheit oder die neonatale Gesundheit und Entwicklung beobachtet.
• -Fertilität
• -In tierexperimentellen Studien wurden die Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität nicht direkt untersucht. Eine Untersuchung von Surrogatparametern der Fertilität (Menstruationszyklus, Spermiogramm, Organgewichte und Histopathologie) wurde an geschlechtsreifen männlichen und weiblichen Cynomolgus-Makaken im Rahmen einer 6-monatigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe durchgeführt. Bei subkutaner Verabreichung von Tezepelumab in Dosen bis zu 300 mg/kg/Woche wurden keine durch Tezepelumab bedingten Wirkungen auf diese Parameter festgestellt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -TEZSPIRE kann für maximal 30 Tage bei Raumtemperatur (20°C-25°C) aufbewahrt werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank muss TEZSPIRE innerhalb von 30 Tagen angewendet oder verworfen werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Aufbewahrungsbedingungen nach Entnahme aus der Kühlung siehe Haltbarkeit nach Anbruch.
• -In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Nicht einfrieren. Nicht schütteln. Keiner Hitze aussetzen.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Dieses Arzneimittel ist nur zum Einmalgebrauch bestimmt.
• -TEZSPIRE Injektionslösung ist in einer sterilen Fertigspritze zur Anwendung bei einem einzelnen Patienten erhältlich. Nicht schütteln. Nicht einfrieren. Vor Licht schützen.
• -Vor der Verabreichung die Packung aus dem Kühlschrank nehmen und warten, bis TEZSPIRE Raumtemperatur erreicht hat. Dies dauert im Allgemeinen 60 Minuten.
• -TEZSPIRE vor der Verabreichung per Augenschein auf Schwebstoffe und Verfärbung überprüfen. TEZSPIRE ist klar bis opaleszent und farblos bis hellgelb. TEZSPIRE darf nicht verwendet werden, wenn die Lösung trübe oder verfärbt ist oder wenn sie grosse Partikel oder Fremdpartikel enthält.
• -Weitere Informationen und Hinweise zur Zubereitung und Verabreichung von TEZSPIRE mithilfe der Fertigspritze finden sich in der Packungsbeilage und unter «Anwendungshinweise».
• -Zulassungsnummer
• +D'après une analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution central et périphérique du tézépélumab était respectivement de 3,9 l et 2,2 l pour un patient d'un poids corporel de 70 kg.
• +Métabolisme
• +Des études spécifiques sur le métabolisme n'ont pas été effectuées. Le tézépélumab étant un anticorps monoclonal humain (IgG2λ), il est dégradé par des enzymes protéolytiques.
• +Élimination
• +En tant qu'anticorps monoclonal humain, le tézépélumab est éliminé par catabolisme intracellulaire, et il n'y a aucun indice de clairance médiée par la liaison à la TSLP. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance estimée (dans l'intervalle de doses étudiées de la dose unique sous-cutanée de 2,1 à 420 mg et de la dose intraveineuse de 210 et 700 mg) du tézépélumab était de 0,17 l/jour pour une personne pesant 70 kg. La demi-vie d'élimination était d'environ 26 jours.
• +Linéarité
• +Après administration SC, la pharmacocinétique du tézépélumab était proportionnelle à la dose pour des doses comprises entre 2,1 mg et 420 mg.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Âge, sexe, appartenance éthique
• +D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'âge (12 à 80 ans), le sexe (hommes:femmes 44,0:46,0) et l'appartenance ethnique (Blancs, 77,3 %; Asiatiques, 13,3 %; Noirs, 3,6 %; autres, 5,8 %) n'avaient pas d'effets cliniquement pertinents sur la pharmacocinétique du tézépélumab.
• +Poids corporel
• +D'après les analyses pharmacocinétiques de population, un poids corporel plus élevé était associé à une exposition plus faible. L'influence du poids corporel sur l'exposition n'avait toutefois aucun effet sur l'efficacité ou la sécurité du tézépélumab.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude clinique formelle n'a été effectuée pour examiner l'influence d'une altération de la fonction hépatique sur le tézépélumab. Les anticorps monoclonaux IgG ne sont pas éliminés en premier lieu par le foie; une altération de la fonction hépatique ne devrait pas avoir d'influence sur la clairance du tézépélumab. D'après les analyses pharmacocinétiques de population, les valeurs initiales des biomarqueurs de la fonction hépatique (ALAT, ASAT et bilirubine), indiquant une fonction hépatique normale (1254 sujets), une insuffisance hépatique légère (110 sujets) ou une insuffisance hépatique modérée (7 sujets), n'avaient pas d'influence sur la clairance du tézépélumab.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucune étude clinique formelle n'a été effectuée pour examiner l'influence d'une altération de la fonction rénale sur le tézépélumab. D'après les analyses pharmacocinétiques de population, les patients avec une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 60 à < 90 ml/min: 320 sujets), une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30 à < 60 ml/min: 38 sujets) et une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥90 ml/min: 1008 sujets) présentaient une clairance du tézépélumab similaire. Le tézépélumab n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min); cela dit, le tézépélumab n'est pas éliminé par voie rénale.
• +Patients âgés
• +D'après les analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du tézépélumab qui serait due à l'âge n'a été mise en évidence entre les patients à partir de l'âge de 65 ans et les patients plus jeunes.
• +Au total, 119 patients sur les 665 patients atteints d'asthme traités par TEZSPIRE lors des deux études cliniques contrôlées contre placebo pendant 52 semaines étaient âgés de 65 ans ou plus. La sécurité du tézépélumab dans cette catégorie d'âge était comparable à celle dans la population totale de l'étude.
• +Lors de l'étude NAVIGATOR, l'efficacité du tézépélumab dans cette catégorie d'âge était comparable à celle dans la population totale de l'étude. L'étude PATHWAY n'incluait pas suffisamment de patients âgés de 65 ans ou plus pour pouvoir déterminer l'efficacité du tézépélumab dans cette catégorie d'âge.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité et des études de toxicité en administration répétée chez des singes cynomolgus n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Chez les animaux ayant reçu 300 mg/kg/semaine de tézépélumab par voie SC (mais pas chez les animaux traités avec 50 ou 100 mg/kg/semaine), la réponse immunitaire (titres des IgG) était significativement réduite à un antigène T-dépendant. La pertinence clinique de ce résultat n'est pas connue.
• +Toutes les études précliniques ont été réalisées à des posologies maximales de 300 mg/kg/semaine administrées soit par voie SC soit par voie IV, ce qui a entraîné des intervalles de doses de plus de 100 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de la Cmax et de l'ASC à l'état d'équilibre.
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• +Le tézépélumab étant un anticorps monoclonal, aucune étude de génotoxicité et de carcinogénicité n'a pas été effectuée.
• +Toxicité sur le développement
• +Dans une étude sur le développement pré- et postnatal effectuée chez des singes Cynomolgus, l'administration IV de tézépélumab à des posologies maximales de 300 mg/kg/semaine du début de la gestation à la naissance n'a pas eu d'effets délétères sur la santé maternelle, sur l'issue de la gestation, sur le développement embryo-fÅ“tal ou la croissance néonatale et sur le développement jusqu'à l'âge de 6,5 mois. Les concentrations de tézépélumab dans le lait maternel étaient < 1 % des concentrations sériques. Une comparaison des rapports sériques maternels et infantiles indiquait que la part essentielle du transfert du tézépélumab au nourrisson se faisait in utero, bien qu'une transmission par le lait maternel ne puisse pas être exclue. Aucun effet indésirable sur la santé maternelle ou la santé et le développement néonataux n'a été observé.
• +Fertilité
• +Les effets sur la fertilité mâle et femelle n'ont pas été directement évalués dans les études animales. Une analyse des paramètres de substitution de la fertilité (cycle menstruel, spermogramme, poids des organes et histopathologie) a été effectuée chez des singes Cynomolgus mâles et femelles sexuellement matures dans le cadre d'une étude sur la toxicité en administration répétée d'une durée de 6 mois. Lors de l'administration sous-cutanée de tézépélumab à des doses maximales de 300 mg/kg/semaine, aucun effet sur ces paramètres dû au tézépélumab n'a été constaté.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Stabilité après ouverture
• +TEZSPIRE peut être conservé à température ambiante (20-25°C) pendant un maximum de 30 jours. À la sortie du réfrigérateur, TEZSPIRE doit être utilisé dans les 30 jours ou doit être jeté.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Pour les conditions de conservation à la sortie du réfrigérateur, voir Stabilité après ouverture.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.
• +Ne pas congeler. Ne pas agiter. Ne pas exposer à la chaleur.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Ce médicament est destiné exclusivement à un usage unique.
• +TEZSPIRE, solution injectable est disponible en seringue préremplie stérile et est destiné à une administration à un seul patient. Ne pas agiter. Ne pas congeler. Protéger de la lumière.
• +Sortir l'emballage du réfrigérateur avant administration et attendre que TEZSPIRE ait atteint la température ambiante. Ceci dure généralement 60 minutes.
• +Avant administration, inspecter visuellement TEZSPIRE à la recherche de particules en suspension ou d'un changement de couleur avant l'administration. TEZSPIRE est une solution limpide à opalescente, incolore à jaune clair. Ne pas utiliser TEZSPIRE si la solution est trouble, présente un changement de coloration ou si elle contient de grosses particules ou des particules étrangères.
• +Des informations complémentaires et des instructions pour la préparation et l'administration de TEZSPIRE au moyen de la seringue préremplie figurent dans la notice d'emballage et dans le «Mode d'emploi».
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -TEZSPIRE: Packung mit 1 Fertigspritze zum Einmalgebrauch [B]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +TEZSPIRE: Emballage contenant 1 seringue préremplie à usage unique [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -April 2022
• +Mise à jour de l’information
• +Avril 2022