• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Daridorexant (als Daridorexant-Hydrochlorid).
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Povidon K 30, Croscarmellose-Natrium, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• -Filmüberzug: Hypromellose, mikrokristalline Cellulose, Glycerol, Talkum, Titandioxid, Eisenoxid gelb (nur 50-mg-Tabletten), Eisenoxid rot, Eisenoxid schwarz.
• -1 Tablette enthält 0,655 mg Natrium.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Daridorexant (sous forme de chlorhydrate de daridorexant).
• +Excipients
• +Noyau des comprimés: mannitol, cellulose microcristalline, povidone K 30, croscarmellose sodique, dioxyde de silicium hautement dispersé, stéarate de magnésium.
• +Pelliculage: hypromellose, cellulose microcristalline, glycérol, talc, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune (uniquement dans les comprimés de 50 mg), oxyde de fer rouge, oxyde de fer noir.
• +Un comprimé contient 0,655 mg de sodium.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -QUVIVIQ wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit Schlafstörungen (Insomnie), deren Symptome seit mindestens 3 Monaten anhalten und eine beträchtliche Auswirkung auf die Tagesaktivität haben.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Tagesdosis für Erwachsene beträgt 50 mg und wird abends innerhalb von 30 Minuten vor dem Schlafengehen eingenommen. Je nach klinischer Einschätzung können einige Patienten mit 25 mg einmal pro Nacht behandelt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Rubrik «Interaktionen»).
• -Die maximale Tagesdosis beträgt 50 mg.
• -Therapiedauer
• -Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Die Angemessenheit der weiteren Behandlung sollte innerhalb von 3 Monaten und danach in regelmässigen Abständen überprüft werden.
• -Klinische Daten für eine kontinuierliche Behandlung von bis zu 12 Monaten sind verfügbar.
• -Die Behandlung kann ohne Titration auf eine niedrigere Dosis beendet werden.
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: 5–6) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Die empfohlene Tagesdosis von QUVIVIQ bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: 7–9) beträgt 25 mg (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: ≥10) wurde QUVIVIQ nicht untersucht und die Behandlung dieser Patienten wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (einschliesslich schwerer Nierenfunktionsstörung) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten über 75 Jahren liegen begrenzte Daten vor. Für Patienten, die älter als 85 Jahre sind, liegen keine Daten vor.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
• -QUVIVIQ ist in der Pädiatrie nicht indiziert.
• -Dosisanpassungen aufgrund von Wechselwirkungen
• -Begleitende Anwendung von mittelstark wirksamen CYP3A4 Inhibitoren
• -Die empfohlene Tagesdosis bei einer Anwendung zusammen mit mittelstark wirksamen Inhibitoren des Cytochroms P450 3A4 (CYP3A4) beträgt 25 mg (siehe Rubrik «Wechselwirkungen»).
• -Der Verzehr von Grapefruit oder Grapefruitsaft am Abend sollte vermieden werden.
• -Begleitende Anwendung von zentral dämpfenden Arzneimitteln
• -Aufgrund von potentiellen zusätzlichen Einflüssen sind bei einer begleitenden Anwendung von zentral dämpfenden Arzneimitteln Anpassungen der Dosis von QUVIVIQ bzw. dem anderen Arzneimittel je nach klinischer Bewertung ggf. erforderlich (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Rubrik «Wechselwirkungen»).
• -Art der Anwendung
• -QUVIVIQ kann zusammen mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden. Erfolgt die Einnahme von QUVIVIQ mit einer sehr fett- und kalorienreichen Mahlzeit oder kurz danach, kann sich das Einschlafen unter Umständen verzögern (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Versäumte Einnahme
• -Vergisst der Patient die Einnahme von QUVIVIQ beim Zubettgehen, sollte er sie nicht während der Nacht nachholen.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der oben genannten Hilfsstoffe.
• -·Narkolepsie
• -·Gleichzeitige Einnahme starker CYP3A4-Inhibitoren (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Ältere Patienten
• -Wegen der allgemeinen Sturzgefahr bei älteren Personen ist Daridorexant in dieser Population mit Vorsicht anzuwenden, obwohl in klinischen Studien keine Zunahme der Sturzhäufigkeit unter Daridorexant im Vergleich zu Placebo beobachtet worden ist.
• -Bei Patienten über 75 Jahren ist QUVIVIQ mit Vorsicht anzuwenden, da nur begrenzte Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten für diese Patientengruppe vorliegen.
• -ZNS dämpfende Wirkung
• -Da Daridorexant die Wachphasen verringert, sind Patienten auf die Gefahren einer Ausübung potentiell gefährlicher Aktivit��ten wie dem Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen von schweren Maschinen hinzuweisen, insbesondere wenn sie sich nicht vollkommen wach fühlen (siehe Rubrik «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
• -Aufgrund von potentiellen zusätzlichen Einflüssen ist bei einer begleitenden Verschreibung von zentral dämpfenden Arzneimitteln zusätzlich zu QUVIVIQ Vorsicht geboten und eine Anpassung der Dosis von entweder QUVIVIQ oder den jeweiligen zentral dämpfenden Arzneimitteln in Erwägung zu ziehen.
• -Wegen der additiven Effekte auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit sollte Patienten davon abgeraten werden, während der Behandlung mit QUVIVIQ Alkohol zu konsumieren (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Schlaflähmung, Halluzination und Kataplexie-ähnliche Symptome
• -In Verbindung mit Daridorexant können Schlaflähmung (beim Übergang zwischen Schlaf- und Wachphasen bis zu mehreren Minuten andauernde Bewegungs- oder Sprechunfähigkeit) und hypnagoge/hypnopompe Halluzinationen (einschliesslich lebhafter und verstörender Wahrnehmungen) auftreten.
• -In Verbindung mit dualen Orexin-Rezeptor-Antagonisten wurden Symptome, die einer leichten Kataplexie ähneln, beobachtet.
• -Bei der Verschreibung von QUVIVIQ hat der verordnende Arzt die Patienten über das Wesen dieser möglichen Ereignisse aufzuklären.
• -Komplexes Schlafverhalten
• -Es wurde von komplexen Schlafmustern unter Anwendung von Hypnotika berichtet (einschliesslich Orexin-Rezeptor-Antagonisten wie QUVIVIQ). Dieses Verhalten umfasst beispielsweise Schlafwandeln, Autofahren im Schlaf und die Beschäftigung mit anderen Aktivit��ten, während man nicht voll- ständig wach ist (z.B. Zubereitung und Essen von Speisen, Führen von Telefongesprächen, sexuell aktiv sein). Die Patienten erinnern sich üblicherweise nicht an diese Ereignisse. Komplexes Schlafverhalten kann bei der erstmaligen oder jeder nachfolgenden Anwendung von Hypnotika, mit oder ohne begleitenden Konsum von Alkohol oder ZNS-dämpfenden Arzneimitteln, auftreten. Die Behandlung mit QUVIVIQ sollte bei Auftreten von komplexem Schlafverhalten sofort beendet werden.
• -Verschlimmerung einer Depression oder Suizidgedanken
• -Bei primär depressiven Patienten die mit Hypnotika behandelt werden, wurden eine Verschlimmerung der Depression, Suizidgedanken und suizidale Handlungen beobachtet. Wie bei anderen Hypnotika ist auch bei der Anwendung von QUVIVIQ bei Patienten mit Symptomen einer Depression Vorsicht geboten.
• -In klinischen Studien der Phase 3 wurde in einzelnen Fällen das Auftreten von Suizidgedanken beobachtet (1 Fall bei Daridorexant 10 mg, 1 Fall bei Daridorexant 25 mg, 1 Fall bei Daridorexant 50 mg sowie 1 Fall bei Placebo; die 3 bei Daridorexant beobachteten Ereignisse traten bei Studienteilnehmern mit bereits bestehenden psychischen Erkrankungen auf). Suizidgedanken können bei Patienten mit Depression auftreten und erfordern ggf. entsprechende Vorsichtsmassnahmen.
• -Patienten mit psychiatrischen und neurologischen Begleiterkrankungen
• -In die klinischen Studien der Phase 3 wurde nur eine geringe Anzahl von Patienten mit psychiatrischen Begleiterkrankungen eingeschlossen. Patienten mit akuten und instabilen psychiatrischen und somatischen Zuständen, mit Alkohol- oder Substanzmissbrauchsstörungen, mit Restless Legs-Syndrom, zirkadianer Schlaf-Wach-Rhythmusstörung, REM-Schlaf-Verhaltensstörung oder Narkolepsie waren von den pivotalen Studien ausgeschlossen worden. Weiterhin waren in diese Studien keine Patienten mit Parkinson-, Alzheimer- oder Huntington-Erkrankung eingeschlossen worden. Bei Patienten mit instabilen psychiatrischen oder neurologischen Begleiterkrankungen sollte QUVIVIQ mit Vorsicht angewendet werden, da Wirksamkeit und Sicherheit von QUVIVIQ bei diesen Patienten nicht geprüft wurde.
• -Patienten mit Atemwegserkrankungen
• -Bei einer Studie bei Patienten mit leichtem bis mässigem obstruktivem Schlafapnoe-Syndrom (OSA; im Apnoe-Hypopnoe-Index 5 bis < 30 Ereignisse pro Stunde Schlaf) erhöhte Daridorexant nicht die Häufigkeit von Apnoe-/Hypopnoe-Ereignissen und führte nicht zu einem Abfall der Sauerstoffsättigung im Blut. Bei Patienten mit schwerem OSA (Apnoe-Hypopnoe-Index ≥30 Ereignisse pro Stunde) wurde Daridorexant nicht untersucht.
• -Bei einer Studie bei Patienten mit mittelschwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD [Verhältnis der Einsekundenkapazität (FEV1) zur forcierten Vitalkapazität (FVC) ≤70 % und 40 % ≤ FEV1< 80 % vorhergesagt]) führte Daridorexant nicht zu einem Abfall der Sauerstoffsättigung. Bei Patienten mit schwerer COPD (FEV1< 40 % vorhergesagt) wurde Daridorexant nicht untersucht.
• -Bei einer Verschreibung von QUVIVIQ bei Patienten mit schwerem OSA und schwerer COPD ist Vorsicht geboten.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Potential eines Arzneimittel- oder Drogenmissbrauchs
• -Bei einer Phase 1 Studie mit 72 Gelegenheitskonsumenten von Betäubungsmitteln wurde die Auswirkung von einer Einzeldosis Daridorexant (therapeutische Dosis von 50 mg sowie Dosisstärken von 100 mg und 150 mg), Zolpidem (30 mg), Suvorexant (150 mg) und Placebo auf die subjektive Einstufung des «Substanzgefallens» untersucht.
• -Bei der therapeutischen Dosis von 50 mg erhielt Daridorexant eine signifikant niedrigere «Substanzgefallen»-Einstufung als supratherapeutische Dosen von Zolpidem (30 mg) und Suvorexant (150 mg). Bei den supratherapeutischen Dosisstärken 100 mg und 150 mg erhielt Daridorexant ähnliche «Substanzgefallen»-Einstufungen wie Zolpidem (30 mg) und Suvorexant (150 mg). Im Vergleich zu Placebo erhielten sowohl Daridorexant als auch Zolpidem und Suvorexant eine höhere «Substanzgefallen»-Einstufung.
• -In Placebo-kontrollierten klinischen Studien der Phase 3, bei denen 1'232 Studienteilnehmer mit Schlaflosigkeit bis zu 12 Monate lang mit Daridorexant behandelt wurden, gab es keine Hinweise auf das Potential eines Missbrauchs.
• -Da für Personen mit einer Anamnese von Missbrauch oder Abhängigkeit von Alkohol oder anderen Substanzen ein erhöhtes Risiko für den Missbrauch von QUVIVIQ bestehen kann, sollten diese Patienten sorgfältig beobachtet werden.
• -Untersuchungen auf Entzugssymptome und Rebound-Insomnie
• -In den klinischen Studien der Phase 3 wurden keine Rebound-Insomnie oder Entzugssymptome nach Beendigung der Behandlung mit Daridorexant beobachtet. Rebound-Insomnie wurde einen Tag nach Beendigung der Behandlung mittels Polysomnografie sowie über 7 Tage nach Beendigung der Behandlung subjektiv mittels Schlaftagebuch untersucht. Mögliche Entzugssymptome wurden nach Beendigung der Behandlung mit Daridorexant ��ber 7 Tage mit dem Fragebogen BWSQ und über 30 Tage anhand der Meldung von UE untersucht. Bislang liegen keine ausreichenden Informationen zu möglicherweise später auftretender Rebound-Insomnie oder zu verzögert auftretenden Entzugssymptomen jenseits der in den klinischen Phase-3-Studien erfassten Zeiträume vor.
• -Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• -Natrium
• -QUVIVIQ enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natrium-frei».
• -Interaktionen
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Daridorexant
• -CYP3A4-Inhibitoren
• -Bei gesunden Studienteilnehmern erhöhte die begleitende Anwendung des mittelstark wirksamen CYP3A4-Inhibitors Diltiazem (240 mg einmal täglich) zusätzlich zu Daridorexant 25 mg den Expositionsparameter AUC von Daridorexant um das 2,4-Fache und den Expositionsparameter Cmax um das 1,4-Fache. Bei Patienten, die mittelstark wirksame CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Ciclosporin) anwenden, ist die empfohlene Dosis von QUVIVIQ 25 mg.
• -Studien zu stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren wurden nicht durchgeführt. Die begleitende Anwendung von stark wirksamen CYP3A4-Inhibitoren (wie Itraconazol, Clarithromycin oder Ritonavir) zusätzlich zu QUVIVIQ ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Der Konsum von Grapefruit oder Grapefruitsaft am Abend ist zu vermeiden.
• -CYP3A4-Induktoren
• -Bei gesunden Studienteilnehmern senkte die begleitende Anwendung des mittelstark wirksamen CYP3A4-Induktors Efavirenz (600 mg einmal täglich [Once Daily, OD]) den Expositionsparameter AUC von Daridorexant um 61 % und den Expositionsparameter Cmax von Daridorexant um 35 %.
• -Gemäss diesen Ergebnissen kann die begleitende Anwendung eines mittelstark oder stark wirksamen CYP3A4-Induktors die QUVIVIQ-Exposition wesentlich reduzieren, was die Wirksamkeit beeinträchtigen könnte.
• -Mittel, die den pH-Wert im Magen beeinflussen
• -Die Löslichkeit von Daridorexant ist vom pH-Wert abhängig. Bei gesunden Studienteilnehmern senkte die begleitende Anwendung des Magensäurehemmers Famotidin (40 mg) den Expositionsparameter Cmax von Daridorexant um etwa 39 %, während der Expositionsparameter AUC unverändert blieb.
• -Bei der begleitenden Anwendung von Behandlungen zur Hemmung der Magensäure zusätzlich zu QUVIVIQ ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Alkohol
• -Bei gesunden Studienteilnehmern hatte Alkoholkonsum keinen relevanten Einfluss auf die PK von Daridorexant 50 mg.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +QUVIVIQ est indiqué chez l'adulte pour le traitement des troubles de l'insomnie caractérisés par des symptômes présents depuis au moins 3 mois et avec un impact significatif sur le fonctionnement pendant la journée.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La dose journalière recommandée pour les adultes est de 50 mg à prendre le soir dans les 30 minutes avant le coucher. En fonction de l'évaluation clinique, certains patients peuvent être traités avec la dose de 25 mg une fois par jour, le soir (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +La dose journalière maximale est de 50 mg.
• +Durée du traitement
• +La durée du traitement doit être la plus courte possible. La pertinence de poursuivre le traitement doit être évaluée dans les 3 mois après l'initiation du traitement, puis à des intervalles réguliers.
• +Des données cliniques sont disponibles pour un traitement continu allant jusqu'à 12 mois.
• +Le traitement peut être interrompu sans diminution progressive de la dose.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh: 5–6) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +La dose journalière recommandée de QUVIVIQ chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh: 7–9) est de 25 mg (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +QUVIVIQ n'a pas été étudié et n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh: ≥10) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (y compris sévère) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (> 65 ans). Des données limitées sont disponibles chez les patients de plus de 75 ans. Aucune donnée n'est disponible chez les patients de plus de 85 ans.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité pour les enfants et les adolescents ne sont pas établies.
• +QUVIVIQ n'est pas indiqué en pédiatrie.
• +Ajustements de la posologie du fait d'interactions
• +Administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4
• +La dose journalière recommandée en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) est de 25 mg (voir rubrique «Interactions»).
• +La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse le soir doit être évitée.
• +Administration concomitante de dépresseurs du système nerveux central
• +En cas d'administration concomitante de médicaments dépresseurs du SNC, des ajustements posologiques de QUVIVIQ et/ou des autres médicaments peuvent être nécessaires sur la base d'une évaluation clinique en raison d'effets potentiellement additifs (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Mode d'administration
• +QUVIVIQ peut être pris avec ou sans nourriture. Cependant, la prise de QUVIVIQ pendant ou peu après un repas riche en graisses et en calories peut, dans certaines circonstances, retarder l'endormissement (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Dose oubliée
• +Si un patient oublie de prendre QUVIVIQ au moment du coucher, cette dose ne doit pas être prise pendant la nuit.
• +Contre-indications
• +·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés ci-dessus.
• +·Narcolepsie.
• +·Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique «Interactions»).
• +Mises en garde et précautions
• +Patients âgés
• +En raison du risque général de chutes chez les personnes âgées, la daridorexant doit être utilisé avec précaution dans cette population, bien que les études cliniques n'aient montré aucune augmentation de l'incidence des chutes sous daridorexant par rapport au placebo.
• +QUVIVIQ doit être administré avec précaution chez les patients de plus de 75 ans, car les données d'efficacité et de sécurité sont limitées dans cette population.
• +Effets dépresseurs sur le SNC
• +Étant donné que le daridorexant réduit l'état d'éveil, il convient de mettre en garde les patients contre le risque de pratique d'activit��s potentiellement dangereuses, telles que la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines lourdes, en particulier lorsqu'ils ne se sentent pas parfaitement réveillés (voir rubrique «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• +La prudence s'impose lors de la prescription concomitante de QUVIVIQ avec des médicaments dépresseurs du SNC en raison des effets potentiellement additifs, et un ajustement de la posologie de QUVIVIQ ou des dépresseurs du SNC doit être envisagé.
• +En raison des effets additifs sur les performances psychomotrices, il est déconseillé aux patients de consommer de l'alcool pendant le traitement par QUVIVIQ (voir rubrique «Interactions»).
• +Paralysie du sommeil, hallucinations et symptômes de type cataplexie
• +Une paralysie du sommeil (incapacité à bouger ou à parler pendant plusieurs minutes au cours des transitions entre les états de sommeil et d'éveil) et des hallucinations hypnagogiques/hypnopompiques, y compris des perceptions vives et perturbantes, peuvent survenir avec le daridorexant.
• +Des symptômes similaires à une cataplexie légère ont été observés en association avec des antagonistes des récepteurs de l'orexine.
• +Lors de la prescription de QUVIVIQ, le médecin doit expliquer aux patients la nature de ces éventuels événements.
• +Comportement complexe du sommeil
• +Des comportements complexes du sommeil ont été rapportés lors de l'utilisation d'hypnotiques (y compris d'antagonistes des récepteurs de l'orexine, comme QUVIVIQ). Ce comportement comprend, par exemple, le somnambulisme, la conduite en dormant et la réalisation d'autres activit��s, alors que l'on n'est pas totalement éveillé (p.ex. préparer et manger de la nourriture, passer des appels téléphoniques, avoir une activité sexuelle). Les patients ne se souviennent généralement pas de ces événements. Un comportement complexe du sommeil peut apparaître lors de la première utilisation ou lors de toute utilisation ultérieure d'hypnotiques, avec ou sans consommation concomitante d'alcool ou de médicaments dépresseurs du SNC. Le traitement par QUVIVIQ doit être interrompu immédiatement dès l'apparition d'un comportement complexe du sommeil.
• +Aggravation de la dépression et des idées suicidaires
• +Chez les patients souffrant principalement de dépression et traités par des hypnotiques, une aggravation de la dépression et des pensées et actions suicidaires ont été rapportées. Comme avec les autres hypnotiques, QUVIVIQ doit être administré avec précaution chez les patients présentant des symptômes de dépression.
• +Des cas isolés d'idées suicidaires ont été rapportés dans les études cliniques de Phase 3 (un cas avec daridorexant à 10 mg, un cas avec daridorexant à 25 mg, un cas avec daridorexant à 50 mg, ainsi qu'un cas avec le placebo; les 3 événements observés avec daridorexant sont apparus chez des sujets présentant des affections psychiques préexistantes). Des pensées suicidaires peuvent apparaître chez les patients souffrant de dépression. C'est pourquoi, des mesures de protection appropriées peuvent être nécessaires le cas échéant.
• +Patients présentant des comorbidités psychiatriques et neurologiques
• +Dans les études cliniques de Phase 3, seul un faible nombre de patients ont été inclus avec des comorbidités psychiatriques. Les patients présentant des états psychiatriques et somatiques aigus et instables, des dépendances à l'alcool ou à des substances illicites, le syndrome des jambes sans repos, des troubles du rythme circadien, trouble du comportement en sommeil paradoxal ou narcolepsie ont été exclus des études pivots. En outre, aucun patient atteint de la maladie de Parkinson, d'Alzheimer ou de Huntington n'a été inclus dans ces études. QUVIVIQ doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des comorbidités psychiatriques ou neurologiques, car l'efficacité et la sécurité de QUVIVIQ n'ont pas été étudiées chez ces patients.
• +Patients présentant des affections respiratoires
• +Lors d'une étude menée sur des patients présentant un syndrome d'apnée obstructive du sommeil d'intensité légère à modérée (SAOS; indice d'apnée-hypopnée de 5 à < 30 événements par heure de sommeil), la prise de daridorexant n'a pas augmenté la fréquence d'apnée/d'hypopnée ni provoqué de désaturation en oxygène dans le sang. Le daridorexant n'a pas été étudié chez les patients présentant un SAOS sévère (indice d'apnée-hypopnée ≥30 événements par heure).
• +Lors d'une étude menée sur des patients souffrant d'une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée [rapport de la capacité de volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS1) sur la capacité vitale forcée (CVF) ≤70 % et 40 % ≤ VEMS1< 80 % de la valeur prédite]), le daridorexant n'a pas entraîné de baisse de la saturation en oxygène. Le daridorexant n'a pas été étudié chez les patients présentant une BPCO sévère (VEMS1< 40 % de la valeur prédite).
• +La prudence s'impose lors de la prescription de QUVIVIQ à des patients atteints d'un SAOS sévère et d'une BPCO sévère.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Possibilité d'abus de médicaments et de drogues
• +Lors d'une étude de Phase 1 menée sur 72 consommateurs occasionnels de stupéfiants, l'effet d'une dose unique de daridorexant (dose thérapeutique de 50 mg, ainsi que des dosages à 100 mg et 150 mg), de zolpidem (30 mg), de suvorexant (150 mg) et de placebo a été étudié par rapport à la classification subjective «d'attrait du médicament».
• +À la dose thérapeutique de 50 mg, daridorexant a obtenu un niveau d'«attrait du médicament» significativement plus faible par rapport aux doses suprathérapeutiques de zolpidem (30 mg) et de suvorexant (150 mg). Aux doses suprathérapeutiques de 100 mg et de 150 mg, daridorexant a obtenu des niveaux d'«attrait du médicament» similaires au zolpidem (30 mg) et au suvorexant (150 mg). Par rapport au placebo, daridorexant, ainsi que le zolpidem et le suvorexant ont obtenu un niveau d'«attrait du médicament» plus important.
• +Dans des études cliniques de Phase 3 contrôlées versus placebo, chez les 1 232 sujets souffrant d'insomnie traités par daridorexant pendant une période allant jusqu'à 12 mois, aucune preuve de potentiel d'abus n'a été mise en évidence.
• +Étant donné que chez les personnes présentant une anamnèse d'abus ou de dépendance à l'alcool ou à d'autres substances, un risque accru d'abus de QUVIVIQ peut exister, ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
• +Évaluations des symptômes de sevrage et rebond de l'insomnie
• +Dans les études de Phase 3, aucun rebond de l'insomnie ni symptômes de sevrage n'ont été observés à la fin du traitement par daridorexant. Un rebond de l'insomnie a été évalué un jour suivant la fin du traitement au moyen d'une polysomnographie, ainsi que sept jours suivant la fin du traitement de façon subjective à l'aide d'un journal du sommeil. Des symptômes de sevrage éventuels ont été évalués suivant la fin du traitement par daridorexant �� 7 jours à l'aide du Questionnaire BWSQ (Benzodiazepine Withdrawal Symptoms Questionnaire) et à 30 jours à l'aide de la déclaration des EI. À ce jour, il n'existe pas suffisamment de données relatives à l'apparition éventuellement retardée d'un rebond de l'insomnie ou de symptômes de sevrages retardés au-delà des périodes couvertes par les études cliniques de Phase 3.
• +Excipients revêtant un intérêt particulier
• +Sodium
• +QUVIVIQ contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du daridorexant
• +Inhibiteurs du CYP3A4
• +Chez des sujets sains, l'administration concomitante de 25 mg de daridorexant et de diltiazem (240 mg une fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP3A4, a augmenté les paramètres d'exposition au daridorexant ASC et Cmax, respectivement, de 2,4 fois et 1,4 fois. Chez les patients prenant des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple, de l'érythromycine, de la ciprofloxacine, de la cyclosporine), la dose recommandée de QUVIVIQ est de 25 mg.
• +Aucune étude clinique n'a été menée avec un inhibiteur puissant du CYP3A4. L'utilisation concomitante de QUVIVIQ avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, clarithromycine, ritonavir) est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).
• +La consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse le soir doit être évitée.
• +Inducteurs du CYP3A4
• +Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'éfavirenz (600 mg une fois par jour), un inducteur modéré du CYP3A4, a diminué les paramètres d'exposition au daridorexant ASC et Cmax, respectivement, de 61 % et 35 %.
• +D'après ces résultats, l'utilisation concomitante avec un inducteur modéré ou puissant du CYP3A4 diminue substantiellement l'exposition au QUVIVIQ, ce qui peut réduire son efficacité.
• +Modificateurs du pH gastrique
• +La solubilité de daridorexant est dépendante du pH. Chez des sujets sains, l'administration concomitante de famotidine (40 mg), un inhibiteur de la sécrétion d'acide gastrique, a diminué le paramètre d'exposition au daridorexant Cmax d'environ 39 %, tandis que le paramètre d'exposition ASC est resté inchangé.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lorsque QUVIVIQ est utilisé de manière concomitante avec des traitements qui réduisent l'acidité gastrique.
• +Alcool
• +Chez des sujets sains, la consommation d'alcool n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de 50 mg de daridorexant.
• -Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die begleitende Anwendung des selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmers (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) Citalopram 20 mg keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Daridorexant 50 mg.
• -Einfluss von Daridorexant auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -CYP-Substrate
• -Daridorexant hemmt mehrere CYP-Enzyme in vitro. Die stärkste Hemmung wurde bei CYP3A4 mit einer Ki von 4,6–4,8 μM beobachtet. Weniger stark ausgeprägt war die Inhibition von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 mit IC50-Werten im Bereich von 8,2–19 μM. Daridorexant induziert die mRNA-Expression von CYP3A4 in humanen Hepatozyten mit einer EC50 von 2,3 μM und in geringerem Ausmass auch diese von CYP2C9 und CYP2B6. Die Hochregulierung aller CYP-Enzyme erfolgt über die Aktivierung des PXR-Rezeptors mit einer EC50 von 2,3 μM Daridorexant induziert nicht CYP1A2.
• -In einer klinischen Studie bei gesunden Studienteilnehmern, die Daridorexant und das sensitive CYP3A4-Substrat Midazolam erhielten, hatte Daridorexant 25 mg (steady-state) keinen Einfluss auf die PK von Midazolam (Abnahme von Cmax und AUC0-24 um 6 % bzw. 2 %). Dies weist darauf hin, dass bei dieser Dosisstärke keine CYP3A4-Induktion oder CYP3A4-Inhibition vorliegt. QUVIVIQ kann ohne Dosisanpassung zusammen mit CYP3A4-Substraten (z.B. Simvastatin, Ticagrelor) eingenommen werden.
• -Aufgrund fehlender klinischer Daten zur 50-mg-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Substraten einschliesslich oraler Kontrazeptiva Vorsicht geboten. Bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite ist eine engmaschige Kontrolle der Sicherheit und Wirksamkeit erforderlich, wenn sich die gemeinsame Anwendung nicht vermeiden lässt.
• -Aufgrund fehlender Daten sind bei der gleichzeitigen Anwendung mit CYP2C9-Substraten Vorsicht und eine engmaschige Wirksamkeitskontrolle bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite angezeigt.
• -Arzneimittel-Transportsubstrate
• -Gemäss In-vitro-Studien hemmt Daridorexant mehrere Arzneimittel-Transportproteine, wobei die stärkste Hemmung bei BCRP beobachtet wurde, mit einem IC50-Wert von 3,0 µM. Die Hemmung von anderen Arzneimittel-Transportproteinen, einschliesslich OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1, MATE-2K und MATE1 sowie P-gp/MDR1 war weniger ausgeprägt, mit IC50-Werten im Bereich von 8,4–71 µM. Es wurde keine Hemmung von OAT1 und OCT2 beobachtet.
• -In einer klinischen Studie bei gesunden Studienteilnehmern, die Daridorexant und das Substrat des Brustkrebsresistenzproteins (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) Rosuvastatin erhielten, hatte Daridorexant 25 mg (steady-state) keinen Einfluss auf die PK von Rosuvastatin (Abnahme von Cmax und AUC0-∞ um jeweils 7 %). Dies weist darauf hin, dass bei dieser Dosisstärke keine BCRP-Inhibition vorliegt. Aufgrund fehlender klinischer Daten zur 50-mg-Dosis ist bei gleichzeitiger Anwendung von QUVIVIQ und BCRP-Substraten (z.B. Rosuvastatin, Imatinib) Vorsicht geboten.
• -Aufgrund des Fehlens von klinischen Daten sollte die gleichzeitige Gabe von QUVIVIQ mit P-gp-Substraten (z.B. Digoxin, Dabigatran) mit Vorsicht erfolgen, unter engmaschiger Überwachung im Falle von Arzneimitteln mit einer geringen therapeutischen Breite (z.B. Digoxin).
• -Alkohol
• -Bei gesunden Studienteilnehmern führte die gleichzeitige Aufnahme von Alkohol zu einer verzögerten Aufnahme von Daridorexant (tmax um 1,25 h verlängert). Die Daridorexant-Exposition (Cmax und AUC) sowie t½ blieben unverändert.
• +Chez des sujets sains, l'administration concomitante de citalopram 20 mg, un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de 50 mg de daridorexant.
• +Effet de daridorexant sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +Substrats des CYP
• +Le daridorexant inhibe plusieurs enzymes CYP in vitro. La plus forte inhibition a été observée sur ll CYP3A4 avec un Ki de 4,6-4,8 μM. L'inhibition des CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19 était moins prononcée, avec des valeurs de CI50 comprises entre 8,2 et 19 μM. Le daridorexant induit l'expression de l'ARNm de CYP3A4 dans les hépatocytes humains avec une CE50 de 2,3 μM et, dans une moindre mesure, de CYP2C9 et CYP2B6. La régulation positive de toutes les enzymes CYP est médiée par l'activation du récepteur PXR avec une CE50 de 2,3 μM. Le daridorexant n'induit pas le CYP1A2.
• +Dans une étude clinique menée chez des sujets sains ayant reçu du daridorexant et du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, daridorexant 25 mg (état d'équilibre) n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du midazolam (baisse de Cmax et ASC0-24, respectivement, de 6 % et 2 %). Cela indique qu'à cette dose, il n'existe pas d'induction ni d'inhibition du CYP3A4. QUVIVIQ peut être administré de manière concomitante avec des substrats du CYP3A4 (p.ex. simvastatine, ticagrelor) sans ajustement de la posologie.
• +En raison de l'absence de données cliniques relatives à la dose de 50 mg, des précautions d'utilisation doivent s'appliquer en cas d'administration concomitante avec des substrats du CYP3A4, incluant les contraceptifs oraux. Pour les médicaments à index thérapeutique étroit, une surveillance étroite de la sécurité et de l'efficacité est requise, lorsque l'administration concomitante ne peut être évitée.
• +En raison de l'absence de données, des précautions d'utilisation doivent s'appliquer en cas d'administration concomitante avec des substrats du CYP2C9, ainsi qu'une surveillance étroite de l'efficacité en cas d'utilisation de médicaments à index thérapeutique étroit.
• +Substrats des transporteurs de médicaments
• +D'après des études in vitro, le daridorexant est un inhibiteur de plusieurs protéines de transport des médicaments, l'inhibition la plus forte étant observée pour le BCRP à une valeur CI50 de 3,0 µM. L'inhibition d'autres protéines de transport des médicaments, y compris OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1, MATE-2K et MATE1, ainsi que P-gp/MDR1 était moins prononcée avec des valeurs CI50 situées dans l'intervalle allant de 8,4 à 71 µM. Aucune inhibition d'OAT1 et d'OCT2 n'a été observée.
• +Dans une étude clinique menée chez des sujets sains ayant reçu du daridorexant et de la rosuvastatine, un substrat de la Protéine de Résistance au Cancer du Sein (Breast Cancer Resistance Protein - BCRP), daridorexant 25 mg (état d'équilibre) n'a pas affecté la pharmacocinétique de la rosuvastatine (baisse de Cmax et ASC0-∞ de, respectivement, 7 %). Cela indique qu'à cette dose, il n'existe pas d'inhibition de la BCRP. En raison de l'absence de données cliniques relatives à la dose de 50 mg, il convient de rester prudent lors de l'utilisation concomitante de QUVIVIQ avec des substrats du BCRP (p. ex., rosuvastatine, imatinib).
• +En l'absence de données cliniques, l'administration simultanée de QUVIVIQ avec des substrats de la P-gp (par exemple, la digoxine, le dabigatran) doit être envisagée avec prudence, ainsi qu'une surveillance étroite en cas de médicaments à index thérapeutique étroit (par exemple, la digoxine).
• +Alcool
• +Chez des sujets sains, la prise concomitante d'alcool a entraîné une absorption prolongée du daridorexant (tmax augmentée de 1,25 h). L'exposition au daridorexant (Cmax et ASC) et la t1⁄2 sont restées identiques.
• -Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die begleitende Anwendung von Daridorexant 50 mg keinen Einfluss auf die PK von Citalopram im Kumulationsgleichgewicht.
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Alkohol
• -Die Anwendung von Daridorexant 50 mg im Zusammenwirken mit Alkohol hatte zusätzlichen (additiven) Einfluss auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit.
• +Chez des sujets sains, l'administration concomitante de daridorexant 50 mg n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du citalopram à l'état d'équilibre.
• +Interactions pharmacodynamiques
• +Alcool
• +L'administration de daridorexant 50 mg en association avec de l'alcool a entraîné des effets additifs sur les performances psychomotrices.
• -Bei gesunden Studienteilnehmern wurden bei der begleitenden Anwendung von Daridorexant 50 mg zusätzlich zu Citalopram 20 mg im Kumulationsgleichgewicht keine relevanten Interaktionen in Bezug auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit beobachtet.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Zur Anwendung von Daridorexant bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Einflüsse in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -QUVIVIQ darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Daridorexant aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.
• -Stillzeit
• -Es liegen am Menschen keine Daten vor, ob Daridorexant oder dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien zeigten den Übertritt von Daridorexant und dessen Abbauprodukten (Metaboliten) in die Milch.
• -Es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit QUVIVIQ zu unterbrechen sind. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch die medizinische Notwendigkeit der Therapie mit QUVIVIQ für die Frau zu berücksichtigen. Gestillte Kinder, deren Mütter Daridorexant einnahmen, sind auf übermässige Somnolenz zu überwachen.
• -Fertilit��t
• -Zum Einfluss einer Daridorexant-Exposition auf die Fertilit��t beim Menschen liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilit��t (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Hypnotika haben einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und wirkstoffkontrollierten Crossover-Studie mit vier Behandlungsarmen wurden bei gesunden Studienteilnehmern im Alter von 50 bis 79 Jahren mithilfe eines Fahrsimulators die Einflüsse einer nächtlichen Anwendung von Daridorexant auf die Fahrleistung am nächsten Morgen (9 Stunden nach der Anwendung) untersucht. Die Untersuchungen wurden nach einer Nacht (Erstdosis) sowie nach 4 aufeinanderfolgenden Nächten von einer Behandlung mit Daridorexant 50 mg und Daridorexant 100 mg durchgeführt. Als wirkstoffhaltiges Vergleichspräparat diente Zopiclone 7,5 mg.
• -Gemäss der Standardabweichung der lateralen Position (Standard Deviation of Lateral Position, SDLP) beeinträchtigte Daridorexant die simulierte Fahrleistung am Morgen nach Anwendung der Erstdosis. Bei Daridorexant 50 mg war der Einfluss geringer als bei Daridorexant 100 mg. Nach 4 aufeinanderfolgenden Nächten der Anwendung wurde bei beiden Dosisstärken kein Einfluss auf die Fahrleistung festgestellt. Zopiclone führte bei beiden Zeitpunkten zu einer signifikanten Beeinträchtigung der simulierten Fahrleistung.
• -Die Patienten sind auf die Gefahren einer Ausübung potenziell gefährlicher Aktivit��ten, eines Führens von Fahrzeugen oder eines Bedienens von schweren Maschinen, wenn sie nicht vollkommen wach und aufmerksam sind, hinzuweisen, insbesondere in den ersten Tagen der Behandlung (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Um dieses Risiko zu minimieren, wird ein Zeitraum von mindestens 9 Stunden zwischen der Einnahme von QUVIVIQ und dem Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen empfohlen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die Sicherheit von Daridorexant wurde im Rahmen von drei Placebo-kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 untersucht (zwei 3 monatige konfirmatorische Studien mit identischem Design [Studie 1 und Studie 2] sowie eine 9 monatige Verlängerungsstudie [Studie 3]). Studie 1 umfasste Daridorexant in den Dosisstärken 50 mg sowie 25 mg, Studie 2 Daridorexant in den Dosisstärken 25 mg sowie 10 mg. Insgesamt erhielten 1'847 Studienteilnehmer (darunter etwa 40 % ältere Studienteilnehmer [≥65 Jahre alt]) Daridorexant 50 mg (n = 308), Daridorexant 25 mg (n = 618), Daridorexant 10 mg (n = 306) oder Placebo (n = 615). Insgesamt wurden 490 Studienteilnehmer mindestens 6 Monate lang und 314 Studienteilnehmer mindestens 12 Monate lang mit Daridorexant behandelt.
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten (bei mindestens 2 % der Studienteilnehmer und mit einem Unterschied > 1 % zu Placebo) gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der doppelblinden Behandlung in Studie 1 und Studie 2 waren Kopfschmerzen (6 % bei Daridorexant 50 mg, 5 % bei Daridorexant 25 mg und 4 % bei Placebo) sowie Somnolenz (2 % bei Daridorexant 50 mg, 3 % bei Daridorexant 25 mg und 2 % bei Placebo).
• -Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von leichter bis mässiger Ausprägung. In Bezug auf die Häufigkeit oder den Schweregrad der unerwünschten Wirkungen wurden keine Hinweise auf einen Kausalzusammenhang mit der Dosis beobachtet. Das Profil unerwünschter Wirkungen älterer Studienteilnehmer entsprach jenem jüngerer Studienteilnehmer.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -Tabelle 1 enthält unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 2 % der mit Daridorexant behandelten Studienteilnehmern von Studie 1 und Studie 2 und zudem häufiger (≥1 %) aufgetreten sind als bei Studienteilnehmern von Studie 1 und Studie 2, die Placebo erhalten haben.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit gemäss folgender Konvention des Medizinischen Wörterbuchs für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) geordnet:
• -«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, < 1/100), «selten» (≥1/10'000, < 1/1'000), «sehr selten (< 1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeit
• -Psychiatrische Erkrankungen Halluzinationen Gelegentlich
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Häufig
• -Somnolenz Häufig
• -Schwindelgefühl Häufig
• -Schlaflähmung Gelegentlich
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Ermüdung Häufig
• -Gastrointestinale Erkrankungen Übelkeit Häufig
• +Chez des sujets sains, aucune interaction significative sur les performances psychomotrices n'a été observée lors de l'administration concomitante de daridorexant 50 mg et de citalopram 20 mg à l'état d'équilibre.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de daridorexant chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères concernant la toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»).
• +QUVIVIQ ne doit pas être utilisé pendant la grossesse que si l'état clinique de la femme enceinte justifie le traitement avec daridorexant.
• +Allaitement
• +Il n'existe aucune donnée disponible chez l'homme indiquant si daridorexant ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Toutefois, des études animales ont montré que daridorexant et ses produits de dégradation (métabolites) passent dans le lait maternel.
• +Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement ou le traitement par QUVIVIQ. De plus, il faut tenir compte non seulement des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant, mais également de la nécessité du traitement médical par QUVIVIQ pour la femme. Les nourrissons allaités dont la mère prend daridorexant doivent être surveillés pour un risque de somnolence excessive.
• +Fertilit��
• +Il n'existe pas de données concernant l'effet d'une exposition au daridorexant sur la fertilit�� chez l'homme. Les études chez l'animal ne montrent aucune altération de la fertilit�� (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +La prise d'hypnotiques a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules ou l'utilisation de machines.
• +Dans le cadre d'une étude croisée, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo et comparateur actif comportant quatre bras de traitement, les effets de l'utilisation nocturne de daridorexant sur les performances de conduite le lendemain matin, à l'aide d'un simulateur de conduite (9 heures après l'administration) ont été évalués chez des sujets sains âgés de 50 à 79 ans. Les évaluations ont été effectuées après une nuit (dose initiale) et après 4 nuits consécutives d'un traitement par daridorexant 50 mg et daridorexant 100 mg. La Zopiclone 7,5 mg a été utilisée comme comparateur actif.
• +Le lendemain matin de l'administration de la première dose, daridorexant a altéré la performance de conduite simulée, mesurée par la déviation standard de la position latérale (Standard Deviation of Lateral Position - SDLP). L'effet était moins important avec daridorexant 50 mg qu'avec daridorexant 100 mg. Aucun effet sur la performance de conduite n'a été constaté après 4 nuits consécutives d'administration du médicament aux deux dosages. La Zopiclone a, en revanche, significativement altéré la performance de conduite simulée aux deux moments.
• +II convient de mettre en garde les patients contre le risque de pratique d'activit��s potentiellement dangereuses, de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines lourdes, lorsqu'ils ne sont pas parfaitement éveillés et alertes, notamment au cours des premiers jours du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Afin de minimiser ce risque, un intervalle d'au moins 9 heures est recommandé entre la prise de QUVIVIQ et la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +La sécurité de daridorexant a été évaluée dans le cadre de trois études cliniques de Phase 3 contrôlées versus placebo (deux études de confirmation de trois mois présentant un plan d'étude identique [étude 1 et étude 2], ainsi qu'une étude d'extension de 9 mois [étude 3]). L'étude 1 évaluait daridorexant aux dosages de 50 mg et 25 mg, tandis que l'étude 2 évaluait daridorexant aux dosages de 25 mg et 10 mg. Au total, 1 847 sujets (dont environ 40 % de sujets âgés [≥65 ans]) ont reçu daridorexant 50 mg (n = 308), daridorexant 25 mg (n = 618), daridorexant 10 mg (n = 306) ou le placebo (n = 615). Au total, 490 sujets ont été traités par daridorexant pendant au moins 6 mois et 314 sujets pendant au moins 12 mois.
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (chez au moins 2 % des sujets et avec une différence > 1 % par rapport au placebo) au cours du traitement des études 1 et 2 en double aveugle étaient des céphalées (6 % pour daridorexant 50 mg, 5 % pour daridorexant 25 mg et 4 % pour le placebo), ainsi qu'une somnolence (2 % pour daridorexant 50 mg, 3 % pour daridorexant 25 mg et 2 % pour le placebo).
• +La majorité des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée. Aucune preuve d'une relation entre la dose et la fréquence ou la sévérité des effets indésirables n'a été observée. Le profil des effets indésirables chez les sujets âgés correspondait à celui des sujets plus jeunes.
• +Liste des effets indésirables
• +Tableau 1 présente les effets indésirables qui sont apparus chez au moins 2 % des sujets traités par daridorexant dans les études 1 et 2 et ceux qui sont également apparus plus fréquemment (≥1 %) par rapport à ceux apparus chez les sujets des études 1 et 2 ayant reçu le placebo.
• +Les effets indésirables sont classés par fréquence selon la convention du «Dictionnaire médical des affaires réglementaires (Medical Dictionary for Regulatory Activities - MedDRA)» suivante:
• +«Très fréquents» (≥1/10), «Fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «Occasionnels» (≥1/1 000 à < 1/100), «Rares» (≥1/10 000 à < 1/1 000), «Très rares» (< 1/10 000), «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 1: Effets indésirables
• +Classe de systèmes d'organes Effet indésirable Fréquence
• +Affections psychiatriques Hallucinations Occasionnel
• +Affections du système nerveux Céphalées Fréquent
• +Somnolence Fréquent
• +Sensations vertigineuses Fréquent
• +Paralysie du sommeil Occasionnel
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fatigue Fréquent
• +Affections gastro-intestinales Nausées Fréquent
• -Die unerwünschten Wirkungen, die im Rahmen der bis zu 1 Jahr andauernden Langzeitbehandlung gemeldet wurden, entsprachen jenen, die in den ersten 3 Monaten der Behandlung beobachtet wurden.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen aus den 3-monatigen Studien
• -Schlaflähmung wurde bei 0,5 % der mit Daridorexant 25 mg behandelten Studienteilnehmern und bei 0,3 % der mit Daridorexant 50 mg behandelten Studienteilnehmern gemeldet, während es bei Placebo keine entsprechenden Meldungen gab. Halluzination wurde bei 0,6 % der mit Daridorexant 25 mg behandelten Studienteilnehmern gemeldet, während es bei Daridorexant 50 mg und Placebo keine entsprechenden Meldungen gab.
• -Entzugssymptome
• -Im Rahmen von kontrollierten Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien erfolgte eine Beurteilung von Entzugssymptome nach Absetzen von Daridorexant 10 mg, Daridorexant 25 mg sowie Daridorexant 50 mg anhand des Fragebogens nach Tyrer zu Entzugssyndromen bei Benzodiazepinen (Tyrer Benzodiazepine Withdrawal Symptom Questionnaire) sowie während eines einfachverblindeten Placebo-Runout-Zeitraums anhand von Meldungen unerwünschter Ereignisse. In klinischen Studien zu Daridorexant bei Studienteilnehmern mit Schlaflosigkeit gab es nach dem Absetzen des Arzneimittels keine Hinweise auf Entzugssymptome. Dies deutet darauf hin, dass Daridorexant keine physische Abhängigkeit erzeugt. Hinsichtlich der Untersuchungen auf Entzugssymptome sowie Rebound-Insomnie siehe auch «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen».
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Die klinischen Erfahrungen zu einer Überdosierung von Daridorexant sind begrenzt. In klinischen Pharmakologiestudien erhielten gesunde Studienteilnehmer Einzeldosen von Daridorexant von bis zu 200 mg (dem 4-Fachen der empfohlenen Dosis). Bei supratherapeutischen Dosisstärken wurden unerwünschte Wirkungen in Form von Somnolenz, muskulärer Schwäche, Aufmerksamkeitsstörungen, Ermüdung, Kopfschmerzen sowie Obstipation beobachtet.
• -Es gibt kein spezifisches Antidot bei eine Überdosierung von Daridorexant. Bei einer Überdosierung sind Patienten allgemein symptomatisch sowie mit unterstützenden Therapiemassnahmen (ggf. mit sofortiger Magenspülung) medizinisch zu versorgen und sorgfältig zu überwachen. Eine Dialyse ist wahrscheinlich nicht wirksam, da Daridorexant eine hohe Proteinbindung aufweist.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• -Wirkstoffgruppe: Andere Hypnotika und Sedativa, ATC-Code: noch nicht zugewiesen.
• -Wirkungsmechanismus
• -Daridorexant ist ein spezifischer und stark wirksamer dualer Orexin-Rezeptor-Antagonist, der am Orexin-Rezeptor 1 und am Orexin-Rezeptor 2 gleichermassen stark wirkt. Die Orexin-Neuropeptide (Orexin A und Orexin B) wirken an den Orexin-Rezeptoren und fördern das Wachsein. Daridorexant wirkt der durch die Orexin-Neuropeptide ausgelösten Aktivierung der Orexin-Rezeptoren entgegen und reduziert konsequent den Wachheitsdrang, um ein Einschlafen zu ermöglichen.
• -Pharmakodynamik
• -Anteil der Schlafphasen
• -Gemäss Schlafstudien (Polysomnographie) verstärkt Daridorexant bei Studienteilnehmern mit Schlaflosigkeit sowohl den Non-REM-Schlaf als auch den REM-Schlaf, ohne den jeweiligen Anteil der einzelnen Schlafphasen zu verändern.
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Bei 200 mg Daridorexant, dem 4-Fachen der empfohlenen Dosis, verlängerte sich das frequenzkorrigierte QT-Intervall (QTc-Intervall) im Elektrokardiogramm nicht.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von Daridorexant wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten konfirmatorischen Parallelgruppenstudien der Phase 3 (Studie 1 und Studie 2) mit identischem Design untersucht.
• -Insgesamt bekamen 1'854 randomisierte Studienteilnehmer mit Schlaflosigkeit gemäss DSM-5® eine 3-monatige Gabe von Daridorexant oder Placebo einmal täglich am Abend. In Studie 1 bekamen 930 randomisierte Studienteilnehmer entweder Daridorexant 50 mg (n = 310), Daridorexant 25 mg (n = 310) oder Placebo (n = 310). In Studie 2 bekamen 924 randomisierte Studienteilnehmer entweder Daridorexant 25 mg (n = 309), Daridorexant 10 mg (n = 307) oder Placebo (n = 308).
• -An das Ende des 3-monatigen Behandlungszeitraums schloss sich in beiden konfirmatorischen Studien ein 7-tägiger Placebo-Runout-Zeitraum an. Danach erhielten die Studienteilnehmer die Möglichkeit, an einer 9-monatigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Langzeitstudie (Studie 3) teilzunehmen. Insgesamt wurden 576 Studienteilnehmer über einen kumulativen Behandlungszeitraum von mindestens 6 Monaten mit Daridorexant behandelt und davon 331 mindestens 12 Monate.
• -In Studie 1 wiesen die Studienteilnehmer ein mittleres Alter von 55,4 Jahren auf (18 bis 88 Jahre). 39,1 % dieser Studienteilnehmern waren ≥65 Jahre alt und davon wiederum 5,8 % ≥75 Jahre alt. Die Mehrheit der Studienteilnehmern waren Frauen (67,1 %) mit weisser Hautfarbe (90,2 %).
• -In Studie 2 wiesen die Studienteilnehmern ein mittleres Alter von 56,7 Jahren auf (Bereich: 19 bis 85 Jahre). 39,3 % dieser Studienteilnehmern waren ≥65 Jahre alt und davon wiederum 6,1 % ≥75 Jahre alt. Die Mehrheit der Studienteilnehmern waren Frauen (69,0 %) mit weisser Hautfarbe (87,8 %).
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte beider Studien waren die Veränderungen gegenüber Baseline in Monat 1 und Monat 3 in Bezug auf die Einschlaflatenz (Latency to Persistent Sleep, LPS) sowie die Wachphasen nach dem Einschlafen (Wake After Sleep Onset, WASO) gemäss objektiver Polysomnographie in einem Schlaflabor. Der Parameter LPS ist ein Mass für das Einschlafen, der Parameter WASO ein Mass für das Durchschlafen.
• -Sekundäre Endpunkte, die in der statistischen Testhierarchie mit Kompensation des Fehlers 1. Art berücksichtigt wurden, waren die subjektiv von den Patienten angegebene Gesamtschlafdauer (Subjective Total Sleep Time, sTST), die jeden Morgen anhand eines validierten Schlaftagebuch-Fragebogens (Sleep Diary Questionnaire, SDQ) zuhause bewertet wurde, sowie die subjektiv von den Patienten angegebene Leistungsfähigkeit am Tag (Tagesaktivität), die jeden Abend zuhause anhand der Domäne «Schläfrigkeit» (Sleepiness) des validierten Fragebogens zu den am Tag auftretenden Symptomen und Auswirkungen der Schlaflosigkeit (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire, IDSIQ) bewertet wurde. Für eine vollständige Beurteilung der Leistungsfähigkeit am Tag (Tagesaktivität) wurden neben dem IDSIQ-Gesamtwert auch die Einzelwerte der Domänen «Aufmerksamkeit/Kognition» (Alert/Cognition) und «Stimmung» (Mood) in die Auswertung einbezogen.
• -Einfluss von Daridorexant auf den Schlaf und die Leistungsfähigkeit am Tag (Tagesaktivität)
• -In Studie 1 führten die Dosisstärken Daridorexant 25 mg und Daridorexant 50 mg bis Monat 1 sowie Monat 3 im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der objektiven Schlafvariablen (LPS, WASO) und der subjektiven Schlafvariable (sTST). Die Dosis von 50 mg Daridorexant zeigte auch eine statistisch signifikante Verbesserung der Werte in der der IDSIQ Domäne «Schläfrigkeit». Bei allen Endpunkten war der Einfluss bei der Dosisstärke 50 mg am grössten (Tabelle 2).
• -In Studie 2 führte die Dosisstärke Daridorexant 25 mg bis Monat 1 sowie Monat 3 im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der objektiven Schlafvariable (WASO) und der subjektiven Schlafvariable (sTST) (Tabelle 3).
• -Die Wirksamkeit von Daridorexant war in allen Untergruppen («Alter», «Geschlecht», «Ethnische Herkunft» und «Region») ähnlich.
• -Tabelle 2: Wirksamkeit in Bezug auf Schlafvariablen und die Tagesaktivität – Studie 1
• +Les effets indésirables qui ont été rapportés dans le cadre du traitement à long terme d'une durée d'un an maximum correspondaient à ceux observés au cours des trois premiers mois de traitement.
• +Description des effets indésirables sélectionnés provenant de l'étude de 3 mois
• +Une paralysie du sommeil a été rapportée chez 0,5 % des sujets traités par daridorexant 25 mg et chez 0,3 % des sujets traités par daridorexant 50 mg, tandis qu'aucun effet indésirable de ce type n'a été signalé avec le placebo. Des hallucinations ont été rapportées chez 0,6 % des sujets traités par daridorexant 25 mg, tandis que le traitement par daridorexant 50 mg et par placebo n'a eu aucun effet de ce type.
• +Symptômes de sevrage
• +Lors d'études contrôlées sur l'efficacité et la sécurité du médicament, une évaluation des symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement par daridorexant 10 mg, par daridorexant 25 mg, ainsi que par daridorexant 50 mg a été réalisée à l'aide du questionnaire des symptômes de sevrage aux benzodiazépines de Tyrer (Tyrer Benzodiazepine Withdrawal Symptom Questionnaire), ainsi que pendant une période de traitement par placebo en simple aveugle à l'aide des signalements d'événements indésirables. Dans des études cliniques évaluant daridorexant chez des sujets atteints d'insomnie, aucun symptôme de sevrage n'a été constaté à l'arrêt du traitement. Par conséquent, daridorexant ne crée aucune dépendance physique. Pour consulter les évaluations relatives aux symptômes de sevrage et à un rebond de l'insomnie, reportez-vous à la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet indésirable nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +L'expérience clinique d'un surdosage de daridorexant est limitée. Dans des études de pharmacologie clinique, des sujets sains ont reçu des doses uniques de daridorexant allant jusqu'à 200 mg (soit quatre fois la dose recommandée). Aux doses suprathérapeutiques, des effets indésirables de somnolence, de faiblesse musculaire, de troubles de l'attention, de fatigue, de céphalées et de constipation ont été observés.
• +Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage de daridorexant. En cas de surdosage, des soins médicaux généraux symptomatiques, ainsi que des traitements d'appoint (le cas échéant, un lavage d'estomac immédiat) doivent être prodigués aux patients qui doivent faire l'objet d'une surveillance étroite. Une dialyse a peu de chances d'être efficace, car daridorexant présente une liaison protéique élevée.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• +Classe pharmacothérapeutique: Autres hypnotiques et sédatifs, Code ATC: non encore attribué.
• +Mécanisme d'action
• +Le daridorexant est un antagoniste des récepteurs de l'orexine, spécifique et très efficace, agissant à la fois sur les récepteurs de l'orexine 1 et de l'orexine 2 et équipotent sur les deux. Les neuropeptides de l'orexine (orexine A et orexine B) agissent sur les récepteurs de l'orexine pour favoriser l'éveil. Le daridorexant antagonise l'activation des récepteurs de l'orexine déclenchée par les neuropeptides de l'orexine et, par conséquent, diminue l'état d'éveil contribuant ainsi à l'endormissement.
• +Pharmacodynamique
• +Parts des stades de sommeil
• +D'après des études réalisées sur le sommeil (polysomnographie), daridorexant améliore chez les sujets souffrant d'insomnie aussi bien le sommeil lent que le sommeil paradoxal, sans modifier la part respective de chaque stade de sommeil.
• +Électrophysiologie cardiaque
• +À une dose de 200 mg de daridorexant, soit 4 fois la dose recommandée, l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (intervalle QTc) n'était pas allongé à l'électrocardiogramme.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité du daridorexant a été évaluée lors de deux études confirmatoires de Phase 3 multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo et en groupes parallèles (étude 1 et étude 2) dont les plans d'étude étaient identiques.
• +Au total, 1 854 sujets souffrant d'insomnie selon les critères du DSM-5® ont été randomisés dans des groupes pour recevoir soit daridorexant, soit le placebo, une fois par jour, le soir, pendant 3 mois. Dans l'étude 1, 930 sujets randomisés ont reçu soit daridorexant 50 mg (n = 310), soit daridorexant 25 mg (n = 310), soit le placebo (n = 310). Dans l'étude 2, 924 sujets randomisés ont reçu soit daridorexant 25 mg (n = 309), soit daridorexant 10 mg (n = 307), soit le placebo (n = 308).
• +À la fin de la période de traitement de trois mois, les deux études confirmatoires comprenaient une période de traitement par placebo de 7 jours, après laquelle les sujets pouvaient participer à une étude d'extension de 9 mois en double aveugle, contrôlée par placebo (étude 3). Au total, 576 sujets ont été traités par daridorexant pendant une période de traitement cumulée d'au moins 6 mois, dont 331 pendant au moins 12 mois.
• +Dans l'étude 1, les sujets présentaient un âge moyen de 55,4 ans (de 18 à 88 ans). 39,1 % de ces sujets avaient ≥65 ans dont 5,8 % ≥75 ans. La plupart des participants à l'étude étaient des femmes (67,1 %) caucasiennes (90,2 %).
• +Dans l'étude 2, les sujets présentaient un âge moyen de 56,7 ans (intervalle: de 19 à 85 ans). 39,3 % de ces sujets avaient ≥65 ans dont 6,1 % ≥75 ans. La plupart des participants à l'étude étaient des femmes (69,0 %) caucasiennes (87,8 %).
• +Les critères principaux d'évaluation des deux études étaient les variations entre l'Inclusion et le Mois 1 et entre l'Inclusion et le Mois 3 de la latence d'endormissement (Latency to Persistent Sleep - LPS), ainsi que l'éveils intra-sommeil (Wake After Sleep Onset - WASO) mesurés objectivement par polysomnographie dans un laboratoire du sommeil. Le paramètre LPS est une mesure de l'induction du sommeil et le paramètre WASO une mesure du maintien du sommeil.
• +Les critères secondaires inclus dans la hiérarchie des tests statistiques avec contrôle de l'erreur de type 1 étaient le temps de sommeil total rapporté par le patient (Subjective Total Sleep Time - sTST), évalué à domicile tous les matins à l'aide d'un questionnaire validé inclus dans un journal du sommeil SDQ (Sleep Diary Questionnaire), ainsi que le fonctionnement pendant la journée rapportée par le patient, évaluées tous les soirs à domicile à l'aide du domaine «Envie de dormir» du questionnaire validé sur les symptômes et impacts diurnes de l'insomnie IDSIQ (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire). Pour compléter l'évaluation du fonctionnement pendant la journée, outre le score total de l'IDSIQ, les valeurs individuelles des domaines «Vigilance/Cognition» (Alert/Cognition) et «Humeur» (Mood) ont également été incluses dans l'évaluation.
• +Effet du daridorexant sur le sommeil et le fonctionnement pendant la journée
• +Dans l'étude 1, les dosages de daridorexant à 25 mg et à 50 mg ont entraîné une amélioration statistiquement significative des variables objectives du sommeil (LPS, WASO) et de la variable subjective du sommeil (sTST) au Mois 1 et au Mois 3 par rapport au placebo. La dose de 50 mg de daridorexant a également montré une amélioration statistiquement significative des scores IDSIQ du domaine «Envie de dormir». Pour tous les critères d'évaluation, l'effet le plus important a été relevé à un dosage de 50 mg (Tableau 2).
• +Dans l'étude 2, le dosage de daridorexant à 25 mg a entraîné une amélioration statistiquement significative de la variable objective du sommeil (WASO) et de la variable subjective du sommeil (sTST) au Mois 1 et au Mois 3 par rapport au placebo (Tableau 3).
• +L'efficacité de daridorexant était similaire dans tous les sous-groupes («Âge», «Sexe», «Origine ethnique» et «Région»).
• +Tableau 2: Efficacité sur les variables du sommeil et le fonctionnement pendant la journée - Étude 1
• -WASO (Wachphasen nach dem Einschlafen, in Minuten): Durchschlafen, objektive Beurteilung gemäss PSG
• -Baseline Mittelwert (SD) 95 (38) 98 (39) 103 (41)
• -Monat 1 Mittelwert (SD) 65 (35) 77 (42) 92 (42)
• -Veränderungen gegenüber Baseline LSM (95 % KI) -29 [-33, -25] -18 [-22, -15] -6 [-10, -2]
• -Unterschied zu Placebo LSM (95 % KI) -23 [-28, -18] -12 [-17, -7]
• -Monat 3 Mittelwert (SD) 65 (39) 73 (40) 87 (43)
• -Veränderungen gegenüber Baseline LSM (95 % KI) -29 [-33, -25] -23 [-27, -19] -11 [-15, -7]
• -Unterschied zu Placebo LSM (95 % CL) -18 [-24, -13] -12 [-17, -6]
• -LPS (Einschlaflatenz, in Minuten): Einschlafen, objektive Beurteilung gemäss PSG
• -Baseline Mittelwert (SD) 64 (37) 67 (39) 67 (40)
• -Monat 1 Mittelwert (SD) 34 (27) 38 (32) 46 (36)
• -Veränderungen gegenüber Baseline LSM (95 % KI) -31 [-35, -28] -28 [-32, -25] -20 [-23, -17]
• -Unterschied zu Placebo LSM (95 % KI) -11 [-16, -7] -8 [-13, -4]
• -Monat 3 Mittelwert (SD) 30 (23) 36 (34) 43 (34)
• -Veränderungen gegenüber Baseline LSM (95 % KI) -35 [-38, -31] -31 [-34, -27] -23 [-26, -20]
• -Unterschied zu Placebo LSM (95 % KI) -12 [-16, -7] -8 [-12, -3]
• -sTST (subjektive Gesamtschlafdauer, in Minuten): subjektive Patientenangabe
• -Baseline Mittelwert (SD) 313 (58) 310 (60) 316 (53)
• -Monat 1 Mittelwert (SD) 358 (74) 345 (66) 338 (65)
• -Veränderungen gegenüber Baseline LSM (95 % KI) 44 [38, 49] 34 [29, 40] 22 [16, 27]
• -Unterschied zu Placebo LSM (95 % KI) 22 [14, 30] 13 [5, 20]
• -Monat 3 Mittelwert (SD) 372 (79) 358 (72) 354 (73)
• -Veränderungen gegenüber Baseline LSM (95 % KI) 58 [51, 64] 48 [41, 54] 38 [31, 44]
• -Unterschied zu Placebo LSM (95 % KI) 20 [11, 29] 10 [1, 19]
• -IDSIQ-Wert zur Domäne «Schläfrigkeit (Tagesaktivität)»: subjektive Patientenangabe
• -Baseline Mittelwert (SD) 22.5 (7.2) 22.1 (6.9) 22.3 (6.9)
• -Monat 1 Mittelwert (SD) 18.6 (7.8) 19.4 (7.1) 20.3 (6.9)
• -Veränderungen gegenüber Baseline LSM (95 % KI) -3.8 [-4.3, -3.2] -2.8 [-3.3, -2.2] -2.0 [-2.6, -1.5]
• -Unterschied zu Placebo LSM (95 % KI) -1.8 [-2.5, -1.0] -0.8 [-1.5, 0.0]
• -Monat 3 Mittelwert (SD) 16.5 (8.1) 17.3 (7.6) 18.5 (7.8)
• -Veränderungen gegenüber Baseline LSM (95 % KI) -5.7 [-6.4, -5.0] -4.8 [-5.5, -4.1] -3.8 [-4.5, -3.1]
• -Unterschied zu Placebo LSM (95 % KI) -1.9 [-2.9, -0.9] -1.0 [-2.0, 0.0]
• +WASO (éveils intra-sommeil, en minutes): maintien du sommeil, évalué objectivement par PSG
• +Valeur à l'inclusion Moyenne (écart-type) 95 (38) 98 (39) 103 (41)
• +Mois 1 Moyenne (écart-type) 65 (35) 77 (42) 92 (42)
• +Variations par rapport aux valeurs à l'inclusion LSM (IC à 95 %) -29 [-33, -25] -18 [-22, -15] -6 [-10, -2]
• +Différence par rapport au placebo LSM (IC à 95 %) -23 [-28, -18] -12 [-17, -7]
• +Mois 3 Moyenne (écart-type) 65 (39) 73 (40) 87 (43)
• +Variations par rapport aux valeurs à l'inclusion LSM (IC à 95 %) -29 [-33, -25] -23 [-27, -19] -11 [-15, -7]
• +Différence par rapport au placebo LSM (IC à 95 %) -18 [-24, -13] -12 [-17, -6]
• +LPS (latence d'endormissement, en minutes): induction du sommeil, évalué objectivement par PSG
• +Valeur à l'inclusion Moyenne (écart-type) 64 (37) 67 (39) 67 (40)
• +Mois 1 Moyenne (écart-type) 34 (27) 38 (32) 46 (36)
• +Variations par rapport aux valeurs à l'inclusion LSM (IC à 95 %) -31 [-35, -28] -28 [-32, -25] -20 [-23, -17]
• +Différence par rapport au placebo LSM (IC à 95 %) -11 [-16, -7] -8 [-13, -4]
• +Mois 3 Moyenne (écart-type) 30 (23) 36 (34) 43 (34)
• +Variations par rapport aux valeurs à l'inclusion LSM (IC à 95 %) -35 [-38, -31] -31 [-34, -27] -23 [-26, -20]
• +Différence par rapport au placebo LSM (IC à 95 %) -12 [-16, -7] -8 [-12, -3]
• +sTST (Temps de sommeil total subjectif, en minutes): rapporté par le patient
• +Valeur à l'inclusion Moyenne (écart-type) 313 (58) 310 (60) 316 (53)
• +Mois 1 Moyenne (écart-type) 358 (74) 345 (66) 338 (65)
• +Variations par rapport aux valeurs à l'inclusion LSM (IC à 95 %) 44 [38, 49] 34 [29, 40] 22 [16, 27]
• +Différence par rapport au placebo LSM (IC à 95 %) 22 [14, 30] 13 [5, 20]
• +Mois 3 Moyenne (écart-type) 372 (79) 358 (72) 354 (73)
• +Variations par rapport aux valeurs à l'inclusion LSM (IC à 95 %) 58 [51, 64] 48 [41, 54] 38 [31, 44]
• +Différence par rapport au placebo LSM (IC à 95 %) 20 [11, 29] 10 [1, 19]
• +Score du domaine «Envie de dormir» du questionnaire IDSIQ (fonctionnement pendant la journée): rapporté par le patient
• +Valeur à l'inclusion Moyenne (écart-type) 22,5 (7,2) 22,1 (6,9) 22,3 (6,9)
• +Mois 1 Moyenne (écart-type) 18,6 (7,8) 19,4 (7,1) 20,3 (6,9)
• +Variations par rapport aux valeurs à l'inclusion LSM (IC à 95 %) -3,8 [-4,3, -3,2] -2,8 [-3,3, -2,2] -2,0 [-2,6, -1,5]
• +Différence par rapport au placebo LSM (IC à 95 %) -1,8 [-2,5, -1,0] -0,8 [-1,5, 0,0]
• +Mois 3 Moyenne (écart-type) 16,5 (8,1) 17,3 (7,6) 18,5 (7,8)
• +Variations par rapport aux valeurs à l'inclusion LSM (IC à 95 %) -5,7 [-6,4, -5,0] -4,8 [-5,5, -4,1] -3,8 [-4,5, -3,1]
• +Différence par rapport au placebo LSM (IC à 95 %) -1,9 [-2,9, -0,9] -1,0 [-2.0, 0.0]
• -KI = Konfidenzintervall; IDSIQ = Fragebogen zu den am Tag auftretenden Symptomen und Auswirkungen der Schlaflosigkeit (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire); LSM = Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares Mean); PSG = Polysomnographie; SD = Standardabweichung (Standard Deviation)
• -Tabelle 3: Wirksamkeit in Bezug auf Schlafvariablen und die Tagesaktivität – Studie 2
• +IC = Intervalle de Confiance; IDSIQ = Questionnaire sur les symptômes et effets diurnes de l'insomnie (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire); LSM = Moyenne des moindres carrés (Least Squares Mean); PSG = polysomnographie
• +Tableau 3: Efficacité sur les variables du sommeil et le fonctionnement pendant la journée - Étude 2
• -WASO (Wachphasen nach dem Einschlafen, in Minuten): Durchschlafen, objektive Beurteilung gemäss PSG
• -Baseline Mittelwert (SD) 106 (49) 108 (49)
• -Monat 1 Mittelwert (SD) 80 (44) 93 (50)
• -Veränderungen gegenüber Baseline LSM (95 % KI) -24 [-28, -20] -13 [-17, -8]
• -Unterschied zu Placebo LSM (95 % KI) -12 [-18, -6]
• -Monat 3 Mittelwert (SD) 80 (49) 91 (47)
• -Veränderungen gegenüber Baseline LSM (95 % KI) -24 [-29, -19] -14 [-19, -9]
• -Unterschied zu Placebo LSM (95 % KI) -10 [-17, -4]
• -LPS (Einschlaflatenz, in Minuten): Einschlafen, objektive Beurteilung gemäss PSG
• -Baseline Mittelwert (SD) 69 (41) 72 (46)
• -Monat 1 Mittelwert (SD) 42 (39) 50 (40)
• -Veränderungen gegenüber Baseline LSM (95 % KI) -26 [-31, -22] -20 [-24, -16]
• -Unterschied zu Placebo LSM (95 % KI) -6 [-12, -1]
• -Monat 3 Mittelwert (SD) 39 (37) 49 (46)
• -Veränderungen gegenüber Baseline LSM (95 % KI) -29 [-33, -24] -20 [-24, -15]
• -Unterschied zu Placebo LSM (95 % KI) -9 [-15, -3]
• -sTST (subjektive Gesamtschlafdauer, in Minuten): subjektive Patientenangabe
• -Baseline Mittelwert (SD) 308 (53) 308 (52)
• -Monat 1 Mittelwert (SD) 353 (67) 336 (63)
• -Veränderungen gegenüber Baseline LSM (95 % KI) 44 [38, 49] 28 [22, 33]
• -Unterschied zu Placebo LSM (95 % KI) 16 [8, 24]
• -Monat 3 Mittelwert (SD) 365 (70) 347 (65)
• -Veränderungen gegenüber Baseline LSM (95 % KI) 56 [50, 63] 37 [31, 43]
• -Unterschied zu Placebo LSM (95 % KI) 19 [10, 28]
• -IDSIQ-Wert zur Domäne «Schläfrigkeit (Tagesaktivit��t)»: subjektive Patientenangabe
• -Baseline Mittelwert (SD) 22.2 (6.2) 22.6 (5.8)
• -Monat 1 Mittelwert (SD) 18.7 (6.5) 19.8 (6.3)
• -Veränderungen gegenüber Baseline LSM (95 % KI) -3,5 [-4.1, -2.9] -2.8 [-3.3, -2.2]
• -Unterschied zu Placebo LSM (95 % KI) -0.8 [-1,6, 0.1]
• -Monat 3 Mittelwert (SD) 17.0 (7.0) 18.4 (6.6)
• -Veränderungen gegenüber Baseline LSM (95 % KI) -5.3 [-6.0, -4.6] -4.0 [-4.7, -3.3]
• -Unterschied zu Placebo LSM (95 % KI) -1.3 [-2.2, -0.3]
• +WASO (éveils intra-sommeil, en minutes): maintien du sommeil, évalué objectivement par PSG
• +Valeur à l'inclusion Moyenne (écart-type) 106 (49) 108 (49)
• +Mois 1 Moyenne (écart-type) 80 (44) 93 (50)
• +Variations par rapport aux valeurs à l'inclusion LSM (IC à 95 %) -24 [-28, -20] -13 [-17, -8]
• +Différence par rapport au placebo LSM (IC à 95 %) -12 [-18, -6]
• +Mois 3 Moyenne (écart-type) 80 (49) 91 (47)
• +Variations par rapport aux valeurs à l'inclusion LSM (IC à 95 %) -24 [-29, -19] -14 [-19, -9]
• +Différence par rapport au placebo LSM (IC à 95 %) -10 [-17, -4]
• +LPS (latence d'endormissement, en minutes): induction du sommeil, évalué objectivement par PSG
• +Valeur à l'inclusion Moyenne (écart-type) 69 (41) 72 (46)
• +Mois 1 Moyenne (écart-type) 42 (39) 50 (40)
• +Variations par rapport aux valeurs à l'inclusion LSM (IC à 95 %) -26 [-31, -22] -20 [-24, -16]
• +Différence par rapport au placebo LSM (IC à 95 %) -6 [-12, -1]
• +Mois 3 Moyenne (écart-type) 39 (37) 49 (46)
• +Variations par rapport aux valeurs à l'inclusion LSM (IC à 95 %) -29 [-33, -24] -20 [-24, -15]
• +Différence par rapport au placebo LSM (IC à 95 %) -9 [-15, -3]
• +sTST (Temps de sommeil total subjectif, en minutes): rapporté par le patient
• +Valeur à l'inclusion Moyenne (écart-type) 308 (53) 308 (52)
• +Mois 1 Moyenne (écart-type) 353 (67) 336 (63)
• +Variations par rapport aux valeurs à l'inclusion LSM (IC à 95 %) 44 [38, 49] 28 [22, 33]
• +Différence par rapport au placebo LSM (IC à 95 %) 16 [8, 24]
• +Mois 3 Moyenne (écart-type) 365 (70) 347 (65)
• +Variations par rapport aux valeurs à l'inclusion LSM (IC à 95 %) 56 [50, 63] 37 [31, 43]
• +Différence par rapport au placebo LSM (IC à 95 %) 19 [10, 28]
• +Score du domaine «Envie de dormir» du questionnaire IDSIQ (activit��s quotidiennes): rapporté par le patient
• +Valeur à l'inclusion Moyenne (écart-type) 22,2 (6,2) 22,6 (5,8)
• +Mois 1 Moyenne (écart-type) 18,7 (6,5) 19,8 (6,3)
• +Variations par rapport aux valeurs à l'inclusion LSM (IC à 95 %) -3,5 [-4,1, -2,9] -2,8 [-3,3, -2,2]
• +Différence par rapport au placebo LSM (IC à 95 %) -0,8 [-1,6, 0,1]
• +Mois 3 Moyenne (écart-type) 17,0 (7,0) 18,4 (6,6)
• +Variations par rapport aux valeurs à l'inclusion LSM (IC à 95 %) -5,3 [-6,0, -4,6] -4,0 [-4,7, -3,3]
• +Différence par rapport au placebo LSM (IC à 95 %) -1,3 [-2,2, -0,3]
• -KI = Konfidenzintervall; IDSIQ = Fragebogen zu den am Tag auftretenden Symptomen und Auswirkungen der Schlaflosigkeit (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire); LSM = Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares Mean); PSG = Polysomnographie; SD = Standardabweichung (Standard Deviation)
• -Die Einflüsse von Daridorexant auf die Schlafvariablen wurden bereits früh im Behandlungszeitraum beobachtet und blieben auch nach längerer Zeit bestehen. Die Veränderung gegenüber Baseline in Bezug auf die sTST wurde bereits in der ersten Woche beobachtet und verbesserte sich im Laufe der Zeit noch weiter.
• -Im Verlauf der Studien verbesserte sich die Schlafqualit��t, die von den Studienteilnehmern mittels einer visuellen Analogskala jeden Morgen bewertet wurde, in allen Behandlungsgruppen in Abhängigkeit von der Dosisstärke.
• -Rebound-Insomnie
• -In Studie 1 und Studie 2 wurde das Risiko einer Rebound-Insomnie im Placebo-Runout-Zeitraum nach 3 Monaten Behandlung mit Daridorexant beurteilt. Dabei wurden die Veränderungen von Baseline bis zum Runout-Zeitraum in Bezug auf die Parameter LPS, WASO und sTST betrachtet. Bis zum Absetzen der Behandlung wurden keine Anzeichen einer Rebound-Insomnie beobachtet.
• -Hinsichtlich der Untersuchungen auf Entzugssymptome sowie Rebound-Insomnie siehe auch «Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen».
• -P��diatrie
• -Die Europ��ische Arzneimittel-Agentur hat eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen zu Daridorexant bei Schlaflosigkeit für eine oder mehrere pädiatrische Untergruppen(n) gewährt.
• -Pharmakokinetik
• +IC = Intervalle de Confiance; IDSIQ = Questionnaire sur les symptômes et effets diurnes de l'insomnie (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire); LSM = Moyenne des moindres carrés (Least Squares Mean); PSG = polysomnographie
• +Les effets de daridorexant sur les variables du sommeil ont été observés dès le début de la période de traitement et ont persisté à plus long terme. La modification du sTST apparue par rapport aux valeurs à l'inclusion a été observée dès la première semaine de traitement et son amélioration s'est poursuivie au fil du temps.
• +Au cours des études, la qualit�� du sommeil, évaluée chaque matin par les participants à l'étude à l'aide d'une échelle analogique visuelle, s'est améliorée dans tous les groupes de traitement en fonction de l'intensité de la dose.
• +Phénomène de rebond de l'insomnie
• +Lors des études 1 et 2, le risque d'un rebond de l'insomnie a été évalué pendant la période de traitement par placebo après 3 mois de traitement par daridorexant. Les variations apparues entre le début de l'étude et la période de traitement par placebo ont été examinées pour les paramètres LPS, WASO et sTST. Aucun signe de rebond de l'insomnie n'a été constaté jusqu'à l'arrêt du traitement.
• +Pour consulter les évaluations relatives aux symptômes de sevrage et à un rebond de l'insomnie, reportez-vous à la rubrique «Mises en garde et précautions».
• +P��diatrie
• +L'Agence europ��enne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées sur daridorexant dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre de l'insomnie.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Gabe wird Daridorexant (einmal täglich 25 mg oder 50 mg) rasch absorbiert und erreicht die maximale Konzentration im Plasma nach 1–2 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis von 100 mg Daridorexant beträgt 62 %. Studienübergreifend betragen die Expositionsparameter Cmax und AUC0-24 für die 50-mg-Dosis etwa 1100 ng/ml bzw. 6700 ng/ml h.
• -Bei Dosisstärken von 25 bis 50 mg verhält sich die Plasmaexposition von Daridorexant proportional zur verabreichten Dosisstärke.
• -Einfluss von Nahrungsmitteln
• -Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die Nahrungsaufnahme keinen Einfluss auf die Gesamtexposition von Daridorexant. Nach Einnahme einer sehr fetthaltigen und kalorienreichen Mahlzeit verzögerte sich der Zeitpunkt der maximalen Konzentrationvon Daridorexant 50 mg um 1,3 Stunden, während Cmax um 16 % sank.
• +Le daridorexant (25 mg ou 50 mg une fois par jour) est rapidement absorbé après administration par voie orale et atteint des concentrations plasmatiques maximales en 1 à 2 heures. À une dose orale de 100 mg, la biodisponibilité absolue de daridorexant est de 62 %. Dans toutes les études, les paramètres d'exposition Cmax et ASC0-24 pour la dose de 50 mg s'élevaient à, respectivement, environ 1 100 ng/ml et 6 700 ng/ml h.
• +Aux doses de 25 à 50 mg, l'exposition plasmatique au daridorexant est proportionnelle à la dose administrée.
• +Effet de l'alimentation
• +Chez les sujets sains, l'alimentation n'a eu aucun effet sur l'exposition totale au daridorexant. À la suite d'un repas riche en graisses et en calories, le moment du pic de concentration maximale en daridorexant 50 mg a été retardé de 1,3 heure, tandis que la Cmax a diminué de 16 %.
• -Das Distributionsvolumen von Daridorexant beträgt 31 l. Daridorexant ist extensiv (zu 99,7 %) an Plasmaproteine gebunden. Der Blut/Plasma-Quotient beträgt 0,64.
• -Metabolismus
• -Daridorexant wird extensiv und primär (zu 89 %) von CYP3A4 Enzymen metabolisiert. Sonstige CYP-Enzyme sind ohne klinische Relevanz und einzeln jeweils zu weniger als 3 % an der metabolischen Clearance beteiligt. Im menschlichen Plasma betrug der Anteil der Muttersubstanz Daridorexant 20,9 % des gesamten arzneimittelbezogenen Materials, der Anteil der drei Hauptmetaboliten 28,9 % (M3), 12,7 % (M1) bzw. 9,0 % (M10). Keiner der wesentlichen Metaboliten beim Menschen M1, M3 und M10 hat einen Anteil an der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels.
• -Elimination
• -Die Ausscheidung erfolgt primär (zu etwa 57 %) über den Stuhl und sekundär (zu etwa 28 %) über den Urin. In Urin und Stuhl wurden nur Spuren der Muttersubstanz gefunden.
• -Die Clearance betrug 5 l/h und die terminale Halbwertszeit von Daridorexant beträgt etwa 8 Stunden.
• -Das PK-Profil von Daridorexant nach mehreren Dosisgaben ergab ähnliche PK-Parameter ähnlich einer Einzeldosisgabe. Eine Akkumulation wurde nicht beobachtet.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Auf Grundlage einer pharmakokinetischen Analyse fast der gesamten Population der durchgeführten klinischen Studien wurden in Bezug auf Alter (Mittel, Median und Bereich), Geschlecht (weiblich, männlich), ethnische Herkunft (weiss, schwarz oder afro-amerikanisch, japanisch, sonstige) oder Körpergrösse (Gewicht, Body Mass Index) wurden bei der PK von Daridorexant keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Eine Einzeldosis Daridorexant 25 mg führte bei Studienteilnehmern mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: 5–6) zu einer ähnlichen Exposition gegenüber freiem Daridorexant wie bei gesunden Studienteilnehmern. Im Vergleich zu gesunden Studienteilnehmern erhöhte sich bei Studienteilnehmern mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: 7–9) die Exposition gegenüber freiem Daridorexant (gemäss AUC) um das 1,6-Fache und die Halbwertszeit (t1/2) um das 2,1-Fache.
• -Auf Basis dieser Ergebnisse wird bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert: ≥10) wurde Daridorexant nicht untersucht und wird die Behandlung nicht empfohlen.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Nach einer Einzeldosis von 25 mg fielen die PK-Parameter von Daridorexant bei Studienteilnehmern mit schwerer Nierenfunktionsstörung ähnlich aus wie bei gesunden Studienteilnehmern.
• -Auf Basis dieser Ergebnisse kann QUVIVIQ bei Patienten mit einer beliebig ausgeprägten Nierenfunktionsstörung angewendet werden, ohne dass eine Dosisanpassung erforderlich ist.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Auswirkungen auf reproduktive Variablen, darunter Teratogenität und juvenile Entwicklung für Daridorexant identifiziert und es wurde keine Anfälligkeit gegenüber Substanzmissbrauch demonstriert.
• -Toxizität bei wiederholter Gabe
• -Bei Ratten und Hunden durchgeführte Studien zur Toxizität wurde bei wiederholter Gabe mit Expositionen, die 61 Mal bzw. 14 Mal über der beim Menschen maximal empfohlenen Dosierung von 50 mg/Tag liegen, keine unerwünschte Effekte beobachtet, basierend auf die freie Plasmaexposition (AUC0‒24h ungebunden).
• -Bei Hunden, die mittels Spielens positiv stimuliert wurden, traten ab Woche 7 Episoden plötzlicher muskulärer Schwäche auf, die einer Kataplexie ähnelten. Nach Absetzen der Behandlung trat dies nicht mehr auf. Eine allgemeine höchste Dosis ohne beobachtete Wirkung (No-Observed-Effect Level, NOEL) von 20 mg/kg/Tag wurde bei Expositionen ermittelt, basierend auf die freien Plasmaexposition (AUC0-24 ungebunden), die 31 Mal (bei weiblichen Tieren) bzw. 54 Mal (bei männlichen Tieren) über der beim Menschen angewandten Dosierung von 50 mg/Tag liegen.
• -Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
• -Daridorexant zeigte bei Ratten keine Wirkung auf die juvenile Entwicklung. Juvenile Ratten wurden ab der Entwöhnung (PND21) bis zum adulten Alter (PND84) einmal täglich mit Daridorexant Dosen bis zu 450 mg/kg/Tag über eine Magensonde behandelt, was klinische Studien an Kindern ab 2 Jahren unterstützt. Es wurden keine relevanten Effekte hinsichtlich Entwicklung, Verhalten, Lernen, Gedächtnis oder Histopathologie beobachtet. Eine Sicherheitsspanne von 73 wurde für die humane Exposition von 50 mg festgelegt, basierend auf der freien Plasmaexposition (AUC0-24 ungebunden).
• -Weitere Daten
• -Bei Ratten führte Daridorexant nicht zu Anzeichen eines Missbrauchspotentials oder einer physischen Abhängigkeit. Daridorexant in einer oralen Dosierung von 0 (Vehikel), 20 und 200 mg/kg/Tag induzierte nach 4-wöchiger Behandlung keine wahrnehmbaren Veränderungen hinsichtlich der physiologischen, neurobehavioralen oder lokomotorischen Aktivit��tsparameter, die mit der Entwicklung eines Entzugssyndroms assoziiert werden. Daridorexant führte nicht zu einer Selbstverabreichung bei Ratten die vorher auf Kokain-Selbstverabreichung trainiert wurden und es bestand bei keiner der geprüften Dosierungen eine Ähnlichkeit zwischen den verschiedenen Effekten von Zolpidem und den durch Daridorexant induzierten Effekten. Eine Sicherheitsspanne von 18–27 wurde für die humane Exposition von 50 mg festgelegt, basierend auf der freien Plasmaexposition (Cmax ungebunden).
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +Le volume de distribution de daridorexant est de 31 l. Daridorexant est fortement lié (à 99,7 %) aux protéines plasmatiques. Le ratio sang/plasma est de 0,64.
• +Métabolisme
• +Daridorexant est fortement métabolisé, principalement (à 89 %) par les enzymes du CYP3A4. Les autres enzymes CYP n'ont pas d'importance clinique et contribuent individuellement à moins de 3 % de la clairance métabolique. Dans le plasma humain, le composé parent de daridorexant représentait 20,9 % du médicament total et le pourcentage des trois principaux métabolites étaient, respectivement, de 28,9 % (M3), 12,7 % (M1) et 9,0 % (M10). Aucun des principaux métabolites humains (M1, M3 et M10) ne contribue à l'effet pharmacologique du médicament.
• +Élimination
• +La principale voie d'excrétion est celle des fèces (environ 57 %), suivie de l'urine (environ 28 %). Seules des traces du composé parent ont été retrouvées dans les urines et les fèces.
• +La clairance était de 5 l/h et la demi-vie terminale de daridorexant était d'environ 8 heures.
• +Le profil pharmacocinétique de daridorexant après l'administration de doses multiples a montré des paramètres pharmacocinétiques similaires à ceux observés après l'administration d'une dose unique. Aucune accumulation n'a été observée.
• +Pharmacocinétique dans des populations particulières de patients
• +D'après une analyse pharmacocinétique de la quasi-totalité de la population de l'étude clinique, aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de daridorexant n'a été constatée en fonction de l'âge (moyen, médian et intervalle), du sexe (homme, femme), de l'appartenance ethnique (caucasien, noir ou afro-américain, japonais, autre) ou de la taille du corps (poids, indice de masse corporelle).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +L'administration d'une dose unique de 25 mg de daridorexant à des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh: 5-6) a entraîné une exposition similaire au daridorexant non lié par rapport aux sujets sains. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh: 7-9), l'exposition au daridorexant non lié (selon l'ASC) et la demi-vie (t1/2) ont augmenté, respectivement, de 1,6 fois et de 2,1 fois par rapport aux sujets sains.
• +Sur la base de ces résultats, un ajustement posologique est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Daridorexant n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh: ≥10) et n'est pas recommandé pour ces patients.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Après l'administration d'une dose unique de 25 mg, les paramètres pharmacocinétiques de daridorexant des sujets atteints d'une insuffisance rénale sévère étaient similaires à ceux des sujets sains.
• +Sur la base de ces résultats, QUVIVIQ peut être utilisé chez les patients présentant une intensité quelconque d'insuffisance rénale sans qu'il soit nécessaire d'ajuster la posologie.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Aucun effet sur les variables de reproduction, dont la tératogénicité et le développement juvénile, n'a été identifié pour daridorexant et aucune vulnérabilité à l'abus de substances n'a été démontrée.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +Lors d'études de toxicité réalisées sur des rats et des chiens, l'administration répétée avec des expositions supérieures de 61 fois et de 14 fois la dose maximale recommandée chez l'homme de 50 mg/jour, aucun effet indésirable n'a été constaté en s'appuyant sur l'exposition plasmatique non liée (ASC0‒24 h non liée).
• +Chez les chiens, qui ont été stimulés positivement par le jeu, des épisodes de faiblesse musculaire soudaine sont apparus à partir de la Semaine 7 de traitement, ressemblant à la cataplexie. À l'arrêt du traitement, ces effets ont disparu. Une dose maximale globale sans effet observé (dose sans effet observable, NOEL) de 20 mg/kg/jour a été déterminée à des expositions au médicament, en se basant sur l'exposition plasmatique non liée (ASC0-24 non liée), supérieure de 31 fois (chez les animaux femelles) et de 54 fois (chez les animaux mâles) à la posologie utilisée chez l'homme de 50 mg/jour.
• +Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
• +Daridorexant n'a montré aucun effet sur le développement du rat juvénile. Les rats juvéniles ont été traités, de leur sevrage (PND21) à l'âge adulte (PND84), par daridorexant administré une fois par jour à une dose allant jusqu'à 450 mg/kg/jour, par sonde gastrique, venant confirmer les résultats obtenus lors d'études cliniques réalisées chez des enfants de plus de 2 ans. Aucun effet significatif n'a été constaté concernant leur développement, leur comportement, leur capacité d'apprentissage, leur mémoire ni leur histopathologie. Une marge de sécurité de 73 a été fixée pour l'exposition humaine de 50 mg, en s'appuyant sur l'exposition plasmatique non liée (ASC0-24 non liée).
• +Autres données
• +Chez les rats, l'administration de daridorexant n'a montré aucun signe indiquant un potentiel d'abus ou une dépendance physique. Daridorexant à la dose orale de 0 (vecteur), 20 et 200 mg/kg/jour n'a induit après 4 semaines de traitement aucune variation significative des paramètres physiologiques, neurocomportementaux ou des activit��s locomotrices, associée au développement d'un syndrome de sevrage. Daridorexant n'a pas provoqué d'auto-administration chez les rats qui avaient été entraînés au préalable à une auto-administration de cocaïne et aucune similitude n'existait pour les doses évaluées entre les différents effets du zolpidem et les effets induits par la prise de daridorexant. Une marge de sécurité de 18 - 27 a été fixée pour l'exposition humaine de 50 mg, en s'appuyant sur l'exposition plasmatique non liée (Cmax non liée).
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungen von 10 oder 30 Tabletten mit 25 mg [B].
• -Packungen von 10 oder 30 Tabletten mit 50 mg [B].
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Boîtes de 10 ou 30 comprimés de 25 mg [B].
• +Boîtes de 10 ou 30 comprimés de 50 mg [B].
• +Titulaire de l’autorisation
• -SCHWEIZ
• -Stand der Information
• -Dezember 2022
• +SUISSE
• +Mise à jour de l’information
• +Décembre 2022