• -LIVTENCITY n'a pas été étudié chez les patients porteurs d'une infection à CMV avec atteinte du SNC. D'après les données non cliniques, le maribavir peut traverser la barrière hémato-encéphalique chez l'être humain, mais la pénétration dans le SNC devrait être faible par rapport aux concentrations plasmatiques (voir rubrique Données précliniques). Par conséquent, LIVTENCITY ne devrait pas être efficace pour le traitement des infections à CMV avec atteinte du SNC (p.ex. méningo-encéphalite).
• +LIVTENCITY n'a pas été étudié chez les patients porteurs d'une infection à CMV avec atteinte du SNC. D'après les données non cliniques, le maribavir peut traverser la barrière hémato-encéphalique chez l'être humain, mais la pénétration dans le SNC devrait être faible par rapport aux concentrations plasmatiques (voir les rubriques Pharmacocinétique et Données précliniques). Par conséquent, LIVTENCITY ne devrait pas être efficace pour le traitement des infections à CMV avec atteinte du SNC (p.ex. méningo-encéphalite).
• -Un échec virologique peut survenir pendant et après le traitement par LIVTENCITY en raison de résistances. Une récidive virologique après le traitement s'est généralement produite dans les 4 à 8 semaines suivant l'arrêt du traitement. Certaines mutations de pUL97 associées à la résistance au maribavir confèrent une résistance croisée au ganciclovir et au valganciclovir. Il convient de surveiller les concentrations d'ADN du CMV et de rechercher les résistances au maribavir chez les patients qui ne répondent pas au traitement ou qui présentent des rechutes.
• +Un échec virologique peut survenir pendant et après le traitement par LIVTENCITY en raison de résistances. Une récidive virologique après le traitement s'est généralement produite dans les 4 à 8 semaines suivant l'arrêt du traitement. Certaines mutations de pUL97 associées à la résistance au maribavir confèrent une résistance croisée au ganciclovir et au valganciclovir (voir la rubrique Propriétés/Effets). Il convient de surveiller les concentrations d'ADN du CMV et de rechercher les résistances au maribavir chez les patients qui ne répondent pas au traitement ou qui présentent des rechutes.
• -In vitro, le maribavir inhibe l'OAT3; par conséquent, les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par l'OAT3 peuvent être augmentées (p.ex. ciprofloxacine, imipénème et cilastine).
• +In vitro, le maribavir inhibe l'OAT3; par conséquent, les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par l'OAT3 peuvent être augmentées (p.ex. ciprofloxacine, imipénème et cilastatine).
• -L'utilisation concomitante de LIVTENCITY augmente les concentrations plasmatiques de tacrolimus (voir le Tableau 1). Lorsque les immunosuppresseurs tacrolimus, ciclosporine, évérolimus ou sirolimus sont utilisés en concomitance avec LIVTENCITY, les concentrations des agents immunosuppresseurs doivent être surveillées fréquemment tout au long du traitement par LIVTENCITY, en particulier à l'instauration et à l'arrêt du traitement, et les doses doivent être ajustées, si nécessaire (voir la rubrique Effets indésirables et le Tableau 1).
• +L'utilisation concomitante de LIVTENCITY augmente les concentrations plasmatiques de tacrolimus (voir le Tableau 1). Lorsque les immunosuppresseurs tacrolimus, ciclosporine, évérolimus ou sirolimus sont utilisés en concomitance avec LIVTENCITY, les concentrations des agents immunosuppresseurs doivent être surveillées fréquemment tout au long du traitement par LIVTENCITY, en particulier à l'instauration et à l'arrêt du traitement, et les doses doivent être ajustées, si nécessaire (voir la rubrique Mises en garde et précautions et le Tableau 1).
• -Digoxine (dose unique de 0,5 mg, 400 mg de maribavir deux fois par jour) ↔ digoxine ASC 1,21 (1,10, 1,32) Cmax 1,25 (1,13, 1,38) (inhibition de la P-gp) Prudence en cas d'utilisation concomitante de maribavir et de digoxine. Contrôler le taux de digoxine et surveiller les concentrations sériques de digoxine. En cas d'utilisation concomitante de maribavir, la dose des substrats sensibles de la P-gp, tels que la digoxine, doit éventuellement être réduite.
• +Digoxinea (dose unique de 0,5 mg, 400 mg de maribavir deux fois par jour) ↔ digoxine ASC 1,21 (1,10, 1,32) Cmax 1,25 (1,13, 1,38) (inhibition de la P-gp) Prudence en cas d'utilisation concomitante de maribavir et de digoxine. Contrôler le taux de digoxine et surveiller les concentrations sériques de digoxine. En cas d'utilisation concomitante de maribavir, la dose des substrats sensibles de la P-gp, tels que la digoxine, doit éventuellement être réduite.
• -Midazolam (dose unique orale de 0,075 mg/kg, 400 mg de maribavir deux fois par jour) ↔ midazolam ASC 0,89 (0,79, 1,00) Cmax 0,82 (0,70, 0,96) (inhibition du CYP3A) Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• +Midazolam (dose unique orale de 0,075 mg/kg, 400 mg de maribavir deux fois par jour) ↔ midazolam ASC 0,89 (0,79, 1,00) Cmax 0,82 (0,70, 0,96) Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• -Les effets secondaires les plus fréquemment signalés, survenus chez au moins 10 % des patients du groupe LIVTENCITY, ont été les suivants: altération du goût (46 %), nausées (21 %), diarrhée (19 %), vomissements (14 %) et fatigue (12 %). Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés (fréquence > 1 %) ont été les suivants: diarrhée (2 %), nausées, diminution du poids, fatigue, augmentation de la concentration de l'immunosuppresseur et vomissements.
• +Les effets secondaires les plus fréquemment signalés, survenus chez au moins 10 % des patients du groupe LIVTENCITY, ont été les suivants: altération du goût (46 %), nausées (21 %), diarrhée (19 %), vomissements (14 %) et fatigue (12 %). Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés (fréquence < 1 %) ont été les suivants: diarrhée (2 %), nausées, diminution du poids, fatigue, augmentation de la concentration de l'immunosuppresseur et vomissements.
• -Les effets secondaires suivants ont été décrits chez les patients ayant reçu LIVTENCITY dans le cadre d'études cliniques. Les effets secondaires sont rangés par classe de système d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1 000) ou très rares (< 1/10 000).
• +Les effets secondaires suivants ont été décrits chez les patients ayant reçu LIVTENCITY dans le cadre d’études cliniques. Les effets secondaires sont rangés par classe de système d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ou très rares (< 1/10 000).
• -Très fréquents: diarrhée (18,8 %), nausées (21,4 %), vomissements (14,1 %)
• +Très fréquents: nausées (21,4 %), diarrhée (18,8 %), vomissements (14,1 %)
• -Le maribavir inhibe de manière sélective la réplication in vitro du CMVH dans des tests de réduction du rendement viral, d'hybridation de l'ADN et de réduction des plaques dans des modèles de culture cellulaire à des concentrations sousmicromolaires non cytotoxiques. Les valeurs de la CE50 variaient de 0,03 à 2,2 μM, en fonction de la lignée cellulaire et du critère d'évaluation du test. L'activité antivirale du maribavir en culture cellulaire a également été évaluée par rapport à des isolats cliniques de CMV. Les valeurs médianes de la CE50 étaient respectivement de 0,1 μM (n = 10, intervalle 0,03 à 0,13 μM) et de 0,28 μM (n = 10, intervalle de 0,12 à 0,56 μM) d'après les tests d'hybridation de l'ADN et de réduction des plaques.
• +Le maribavir inhibe de manière sélective la réplication in vitro du CMVH dans des tests de réduction du rendement viral, d'hybridation de l'ADN et de réduction des plaques dans des modèles de culture cellulaire à des concentrations sous-micromolaires non cytotoxiques. Les valeurs de la CE50 variaient de 0,03 à 2,2 μM, en fonction de la lignée cellulaire et du critère d'évaluation du test. L'activité antivirale du maribavir en culture cellulaire a également été évaluée par rapport à des isolats cliniques de CMV. Les valeurs médianes de la CE50 étaient respectivement de 0,1 μM (n = 10, intervalle 0,03 à 0,13 μM) et de 0,28 μM (n = 10, intervalle de 0,12 à 0,56 μM) d'après les tests d'hybridation de l'ADN et de réduction des plaques.
• -Une résistance croisée a été observée entre le maribavir et le ganciclovir/valganciclovir (vGCV/GCV) en culture cellulaire et dans le cadre d'études cliniques. Dans l'étude 303 de phase III, un total de 44 patients du groupe maribavir présentaient des substitutions associées à la résistance (SAR) apparues sous traitement attribué par l'investigateur (investigator assigned anti-CMV treatment, IAT). Parmi ceux-ci, 24 présentaient la SAR C480F ou F342Y apparues sous traitement, toutes deux ayant une résistance croisée à la fois au ganciclovir/valganciclovir et au maribavir. Parmi ces 24 patients, le critère d'évaluation primaire a été atteint chez 1 patient (0,04 %). Dans l'ensemble, le critère d'évaluation primaire a été atteint chez seulement 8 des 44 patients.
• +Une résistance croisée a été observée entre le maribavir et le ganciclovir/valganciclovir (vGCV/GCV) en culture cellulaire et dans le cadre d'études cliniques. Dans l'étude 303 de phase III, un total de 44 patients du groupe maribavir présentaient des substitutions associées à la résistance (SAR) apparues sous traitement attribué par l'investigateur (investigator assigned anti-CMV treatment, IAT). Parmi ceux-ci, 24 présentaient la SAR C480F ou F342Y apparues sous traitement, toutes deux ayant une résistance croisée à la fois au ganciclovir/valganciclovir et au maribavir. Parmi ces 24 patients, le critère d'évaluation primaire a été atteint chez 1 patient (4 %). Dans l'ensemble, le critère d'évaluation primaire a été atteint chez seulement 8 des 44 patients.
• -400 mg de maribavir deux fois par jour 128 (50,7 %) 17,2 (39,3 %) 4,90 (89,7 %)
• +400 mg de maribavir deux fois par jour 142 (48,5 %) 20,1 (35,5 %) 5,43 (85,9 %)
• -Chez des sujets sains, l'administration orale d'une dose unique de 400 mg de maribavir avec un repas à teneur modérée en matières grasses n'a pas eu d'effet statistiquement significatif sur l'exposition globale (ASC) et a entraîné une diminution de 28 % de la Cmax du maribavir. Le maribavir peut être pris par voie orale avec ou sans nourriture, comme cela a été le cas dans les études cliniques.
• +Chez des sujets sains, l'administration orale d'une dose unique de 400 mg de maribavir avec un repas à teneur élevée en matières grasses et calories n'a pas eu d'effet statistiquement significatif sur l'exposition globale (ASC) et a entraîné une diminution de 28 % de la Cmax du maribavir. Le maribavir peut être pris par voie orale avec ou sans nourriture, comme cela a été le cas dans les études cliniques.
• -D'après les analyses pharmacocinétiques de population, le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre est estimé à 27,3 l.
• +D'après les analyses pharmacocinétiques de population, le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre est estimé à 24,9 l.
• -Le maribavir peut traverser la barrière hémato-rétinienne et, d'après les résultats des études non cliniques, la barrière hémato-encéphalique chez l'être humain, mais la pénétration dans le SNC devrait être faible par rapport aux concentrations plasmatiques.
• +Le maribavir peut traverser la barrière hémato-rétinienne et, d'après les résultats des études non cliniques, la barrière hémato-encéphalique chez l'être humain, mais la pénétration dans le SNC devrait être faible par rapport aux concentrations plasmatiques (voir les rubriques Mises en garde et précautions et Données précliniques).
• -Chez les receveurs de greffe, la clairance orale moyenne du maribavir est de 2,85 l/h; la demi-vie moyenne observée à une dose administrée deux fois par jour est de 4,32 heures et la demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 11,8 heures (cette dernière a été déterminée par une analyse pharmacocinétique de population). Après administration orale d'une dose unique de [14C]-maribavir, respectivement environ 61 % et 14 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et les fèces, principalement sous la forme du métabolite principal inactif. L'excrétion urinaire du maribavir sous forme inchangée est minime.
• +Chez les receveurs de greffe, la clairance orale moyenne du maribavir est de 2,67 l/h; la demi-vie moyenne observée à une dose administrée deux fois par jour est de 4,32 heures et la demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 6,68 heures (cette dernière a été déterminée par une analyse pharmacocinétique de population). Après administration orale d'une dose unique de [14C]-maribavir, respectivement environ 61 % et 14 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et les fèces, principalement sous la forme du métabolite principal inactif. L'excrétion urinaire du maribavir sous forme inchangée est minime.
• -Âge, sexe, appartenance ethnique, origine ethnique et poids
• -L'âge (18 à 79 ans), le sexe, l'appartenance ethnique (caucasienne, noire, asiatique ou autre), l'origine ethnique (hispanique/latino-américaine ou non hispanique/latino-américaine) et le poids corporel (36 à 141 kg) n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du maribavir selon une analyse pharmacocinétique de population.
• +Âge, sexe, appartenance ethnique, origine ethnique, poids et type de greffe
• +L'âge (18 à 79 ans), le sexe, l'appartenance ethnique (caucasienne, noire, asiatique ou autre), l'origine ethnique (hispanique/latino-américaine ou non hispanique/latino-américaine), le poids corporel (36 à 141 kg) et le type de greffe n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du maribavir selon une analyse pharmacocinétique de population.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Mars 2023
• +Juillet 2024