• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Berotralstat (als Berotralstatdihydrochlorid)
• -Hilfsstoffe
• -Vorverkleisterte Stärke, Crospovidon (Typ A), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• -Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid, Indigotin, schwarzes Eisenoxid, rotes Eisenoxid.
• -Drucktinte: Schellack, Propylenglycol, Kaliumhydroxid., schwarzes Eisenoxid.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Bérotralstat (sous forme de dichlorhydrate de bérotralstat)
• +Excipients
• +Amidon prégélatinisé, crospovidone (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium
• +Enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane, indigotine, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge
• +Encre d’impression: gomme-laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Orladeyo wird angewendet bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab einem Alter von 12 Jahren zur routinemässigen Prävention wiederkehrender Attacken des hereditären Angioödems (HAE).
• -Dosierung/Anwendung
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die empfohlene Dosis für Erwachsene und Jugendliche ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Gewicht von ≥ 40 kg beträgt 150 mg Berotralstat einmal täglich.
• -Orladeyo ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) ist zu vermeiden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Anwendung von Berotralstat möglichst vermieden werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist eine angemessene Ãœberwachung (z. B. EKG) in Erwägung zu ziehen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz (End-Stage Renal Disease, ESRD) vor. Aus Vorsichtsgründen sollte die Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit ESRD vermieden werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»2).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Berotralstat bei Kindern unter 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Verspätete Dosisgabe
• -Wenn eine Dosis Berotralstat versäumt wird, sollte der Patient die versäumte Dosis so schnell wie möglich einnehmen, ohne die Menge von einer Dosis pro Tag zu überschreiten.
• -Art der Anwendung
• -Orladeyo ist zum Einnehmen. Die Kapsel kann zu einer beliebigen Tageszeit zusammen mit Nahrung eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe Rubrik «Zusammensetzung».
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Allgemeine Hinweise
• -Orladeyo ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen; es ist eine individuelle Behandlung mit einem für die Akutbehandlung zugelassenen Arzneimittel einzuleiten.
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Berotralstat bei HAE-Patienten mit normaler Aktivität des C1-Esterase-Inhibitors (C1-INH) vor.
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit einem Gewicht von weniger als 40 kg vor, und die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten ist zu vermeiden.
• -QT-Verlängerung
• -Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung können erhöhte Berotralstat-Konzentrationen im Serum auftreten, die mit einem Risiko einer verlängerten QT-Zeit einhergehen. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten ist zu vermeiden.
• -Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann ein Risiko einer verlängerten QT-Zeit vorliegen. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten sollte möglichst vermieden werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist eine angemessene Ãœberwachung (z. B. EKG) in Erwägung zu ziehen.
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit unabhängigen Risikofaktoren für eine Verlängerung der QT-Zeit vor, wie z. B. Elektrolytstörungen, bekannte vorbestehende Verlängerung der QT-Zeit (entweder erworben oder erblich), fortgeschrittenes Alter (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung») oder gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen die QT-Zeit verlängern. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten sollte möglichst vermieden werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist eine angemessene Ãœberwachung (z. B. EKG) in Erwägung zu ziehen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Berotralstat kann die Wirksamkeit oraler hormoneller Kontrazeptiva wie Desogestrel, die CYP2C9 für die Umwandlung des Prodrug in den aktiven Metaboliten benötigen, verringern. Daher sollten Frauen, die zur Verhütung ausschliesslich Desogestrel anwenden, zu einer alternativen zuverlässigen Verhütungsmethode wechseln, wie z. B. zu einer Barrieremethode, zu injizierbarem Progesteron oder zu einer kombinierten oralen hormonellen Empfängnisverhütung (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Interaktionen
• -Berotralstat ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).
• -Wirkungen von Berotralstat auf andere Arzneimittel
• -CYP3A4-Substrate
• -Berotralstat ist ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und erhöht die Höchstkonzentration im Steady-State (Cmax) und die AUC von oralem Midazolam um 45 % bzw. 124 % und die Cmax und AUC von Amlodipin um 45 % bzw. 77 %. Die gleichzeitige Anwendung kann die Konzentrationen anderer Arzneimittel, die CYP3A4-Substrate sind, erhöhen. Entsprechende Informationen sind der Fachinformation gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die überwiegend über CYP3A4 metabolisiert werden, zu entnehmen, insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Ciclosporin, Fentanyl). Bei diesen Arzneimitteln können Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -CYP2D6-Substrate
• -Berotralstat ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6 und erhöht die Cmax und die AUC von Dextromethorphan um 196 % bzw. 177 % und die Cmax und die AUC von Desipramin um 64 % bzw. 87 %. Die gleichzeitige Anwendung kann die Exposition gegenüber anderen Arzneimitteln, die CYP2D6-Substrate sind, erhöhen. Entsprechende Informationen sind der Fachinformation gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die überwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, zu entnehmen, insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Thioridazin, Pimozid) oder bei Arzneimitteln, deren Fachinformation eine therapeutische Ãœberwachung empfiehlt (z. B. trizyklische Antidepressiva). Bei diesen Arzneimitteln können Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -CYP2C9-Substrate
• -Berotralstat ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C9 und erhöht die Cmax und die AUC von Tolbutamid um 19 % bzw. 73 %. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP2C9 metabolisiert werden (z. B. Tolbutamid), wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -CYP2C19-Substrate
• -Berotralstat ist kein Inhibitor von CYP2C19, da die Cmax und die AUC von Omeprazol lediglich um 21 % bzw. 24 % erhöht waren. Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die überwiegend über CYP2C19 metabolisiert werden (z. B. Omeprazol), wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -P-gp-Substrate
• -Berotralstat ist ein schwacher Inhibitor von P-gp und erhöht die Cmax und die AUC des P-gp-Substrats Digoxin um 58 % bzw. 48 %. Entsprechende Informationen sind der Fachinformation gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die P-gp-Substrate sind, zu entnehmen, insbesondere bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin) oder bei Arzneimitteln, deren Fachinformation eine therapeutische Ãœberwachung empfiehlt (z. B. Dabigatran). Bei diesen Arzneimitteln können Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Orale Empfängnisverhütungsmittel
• -Die Anwendung von Berotralstat während der Anwendung oraler Kontrazeptiva wurde nicht untersucht. Als moderater Inhibitor von CYP3A4 kann Berotralstat die Konzentrationen oraler Kontrazeptiva, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen. Als leichter Inhibitor von CYP2C9 kann Berotralstat die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva wie Desogestrel, die CYP2C9 für die Umwandlung des Prodrug in den aktiven Metaboliten benötigen, verringern. Daher sollten Frauen, die zur Verhütung ausschliesslich Desogestrel anwenden, zu einer alternativen zuverlässigen Verhütungsmethode wechseln, wie z. B. zu einer Barrieremethode, zu injizierbarem Progesteron oder zu einer kombinierten oralen hormonellen Empfängnisverhütung (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf Berotralstat
• -P-gp- und BCRP-Inhibitoren
• -Ciclosporin, ein Inhibitor von P-gp und BCRP, erhöhte Cmax von Berotralstat um 25 % und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Berotralstat um 55 %. Die Exposition gegenüber Berotralstat kann bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp- und BCRP-Inhibitoren erhöht sein, aber es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp- und BCRP-Inhibitoren wird eine engmaschige Ãœberwachung auf unerwünschte Ereignisse empfohlen.
• -P-gp- und BCRP-Induktoren
• -Berotralstat ist ein Substrat von P-gp und BCRP. P-gp- und BCRP-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut) können die Plasmakonzentration von Berotralstat reduzieren, was zu einer verminderten Wirksamkeit von Berotralstat führt. Die Anwendung von P-gp-Induktoren zusammen mit Berotralstat wird nicht empfohlen.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Berotralstat und mindestens 1 Monat lang nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Berotralstat wird bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütung anwenden, nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Berotralstat bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Die Anwendung von Berotralstat während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
• -Stillzeit
• -Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Berotralstat in die Milch übergeht (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Orladeyo verzichtet werden soll/die Behandlung mit Orladeyo zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• -Fertilität
• -In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Orladeyo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die häufigsten Nebenwirkungen sind Abdominalschmerz (alle Bereiche) (von 21 % der Patienten berichtet), Diarrhö (von 15 der Patienten berichtet) und Kopfschmerzen (von 13 % der Patienten berichtet). Die gastrointestinalen Ereignisse wurden überwiegend in den ersten 1 bis 3 Monaten der Anwendung von Orladeyo berichtet (im Median war der Tag des Einsetzens Tag 66 für Abdominalschmerz und Tag 45 für Diarrhö), und sie klangen ohne Anwendung irgendwelcher Arzneimittel ab, während die Behandlung mit Orladeyo fortgesetzt wurde. Fast alle Ereignisse (99 %) im Zusammenhang mit Abdominalschmerz waren leicht bis mittelschwer, wobei die mediane Dauer 3,5 Tage betrug (95-%-KI, 2-8 Tage). Fast alle Ereignisse (98 %) im Zusammenhang mit Diarrhö waren leicht bis mittelschwer, wobei die mediane Dauer 3,2 Tage betrug (95-%-KI, 2-8 Tage).
• -Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• -Die Sicherheit von Orladeyo wurde in klinischen Langzeitstudien bei 381 Patienten mit HAE (sowohl unkontrolliert und offen als auch placebokontrolliert und verblindet) untersucht. Die Nebenwirkungen sind nachfolgend nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000, < 1/100), selten (≥ 1/10’000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Tabelle 1: In klinischen Studien beobachtete Nebenwirkungen
• -Systemorganklasse Häufigkeit Nebenwirkungen
• -Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzena
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Abdominalschmerzb, Diarrhöc
• -Häufig Erbrechen, gastroösophagealer Reflux, Flatulenz
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Ausschlag
• -Untersuchungend Häufig ALT erhöht, AST erhöht
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Orladeyo est indiqué pour la prévention de routine des crises récurrentes d’angiÅ“dème héréditaire (AOH) chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Posologie usuelle
• +La dose recommandée pour les adultes et les adolescents de 12 ans et plus pesant 40 kg ou plus est de 150 mg de bérotralstat une fois par jour.
• +Orladeyo n’est pas indiqué pour traiter les crises aiguës d’AOH (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L’utilisation du bérotralstat doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classe B ou C de Child-Pugh) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il est préférable d’éviter l’utilisation du bérotralstat. Si un traitement est nécessaire, un suivi approprié (par ex. ECG) doit être envisagé (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Il n’existe pas de données cliniques disponibles concernant l’utilisation du bérotralstat chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du bérotralstat chez les patients atteints d’IRT (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l’efficacité du bérotralstat chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• +Prise retardée
• +En cas d’oubli d’une dose de bérotralstat, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible, sans dépasser une dose par jour.
• +Mode d’administration
• +Orladeyo est destiné à une utilisation par voie orale. La gélule peut être prise à n’importe quel moment de la journée, avec de la nourriture (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients (voir la rubrique «Composition»).
• +Mises en garde et précautions
• +Informations générales
• +Orladeyo n’est pas indiqué pour traiter les crises aiguës d’AOH; il convient de commencer un traitement individualisé à l’aide de médicaments de secours approuvés.
• +Il n’existe pas de données cliniques disponibles concernant l’utilisation du bérotralstat chez les patients atteints d’AOH et présentant une activité normale de l’inhibiteur de la C1 estérase (C1-INH).
• +Il n’existe pas de données disponibles concernant l’utilisation du bérotralstat chez les patients pesant moins de 40 kg et il convient donc d’éviter d’utiliser le bérotralstat chez ces patients.
• +Allongement de l’intervalle QT
• +Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère peuvent développer une hausse des concentrations sériques de bérotralstat, qui est associée à un risque d’allongement de l’intervalle QT. Il convient d’éviter d’utiliser le bérotralstat chez ces patients.
• +Les patients présentant une insuffisance rénale sévère peuvent présenter un risque d’allongement de l’intervalle QT. Il est préférable d’éviter l’utilisation du bérotralstat chez ces patients. Si un traitement est nécessaire, il convient d’envisager un suivi approprié (par ex. ECG).
• +Il n’existe pas de données disponibles concernant l’utilisation du bérotralstat chez les patients présentant des facteurs de risque indépendants d’allongement de l’intervalle QT, comme les troubles électrolytiques, un allongement de l’intervalle QT préexistant connu (acquis ou héréditaire), un âge avancé (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi») ou une utilisation concomitante d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. Il est préférable d’éviter l’utilisation du bérotralstat chez ces patients. Si un traitement est nécessaire, il convient d’envisager un suivi approprié (par ex. ECG).
• +Femmes en âge de procréer
• +Le bérotralstat peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux administrés par voie orale nécessitant le CYP2C9 pour la transformation du promédicament en métabolite actif, comme le désogestrel. Par conséquent, les femmes qui n’utilisent qu’une contraception à base de désogestrel doivent se tourner vers une autre méthode de contraception efficace, comme une méthode barrière, des injections de progestérone ou une contraception hormonale combinée par voie orale (voir la rubrique «Interactions»).
• +Interactions
• +Le bérotralstat est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP).
• +Effets d’Orladeyo sur d’autres médicaments
• +Substrats du CYP3A4
• +Le bérotralstat est un inhibiteur modéré du CYP3A4. Il augmente la concentration maximale à l’état d’équilibre (Cmax) et l’ASC du midazolam par voie orale de 45 % et 124 % respectivement, et la Cmax et l’ASC de l’amlodipine de 45 % et 77 % respectivement. L’administration concomitante pourrait augmenter les concentrations d’autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A4. Se référer à l’information professionnelle des médicaments concomitants qui sont principalement métabolisés par le CYP3A4, en particulier ceux à marge thérapeutique étroite (par ex., ciclosporine, fentanyl). Des ajustements posologiques pourraient être nécessaires pour ces médicaments (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Substrats du CYP2D6
• +Le bérotralstat est un inhibiteur modéré du CYP2D6. Il augmente la Cmax et l’ASC du dextrométhorphane de 196 % et 177 % respectivement et la Cmax et l’ASC de la désipramine de 64 % et 87 % respectivement. L’administration concomitante pourrait augmenter l’exposition à d’autres médicaments qui sont des substrats du CYP2D6. Se référer à l’information professionnelle des médicaments concomitants qui sont principalement métabolisés par le CYP2D6, en particulier ceux à marge thérapeutique étroite (par ex., thioridazine, pimozide) ou ceux dont les informations de prescription recommandent un suivi thérapeutique (par ex., antidépresseurs tricycliques). Des ajustements posologiques pourraient être nécessaires pour ces médicaments (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Substrats du CYP2C9
• +Le bérotralstat est un inhibiteur faible du CYP2C9. Il augmente la Cmax et l’ASC du tolbutamide de 19 % et 73 % respectivement. Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas d’utilisation concomitante de médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (par ex., le tolbutamide) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Substrats du CYP2C19
• +Le bérotralstat n’est pas un inhibiteur du CYP2C19, puisque la Cmax et l’ASC de l’oméprazole n’ont augmenté que de 21 % et 24 % respectivement. Aucun ajustement posologique n’est recommandé en cas d’utilisation concomitante de médicaments principalement métabolisés par le CYP2C19 (par ex., l’oméprazole) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Substrats de la Pgp
• +Le bérotralstat est un inhibiteur faible de la Pgp. Il augmente la Cmax et l’ASC de la digoxine, un substrat de la Pgp, de 58 % et 48 % respectivement. Se référer à l’information professionnelle des médicaments concomitants qui sont des substrats de la Pgp, en particulier ceux à marge thérapeutique étroite (par ex., digoxine) ou ceux dont les informations de prescription recommandent un suivi thérapeutique (par ex., dabigatran). Des ajustements posologiques pourraient être nécessaires pour ces médicaments (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Contraceptifs oraux
• +L’administration de bérotralstat pendant l’utilisation de contraceptifs oraux n’a pas été étudiée. En tant qu’inhibiteur modéré du CYP3A4, le bérotralstat pourrait augmenter les concentrations des contraceptifs oraux métabolisés par le CYP3A4. En tant qu’inhibiteur faible du CYP2C9, le bérotralstat pourrait réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux nécessitant le CYP2C9 pour la transformation du promédicament en métabolite actif, comme le désogestrel. Par conséquent, les femmes qui n’utilisent qu’une contraception à base de désogestrel doivent se tourner vers une autre méthode de contraception efficace, comme une méthode barrière, des injections de progestérone ou une contraception hormonale combinée par voie orale (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Effets d’autres médicaments sur le bérotralstat
• +Inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP
• +La ciclosporine, un inhibiteur de la Pgp et de la BCRP, a fait augmenter la Cmax du bérotralstat de 25 % et l’ASC du bérotralstat de 55 %. L’exposition au bérotralstat pourrait augmenter avec l’administration concomitante d’inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP, mais aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Un suivi étroit des événements indésirables est recommandé en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP.
• +Inducteurs de la Pgp et de la BCRP
• +Le bérotralstat est un substrat de la Pgp et de la BCRP. Les inducteurs de la Pgp et de la BCRP (par ex., rifampicine, millepertuis) pourraient faire baisser les concentrations plasmatiques de bérotralstat, réduisant l’efficacité du bérotralstat. L’utilisation d’inducteurs de la Pgp n’est pas recommandée avec le bérotralstat.
• +Grossesse, Allaitement
• +Femmes en âge de procréer
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par bérotralstat et au moins un mois après la prise de la dernière dose. Le bérotralstat n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse
• +Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du bérotralstat chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Le bérotralstat n’est pas recommandé pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du bérotralstat dans le lait (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu.
• +Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Orladeyo en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +Aucun effet sur la fertilité n’a été observé dans le cadre des études effectuées chez l’animal (voir la rubrique «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Orladeyo n’a aucune influence ou a une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquents sont les douleurs abdominales (de toute localisation; rapportées par 21 % des patients), la diarrhée (rapportée par 15 % des patients) et les céphalées (rapportées par 13 % des patients). Les événements gastro-intestinaux ont principalement été rapportés au cours de la première période de 1 à 3 mois d’utilisation d’Orladeyo (le jour médian d’apparition correspondait au 66e jour pour les douleurs abdominales et au 45e jour pour la diarrhée) et se sont résolus sans médicament malgré la poursuite du traitement par Orladeyo. La quasi-totalité (99 %) des événements de douleur abdominale étaient légers ou modérés, avec une durée médiane de 3,5 jours (IC à 95 %: 2-8 jours). La quasi-totalité (98 %) des événements de diarrhée étaient légers ou modérés, avec une durée médiane de 3,2 jours (IC à 95 %: 2-8 jours).
• +Liste des effets indésirables
• +La sécurité d’Orladeyo a été évaluée dans le cadre d’études cliniques à long terme portant sur 381 patients atteints d’AOH (des études non contrôlées ouvertes et des études contrôlées contre placebo en aveugle). Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1 000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1 000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité dans chaque catégorie de fréquence.
• +Tableau 1: Effets indésirables observés lors des études cliniques
• +Classe de systèmes d’organes Fréquence Effets indésirables
• +Affections du système nerveux Très fréquent Céphaléesa
• +Affections gastro-intestinales Très fréquent Douleur abdominaleb, diarrhéec
• +Fréquent Vomissements, reflux gastro-Å“sophagien, flatulences
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent Rash
• +Investigationsd Fréquent Hausse des ALAT, hausse des ASAT
• -a Umfasst die Ereignisse Kopfschmerzen, Sinuskopfschmerzen
• -b Umfasst die Ereignisse Abdominalschmerz, abdominale Beschwerden, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch, epigastrische Beschwerden, abdominaler Druckschmerz
• -c Umfasst die Ereignisse Diarrhö, Stuhl weich, häufige Darmentleerungen
• -d Erhöhungen der Werte in Leberfunktionstests, die sich im Allgemeinen mit oder ohne Absetzen von Berotralstat besserten, wurden bei einigen Patienten beobachtet, und zwar hauptsächlich bei solchen Patienten, die innerhalb von 14 Tagen nach Beginn einer Orladeyo-Behandlung eine Androgentherapie absetzten. Ein abruptes Absetzen von Androgenen unmittelbar vor Beginn der Behandlung mit Orladeyo ist zu vermeiden.
• -Pädiatrische Population
• -Die Sicherheit von Orladeyo wurde in klinischen Studien in einer Untergruppe von 28 jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg untersucht. Das Sicherheitsprofil war dem bei Erwachsenen beobachteten ähnlich.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -In klinischen Studien wurden keine Fälle von Ãœberdosierung berichtet. Es liegen keine Informationen zur Identifizierung potenzieller Anzeichen und Symptome einer Ãœberdosierung vor. Sollten Symptome auftreten, wird eine symptomatische Behandlung empfohlen. Es ist kein Antidot verfügbar.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +a Inclut les événements de céphalées et de céphalées d’origine sinusale.
• +b Inclut les événements de douleur abdominale, de gêne abdominale, de douleur abdominale haute, de douleur abdominale basse, de gêne épigastrique, d’abdomen sensible.
• +c Inclut les événements de diarrhée, de selles molles, de selles fréquentes.
• +d Des élévations des tests de la fonction hépatique, qui ont généralement connu une amélioration avec ou sans interruption du bérotralstat, ont été observées chez certains patients, principalement ceux ayant interrompu une androgénothérapie dans les 14 jours précédant le début du traitement par Orladeyo. Il convient d’éviter l’arrêt brutal d’une androgénothérapie immédiatement avant de commencer à prendre Orladeyo.
• +Population pédiatrique
• +La sécurité d’Orladeyo a été évaluée dans le cadre d’études cliniques portant sur un sous-groupe de 28 patients adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Le profil de sécurité était comparable à celui observé chez les adultes.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n’a été rapporté dans les études cliniques. Il n’existe pas d’informations disponibles permettant d’identifier les signes et symptômes potentiels de surdosage. Si des symptômes surviennent, un traitement symptomatique est recommandé. Aucun antidote n’est disponible.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Hämatologika, Mittel zur Behandlung des Hereditären Angioödems,
• -Wirkungsmechanismus
• -Berotralstat ist ein Inhibitor von Plasma-Kallikrein. Plasma-Kallikrein ist eine Serinprotease, die hochmolekulares Kininogen (High-Molecular Weight Kininogen, HMWK) spaltet und somit Bradykinin freisetzt, einen starken Vasodilatator, der die Gefässpermeabilität erhöht. Bei Patienten mit HAE aufgrund eines Mangels oder einer Dysfunktion von C1-INH ist die normale Regulierung der Plasma-Kallikrein-Aktivität beeinträchtigt, was zu unkontrollierten Erhöhungen der Plasma-Kallikrein-Aktivität und der Bradykinin-Freisetzung führt und somit HAE-Attacken verursacht, die sich in Schwellungen (Angioödem) äussern.
• -Elektrophysiologie des Herzens
• -Bei der Steady-State-Cmax von Berotralstat unter der empfohlenen Dosis von 150 mg einmal täglich erhöhte sich das mittlere korrigierte QT-Intervall um 3,4 Millisekunden (obere Grenze des 90-%-KI 6,8 Millisekunden), was unter der Schwelle für einen besorgniserregenden Wert von 10 Millisekunden liegt. Bei einer supratherapeutischen Dosis von 450 mg einmal täglich waren die Expositionen im Steady-State 4mal höher als bei der empfohlenen 150mg-Dosis, und das korrigierte QT-Intervall erhöhte sich im Mittel um 21,9 Millisekunden.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus»
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Berotralstat wurde in der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie NCT 03485911 untersucht.
• -Studie NCT 03485911
• -Diese Studie umfasste 120 Patienten (114 Erwachsene und 6 Kinder ab einem Alter von 12 Jahren) mit HAE Typ I oder II, bei denen innerhalb der ersten 8 Wochen der Einleitungsphase mindestens zwei vom Prüfarzt bestätigte Attacken aufgetreten sind und die mindestens eine Dosis der Studienbehandlung eingenommen hatten. Neun Patienten waren im Alter von ≥ 65 Jahren. Die Patienten wurden für die 24wöchige Behandlungsphase in einen von drei parallelen Behandlungsarmen randomisiert, stratifiziert nach Attackenrate zu Studienbeginn und in einem Verhältnis von 1:1:1 (Berotralstat 110 mg, Berotralstat 150 mg oder Placebo peroral einmal täglich mit Nahrung).
• -Insgesamt 81 Patienten erhielten in der 24wöchigen Behandlungsphase mindestens eine Dosis Berotralstat. Insgesamt waren 66 % der Patienten weiblich und 93 % der Patienten kaukasischer Abstammung, mit einem mittleren Alter von 41,6 Jahren. Laryngeale Angioödem-Attacken in der Anamnese wurden bei 74 % der Patienten berichtet, und 75 % berichteten über eine frühere Anwendung einer Langzeitprophylaxe. Die mediane Attackenrate während der prospektiven Einleitungsphase (Basislinien-Attackenrate) betrug 2,9 pro Monat. Von den in die Studie aufgenommenen Patienten hatten 70 % eine Basislinien-Attackenrate von ≥ 2 Attacken pro Monat.
• -Die Patienten setzten andere prophylaktische HAE-Arzneimittel vor Eintritt in die Studie ab; allerdings durften alle Patienten Rescue-Arzneimittel zur Behandlung von HAE-Durchbruchattacken anwenden.
• -Bei mit Berotralstat behandelten Patienten wurden 51,4 % der Durchbruchattacken mit C1-INH behandelt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung von C1-INH und Berotralstat führte zu keinen identifizierbaren Nebenwirkungen.
• -Orladeyo 150 mg führte gegenüber Placebo, wie in Tabelle 2 gezeigt, im Hinblick auf den primären Endpunkt in der Intent-to-treat(ITT)-Population über einen Zeitraum von 24 Wochen zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Reduktion der Rate der HAE-Attacken. Die prozentuale Reduktion der HAE-Attackenrate war bei Orladeyo 150 mg im Vergleich zu Placebo grösser, unabhängig von der Attackenrate in der Einleitungsphase.
• -Tabelle 2: Reduktion der HAE-Attackenrate in der mit Berotralstat 150 mg behandelten ITT-Population
• -Ergebnis Berotralstat 150 mg (n = 40) Placebo (n = 40a)
• -Rate pro 28 Tage Prozentuale Reduktion gegenüber Placebo (95-%-KI) p-Wert Rate pro 28 Tage
• -HAE-Attackenrate 1,31 44,2 % (23,0, 59,5) < 0,001 2,35
• +Classe pharmacothérapeutique: Autres agents hématologiques, médicaments utilisés pour l’angiÅ“dème héréditaire
• +Mécanisme d’action
• +Le bérotralstat est un inhibiteur de la kallikréine plasmatique. La kallikréine plasmatique est une protéase à sérine qui clive le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM), libérant ainsi de la bradykinine, un puissant vasodilatateur qui accroît la perméabilité vasculaire. Chez les patients atteints d’AOH en raison d’une déficience ou d’un dysfonctionnement du C1-INH, la régulation normale de l’activité de la kallikréine plasmatique est altérée, ce qui entraîne des hausses non contrôlées de l’activité de la kallikréine plasmatique et de la libération de bradykinine, causant des crises d’AOH consistant en un gonflement (angiÅ“dème).
• +Électrophysiologie cardiaque
• +À la Cmax du bérotralstat à l’état d’équilibre à la dose recommandée de 150 mg une fois par jour, l’intervalle QT moyen corrigé a augmenté de 3,4 ms (borne supérieure de l’IC à 90 % de 6,8 ms), ce qui est inférieur au seuil d’inquiétude de 10 ms. À une dose suprathérapeutique de 450 mg une fois par jour, les expositions à l’état d’équilibre étaient 4 fois supérieures à celles de la dose recommandée de 150 mg et l’intervalle QT corrigé a augmenté de 21,9 ms en moyenne.
• +Pharmacodynamique
• +Voir la rubrique «Mécanisme d’action».
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité du bérotralstat a été étudiée dans le cadre de l’étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et à groupes parallèles NCT 03485911.
• +Étude NCT 03485911
• +Cette étude portait sur 120 patients (114 adultes et 6 enfants âgés de 12 ans et plus) atteints d’AOH de type I ou II ayant présenté au moins deux crises confirmées par l’investigateur dans les 8 premières semaines de la période de préinclusion et ayant pris au moins une dose du traitement de l’étude. Neuf des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Les patients ont été randomisés dans l’un des trois groupes parallèles de traitement, stratifiés sur le nombre de crises de référence selon un rapport de 1/1/1 (bérotralstat 110 mg, bérotralstat 150 mg ou placebo, par voie orale une fois par jour, avec de la nourriture) pour une durée de traitement de 24 semaines.
• +Au total, 81 patients ont reçu au moins une dose de bérotralstat sur la durée de traitement de 24 semaines. Globalement, 66 % des patients étaient de sexe féminin et 93 % des patients étaient caucasiens, avec un âge moyen de 41,6 ans. Chez 74 % des patients, des antécédents de crise d’angiÅ“dème laryngé étaient rapportés et 75 % ont signalé une utilisation antérieure de traitement prophylactique à long terme. Le nombre médian de crises au cours de la période prospective de préinclusion (nombre de crises de référence) était de 2,9 par mois. Parmi les patients inclus, 70 % présentaient un nombre de crises de référence supérieur ou égal à 2 crises par mois.
• +Les patients ont interrompu les autres médicaments prophylactiques contre l’AOH avant d’intégrer l’étude; ils étaient cependant tous autorisés à utiliser des médicaments de secours pour traiter les crises d’AOH.
• +Chez les patients traités par bérotralstat, 51,4 % des crises ont été traitées par C1-INH (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). L’utilisation concomitante de C1-INH et de bérotralstat n’a pas entraîné d’effet indésirable identifiable.
• +Orladeyo 150 mg a produit une baisse statistiquement et cliniquement significative du nombre de crises d’AOH par rapport au placebo pendant 24 semaines chez la population en intention de traiter (ITT) sur laquelle se basait le critère d’évaluation principal, comme le montre le tableau 2. Le pourcentage de réduction des crises d’AOH était supérieur avec Orladeyo 150 mg par rapport au placebo, quel que soit le nombre de crises au cours de la période de préinclusion.
• +Tableau 2: Réduction du nombre de crises d’AOH chez la population en ITT sous bérotralstat 150 mg
• +Résultat Berotralstat 150 mg (n = 40) Placebo (n = 40a)
• +Nombre sur 28 jours Pourcentage de réduction par rapport au placebo (IC à 95 %) Valeur de p Nombre sur 28 jours
• +Nombre de crises d’AOH 1,31 44,2 % (23,0; 59,5) < 0,001 2,35
• -a Ein Patient in der ITT-Analyse wurde zu Placebo randomisiert, aber nicht behandelt.
• -Die Reduktion der Attackenraten wurde über 24 Wochen hinweg aufrechterhalten
• -Von den Patienten, die 150 mg Berotralstat erhielten, hatten 58 % eine Reduktion ihrer HAE-Attackenraten von ≥ 50 % gegenüber Studienbeginn, verglichen mit 25 % der Placebo-Patienten.
• -Pädiatrie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Orladeyo wurden in beiden Studien bei 28 jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren untersucht. Das Sicherheitsprofil und die Attackenrate während der Studie waren mit den entsprechenden Beobachtungen bei Erwachsenen vergleichbar.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Berotralstat bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren ist nicht erwiesen.
• -Für Orladeyo wurde eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen aus Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung des hereditären Angioödems zur Prävention von Attacken bei Patienten mit hereditärem Angioödem gewährt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• -Pharmakokinetik
• +a L’un des patients dans l’analyse de la population en ITT a été randomisé dans le groupe placebo mais n’a pas été traité.
• +La réduction du nombre de crises s’est maintenue pendant 24 semaines.
• +Parmi les patients ayant reçu 150 mg de bérotralstat, 58 % ont présenté une réduction supérieure ou égale à 50 % du nombre de crises d’AOH par rapport à la valeur de référence, contre 25 % des patients sous placebo.
• +Pédiatrie
• +La sécurité et l’efficacité d’Orladeyo ont été évaluées chez 28 patients adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans dans le cadre des deux études. Le profil de sécurité et le nombre de crises durant l’étude étaient semblables à ceux observés chez les adultes.
• +La sécurité et l’efficacité du bérotralstat chez les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies.
• +L’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Orladeyo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l’angiÅ“dème héréditaire pour la prévention de crises chez les patients atteints d’angiÅ“dème héréditaire a été différée (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi» pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Anwendung von Berotralstat 150 mg einmal täglich betragen die Cmax und die Fläche unter der Kurve über das Dosierungsintervall (AUCtau) 158 ng/ml (Spanne: 110 bis 234 ng/ml) bzw. 2’770 ng*h/ml (Spanne: 1’880 bis 3’790 ng*h/ml). Die Pharmakokinetik von Berotralstat bei Patienten mit HAE ist der von gesunden Personen ähnlich.
• -Die Exposition gegenüber Berotralstat (Cmax und AUC) steigt mit der Dosis stärker als proportional an, und der Steady-State wird zwischen Tag 6 und 12 erreicht.
• -Auswirkungen von Nahrung
• -Nach Verabreichung zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit wurden keine Unterschiede hinsichtlich der Cmax und AUC von Berotralstat beobachtet. Die mediane tmax war jedoch um 3 Stunden verzögert, von 2 Stunden (Nüchtern) auf 5 Stunden (gesättigt, Spanne: 1 bis 8 Stunden). Berotralstat ist mit Nahrung einzunehmen, um die Wahrscheinlichkeit gastrointestinaler unerwünschter Ereignisse zu minimieren.
• +À la suite de l’administration orale de 150 mg de bérotralstat une fois par jour, la Cmax et l’aire sous la courbe sur l’intervalle posologique (ASCtau) sont de 158 ng/ml (plage: 110 à 234 ng/ml) et de 2 770 ng*h/ml (plage: 1 880 à 3 790 ng*h/ml), respectivement. Les propriétés pharmacocinétiques du bérotralstat chez les patients atteints d’AOH sont semblables à celles chez les personnes saines.
• +L’exposition au bérotralstat (Cmax et ASC) augmente de manière plus que proportionnelle à la dose et l’état d’équilibre est atteint aux jours 6 à 12.
• +Effet des aliments
• +Aucune différence au niveau de la Cmax et de l’ASC du bérotralstat n’a été observée suite à l’administration au cours d’un repas riche en graisses. Le tmax médian a cependant été retardé de 3 heures, passant de 2 heures (à jeun) à 5 heures (avec nourriture, plage: 1 à 8 heures). Le bérotralstat doit être administré avec des aliments afin de limiter les événements indésirables gastro-intestinaux.
• -Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 99 %. Nach einer Einzeldosis von 300 mg radioaktiv markiertem Berotralstat betrug der Blut/Plasma-Quotient ca. 0,92. Im Steady-State betrug für Berotralstat 150 mg einmal täglich das geometrische Mittel (% VK) des Verteilungsvolumens (Vd/F) 3123 Liter (40 %).
• -Metabolismus
• -Berotralstat wird in vitro durch CYP2D6 und CYP3A4 mit niedriger Umsatzrate metabolisiert. Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg radioaktiv markiertem Berotralstat machte Berotralstat 34 % der gesamten Plasmaradioaktivität aus, mit 8 Metaboliten, die jeweils zwischen 1,8 % und 7,8 % der gesamten Radioaktivität ausmachten. Die Strukturen von 5 der 8 Metaboliten sind bekannt. Es ist nicht bekannt, ob einer der Metaboliten pharmakologisch aktiv ist.
• -Berotralstat 150 mg einmal täglich ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4 und ein schwacher Inhibitor von CYP2C9. Berotralstat ist kein Inhibitor von CYP2C19.
• -Beim Doppelten der empfohlenen Dosis ist Berotralstat ein schwacher Inhibitor von P-gp und kein Inhibitor von BCRP.
• -Elimination
• -Nach einer Einzeldosis von 150 mg betrug die mediane Halbwertszeit von Berotralstat ca. 93 Stunden (Spanne: 39 bis 152 Stunden).
• -Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg radioaktiv markiertem Berotralstat wurden ca. 9 % im Urin ausgeschieden (3,4 % unverändert; Spanne: 1,8 % bis 4,7 %), und 79 % wurden in den Fäzes ausgeschieden. Zusätzliche Analysen zeigten, dass ca. 50 % der in den Fäzes wiedergefunden Fraktion unverändertes Berotralstat waren.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass Alter, Geschlecht und Rasse die Pharmakokinetik von Berotralstat nicht wesentlich beeinflussten. Das Körpergewicht wurde als eine Kovariate zur Beschreibung der Variabilität bei Clearance und Verteilungsvolumen identifiziert, was bei Patienten mit geringerem Gewicht zu einer höheren Exposition (AUC und Cmax) führt. Diese Differenz wird jedoch nicht als klinisch relevant angesehen, und für keine dieser demografischen Gruppen sind Dosisanpassungen erforderlich.
• -Leberfunktionsstörung
• -Die Pharmakokinetik einer oralen 150mg-Einzeldosis Berotralstat wurde bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A, B oder C) untersucht. Die Pharmakokinetik von Berotralstat war bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion unverändert. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die Cmax um 77 % erhöht, während die AUC0-inf um 78 % erhöht war. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung war die Cmax um 27 % erhöht, während die AUC0-inf um 6 % vermindert war. Die geschätzte Verlängerung der nach Fridericia korrigierten QT-Zeit (QTcF) bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung betrug bis zu 8,8 Millisekunden (obere Grenze des 2seitigen 90-%-Konfidenzintervalls 13,1 Millisekunden). Die Anwendung von Berotralstat bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B oder C) ist zu vermeiden.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Die Pharmakokinetik einer oralen 200mg-Einzeldosis Berotralstat wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR von weniger als 30 ml/min) untersucht. Im Vergleich zu einer gleichzeitig behandelten Kohorte mit normaler Nierenfunktion (eGFR grösser als 90 ml/min) war die Cmax um 39 % erhöht, während hinsichtlich der AUC kein Unterschied beobachtet wurde. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann das Risiko einer QT-Zeit-Verlängerung vorliegen. Die Anwendung von Berotralstat bei diesen Patienten sollte möglichst vermieden werden.
• -Die Pharmakokinetik von Berotralstat bei Patienten mit hämodialysepflichtigem Nierenversagen wurde nicht untersucht. Angesichts der hohen Plasmaproteinbindung von Berotralstat ist es unwahrscheinlich, dass diese Substanz durch Hämodialyse entfernt wird.
• -Ältere Patienten
• -Berotralstat wurde bei Patienten in einem Alter von über 75 Jahren nicht untersucht; es wird jedoch nicht davon ausgegangen, dass das Alter Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Berotralstat hat.
• -Kinder und Jugendliche
• -Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen an pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 40 kg war die Exposition im Steady-State nach einmal täglicher oraler Anwendung von 150 mg Berotralstat geringfügig höher (29 % höher) als die Exposition bei Erwachsenen, mit einem geschätzten geometrischen Mittel (VK%) der AUCtau von 2 515 ng*h/ml (38,6). Diese Differenz wird jedoch nicht als klinisch relevant angesehen, und für pädiatrische Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 40 kg werden keine Dosisanpassungen empfohlen.
• -Präklinische Daten
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -In nichtklinischen Studien zur chronischen Toxizität bei wiederholter Gabe wurde bei klinisch relevanten Expositionen eine Phospholipidose (Vorliegen schaumiger vakuolisierter Makrophagen) in der Leber von Ratten (mittels Elektronenmikroskopie) beobachtet sowie in Leber, Dünndarm, Lunge, Milz und Lymphgewebe von Ratten und Affen vermutet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
• -In der 2jährigen (Lebenszeit-)Studie bei Ratten wurden Degenerationen/Nekrosen in Skelettmuskelfasern beobachtet. Die Exposition bei der Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkungen (NOEAL) für diese Befunde bei Ratten lag beim 4,5-Fachen der Exposition, die (basierend auf der AUC) bei der klinischen 150mg-Dosis Berotralstat erreicht wurde.
• -Genotoxizität
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Kanzerogenität
• -In einer 6-monatigen Studie bei transgenen Tg.rasH2-Mäusen wurde kein Anstieg der Inzidenz von Tumoren beobachtet. Die Exposition in dieser Studie zur Karzinogenität bei Mäusen betrug das 10-Fache der Exposition, die (basierend auf der AUC) bei der klinischen 150mg-Dosis Berotralstat erreicht wurde.
• -In einer 2jährigen (Lebenszeit-)Studie bei Ratten mit einer Berotralstat-Exposition, die dem 4,5-Fachen der bei der klinischen 150mg-Berotralstat-Dosis erreichten Exposition (basierend auf der AUC) entsprach, wurden seltene Stromasarkome des Endometriums und undifferenzierte Sarkome der Haut festgestellt. Diese Befunde sind nicht schlüssig, wobei die Inzidenz gegenüber den Kontrollgruppen leicht erhöht ist. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Bei Ratten und Kaninchen überwand Berotralstat die Plazentaschranke. Eine Studie zur embryofetalen Entwicklung, die an trächtigen Ratten durchgeführt wurde, welche Berotralstat in Expositionen erhielten, welche dem 9,7-Fachen der bei der klinischen 150mg-Berotralstat-Dosis erreichten Exposition (basierend auf der AUC) entsprachen, zeigte keine Hinweise auf eine Schädigung des sich entwickelnden Fötus. Eine zweite Studie zur embryofetalen Entwicklung bei einer relevanten Nicht-Nagetier-Spezies wurde nicht durchgeführt.
• -Berotralstat wurde an Laktationstag 14 im Plasma von Rattenjungen in einer Konzentration von ca. 5 % der maternalen Plasmakonzentration nachgewiesen.
• -Berotralstat hatte in einer Dosis, die auf einer mg/m2-Basis dem 2,9-Fachen der klinischen 150mg-Berotralstat-Dosis entsprach, keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reich- und Sichtweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 99 %. Après une dose unique de 300 mg de bérotralstat radiomarqué, le ratio sang/plasma était d’environ 0,92. À l’état d’équilibre, la moyenne géométrique (CV%) du Vd/F était de 3 123 l (40 %) pour le bérotralstat 150 mg une fois par jour.
• +Métabolisme
• +Le bérotralstat est métabolisé par le CYP2D6 et par le CYP3A4 avec un faible renouvellement in vitro. Après une dose orale unique de 300 mg de bérotralstat radiomarqué, le bérotralstat représentait 34 % de la radioactivité plasmatique totale, avec 8 métabolites, représentant chacun entre 1,8 % et 7,8 % de la radioactivité totale. Les structures de 5 des 8 métabolites sont connues. On ignore si ces métabolites sont pharmacologiquement actifs.
• +Le bérotralstat à la dose de 150 mg administrée une fois par jour est un inhibiteur modéré du CYP2D6 et du CYP3A4 et un inhibiteur faible du CYP2C9. Le bérotralstat n’est pas un inhibiteur du CYP2C19.
• +Le bérotralstat au double de la dose recommandée est un inhibiteur faible de la Pgp et n’est pas un inhibiteur de la BCRP.
• +Élimination
• +Après une dose unique de 150 mg, la demi-vie médiane du bérotralstat était d’environ 93 heures (plage: 39 à 152 heures).
• +Après une dose orale unique de 300 mg de bérotralstat radiomarqué, environ 9 % ont été excrétés dans l’urine (3,4 % sous forme inchangée; plage: 1,8 % à 4,7 %) et 79 % ont été excrétés dans les selles. Des analyses supplémentaires ont indiqué qu’environ 50 % de la fraction récupérée dans les selles correspondait à du bérotralstat sous forme inchangée.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Des analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l’âge, le sexe et la race n’avaient pas d’incidence significative sur les caractéristiques pharmacocinétiques du bérotralstat. La masse corporelle a été identifiée comme une co-variable décrivant la variabilité de la clairance et du volume de distribution, entraînant une exposition plus élevée (ASC et Cmax) chez les patients au poids plus bas. Cette différence n’est cependant pas considérée comme cliniquement significative et aucun ajustement posologique n’est recommandé pour ces personnes.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Les propriétés pharmacocinétiques d’une dose orale unique de 150 mg de bérotralstat ont été étudiées chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classe A, B ou C de Child-Pugh). Les propriétés pharmacocinétiques du bérotralstat sont restées inchangées chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée, la Cmax a augmenté de 77 %, tandis que l’ASC0-inf a augmenté de 78 %. Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère, la Cmax a augmenté de 27 %, tandis que l’ASC0-inf a diminué de 6 %. L’augmentation estimée de l’intervalle QTcF moyen chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère allait jusqu’à 8,8 ms (borne supérieure de l’IC bilatéral à 90 %: 13,1 ms). L’utilisation du bérotralstat doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classe B ou C de Child-Pugh).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les propriétés pharmacocinétiques d’une dose orale unique de 200 mg de bérotralstat ont été étudiées chez des patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 30 ml/min). Par rapport à une cohorte concurrente présentant une fonction rénale normale (DFGe supérieur à 90 ml/min), la Cmax était 39 % plus élevée, tandis qu’aucune différence n’a été observée pour l’ASC. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les patients présentant une insuffisance rénale sévère peuvent présenter un risque d’allongement de l’intervalle QT. Il est préférable d’éviter l’utilisation du bérotralstat chez ces patients.
• +Les propriétés pharmacocinétiques du bérotralstat chez les patients atteints d’une insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse n’ont pas été étudiées. Au vu du taux de liaison élevé du bérotralstat avec les protéines plasmatiques, il est peu probable qu’il soit éliminé par une hémodialyse.
• +Patients âgés
• +Le bérotralstat n’a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 75 ans; cependant, l’âge ne devrait pas avoir d’incidence sur l’exposition au bérotralstat.
• +Enfants et adolescents
• +Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population qui incluaient des patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg, l’exposition à l’état d’équilibre après administration orale de 150 mg de bérotralstat une fois par jour était légèrement supérieure (29 % plus élevée) à l’exposition des adultes, avec une moyenne géométrique estimée (CV%) de l’ASCtau de 2 515 (38,6) ng*h/ml. Cette différence n’est cependant pas considérée comme cliniquement significative et aucun ajustement posologique n’est recommandé pour les patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg.
• +Données précliniques
• +Toxicité en cas d’administration répétée
• +Dans les études non cliniques de toxicologie chronique en administration répétée, une phospholipidose (présence de macrophages spumeux vacuolisés) a été observée dans le foie de rats (par microscopie électronique) et a été suspectée dans le foie, l’intestin grêle, les poumons, la rate et les tissus lymphoïdes de rats et de singes, à des expositions cliniquement pertinentes. La pertinence clinique de ces observations n’est pas connue.
• +Une dégénérescence/nécrose des myofibrilles squelettiques a été observée dans l’étude de 2 ans (sur toute la durée de la vie) chez les rats. L’exposition à la dose sans effet nocif observé (DSENO) pour ces observations chez le rat correspondait à 4,5 fois l’exposition obtenue (sur la base de l’ASC) avec la dose clinique de 150 mg de bérotralstat.
• +Génotoxicité
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.
• +Carcinogénicité
• +Aucune augmentation des tumeurs n’a été observée dans le cadre d’une étude de 6 mois sur des souris transgéniques Tg rasH2. Dans le cadre de cette étude de carcinogénicité sur des souris, l’exposition correspondait à 10 fois l’exposition obtenue (sur la base de l’ASC) avec la dose clinique de 150 mg de bérotralstat.
• +De rares cas de sarcomes du stroma endométrial et de sarcomes indifférenciés de la peau ont été observés au cours d’une étude de 2 ans (sur toute la durée de vie) chez des rats auxquels du bérotralstat a été administré à une exposition correspondant à 4,5 fois l’exposition obtenue (sur la base de l’ASC) avec la dose clinique de 150 mg de bérotralstat. Ces observations ne sont pas concluantes, avec une incidence légèrement plus élevée que dans les groupes témoins. La pertinence clinique de ces observations n’est pas connue.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Le bérotralstat a traversé la barrière placentaire chez le rat et le lapin. Une étude sur le développement embryofÅ“tal menée sur des rates gestantes, avec administration du bérotralstat à des expositions correspondant à 9,7 fois l’exposition obtenue (sur la base de l’ASC) avec la dose clinique de 150 mg de bérotralstat, n’a mis en évidence aucun effet délétère sur le fÅ“tus en développement. Il n’a pas été réalisé de deuxième étude sur le développement embryofÅ“tal sur une espèce pertinente n’appartenant pas aux rongeurs.
• +Le bérotralstat a été détecté dans le plasma des ratons au jour 14 de lactation à une concentration correspondant à environ 5 % de la concentration plasmatique maternelle.
• +Le bérotralstat n’a eu aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité des rats mâles et femelles à une dose correspondant à 2,9 fois la dose clinique de 150 mg de bérotralstat, sur une base de mg/m².
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungen mit 28 Hartkapseln [B].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Boîte de 28 gélules. [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• +Mise à jour de l’information