• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Abacavir (als Abacavirsulfat), Lamivudin.
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern:
• -Nicht bekannt.
• -Tablettenfilmüberzug:
• -Nicht bekannt.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Abacavir (sous forme de sulfate d'abacavir), lamivudine.
• +Excipients
• +Noyau du comprimé:
• +Inconnus.
• +Pelliculage:
• +Inconnus.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Kivexa ist eine Kombination zweier Nukleosidanaloga (Abacavir und Lamivudin). Es ist indiziert zur antiretroviralen Kombinationstherapie der HIV (Human Immunodeficiency Virus) – Infektion bei Erwachsenen und Kindern mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg.
• -Die aufgezeigten Vorteile der antiretroviralen Kombinationstherapie mit Abacavir/Lamivudin basieren in erster Linie auf Ergebnissen von Studien mit therapienaiven Patienten (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Therapie sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, eingeleitet und überwacht werden.
• -Kivexa kann unabhängig von den Mahlzeiten (nüchtern oder zum/nach dem Essen) eingenommen werden.
• -Übliche Dosierung
• -Erwachsene und Kinder mit mindestens 25 kg Körpergewicht:
• -Die empfohlene Dosis beträgt 1× täglich 1 Tablette Kivexa.
• -Patienten, die weniger als 25 kg wiegen, sollten Kivexa nicht einnehmen, da die Wirkstoffe in fixer Kombination vorliegen und die Dosierung nicht reduziert werden kann. Bei Patienten unter 25 kg Körpergewicht sollten die Monopr��parate mit dem jeweiligen Wirkstoff Abacavir und Lamivudin verabreicht werden.
• -Besteht die Indikation zum Absetzen oder zur Dosisanpassung von Kivexa, sollte auf die Einnahme von Monopr��paraten mit dem jeweiligen Wirkstoff Abacavir oder Lamivudin zurückgegriffen werden. In diesen Fällen muss der behandelnde Arzt nach Massgabe der jeweiligen Fachinformation vorgehen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder (unter 25 kg Körpergewicht)
• -Kivexa wird bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 25 kg nicht empfohlen, da die Dosis nicht adäquat angepasst werden kann. Der behandelnde Arzt ist angehalten, nach Massgabe der jeweiligen Fachinformation zu den Monopr��paraten mit dem Wirkstoff Abacavir oder Lamivudin vorzugehen.
• -Ältere Patienten
• -Derzeit liegen keine Angaben zur Pharmakokinetik bei Patienten über 65 Jahre vor. In dieser Altersklasse ist aufgrund altersbedingter Veränderungen wie Nachlassen der Nierenfunktion und Veränderung der hämatologischen Parameter besondere Vorsicht geboten.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Kivexa wird nicht empfohlen für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min (vgl. «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es liegen keine Angaben für den Einsatz von Kivexa bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. Die für Lamivudin erhobenen Daten bei Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung haben gezeigt, dass die Pharmakokinetik durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinträchtigt wird und eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Die für Abacavir erhobenen Daten in einer an Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung durchgeführten Studie zur Pharmakokinetik haben beträchtliche Konzentrationsschwankungen (AUC) von Abacavir gezeigt. Daher wird Kivexa bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht empfohlen, da eine Dosisverringerung von Abacavir erforderlich sein könnte. Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Kivexa kontraindiziert (vgl. «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Bei Patienten mit bekannter Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir oder Lamivudin oder einem der Hilfsstoffe ist Kivexa kontraindiziert. Siehe auch Information zu HYPERSENSITIVITÄTSREAKTIONEN unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen».
• -Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung ist Kivexa kontraindiziert.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -In diesem Abschnitt sind die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, die für Abacavir und Lamivudin relevant sind, aufgeführt. Es gibt keine zusätzlichen, für Kivexa relevanten Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise.
• -Hypersensitivitätsreaktion (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Unter Abacavir besteht das Risiko von Hypersensitivitätsreaktionen (HSR), die gekennzeichnet sind durch Fieber und/oder Hautausschlag und weitere Symptome, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. HSR können lebensbedrohlich sein und ohne angemessene Behandlung auch tödlich verlaufen. Das HSR-Risiko unter Abacavir ist bei Trägern des HLA-B*5701-Allels signifikant erhöht. Jedoch traten HSR mit geringerer Häufigkeit auch bei Patienten auf, die dieses Allel nicht tragen.
• -Folgende Punkte sind zu beachten:
• -·Vor Einleitung einer Behandlung mit Abacavir sollte die Bestimmung des HLA-B*5701-Status nach Möglichkeit durchgeführt werden, ebenso vor der Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701-Status, die Abacavir zuvor vertragen haben.
• -·Kivexa ist kontraindiziert bei Trägern des HLA-B*5701-Allels oder bei Patienten, die unter der Behandlung mit einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir, Triumeq) eine vermutete Abacavir HSR hatten, unabhängig vom HLA-B*5701-Status.
• -·Jeder Patient ist anzuhalten, die Packungsbeilage von Kivexa durchzulesen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie die Warnhinweis-Karte der Packung entnehmen und diese jederzeit bei sich tragen sollten.
• -·Bei allen mit Kivexa behandelten Patienten muss die klinische Diagnose einer vermuteten Hypersensitivitätsreaktion die Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung bleiben.
• -·Bei HSR-Verdacht muss Kivexa auch bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen, unverzüglich abgesetzt werden. Wird die Behandlung mit Kivexa nach Einsetzen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen. Der klinische Zustand, einschliesslich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des Bilirubins, muss überwacht werden.
• -·Patienten, bei denen es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion gekommen ist, sind anzuweisen, ihre restlichen Kivexa Tabletten zu entsorgen, um eine erneute Einnahme von Abacavir zu vermeiden.
• -·Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir-haltigen Präparaten nach vorausgehendem Verdacht auf eine Abacavir HSR können die Symptome sich bereits innerhalb weniger Stunden erneut einstellen und zu einer lebensbedrohlichen Hypotonie und zum Tod führen.
• -·Unabhängig vom HLA-B*5701-Status muss bei Patienten, die aus irgendeinem Grund eine Behandlung mit einem Abacavir-haltigen Präparat abgebrochen haben, bei Erwägung einer Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung der Grund für den vorangegangenen Therapieabbruch festgestellt werden. Wenn eine HSR nicht ausgeschlossen werden kann, dürfen Kivexa bzw. andere Abacavir-haltige Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir, Triumeq) NIE WIEDER verabreicht werden.
• -·Wenn dagegen eine frühere Hypersensitivitätsreaktion ausgeschlossen ist, kann die Behandlung mit Kivexa wiederaufgenommen werden. In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die Abacavir nicht aufgrund von HSR-Symptomen abgesetzt hatten, innerhalb weniger Stunden nach Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung ebenfalls zu lebensbedrohlichen Reaktionen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass nach Wiederaufnahme einer Behandlung mit Kivexa oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir, Triumeq) HSR auftreten können und dass eine erneute Behandlung mit Kivexa oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Trizivir, Triumeq) nur dann erfolgen darf, wenn rasche medizinische Betreuung gewährleistet ist.
• -Klinische Beschreibung einer Abacavir HSR:
• -Abacavir HSR sind im Rahmen der klinischen Studien und der Pharmakovigilanz umfassend beschrieben worden. Die Symptome setzten in der Regel innerhalb von sechs Wochen nach Beginn der Abacavir-Einnahme ein (mediane Zeit bis zum Auftreten der Symptome: 11 Tage), derartige Reaktionen sind jedoch jederzeit im Behandlungsverlauf möglich.
• -Fast alle Abacavir HSR gehen mit Fieber und/oder Hautausschlag einher als Teil des Syndroms. Weitere Anzeichen und Symptome, die im Rahmen einer Abacavir HSR auftraten, waren unter anderem respiratorische und gastrointestinale Symptome, die dazu führen können, dass eine HSR als respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis fehldiagnostiziert wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die im Zusammenhang mit HSR auftretenden Symptome verschlechtern sich bei fortgesetzter Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach dem Absetzen von Abacavir klingen die Symptome in der Regel ab.
• -Niereninsuffizienz: Aufgrund von fehlenden Untersuchungen kann keine spezifische Dosierungsempfehlung abgegeben werden. Patienten mit Niereninsuffizienz müssen engmaschig überwacht werden.
• -Laktatazidose: Über das Auftreten von Laktatazidosen, die in der Regel mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren, wurde unter Behandlung mit Nukleosidanaloga berichtet. Frühe Anzeichen (symptomatische Hyperlaktat��mie) beinhalten gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifische Beeinträchtigungen des Wohlbefindens, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (schnelle und/oder tiefe Atmung) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche).
• -Die Laktatazidosen sind mit einer hohen Mortalit��t verbunden und können mit Pankreatitis, Leberversagen oder Nierenversagen assoziiert sein.
• -Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf.
• -Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei Auftreten symptomatischer Hyperlaktat��mie und metabolischer Azidose/Laktatazidose (mit und ohne Hepatitis), progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden.
• -Vorsicht ist bei der Verabreichung von Nukleosidanaloga an jeden Patienten (vor allem an adipöse Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen sowie Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) geboten. Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Interferon alpha und Ribavirin behandelt werden, stellen eine besondere Risikogruppe dar.
• -Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.
• -Serumlipide und Blutglucose: Unter einer antiretroviralen Therapie können die Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen ansteigen. Dazu beitragen können auch die Krankheitskontrolle und Änderungen der Lebensweise. Die Bestimmung der Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen sollte in Erwägung gezogen werden. Fettstoffwechselstörungen sind dem klinischen Bedarf entsprechend zu behandeln.
• -Pankreatitis: Über Pankreatitis wurde berichtet, aber ein kausaler Zusammenhang mit Lamivudin und Abacavir ist nicht sicher.
• -Klinische Studien: Der Nutzen einer Kombination aus Abacavir und Lamivudin einmal täglich basiert hauptsächlich auf einer Studie, die in Kombination mit Efavirenz bei antiretroviral nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten durchgeführt wurde (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dreifach-Nukleosid-Therapie: Es liegen Berichte über eine hohe Rate virologischen Versagens und des Auftretens einer Resistenz in einem frühen Stadium vor, wenn Abacavir und Lamivudin mit Tenofovir Disoproxilfumarat in Form einer einmal täglichen Gabe kombiniert wurde.
• -Lebererkrankungen: Falls Lamivudin gleichzeitig für die Behandlung einer HIV- und HBV-Infektion angewendet wird, stehen zusätzliche Informationen zur Anwendung von Lamivudin in der Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen in der Fachinformation zu Zeffix zur Verfügung.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kivexa bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten Leberfunktionsstörungen wurde bisher nicht belegt. Kivexa ist bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
• -Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleichzeitigen antiviralen Behandlung der Hepatitis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Fachinformationen dieser Arzneimittel.
• -Wenn Kivexa bei Patienten mit zusätzlicher Hepatitis-B-Infektion abgesetzt wird, wird eine regelmässige Kontrolle der Leberfunktionswerte und HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann (siehe Fachinformation zu Zeffix).
• -Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion einschliesslich einer chronisch-aktiven Hepatitis zeigen eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Mitochondriale Funktionsstörung: Für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmasses verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Ereignisse waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und metabolische Störungen (Hyperlaktat��mie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse sind meist vorübergehend. Über einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) wurde berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotidanaloga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• -Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci Pneumonie (oft als PCP oder PJP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
• -Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.
• -Hilfsstoffe: Kivexa enthält den Azofarbstoff Gelborange S, der allergische Reaktionen auslösen kann.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Opportunistische Infektionen: Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Kivexa oder eine andere antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können. Daher sollten sie unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-infizierten Patienten besitzen.
• -Übertragung von HIV: Die Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass die derzeitige antiretrovirale Therapie einschliesslich der Behandlung mit Kivexa das Risiko einer Übertragung von HIV auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herabsetzt. Angemessene Vorsichtsmassnahmen sollten daher weiterhin angewendet werden.
• -Generalisierte motorische Schwäche: Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie einschliesslich Abacavir und Lamivudin erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré Syndrom, inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter bestehen bleiben bzw. sich weiter verschlechtern (vgl. auch «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Myokardinfarkt:
• -In mehreren epidemiologischen Beobachtungsstudien wurde die Anwendung von Abacavir mit einem erhöhten Myokardinfarkt Risiko in Verbindung gebracht. Meta-Analysen randomisierter kontrollierter Studien haben kein erhöhtes Myokardinfarkt-Risiko unter Abacavir ergeben. Bislang gibt es keinen gesicherten biologischen Mechanismus, der eine mögliche Risikoerhöhung erklären könnte.
• -Die aus Beobachtungsstudien und kontrollierten klinischen Studien vorliegenden Ergebnisse fallen insgesamt uneinheitlich aus und bieten daher keine schlüssige Evidenz bezüglich eines Kausalzusammenhangs zwischen der Behandlung mit Abacavir und dem Risiko eines Myokardinfarktes.
• -Als Vorsichtsmassnahme sollte bei der Verschreibung von antiretroviralen Therapien, einschliesslich Abacavir, das zugrundeliegende Risiko für koronare Herzkrankheiten berücksichtigt werden, und es sollten Massnahmen getroffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Hypertonie, Hyperlipid��mie, Diabetes mellitus und Rauchen) zu minimieren.
• -Interaktionen
• -Da Kivexa Abacavir und Lamivudin enthält, sind alle für die einzelnen Arzneistoffe berichteten Wechselwirkungen auch für Kivexa relevant. Klinische Studien haben gezeigt, dass es keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Abacavir und Lamivudin gibt.
• -Abacavir und Lamivudin werden weder signifikant durch die Cytochrom-P450-Enzyme (wie CYP 3A4, CYP 2C9 oder CYP 2D6) metabolisiert, noch hemmen oder induzieren sie dieses Enzymsystem. Daher ist die Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit antiretroviralen Proteasehemmern, Nicht-Nukleosidanaloga und anderen Arzneimitteln, die über die wichtigsten Cytochrom-P450-Enzyme abgebaut werden, gering.
• -Wirkung von Abacavir auf andere Arzneimittel
• -In vitro übt Abacavir keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Transportermoleküle OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistant protein) oder Pgp (P-Glykoprotein) sowie eine geringfügige Hemmwirkung auf OCT1 (organic cation transporter 1), OCT2 und MATE2-K (multidrug and toxin extrusion protein 2-K) aus. Abacavir dürfte daher keinen Einfluss haben auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die Substrate dieser Wirkstofftransporter sind.
• -Abacavir hat sich in vitro als Hemmer des MATE1 erwiesen; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 600 mg) auf die Plasmakonzentrationen von MATE1-Substraten auswirkt, ist jedoch gering.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Abacavir
• -Abacavir ist in vitro kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) oder MRP4; daher ist bei Wirkstoffen mit modulierender Wirkung auf diese Transporter nicht mit Auswirkungen auf die Abacavir-Plasmakonzentrationen zu rechnen.
• -Obwohl Abacavir sich in vitro als Substrat von BCRP und Pgp erweist, konnten in klinischen Studien bei gleichzeitiger Verabreichung von Abacavir mit Lopinavir/Ritonavir (Pgp- und BCRP-Hemmer) keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Abacavir nachgewiesen werden.
• -Wechselwirkungen mit Abacavir
• -Die nachfolgend aufgeführten Wechselwirkungen sollten nicht als vollständig, sondern als repr��sentativ für Arzneimittelgruppen angesehen werden, bei denen besondere Vorsicht angezeigt ist.
• -Starke Enzyminduktoren wie Rifampicin, Phenobarbital und Phenytoin können durch ihre Wirkung auf die UDP-Glucuronyltransferase die Plasmakonzentrationen von Abacavir geringfügig herabsetzen.
• -Der Abacavir-Metabolismus wird durch gleichzeitigen Ethanolkonsum verändert, was zu einem Anstieg des AUC-Wertes von Abacavir um etwa 41% führt. Diese Befunde werden jedoch als klinisch nicht signifikant angesehen. Abacavir hat keinen Einfluss auf die Metabolisierung von Ethanol.
• -Retinoidverbindungen werden mittels Alkoholdehydrogenase eliminiert. Wechselwirkungen mit Abacavir sind möglich, wurden jedoch nicht untersucht.
• -In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von zweimal täglich 600 mg Abacavir mit Methadon zu einer 35%igen Reduktion der Cmax von Abacavir und einer einstündigen Verlängerung der tmax, während die AUC unverändert blieb. Die Veränderungen in der Pharmakokinetik von Abacavir werden nicht als klinisch relevant betrachtet. In dieser Studie erhöhte Abacavir die mittlere systemische Methadon-Clearance um 22%. Eine Induktion Arzneimittel-metabolisierender Enzyme kann daher nicht ausgeschlossen werden. Patienten, die mit Methadon und Abacavir behandelt werden, sollten auf Hinweise von Entzugssymptomen, die auf eine Unterdosierung hinweisen, überwacht werden, da gelegentlich eine erneute Methadon-Einstellung erforderlich sein kann.
• -Tipranavir/Ritonavir: Tipranavir/Ritonavir (250 mg/200 mg zweimal täglich) reduzierte die AUC und Cmax Plasmakonzentration von Abacavir um je 44%. Die klinische Relevanz dieser Interaktion ist nicht bekannt. Zur gemeinsamen Gabe von Abacavir und Tipranavir/Ritonavir kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.
• -Wirkung von Lamivudin auf andere Arzneimittel
• -In vitro zeigt Lamivudin keine oder nur eine schwache Hemmwirkung auf die Wirkstofftransporter OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) oder Pgp (P-Glykoprotein), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K oder OCT3 (organic cation transporter 3). Lamivudin dürfte daher keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen haben, die als Substrate dieser Wirkstofftransporter dienen.
• -Lamivudin hat sich in vitro als Hemmer von OCT1 und OCT2 erwiesen, mit IC50-Werten von 17 bzw. 33 μM; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 300 mg) auf die Plasmakonzentrationen von OCT1- und OCT2-Substraten auswirkt, ist jedoch gering.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf Lamivudin
• -Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2. Trimethoprim (ein Hemmer dieser Transportmoleküle) steigert nachweislich die Plasmakonzentrationen von Lamivudin; allerdings wird diese Wechselwirkung nicht als klinisch relevant eingestuft, da keine Dosisanpassung von Lamivudin erforderlich ist.
• -Lamivudin ist ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der Clearance von Lamivudin nur eine untergeordnete Rolle spielt, dürften Arzneimittelinteraktionen aufgrund der Hemmung von OCT1 nicht von klinischer Relevanz sein.
• -Lamivudin ist ein Substrat von Pgp und BCRP; allerdings ist es aufgrund seiner hohen Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich, dass diese Transporter bei der Resorption von Lamivudin eine bedeutende Rolle spielen. Die gleichzeitige Verabreichung von Wirkstoffen, die diese Efflux-Transporter hemmen, dürfte daher die Verfügbarkeit und Elimination von Lamivudin kaum beeinträchtigen.
• -Wechselwirkungen mit Lamivudin
• -Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Wechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der geringen Metabolisierung, der begrenzten Plasmaproteinbindung und der fast vollständigen renalen Clearance gering. Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln muss in Betracht gezogen werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich durch aktive renale Sekretion speziell über das Transportsystem für Kationen ausgeschieden werden, wie z.B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z.B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über diesen Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin. Nukleosidanaloga (z.B. Zidovudin und Didanosin) werden nicht über diesen Mechanismus ausgeschieden, daher sind Wechselwirkungen mit Lamivudin unwahrscheinlich.
• -Sorbitol: Die Koadministration einer Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) mit einer Einzeldosis von 300 mg einer Lamivudin-Lösung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen Abnahme der Lamivudin-Exposition (AUC∞) um 14%, 32% bzw. 36% sowie der Cmax von Lamivudin um 28%, 52% bzw. 55%. Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden.
• -Trimethoprim: Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg führt zu einer 40%igen Erhöhung des Lamivudinplasmaspiegels aufgrund des Bestandteils Trimethoprim. Solange jedoch keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Die Pharmakokinetik von Trimethoprim und Sulfamethoxazol wird nicht beeinflusst. Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit Co-trimoxazol angebracht ist, sollten die Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Gabe von Kivexa mit hohen Dosen Co-trimoxazol zur Behandlung der Pneumocystisjiroveci Pneumonie und Toxoplasmose sollte vermieden werden.
• -Ganciclovir i.v., Foscarnet i.v.: Die gemeinsame Anwendung von Lamivudin mit intravenösem Ganciclovir oder Foscarnet wird bis zum Vorliegen weiterer Informationen nicht empfohlen.
• -Emtricitabin: Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Zusätzlich wird der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch Emtricitabin über Mutation desselben viralen Transkriptase Gens (M184V) vermittelt, und die therapeutische Wirksamkeit dieser beiden Arzneistoffe in der Kombinationstherapie kann eingeschränkt sein. Eine Anwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin-enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es gibt keine ad��quaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen und die sichere Anwendung von Abacavir, Lamivudin oder von Kivexa während der Schwangerschaft ist bisher nicht belegt. Die Anwendung von Kivexa in der Schwangerschaft darf daher nur in Betracht gezogen werden, wenn der zu erwartende Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für den Fötus rechtfertigt.
• -Abacavir ist im Schwangerschaftsregister zur antiretroviralen Therapie bei mehr als 2'000 Frauen während der Schwangerschaft und nach der Geburt untersucht worden. Verfügbare Humandaten aus dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigen kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsdefekte unter Abacavir im Vergleich zur Hintergrundrate (vgl. «Klinische Erfahrung»). Lamivudin ist im Schwangerschaftsregister zur antiretroviralen Therapie bei mehr als 11'000 Frauen während der Schwangerschaft und nach der Geburt untersucht worden. Verfügbare Humandaten aus dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigen kein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsdefekte unter Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate (vgl. «Klinische Erfahrung»).
• -Studien mit Abacavir und Lamivudin bei Tieren haben Reproduktionstoxizität gezeigt (vgl. «Präklinische Daten»). Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid Reverse-Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen sehr seltene Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.
• -Stillzeit
• -Gesundheitsexperten empfehlen, dass HIV-infizierte Frauen wenn möglich ihre Kinder nicht stillen sollten, um eine Übertragung von HIV zu vermeiden.
• -Verschiedene Studien bei mit Lamivudin und Abacavir behandelten, stillenden Müttern und ihren Kindern haben gezeigt, dass Lamivudin und Abacavir in der menschlichen Muttermilch in ��hnlichen oder sogar höheren Konzentrationen als im Serum nachweisbar sind. Auch im Serum der gestillten Kinder konnte Lamivudin in niedrigen Konzentrationen gemessen werden. Mütter sollten daher angewiesen werden, während der Behandlung mit Lamivudin und Abacavir nicht zu stillen.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Kivexa sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Kivexa enthält Abacavir und Lamivudin, daher kann es möglicherweise zu unerwünschten Wirkungen kommen, die auf diese Einzelbestandteile zurückzuführen sind. Bei vielen dieser unerwünschten Wirkungen ist unklar, ob sie im Zusammenhang mit der aktiven Substanz des Arzneimittels stehen oder mit einem anderen zur Therapie der HIV-Infektion eingesetzten Arzneimittel oder ob sie dem zugrunde liegenden Krankheitsgeschehen zugeordnet werden können.
• -Hypersensitivität (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
• -Eine häufig unter der Behandlung mit Abacavir festgestellte unerwünschte Wirkung ist die Abacavir Hypersensitivitätsreaktion (HSR). Die Hypersensitivitätsreaktion ist durch das Auftreten von Symptomen charakterisiert, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Die nachfolgend aufgelisteten Anzeichen und Symptome dieser Hypersensitivitätsreaktion wurden entweder in klinischen Studien oder im Rahmen der Pharmakovigilanz festgestellt. Anzeichen und Symptome, die bei mindestens 10% der Patienten mit Hypersensitivitätsreaktion aufgetreten sind, erscheinen fett gedruckt.
• -Bei fast allen Patienten mit Hypersensitivitätsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten Hypersensitivitätsreaktionen auch ohne Fieber oder Hautausschlag auf.
• -Weitere Leitsymptome sind z.B. gastrointestinale, respiratorische oder konstitutionelle Beschwerden wie Lethargie und allgemeines Krankheitsgefühl.
• -Haut: Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell), sehr selten Erythema exsudativum multiforme
• -Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund
• -Respirationstrakt: Atemnot, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (akutes Lungenversagen), respiratorische Insuffizienz
• -Sonstige: Fieber, Erschöpfung, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme, Lymphadenopathie, Blutdruckabfall, Konjunktivitis, Anaphylaxie
• -Nervensystem/Psyche: Kopfschmerzen, Parästhesie
• -Hämatologische Parameter: Lymphopenie
• -Leber/Pankreas: Erhöhte Werte in den Leberfunktionstests, Leberinsuffizienz
• -Bewegungsapparat: Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Creatin-Phosphokinase-Werte
• -Urogenitaltrakt: Erhöhte Creatininwerte, Niereninsuffizienz
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Kivexa est une association de deux analogues nucléosidiques (abacavir et lamivudine). Il est indiqué, en association à d'autres agents antirétroviraux, pour le traitement de l'infection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) chez les adultes et les enfants pesant au moins 25 kg.
• +Les bénéfices thérapeutiques démontrés de l'association abacavir / lamivudine reposent essentiellement sur les résultats d'études réalisées chez des patients n'ayant jamais été traités par antirétroviraux (voir «Propriétés / Effets»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection à VIH.
• +Kivexa peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• +Posologie usuelle
• +Adultes et enfants pesant au moins 25 kg
• +La dose recommandée est d'un comprimé de Kivexa une fois par jour.
• +Kivexa ne doit pas être administré aux patients pesant moins de 25 kg, car Kivexa est une association fixe (comprimé combiné) ne permettant pas de réduction de la posologie. Chez les patients pesant moins de 25 kg, il faut recourir aux monopr��parations contenant le principe actif correspondant abacavir et lamivudine.
• +Lorsqu'un arrêt du traitement par Kivexa ou un ajustement de la dose est indiqué, il faut administrer les monopr��parations contenant le principe actif correspondant abacavir ou lamivudine. Dans ces cas, le médecin traitant est tenu de procéder conformément à l'information professionnelle respective.
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants
• +Enfants (pesant moins de 25 kg)
• +L'administration de Kivexa n'est pas recommandée pour le traitement des enfants pesant moins de 25 kg, du fait de l'impossibilité de procéder aux ajustements posologiques nécessaires. Le médecin traitant est tenu de procéder conformément à l'information professionnelle des monopr��parations contenant le principe actif abacavir ou lamivudine.
• +Patients âgés
• +Aucune donnée pharmacocinétique n'est actuellement disponible chez les patients âgés de plus de 65 ans. Chez le sujet âgé, une attention particulière doit être portée en raison de modifications liées à l'âge, telles qu'une diminution de la fonction rénale et une altération des paramètres hématologiques.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L'administration de Kivexa n'est pas recommandée chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min (voir „Pharmacocinétique”).
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'emploi de Kivexa chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les données obtenues chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à sévère ont révélé que la pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas significativement affectée par une altération de la fonction hépatique, un ajustement de la dose n'étant donc pas nécessaire. Les données obtenues pour l'abacavir à partir d'une étude de pharmacocinétique, réalisée chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère, ont révélé une grande variabilité des concentrations plasmatiques d'abacavir (ASC). Par conséquent, l'administration de Kivexa n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère, car elle risquerait d'imposer une réduction de la dose d'abacavir. Kivexa est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir „Pharmacocinétique”).
• +Contre-indications
• +Kivexa est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'abacavir, à la lamivudine ou à l'un de ses excipients. Voir aussi l'information sur LES REACTIONS D'HYPERSENSIBILITE sous «Mises en garde et précautions» et « Effets indésirables »
• +Kivexa est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
• +Mises en garde et précautions
• +Les mises en garde et précautions d'emploi particulières, liées à l'abacavir et à la lamivudine, sont décrites ci-dessous. Il n'y a pas de mise en garde ni de précaution supplémentaire spécifique à l'association Kivexa.
• +Réaction d'hypersensibilité (voir aussi «Effets indésirables»)
• +L'abacavir est associé à un risque de réactions d'hypersensibilité (RHS) caractérisées par de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d'autres symptômes évocateurs d'une atteinte multi-organique. Les RHS peuvent mettre en jeu le pronostic vital du patient et même avoir une issue fatale en l'absence d'un traitement approprié. Le risque de RHS sous abacavir est élevé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701. Avec une fréquence faible, des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont cependant été rapportées aussi chez des patients ne portant pas cet allèle.
• +Les points suivants doivent être respectés:
• +·Le statut HLA-B*5701 du patient doit si possible être vérifié avant de commencer un traitement par l'abacavir. Il doit également être vérifié avant une reprise du traitement par l'abacavir chez les patients ayant bien toléré l'abacavir par le passé, mais dont le statut HLA-B*5701 est inconnu.
• +·Kivexa est contre-indiqué chez les porteurs de l'allèle HLA-B*5701 et, indépendamment du statut HLA-B*5701, chez les patients ayant subi une RHS à l'abacavir suspectée lors d'un traitement par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Ziagen, Trizivir, Triumeq).
• +·Chaque patient doit être incité à lire entièrement la notice d'emballage de Kivexa. Il faut instruire les patients qu'ils doivent prendre la carte des mises en garde dans l'emballage et toujours la porter sur eux.
• +·Chez tout patient traité par Kivexa, le diagnostic clinique d'une suspicion de réaction d'hypersensibilité doit rester la base de toute décision clinique.
• +·Lors d'une suspicion de RHS, l'administration de Kivexa doit immédiatement être arrêtée même si le patient ne porte pas l'allèle HLA-B*5701. Retarder l'arrêt du traitement par Kivexa après l'apparition d'une réaction d'hypersensibilité peut entraîner une réaction menaçant le pronostic vital. L'état clinique ainsi que les taux d'aminotransférases hépatiques et de bilirubine doivent être surveillés.
• +·Les patients ayant eu une réaction d'hypersensibilité doivent être instruits d'éliminer leurs comprimés restants de Kivexa pour éviter toute reprise d'abacavir.
• +·La reprise d'un traitement par des médicaments contenant de l'abacavir après une suspicion de RHS à l'abacavir peut entraîner une réapparition des symptômes déjà en l'espace de quelques heures. Cette situation peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès du patient.
• +·Avant de reprendre l'administration d'abacavir chez un patient ayant arrêté un traitement par l'abacavir pour une quelconque raison, il faut constater, indépendamment du statut HLA-B*5701, quelle avait été la raison de l'arrêt du traitement précédent. Si une RHS ne peut pas être exclue, il ne faut JAMAIS PLUS administrer Kivexa ou un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Ziagen, Trizivir, Triumeq).
• +·Si la survenue d'une réaction d'hypersensibilité par le passé peut par contre être exclue, le traitement par Kivexa peut être repris. Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l'abacavir pour des raisons autres que des symptômes de RHS et repris de l'abacavir ultérieurement ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital (voir «Effets indésirables». Les patients doivent être prévenus que des RHS peuvent survenir après la reprise d'un traitement par Kivexa ou par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Ziagen, Trizivir, Triumeq) et qu'un nouveau traitement par Kivexa ou par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Ziagen, Trizivir, Triumeq) ne doit être commencé que si une prise en charge médicale rapide est assurée.
• +Description clinique d'une RHS à l'abacavir:
• +Les RHS à l'abacavir ont été bien caractérisées dans le cadre des études cliniques et de la pharmacovigilance. Les symptômes apparaissent généralement dans les six premières semaines de prise d'abacavir (le délai médian de survenue des symptômes est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.
• +La quasi-totalité des RHS à l'abacavir s'accompagnent de fièvre et/ou d'une éruption cutanée qui font partie du syndrome. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de RHS à l'abacavir ont inclus entre autres des symptômes respiratoires et gastro-intestinaux qui peuvent conduire à une erreur diagnostique entre réaction d'hypersensibilité et affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite (voir « Effets indésirables »). Les symptômes liés à une RHS s'aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l'arrêt du traitement par l'abacavir.
• +Insuffisance rénale: Fautes d'études adéquates, il est impossible de formuler des recommandations posologiques spécifiques. En cas d'insuffisance rénale, il faut étroitement surveiller le patient.
• +Acidose lactique: Des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie et une stéatose hépatique, ont été signalés au cours du traitement par analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactat��mie symptomatique) comportent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise non spécifique, inappétence, perte pondérale, troubles respiratoires (respiration rapide ou/et profonde) ou symptômes neurologiques (y compris un déficit moteur).
• +L'acidose lactique est liée à un taux de mortalit�� élevé et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou rénale.
• +L'acidose lactique apparaît généralement après quelques mois de traitement ou plus.
• +Le traitement par analogues nucléosidiques doit être arrêté à l'apparition d'une hyperlactat��mie (symptomatique) et d'une acidose métabolique/lactique (avec ou sans hépatite), d'une hépatomégalie évolutive ou d'une élévation rapide des transaminases.
• +Les analogues nucléosidiques doivent être utilisés avec prudence chez tous les patients, mais notamment chez les femmes obèses, présentant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'une affection et d'une stéatose hépatiques (certains médicaments et alcool compris). Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont exposés à un risque particulier.
• +Les patients à haut risque doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +Lipides sériques et glycémie : un traitement antirétroviral peut s'accompagner d'une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
• +Pancréatite: Des cas de pancréatite ont été rapportés, mais un lien de causalité au traitement par la lamivudine ou l'abacavir est incertain.
• +Etudes cliniques: La démonstration du bénéfice de l'association abacavir / lamivudine administrée en une prise journalière unique repose essentiellement sur une étude réalisée chez des patients adultes, n'ayant jamais été traités par antirétroviraux, et recevant l'abacavir et la lamivudine en association avec l'efavirenz (voir «Propriétés / Effets»).
• +Trithérapie nucléosidique: Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque l'abacavir et la lamivudine étaient associés au ténofovir disoproxil fumarate selon un schéma posologique en une prise par jour.
• +Affections hépatiques: Si la lamivudine est utilisée à la fois pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B (VHB), des informations supplémentaires sur l'emploi de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans l'information professionnelle sur Zeffix.
• +L'innocuité et l'efficacité de Kivexa n'ont pas encore été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Kivexa est contreindiqué chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Contre-indications»).
• +Les patients atteints d'hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des troubles hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter les informations de ces médicaments destinées au corps médical.
• +Si le traitement par Kivexa est arrêté chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière des paramètres hépatiques et des marqueurs de la réplication du VHB, l'arrêt de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation sévère aiguë de l'hépatite (voir Information professionnelle sur Zeffix).
• +Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé.
• +Dysfonctionnement mitochondrial: Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des enfants en bas âge non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et métaboliques (hyperlactat��mie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, doit faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
• +Syndrome de restauration immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître, entraînant des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (souvent désignées par PCP ou PJP). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• +Des maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
• +Excipients: Kivexa contient le colorant azoïque jaune orangé S, susceptible de provoquer des réactions allergiques.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Infections opportunistes: Les patients doivent être informés que Kivexa, comme tout autre traitement antirétroviral, ne guérit pas l'infection par le VIH et que l'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique étroite, effectuée par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VIH.
• +Transmission du VIH: Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux disponibles, y compris Kivexa, n'ont pas démontré leur capacité à réduire la transmission par voie sexuelle ou par voie sanguine du VIH. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.
• +Faiblesse musculaire généralisée: Très rarement, on a observé une faiblesse motrice généralisée chez des patients recevant un traitement antirétroviral en association, abacavir et lamivudine compris. Beaucoup de ces cas, mais non la totalité, se sont manifestés dans le cadre d'une acidose lactique. Cliniquement, cette faiblesse motrice peut simuler un syndrome de Guillain-Barré, y compris paralysie respiratoire. Après l'arrêt du traitement, les symptômes peuvent parfois persister, voire s'aggraver, le cas échéant (voir aussi «Effets indésirables»).
• +Infarctus du myocarde:
• +Dans plusieurs études épidémiologiques d'observation, l'utilisation de l'abacavir a été associée à un risque accru d'infarctus du myocarde. Les méta-analyses d'études contrôlées randomisées n'ont révélé aucun risque accru d'infarctus du myocarde chez les patients sous abacavir. Jusqu'à présent, il n'a pas été constaté de mécanisme biologique susceptible d'expliquer l'éventuelle augmentation du risque d'infarctus du myocarde.
• +Dans l'ensemble, les données disponibles provenant des études d'observation et des études cliniques contrôlées sont hétérogènes et ne fournissent donc pas de preuve concluante d'un lien de causalité entre le traitement par l'abacavir et le risque d'infarctus du myocarde.
• +Par mesure de précaution, il convient de tenir compte du risque sous-jacent de cardiopathies coronaires lors de la prescription de traitements antirétroviraux, y compris de l'abacavir, et il faut prendre des mesures pour minimiser tous les facteurs de risque contrôlables (p.ex. hypertension artérielle, hyperlipid��mie, diabète et tabagisme).
• +Interactions
• +Kivexa contient de l'abacavir et de la lamivudine. A ce titre, les interactions médicamenteuses observées pour chacun des deux composants peuvent se produire avec Kivexa. Les études cliniques ont montré qu'il n'y a pas d'interaction cliniquement significative entre l'abacavir et la lamivudine.
• +Les enzymes du cytochrome P450 (tels que CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) ne jouent pas un rôle majeur dans le métabolisme de l'abacavir ni dans celui de la lamivudine qui ne sont eux-mêmes ni inhibiteurs ni inducteurs de ce système enzymatique. Par conséquent, le risque d'interactions avec les antirétroviraux inhibiteurs de la protéase, les analogues non nucléosidiques et les autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du cytochrome P450 est faible.
• +Effet de l'abacavir sur d'autres médicaments
• +In vitro, l'abacavir n'a aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les molécules de transport OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) ou Pgp (glycoprotéine P), et un faible effet inhibiteur sur OCT1 (organic cation transporter 1), OCT2 et MATE2-K (multidrug and toxin extrusion protein 2-K). L'abacavir ne devrait donc avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces transporteurs.
• +In vitro l'abacavir s'est avéré être un inhibiteur de MATE1; la probabilité d'une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats de MATE1 en cas d'exposition thérapeutique (jusqu'à 600 mg) est néanmoins faible.
• +Effet d'autres médicaments sur l'abacavir
• +In vitro, l'abacavir n'est pas un substrat d'OATP1B1, d'OATP1B3, d'OCT1, d'OCT2, d'OAT1, de MATE1, de MATE2-K, de MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) ni de MRP4; les principes actifs ayant un effet modulateur sur ces transporteurs ne devraient donc pas influencer les concentrations plasmatiques de l'abacavir.
• +Bien que l'abacavir s'avère in vitro être un substrat du BCRP et de la Pgp, aucune modification significative de la pharmacocinétique de l'abacavir n'a été observée dans les études cliniques en cas de co-administration d'abacavir avec du lopinavir/ritonavir (inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP).
• +Interactions avec l'abacavir
• +La liste des interactions répertoriées ci-dessous doit pas être considérée comme exhaustive, mais elle est repr��sentative des classes thérapeutiques nécessitant une prudence particulière.
• +Les inducteurs enzymatiques puissants, tels que la rifampicine, le phénobarbital et la phénytoïne, peuvent, par leur action sur l'UDP-glucuronyltransférase, entraîner une réduction légère des concentrations plasmatiques d'abacavir.
• +Le métabolisme de l'abacavir est modifié par la consommation concomitante d'éthanol, avec une augmentation d'environ 41% de l'ASC de l'abacavir. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. L'abacavir n'a pas d'effet sur le métabolisme de l'éthanol.
• +Les rétinoïdes sont éliminés par l'alcool-déshydrogénase. Une interaction avec l'abacavir est possible mais n'a pas été étudiée.
• +Dans une étude pharmacocinétique, la coadministration de 600 mg d'abacavir deux fois par jour, avec la méthadone, a entraîné une réduction de 35% de la Cmax de l'abacavir et un allongement d'une heure du tmax sans changement de l'ASC. Ces modifications ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Dans cette étude, l'abacavir a augmenté de 22% la clairance systémique moyenne de la méthadone. Par conséquent, un effet inducteur enzymatique ne peut être exclu. Les patients traités conjointement par la méthadone et l'abacavir doivent être surveillés, afin de détecter les symptômes évocateurs d'un état de manque, suggérant un sous-dosage en méthadone, un re-titrage de la méthadone pouvant parfois s'avérer nécessaire.
• +Tipranavir/ritonavir: Tipranavir/ ritonavir (250 mg/200 mg deux fois par jour) a réduit l'ASC et la concentration plasmatique Cmax de l'abacavir de 44%. L'importance clinique de cette interaction n'est pas connue. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée sur l'administration concomitante d'abacavir et de tipranavir/ ritonavir.
• +Effet de la lamivudine sur d'autres médicaments
• +In vitro, la lamivudine ne présente aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les transporteurs de principes actifs OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) ou Pgp (glycoprotéine P), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K ou OCT3 (organic cation transporter 3). La lamivudine ne devrait donc avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces transporteurs.
• +In vitro, la lamivudine s'est avérée être un inhibiteur d'OCT1 et OCT2, avec des valeurs IC50 de respectivement 17 et 33 μM; la probabilité d'une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats d'OCT1 et OCT2 en cas d'exposition thérapeutique (jusqu'à 300 mg) est néanmoins faible.
• +Effet d'autres médicaments sur la lamivudine
• +In vitro, la lamivudine s'avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d'OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cette interaction n'est cependant pas considérée comme cliniquement significative, car aucun ajustement posologique de la lamivudine n'est nécessaire.
• +La lamivudine est un substrat du transporteur hépatique OCT1. L'élimination hépatique ne jouant qu'un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions de produits thérapeutiques dues à l'inhibition de l'OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.
• +La lamivudine est un substrat de la Pgp et de la BCRP; toutefois, du fait de sa biodisponibilité élevée, il est improbable que ces transporteurs jouent un rôle significatif dans la résorption de la lamivudine. L'administration concomitante de principes actifs inhibant ces transporteurs d'efflux ne devrait donc pas avoir d'incidence significative sur la disponibilité et l'élimination de la lamivudine.
• +Interactions avec la lamivudine
• +Le risque d'interactions métaboliques avec la lamivudine est faible en raison d'un métabolisme et d'une liaison aux protéines plasmatiques limités, de même que de l'élimination essentiellement rénale de la lamivudine. Des interactions potentielles avec d'autres médicaments coadministrés avec Kivexa doivent être envisagées, en particulier avec les médicaments à élimination essentiellement rénale, par sécrétion tubulaire active, via le système de transport cationique (p.ex. le triméthoprime). D'autres médicaments (p.ex. la ranitidine, la cimétidine), ne sont éliminés que partiellement par ce mécanisme et n'ont pas présenté d'interactions avec la lamivudine. Les analogues nucléosidiques (p.ex. la zidovudine et la didanosine) ne sont pas éliminés par ce mécanisme, les interactions avec la lamivudine étant donc peu probables.
• +Sorbitol: la coadministration d'une solution à base de sorbitol (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) et d'une dose unique d'une solution buvable de lamivudine à 300 mg a entrainé chez l'adulte une baisse dose-dépendante de l'exposition à la lamivudine (ASC∞) respectivement de 14%, 32% ou 36% et de la Cmax de la lamivudine respectivement de 28%, 52% ou 55%. La coadministration de médicaments contenant du sorbitol et de lamivudine doit être évitée dans la mesure du possible.
• +Triméthoprime: l'administration de triméthoprime (160 mg) et de sulfaméthoxazole (800 mg) entraîne une augmentation de 40% du taux plasmatique de lamivudine en raison du triméthoprime. Il n'est cependant pas nécessaire d'adapter la posologie de la lamivudine, sauf en cas d'insuffisance rénale (voir «Posologie / Mode d'emploi»). La pharmacocinétique du triméthoprime et du sulfaméthoxazole n'est pas modifiée par la lamivudine. Lorsque l'administration concomitante de Kivexa et de cotrimoxazole est indiquée, les patients doivent être maintenus sous surveillance clinique. La coadministration de Kivexa et de fortes doses de cotrimoxazole pour le traitement de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci et de la toxoplasmose est déconseillée.
• +Ganciclovir i.v., foscarnet i.v.: en l'absence de données complémentaires, la coadministration de lamivudine avec le ganciclovir ou le foscarnet intraveineux n'est pas recommandée.
• +Emtricitabine: la lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine lorsque ces deux médicaments sont utilisés simultanément. En outre, le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et à l'emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase virale (M184V) et l'efficacité thérapeutique de ces deux substances médicamenteuses en association peut être diminuée. L'utilisation concomitante de la lamivudine et de l'emtricitabine ou d'associations à dose fixe contenant de l'emtricitabine n'est pas recommandée.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas d'étude ad��quate et bien contrôlée chez les femmes enceintes et la sécurité d'administration d'abacavir, de lamivudine ou de Kivexa pendant la grossesse n'a pas été établie pour l'instant. De ce fait, l'utilisation de Kivexa pendant la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice escompté pour la mère justifie les risques potentiels pour le fœtus.
• +L'abacavir a été étudié chez plus de 2'000 femmes pendant la grossesse et après la naissance dans le registre de grossesse sur le traitement antirétroviral. Les données humaines disponibles dans le registre du traitement antirétroviral pendant la grossesse ne montrent pas d'augmentation du risque d'anomalies congénitales graves sous abacavir par rapport à l'incidence de base (cf «Expérience clinique»). La lamivudine a été étudiée chez plus de 11'000 femmes pendant la grossesse et après la naissance dans le registre de grossesse sur le traitement antirétroviral. Les données humaines disponibles dans le registre du traitement antirétroviral pendant la grossesse ne montrent pas d'augmentation du risque d'anomalies congénitales graves sous lamivudine par rapport à l'incidence de base (cf «Expérience clinique»).
• +Des études conduites chez l'animal avec l'abacavir et la lamivudine ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Chez les nouveau-nés et les enfants ayant été exposés in utero ou au cours de l'accouchement à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), une augmentation légère et transitoire de la lactatémie sérique a été signalée, ce qui pourrait être attribué à un dysfonctionnement mitochondrial. La pertinence clinique de cette augmentation transitoire de la lactatémie sérique est inconnue. De plus, des cas rarissimes de retard dans le développement, de crises convulsives et d'autres affections neurologiques ont été rapportés. Néanmoins, un lien de causalité entre l'apparition de ces troubles et l'administration des INTI n'a pas été démontré. Ces données ne modifient pas les recommandations en vigueur concernant la mise en œuvre d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte en vue d'une prévention de la transmission du VIH de la mère à l'enfant.
• +Allaitement
• +Les experts de la santé recommandent que dans la mesure du possible, les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leurs enfants, afin d'éviter une transmission du VIH.
• +Différentes études chez des mères allaitantes traitées par la lamivudine et l'abacavir et leurs enfants ont montré que la lamivudine et l'abacavir sont détectables dans le lait maternel humain �� des concentrations similaires ou supérieures à celles observées dans le sérum. La lamivudine a même été mesurée à de faibles concentrations dans le sérum des enfants allaités. Les mères doivent donc être informées qu'elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement par la lamivudine et l'abacavir.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets de Kivexa sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'état clinique du patient et le profil d'effets indésirables de Kivexa doivent être pris en considération lorsque l'on évalue l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Kivexa contient de l'abacavir et de la lamivudine. A ce titre, les effets indésirables survenant avec chacun des deux composants pourraient apparaître avec Kivexa. Pour plusieurs de ces effets indésirables, il est incertain s'ils sont en rapport avec la substance active du médicament ou avec un autre médicament utilisé dans le traitement de l'infection à VIH ou bien s'ils peuvent être attribués au processus pathologique sous-jacent.
• +Hypersensibilité (cf. «Mises en garde et précautions»):
• +Les réactions d'hypersensibilité (RHS) à l'abacavir sont un effet indésirable fréquemment observé sous abacavir. La réaction d'hypersensibilité est caractérisée par la survenue de symptômes suggérant une atteinte multi-organique. La liste ci-dessous indique les signes et symptômes signalés en rapport avec une telle réaction d'hypersensibilité dans des études cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance. Les signes et symptômes rapportés chez au moins 10% des patients ayant subi une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras.
• +Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d'hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant certains patients ont présenté une hypersensibilité sans fièvre ni éruption cutanée.
• +Les symptômes évocateurs comprennent également des manifestations gastro-intestinales, respiratoires ou générales telles que léthargie et sensation générale de maladie.
• +Affections de la peau: éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), très rarement érythème polymorphe exsudatif.
• +Affections gastro-intestinales: nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, ulcérations buccales.
• +Affections respiratoires: dyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte (insuffisance pulmonaire aiguë), insuffisance respiratoire.
• +Effets divers: fièvre, léthargie, sensation de malaise général, œdèmes, lymphadénopathie, hypotension artérielle, conjonctivite, anaphylaxie.
• +Affections du système nerveux / Affections psychiatriques: céphalées, paresthésies.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique: lymphopénie.
• +Affections hépatobiliaires/ pancréatiques: valeurs accrues aux tests fonctionnels hépatiques, insuffisance hépatique.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: myalgies, rarement myolyse, arthralgies, élévation de la créatine phosphokinase.
• +Affections du rein et des voies urinaires: élévation de la créatinine, insuffisance rénale.
• -Die Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung nach einer Abacavir HSR führt innerhalb weniger Stunden zum Wiederauftreten der Symptome. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Gelegentlich traten entsprechende Reaktionen auch nach Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten auf, die vor dem Absetzen von Abacavir lediglich eines der Leitsymptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (siehe oben) gezeigt hatten. In vereinzelten Fällen traten diese Reaktionen auch bei Patienten auf, welche die vorausgehende Behandlung ohne vorausgehende Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion abgebrochen hatten (d.h. Patienten, die zuvor als Abacavir-tolerant eingestuft worden waren).
• -Einzelheiten zum klinischen Management bei Verdacht auf Abacavir HSR sind dem Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.
• -Viele der in der Tabelle unten aufgelisteten unerwünschten Wirkungen treten häufig (Übelkeit, Erbrechen, Diarrh��, Fieber, Lethargie, Hautausschlag) bei Patienten mit Hypersensitivität gegenüber Abacavir auf. Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das Vorhandensein einer Hypersensitivitätsreaktion hin untersucht werden. Wenn Kivexa aufgrund solcher Symptome bei Patienten abgesetzt wurde und entschieden wird, ein Abacavir-haltiges Arzneimittel erneut einzusetzen, muss dies in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Hypersensitivität gegenüber Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen sollten Abacavir-haltige Arzneimittel für immer abgesetzt werden.
• -Die unerwünschten Ereignisse, die zumindest als möglicherweise im Zusammenhang mit der Anwendung von Abacavir oder Lamivudin stehend eingestuft werden, sind nach Organsystem, Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10000).
• -Organsystem Abacavir Lamivudin
• -Erkrankungen des Blut und Lymphsystems Gelegentlich: Neutropenie und Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form), Thrombozytopenie Sehr selten: Erythroblastopenie
• -Erkrankungen des Immunsystems Häufig: Überempfindlichkeit
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: Anorexie
• -Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerzen Sehr selten: Generalisierte motorische Schwäche Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit Sehr selten: über Fälle peripherer Neuropathien (oder Parästhesien) wurde berichtet
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Husten, nasale Symptome
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrh�� Selten: Über Pankreatitis wurde berichtet, aber ein kausaler Zusammenhang mit der Abacavir-Behandlung ist nicht sicher Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Krämpfe, Durchfall Selten: Anstieg der Serumamylase. Über Fälle von Pankreatitis wurde berichtet
• -Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich: vorübergehender Anstieg der Leberenzyme (AST, ALT). Selten: Hepatitis
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig: Hautausschlag (ohne systemische Symptome) Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse Häufig: Hautausschlag, Alopezie
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden Selten: Rhabdomyolyse
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Fieber, Lethargie, Müdigkeit Häufig: Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber
• +La reprise du traitement par l'abacavir après une RHS à l'abacavir entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial; elle peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Des réactions similaires sont également apparues occasionnellement chez des patients après reprise du traitement par l'abacavir, alors qu'ils n'avaient présenté qu'un seul des symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité (voir ci-dessus) avant d'arrêter la prise d'abacavir. Dans des cas isolés, de telles réactions ont également été observées chez des patients ayant repris le traitement par l'abacavir après l'avoir arrêté sans avoir eu de symptôme d'hypersensibilité (c'est-à-dire chez des patients précédemment considérés comme tolérants l'abacavir).
• +Voir la section «Mises en garde et précautions» pour les détails de la prise en charge clinique lors d'une suspicion de RHS à l'abacavir.
• +Beaucoup d'effets indésirables, listés dans le tableau ci-dessous (nausées, vomissements, diarrh��es, fièvre, léthargie, éruptions cutanées), apparaissent fréquemment chez les patients présentant une hypersensibilité à l'abacavir. De ce fait, les patients chez lesquels un ou plusieurs de ces symptômes ont été identifiés, doivent être soumis à un examen approfondi pour déceler une réaction d'hypersensibilité. Si Kivexa a été arrêté en raison de ces symptômes et qu'il est décidé de reprendre le traitement par un médicament contenant de l'abacavir, cette reprise doit intervenir dans un établissement où une assistance médicale rapide est assurée (voir «Mises en garde et précautions»). Très rarement, on a signalé des cas d'érythème multiforme, de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell dans lesquels une hypersensibilité à l'abacavir ne pouvait être exclue. Dans de tels cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être arrêtés définitivement.
• +Les effets indésirables considérés comme pouvant être, au moins éventuellement, liés à l'abacavir ou à la lamivudine sont listés ci-dessous par système d'organe, classe d'organe et fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 et < 1/10), «occasionnel» (≥1/1000 et < 1/100), «rare» (≥1/10000 et < 1/1000), «très rare» (< 1/10000).
• +Système/Organe Abacavir Lamivudine
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Occasionnel: neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie Très rare: aplasie érythrocytaire
• +Affections du système immunitaire Fréquent : hypersensibilité
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent: anorexie
• +Affections du système nerveux Fréquent : céphalées Très rare : faiblesse motrice généralisée Fréquent: céphalées, insomnie Très rare: des cas de neuropathie périphérique (ou paresthésie) ont été rapportés
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent: toux, symptomatologie nasale
• +Affections gastro-intestinales Fréquent : nausées, vomissements, diarrh��es Rare : des pancréatites ont été rapportées mais la relation de causalité au traitement par abacavir est incertaine Fréquent: nausées, vomissements, douleurs ou crampes abdominales, diarrhées Rare : élévation de l'amylase sérique. Des cas de pancréatite ont été rapportés
• +Affections hépatobiliaires Occasionnel: élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT) Rare: hépatite
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : éruption cutanée (sans symptôme systémique) Très rare: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell Fréquent: éruption cutanée, alopécie
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Fréquent: arthralgies, troubles musculaires Rare: rhabdomyolyse
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent : fièvre, léthargie, fatigue Fréquent: fatigue, malaise, fièvre
• -Im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga wurde über das Auftreten von Laktatazidosen, die in manchen Fällen tödlich verliefen und die üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren, berichtet (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselanomalien assoziiert, wie Hypertriglycerid��mie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktat��mie (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie kann sich eine entzündliche Reaktion gegen asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehr selten wurde unter Behandlung mit Abacavir eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit oder ohne Hyperlaktat��mie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Laktatazidose»).
• -Pädiatrische Population:
• -Die Sicherheitsdatenbank zur Unterstützung der 1× täglichen Dosierung von Kivexa in pädiatrischen Patienten stammt aus der ARROW Studie (COL105677), in welcher 669 HIV-1 infizierte pädiatrische Patienten Abacavir und Lamivudin entweder 1× täglich oder 2× täglich erhielten (s. «Eigenschaften/Wirkungen»/«Klinische Erfahrung»). Innerhalb dieser Population erhielten 104 HIV-1 infizierte pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg Abacavir und Lamivudin als Fixdosiskombination. Im Vergleich zu Erwachsenen wurden bei pädiatrischen Patienten, die entweder eine einmal oder eine zweimal tägliche Dosierung erhielten, keine zusätzlichen Nebenwirkungen ermittelt.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Nach einer akuten Überdosierung mit Lamivudin oder Zidovudin wurden keine anderen spezifischen Anzeichen oder Symptome ausser den im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» beschriebenen festgestellt.
• -Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (vgl. «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und, wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie anzuwenden. Da Lamivudin dialysierbar ist, kann eine Hämodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses nicht gezielt untersucht wurde. Es ist nicht bekannt, ob Abacavir durch Peritonealdialyse oder durch Hämodialyse entfernt werden kann.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Des cas d'acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration d'analogues nucléosidiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +On a constaté, chez les patients infectés par le VIH et traités par association d'antirétroviraux, des anomalies métaboliques, telles que l'hypertriglycérid��mie, l'hypercholestérolémie, l'insulinorésistance, l'hyperglycémie et l'hyperlactat��mie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Une faiblesse motrice généralisée simulant cliniquement un syndrome de Guillain-Barré a très rarement été observée au cours du traitement par abacavir. Une telle faiblesse motrice peut survenir avec ou sans hyperlactat��mie, y compris insuffisance respiratoire (voir «Mises en garde et précautions» et «Acidose lactique»).
• +Population pédiatrique:
• +La base de données de sécurité sur laquelle s'appuie l'administration de Kivexa 1x par jour chez les patients pédiatriques provient de l'étude ARROW (COL105677), dans laquelle 669 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 ont reçu de l'abacavir et de la lamivudine 1x par jour ou 2x par jour (voir «Propriétés/Effets/Études cliniques»). Dans cette population, 104 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 et pesant au moins 25 kg ont reçu l'abacavir et la lamivudine sous forme d'association à dose fixe. En comparaison avec les adultes, aucun effet indésirable supplémentaire n'a été identifié chez les patients pédiatriques recevant leur dose quotidienne en 1 ou en 2 prise(s) par jour.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +A l'exception des effets mentionnés dans le paragraphe „Effets indésirables“, aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié suite à un surdosage aigu d'abacavir ou de lamivudine.
• +En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour déceler des signes d'intoxication (voir «Effets indésirables») et, si nécessaire, un traitement symptomatique doit être mis en œuvre. La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié de manière ciblée. On ignore si l'abacavir peut être éliminé par dialyse péritonéale ou hémodialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Abacavir und Lamivudin sind Nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer und hochwirksame, selektive Inhibitoren von HIV-1 und HIV-2. Sowohl Abacavir als auch Lamivudin werden sequentiell durch intrazelluläre Kinasen zu den jeweiligen 5'-Triphosphaten (TP), ihren aktiven Metaboliten, verstoffwechselt. Lamivudin-TP und Carbovir-TP (das aktive Triphosphat von Abacavir) stellen sowohl Substrate als auch kompetitive Inhibitoren der reversen Transkriptase (RT) des HI-Virus dar. Hauptsächlich wird die antivirale Aktivität jedoch durch den Einbau des Monophosphats in die virale DNA bedingt. Dadurch kommt es zum Kettenabbruch. Abacavir- und Lamivudin-Triphosphat zeigen eine signifikant geringere Affinität zu der DNA-Polymerase der Wirtszellen.
• -Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde nicht antagonisiert in Kombination mit den Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, in Kombination mit dem Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir. Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin).
• -Die Resistenzentwicklung von HIV gegen Lamivudin beinhaltet eine Mutation der Aminosäurensequenz (M184V) nahe am aktiven Zentrum der viralen reversen Transkriptase. Diese Mutation tritt sowohl in vitro als auch bei HIV-1-infizierten Patienten auf, die mit einer Lamivudin-haltigen antiviralen Therapie behandelt werden.
• -Abacavir-resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro identifiziert und sind mit spezifischen genotypischen Veränderungen in der die reverse Transkriptase (RT) codierenden Region (Codons M184V, K65R, L74V und Y115F) assoziiert. Die virale Resistenz gegen Abacavir entwickelt sich in vitro und in vivo relativ langsam und erfordert eine Vielzahl von Mutationen, um eine 8fache Erhöhung der IC50 gegenüber dem Wildtyp-Virus zu erreichen, welche als klinisch relevanter Wert angenommen werden kann. Gegenüber Abacavir resistente Isolate können auch eine reduzierte Empfindlichkeit auf Lamivudin, Zalcitabin, Tenofovir, Emtricitabin und/oder Didanosin zeigen, bleiben aber gegenüber Zidovudin und Stavudin empfindlich.
• -Eine Kreuzresistenz zwischen Abacavir oder Lamivudin und antiretroviralen Arzneimitteln anderer Klassen, z.B. Proteasehemmern oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern, ist unwahrscheinlich. Eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Abacavir wurde bei klinischen Isolaten von Patienten mit unkontrollierter viraler Replikation festgestellt, die mit anderen Nukleosidinhibitoren vorbehandelt und gegen diese resistent waren.
• -Es ist unwahrscheinlich, dass klinische Isolate, die gegenüber 3 oder mehr der verfügbaren Nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer resistent sind, gegenüber Abacavir empfindlich sind. Eine über die M184V-RT-Mutation vermittelte Kreuzresistenz bleibt auf die Klasse der nukleosidanalogen Hemmstoffe innerhalb der antiretroviralen Substanzen beschränkt. Zidovudin, Stavudin, Abacavir und Tenofovir behalten ihre antiretrovirale Aktivität gegen Lamivudin resistentes HIV-1. Abacavir behält seine antiretrovirale Aktivität gegen Lamivudin resistentes HIV-1, das nur die M184V-Mutation in sich trägt.
• -Pharmakodynamik
• -Keine Angaben.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Therapienaive Patienten
• -Die Kombination aus Abacavir und Lamivudin als einmal tägliche Gabe wird durch eine 48-wöchige multizentrische, doppelblinde kontrollierte Studie (CNA30021) an 770 mit HIV infizierten nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten gestützt. Diese waren vor allem asymptomatische, HIV-infizierte Patienten (CDC-Stadium A). Die Patienten erhielten randomisiert entweder Abacavir (ABC) 600 mg einmal täglich oder 300 mg zweimal täglich, in Kombination mit Lamivudin 300 mg einmal täglich und Efavirenz 600 mg einmal täglich. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:
• -Virologisches Ansprechen auf Basis einer Plasma-HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in der 48. Woche/ITT-Population (exponiert)
• -Behandlungsschema ABC einmal täglich (N= 384) ABC zweimal täglich (N= 386)
• -Virologisches Ansprechen 253/384 (66%) 261/386 (68%)
• +Mécanisme d'action
• +L'abacavir et la lamivudine sont des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et des inhibiteurs sélectifs puissants des virus VIH-1 et VIH-2. Au niveau intracellulaire, tant l'abacavir que la lamivudine sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires, en leurs composés 5'-triphosphatés (TP), qui représentent leurs métabolites actifs. La lamivudine-TP et le carbovir-TP (forme active, triphosphatée de l'abacavir) agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse (TI) du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s'exerce grâce à l'incorporation du monophosphate à l'intérieur de la chaîne d'ADN viral, bloquant ainsi l'élongation de cette chaîne. Le triphosphate de l'abacavir et le triphosphate de la lamivudine présentent une affinité significativement moins marquée pour les ADN polymérases des cellules hôtes.
• +L'activité antivirale d'abacavir dans les cultures de cellules n'a pas été antagonisée en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou zidovudine, en association avec l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) névirapine ni avec l'inhibiteur de protéase (IP) amprénavir. Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine).
• +Le développement d'une résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l'apparition d'une mutation de la séquence d'acides aminés (M184V) proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 et recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine.
• +Des souches VIH-1 résistantes à l'abacavir ont été identifiées in vitro et sont associées à des modifications génotypiques spécifiques sur le codon de la transcriptase inverse: TI (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). Des études réalisées in vitro et in vivo montrent que la résistance du virus à l'abacavir apparaît relativement lentement. Cette diminution de sensibilité nécessite de multiples mutations pour atteindre un seuil de CI50 huit fois supérieur (considéré comme cliniquement significatif) à celui observé avec une souche virale sauvage. Les souches résistantes à l'abacavir peuvent également montrer une diminution de la sensibilité à la lamivudine, la zalcitabine, le ténofovir, l'emtricitabine et/ou la didanosine, tout en restant sensibles à la zidovudine et à la stavudine.
• +Une résistance croisée entre l'abacavir ou la lamivudine et les antirétroviraux d'autres classes, p.ex. les inhibiteurs de la protéase ou inhibiteurs non-nucléosidique de la transcriptase inverse est peu probable. Une diminution de la sensibilité à l'abacavir a été observée au niveau d'isolats cliniques provenant des patients ayant une réplication virale non contrôlée, préalablement traités par d'autres inhibiteurs nucléosidiques et présentant une résistance à ceux-ci.
• +Il est peu probable que des isolats cliniques présentant au moins trois mutations de résistance aux inhibiteurs nucléosidiques disponibles de la transcriptase inverse, soient encore sensibles à l'abacavir. Une résistance croisée induite par la mutation M184V-RT sur la transcriptase inverse se limite aux agents antirétroviraux de la classe des inhibiteurs nucléosidiques. La zidovudine, la stavudine, l'abacavir et le ténofovir conservent leur activité antirétrovirale sur le virus VIH-1 résistant à la lamivudine. L'abacavir conserve son activité antirétrovirale sur le virus VIH-1 résistant à la lamivudine porteur uniquement de la mutation M184V.
• +Pharmacodynamique
• +Aucune donnée.
• +Efficacité clinique
• +Patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux
• +L'association abacavir / lamivudine en une prise journalière a fait l'objet d'une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle (CNA30021) réalisée sur 48 semaines chez 770 sujets adultes infectés par le VIH, n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux. Ces patients, pour la plupart asymptomatiques (stade A de la classification CDC), étaient randomisés, afin de recevoir soit 600 mg d'abacavir (ABC) une fois par jour, soit 300 mg d'abacavir deux fois par jour, en association avec 300 mg de lamivudine une fois par jour et 600 mg d'efavirenz une fois par jour. Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau ci-après:
• +Réponse virologique exprimée en charge virale plasmatique (ARN VIH-1) < 50 copies/ml à la semaine 48 / population en ITT (patients exposés)
• +Schéma posologique ABC une fois par jour (N = 384) ABC deux fois par jour (N = 386)
• +Réponse virologique 253/384 (66%) 261/386 (68%)
• -Ein vergleichbares klinisches Ansprechen (Punktschätzer für den Behandlungsunterschied: -1,7, 95% KI -8,4; 4,9) wurde für beide Kombinationen beobachtet. Aus diesen Ergebnissen kann mit einer 95%-igen Sicherheit geschlossen werden, dass der wahre Unterschied nicht grösser als 8,4% zu Gunsten der zweimal täglichen Gabe ist. Dieser potenzielle Unterschied ist genügend klein, um eine umfassende Schlussfolgerung einer Nicht-Unterlegenheit von Abacavir einmal täglich gegenüber Abacavir zweimal täglich zu ziehen.
• -Es war eine niedrige, ähnliche Gesamthäufigkeit an virologischem Versagen (Viruslast >50 Kopien/ml) in den Behandlungsgruppen sowohl mit einmal täglicher als auch mit zweimal täglicher Dosierung zu beobachten (10% bzw. 8%). Bei einer kleinen Fallzahl genotypischer Analysen gab es einen Trend in Richtung einer höheren Rate an NRTI-assoziierten Mutationen in der Gruppe mit einmal täglicher im Vergleich zur Gruppe mit zweimal täglicher Verabreichung. Wegen der begrenzten Daten aus dieser Studie kann keine abschliessende Schlussfolgerung gezogen werden. Langzeitdaten mit Abacavir als einmal tägliche Gabe (jenseits von 48 Wochen) sind derzeit begrenzt.
• -Innerhalb einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie bei HIV-infizierten pädiatrischen Patienten wurde ein randomisierter Vergleich von Dosierungsschemata, mit 1× täglicher bzw. zweimal täglicher Einnahme von Abacavir und Lamivudin, durchgeführt. 1206 pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren wurden in die ARROW Studie (COL105677) eingeschlossen und die Dosierung erfolgte nach Gewichtsbereich gemäss den Dosierungsempfehlungen der WHO Behandlungsrichtlinien (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Nach 36 Wochen unter einem Regime mit 2× täglich Abacavir und Lamivudin wurden 669 geeignete Patienten randomisiert und setzten entweder die Behandlung mit 2× täglicher Dosierung fort oder wurden auf 1× täglich Abacavir und Lamivudin umgestellt für mindestens 96 Wochen. Innerhalb dieser Population erhielten 104 Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 25 kg 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin als Fixdosiskombination 1× täglich, mit einer medianen Dauer der Exposition von 596 Tagen. Die Resultate sind in der Tabelle unten zusammengefasst.
• -Virologische Antwort (<80 Kopien/ml HIV-1 RNA) zu Woche 48 und 96 in der ARROW Studie mit Randomisierung von 1× täglich vs 2× täglich Abacavir + Lamivudin (Observed Analysis)
• - 2× täglich N (%) 1× täglich N (%)
• -Woche 0 (nach ≥36 Wochen auf Behandlung)
• -Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml 250/331 (76) 237/335 (71)
• -Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich) -4.8% (95% KI: -11.5%, +1.9%), p=0.16
• -Woche 48
• -Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml 242/331 (73) 236/330 (72)
• -Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich) -1.6% (95% KI: -8.4%, +5.2%), p=0.65
• -Woche 96
• -Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml 234/326 (72) 230/331 (69)
• -Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich) -2.3% (95% KI: -9.3%, +4.7%), p=0.52
• +Une réponse clinique similaire a été observée avec les deux schémas posologiques d'abacavir (point estimé pour la différence entre les traitements: -1,7 [- 8,4; 4,9] IC 95%). Ces résultats permettent de conclure, avec un intervalle de confiance de 95%, que la différence réelle ne serait pas supérieure à 8,4% en faveur du schéma posologique «deux fois / jour». Cette différence potentielle est suffisamment faible pour conclure à la non-infériorité du schéma en une prise par jour par rapport au schéma en deux prises par jour.
• +Globalement, l'incidence des échecs virologiques (charge virale > 50 copies/ml) a été faible et similaire dans les deux groupes de traitement «une fois / jour» et «deux fois / jour» (respectivement 10% et 8%). Sur le petit échantillon de patients pour lesquels une analyse génotypique a été réalisée, une tendance en faveur d'un taux plus élevé de mutations associées aux INTI a été observée dans le groupe «abacavir une fois / jour» par rapport au groupe «abacavir deux fois / jour». Cependant, les données limitées issues de cette étude ne permettent pas de tirer de conclusion définitive. Les données à long terme (au-delà de 48 semaines) sur l'emploi de l'abacavir en une prise journalière unique restent actuellement limitées.
• +Dans le cadre d'une étude multicentrique, randomisée et contrôlée auprès de patients pédiatriques infectés par le VIH, différents schémas d'administration avec 1 prise ou 2 prises quotidiennes d'abacavir et de lamivudine ont été comparés de façon randomisée. 1206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus dans l'étude ARROW (COL105677) et ont été traités selon les recommandations posologiques, en fonction des tranches de poids, définies par les lignes directrices de l'Organisation Mondiale de la Santé («Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006»). Après 36 semaines d'administration d'abacavir et de lamivudine en deux prises journalières, 669 patients éligibles ont été randomisés afin soit, de continuer le traitement en deux prises par jour, soit de passer au schéma posologique en une prise journalière unique et ce, pendant un minimum de 96 semaines. Au sein de cette population, 104 patients pesant au moins 25 kg ont reçu 1x par jour une association à dose fixe composée de 600 mg d'abacavir et de 300 mg de lamivudine. La durée d'exposition médiane était de 596 jours. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau ci-dessous:
• +Réponse virologique (<80 copies d'ARN du VIH-1 par ml) à la semaine 48 et à la semaine 96 dans l'étude ARROW avec randomisation pour l'administration d'abacavir + lamivudine 1x versus 2x par jour (observed analysis)
• + 2x par jour N (%) 1x par jour N (%)
• +Semaine 0 (après ≥36 semaines de traitement)
• +ARN du VIH-1 <80 c/ml dans le plasma 250/331 (76) 237/335 (71)
• +Différence de risque (1x/jour vs 2x/jour) -4,8% (IC à 95%: -11,5%, +1,9%), p = 0,16
• +Semaine 48
• +ARN du VIH-1 <80 c/ml dans le plasma 242/331 (73) 236/330 (72)
• +Différence de risque (1x/jour vs 2x/jour) -1,6% (IC à 95%: -8,4 %, +5,2%), p = 0,65
• +Semaine 96
• +ARN du VIH-1 <80 c/ml dans le plasma 234/326 (72) 230/331 (69)
• +Différence de risque (1x/jour vs 2x/jour) -2,3% (IC à 95%: -9,3%, +4,7%), p = 0,52
• -Die Abacavir/Lamivudin 1× täglich Dosierungsgruppe zeigte sich als nicht unterlegen gegenüber der Gruppe mit 2× täglicher Dosierung gemäss der vordefinierten Nicht-Inferiorit��tsgrenze von -12% für den primären Endpunkt <80 Kopien/ml zu Woche 48 und Woche 96 (sekundärer Endpunkt) und auch für alle anderen getesteten Grenzwerte (<200 K/ml, <400 K/ml, <1000 K/ml), die alle gut in diese Nichtunterlegenheitsspanne fielen. Subgruppenanalysen zur Prüfung auf Heterogenität zwischen einmal versus zweimal täglicher Dosierung zeigten bei Randomisierung keine signifikanten Effekte von Geschlecht, Alter oder Viruslast. Das Ergebnis stützt eine Nicht-Unterlegenheit unabhängig von der Analysenmethode.
• -Vorbehandelte Patienten
• -In der Studie CAL30001 erhielten 182 vorbehandelte Patienten mit virologischem Versagen randomisiert entweder Kivexa 1× täglich oder Abacavir 300 mg 2× täglich plus Lamivudin 300 mg 1× täglich, in beiden Fällen in Kombination mit Tenofovir und einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer, über 48 Wochen. Die Ergebnisse zeigen, dass auf Basis gleichartiger Reduktionen der HIV-1-RNA, gemessen anhand der durchschnittlichen Fläche unter der Kurve abzüglich dem Ausgangswert (AAUCMB, -1,65 log10 Kopien/ml vs. -1,83 log10 Kopien/ml, 95% KI -0,13; 0,38), die Kivexa-Gruppe der Gruppe mit Abacavir zweimal täglich nicht unterlegen war. Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (50% vs. 47%) und <400 Kopien/ml (54% vs. 57%) war in den Gruppen vergleichbar (ITT-Population). Da jedoch nur mässig vorbehandelte Patienten in dieser Studie eingeschlossen wurden mit einem Ungleichgewicht bezüglich Viruslast zwischen den Studienarmen, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.
• -In der Studie ESS30008 erhielten 260 Patienten, deren Erkrankung virologisch durch ein Erstbehandlungsschema aus Abacavir 300 mg plus Lamivudin 150 mg, beide 2× täglich in Kombination mit einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer gegeben, unterdrückt wurde, randomisiert über 48 Wochen entweder das gleiche Behandlungsschema weiter oder wurden auf Kivexa plus einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer umgestellt. Die Resultate zeigen, dass, auf Basis des Verhältnisses an Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (90% bzw. 85%, 90% KI -1,4; 12,2), die Kivexa-Gruppe ein ähnliches virologisches Ansprechen (Nicht-Unterlegenheit) wie die Gruppe mit Abacavir und Lamivudin zeigte.
• -Resultate aus klinischen Studien mit dem B*5701 Allel Screening Test
• -In der prospektiven Studie CNA106030 (PREDICT-1) führte ein Screening nach dem HLA-B*5701-Allel vor Therapiebeginn in Verbindung mit dem Verzicht auf die Gabe von Abacavir bei Patienten mit diesem Allel zu einer Senkung der Inzidenz von klinischen Verdachtsfällen von Abacavir-Hypersensitivitätsreaktionen von 7,8% (66 von 847) auf 3,4% (27 von 803) (p<0,0001) und einer Senkung der Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen, die durch epikutane Patchtests bestätigt waren, von 2,7% (23 von 842) auf 0,0% (0 von 802) (p<0,0001). Basierend auf dieser Studie wird sich schätzungsweise bei 48% bis 61% der HLA-B*5701 positiven Patienten im Verlaufe der Abacavir Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln im Vergleich zu 0% bis 4% bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen.
• -Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft
• -Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden prospektive Berichte von über 2'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Abacavir, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 800 Expositionen während des 1. Trimesters, die 27 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 100 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 32 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.1% (2.0, 4.4%) und bei 2.7% (1.9, 3.9%) im 2. und 3. Trimester. Bei schwangeren Frauen in der Referenzpopulation liegt die Hintergrundrate von Geburtsdefekten bei 2.7%. Im Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurde keine Assoziation zwischen Abacavir und Geburtsdefekten insgesamt beobachtet.
• -Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden prospektive Berichte von über 11'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Lamivudin, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 4'200 Expositionen während des 1. Trimesters, die 135 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 6'900 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 198 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.2% (2.6, 3.7%) und bei 2.8% (2.4, 3.2%) im 2. und 3. Trimester. Bei schwangeren Frauen in der Referenzpopulation liegt die Hintergrundrate von Geburtsdefekten bei 2.7%. Das Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft zeigt kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Geburtsdefekte unter Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate.
• -Pharmakokinetik
• -Es wurde gezeigt, dass die fixe Kombination aus Abacavir/Lamivudin (FDC) bio��quivalent zur gemeinsamen Gabe von Lamivudin- und Abacavir-Monopräparaten war. Dies wurde anhand einer 3armigen Crossover-Bioverfügbarkeitsstudie an Probanden (n= 30) nach einmaliger Dosierung gezeigt, in der die fixe Kombination im Nüchternzustand gegen 2× 300 mg Abacavir-Tabletten plus 2× 150 mg Lamivudin-Tabletten im Nüchternzustand und gegen die fixe Kombination nach Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit geprüft wurde. Nach Nüchterngabe war kein signifikanter Unterschied im Ausmass der Resorption, gemessen anhand der Fläche-unter-der-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) jedes Bestandteils, zu beobachten. Es wurde kein klinisch signifikanter Einfluss durch die Nahrungsaufnahme nach Verabreichung der fixen Kombination auf nüchternen oder vollen Magen beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass die fixe Kombination mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden kann. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin und Abacavir sind weiter unten beschrieben.
• +La non-infériorité du groupe sous abacavir + lamivudine en une prise journalière unique a été démontrée par rapport au groupe en deux prises par jour (borne de non-infériorit�� prédéfinie de -12%) pour le critère principal d'évaluation: charge virale < 80 c/ml à la semaine 48, ainsi qu'à la semaine 96 (critère d'évaluation secondaire). Pour tous les autres seuils testés (< 200 c/ml, < 400 c/ml, < 1000 c/ml), les résultats étaient dans les limites de cette borne de non-infériorité. Les tests d'hétérogénéité en sous-groupes pour les posologies en une ou deux prises par jour n'ont mis en évidence aucun effet significatif du sexe, de l'âge ou de la charge virale au moment de la randomisation. Les conclusions supportent la non-infériorité, quelle que soit la méthode d'analyse.
• +Patients prétraités
• +Dans l'étude CAL30001, 182 patients prétraités et en échec virologique recevaient, par randomisation, soit Kivexa en une prise par jour, soit 300 mg d'abacavir deux fois par jour et 300 mg de lamivudine une fois par jour, dans les deux cas en association avec du ténofovir et un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse, sur 48 semaines de traitement. Les résultats de cette étude révèlent que sur la base de réductions analogues de l'ARN-VIH-1, mesurées par l'évolution de l'aire moyenne sous la courbe (AAUCMB, -1,65 log10 copies/ml vs -1,83 log10 copies/ml [- 0,13; 0,38] IC 95%), le groupe Kivexa n'était pas inférieur au groupe recevant de l'abacavir deux fois par jour. La proportion des patients avec une charge virale ARN-VIH-1 < 50 copies/ml (50% vs 47%) et < 400 copies/ml (54% vs 57%) était comparable dans les deux groupes (population ITT). Cependant, étant donné que seuls les patients modérément prétraités ont été inclus dans cette étude, avec un déséquilibre entre les volets d'étude par rapport à la charge virale, ces résultats doivent être interprétés avec précaution.
• +Dans l'étude ESS30008, 260 patients en succès virologique sous un traitement de première intention contenant 300 mg d'abacavir et 150 mg de lamivudine (les deux administrés deux fois par jour), associés à un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse, ont été randomisés, afin de poursuivre ce schéma posologique ou de changer pour Kivexa associé à un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse, pendant 48 semaines. Les résultats montrent que, sur la base de la proportion des patients ayant une charge virale ARN-VIH-1 < 50 copies/ml, le groupe Kivexa a présenté une réponse virologique comparable (non-infériorité) à celle constatée dans le groupe abacavir / lamivudine (respectivement 90% et 85%, [-1,4; 12,2] IC 90%).
• +Résultats des études cliniques avec dépistage de l'allèle B*5701
• +Dans l'étude prospective CNA106030 (PREDICT-1), un dépistage de l'allèle HLA-B*5701 avant le début du traitement, associé au renoncement à l'administration d'abacavir chez les patients porteurs de cet allèle, a entraîné une réduction de l'incidence des cas de suspicion clinique de réactions d'hypersensibilité à l'abacavir de 7,8% (66 sur 847) à 3,4% (27 sur 803) (p <0,0001) et a fait baisser l'incidence des réactions d'hypersensibilité confirmées par un test épicutané de 2,7% (23 sur 842) à 0,0% (0 sur 802) (p <0,0001). Sur la base de cette étude, il est estimé que 48% à 61% des patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701 vont développer une réaction d'hypersensibilité au cours du traitement par l'abacavir, par rapport à 0% à 4% des patients non porteurs de cet allèle.
• +Registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse
• +Des rapports prospectifs sur plus de 2'000 grossesses exposées à l'abacavir ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse. Ces rapports concernent plus de 800 expositions pendant le 1er trimestre dont 27 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 1'100 expositions pendant le 2e et le 3e trimestres dont 32 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,1% (2,0, 4,4%) et de 2,7% (1,9, 3,9%) au cours des 2e et 3e trimestres. Dans la population de référence, l'incidence de base des anomalies congénitales chez les femmes enceintes s'élève à 2,7%. Dans le registre des grossesses sous abacavir, aucune corrélation entre l'abacavir et des anomalies congénitales n'a été observée.
• +Des rapports prospectifs sur plus de 11'000 grossesses exposées à la lamivudine ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre sur le traitement antirétroviral pendant la grossesse. Ces rapports concernent plus de 4'200 expositions pendant le 1er trimestre dont 135 étaient associées à des anomalies congénitales, et plus de 6'900 expositions pendant le 2e et le 3e trimestres dont 198 étaient associées à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) des malformations au cours du premier trimestre était de 3,2% (2,6, 3,7%) et de 2,8% (2,4, 3,2%) au cours des 2e et 3e trimestres. Dans la population de référence, l'incidence de base des anomalies congénitales chez les femmes enceintes s'élève à 2,7%. Le registre du traitement antirétroviral pendant la grossesse ne montre aucune augmentation du risque d'anomalies congénitales graves sous lamivudine par rapport à l'incidence de base.
• +Pharmacocinétique
• +L'association fixe abacavir / lamivudine (FDC) s'est avérée bio��quivalente à la lamivudine et l'abacavir administrés séparément. Ce résultat a été étayé par une étude de bioéquivalence à trois volets, croisée, comparant, chez des volontaires (n = 30), l'administration d'une dose unique de l'association fixe (sujets à jeun), l'administration de 2 comprimés de 300 mg d'abacavir associés à 2 comprimés de 150 mg de lamivudine (sujets à jeun) et l'administration de l'association fixe lors d'un repas riche en graisses. A jeun, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (ASC) et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de chaque substance n'ont mis en évidence aucune différence significative en terme d'absorption. De même, l'administration de l'association fixe à jeun ou avec prise de nourriture n'a pas mis en évidence d'effet cliniquement significatif de la prise de nourriture. Ces résultats indiquent que l'association fixe abacavir / lamivudine peut être administrée avec ou sans nourriture. Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine et de l'abacavir sont décrites ci-après.
• -Abacavir und Lamivudin werden nach oraler Verabreichung schnell und gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Abacavir und Lamivudin bei Erwachsenen beträgt etwa 83% bzw. 80 bis 85%. Die mittlere Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) beträgt etwa 1,5 Stunden für Abacavir und 1,0 Stunden für Lamivudin. Nach einmaliger Verabreichung von 600 mg Abacavir betrugen der mittlere Cmax-Wert (Variationskoeffizient) 4,26 µg/ml (28%) und der mittlere AUC∞-Wert 11,95 µg.h/ml (21%). Nach oraler Mehrfachgabe von 300 mg Lamivudin einmal täglich über sieben Tage betrugen der mittlere Cmax-Wert (Variationskoeffizient) 2,04 µg/ml (26%) im Steady-State und der mittlere AUC24 h-Wert (Variationskoeffizient) 8,87 µg.h/ml (21%).
• +Après administration orale, l'abacavir et la lamivudine sont bien et rapidement absorbés au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l'adulte, la biodisponibilité absolue après administration orale d'abacavir et de lamivudine est respectivement d'environ 83% et 80 à 85%. Le délai moyen jusqu'à l'obtention de la concentration sérique maximale tmax est respectivement d'environ 1,5 heures pour l'abacavir et 1,0 heure pour la lamivudine. Après administration d'une dose unique de 600 mg d'abacavir, la valeur moyenne de Cmax est de 4,26 µg/ml (coefficient de variation CV = 28%) et la valeur moyenne de l'ASC∞ de 11,95 µg.h/ml (CV = 21%). Après administration de doses orales multiples de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant sept jours, la valeur moyenne de la Cmax à l'état d'équilibre est de 2,04 µg/ml (CV = 26%) et la valeur moyenne de l'ASC 24h de 8,87 µg.h/ml (CV = 21%).
• -Aus Studien nach intravenöser Anwendung ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 0,8 l/kg für Abacavir bzw. 1,3 l/kg für Lamivudin beträgt. In-vitro-Studien zur Plasmaproteinbindung zeigen, dass Abacavir bei therapeutischer Konzentration nur geringfügig bis mässig (~49%) an humane Plasmaproteine bindet. Lamivudin weist ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Plasmaproteinbindung in vitro auf (<36%). Dies weist auf eine geringe Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durch Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung hin.
• -Die Daten zeigen, dass Abacavir und Lamivudin in das zentrale Nervensystem (ZNS) eindringen und in der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisbar sind. Studien mit Abacavir zeigen, dass das Verhältnis Zerebrospinalflüssigkeit zu Plasma-AUC zwischen 30 und 44% liegt. Die beobachteten Spitzenkonzentrationen lagen 9fach höher als die IC50 von Abacavir von 0,08 µg/ml bzw. 0,26 µM, wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich verabreicht wurde. 2 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung betrug das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration in der Zerebrospinalflüssigkeit zu der im Serum ungefähr 12%. Das genaue Ausmass der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt.
• -Metabolismus
• -Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, wobei ca. 2% der verabreichten Dosis in unveränderter Form renal ausgeschieden wird. Die primären Stoffwechselwege beim Menschen führen über die Alkoholdehydrogenase und Glucuronidierung zur Bildung der 5'-Carboxysäure und des 5'-Glucuronids, auf die ungefähr 66% der verabreichten Dosis entfallen. Diese Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.
• -Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden. Die Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 bis 10%) gering.
• -Elimination
• -Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Nach mehrfacher oraler Verabreichung von 300 mg Abacavir zweimal täglich gibt es keine signifikante Akkumulierung von Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit anschliessender Exkretion der Metaboliten vor allem über den Urin. Ca. 83% einer verabreichten Abacavir-Dosis werden in Form der Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin ausgeschieden. Der Rest wird mit den Faeces ausgeschieden.
• -Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin beträgt 5 bis 7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ungefähr 0,32 l/h/kg, vorwiegend durch renale Clearance via aktiver tubulärer Sekretion (>70%). Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigen, dass die Lamivudin-Ausscheidung durch eine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Eine Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min erforderlich (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Intrazelluläre Pharmakokinetik
• -In einer Studie an 20 HIV-infizierten Patienten, die Abacavir 300 mg zweimal täglich erhalten hatten, betrug nach Gabe von nur einer 300 mg Dosis vor Beginn des 24-Stunden-Messzeitraums die intrazelluläre terminale Halbwertszeit von Carbovir-TP im Steady-State im geometrischen Mittel 20,6 Stunden. Im Vergleich betrug die Plasma-Halbwertszeit von Abacavir 2,6 Stunden in der gleichen Studie.
• -Die steady-state pharmakokinetischen Eigenschaften von Abacavir wurden in einer Crossover-Studie mit 27 HIV-infizierten Patienten unter dem Dosisschema von 600 mg Abacavir 1× täglich im Vergleich zum Dosisschema von 300 mg Abacavir 2× täglich untersucht. Die intrazellulären Carbovir-TP Spiegel in peripheren mononukleären Blutzellen waren unter 600 mg Abacavir 1× täglich höher als unter 300 mg Abacavir 2× täglich. Die pharmakokinetischen Parameter sind in den untenstehenden Tabellen zusammengefasst:
• - GLS Mean Ratio (90% Konfidenzintervalle)
• -Intrazelluläre Carbovir-TP pharmakokinetische Parameter Behandlung B/Behandlung A (n:27/27) Frauen/Männer (n:9/18)
• -AUC(0-24) 1.32 (1.07, 1.63) 2.09 (1.69, 2.58)
• -Cmax 1.99 (1.61, 2.45) NA
• -Cτ 1.18 (0.82, 1.71) 2.13 (1.36, 3.35)
• -Cavg 1.32 (1.07, 1.63) 2.09 (1.69, 2.58)
• +Selon les études entreprises après injection intraveineuse, il est connu que le volume apparent moyen de distribution est de 0,8 l/kg pour l'abacavir et de 1,3 l/kg pour la lamivudine. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro révèlent une liaison faible à modérée de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines (env. 49%) pour des concentrations thérapeutiques d'abacavir. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et, in vitro, sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (< 36%). Ceci indique un faible risque d'interactions médicamenteuses par déplacement des sites de liaison protéique.
• +Les données montrent que l'abacavir et la lamivudine pénètrent dans le système nerveux central (SNC) et peuvent être mis en évidence dans le liquide céphalorachidien (LCR). Les études réalisées avec l'abacavir montrent un ratio des ASC d'abacavir «LCR/plasma» entre 30 et 44%. Les pics de concentration observés étaient 9 fois supérieures aux valeurs de CI50 de l'abacavir (0,08 µg/ml ou 0,26 µM) lorsque l'abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour. Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine est d'environ 12%. L'importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et sa corrélation avec une efficacité clinique ne sont pas connues.
• +Métabolisme
• +L'abacavir est en majeure partie métabolisé au niveau hépatique. Environ 2% de la dose administrée sont éliminés au niveau rénal sous forme inchangée. Chez l'homme, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et la glucuronyl-transférase. Ceci conduit à la formation de l'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué qui représentent environ 66% de la dose administrée. Ces métabolites sont éliminés dans les urines.
• +Dans l'élimination de la lamivudine, le métabolisme joue un rôle secondaire. La substance est essentiellement éliminée par voie rénale sous forme inchangée. Le risque d'interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d'un métabolisme hépatique limité (5 à 10%).
• +Élimination
• +La demi-vie moyenne de l'abacavir est d'environ 1,5 heures. Après administration orale de doses répétées d'abacavir (300 mg, 2 x /jour), aucune accumulation significative d'abacavir n'a été observée. L'élimination de l'abacavir se fait par métabolisme hépatique, suivi d'une excrétion des métabolites, principalement dans les urines. Env. 83% de la dose administrée sont éliminés sous forme de différents métabolites ou d'abacavir inchangé dans les urines, le reste étant éliminé dans les fèces.
• +La demi-vie d'élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (> 70%), de par une sécrétion tubulaire active. Des études effectuées chez l'insuffisant rénal révèlent que l'élimination de la lamivudine est altérée lors d'un trouble de la fonction rénale. La posologie doit être réduite chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pharmacocinétique intracellulaire
• +Dans une étude réalisée chez 20 patients infectés par le VIH et traités par abacavir (300 mg, 2 fois / jour), la valeur de la moyenne géométrique de la demi-vie intracellulaire terminale du carbovir-TP à l'état d'équilibre, après une seule dose d'abacavir de 300 mg administrée avant la période de prélèvement de 24 heures, était de 20,6 heures, alors que dans la même étude, la demi-vie plasmatique de l'abacavir était de 2,6 heures.
• +Les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'abacavir ont été étudiés au cours d'une étude croisée menée chez 27 patients infectés par le VIH dans laquelle la posologie de 600 mg d'abacavir administrés une fois par jour a été comparée à la posologie de 300 mg d'abacavir administrés deux fois par jour. Le taux intracellulaire de carbovir-TP au niveau des cellules mononuclées du sang périphérique était plus élevé à la posologie de 600 mg d'abacavir administrés une fois par jour qu'à la posologie de 300 mg d'abacavir administrés deux fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques sont résumés dans le tableau ci-dessous.
• + GLS Mean Ratio (intervalle de confiance à 90%)
• +Paramètres pharmacocinétiques intracellulaires du carbovir-TP Traitement B / traitement A (n:27/27) Femmes / hommes (n:9/18)
• +ASC(0-24) 1,32 (1,07, 1,63) 2,09 (1,69, 2,58)
• +Cmax 1,99 (1,61, 2,45) NA
• +Cτ 1,18 (0,82, 1,71) 2,13 (1,36, 3,35)
• +Cmoy 1,32 (1,07, 1,63) 2,09 (1,69, 2,58)
• -GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio
• -Behandlung A: Abacavir 300 mg 2× täglich
• -Behandlung B: Abacavir 600 mg 1× täglich
• -NA: not applicable
• -Vergleiche zwischen Frauen und Männern basieren auf Mittelwerten für Behandlung A und B für individuelle Patienten
• - GLS Mean Ratio (90% Konfidenzintervalle)
• -Plasma Abacavir pharmakokinetische Parameter Behandlung B/Behandlung A (n:27/27) Frauen/Männer (n:9/18)
• -AUC(0-24) 1.08 (1.02, 1.15) 1.60 (1.24, 2.05)
• -Gewichtsadaptierte AUC(0-24) 1.08 (1.02, 1.15) 1.38 (1.05, 1.82)
• -Cmax 2.09 (1.88, 2.32) NA
• -Cτ 0.374 (0.283, 0.494) 1.84 (0.93, 3.64)
• -Cavg 1.08 (1.02, 1.15) 1.60 (1.24, 2.05)
• +GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio (rapport des moyennes géométriques des moindres carrés)
• +Traitement A: 300 mg d'abacavir 2 fois par jour
• +Traitement B: 600 mg d'abacavir 1 fois par jour
• +NA: non applicable
• +Les comparaisons femmes / hommes sont basées sur les valeurs moyennes pour les traitements A et B obtenues à partir de valeurs enregistrées chez des patients individuels.
• + GLS Mean Ratio (intervalle de confiance à 90%)
• +Paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de l'abacavir Traitement B / traitement A (n:27/27) Femmes / hommes (n:9/18)
• +ASC(0-24) 1,08 (1,02, 1,15) 1,60 (1,24, 2,05)
• +ASC(0-24) ajustée en fonction du poids 1,08 (1,02, 1,15) 1,38 (1,05, 1,82)
• +Cmax 2,09 (1,88, 2,32) NA
• +Cτ 0,374 (0,283, 0,494) 1,84 (0,93, 3,64)
• +Cmoy 1,08 (1,02, 1,15) 1,60 (1,24, 2,05)
• -GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio
• -Behandlung A: Abacavir 300 mg 2× täglich
• -Behandlung B: Abacavir 600 mg 1× täglich
• -Gewichtsadaptierte AUC(0-24) wird berechnet als AUC(0-24) * Gewicht (kg)/70 kg
• -NA: not applicable
• -Vergleiche zwischen Frauen und Männern basieren auf Mittelwerten für Behandlung A und B für individuelle Patienten.
• -Gastrointestinale Nebenwirkungen waren in dieser Studie unter dem Dosisschema 600 mg 1× täglich doppelt so häufig wie unter dem Dosisschema 300 mg 2× täglich.
• -Bei Patienten, die 300 mg Lamivudin einmal täglich erhielten, war die intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-TP auf 16 bis 19 Stunden verlängert im Vergleich zur Halbwertszeit von 5 bis 7 Stunden von Lamivudin im Plasma.
• -In einer Crossover-Studie mit 60 gesunden Freiwilligen waren unter dem Dosisschema von 300 mg Lamivudin einmal täglich für 7 Tage die pharmakokinetischen Parameter für intrazelluläres Lamivudin-TP ähnlich (AUC24,ss und Cmax24,ss) oder niedriger (Ctrough-24%) im Vergleich zum Dosisschema von 150 mg Lamivudin zweimal täglich für 7 Tage. Die Intersubjekt-Variabilität war bei den intrazellulären Lamivudin-TP Konzentrationen grösser als bei den Plasma Talspiegeln. Diese Daten stützen die Anwendung von 300 mg Lamivudin und 600 mg Abacavir einmal täglich zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten. Zusätzlich wurde die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Kombination, einmal täglich gegeben, in einer Zulassungsstudie belegt (CNA30021 – vgl. «Klinische Erfahrung»).
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die pharmakokinetischen Daten für die Anwendung von Kivexa in pädiatrischen Patienten mit mindestens 25 kg Körpergewicht sind begrenzt. Die Dosierungsempfehlungen für diese Population basieren hauptsächlich auf Erkenntnissen zur Sicherheit und Wirksamkeit aus einer kontrollierten Studie, in der entweder die Kombination von 3TC und Ziagen oder Kivexa verwendet wurden. Für Informationen zur Pharmakokinetik der Einzelpräparate in pädiatrischen Patienten konsultieren Sie die 3TC und Ziagen Fachinformation (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Erfahrung»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Kivexa bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Es liegen pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile Abacavir und Lamivudin vor.
• -Daten von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung zeigen, dass die Pharmakokinetik von Lamivudin durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.
• -Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad 5-6) untersucht, die eine Einzeldosis von 600 mg erhielten. Die Ergebnisse zeigten im Mittel einen 1,89fachen [1,32; 2,70] Anstieg der AUC und einen 1,58fachen [1,22; 2,04] Anstieg der Eliminationshalbwertszeit von Abacavir. Aufgrund der starken Variabilit��t in der systemischen Verfügbarkeit von Abacavir ist es nicht möglich, eine Empfehlung für eine Dosisreduktion für Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung zu geben (vgl. «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Es liegen nur pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile Abacavir und Lamivudin vor. Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Studien mit Lamivudin zeigen, dass die Plasmakonzentrationen (AUC) bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht sind. Eine Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min erforderlich.
• -Ältere Patienten
• -Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht.
• -Geschlecht
• -In einer Crossover-Studie bei 27 HIV-infizierten Patienten, in welcher die pharmakokinetischen Eigenschaften von Abacavir im Fliessgleichgewicht unter dem Dosisschema von 600 mg Abacavir 1× täglich im Vergleich zum Dosisschema von 300 mg Abacavir 2× täglich untersucht wurden, waren die intrazellulären Carbovir-TP-Spiegel und die Plasma Abacavir Exposition bei Frauen höher als bei Männern. Die Plasma Abacavir AUC(0-24) lag bei Frauen 60% und die gewichts-adaptierte AUC(0-24) 38% höher als bei Männern (vgl. «Intrazelluläre Pharmakokinetik»).
• -Präklinische Daten
• -Mit Ausnahme eines negativen In-vivo- Mikronukleus-Tests bei Ratten, liegen keine Daten zu den Wirkungen der Kombination aus Abacavir und Lamivudin an Tieren vor.
• -Mutagenität
• -Weder Abacavir noch Lamivudin wirken in Bakterientests mutagen, zeigen aber wie viele andere Nukleosidanaloga eine Aktivit��t in In-vitro-Untersuchungen an Säugerzellen wie dem Maus-Lymphom-Test. Diese Ergebnisse stimmen mit der bekannten Aktivit��t anderer Nukleosidanaloga überein. Die Ergebnisse eines In-vivo- Mikronukleus-Tests bei Ratten mit Abacavir und Lamivudin in Kombination waren negativ.
• -Lamivudin zeigte in In-vivo-Studien in Dosierungen, bei denen Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die um den Faktor 30 bis 40 höher lagen als die üblichen klinischen Plasmakonzentrationen, keine genotoxische Aktivität. Abacavir weist sowohl in vitro als auch in vivo in hohen Konzentrationen ein niedriges Potenzial auf, chromosomale Schäden zu verursachen.
• -Karzinogenität
• -Das karzinogene Potential einer Kombination aus Abacavir und Lamivudin wurde nicht untersucht. In Langzeitstudien zur Karzinogenität nach oraler Anwendung an Mäusen und Ratten zeigte Lamivudin kein karzinogenes Potential. Studien zur Karzinogenität mit oral verabreichtem Abacavir an Mäusen und Ratten zeigten einen Anstieg der Inzidenz maligner und nicht-maligner Tumore. Maligne Tumore traten im Drüsengewebe der Vorhaut männlicher Tiere sowie dem Drüsengewebe der Klitoris weiblicher Tiere beider Spezies auf, sowie in der Schilddrüse männlicher und in der Leber, der Harnblase, den Lymphknoten und der Unterhaut weiblicher Ratten.
• -Die Mehrheit dieser Tumore trat bei den Abacavir-Höchstdosen von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und 600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Eine Ausnahme waren die Tumore des Vorhautdrüsengewebes, die bei Mäusen bei einer Dosis von 110 mg/kg auftraten. Die systemische Exposition, bei der sich bei Mäusen und Ratten keine Wirkung zeigte, entsprach der 3- und 7fachen beim Menschen zu erwartenden systemischen Exposition während einer Behandlung. Obgleich das karzinogene Potential für den Menschen unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass ein mögliches karzinogenes Risiko für Menschen durch den klinischen Nutzen aufgewogen wird.
• -Toxizität nach wiederholter Verabreichung
• -In Toxizitätsstudien zeigte sich, dass die Behandlung mit Abacavir zu einem Anstieg des Lebergewichts bei Ratten und Affen führt. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist unbekannt. Ausgehend von klinischen Studien gibt es keinen Hinweis, dass Abacavir hepatotoxisch ist. Beim Menschen wurde keine Autoinduktion der Metabolisierung von Abacavir oder Induktion der Metabolisierung von anderen Arzneistoffen, die über die Leber metabolisiert werden, beobachtet.
• -An den Herzen von Mäusen und Ratten wurde nach 2-jähriger Anwendung von Abacavir eine schwache myokardiale Degeneration beobachtet. Die systemischen Expositionen entsprachen einer 7- bis 24fachen beim Menschen zu erwartenden Exposition. Die klinische Relevanz dieses Befundes wurde nicht bestimmt.
• -Reproduktionstoxizität
• -In Studien zur Reproduktionstoxizität an Tieren hat sich gezeigt, dass Lamivudin und Abacavir die Plazenta passieren.
• -In Tierstudien wirkte Lamivudin nicht teratogen, es gab aber Hinweise auf eine Erhöhung der frühen Embryoletalit��t bei Kaninchen bei relativ niedriger systemischer Exposition vergleichbar der, die beim Menschen erzielt wird. Bei Ratten wurde selbst bei sehr hoher systemischer Exposition kein ähnlicher Effekt beobachtet.
• -Es wurde gezeigt, dass Abacavir auf den sich entwickelnden Embryo und Fetus bei Ratten, nicht aber bei Kaninchen, toxisch wirkt. Diese Befunde beinhalteten ein verringertes fetales Körpergewicht, fetale Ödeme und eine Zunahme von Veränderungen bzw. Missbildungen des Skeletts, frühen intrauterinen Tod und Totgeburten. Aufgrund dieser embryo-fetalen Toxizität können keine Schlüsse im Hinblick auf das teratogene Potenzial von Abacavir gezogen werden.
• -Eine Fertilit��tsstudie bei Ratten hat gezeigt, dass Abacavir keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität hat.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• -Zulassungsnummer (Original)
• +GLS Mean Ratio: Geometric Least Square Mean Ratio (rapport des moyennes géométriques des moindres carrés)
• +Traitement A: 300 mg d'abacavir 2 fois par jour
• +Traitement B: 600 mg d'abacavir 1 fois par jour
• +L'ASC(0-24) ajustée en fonction du poids est calculée de la manière suivante: ASC(0-24) * poids (kg)/70 kg
• +NA: non applicable
• +Les comparaisons femmes / hommes sont basées sur les valeurs moyennes pour les traitements A et B obtenues à partir de valeurs enregistrées chez des patients individuels.
• +Dans cette étude, les effets indésirables gastro-intestinaux étaient deux fois plus fréquents à la posologie de 600 mg d'abacavir administrés une fois jour qu'à la posologie de 300 mg d'abacavir administrés deux fois jour.
• +Pour les patients traités par la lamivudine (300 mg une fois / jour), la demi-vie intracellulaire terminale de la lamivudine-TP était prolongée jusqu'à 16 à 19 heures, alors que la demi-vie plasmatique de la lamivudine était de 5 à 7 heures.
• +Dans une étude croisée réalisée chez 60 volontaires sains, les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine-TP intracellulaire étaient similaires (ASC24h à l'état d'équilibre et Cmax24h à l'état d'équilibre) ou inférieurs (-24% pour la Crésiduelle) à la posologie de 300 mg de lamivudine administrés une fois par jour pendant 7 jours comparé à la posologie de 150 mg de lamivudine administrés deux fois par jour pendant 7 jours. La variabilité entre les sujets était plus importante pour les concentrations intracellulaires de lamivudine-TP que pour les concentrations plasmatiques minimales. Ces données corroborent l'emploi de la lamivudine (300 mg) et de l'abacavir (600 mg), administrés une fois par jour pour le traitement des patients infectés par le VIH. De plus, l'efficacité et la sécurité de cette association, administrée une fois par jour, a été démontrée dans une étude clinique pivot (CNA30021 – voir « Expérience clinique»).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents
• +Les données pharmacocinétiques concernant l'utilisation de Kivexa chez les patients pédiatriques pesant au moins 25 kg sont limitées. Les recommandations posologiques pour cette population reposent essentiellement sur les données de sécurité et d'efficacité obtenues dans une étude contrôlée dans laquelle les patients ont reçu soit Kivexa, soit une association de 3TC et Ziagen. Pour les informations concernant la pharmacocinétique des monosubstances chez les patients pédiatriques, veuillez consulter les informations professionnelles de 3TC et de Ziagen (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables», «Expérience clinique»).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'emploi de Kivexa chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Des données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour l'abacavir et la lamivudine administrés séparément.
• +Les données obtenues chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée à sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine n'est pas significativement affectée par une altération de la fonction hépatique.
• +L'abacavir est principalement métabolisé par le foie. La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5-6), recevant une dose unique de 600 mg. Les résultats ont révélé une augmentation moyenne de l'ASC et de la demi-vie de l'élimination de l'abacavir respectivement d'un facteur 1,89 [1,32; 2,70] et 1,58 [1,22; 2,04]. En raison de la forte variabilit�� de la disponibilité plasmatique en abacavir, aucune recommandation de réduction posologique ne peut être émise pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère (voir « Posologie/Mode d'emploi », «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions »).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Des données pharmacocinétiques ne sont disponibles que pour l'abacavir et la lamivudine administrés séparément. L'abacavir est essentiellement métabolisé par le foie, env. 2% de la dose administrée étant éliminés sous forme inchangée dans les urines. La pharmacocinétique de l'abacavir chez les patients au stade terminal d'insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Des études réalisées avec la lamivudine révèlent une augmentation des concentrations plasmatiques (ASC) chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale du fait d'une diminution de la clairance. Une réduction de la posologie est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 ml/min.
• +Patients âgés
• +La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez les patients de plus de 65 ans.
• +Sexe
• +Dans une étude croisée menée chez 27 patients infectés par le VIH et portant sur les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'abacavir à la posologie de 600 mg d'abacavir administrés une fois par jour par rapport à la posologie de 300 mg d'abacavir administrés deux fois par jour, les taux intracellulaires de carbovir-TP et les concentrations plasmatiques d'abacavir étaient plus élevés chez les femmes que chez les hommes. L'ASC(0-24) des concentrations plasmatiques d'abacavir et l'ASC(0-24) ajustée en fonction du poids étaient respectivement 60% et 38% plus élevées chez les femmes que chez les hommes (voir sous «Pharmacocinétique intracellulaire»).
• +Données précliniques
• +A l'exception des résultats négatifs d'un test du micronucléus réalisé in vivo chez le rat, on ne dispose d'aucune donnée sur les effets de l'association abacavir / lamivudine chez l'animal.
• +Mutagénicité
• +L'abacavir et la lamivudine ne se sont pas avérés mutagènes dans les tests bactériologiques. Cependant, comme avec bien d'autres analogues nucléosidiques, une activit�� mutagène dans les tests in vitro a été observée chez les mammifères, tels que dans le test du lymphome de souris. Ces résultats correspondent à l'activit�� connue pour d'autres analogues nucléosidiques. Les résultats d'un test du micronucléus réalisé in vivo chez le rat avec l'association abacavir / lamivudine se sont avérés négatifs.
• +La lamivudine n'a déployé aucune activité génotoxique dans les études in vivo aux posologies permettant d'obtenir des concentrations plasmatiques 30 à 40 fois supérieures à celles pouvant être atteintes chez l'homme. L'abacavir présente un faible potentiel d'induction d'aberrations chromosomiques, tant in vitro que in vivo, pour les plus fortes concentrations testées.
• +Carcinogénicité
• +Le potentiel carcinogène de l'association abacavir / lamivudine n'a pas été étudié. Dans des études de carcinogénicité à long terme, réalisées chez le rat et la souris après administration orale de lamivudine, aucun potentiel carcinogène n'a été mis en évidence. Les études de carcinogénicité, effectuées après administration d'abacavir par voie orale, chez le rat et la souris, ont révélé une augmentation de l'incidence des tumeurs bénignes et malignes. Les tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu'au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.
• +La majorité de ces tumeurs est apparue aux plus fortes doses d'abacavir administrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat), à l'exception de la tumeur de la glande préputiale, qui est survenue à une dose de 110 mg/kg chez la souris. L'exposition systémique, réalisée à la dose sans effet chez la souris et le rat, était équivalente à respectivement 3 et 7 fois l'exposition observée chez l'homme au cours du traitement. Bien que le potentiel carcinogène chez l'homme soit inconnu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique escompté est supérieur au risque carcinogène.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Au cours d'études toxicologiques, une augmentation du poids du foie a été observée chez le rat et le singe après administration d'abacavir. La pertinence clinique de ces observations est inconnue. Des études cliniques n'ont fourni aucun indice évoquant une hépatotoxicité de l'abacavir. De plus, une auto-induction du métabolisme de l'abacavir ou une induction du métabolisme d'autres médicaments métabolisés au niveau hépatique n'a pas été observée chez l'homme.
• +Chez la souris et le rat, une légère dégénérescence myocardique a été observée après administration d'abacavir pendant deux ans. L'exposition systémique était équivalente à 7 à 24 fois l'exposition systémique escomptée chez l'homme. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les études de toxicité sur la reproduction réalisées chez l'animal ont révélé que la lamivudine et l'abacavir franchissent le placenta.
• +Aucun signe de tératogénicité n'est apparu lors des études réalisées chez l'animal avec la lamivudine. Cependant, des observations indiquent une augmentation de la létalit�� embryonnaire précoce chez la lapine suite à une exposition systémique relativement faible, comparable à celle obtenue chez l'homme. Un effet similaire n'a pas été observé chez le rat, même après une exposition systémique très élevée.
• +Une toxicité de l'abacavir sur le développement embryonnaire et fœtal a été observée chez le rat, mais pas chez le lapin. Ces résultats incluaient une diminution du poids des fœtus, des œdèmes fœtaux ainsi qu'une augmentation des malformations squelettiques, une augmentation des morts in utero précoces et des mort-nés. Au vu de cette toxicité embryo-fœtale, aucune conclusion ne peut être tirée quant au potentiel tératogène de l'abacavir.
• +Une étude de fertilit�� entreprise chez le rat a révélé que l'abacavir et la lamivudine n'ont pas d'effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• +Numéro d'autorisation (Original)
• -Zulassungsnummer (Importeur)
• -68251 (Swissmedic) (Belgien).
• -68455 (Swissmedic) (Frankreich).
• -68253 (Swissmedic) (Litauen).
• -Packungen
• -Packungen à 30 Filmtabletten, (A).
• -Zulassungsinhaberin
• -Zulassungsinhaberin (Original)
• -ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.
• -Zulassungsinhaberin (Importeur)
• +Numéro d'autorisation (Importateur)
• +68251 (Swissmedic) (Belgique).
• +68455 (Swissmedic) (France).
• +68253 (Swissmedic) (Lituanie).
• +Présentation
• +30 comprimés pelliculés, (A).
• +Titulaire de l’autorisation
• +Titulaire de l'autorisation (Original)
• +ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee
• +Titulaire de l'autorisation (Importateur)
• -Stand der Information
• -August 2020
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2020