• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Maribavir.
• -Hilfsstoffe
• -Mikrokristalline Cellulose (E460(i)), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Magnesiumstearat (E470b), Polyvinylalkohol (E1203), Macrogol 3350 (d.h. Polyethylenglykol) (E1521), Titandioxid (E171), Talkum (E553b), Brillantblau FCF Aluminiumlack (E133).
• -Natriumgehalt pro Filmtablette: 0.105 mg.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Maribavir
• +Excipients
• +Cellulose microcristalline (E460(i)), carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium (E470b), polyalcool vinylique (E1203), macrogol 3350 (c.-à-d. polyéthylèneglycol) (E1521), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), laque d'aluminium bleu brillant FCF (E133)
• +Teneur en sodium par comprimé pelliculé: 0,105 mg.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -LIVTENCITY ist indiziert zur Behandlung einer Cytomegalievirus (CMV)-Infektion und/oder Erkrankung, die gegenüber einer oder mehreren vorherigen Therapien, einschliesslich Ganciclovir, Valganciclovir, Cidofovir oder Foscarnet refraktär (mit oder ohne Resistenz) ist, bei erwachsenen Patienten, die sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) oder einer soliden Organtransplantation (SOT) unterzogen haben (siehe Abschnitt Eigenschaften/Wirkungen).
• -Dosierung/Anwendung
• -Die empfohlene Dosis von LIVTENCITY beträgt 400 mg (zwei Tabletten zu 200 mg) zweimal täglich, entsprechend einer Tagesdosis von 800 mg über 8 Wochen. Die Behandlungsdauer sollte basierend auf den klinischen und virologischen Merkmalen jedes Patienten individuell angepasst werden.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte Eigenschaften/Wirkungen und Pharmakokinetik).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von LIVTENCITY erforderlich. Die Gabe von LIVTENCITY wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) einschliesslich Dialysepatienten nicht untersucht (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mässiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von LIVTENCITY erforderlich. Die Gabe von LIVTENCITY wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).
• -Kinder und Jugendliche
• -LIVTENCITY ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
• -Art der Anwendung
• -LIVTENCITY ist nur zum Einnehmen bestimmt und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Tablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung kann als ganze oder zerstossene Tablette eingenommen oder als zerstossene Tablette über Nase oder Mund mittels Magensonde gegeben werden.
• -Dosisanpassung
• -Die gleichzeitigte Anwendung von LIVTENCITY und starken Induktoren von Cytochrom-P450-3A (CYP3A) wie Rifampicin, Rifabutin oder Johanniskraut wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit von Maribavir vermindert sein kann. Wird LIVTENCITY zusammen mit anderen starken oder mässigen CYP3A-Induktoren angewendet, muss die Dosis von LIVTENCITY möglicherweise erhöht werden (siehe Abschnitte Interaktionen und Pharmakokinetik).
• -Versäumte Dosis
• -Die Patienten sind anzuweisen, eine versäumte Dosis von LIVTENCITY nachzuholen, sobald dies bemerkt wird. Falls sich diese nicht erinnern, bis es schon Zeit ist, die nächste Dosis einzunehmen, soll die vergessene Dosis ausgelassen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortgefahren werden. Die Patienten dürfen ihre nächste Dosis nicht verdoppeln oder mehr einnehmen als verschrieben.
• -Kontraindikationen
• -Gleichzeitige Anwendung von LIVTENCITY mit Ganciclovir oder Valganciclovir (siehe Abschnitt Interaktionen).
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt Zusammensetzung genannten Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -CMV-Erkrankung mit ZNS-Beteiligung
• -LIVTENCITY wurde nicht bei Patienten mit CMV-Infektion mit ZNS-Beteiligung untersucht. Basierend auf nicht-klinischen Daten kann Maribavir die Blut-Hirn-Schranke beim Menschen überwinden, aber es wird erwartet, dass die ZNS-Penetration im Vergleich zu den Plasmaspiegeln gering ist (siehe Abschnitt Präklinische Daten). Daher ist nicht zu erwarten, dass LIVTENCITY bei der Behandlung von CMV-Infektionen mit ZNS-Beteiligung (z.B. Meningoenzephalitis) wirksam ist.
• -Virologisches Versagen während der Behandlung und Rückfall nach der Behandlung
• -Während und nach der Behandlung mit LIVTENCITY kann es zu einem virologischen Versagen aufgrund von Resistenzen kommen. Ein virologisches Rezidiv während der Nachbehandlungsphase trat normalerweise innerhalb von 4-8 Wochen nach Absetzen der Behandlung auf. Einige mit Maribavir-pUL97-Resistenz assoziierte Substitutionen verleihen Kreuzresistenz gegen Ganciclovir und Valganciclovir. Überwachen Sie die CMV-DNA-Spiegel und prüfen Sie auf Maribavir-Resistenz, wenn der Patient nicht auf die Behandlung anspricht oder Rückfälle aufweist.
• -Risiko von Nebenwirkungen oder einer verminderten therapeutischen Wirkung aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen
• -Die gleichzeitige Anwendung von LIVTENCITY und bestimmten Arzneimitteln kann zu bekannten oder potenziell bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen führen. In einigen Fällen kann es zu folgenden Auswirkungen kommen:
• -·mögliche klinisch bedeutsame Nebenwirkungen aufgrund einer erhöhten Exposition gegenüber den Begleitmedikamenten
• -·verminderte therapeutische Wirkung von LIVTENCITY.
• -In Tabelle 1 sind Massnahmen zur Vorbeugung oder Handhabung dieser bekannten oder potenziell bedeutsamen Arzneimittelwechselwirkungen einschliesslich Dosierungsempfehlungen angegeben (siehe Abschnitte Kontraindikationen und Interaktionen).
• -Anwendung mit immunsupprimierenden Wirkstoffen
• -LIVTENCITY kann die Wirkstoffkonzentrationen immunsupprimierender Wirkstoffe erhöhen, die Cytochrom-P450(CYP)3A-/P-gp-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sind (einschliesslich Tacrolimus, Ciclosporin, Sirolimus und Everolimus). Die Konzentrationen immunsupprimierender Wirkstoffe müssen während der gesamten Behandlung mit LIVTENCITY häufig kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn und nach Ende der Behandlung mit LIVTENCITY; gegebenenfalls ist die Dosis anzupassen (siehe Abschnitte Interaktionen, Unerwünschte Wirkungen und Pharmakokinetik).
• -Natriumgehalt
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf LIVTENCITY
• -Maribavir wird hauptsächlich über CYP3A metabolisiert, und es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, die Clearance von Maribavir beeinflussen (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren wie Rifampicin, Rifabutin und Johanniskraut sollte vermieden werden, da es zu einem erheblichen Abfall der Plasmakonzentrationen von Maribavir und dadurch zu einer verminderten Wirksamkeit kommen kann. In diesem Fall sollte eine andere Antibiotika- oder Tuberkulosetherapie, bzw. antidepressive Therapie mit geringerem Potenzial einer CYP3A-Induktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt Pharmakokinetik).
• -Die gleichzeitige Anwendung von LIVTENCITY mit anderen starken oder mässig starken CYP3A-Induktoren wurde nicht untersucht, es sind jedoch erniedrigte Konzentrationen von Maribavir zu erwarten. Wenn sich die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken oder mässig starken CYP3A-Induktoren nicht vermeiden lässt, sollte eine Erhöhung der Dosis von LIVTENCITY gemäss Tabelle 1 in Betracht gezogen werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von LIVTENCITY und Arzneimitteln, die CYP3A hemmen, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Maribavir führen (siehe Abschnitt Interaktionen). Bei gleichzeitiger Anwendung von Maribavir und CYP3A-Hemmern ist jedoch keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Wirkung von LIVTENCITY auf andere Arzneimittel
• -LIVTENCITY darf nicht zusammen mit Valganciclovir/Ganciclovir angewendet werden. LIVTENCITY kann die antivirale Wirkung von Ganciclovir und Valganciclovir antagonisieren, da es die Serin/Threoninkinase UL97 des humanen CMV hemmt, welche für die Aktivierung/Phosphorylierung von Ganciclovir und Valganciclovir benötigt wird (siehe Abschnitte Kontraindikationen und Eigenschaften/Wirkungen).
• -Auf Grundlage der Ergebnisse aus In-vitro-Untersuchungen und von klinischen Ergebnissen zu Arzneimittelwechselwirkungen (Tabelle 1) sind bei therapeutischen Konzentrationen keine klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen zu erwarten, wenn LIVTENCITY gleichzeitig mit Substraten von 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 und 3A4; UGT1A1, 1A4, 1A6; der Gallensalzexportpumpe (bile salt export pump, BSEP); MATE (multidrug and toxin extrusion protein) 2K; Organo-Anion-Transporter (OAT)1; Organo-Kation-Transporter (organic cation transporter), OCT1 und OCT2; Organo-Anion-Transporter-Polypeptid (OATP)1B1 und OATP1B3 angewendet wird, ausser für die nachfolgenden Arzneimittel.
• -In vitro hemmt Maribavir OAT3, daher können die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch OAT3 transportiert werden, erhöht sein (z. B.: Ciprofloxacin, Imipenem und Cilastin).
• -In vitro hemmt Maribavir MATE1. Es liegen keine klinischen Daten darüber vor, ob die gleichzeitige Verabreichung von Maribavir mit empfindlichen MATE1-Substraten (z.B. Metformin) möglicherweise zu klinisch relevanten Wechselwirkungen führen könnte.
• -In vitro induziert Maribavir CYP1A2. Es liegen keine klinischen Daten zur Abschätzung des Interaktionsrisikos durch eine CYP1A2 Induktion in vivo vor. Die Abnahme der Wirksamkeit empfindlicher CYP1A2 Substrate wie Tizanidin und Theophyllin kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von LIVTENCITY erhöhte die Plasmakonzentrationen von Tacrolimus (siehe Tabelle 1). Wenn die Immunsuppressiva Tacrolimus, Ciclosporin, Everolimus oder Sirolimus zusammen mit LIVTENCITY angewendet werden, müssen die Konzentrationen der immunsupprimierenden Wirkstoffe während der gesamten Behandlung mit LIVTENCITY häufig kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn und nach Ende der Behandlung mit LIVTENCITY; gegebenenfalls ist die Dosis anzupassen (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen und Tabelle 1).
• -Bei klinisch relevanten Konzentrationen hemmte Maribavir den P-gp-Transporter in vitro. In einer klinischen Studie erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von LIVTENCITY die Plasmakonzentrationen von Digoxin (siehe Tabelle 1). Bei gleichzeitiger Anwendung von LIVTENCITY und sensitiven P-gp Substraten wie Digoxin ist Vorsicht geboten. Die Digoxinkonzentrationen im Serum sollten überwacht werden, und die Digoxindosis muss gegebenenfalls reduziert werden (siehe Tabelle 1).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von LIVTENCITY und Rosuvastatin, einem empfindlichen BCRP-Substrat, ist die Konzentration von Rosuvastatin vermutlich erhöht. Rosuvastatin ist mit dem Auftreten von Myopathie und Rhabdomyolyse assoziiert (siehe Tabelle 1).
• -Allgemeine Informationen
• -Falls aufgrund einer Anwendung von LIVTENCITY Dosisanpassungen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln durchgeführt werden, sollten nach Beendigung der Anwendung von LIVTENCITY die Dosen erneut angepasst werden. Tabelle 1 enthält eine Liste von bekannten oder potenziell klinisch bedeutsamen Wechselwirkungen. Die aufgeführten Wechselwirkungen basieren auf Studien, die mit LIVTENCITY durchgeführt wurden, oder sind zu erwartende Wechselwirkungen, die unter LIVTENCITY auftreten können (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Tabelle 1: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen für die gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
• -Arzneimittel nach Therapiegebiet Wirkung auf das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90%-KI) (wahrscheinlicher Wirkmechanismus) Empfehlung bei gleichzeitiger Anwendung mit Maribavir
• -Magensäure-reduzierende Wirkstoffe
• -Antazida (Aluminium- und Magnesiumhydroxid-Suspension zum Einnehmen) (20 ml Einzeldosis, Maribavir 100 mg Einzeldosis) ↔ Maribavir AUC 0,89 (0,83, 0,96) Cmax 0,84 (0,75, 0,94) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Famotidin Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: ↔ Maribavir Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Omeprazol (40 mg Einzeldosis, Maribavir 400 mg zweimal täglich) ↔ Maribavir ↑ Konzentrationsverhältnis Omeprazol/5-Hydroxyomeprazol im Plasma 1,71 (1,51, 1,92) 2 h nach Dosierung (CYP2C19-Hemmung) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Pantoprazol Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: Pantoprazol ↑ (CYP2C19 Hemmung) ↔ Maribavir Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Antiarrhythmika
• -Digoxin (0,5 mg Einzeldosis, Maribavir 400 mg zweimal täglich) ↔ Digoxin AUC 1,21 (1,10, 1,32) Cmax 1,25 (1,13, 1,38) (P-gp-Hemmung) Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Maribavir und Digoxin. Kontrollieren Sie die Digoxinspiegel und überwachen Sie die Digoxinkonzentrationen im Serum. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Maribavir muss die Dosis von sensitiven P-gp Substraten wie Digoxin möglicherweise reduziert werden.
• -Antibiotika
• -Erythromycin Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: ↑ Maribavir (CYP3A-Hemmung) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Antikonvulsiva
• -Carbamazepin (400 mg Einzeldosis, Maribavir 400 mg bis 1200 mg zweimal täglich) PBPK Simulationen 800 mg Maribavir zweimal täglich mit Carbamazepin versus 400 mg Maribavir zweimal täglich alleine: AUC 1,40 (1,09, 1,67) Cmax 1,53 (1,22, 1,79) C12h 1,05 (0,71, 1,41) (CYP3A-Induktion) Bei gleichzeitiger Anwendung mit Carbamazepin wird eine Dosisanpassung von Maribavir auf 800 mg zweimal täglich empfohlen.
• -Phenobarbital (100 mg einmal täglich, Maribavir 400 bis 1200 mg zweimal täglich) PBPK Simulationen Maribavir 1200 mg zweimal täglich mit Phenobarbital versus Maribavir 400 mg zweimal täglich allein: AUC 1,80 (1,18, 2,35) Cmax 2,17 (1,69, 2,57) C12h 0,94 (0,22, 1,96) (CYP3A-Induktion) Bei gleichzeitiger Anwendung mit Phenobarbital wird eine Dosisanpassung von Maribavir auf 1200 mg zweimal täglich empfohlen.
• -Phenytoin (300 mg einmal täglich, Maribavir 400 bis 1200 mg zweimal täglich) PBPK Simulation Maribavir 1200 mg zweimal täglich mit Phenytoin versus Maribavir 400 mg zweimal täglich alleine: AUC 1,70 (1,06, 2,46) Cmax 2,05 (1,49, 2,63) C12h 0,89 (0,26, 2,04) (CYP3A-Induktion) Bei gleichzeitiger Anwendung mit Phenytoin wird eine Dosisanpassung von Maribavir auf 1200 mg zweimal täglich empfohlen.
• -Antiphlogistika
• -Sulfasalazin Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: ↑ Sulfasalazin (BCRP-Hemmung) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Antimykotika
• -Ketoconazol (400 mg Einzeldosis, Maribavir 400 mg Einzeldosis) ↑ Maribavir AUC 1,53 (1,44, 1,63) Cmax 1,10 (1,01, 1,19) (CYP3A und P-gp-Hemmung) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Voriconazol (200 mg zweimal täglich, Maribavir 400 mg zweimal täglich) Erwartet: ↑ Maribavir (CYP3A-Hemmung) ↔ Voriconazol AUC 0,93 (0,83, 1,05) Cmax 1,00 (0,87, 1,15) (CYP2C19-Hemmung) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Antihypertensiva
• -Diltiazem Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: ↑ Maribavir (CYP3A-Hemmung) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Mittel gegen Mykobakterien
• -Rifabutin Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: ↓ Maribavir (CYP3A-Induktion) Die gleichzeitige Anwendung von Maribavir und Rifabutin wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit von Maribavir vermindert sein kann.
• -Rifampin (600 mg einmal täglich, Maribavir 400 mg zweimal täglich) ↓ Maribavir AUC 0,40 (0,36, 0,44) Cmax 0,61 (0,52, 0,72) CTal 0,18 (0,14, 0,25) (CYP3A- und CYP1A2-Induktion) Die gleichzeitige Anwendung von Maribavir und Rifampin wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit von Maribavir vermindert sein kann.
• -Antitussiva
• -Dextromethorphan (30 mg Einzeldosis, Maribavir 400 mg zweimal täglich) ↔ Dextrorphan AUC 0,97 (0,94, 1,00) Cmax 0,94 (0,88, 1,01) (CYP2D6-Hemmung) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -ZNS-Stimulanzien
• -Pflanzliche Präparate
• -Johanniskraut (Hypericum perforatum) Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: ↓ Maribavir (CYP3A-Induktion) Die gleichzeitige Anwendung von Maribavir und Johanniskraut wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit von Maribavir vermindert sein kann.
• -HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
• -Atorvastatin Fluvastatin Simvastatin Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: ↑ HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Rosuvastatina Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: ↑ Rosuvastatin (BCRP-Hemmung) Der Patient ist engmaschig auf Rosuvastatin-bedingte Ereignisse zu überwachen, insbesondere auf das Auftreten von Myopathie und Rhabdomyolyse.
• -Immunsuppressiva
• -Ciclosporina Everolimusa Sirolimusa Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: ↑ Ciclosporin, Everolimus, Sirolimus (CYP3A-/P-gp-Hemmung) Die Konzentrationen von Ciclosporin, Everolimus und Sirolimus müssen häufig kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn und nach Ende der Behandlung mit LIVTENCITY; gegebenenfalls ist die Dosis anzupassen.
• -Tacrolimusa (Stabile Dosis, zweimal täglich, gesamter Tagesdosisbereich: 0,5-16 mg; maribavir 400 mg, zweimal täglich) ↑ Tacrolimus AUC 1,51 (1,39, 1,65) Cmax 1,38 (1,20, 1,57) CTal 1,57 (1,41, 1,74) (CYP3A-/P-gp-Hemmung) Die Konzentrationen von Tacrolimus müssen häufig kontrolliert werden, insbesondere zu Beginn und nach Ende der Behandlung mit LIVTENCITY; gegebenenfalls ist die Dosis anzupassen.
• -Orale Antikoagulanzien
• -Warfarin (10 mg Einzeldosis, Maribavir 400 mg zweimal täglich) ↔ S-Warfarin AUC 1,01 (0,95, 1,07) (CYP2C9-Hemmung) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Orale kontrazeptive Steroide mit systemischer Wirkung Wechselwirkung nicht untersucht. Erwartet: ↔ orale kontrazeptive Steroide (CYP3A-Hemmung) Maribavir kann zusammen mit oralen Kontrazeptiva verwendet werden.
• -Sedativa
• -Midazolam (0,075 mg/kg orale Einzeldosis, Maribavir 400 mg zweimal täglich) ↔ Midazolam AUC 0,89 (0,79, 1,00) Cmax 0,82 (0,70, 0,96) (CYP3A-Hemmung) Keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +LIVTENCITY est indiqué dans le traitement de l'infection et/ou de la maladie à cytomégalovirus (CMV) réfractaire (avec ou sans résistance) à un ou plusieurs traitements antérieurs, y compris le ganciclovir, le valganciclovir, le cidofovir ou le foscarnet, chez les patients adultes ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou une greffe d'organe solide (GOS) (voir la rubrique Propriétés/Effets).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +La dose recommandée de LIVTENCITY est de 400 mg (deux comprimés de 200 mg) deux fois par jour, équivalant à une dose journalière de 800 mg pendant 8 semaines. La durée du traitement doit être adaptée individuellement en fonction des caractéristiques cliniques et virologiques de chaque patient.
• +Populations particulières de patients
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir les rubriques Propriétés/Effets et Pharmacocinétique).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la posologie de LIVTENCITY n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers, modérés ou sévères. L'administration de LIVTENCITY chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (end stage renal disease, ESRD), y compris les patients sous dialyse, n'a pas été étudiée (voir la rubrique Pharmacocinétique).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie de LIVTENCITY n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers (classe A de Child-Pugh) ou modérés (classe B de Child-Pugh). L'administration de LIVTENCITY chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique sévères (classe C de Child-Pugh) n'a pas été étudiée (voir la rubrique Pharmacocinétique).
• +Enfants et adolescents
• +LIVTENCITY n'est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pédiatrique.
• +Mode d'administration
• +LIVTENCITY est destiné à l'administration orale uniquement, avec ou sans nourriture. Le comprimé à libération immédiate du principe actif peut être pris sous la forme d'un comprimé entier, d'un comprimé écrasé ou d'un comprimé écrasé et administré par sonde nasogastrique ou orogastrique.
• +Ajustement de la posologie
• +L'utilisation concomitante de LIVTENCITY et d'inducteurs puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A), tels que la rifampicine, la rifabutine ou le millepertuis, n'est pas recommandée, car l'efficacité du maribavir peut être diminuée. En cas d'utilisation concomitante de LIVTENCITY et d'autres inducteurs puissants ou modérés du CYP3A, une augmentation de la dose de LIVTENCITY peut s'avérer nécessaire (voir les rubriques Interactions et Pharmacocinétique).
• +Dose oubliée
• +Les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre la dose oubliée de LIVTENCITY dès qu'ils s'en aperçoivent. S'ils ne s'en souviennent pas avant de devoir prendre la dose suivante, la dose oubliée doit être omise et le schéma posologique habituel doit être poursuivi. Les patients ne doivent pas doubler la dose suivante ou prendre une dose supérieure à celle qui a été prescrite.
• +Contre-indications
• +Utilisation concomitante de LIVTENCITY et du ganciclovir ou du valganciclovir (voir la rubrique Interactions).
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Maladie à CMV avec atteinte du système nerveux central (SNC)
• +LIVTENCITY n'a pas été étudié chez les patients porteurs d'une infection à CMV avec atteinte du SNC. D'après les données non cliniques, le maribavir peut traverser la barrière hémato-encéphalique chez l'être humain, mais la pénétration dans le SNC devrait être faible par rapport aux concentrations plasmatiques (voir rubrique Données précliniques). Par conséquent, LIVTENCITY ne devrait pas être efficace pour le traitement des infections à CMV avec atteinte du SNC (p.ex. méningo-encéphalite).
• +Échec virologique pendant le traitement et rechute après le traitement
• +Un échec virologique peut survenir pendant et après le traitement par LIVTENCITY en raison de résistances. Une récidive virologique après le traitement s'est généralement produite dans les 4 à 8 semaines suivant l'arrêt du traitement. Certaines mutations de pUL97 associées à la résistance au maribavir confèrent une résistance croisée au ganciclovir et au valganciclovir. Il convient de surveiller les concentrations d'ADN du CMV et de rechercher les résistances au maribavir chez les patients qui ne répondent pas au traitement ou qui présentent des rechutes.
• +Risque d'effets secondaires ou de réduction de l'effet thérapeutique en raison d'interactions médicamenteuses
• +L'utilisation concomitante de LIVTENCITY et de certains médicaments peut entraîner des interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, dont certaines peuvent conduire à:
• +·d'éventuels effets secondaires cliniquement pertinents dus à une exposition accrue aux médicaments concomitants;
• +·une réduction de l'effet thérapeutique de LIVTENCITY.
• +Voir le Tableau 1 pour connaître les mesures à prendre afin de prévenir ou gérer ces interactions médicamenteuses connues ou potentiellement significatives, y compris les recommandations posologiques (voir les rubriques Contre-indications et Interactions).
• +Utilisation concomitante d'agents immunosuppresseurs
• +LIVTENCITY est susceptible d'augmenter les concentrations des agents immunosuppresseurs qui sont des substrats du cytochrome P450 (CYP)3A/de la P-gp à marge thérapeutique étroite (y compris le tacrolimus, la ciclosporine, le sirolimus et l'évérolimus). Les concentrations de ces agents immunosuppresseurs doivent être surveillées fréquemment tout au long du traitement par LIVTENCITY, en particulier à l'instauration et à l'arrêt du traitement, et les doses doivent être ajustées, si nécessaire (voir les rubriques Interactions, Effets indésirables et Pharmacocinétique).
• +Teneur en sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Effet d'autres médicaments sur LIVTENCITY
• +Le maribavir est métabolisé principalement par le CYP3A, et les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A sont susceptibles d'affecter la clairance du maribavir (voir la rubrique Pharmacocinétique).
• +L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A, tels que la rifampicine, la rifabutine et le millepertuis, doit être évitée, car elle peut entraîner une baisse significative des concentrations plasmatiques de maribavir et donc une diminution de son efficacité. Dans ce cas, il convient d'envisager un autre traitement antibiotique ou antituberculeux, ou un traitement antidépresseur ayant un potentiel d'induction du CYP3A plus faible (voir la rubrique Pharmacocinétique).
• +L'utilisation concomitante de LIVTENCITY et d'autres inducteurs puissants ou modérés du CYP3A n'a pas été étudiée, mais elle est toutefois susceptible d'entraîner une baisse des concentrations de maribavir. Si l'utilisation concomitante d'autres inducteurs puissants ou modérés du CYP3A ne peut être évitée, il convient d'envisager une augmentation de la dose de LIVTENCITY conformément au Tableau 1.
• +L'utilisation concomitante de LIVTENCITY et d'inhibiteurs du CYP3A peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de maribavir (voir la rubrique Interactions). En cas d'utilisation concomitante du maribavir et d'inhibiteurs du CYP3A, aucun ajustement de la posologie n'est toutefois nécessaire.
• +Effet de LIVTENCITY sur d'autres médicaments
• +LIVTENCITY ne doit pas être utilisé en concomitance avec le valganciclovir/ganciclovir. LIVTENCITY peut antagoniser l'effet antiviral du ganciclovir et du valganciclovir en inhibant la sérine/thréonine kinase UL97 du CMV humain, qui est nécessaire à l'activation/phosphorylation du ganciclovir et du valganciclovir (voir les rubriques Contre-indications et Propriétés/Effets).
• +Aux concentrations thérapeutiques, aucune interaction cliniquement pertinente n'est attendue lorsque LIVTENCITY est administré en concomitance avec des substrats du 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 2D6 et 3A4; UGT1A1, 1A4, 1A6; la pompe d'exportation des sels biliaires (bile salt export pump, BSEP); la protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines MATE2K (multidrug and toxin extrusion protein, MATE); les transporteurs d'anions organiques (OAT)1; les transporteurs de cations organiques (organic cation transporter), OCT1 et OCT2; les polypeptides de transport d'anions organiques (OATP)1B1 et OATP1B3, d'après les résultats des études in vitro et des résultats cliniques sur les interactions médicamenteuses (Tableau 1), à l'exception des médicaments suivants.
• +In vitro, le maribavir inhibe l'OAT3; par conséquent, les concentrations plasmatiques des médicaments transportés par l'OAT3 peuvent être augmentées (p.ex. ciprofloxacine, imipénème et cilastine).
• +In vitro, le maribavir inhibe la protéine MATE1. Il n'existe pas de données cliniques permettant de déterminer si l'administration concomitante du maribavir et des substrats sensibles de MATE1 (p.ex. la metformine) pourrait potentiellement conduire à des interactions cliniquement pertinentes.
• +In vitro, le maribavir agit comme inducteur du CYP1A2. Il n'existe pas de données cliniques permettant d'évaluer le risque d'interaction via l'induction du CYP1A2 in vivo. La diminution de l'efficacité des substrats sensibles du CYP1A2, tels que la tizanidine et la théophylline, ne peut être exclue.
• +L'utilisation concomitante de LIVTENCITY augmente les concentrations plasmatiques de tacrolimus (voir le Tableau 1). Lorsque les immunosuppresseurs tacrolimus, ciclosporine, évérolimus ou sirolimus sont utilisés en concomitance avec LIVTENCITY, les concentrations des agents immunosuppresseurs doivent être surveillées fréquemment tout au long du traitement par LIVTENCITY, en particulier à l'instauration et à l'arrêt du traitement, et les doses doivent être ajustées, si nécessaire (voir la rubrique Effets indésirables et le Tableau 1).
• +In vitro, le maribavir a inhibé le transporteur P-gp à des concentrations cliniquement pertinentes. Dans le cadre d'une étude clinique, l'administration concomitante de LIVTENCITY a augmenté les concentrations plasmatiques de digoxine (voir le Tableau 1). La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante de LIVTENCITY et des substrats sensibles de la P-gp, tels que la digoxine. Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées et la dose de digoxine diminuée, si nécessaire (voir le Tableau 1).
• +En cas d'utilisation concomitante de LIVTENCITY et de la rosuvastatine, un substrat sensible de la BCRP, la concentration de la rosuvastatine augmente probablement. Elle est associée à la survenue de myopathie et de rhabdomyolyse (voir le Tableau 1).
• +Informations générales
• +En cas d'ajustements de la posologie des médicaments concomitants en raison du traitement par LIVTENCITY, les doses doivent être réajustées après la fin du traitement par LIVTENCITY. Le Tableau 1 présente une liste des interactions médicamenteuses connues ou potentiellement pertinentes sur le plan clinique. Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études portant sur LIVTENCITY ou sont des interactions médicamenteuses prévisibles susceptibles de survenir sous LIVTENCITY (voir la rubrique Mises en garde et précautions).
• +Tableau 1: Interactions et recommandations posologiques avec d'autres médicaments
• +Médicament par domaine thérapeutique Effet sur le rapport des moyennes géométriques (IC à 90 %) (mécanisme d'action probable) Recommandation en cas d'utilisation concomitante de maribavir
• +Agents réducteurs d'acide gastrique
• +Antiacide (suspension buvable d'hydroxyde d'aluminium et de magnésium) (dose unique de 20 ml, dose unique de 100 mg de maribavir) ↔ maribavir ASC 0,89 (0,83, 0,96) Cmax 0,84 (0,75, 0,94) Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• +Famotidine Interaction non étudiée. Attendu: ↔ maribavir Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• +Oméprazole (dose unique de 40 mg, 400 mg de maribavir deux fois par jour) ↔ maribavir ↑ rapport de concentration plasmatique oméprazole/5hydroxyoméprazole 1,71 (1,51, 1,92) 2 h après administration (inhibition du CYP2C19) Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• +Pantoprazole Interaction non étudiée. Attendu: ↑ pantoprazole (inhibition du CYP2C19) ↔ maribavir Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• +Antiarythmiques
• +Digoxine (dose unique de 0,5 mg, 400 mg de maribavir deux fois par jour) ↔ digoxine ASC 1,21 (1,10, 1,32) Cmax 1,25 (1,13, 1,38) (inhibition de la P-gp) Prudence en cas d'utilisation concomitante de maribavir et de digoxine. Contrôler le taux de digoxine et surveiller les concentrations sériques de digoxine. En cas d'utilisation concomitante de maribavir, la dose des substrats sensibles de la P-gp, tels que la digoxine, doit éventuellement être réduite.
• +Antibiotiques
• +Érythromycine Interaction non étudiée. Attendu: ↑ maribavir (inhibition du CYP3A) Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• +Anticonvulsivants
• +Carbamazépine (dose unique de 400 mg, dose de maribavir de 400 à 1 200 mg deux fois par jour) Modèles PBPK Administration concomitante de 800 mg de maribavir deux fois par jour et de carbamazépine versus 400 mg de maribavir deux fois par jour en monothérapie: ASC 1,40 (1,09, 1,67) Cmax 1,53 (1,22, 1,79) C12h 1,05 (0,71, 1,41) (induction du CYP3A) En cas d'utilisation concomitante de carbamazépine, un ajustement de la posologie du maribavir à 800 mg deux fois par jour est recommandé.
• +Phénobarbital (100 mg une fois par jour, 400 à 1 200 mg de maribavir deux fois par jour) Modèles PBPK Administration concomitante de 1 200 mg de maribavir deux fois par jour et de phénobarbital versus 400 mg de maribavir deux fois par jour en monothérapie: ASC 1,80 (1,18, 2,35) Cmax 2,17 (1,69, 2,57) C12h 0,94 (0,22, 1,96) (induction du CYP3A) En cas d'utilisation concomitante de phénobarbital, un ajustement de la posologie du maribavir à 1 200 mg deux fois par jour est recommandé.
• +Phénytoïne (300 mg une fois par jour, 400 à 1200 mg de maribavir deux fois par jour) Modèle PBPK Administration concomitante de 1 200 mg de maribavir deux fois par jour et de phénytoïne versus 400 mg de maribavir deux fois par jour en monothérapie: ASC 1,70 (1,06, 2,46) Cmax 2,05 (1,49, 2,63) C12h 0,89 (0,26, 2,04) (induction du CYP3A) En cas d'utilisation concomitante de phénytoïne, un ajustement de la posologie du maribavir à 1 200 mg deux fois par jour est recommandé.
• +Anti-inflammatoires
• +Sulfasalazine Interaction non étudiée. Attendu: ↑ sulfasalazine (inhibition de la BCRP) Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• +Antifongiques
• +Kétoconazole (dose unique de 400 mg, dose unique de 400 mg de maribavir) ↑ maribavir ASC 1,53 (1,44, 1,63) Cmax 1,10 (1,01, 1,19) (inhibition du CYP3A et de la P-gp) Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• +Voriconazole (200 mg deux fois par jour, 400 mg de maribavir deux fois par jour) Attendu: ↑ maribavir (inhibition du CYP3A) ↔ voriconazole ASC 0,93 (0,83, 1,05) Cmax 1,00 (0,87, 1,15) (inhibition du CYP2C19) Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• +Antihypertenseurs
• +Diltiazem Interaction non étudiée. Attendu: ↑ maribavir (inhibition du CYP3A) Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• +Antimycobactériens
• +Rifabutine Interaction non étudiée. Attendu: ↓ maribavir (induction du CYP3A) L'utilisation concomitante de maribavir et de rifabutine n'est pas recommandée, car l'efficacité du maribavir peut être diminuée.
• +Rifampine (600 mg une fois par jour, 400 mg de maribavir deux fois par jour) ↓ maribavir ASC 0,40 (0,36, 0,44) Cmax 0,61 (0,52, 0,72) Cmin 0,18 (0,14, 0,25) (induction du CYP3A et du CYP1A2) L'utilisation concomitante de maribavir et de rifampine n'est pas recommandée, car l'efficacité du maribavir peut être diminuée.
• +Antitussifs
• +Dextrométhorphane (dose unique de 30 mg, 400 mg de maribavir deux fois par jour) ↔ dextrorphane ASC 0,97 (0,94, 1,00) Cmax 0,94 (0,88, 1,01) (inhibition du CYP2D6) Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• +Stimulants du SNC
• +Préparations à base de plantes
• +Millepertuis (Hypericum perforatum) Interaction non étudiée. Attendu: ↓ maribavir (induction du CYP3A) L'utilisation concomitante de maribavir et de millepertuis n'est pas recommandée, car l'efficacité du maribavir peut être diminuée.
• +Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
• +Atorvastatine Fluvastatine Simvastatine Interaction non étudiée. Attendu: ↑ inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• +Rosuvastatinea Interaction non étudiée. Attendu: ↑ rosuvastatine (inhibition de la BCRP) Le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter les événements liés à la rosuvastatine, en particulier la survenue de myopathie et de rhabdomyolyse.
• +Immunosuppresseurs
• +Ciclosporinea Évérolimusa Sirolimusa Interaction non étudiée. Attendu: ↑ ciclosporine, évérolimus, sirolimus (inhibition du CYP3A/de la P-gp) Les concentrations de ciclosporine, d'évérolimus et de sirolimus doivent être surveillées fréquemment, en particulier à l'instauration et à l'arrêt du traitement par LIVTENCITY, et la dose doit être ajustée, si nécessaire.
• +Tacrolimusa (dose stable, deux fois par jour, plage totale de doses journalières: 0,5 à 16 mg; 400 mg de maribavir, deux fois par jour) ↑ tacrolimus ASC 1,51 (1,39, 1,65) Cmax 1,38 (1,20, 1,57) Cmin 1,57 (1,41, 1,74) (inhibition du CYP3A/de la P-gp) Les concentrations de tacrolimus doivent être surveillées fréquemment, en particulier à l'instauration et à l'arrêt du traitement par LIVTENCITY, et la dose doit être ajustée, si nécessaire.
• +Anticoagulants oraux
• +Warfarine (dose unique de 10 mg, 400 mg de maribavir deux fois par jour) ↔ S-warfarine ASC 1,01 (0,95, 1,07) (inhibition du CYP2C9) Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• +Contraceptifs oraux
• +Contraceptifs stéroïdiens oraux à usage systémique Interaction non étudiée. Attendu: ↔ contraceptifs stéroïdiens oraux (inhibition du CYP3A) Le maribavir peut être utilisé en concomitance avec les contraceptifs oraux.
• +Sédatifs
• +Midazolam (dose unique orale de 0,075 mg/kg, 400 mg de maribavir deux fois par jour) ↔ midazolam ASC 0,89 (0,79, 1,00) Cmax 0,82 (0,70, 0,96) (inhibition du CYP3A) Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• -↑ = Anstieg, ↓ = Abnahme, ↔ = keine Veränderung
• -KI = Konfidenzintervall
• -*AUC0-∞ für Einzeldosis, AUC0-12 für zweimal tägliche Dosis.
• -Hinweis: Die Tabelle ist nicht vollständig, sondern enthält lediglich Beispiele für klinisch bedeutsame Wechselwirkungen.
• -a Siehe die entsprechende Fachinformation.
• -Kinder und Jugendliche
• -Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Maribavir bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt Präklinische Daten). Die Anwendung von LIVTENCITY während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter sollen während der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Maribavir oder dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit LIVTENCITY unterbrochen werden.
• -Fertilit��t
• -Mit LIVTENCITY wurden keine Untersuchungen zur Fertilit��t beim Menschen durchgeführt. Bei Ratten wurden in einer kombinierten Studie zur Fertilit��t und embryofetalen Entwicklung keine Auswirkungen auf Fertilität festgestellt. Bei Expositionen die unter der Humanexposition bei der empfohlenen humantherapeutischen Dosis [EHD] trat jedoch eine Abnahme der geradlinigen Geschwindigkeit der Spermien auf.
• -In präklinischen Studien an Ratten und Affen gab es keine Auswirkungen auf männliche oder weibliche Reproduktionsorgane (siehe Abschnitt Präklinische Daten).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -LIVTENCITY hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheit von LIVTENCITY wurde in Studie 303 untersucht, in der 352 Patienten nach Diagnose einer resistenten/refraktären CMV-Infektion randomisiert einer 8wöchigen Behandlung mit LIVTENCITY (N = 234) oder einer vom Prüfarzt bestimmten Mono- oder Dualtherapie mit Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet oder Cidofovir (N = 117) zugewiesen wurden. Die in der Behandlungs- und Nachbeobachtungsphase bis Studienwoche 20 aufgetretenen unerwünschten Ereignisse wurden aufgezeichnet. Die mittlere Exposition (SD) gegenüber LIVTENCITY betrug 48,6 (13,82) Tage. Mit LIVTENCITY behandelte Patienten wurden maximal 60 Tage lang behandelt.
• -Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten in der LIVTENCITY-Gruppe auftraten, waren: Geschmacksstörung (46 %), Übelkeit (21 %), Diarrhoe (19 %), Erbrechen (14 %) und Ermüdung (12 %). Die am häufigsten gemeldeten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Diarrhoe (2 %) sowie Übelkeit, erniedrigtes Gewicht, Ermüdung, erhöhter Immunsuppressivumspiegel und Erbrechen mit einer Häufigkeit von > 1 %.
• -Auflistung der Nebenwirkungen
• -Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten beschrieben, die LIVTENCITY in klinischen Studien erhielten. Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10000, < 1/1000) oder sehr selten (< 1/10000).
• -Unter LIVTENCITY beschriebene Nebenwirkungen
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: Geschmacksstörung (46.2 %)a
• -Häufig: Kopfschmerzen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Diarrhoe (18.8 %), Übelkeit (21.4 %), Erbrechen (14.1 %)
• -Häufig: Schmerzen im Oberbauch
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Ermüdung (12.0 %)
• -Häufig: Verminderter Appetit
• -Untersuchungen
• -Häufig: Immunsuppressivumspiegel erhöhtb, Gewicht erniedrigt
• -a Geschmacksstörung umfasst die folgenden gemeldeten bevorzugten Bezeichnungen: Ageusie, Dysgeusie, Hypogeusie und Geschmacksstörung.
• -b Immunsuppressivumspiegel erhöht umfasst die folgenden gemeldeten bevorzugten Bezeichnungen: Immunsuppressivumspiegel erhöht und Arzneimittelkonzentration erhöht.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Geschmacksstörung
• -Geschmacksstörungen (umfasst die gemeldeten bevorzugten Bezeichnungen Ageusie, Dysgeusie, Hypogeusie und Geschmacksstörung) traten bei 46 % der mit LIVTENCITY behandelten Patienten auf. Diese Ereignisse führten selten zum Absetzen von LIVTENCITY (0,9 %) und klangen bei den meisten Patienten während der Therapie (37 %) oder innerhalb von im Median 7 Tagen (Kaplan-Meier-Schätzer, 95%-KI: 4-8 Tage) nach dem Absetzen der Behandlung ab.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Es ist kein spezifisches Antidot für Maribavir bekannt. Bei einer Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Nebenwirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Behandlung einzuleiten. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Maribavir ist nicht zu erwarten, dass eine Dialyse die Plasmakonzentrationen von Maribavir signifikant reduziert.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +↑ = augmentation, ↓ = diminution, ↔ = aucune modification
• +CI = intervalle de confiance
• +*ASC0-∞ pour une dose unique, ASC0-12 pour une dose deux fois par jour.
• +Remarque: Le tableau n'est pas exhaustif, il fournit uniquement des exemples d'interactions cliniquement pertinentes.
• +a Voir l'Information professionnelle correspondante.
• +Enfants et adolescents
• +Des études d'interaction ont été menées uniquement chez l'adulte.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +On ne dispose, à ce jour, d'aucune expérience concernant l'utilisation du maribavir chez la femme enceinte. Les études expérimentales animales ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir la rubrique Données précliniques). L'utilisation de LIVTENCITY n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception fiables pendant le traitement.
• +Allaitement
• +On ignore si le maribavir ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne peut donc être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par LIVTENCITY.
• +Fertilité
• +Aucune étude sur la fertilit�� n'a été menée chez l'être humain avec LIVTENCITY. Aucun effet sur la fertilit�� n'a été observé chez le rat dans une étude combinée sur la fertilit�� et le développement embryofœtal. Cependant, une diminution de la vitesse linéaire des spermatozoïdes a été observée à des expositions inférieures à l'exposition humaine à la dose recommandée chez l'être humain [DRH].
• +Les études précliniques menées chez le rat et le singe n'ont mis en évidence aucun effet sur les organes reproducteurs mâles ou femelles (voir la rubrique Données précliniques).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +LIVTENCITY n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La sécurité de LIVTENCITY a été évaluée dans le cadre de l'étude 303 incluant 352 patients qui ont été randomisés pour recevoir soit un traitement par LIVTENCITY pendant 8 semaines (n = 234) soit un traitement par le ganciclovir, le valganciclovir, le foscarnet ou le cidofovir en monothérapie ou en bithérapie (n = 117) déterminé par l'investigateur, après la pose du diagnostic d'infection à CMV résistante/réfractaire. Les événements indésirables survenus pendant la période de traitement et la phase de suivi jusqu'à la semaine 20 de l'étude ont été enregistrés. L'exposition moyenne (SD) à LIVTENCITY était de 48,6 (13,82) jours, avec une durée de traitement maximale de 60 jours.
• +Les effets secondaires les plus fréquemment signalés, survenus chez au moins 10 % des patients du groupe LIVTENCITY, ont été les suivants: altération du goût (46 %), nausées (21 %), diarrhée (19 %), vomissements (14 %) et fatigue (12 %). Les effets indésirables graves les plus fréquemment signalés (fréquence > 1 %) ont été les suivants: diarrhée (2 %), nausées, diminution du poids, fatigue, augmentation de la concentration de l'immunosuppresseur et vomissements.
• +Liste des effets secondaires
• +Les effets secondaires suivants ont été décrits chez les patients ayant reçu LIVTENCITY dans le cadre d'études cliniques. Les effets secondaires sont rangés par classe de système d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1 000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1 000) ou très rares (< 1/10 000).
• +Effets secondaires identifiés sous LIVTENCITY
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: altération du goût (46,2 %)a
• +Fréquents: céphalées
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (18,8 %), nausées (21,4 %), vomissements (14,1 %)
• +Fréquents: douleurs abdominales hautes
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (12,0 %)
• +Fréquents: diminution de l'appétit
• +Investigations
• +Fréquents: augmentation de la concentration de l'immunosuppresseurb, diminution du poids
• +a L'altération du goût comprend les termes préférentiels rapportés suivants: agueusie, dysgueusie, hypogueusie et trouble du goût.
• +b L'augmentation de la concentration de l'immunosuppresseur comprend les termes préférentiels rapportés suivants: augmentation de la concentration de l'immunosuppresseur et augmentation de la concentration du médicament.
• +Description de certains effets secondaires
• +Altération du goût
• +Une altération du goût (comprenant les termes préférentiels rapportés suivants: agueusie, dysgueusie, hypogueusie et trouble du goût) est survenue chez 46 % des patients sous LIVTENCITY. Ces événements ont, dans de rares cas, conduit à l'arrêt du traitement par LIVTENCITY (0,9 %) et, pour la plupart des patients, se sont résolus au cours du traitement (37 %) ou dans un délai médian de 7 jours (estimation de Kaplan-Meier, IC à 95 %: 4 à 8 jours) après l'arrêt du traitement.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique connu pour le maribavir. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter les effets secondaires et d'instaurer un traitement symptomatique approprié. En raison de la forte liaison du maribavir aux protéines plasmatiques, la dialyse est peu susceptible de réduire de manière significative les concentrations plasmatiques de maribavir.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Die antivirale Aktivit��t von Maribavir wird durch kompetitive Hemmung der Proteinkinaseaktivität des HCMV-Enzyms UL97 vermittelt, die zur Hemmung der Proteinphosphorylierung führt.
• -Antivirale Aktivität
• -Maribavir hemmt in vitro selektiv die HCMV-Replikation in Versuchen zur Reduktion der Virusausbeute-, DNA-Hybridisierungs- und Plaquereduktionstests in Zellkulturen bei nicht-zytotoxischen submikromolaren Konzentrationen. Die EC50-Werte lagen zwischen 0,03 und 2,2 µM, je nach Zelllinie und Endpunkt des jeweiligen Testverfahrens. Die antivirale Aktivität von Maribavir in der Zellkultur wurde auch bei klinischen CMV-Isolaten untersucht. Die medianen EC50-Werte lagen im DNA-Hybridisierungs- bzw. Plaquereduktionstest bei jeweils 0,1 μM (n=10, Spanne 0,03-0,13 μM) bzw. 0,28 μM (n=10, Spanne 0,12-0,56 μM).
• -Antivirale Aktivität in Kombination
• -Bei In-vitro-Tests von Maribavir in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen zeigte Maribavir einen starken Antagonismus mit Ganciclovir und keine antagonistische Wirkung in Kombination mit Letermovir, Foscarnet und Cidofovir.
• -Virale Resistenz in Zellkulturen
• -Maribavir hat keine Wirkung auf die UL54-codierte DNA-Polymerase, die bei Anwesenheit bestimmter Mutationen eine Resistenz gegenüber Ganciclovir/Valganciclovir, Foscarnet und/oder Cidofovir verleiht. Die folgenden Mutationen auf Gen UL97 verleihen eine Resistenz gegenüber Maribavir: L337M, F342Y, V353A, L397R, T409M, H411L/N/Y und C480F. Diese Mutationen verleihen eine Resistenz, die einem Anstieg der EC50-Werte um den Faktor 3,5 bis > 200 entspricht. UL27-Genvarianten (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC und 301-311del) ergaben nur eine leichte Resistenz gegenüber Maribavir (Anstieg der EC50-Werte um weniger als das 5-Fache).
• -Virale Resistenz in klinischen Studien
• -In den Phase-2-Studien 202 und 203 zur Untersuchung von Maribavir bei 279 Empfängern einer HSCT oder eines Organtransplantats zeigten Genotypisierungsdaten der pUL97 nach Behandlung von 23 der 29 Patienten, die zunächst die Viren aus dem Blut eliminiert hatten und später während der Behandlung mit Maribavir erneut eine CMV-Infektion aufwiesen, bei 17 Patienten die Mutationen T409M oder H411Y und bei 6 Patienten die Mutation C480F. Von 25 Patienten, die nach mehr als 14tägiger Therapie nicht auf Maribavir ansprachen, wiesen 9 die Mutation T409M oder H411Y und 5 Patienten die Mutation C480F auf. Eine zusätzliche pUL27-Genotypisierung wurde bei 39 Patienten in Studie 202 und 43 Patienten in Studie 203 durchgeführt. Die einzige mit einer Resistenz verknüpfte Aminosäuresubstitution in pUL27, die nicht bei Studienbeginn nachgewiesen wurde, war G344D. Die ph��notypische Analyse von pUL27- und pUL97-Rekombinanten zeigte, dass die pUL97-Mutationen T409M, H411Y und C480F einen Anstieg des EC50-Werts von Maribavir um das 78-Fache, 15-Fache bzw. 224-Fache gegenüber dem Wildtypstamm verlieh. Für die pUL27-Mutation G344D konnte keine Maribavir-Resistenz nachgewiesen werden.
• -In der Phase-3-Studie 303 zur Untersuchung von Maribavir bei Patienten mit ph��notypischer Resistenz gegenüber Valganciclovir/Ganciclovir wurde eine DNA-Sequenzanalyse der vollständigen kodierenden Regionen von pUL97 und pUL27 anhand von 134 gepaarten Sequenzen aus mit Maribavir behandelten Patienten durchgeführt. Die behandlungsbedingten pUL97-Substitutionen F342Y (4,5-Fach), T409M (78-Fach), H411L/N/Y (69-, 9- bzw. 12-Fach) und/oder C480F (224-Fach) wurden bei 60 Patienten nachgewiesen und waren mit einem Nichtansprechen assoziiert (47 Patienten waren Therapieversager und 13 Patienten hatten ein Rezidiv). Ein Patient mit pUL27-L193F-Substitution (2,6-fach verringerte Empfindlichkeit gegenüber Maribavir) zu Beginn der Studie erreichte nicht den primären Endpunkt der Studie. Darüber hinaus waren die folgenden multiplen Mutationen mit einem Nichtansprechen assoziiert: F342Y+T409M+H411N (78-Fach), C480F+H411L+H411Y (224-Fach), F342Y+H411Y (56-Fach), T409M+C480F (224-Fach) und H411Y+C480F (224-Fach).
• -Kreuzresistenz
• -In Zellkulturen und klinischen Studien wurde eine Kreuzresistenz zwischen Maribavir und Ganciclovir/Valganciclovir (vGCV/GCV) beobachtet. In der Phase-3-Studie 303 kam es bei insgesamt 44 Patienten im Maribavir-Arm zu einer behandlungsbedingten Resistenz-assoziierten Substitution (RAS) nach einer vom Prüfarzt verordneten Therapie (investigator assigned anti-CMV treatment, IAT). Von diesen hatten 24 behandlungsbedingte C480F- oder F342Y-RAS, die beide kreuzresistent gegenüber sowohl Ganciclovir/Valganciclovir als auch Maribavir sind. Von diesen 24 Patienten erreichte 1 (0,04 %) den primären Endpunkt. Insgesamt erreichten nur acht dieser 44 Patienten den primären Endpunkt.
• -pUL97 vGCV/GCV-Resistenz-assoziierte Substitutionen F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L und Y617del verringern die Empfindlichkeit gegenüber Maribavir um das > 4,5-Fache. Andere Arten von vGCV/GCV-Resistenzen wurden nicht auf eine Kreuzresistenz gegenüber Maribavir untersucht. pUL54-DNA-Polymerase-Substitutionen, die zu einer Resistenz gegenüber vGCV/GCV, Cidofovir oder Foscarnet führen, waren weiterhin empfindlich gegenüber Maribavir.
• -Bei den Substitutionen pUL97 F342Y und C480F handelt es sich um Resistenz-assoziierte Substitutionen durch die Behandlung mit Maribavir, die zu einer > 1,5-fach verringerten Empfindlichkeit gegenüber vGCV/GCV führen, die mit einer ph��notypischen Resistenz gegen vGCV/GCV in Verbindung gebracht wird. Die klinische Bedeutung dieser Kreuzresistenz gegenüber vGCV/GCV für die genannten Substitutionen ist nicht bekannt. Das Maribavir-resistente Virus blieb gegenüber Cidofovir und Foscarnet empfindlich. Darüber hinaus liegen keine Berichte über pUL27- Substitutionen vor, die mit einer Maribavir-Resistenz in Verbindung gebracht werden und auf eine Kreuzresistenz gegenüber vGCV/GCV, Cidofovir oder Foscarnet untersucht werden. In Anbetracht des Fehlens Resistenz-assoziierter pUL27-Substitutionen in diesen Arzneimitteln ist eine Kreuzresistenz für pUL27-Maribavir-Substitutionen nicht zu erwarten.
• -Pharmakodynamik
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Der Einfluss von Maribavir in Dosen von bis zu 1.200 mg auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, mit Einzeldosen durchgeführten, placebo- und verumkontrollierten (Moxifloxacin 400 mg oral) 4phasigen speziellen Crossover-QT-Studie an 52 gesunden Studienteilnehmern untersucht. Bei Gabe von 1.200 mg führte Maribavir nicht zu einer klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls, wobei die Plasmaspitzenkonzentrationen ca. doppelt so hoch waren wie die Spitzenkonzentration im Steady State nach zweimal täglicher Gabe von 400 mg bei Transplantatpatienten.
• -Klinische Wirksamkeit
• -LIVTENCITY wurde in einer multizentrischen, randomisierten, unverblindeten, verumkontrollierten Überlegenheitsstudie der Phase 3 (Studie SHP620-303) untersucht, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit LIVTENCITY im Vergleich zu einer vom Prüfarzt bestimmten Therapie bei 352 Empfängern einer HSCT oder eines Organtransplantats mit CMV-Infektionen zu beurteilen, die refraktär gegenüber einer Behandlung mit Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet oder Cidofovir waren, einschliesslich CMV-Infektionen mit oder ohne bestätigte Resistenz gegenüber einem oder mehreren Anti-CMV-Wirkstoffen.
• -Die Patienten wurden nach Art des Transplantats (HSCT oder Organtransplantat) und Viruslast bei der Voruntersuchung stratifiziert und dann im Verhältnis 2:1 randomisiert einer 8wöchigen Behandlung mit LIVTENCITY 400 mg zweimal täglich oder einer vom Prüfarzt bestimmten Therapie (Ganciclovir, Valganciclovir, Foscarnet oder Cidofovir) mit anschliessender 12wöchiger Nachbeobachtung zugewiesen.
• -Das Durchschnittsalter der Studienteilnehmer betrug 53 Jahre und die meisten Teilnehmer waren männlich (61 %), weiss (76 %) und nicht hispanisch oder lateinamerikanisch (83 %), mit ähnlicher Verteilung in beiden Behandlungsarmen. Die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn sind in Tabelle 2 unten zusammengefasst.
• -Tabelle 2: Zusammenfassung der Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn der Studienpopulation in Studie 303.
• -Merkmala Prüfarzt-bestimmte Therapie (N = 117) LIVTENCITY 400 mg zweimal täglich (N = 235)
• -Prüfarzt-bestimmte Therapie
• -Foscarnet 47 (41) n. z.
• -Ganciclovir/Valganciclovir 56 (48) n. z.
• -Cidofovir 6 (5) n. z.
• -Foscarnet+Ganciclovir/Valganciclovir 7 (6) n. z.
• -Transplantattyp, n (%)
• -HSCT 48 (41) 93 (40)
• -Organtransplantatb 69 (59) 142 (60)
• -Nieree 32 (46) 74 (52)
• -Lungee 22 (32) 40 (28)
• -Herze 9 (13) 14 (10)
• -Mehrfache 5 (7) 5 (4)
• -Lebere 1 (1) 6 (4)
• -Bauchspeicheldrüsee 0 2 (1)
• -Darme 0 1 (1)
• -Einteilung der CMV-DNA-Spiegel gemäss Zentrallabor, n (%)c
• -Hoch 7 (6) 14 (6)
• -Mittel 25 (21) 68 (29)
• -Niedrig 85 (73) 153 (65)
• -Symptomatische CMV-Infektion zu Studienbeginnd
• -Nein 109 (93) 214 (91)
• -Jad 8 (7) 21 (9)
• -CMV-Syndrom (nur Organtransplantat), n (%)d, e, f 7 (88) 10 (48)
• -Gewebeinvasive Erkrankung, n (%)d, e, f 1 (13) 12 (57)
• +Mécanisme d'action
• +L'activit�� antivirale du maribavir est médiée par l'inhibition compétitive de l'activité protéine kinase de l'enzyme du CMV humain (CMVH) UL97, qui entraîne l'inhibition de la phosphorylation des protéines.
• +Activité antivirale
• +Le maribavir inhibe de manière sélective la réplication in vitro du CMVH dans des tests de réduction du rendement viral, d'hybridation de l'ADN et de réduction des plaques dans des modèles de culture cellulaire à des concentrations sousmicromolaires non cytotoxiques. Les valeurs de la CE50 variaient de 0,03 à 2,2 μM, en fonction de la lignée cellulaire et du critère d'évaluation du test. L'activité antivirale du maribavir en culture cellulaire a également été évaluée par rapport à des isolats cliniques de CMV. Les valeurs médianes de la CE50 étaient respectivement de 0,1 μM (n = 10, intervalle 0,03 à 0,13 μM) et de 0,28 μM (n = 10, intervalle de 0,12 à 0,56 μM) d'après les tests d'hybridation de l'ADN et de réduction des plaques.
• +Activité antivirale en association
• +Lorsque le maribavir a été testé in vitro en association avec d'autres agents antiviraux, un fort antagonisme a été observé avec le ganciclovir; en revanche, aucun antagonisme n'a été observé en association avec le létermovir, le foscarnet et le cidofovir.
• +Résistance virale en culture cellulaire
• +Le maribavir n'affecte pas l'ADN polymérase codée par le gène UL54 qui, lorsqu'elle présente certaines mutations, confère une résistance au ganciclovir/valganciclovir, au foscarnet et/ou au cidofovir. Les mutations suivantes conférant une résistance au maribavir ont été identifiées sur le gène UL97: L337M, F342Y, V353A, L397R, T409M, H411L/N/Y et C480F. Ces mutations confèrent une résistance correspondant à une augmentation de 3,5 à > 200 fois des valeurs de la CE50. Les variants du gène UL27 (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC, et 301-311del) n'ont conféré qu'une légère résistance au maribavir (augmentation < 5 fois des valeurs de la CE50).
• +Résistance virale dans les études cliniques
• +Dans le cadre des études 202 et 203 de phase II évaluant le maribavir chez 279 receveurs d'une GCSH ou d'une greffe d'organe, les données de génotypage pUL97 post-traitement de 23 des 29 patients, qui ont initialement obtenu une clairance de la virémie et ont ensuite présenté une infection à CMV récurrente sous maribavir, ont montré que 17 patients présentaient les mutations T409M ou H411Y, et 6 patients la mutation C480F. Parmi les 25 patients qui n'ont pas répondu à un traitement par le maribavir après plus de 14 jours, 9 présentaient les mutations T409M ou H411Y, et 5 patients la mutation C480F. Un génotypage supplémentaire de pUL27 a été effectué chez 39 patients de l'étude 202 et chez 43 patients de l'étude 203. La seule substitution d'acides aminés associée à la résistance dans pUL27 qui n'a pas été détectée à l'inclusion dans l'étude était G344D. L'analyse ph��notypique des recombinants pUL27 et pUL97 a montré que les mutations T409M, H411Y et C480F de pUL97 conféraient une augmentation respective de 78 fois, 15 fois et 224 fois de la valeur de la CE50 du maribavir par rapport à la souche sauvage. Aucune résistance au maribavir n'a été mise en évidence pour la mutation G344D de pUL27.
• +Dans le cadre de l'étude 303 de phase III évaluant le maribavir chez des patients présentant une résistance ph��notypique au valganciclovir/ganciclovir, une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes de pUL97 et pUL27 a été réalisée sur 134 séquences appariées provenant de patients traités par le maribavir. Les substitutions de pUL97 apparues sous traitement F342Y (4,5 fois), T409M (78 fois), H411L/N/Y (respectivement 69, 9 et 12 fois) et/ou C480F (224 fois) ont été détectées chez 60 patients et associées à une absence de réponse (47 patients étaient en échec thérapeutique et 13 patients en rechute). Le critère d'évaluation primaire de l'étude n'a pas été atteint chez un patient présentant la substitution de pUL27 L193F (sensibilité au maribavir réduite de 2,6 fois) au début de l'étude. En outre, les mutations multiples suivantes ont été associées à une absence de réponse: F342Y+T409M+H411N (78 fois), C480F+H411L+H411Y (224 fois), F342Y+H411Y (56 fois), T409M+C480F (224 fois) et H411Y+C480F (224 fois).
• +Résistance croisée
• +Une résistance croisée a été observée entre le maribavir et le ganciclovir/valganciclovir (vGCV/GCV) en culture cellulaire et dans le cadre d'études cliniques. Dans l'étude 303 de phase III, un total de 44 patients du groupe maribavir présentaient des substitutions associées à la résistance (SAR) apparues sous traitement attribué par l'investigateur (investigator assigned anti-CMV treatment, IAT). Parmi ceux-ci, 24 présentaient la SAR C480F ou F342Y apparues sous traitement, toutes deux ayant une résistance croisée à la fois au ganciclovir/valganciclovir et au maribavir. Parmi ces 24 patients, le critère d'évaluation primaire a été atteint chez 1 patient (0,04 %). Dans l'ensemble, le critère d'évaluation primaire a été atteint chez seulement 8 des 44 patients.
• +Les substitutions F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L et Y617del de pUL97 associées à la résistance au vGCV/GCV réduisent de > 4,5 fois la sensibilité au maribavir. Les autres types de résistance au vGCV/GCV n'ont pas été évalués pour la résistance croisée au maribavir. Les substitutions de l'ADN polymérase pUL54 conférant une résistance au vGCV/GCV, au cidofovir ou au foscarnet sont restées sensibles au maribavir.
• +Les substitutions de pUL97 F342Y et C480F sont des substitutions associées à la résistance apparues sous traitement par le maribavir qui confèrent une réduction de la sensibilité au vGCV/GCV > 1,5 fois, réduction qui est liée à la résistance ph��notypique au vGCV/GCV. La signification clinique de cette résistance croisée au vGCV/GCV pour ces substitutions n'a pas été déterminée. Le virus résistant au maribavir est resté sensible au cidofovir et au foscarnet. De plus, aucun rapport ne fait état de substitutions de pUL27 associées à la résistance au maribavir et évaluées quant à la résistance croisée au vGCV/GCV, au cidofovir ou au foscarnet. Étant donné l'absence de substitutions associées à la résistance vis-à-vis de ces médicaments dans le gène pUL27, aucune résistance croisée ne devrait être observée pour les substitutions de pUL27 liées au maribavir.
• +Pharmacodynamique
• +Électrophysiologie cardiaque
• +L'effet sur l'intervalle QTc du maribavir administré à des doses allant jusqu'à 1 200 mg a été évalué dans le cadre d'une étude croisée spécifique sur le QT, randomisée, à dose unique, contrôlée contre placebo et traitement actif (400 mg de moxifloxacine par voie orale), menée en 4 phases chez 52 participants sains. L'administration de 1 200 mg de maribavir n'a entraîné aucun allongement cliniquement pertinent de l'intervalle QTc, les pics plasmatiques étant environ deux fois plus élevés que la concentration maximale à l'état d'équilibre après administration de 400 mg deux fois par jour chez les patients greffés.
• +Efficacité clinique
• +Une étude de supériorité de phase III, multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée contre traitement actif (étude SHP620-303) a évalué l'efficacité et la sécurité du traitement par LIVTENCITY par rapport au traitement attribué par l'investigateur chez 352 receveurs de GCSH ou de greffe d'organe atteints d'une infection à CMV réfractaire au traitement par le ganciclovir, le valganciclovir, le foscarnet ou le cidofovir, y compris les infections à CMV avec ou sans résistance confirmée à un ou plusieurs agents anti-CMV.
• +Les patients ont été stratifiés en fonction du type de greffe (GCSH ou greffe d'organe) et de la charge virale lors de la sélection, puis randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit un traitement par 400 mg de LIVTENCITY deux fois par jour soit le traitement attribué par l'investigateur (ganciclovir, valganciclovir, foscarnet ou cidofovir) pendant une période de traitement de 8 semaines et une phase de suivi de 12 semaines.
• +L'âge moyen des participants de l'étude était de 53 ans et la plupart étaient des hommes (61 %), étaient blancs (76 %) et non hispaniques ou latino-américains (83 %), la répartition dans les deux bras de traitement étant similaire. Les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans l'étude sont résumées dans le Tableau 2 ci-dessous.
• +Tableau 2: Résumé des caractéristiques de la maladie de la population de l'étude 303 au début de l'étude.
• +Caractéristiquea Traitement attribué par l'investigateur (n = 117) LIVTENCITY 400 mg deux fois par jour (n = 235)
• +Traitement attribué par l'investigateur
• +Foscarnet 47 (41) s.o.
• +Ganciclovir/valganciclovir 56 (48) s.o.
• +Cidofovir 6 (5) s.o.
• +Foscarnet+ganciclovir/valganciclovir 7 (6) s.o.
• +Type de greffe, n (%)
• +GCSH 48 (41) 93 (40)
• +Greffe d'organeb 69 (59) 142 (60)
• +Reine 32 (46) 74 (52)
• +Poumone 22 (32) 40 (28)
• +Cœure 9 (13) 14 (10)
• +Multiplee 5 (7) 5 (4)
• +Foiee 1 (1) 6 (4)
• +Pancréase 0 2 (1)
• +Intestine 0 1 (1)
• +Catégorie de concentration d'ADN du CMV déterminée par le laboratoire central, n (%)c
• +Élevée 7 (6) 14 (6)
• +Modérée 25 (21) 68 (29)
• +Faible 85 (73) 153 (65)
• +Infection à CMV symptomatique au début de l'étuded
• +Non 109 (93) 214 (91)
• +Ouid 8 (7) 21 (9)
• +Syndrome lié au CMV (greffe d'organe uniquement), n (%)d, e, f 7 (88) 10 (48)
• +Infection tissulaire invasive, n (%)d, e, f 1 (13) 12 (57)
• -CMV = Cytomegalievirus, DNA = Desoxyribonukleinsäure, HSCT = hämatopoetische Stammzelltransplantation, Max = Maximum, Min = Minimum, N = Anzahl Patienten.
• -a Studienbeginn war definiert als letzter Wert am oder vor dem Tag der ersten Dosisgabe der in der Studie zugewiesenen Behandlung oder Datum der Randomisierung für Patienten, die keine in der Studie zugewiesene Behandlung erhielten.
• -b Das neueste Transplantat.
• -c Für die Analyse wurde die Viruslast nach den Ergebnissen der Plasma-CMV-DNA-qPCR zu Studienbeginn laut zentralem Speziallabor als hoch (≥91.000 I.E./ml), mittel (≥9.100 und < 91.000 I.E./ml) und niedrig (< 9.100 I.E./ml) definiert.
• -d Durch den Endpunktbewertungsausschuss (Endpoint Adjudication Committee, EAC) bestätigt.
• -e Prozentangaben auf Basis der Anzahl an Patienten in der Kategorie.
• -f Die Patienten konnten ein CMV-Syndrom und eine gewebeinvasive Erkrankung haben.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die bestätigte Clearance der CMV-Virämie (CMV-DNA-Plasmakonzentration unterhalb der Bestimmungsgrenze, d.h. < 137 I.E./ml) in Woche 8. Wichtigster sekundärer Endpunkt war die Clearance der CMV-Virämie und Kontrolle der Symptome der CMV-Infektion in Woche 8 mit Aufrechterhaltung dieses Behandlungseffekts bis Studienwoche 16.
• -Tabelle 3: Analyse des primären und wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkts (randomisierte Population) in Studie 303
• - Prüfarzt-bestimmte Therapie (N = 117) n (%) LIVTENCITY 400 mg zweimal täglich (N = 235) n (%)
• -Primärer Endpunkt: Clearance der CMV-Virämie in Woche 8
• -Gesamt
• -Responder 28 (24) 131 (56)
• -Adjustierte Differenz des Anteils an Respondern (95%-KI)a 32,8 (22,8, 42,7)
• -p-Wert: adjustierta < 0,001
• -Wichtigster sekundärer Endpunkt: Clearance der CMV-Virämie und Kontrolle der Symptome der CMV-Infektionb in Woche 8, aufrechterhalten bis Woche 16b
• -Gesamt
• -Responder 12 (10) 44 (19)
• -Adjustierte Differenz des Anteils an Respondern (95%-KI)a 9,45 (2,0, 16,9)
• -p-Wert: adjustierta 0,013
• +CMV = cytomégalovirus, ADN = acide désoxyribonucléique, GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques, max. = maximum, min. = minimum, n = nombre de patients.
• +a Le début de l'étude a été défini comme la dernière valeur obtenue à la date ou avant la date de la première dose du traitement attribué dans le cadre de l'étude, ou la date de la randomisation pour les patients qui n'ont pas reçu le traitement attribué dans le cadre de l'étude.
• +b Greffe la plus récente.
• +c La charge virale a été définie pour l'analyse à partir des résultats de l'ADN du CMV au début de l'étude par qPCR plasmatique réalisée par le laboratoire central spécialisé comme étant élevée (≥91 000 UI/ml), modérée (≥9 100 et < 91 000 UI/ml) et faible (< 9 100 UI/ml).
• +d Confirmation par le comité de validation des critères d'évaluation (Endpoint Adjudication Committee, EAC).
• +e Les pourcentages sont basés sur le nombre de patients dans la catégorie donnée.
• +f Les patients pouvaient présenter un syndrome lié au CMV et une infection tissulaire invasive.
• +Le critère d'efficacité principal était la clairance confirmée de la virémie à CMV (concentration plasmatique de l'ADN du CMV inférieure à la limite de quantification, c.-à-d. < 137 UI/ml) à la semaine 8. Le principal critère d'évaluation secondaire était la clairance de la virémie à CMV et le contrôle des symptômes de l'infection à CMV à la semaine 8, avec le maintien de cet effet thérapeutique jusqu'à la semaine 16.
• +Tableau 3: Analyse du critère d'efficacité principal et du principal critère d'efficacité secondaire (population randomisée) de l'étude 303
• + Traitement attribué par l'investigateur (n = 117) n (%) LIVTENCITY 400 mg deux fois par jour (n = 235) n (%)
• +Critère d'évaluation principal: clairance de la virémie à CMV à la semaine 8
• +Total
• +Répondeurs 28 (24) 131 (56)
• +Différence ajustée de la proportion de répondeurs (IC à 95 %)a 32,8 (22,8, 42,7)
• +Valeur p: ajustéea < 0,001
• +Principal critère d'évaluation secondaire: clairance de la virémie à CMV et contrôle des symptômes de l'infection à CMVb à la semaine 8, avec le maintien jusqu'à la semaine 16b
• +Total
• +Répondeurs 12 (10) 44 (19)
• +Différence ajustée de la proportion de répondeurs (IC à 95 %)a 9,45 (2,0, 16,9)
• +Valeur p: ajustéea 0,013
• -KI = Konfidenzintervall; CMV = Cytomegalievirus; N = Anzahl an Patienten.
• -a Der Cochran-Mantel-Haenszel-Test mit gewichtetem Mittelwert wurde verwendet für die adjustierte Differenz der Anteile (unter Maribavir und der Prüfarzt-bestimmten Therapie), das entsprechende 95%-KI und den p-Wert nach Adjustierung für Transplantattyp und Ausgangsplasmakonzentration der CMV-DNA.
• -b Kontrolle der Symptome der CMV-Infektion war definiert als Abklingen oder Verbesserung der gewebeinvasiven Erkrankung bzw. des CMV-Syndroms bei zu Studienbeginn symptomatischen Patienten, oder keine neuen Symptome bei Patienten, die zu Studienbeginn asymptomatisch waren.
• -Die Gründe für das Nichterreichen des primären Endpunkts sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 4: Analyse der Nichterreichung des primären Wirksamkeitsendpunkts
• -Ergebnis in Woche 8 Prüfarzt-bestimmte Therapie N=117 n (%) LIVTENCITY N=235 n (%)
• -Responder (bestätigter DNA-Spiegel < LLOQ)a 28 (24) 131 (56)
• -Nicht-Responder: 89 (76) 104 (44)
• -Aufgrund von virologischem Versagen: 42 (36) 80 (34)
• -·CMV-DNA niemals < LLOQ 35 (30) 48 (20)
• -·CMV-DNA-Durchbruchb 7 (6) 32 (14)
• -Aufgrund von Absetzen des Arzneimittels/Abbruch der Studie: 44 (38) 21 (9)
• -·Nebenwirkungen 26 (22) 8 (3)
• -·Todesfälle 3 (3) 10 (4)
• -·Widerruf der Einwilligung 9 (8) 1 (< 1)
• -·Andere Gründec 6 (5) 2 (1)
• -Aufgrund anderer Gründe, blieb aber in der Studied 3 (3) 3 (1)
• +IC = intervalle de confiance; CMV = cytomégalovirus; n = nombre de patients.
• +a Le test de Cochran-Mantel-Haenszel avec le calcul de la moyenne pondérée a été utilisé pour la différence ajustée des proportions (sous maribavir et sous traitement attribué par l'investigateur), l'IC à 95 % correspondant, la valeur p après ajustement selon le type de greffe et la concentration plasmatique initiale de l'ADN du CMV.
• +b Le contrôle des symptômes de l'infection à CMV a été défini comme la résolution ou l'amélioration de l'infection tissulaire invasive ou du syndrome lié au CMV chez les patients symptomatiques au début de l'étude ou l'absence de nouveaux symptômes chez les patients asymptomatiques au début de l'étude.
• +Les motifs d'échec à l'atteinte du critère d'évaluation principal sont résumés dans le Tableau 4.
• +Tableau 4: Analyse des motifs d'échec à l'atteinte du critère d'efficacité principal
• +Résultat à la semaine 8 Traitement attribué par l'investigateur n = 117 n (%) LIVTENCITY n = 235 n (%)
• +Répondeurs (concentration d'ADN confirmée < LLOQ)a 28 (24) 131 (56)
• +Non-répondeurs: 89 (76) 104 (44)
• +En raison de l'échec virologique: 42 (36) 80 (34)
• +·Concentration d'ADN du CMV jamais < LLOQ 35 (30) 48 (20)
• +·Concentration maximale d'ADN du CMVb 7 (6) 32 (14)
• +En raison de l'arrêt du médicament/de l'étude: 44 (38) 21 (9)
• +·Effets secondaires 26 (22) 8 (3)
• +·Décès 3 (3) 10 (4)
• +·Retrait du consentement 9 (8) 1 (< 1)
• +·Autres motifsc 6 (5) 2 (1)
• +Pour d'autres motifs, mais poursuite de l'étuded 3 (3) 3 (1)
• -CMV = Cytomegalievirus, DNA = Desoxyribonukleinsäure, LLOQ = Untergrenze der Quantifizierung (lower limit of quantification), N = Anzahl an Patienten.
• -Die Prozentzahlen basieren auf der Anzahl der Patienten in der randomisierten Gruppe.
• -a Bestätigter CMV-DNA-Spiegel < LLOQ am Ende von Woche 8 (2 aufeinanderfolgende Proben im Abstand von mindestens 5 Tagen mit DNA-Spiegeln < LLOQ [d.h. < 137 I.E./ml]).
• -b CMV-DNA-Durchbruch = bestätigter CMV-DNA-Spiegel < LLOQ erreicht und anschließend nachweisbar.
• -c Andere Gründe = andere Gründe als Nebenwirkungen, Todesfälle und Widerruf der Einwilligung, z.B. mangelnde Wirksamkeit und Non-Compliance.
• -d Umfasst Patienten, die die studienbezogene Behandlung abgeschlossen haben und nicht darauf angesprochen haben.
• -Der Behandlungseffekt war in den wichtigsten Subgruppen einheitlich und stützt die Verallgemeinerbarkeit der Studienergebnisse (siehe Tabelle 5).
• -Tabelle 5: Anteil der Responder nach Subgruppe in Studie 303
• - Prüfarzt-bestimmte Therapie (N = 117) LIVTENCITY 400 mg zweimal täglich (N = 235)
• - n/N % n/N %
• -Transplantattyp
• -Organ 18/69 26 79/142 56
• -HSCT 10/48 21 52/93 56
• -CMV-DNA-Ausgangsviruslast
• -Niedrig 21/85 25 95/153 62
• -Mittel/hoch 7/32 22 36/82 44
• -Genotypische Resistenz gegenüber anderen Anti-CMV-Wirkstoffen
• -Ja 14/69 20 76/121 63
• -Nein 11/34 32 42/96 44
• -CMV-Syndrom/-Erkrankung zu Studienbeginn
• -Ja 1/8 13 10/21 48
• -Nein 27/109 25 121/214 57
• -Altersgruppe
• -18 bis 44 Jahre 8/32 25 28/55 51
• -45 bis 64 Jahre 19/69 28 71/126 56
• -≥65 Jahre 1/16 6 32/54 59
• +CMV = cytomégalovirus, ADN = acide désoxyribonucléique, LLOQ = limite inférieure de quantification (lower limit of quantification), n = nombre de patients.
• +Les pourcentages sont basés sur le nombre de patients dans le groupe randomisé.
• +a Concentration d'ADN du CMV confirmée < LLOQ à la fin de la semaine 8 (2 échantillons consécutifs prélevés à au moins 5 jours d'intervalle mettant en évidence des concentrations d'ADN < LLOQ [c.-à-d. <137 UI/ml]).
• +b Concentration maximale de l'ADN du CMV = concentration d'ADN du CMV confirmée < LLOQ atteinte et détectable par la suite.
• +c Autres motifs = raisons autres que les effets secondaires, les décès et le retrait du consentement, p.ex. le manque d'efficacité et la non-conformité au protocole.
• +d Inclut les patients qui ont terminé le traitement à l'étude, mais qui n'y ont pas répondu.
• +L'effet thérapeutique était uniforme dans les principaux sous-groupes et étaye le fait que les résultats de l'étude peuvent être généralisés (voir Tableau 5).
• +Tableau 5: Proportion des répondeurs par sous-groupe dans l'étude 303
• + Traitement attribué par l'investigateur (n = 117) LIVTENCITY 400 mg deux fois par jour (n = 235)
• + non détectable % non détectable %
• +Type de greffe
• +Greffe d'organe 18/69 26 79/142 56
• +GCSH 10/48 21 52/93 56
• +Charge virale initiale de l'ADN du CMV
• +Faible 21/85 25 95/153 62
• +Modérée/élevée 7/32 22 36/82 44
• +Résistance génotypique à d'autres agents anti-CMV
• +Oui 14/69 20 76/121 63
• +Non 11/34 32 42/96 44
• +Syndrome/maladie lié(e) au CMV au début de l'étude
• +Oui 1/8 13 10/21 48
• +Non 27/109 25 121/214 57
• +Groupe d'âge
• +De 18 à 44 ans 8/32 25 28/55 51
• +De 45 à 64 ans 19/69 28 71/126 56
• +≥65 ans 1/16 6 32/54 59
• -CMV = Cytomegalievirus, DNA = Desoxyribonukleinsäure, HSCT = hämatopoetische Stammzelltransplantation.
• -Rezidiv
• -Ein Rezidiv mit Bedarf einer Behandlung gegen das CMV nach Woche 8 wurde für 34/131 (26,0 %) der Patienten unter LIVTENCITY und 10/28 (35,7 %) der Patienten unter der Prüfarzt-bestimmten Therapie berichtet. Die mediane Zeit bis zum Rezidiv nach Clearance der CMV-Virämie betrug 21 Tage (Spanne 13 bis 80) in der Gruppe unter LIVTENCITY und 22 Tage (Spanne 14 bis 36) in der Gruppe unter der Prüfarzt-bestimmten Therapie.
• -Bedarfstherapie-Arm
• -Zweiundzwanzig Patienten erhielten LIVTENCITY als Bedarfstherapie aufgrund einer sich verschlechternden CMV-Virämie oder neuer/persistierender symptomatischer CMV-Infektionen (7 Patienten, 31,8 %) oder mangelnder Verbesserung der CMV-Infektion plus Unverträglichkeit der Prüfarzt-bestimmten Therapie (15 Patienten, 68,2 %). Von den 22 Patienten erzielten 11 (50,0 %) eine bestätigte Clearance der CMV-Virämie in Woche 8 der Bedarfstherapie mit LIVTENCITY, während 11 (50,0 %) Patienten nicht auf die Therapie ansprachen.
• -Insgesamt stimmten die positiven Ergebnisse in Studie 303 mit den Ergebnissen der Phase-2-Studien überein; demzufolge stützen diese früheren Studien die Anwendung von LIVTENCITY zur Behandlung von CMV-Infektionen und -Erkrankungen nach einer Transplantation bei Erwachsenen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Europ��ische Arzneimittel-Agentur hat für LIVTENCITY eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren p��diatrischen Altersklassen bei der Behandlung von Infektionen mit dem Cytomegalievirus gewährt (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• -Pharmakokinetik
• +CMV = cytomégalovirus, ADN = acide désoxyribonucléique, GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques.
• +Récidive
• +Une récidive nécessitant un traitement contre le CMV après la semaine 8 a été observée chez 34/131 (26,0 %) des patients sous LIVTENCITY et 10/28 (35,7 %) des patients sous traitement attribué par l'investigateur. Le délai médian jusqu'à la récidive après la clairance de la virémie à CMV était de 21 jours (plage: 13 à 80) dans le groupe sous LIVTENCITY et de 22 jours (plage: 14 à 36) dans le groupe sous traitement attribué par l'investigateur.
• +Groupe sous traitement à la demande
• +Vingt-deux patients ont reçu LIVTENCITY en tant que traitement à la demande en raison d'une aggravation de la virémie à CMV, d'une infection à CMV symptomatique nouvelle/persistante (7 patients, 31,8 %) ou de l'absence d'amélioration de l'infection à CMV associée à une intolérance au traitement attribué par l'investigateur (15 patients, 68,2 %). Sur les 22 patients, 11 (50,0 %) ont obtenu une clairance confirmée de la virémie à CMV à la semaine 8 du traitement à la demande par LIVTENCITY, tandis que 11 autres (50,0 %) n'ont pas répondu au traitement.
• +Dans l'ensemble, les résultats positifs de l'étude 303 étaient cohérents avec les résultats des études de phase 2. Ces études antérieures étayent donc l'utilisation de LIVTENCITY pour le traitement des infections et des maladies à CMV après une greffe chez les adultes.
• +Enfants et adolescents
• +L'Agence europ��enne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec LIVTENCITY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population p��diatrique pour le traitement de l'infection à cytomégalovirus (voir la rubrique Posologie/Mode d'emploi pour les informations sur l'utilisation chez les enfants et les adolescents).
• +Pharmacocinétique
• -Die pharmakologische Aktivität von Maribavir beruht auf der Muttersubstanz. Die Pharmakokinetik von Maribavir wurde nach oraler Gabe bei gesunden Probanden und Transplantatempfängern charakterisiert. Die Exposition gegenüber Maribavir stieg annähernd dosisproportional an. Bei gesunden Probanden betrugen die in einer populationspharmakokinetischen Analyse geschätzten Werte für den geometrischen Mittelwert der AUC0-τ, Cmax und CTal im Steady State 101 µg*h/ml, 16,4 µg/ml bzw. 2,89 µg/ml nach zweimal täglicher oraler Gabe von 400 mg Maribavir.
• -Die Exposition nach zweimal täglicher oraler Gabe von 400 mg Maribavir im Steady State bei Transplantatempfängern ist nachstehend aufgeführt und stützt sich auf eine populationspharmakokinetische Analyse. Der Steady State wurde nach 2 Tagen mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,47 für die AUC und 1,37 für die Cmax erreicht.
• -Tabelle 6: Pharmakokinetische Eigenschaften von Maribavir gemäss populationspharmakokinetischer Analyse
• -Parameter GM (% VK) AUC0-τ µg*h/ml Cmax µg/ml CTal µg/ml
• -Maribavir 400 mg zweimal täglich 128 (50,7 %) 17,2 (39,3 %) 4,90 (89,7 %)
• -GM: Geometrischer Mittelwert, % VK: Geometrischer Variationskoeffizient
• +L'activité pharmacologique du maribavir est due à la molécule mère. La pharmacocinétique du maribavir a été caractérisée après administration orale chez des sujets sains et des receveurs de greffe. L'exposition au maribavir a augmenté de façon quasi proportionnelle à la dose. Chez les sujets sains, les valeurs, estimées dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, de la moyenne géométrique de l'ASC0-t, de la Cmax et de la Cmin à l'état d'équilibre étaient respectivement de 101 μg*h/ml, 16,4 μg/ml et 2,89 μg/ml après administration orale de 400 mg de maribavir deux fois par jour.
• +L'exposition au maribavir à l'état d'équilibre après administration orale de 400 mg deux fois par jour chez les receveurs de greffe est indiquée ci-dessous et repose sur une analyse pharmacocinétique de population. L'état d'équilibre a été atteint après 2 jours, avec un rapport d'accumulation de 1,47 pour l'ASC et de 1,37 pour la Cmax.
• +Tableau 6: Propriétés pharmacocinétiques du maribavir d'après une analyse pharmacocinétique de population
• +Paramètre MG (% de CV) ASC0-τ µg*h/ml Cmax µg/ml Cmin µg/ml
• +400 mg de maribavir deux fois par jour 128 (50,7 %) 17,2 (39,3 %) 4,90 (89,7 %)
• +MG: moyenne géométrique, % de CV: coefficient de variation géométrique
• -Maribavir wurde rasch resorbiert und erreichte 1,0 bis 3,0 Stunden nach der Gabe maximale Plasmakonzentrationen. Die Exposition gegenüber Maribavir wird durch Zerstossen der Tablette, Gabe einer zerstossenen Tablette über Nase oder Mund mittels Magensonde oder Antazida nicht beeinflusst.
• -Die intraindividuelle Variabilität (< 22 %) und die interindividuelle Variabilität (< 37 %) der PK-Parameter von Maribavir sind gering bis mässig stark.
• -Einfluss von Nahrung
• -Bei gesunden Probanden hatte die orale Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Maribavir mit einer Mahlzeit mit mittlerem Fettgehalt keine statistisch signifikante Auswirkung auf die Gesamtexposition (AUC) und führte zu einer Senkung der Cmax von Maribavir um 28 %. Maribavir kann oral mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, wie es in den klinischen Studien der Fall war.
• +Le maribavir a été rapidement absorbé, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes 1,0 à 3,0 heures après l'administration. L'exposition au maribavir n'est pas affectée par l'écrasement du comprimé, l'administration du comprimé écrasé via une sonde nasogastrique/orogastrique ou l'utilisation concomitante d'antiacides.
• +Les variabilités intra-individuelle (< 22 %) et interindividuelle (< 37 %) des paramètres pharmacocinétiques du maribavir sont faibles à modérées.
• +Influence de la prise d'aliments
• +Chez des sujets sains, l'administration orale d'une dose unique de 400 mg de maribavir avec un repas à teneur modérée en matières grasses n'a pas eu d'effet statistiquement significatif sur l'exposition globale (ASC) et a entraîné une diminution de 28 % de la Cmax du maribavir. Le maribavir peut être pris par voie orale avec ou sans nourriture, comme cela a été le cas dans les études cliniques.
• -Auf Basis von populationspharmakokinetischen Analysen wird das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State auf 27,3 l geschätzt.
• -In vitro wird Maribavir über den Konzentrationsbereich von 0,05–200 μg/ml zu 98,0 % an humane Plasmaproteine gebunden. Die Proteinbindung von Maribavir ex vivo (98,5–99,0 %) entspricht den In-vitro-Daten, wobei unter gesunden Probanden, Patienten mit (mässiger) Leber- oder (leichter, mässiger oder schwerer) Nierenfunktionsstörung, mit dem Humanen Immunschwächevirus (HIV) infizierten Patienten oder Transplantatempfängern kein offensichtlicher Unterschied zu beobachten war.
• -Maribavir kann beim Menschen die Blut-Retina-Schranke überwinden und aufgrund der Ergebnisse nicht-klinischer Studien die Blut-Hirn-Schranke passieren, aber es wird erwartet, dass die ZNS-Penetration im Vergleich zu den Plasmaspiegeln gering ist.
• -Metabolismus
• -Maribavir wird hauptsächlich in der Leber über CYP3A4 (primärer Abbauweg; metabolisierter Anteil geschätzt mindestens 35 %) und zu einem geringeren Teil auch über CYP1A2 (metabolisierter Anteil geschätzt höchstens 25 %) abgebaut. Der Hauptmetabolit von Maribavir wird durch N-Dealkylierung des Isopropylrests gebildet und als pharmakologisch inaktiv betrachtet. Das Verhältnis von Metabolit zur Muttersubstanz für diesen Hauptmetaboliten im Plasma war 0,15–0,20.
• -In-vitro-Studien ergaben, dass der Abbau von Maribavir nicht über CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A10 oder UGT2B15 vermittelt wird. Mehrere UGT-Enzyme, nämlich UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 und möglicherweise UGT1A9, sind an der Glucuronidierung von Maribavir beim Menschen beteiligt. Der Beitrag der Glucuronidierung zur Gesamtclearance von Maribavir ist basierend auf In-vitro-Daten jedoch gering.
• -Elimination
• -Bei Transplantatempfängern beträgt die mittlere orale Clearance von Maribavir 2,85 l/h; die mittlere Halbwertszeit, die bei zweimal täglicher Dosierung beobachtet wurde, beträgt 4,32 Stunden und die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 11,8 Stunden (letztere wurde durch eine Populations-PK-Analyse bestimmt). Nach oraler Gabe einer Einzeldosis [14C]-Maribavir wurden ungefähr 61 % der Radioaktivit��t im Urin und 14 % in den Fäzes gefunden, überwiegend als inaktiver Hauptmetabolit. Die Ausscheidung von unverändertem Maribavir in den Urin ist minimal.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörung
• -Nach einer Einzeldosis von 400 mg Maribavir wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen einer leichten (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] zwischen 60 und 89 ml/min), mässigen (eGFR zwischen 30 und 59 ml/min) oder schweren (GFR weniger als 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung auf die PK-Parameter von Maribavir beobachtet. Der maximale Anstieg der AUC von Maribavir zwischen den Patienten mit leichter/mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung und Probanden mit normaler Nierenfunktion betrug ≤67%.
• -Leberfunktionsstörung
• -Nach einer Einzeldosis von 200 mg Maribavir wurden keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen einer mässigen Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B, Score 7–9) auf die PK-Parameter von ungebundenem oder Gesamt-Maribavir beobachtet. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen waren die AUC und Cmax bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung um 26 % bzw. 35 % grösser.
• -Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, ethnische Herkunft und Gewicht
• -Laut einer populationspharmakokinetischen Analyse hatten Alter (18–79 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (kaukasisch, schwarz, asiatisch oder andere), ethnische Herkunft (hispano/lateinamerikanisch oder nicht-hispano/lateinamerikanisch) und Körpergewicht (36 bis 141 kg) keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Maribavir.
• -Transplantattypen
• -Die Transplantattypen (HSCT vs. Organ), die Art des Organtransplantats (Leber, Lunge, Nieren oder Herz) oder das Vorliegen einer gastrointestinalen Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD, n=12) haben keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Maribavir.
• -Präklinische Daten
• -Sicherheitspharmakologie
• -In Studien zur Sicherheitspharmakologie hatte Maribavir keine wesentlichen Auswirkungen auf das ZNS, das Herz-Kreislauf- oder Atmungssystem oder auf autonome Funktionen.
• -Langzeittoxizität
• -Bei Mäusen, Ratten und Affen wurden regenerative Anämie und Schleimhauthyperplasie im Intestinaltrakt zusammen mit Dehydratation beobachtet, begleitet von klinischen Beobachtungen von weichem bis flüssigem Stuhl sowie Elektrolytveränderungen. Die Exposition beim NOAEL (No observed adverse effect level) in den untersuchten Spezies war unter der Exposition bei der EHD.
• -LIVTENCITY zeigte in vitro keine Phototoxizität.
• -Kanzerogenität
• -Maribavir ist nicht karzinogen bei Ratten in Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag. Jedoch, war die Exposition niedriger als die Humanexposition bei der, r EHD. Bei männlichen Mäusen wurde bei einer Dosis von 150 mg/kg/Tag eine erhöhte Inzidenz von Hämangiom, Hämangiosarkom und kombiniertem Hämangiom/Hämangiosarkom in zahlreichen Geweben festgestellt. Die Übertragbarkeit auf ein Risiko für den Menschen ist unsicher, da es bei weiblichen Mäusen oder Ratten nach 104-wöchiger Gabe keine Wirkung gab, nach 13-wöchiger Gabe an männliche und weibliche Mäuse keine neoplastischen proliferativen Wirkungen festgestellt wurden, die Genotoxizitätstestserie negativ war und die Dauer der Gabe beim Menschen unterschiedlich ist. Es gab keine karzinogenen Befunde bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag. Die Exposition bei dieser Dosis war niedriger als die Exposition bei der EHD.
• -Mutagenität
• -Maribavir war in einem bakteriellen Mutagenitätstest nicht mutagen und im Mikrokerntest am Knochenmark nicht klastogen. In Maus-Lymphom-Tests zeigte Maribavir bei fehlender Stoffwechselaktivierung ein mutagenes Potenzial, und die Ergebnisse bei vorhandener Stoffwechselaktivierung waren unklar. Insgesamt deutet die Evidenz darauf hin, dass Maribavir kein genotoxisches Potential besitzt.
• -Reproduktionstoxizität
• -In der kombinierten Studie zur Fertilit��t und embryofetalen Entwicklung bei Ratten zeigte Maribavir keine Auswirkungen auf die Fertilit��t. Bei männlichen Ratten wurde bei Dosen ≥100 mg/kg/Tag (bei einer Exposition niedriger als die Exposition bei der EHD) jedoch eine Abnahme der progressiven Geschwindigkeit der Spermien beobachtet.
• -In der Studie zur pr��- und postnatalen Entwicklung bei Ratten mit Dosen von bis zu 400 mg/kg/Tag beeinträchtigte Maribavir weder die Fertilit��t und Paarungsleistung der Nachkommen noch deren Fähigkeit zur Aufrechterhaltung der Trächtigkeit und zum Gebären lebender Nachkommen.
• -In einer kombinierten Studie zur Fertilit��t und embryofetalen Entwicklung bei Ratten hat Maribavir bei Dosen von bis zu 400 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf das embryofetale Wachstum oder die embryofetale Entwicklung. Eine Abnahme der Anzahl lebensfähiger Feten und ein Anstieg früher Resorptionen und der Postimplantationsverluste wurden nur bei maternotoxischen Dosen von ≥100 mg/kg/Tag (die Exposition entspricht etwa der Hälfte der Humanexposition bei der EHD) beobachtet.
• -In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität traten bei Dosen ≥150 mg/kg/Tag ein vermindertes Überleben der Jungtiere aufgrund mütterlicher Vernachlässigung und eine verminderte Körpergewichtszunahme in Verbindung mit einem verzögerten Erreichen von Entwicklungsendpunkten (Ohrmuschelablösung, Augenöffnung und Präputialseparation) auf. Bei 50 mg/kg/Tag (Exposition niedriger als die Humanexposition bei der EHD) wurden keine Befunde beobachtet.
• -Bei Kaninchen hat Maribavir in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag (bei einer Exposition niedriger als die Humanexposition unter der EHD) keine Auswirkungen auf das embryofetale Wachstum oder die embryofetale Entwicklung.
• -Juvenile Toxizität
• -Bei juvenilen Ratten wurden bei Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag keine neuen Toxizitätsbefunde festgestellt.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilit��ten
• -Nicht zutreffend.
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -LIVTENCITY ist bis zu dem auf Etikett und Faltschachtel unter «EXP» angegebenen Verfalldatum haltbar. Das Arzneimittel darf nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30 °C lagern.
• -In der Originalverpackung aufbewahren. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +D'après les analyses pharmacocinétiques de population, le volume de distribution apparent moyen à l'état d'équilibre est estimé à 27,3 l.
• +La liaison in vitro du maribavir aux protéines plasmatiques humaines était de 98,0 % dans l'intervalle de concentration de 0,05 à 200 μg/ml. La liaison protéique ex vivo du maribavir (98,5 à 99,0 %) était conforme aux données in vitro, sans différence apparente observée chez les sujets sains, les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (modérés) ou de la fonction rénale (légers, modérés ou sévères), les patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou les receveurs de greffe.
• +Le maribavir peut traverser la barrière hémato-rétinienne et, d'après les résultats des études non cliniques, la barrière hémato-encéphalique chez l'être humain, mais la pénétration dans le SNC devrait être faible par rapport aux concentrations plasmatiques.
• +Métabolisme
• +Le maribavir est dégradé principalement dans le foie via le CYP3A4 (voie de dégradation principale, fraction métabolisée estimée à au moins 35 %) et, dans une moindre mesure, via le CYP1A2 (fraction métabolisée estimée à au plus 25 %). Le principal métabolite du maribavir est formé par la N-désalkylation de la fraction isopropyle et est considéré comme pharmacologiquement inactif. Le rapport métabolite/substance mère de ce métabolite majeur dans le plasma était de 0,15 à 0,20.
• +Des études in vitro ont montré que la dégradation du maribavir n'est pas médiée par CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A5, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A10 ou UGT2B15. Plusieurs enzymes UGT, à savoir UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 et, probablement, UGT1A9, sont impliquées dans la glucuronidation du maribavir chez l'être humain. La contribution de la glucuronidation à la clairance globale du maribavir est toutefois faible d'après les données in vitro.
• +Élimination
• +Chez les receveurs de greffe, la clairance orale moyenne du maribavir est de 2,85 l/h; la demi-vie moyenne observée à une dose administrée deux fois par jour est de 4,32 heures et la demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 11,8 heures (cette dernière a été déterminée par une analyse pharmacocinétique de population). Après administration orale d'une dose unique de [14C]-maribavir, respectivement environ 61 % et 14 % de la radioactivit�� ont été retrouvés dans les urines et les fèces, principalement sous la forme du métabolite principal inactif. L'excrétion urinaire du maribavir sous forme inchangée est minime.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction rénale
• +Aucun effet cliniquement pertinent des troubles de la fonction rénale légers (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 60 à 89 ml/min), modérés (DFGe de 30 à 59 ml/min) ou sévères (DFGe inférieur à 30 ml/min) n'a été observé sur les paramètres pharmacocinétiques du maribavir après administration d'une dose unique de 400 mg de maribavir. L'augmentation maximale de l'ASC du maribavir entre les patients présentant des troubles de la fonction rénale légers/modérés ou sévères et ceux dont la fonction rénale est normale était ≤67 %.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucun effet cliniquement pertinent des troubles de la fonction hépatique modérés (classe B de Child-Pugh, score de 7 à 9) n'a été observé sur les paramètres pharmacocinétiques du maribavir non lié ou total après administration d'une dose unique de 200 mg de maribavir. L'ASC et la Cmax étaient respectivement 26 % et 35 % plus élevées chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique modérés par rapport aux sujets témoins sains.
• +Âge, sexe, appartenance ethnique, origine ethnique et poids
• +L'âge (18 à 79 ans), le sexe, l'appartenance ethnique (caucasienne, noire, asiatique ou autre), l'origine ethnique (hispanique/latino-américaine ou non hispanique/latino-américaine) et le poids corporel (36 à 141 kg) n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du maribavir selon une analyse pharmacocinétique de population.
• +Types de greffe
• +Le type de greffe (GCSH vs greffe d'organe), le type de greffe d'organe (foie, poumon, rein ou cœur) ou la présence d'une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD, n = 12) gastro-intestinale n'ont aucun impact cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du maribavir.
• +Données précliniques
• +Pharmacologie de sécurité
• +Dans le cadre des études sur la pharmacologie de sécurité, le maribavir n'a eu aucun effet significatif sur le SNC, sur le système cardiovasculaire ou respiratoire ou sur les fonctions autonomes.
• +Toxicité à long terme
• +Une anémie régénérative et une hyperplasie de la muqueuse du tractus intestinal, associées à une déshydratation ont été constatées chez la souris, le rat et le singe; des observations cliniques de selles molles à liquides et de modifications électrolytiques ont également été faites. L'exposition à la dose sans effet nocif observé (No observed adverse effect level, NOAEL) dans les espèces étudiées était inférieure à celle à la dose recommandée chez l'être humain (DRH).
• +LIVTENCITY n'a pas démontré de phototoxicité in vitro.
• +Carcinogénicité
• +Le maribavir n'est pas carcinogène chez les rats à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour. L'exposition était toutefois inférieure à l'exposition humaine à la DRH. Une incidence accrue d'hémangiome, d'hémangiosarcome et d'hémangiome/hémangiosarcome combiné dans plusieurs tissus a été observée chez les souris mâles à une dose de 150 mg/kg/jour. La pertinence est incertaine en termes de transposition du risque à l'être humain, étant donné l'absence d'effet chez les souris femelles ou les rats après 104 semaines d'administration, l'absence d'effets prolifératifs néoplasiques chez les souris mâles et femelles après 13 semaines d'administration, l'ensemble des tests négatifs de génotoxicité et la différence de durée d'administration chez l'être humain. Aucun potentiel carcinogène n'a été observé à la dose de 75 mg/kg/jour. L'exposition à cette dose était inférieure à celle à la DRH.
• +Mutagénicité
• +Le maribavir ne s'est pas révélé mutagène dans un test de mutagénicité bactérienne ni clastogène dans le test du micronoyau sur cellules de moelle osseuse. Dans les tests sur cellules de lymphomes de souris, le maribavir a démontré un potentiel mutagène en l'absence d'activation métabolique et les résultats étaient équivoques en présence d'activation métabolique. Globalement, les données probantes indiquent que le maribavir ne présente aucun potentiel génotoxique.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Dans le cadre de l'étude combinée sur la fertilit�� et le développement embryofœtal menée chez le rat, aucun effet du maribavir sur la fertilité n'a été observé. Chez les rats mâles, une diminution de la mobilit�� progressive des spermatozoïdes a toutefois été constatée à des doses ≥100 mg/kg/jour (en cas d'exposition inférieure à l'exposition à la DRH).
• +Dans le cadre d'une étude sur le développement pr��natal et postnatal chez le rat à des doses allant jusqu'à 400 mg/kg/jour, le maribavir n'a pas affecté la fertilit�� et les performances d'accouplement de la progéniture, ni sa capacité à maintenir la gestation et à donner naissance à une progéniture vivante.
• +Dans le cadre d'une étude combinée sur la fertilit�� et le développement embryofœtal menée chez le rat, aucun effet du maribavir sur la croissance embryofœtale ou le développement embryofœtal n'a été observé à des doses allant jusqu'à 400 mg/kg/jour. Une diminution du nombre de fœtus viables et une augmentation des résorptions précoces et des pertes post-implantatoires ont été observées uniquement à des doses maternelles toxiques ≥100 mg/kg/jour (l'exposition correspondait à environ la moitié de l'exposition humaine à la DRH).
• +Dans le cadre de l'étude de toxicité sur le développement prénatal et postnatal, une diminution de la survie de la progéniture due à de mauvais soins maternels et une réduction de la prise de poids corporel associée à un retard dans les étapes du développement (détachement du pavillon de l'oreille, ouverture des yeux et séparation préputiale) ont été observées à des doses ≥150 mg/kg/jour. Aucun effet n'a été constaté à la dose de 50 mg/kg/jour (exposition inférieure à l'exposition humaine à la DRH).
• +Chez le lapin, aucun effet du maribavir sur la croissance embryofœtale ou le développement embryofœtal n'a été observé à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour (en cas d'exposition inférieure à l'exposition humaine à la DRH).
• +Toxicité juvénile
• +Aucun signe de toxicité n'a été décelé chez les jeunes rats à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilit��s
• +Non pertinent.
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Non pertinent.
• +Stabilité
• +LIVTENCITY peut être utilisé jusqu'à la date de péremption figurant après la mention «EXP» sur l'étiquette et la boîte. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine. Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Packungen zu 28 oder 56 Filmtabletten (A).
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Boîtes de 28 ou 56 comprimés pelliculés (A).
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -März 2023
• +Mise à jour de l’information
• +Mars 2023