• -Traitement de l’hyperménorrhée associée à des myomes chez les femmes adultes avant l’apparition de la ménopause.
• -Chez les patientes présentant des facteurs de risque d’ostéoporose ou de perte osseuse, une ostéodensitométrie par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA) doit être réalisée avant le début du traitement par Ryeqo (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ryeqo est utilisé chez les femmes adultes avant l’apparition de la ménopause pour:
• +le traitement de l’hyperménorrhée associée à des myomes
• +le traitement des douleurs associées à une endométriose modérée à sévère en cas de réponse insuffisante à un traitement progestatif ou lorsqu’un traitement progestatif n’est pas possible
• +Chez les patientes présentant des facteurs de risque d’ostéoporose ou de perte de densité osseuse, respectivement, une ostéodensitométrie par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA) doit être réalisée avant le début du traitement par Ryeqo (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement par Ryeqo doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des myomes et / ou de l‘endométriose.
• +
• -Ryeqo peut être pris sans interruption. Après la première année de traitement, il est recommandé de réaliser un examen DXA (voir «Mises en garde et précautions»). Par la suite, il est recommandé de surveiller l’évolution de la densité osseuse par imagerie DXA à des intervalles de deux ans. Il convient de surveiller la taille du ou des myomes conformément à la pratique clinique standard, mais également au moins tous les deux ans. Chez les patientes préménopausées, une tentative d’arrêt du traitement doit intervenir tous les deux ans. Le traitement doit être arrêté après l’apparition de la ménopause.
• +Ryeqo peut être pris sans interruption. Après la première année de traitement, il est recommandé de réaliser un examen DXA (voir «Mises en garde et précautions»). Par la suite, il est recommandé de surveiller l’évolution de la densité osseuse à des intervalles de deux ans par imagerie DXA.
• +Chez les patientes préménopausées, une tentative d’arrêt du traitement doit intervenir tous les deux ans. Le traitement doit être arrêté après l’apparition de la ménopause.
• +Chez les patientes présentant un utérus myomateux, il convient de surveiller la taille du ou des myomes conformément à la pratique clinique standard, mais également au moins tous les deux ans.
• +
• -Si une dose a été omise, elle doit être rattrapée dès que possible. Le lendemain, la prise doit être poursuivie à l’heure habituelle.
• +Si une dose a été omise, la prise doit être rattrapée dès que possible. Le lendemain, la prise doit être poursuivie à l’heure habituelle.
• +Ajustement posologique en cas d’utilisation avec des inhibiteurs de la glycoprotéine-P (P-gp)
• +L’administration concomitante de Ryeqo avec des inhibiteurs de la glycoprotéine-P (P-gp) par voie orale n’est pas recommandée. Si l’administration concomitante d’un inhibiteur de la P-gp (p. ex. l’azithromycine) une à deux fois par jour est inévitable, Ryeqo doit être pris en premier et l’inhibiteur de Pgp au moins 6 heures plus tard. Les patientes doivent en outre être surveillées plus fréquemment quant à la survenue d’effets indésirables (voir «Interactions»).
• +Ajustement posologique en cas d’utilisation avec des inducteurs de la P-gp qui sont également des inducteurs puissants du CYP3A
• +L’administration concomitante de Ryeqo avec des médicaments à la fois inducteurs de la P-gp et inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A n’est pas recommandée.
• +
• -Enfants et adolescents
• -Ryeqo n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescentes et il n’existe aucune donnée pédiatrique pour cette préparation.
• +Enfants et adolescentes
• +Ryeqo n’est pas autorisé pour l’utilisation chez les enfants et les adolescentes (voir aussi «Mises en garde et précautions»). La sécurité et l’efficacité de Ryeqo ont été étudiées exclusivement chez les adultes. Il n’existe pas d’indication chez les jeunes filles avant la ménarche.
• -Ryeqo a été étudié exclusivement chez des patientes préménopausées. Il n’y a généralement pas d’indication chez les femmes ménopausées, car les myomes régressent spontanément après la ménopause.
• +Ryeqo a été étudié exclusivement chez des patientes préménopausées. Il n’y a généralement pas d’indication après la ménopause.
• -−Ostéoporose connue,
• -−tumeurs malignes dépendantes des hormones sexuelles connues ou suspectées (par ex. cancer du sein ou des organes génitaux),
• -−saignements génitaux de cause inconnue,
• -−présence ou antécédents de maladies thromboemboliques veineuses (par ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),
• -−présence ou antécédents de maladies thromboemboliques artérielles (par ex. cardiopathie ischémique, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral),
• -−thrombophilies connues (par ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, ou résistance à la protéine C activée (RPCA), y compris déficit en facteur V Leiden) (voir «Mises en garde et précautions»),
• -−céphalées accompagnées de symptômes neurologiques focaux ou migraine avec aura (voir «Mises en garde et précautions»),
• -−présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes) (voir «Mises en garde et précautions»),
• -−hépatopathie aiguë ou antécédents d’hépatopathie, tant que les tests de la fonction hépatique ne se sont pas normalisés,
• -−grossesse, grossesse présumée et allaitement (voir «Grossesse, allaitement»),
• -−utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux,
• +−ostéoporose connue.
• +−tumeurs malignes dépendantes des hormones sexuelles connues ou suspectées (p. ex. cancer du sein ou des organes génitaux).
• +−saignements génitaux de cause inconnue.
• +−présence ou antécédents de maladies thromboemboliques veineuses (p. ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
• +−présence ou antécédents de maladies thromboemboliques artérielles (p. ex. cardiopathie ischémique, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral).
• +−thrombophilies connues (p. ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, ou résistance à la protéine C activée (RPCA), y compris déficit en facteur V Leiden) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +−céphalées accompagnées de symptômes neurologiques focaux ou migraine avec aura (voir «Mises en garde et précautions»).
• +−présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +−hépatopathie aiguë ou antécédents d’hépatopathie, tant que les tests de la fonction hépatique ne se sont pas normalisés.
• +−grossesse, grossesse présumée et allaitement (voir «Grossesse, allaitement»).
• +−utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux.
• -Une monothérapie par le rélugolix, un antagoniste de la GnRH, entraîne une réduction de la densité osseuse en raison de la suppression des œstrogènes. L’estradiol également contenu dans Ryeqo permet de réduire le risque de perte de DMO. Dans les études cliniques menées avec Ryeqo, la diminution de DMO par rapport à la valeur initiale n’a pas dépassé 2% dans la plupart des cas. Cependant, une perte de DMO de > 3 à 8% a été observée chez certaines patientes.
• -Il est donc recommandé de réaliser un examen DXA après les 52 premières semaines de traitement afin d’exclure la présence d’une perte de DMO plus importante, qui l’emporterait sur les bénéfices du traitement. En cas d’utilisation prolongée de Ryeqo, il convient de répéter cet examen à des intervalles de deux ans.
• -Les patientes présentant des facteurs de risque d’ostéoporose ou d’autres maladies osseuses métaboliques étaient exclues des études cliniques et les comédications susceptibles d’influencer la DMO n’étaient pas autorisées pendant les études. Les patientes présentant de tels facteurs de risque doivent donc faire l’objet d’une évaluation particulièrement attentive du rapport bénéfices/risques. Dans ces cas-là, un examen par imagerie DXA doit être réalisé avant le début du traitement par Ryeqo. Un traitement par Ryeqo ne doit pas être instauré si le risque associé à la perte de DMO est supérieur aux bénéfices potentiels du traitement.
• +Une monothérapie par le rélugolix, un antagoniste de l’hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH, Gonadotropin-Releasing-Hormon), entraîne une réduction de la densité osseuse en raison de la suppression des œstrogènes. L’estradiol également contenu dans Ryeqo permet de réduire le risque de perte de DMO. Après une diminution initiale de la DMO, cliniquement non pertinente dans la plupart des cas, un plateau a été atteint après env. 24 semaines de traitement. Par la suite la DMO, mesurée jusqu’à 2 ans, est restée globalement stable sous un traitement poursuivi jusqu’à 2 ans. La réduction moyenne de la DMO était de 0,69% pendant la première année de traitement.
• +Cependant, une perte de DMO de > 3% a été observée chez 21% des patientes. Il est donc recommandé de réaliser un examen DXA après les 52 premières semaines de traitement afin d’exclure la présence d’une perte de DMO cliniquement significative. En cas d’utilisation prolongée de Ryeqo, il convient de répéter cet examen à des intervalles de deux ans. En fonction de l’ampleur des modifications de la DMO, une réévaluation du rapport bénéfice/risque individuel devra éventuellement être effectuée.
• +Les données relatives à l’influence de Ryeqo sur la DMO ne sont disponibles que pour une durée d’utilisation allant jusqu’à 2 ans. On ignore si une perte plus importante de la DMO pourrait se produire en cas de traitement à long terme (p. ex. pendant 10 ans ou plus).
• +De même, les données sur l’évolution de la DMO après l’arrêt de Ryeqo ne sont disponibles que sur une période de suivi de 12 mois au maximum (voir «Propriétés/Effets»). On ignore si une récupération de la DMO se produit après l’arrêt d’un traitement utilisé pendant plus de deux ans. On ignore notamment si une réduction de la DMO de faible magnitude, telle que celle observée sous Ryeqo, est susceptible d’avoir un impact sur le risque ultérieur de fracture (en particulier en postménopause).
• +Les patientes présentant des facteurs de risque d’ostéoporose ou d’autres maladies osseuses métaboliques étaient exclues des études cliniques et les comédications susceptibles d’influencer la DMO (telles que les corticostéroïdes et les anticonvulsivants) n’étaient pas autorisées pendant les études. Les patientes présentant de tels facteurs de risque (tels que tabagisme, consommation excessive d’alcool, antécédents familiaux d’ostéoporose, précédentes fractures à la suite de faibles traumatismes, maladies osseuses métaboliques ou prise de médicaments pour lesquels un risque de diminution de la DMO est connu) doivent donc faire l’objet d’une évaluation particulièrement attentive du rapport bénéfices/risques. Dans ces cas-là, un examen par imagerie DXA doit être réalisé avant le début du traitement par Ryeqo. Un traitement par Ryeqo ne doit pas être instauré si le risque associé à la perte de DMO est supérieur aux bénéfices potentiels du traitement.
• +En raison du faible nombre de patientes présentant une insuffisance pondérale dans les études cliniques, il n’est en outre pas possible d’établir si l’insuffisance pondérale (en particulier dans les cas prononcés) peut entraîner une perte de DMO plus importante lors de l’utilisation de Ryeqo. La présence d’une anorexie mentale constituait un critère d’exclusion dans les études pivots en raison du risque accru d’ostéoporose chez ces patientes.
• +La perte de DMO revêt une importance particulière chez les adolescentes et les jeunes adultes, car il s’agit d’une période décisive pour la croissance osseuse. On ne dispose que de données limitées sur l’utilisation de Ryeqo avant l’atteinte de la maturité squelettique définitive et sur le risque potentiel de fractures ostéoporotiques futures qui en découle.
• +L’utilisation de Ryeqo chez les jeunes adultes avant la maturité squelettique définitive (c.-à-d. jusqu’à l’âge de 25 ans révolus) doit donc faire l’objet d’une évaluation stricte des risques et des bénéfices. Tous les facteurs de risque (voir ci-dessus) doivent être pris en compte avant l’utilisation de Ryeqo.
• +Étant donné que Ryeqo n’a été étudié que chez des patientes âgées de 18 ans et plus, il n’existe aucune donnée permettant d’estimer le risque de perte de DMO cliniquement significative chez les adolescentes. Par conséquent, Ryeqo ne doit pas être utilisé chez les adolescentes < 18 ans en raison des risques inconnus à long terme pour les os.
• +
• -Les patientes ayant des antécédents de dépression connue doivent être surveillées de près. En cas de réapparition d’une dépression grave, Ryeqo doit être arrêté.
• +Les patientes ayant des antécédents de dépression connue doivent être surveillées de près. En cas de réapparition d’une dépression sévère, Ryeqo doit être arrêté.
• -Les patientes doivent être informées que le traitement par Ryeqo entraîne généralement des saignements menstruels plus faibles, voire une aménorrhée. Dans les études cliniques menées avec Ryeqo, le taux d’aménorrhée était d’environ 50% après 24 semaines de traitement et d’environ 70% après 12 mois de thérapie. Des saignements irréguliers ont été observés, surtout au début du traitement. Des saignements irréguliers ou plus abondants peuvent notamment se produire lorsque le traitement est commencé plus tard que dans les 7 premiers jours du cycle menstruel.
• +Les patientes doivent être informées que le traitement par Ryeqo entraîne généralement des saignements menstruels plus faibles, voire une aménorrhée. Dans les études cliniques menées avec Ryeqo pour le traitement des myomes, le taux d’aménorrhée était d’environ 50% après 24 semaines de traitement, d’environ 70% après 12 mois et d’environ 58% après 24 mois. Dans les études cliniques réalisées en cas d’endométriose, 65,2% des patientes présentaient une aménorrhée après 6 mois de traitement, 76,6% après 12 mois et 82,3% après 2 ans.
• +Des saignements irréguliers ont été observés, surtout au début du traitement. Des saignements irréguliers ou plus abondants peuvent notamment se produire lorsque le traitement est commencé plus tard que dans les 7 premiers jours du cycle menstruel.
• -Tumeurs hépatiques
• -L’utilisation de Ryeqo est contre-indiquée chez les patientes atteintes de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes.
• -Les œstrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Des études épidémiologiques ont fait état d’un risque accru d’affections de la vésicule biliaire (par ex. cholélithiase, cholécystite) aussi bien lors de l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés que sous THS. De tels événements ont également été observés sous Ryeqo dans les études cliniques. Il convient d’en tenir compte en particulier chez les patientes qui présentent encore d’autres facteurs de risque de cholélithiase (comme l’obésité ou une hyperlipidémie).
• +Les œstrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Des études épidémiologiques ont fait état d’un risque accru d’affections de la vésicule biliaire (p. ex. cholélithiase, cholécystite) aussi bien lors de l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés que sous THS. De tels événements ont également été observés sous Ryeqo dans les études cliniques. Il convient d’en tenir compte en particulier chez les patientes qui présentent encore d’autres facteurs de risque de cholélithiase (comme l’obésité ou une hyperlipidémie).
• -Les informations concernant les interactions avec Ryeqo reposent sur les évaluations des interactions de chacun de ses composants.
• +Les informations concernant les interactions avec Ryeqo reposent sur les évaluations des interactions de chacun de ses principes actifs.
• +Interactions pharmacocinétiques
• -Inhibiteurs oraux de la glycoprotéine P (Pgp):
• -L’utilisation concomitante de Ryeqo avec des inhibiteurs oraux de la P-gp n’est pas recommandée. Le rélugolix est un substrat de la P-gp (voir «Pharmacocinétique»). Dans une étude d’interaction avec l’érythromycine, un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur modéré du cytochrome P450 (CYP-)3A4, l’aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) du rélugolix ont augmenté de 6,2 fois. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la Pgp peut augmenter l’exposition au rélugolix. Parmi ceux-ci figurent certains agents anti-infectieux (par ex. érythromycine, clarithromycine, gentamicine, tétracycline), des antifongiques (par ex. itraconazole), des antihypertenseurs (par ex. carvédilol, vérapamil), des antiarythmiques (par ex. amiodarone, dronédarone, propafénone, quinidine), des médicaments antiangineux (par ex. ranolazine), la ciclosporine, des inhibiteurs de la protéase du VIH et du VHC (par ex. ritonavir, télaprévir). Si l’administration concomitante avec des inhibiteurs oraux de la Pgp (par ex. azithromycine) en une ou deux prises par jour est inévitable, Ryeqo doit être pris en premier et l’inhibiteur oral de la Pgp au moins 6 heures plus tard. En outre, les patientes doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout effet indésirable.
• -Inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et/ou de la P-gp:
• -L’utilisation concomitante de Ryeqo avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la Pgp n’est pas recommandée. Dans une étude clinique d’interactions avec la rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 et de la P-gp, la Cmax et l’ASC du rélugolix ont diminué respectivement de 23% et 55%. Les médicaments provoquant une forte induction du CYP3A4 et/ou de la Pgp, tels que les anticonvulsivants (par ex. carbamazépine, topiramate, phénytoïne, phénobarbital, primidone, oxcarbazépine, felbamate), les anti-infectieux (par ex. rifampicine, rifabutine, griséofulvine), le millepertuis (Hypericum perforatum), le bosentan et les inhibiteurs de la protéase du VIH ou du VHC (par ex. ritonavir, bocéprévir, télaprévir) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (par ex. éfavirenz), peuvent réduire les concentrations plasmatiques du rélugolix et entraîner une diminution de l’effet thérapeutique.
• -Inhibiteurs du CYP3A4:
• -L’utilisation concomitante du rélugolix avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 sans inhibition de la Pgp (voriconazole) n’a pas augmenté l’exposition au rélugolix de manière cliniquement significative. En outre, une étude clinique d’interactions a montré que l’administration concomitante avec de l’atorvastatine, un faible inhibiteur de l’enzyme CYP3A4, ne modifie pas l’exposition au rélugolix de manière cliniquement significative.
• +Le Tableau 1 résume les effets des médicaments coadministrés sur l’exposition au rélugolix observés dans les études cliniques et les recommandations posologiques qui en découlent.
• +Tableau 1. Effets des médicaments coadministrés sur l’exposition au rélugolix (ASC0-∞, Cmax, ) issus des études cliniques et recommandations qui en résultent
• +Schéma posologique du médicament en interaction Schéma posologique du rélugolix Variation de l’ASC0-∞ du rélugolix (rapport des moyennes géométriques (%) et intervalle de confiance à 90%) Variation de la Cmax du rélugolix (rapport des moyennes géométriques (%) et intervalle de confiance à 90%) Recommandation
• +Érythromycine 500 mg QID, doses multiples 40 mg dose unique 406,31 (324,47, 508,79) 382,09 (293,71, 497,06) L’utilisation concomitante de Ryeqo avec l’érythromycine ou d’autres inhibiteurs de la P-gp par voie orale n’est pas recommandée. Si l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la P-gp administrés une ou deux fois par jour par voie orale (p. ex. azithromycine) est inévitable, prendre Ryeqo en premier et prendre l’inhibiteur de la P-gp au moins 6 heures plus tard; surveiller les patientes plus étroitement pour détecter tout effet indésirable
• +Azithromycine 500 mg dose unique 120 mg dose unique** 147,05 (103,65, 208,63) 162,16 (94,87, 277,18)
• +Azithromycine 500 mg dose unique 6 heures après la prise du rélugolix 143,14 (97,00, 211,23) 131,05 (71,68, 239,59)
• +Voriconazole 200 mg BID, doses multiples 40 mg dose unique 151,15 (124,58, 183,39) 81,85 (42,61, 157,24) Aucune modification de la dose n'est nécessaire en cas d’utilisation concomitante de rélugolix et d’inhibiteurs du CYP3A4 n’inhibant pas la P-gp.
• +Fluconazole 200 mg QD, doses multiples 40 mg dose unique 118,85 (106,18, 133,03) 143,95 (113,01, 183,35)
• +Atorvastatine 80 mg QD, doses multiples 40 mg dose unique 94,76 (76,57, 117,27) 382,09 (293,71, 497,06)
• +Rifampicine 600 mg QD, doses multiples 40 mg dose unique 45,4 (33,45, 61,59) 77,2 (55,98, 106,46) L’utilisation concomitante de Ryeqo avec la rifampicine ou d’autres inducteurs de la P-gp qui sont à la fois des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée, car l’efficacité des composants du rélugolix peut être réduite.
• +
• +** L’effet sur la dose de 40 mg n’a pas été étudié, mais est probablement plus élevé.
• +ASC = aire sous la courbe; Cmax = concentration maximale; QD = une fois par jour; BID = deux fois par jour; QID = quatre fois par jour
• -Sur le plan clinique, une accélération du métabolisme des œstrogènes peut entraîner une réduction de la protection contre la perte de DMO. L’utilisation concomitante à long terme d’inducteurs d’enzymes hépatiques avec Ryeqo n’est donc pas recommandée.
• +Sur le plan clinique, une accélération du métabolisme des œstrogènes peut entraîner une réduction de la protection contre la perte de DMO.
• -Une diminution des concentrations systémiques d’E2 ou d’ANET consécutive à une influence sur la circulation entérohépatique (par ex. par des pénicillines ou des tétracyclines) ne peut pas être exclue. Les données sont insuffisantes concernant les interactions possibles, notamment lors d’une comédication à long terme avec des antibiotiques (par ex. en cas de borréliose ou d’ostéomyélite). En cas de baisse des concentrations systémiques d’E2, la protection contre la perte de DMO peut être réduite.
• +Une diminution des concentrations systémiques d’E2 ou d’ANET consécutive à une influence sur la circulation entérohépatique (p. ex. par des pénicillines ou des tétracyclines) ne peut pas être exclue. Les données sont insuffisantes concernant les interactions possibles, notamment lors d’une comédication à long terme avec des antibiotiques (p. ex. en cas de borréliose ou d’ostéomyélite). En cas de baisse des concentrations systémiques d’E2, la protection contre la perte de DMO peut être réduite.
• -Substrats du CYP3A4: Le rélugolix est un faible inducteur du CYP3A4. Après utilisation concomitante avec une dose quotidienne de 40 mg de rélugolix, l’ASC et la Cmax du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, ont diminué respectivement de 18% et 26%. Cependant, sur la base de l’étude clinique réalisée avec le midazolam, il ne faut s’attendre à aucun effet cliniquement significatif du rélugolix sur d’autres substrats du CYP3A4.
• -Substrats de la BCRP: Le rélugolix est un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) in vitro; par conséquent, une étude d’interactions a été menée avec la rosuvastatine, un substrat de la BCRP et du polypeptide de transport d’anions organiques 1B1 (OATP1B1). Après administration concomitante avec une dose quotidienne de 40 mg de rélugolix, l’ASC et la Cmax de la rosuvastatine ont diminué respectivement de 13% et 23%. Ces effets n’étant pas considérés comme cliniquement pertinents, aucun ajustement de la dose de rosuvastatine n’est recommandé en cas d’utilisation concomitante. Les effets cliniques de Ryeqo sur d’autres substrats de la BCRP n’ont pas été étudiés et la pertinence pour d’autres substrats de la BCRP n’est pas connue.
• -Substrats de la P-gp: Le rélugolix peut provoquer une saturation de la Pgp intestinale à la dose de 40 mg, ce qui pourrait entraîner une augmentation de l’absorption et de l’exposition des médicaments coadministrés qui sont des substrats sensibles de la Pgp. Aucune étude clinique n’a été menée sur les interactions potentielles avec des substrats de la Pgp tels que le dabigatran étexilate ou la fexofénadine. L’utilisation simultanée de substrats sensibles de la Pgp n’est donc pas recommandée.
• +Tableau 2. Effets du rélugolix sur l’exposition (Cmax, ASC0-inf) aux médicaments coadministrés issus des études cliniques et recommandations qui en résultent
• +Schéma posologique du médicament en interaction Schéma posologique du rélugolix Variation de l’ASC0-∞ (rapport des moyennes géométriques (%) et intervalle de confiance à 90%) Variation de la Cmax (rapport des moyennes géométriques (%) et intervalle de confiance à 90%) Recommandation
• +Midazolam 5 mg dose unique 40 mg QD jusqu’à l’état d’équilibre 82,34 (69,88, 97,02) 74,32 (60,62, 91,12) Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour les substrats du CYP3A4.
• +Rosuvastatine 10 mg dose unique 40 mg QD jusqu’à l’état d’équilibre 87,21 (74,23, 102,47) 76,53 (65,24, 89,77) Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour la rosuvastatine. L’effet du rélugolix sur les autres substrats de la BCRP n’a pas été évalué et la pertinence pour les autres substrats de la BCRP n’est pas connue.
• +Dabigatran étexilate 150 mg dose unique 120 mg dose unique 117,27 (91,49, 150,32) 118,52 (89,98, 156,11) L’effet de 40 mg de rélugolix sur l’exposition au dabigatran n’est pas connu. Il convient d’être prudent avec les substrats de la P-gp à index thérapeutique étroit et de consulter l'information professionnelle correspondante.
• +
• +Études in-vitro
• +Enzymes du cytochrome P450 (CYP)
• +Le rélugolix n’est ni un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4, ni un inducteur du CYP1A2 ou du CYP2B6 aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.
• +Transporteurs
• +Le rélugolix n’est pas un inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K ou BSEP aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.
• -Les œstrogènes et les progestatifs peuvent influencer le métabolisme de certains autres principes actifs. En conséquence, leurs concentrations plasmatiques peuvent soit augmenter (par ex. ciclosporine), soit diminuer (par ex. lamotrigine) lors de l’utilisation de Ryeqo. Un ajustement posologique de ces médicaments peut s’avérer nécessaire. Les éventuelles recommandations posologiques figurant dans les informations professionnelles correspondantes doivent être prises en compte.
• +Les œstrogènes et les progestatifs peuvent influencer le métabolisme de certains autres principes actifs. En conséquence, leurs concentrations plasmatiques peuvent soit augmenter (p. ex. ciclosporine), soit diminuer (p. ex. lamotrigine, voir ci-dessous) lors de l’utilisation de Ryeqo. Un ajustement posologique de ces médicaments peut s’avérer nécessaire. Les éventuelles recommandations posologiques figurant dans les informations professionnelles correspondantes doivent être prises en compte.
• +En cas d’administration concomitante de lamotrigine avec des contraceptifs hormonaux combinés, mais aussi en cas d’utilisation simultanée d’un traitement hormonal de substitution, une augmentation cliniquement significative de la clairance de la lamotrigine a été observée suite à une induction de la glucuronidation, avec une diminution significative correspondante des taux plasmatiques de lamotrigine. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s’accompagner d’une réduction du contrôle des crises convulsives. On s’attend à ce que les associations œstroprogestatives telles que celles contenues dans Ryeqo présentent un risque d’interaction comparable. Lors de l’instauration d’un traitement par Ryeqo, une surveillance est nécessaire et la dose de lamotrigine devra éventuellement être ajustée. Après l’arrêt de Ryeqo, les taux de lamotrigine augmentent à nouveau; la patiente doit donc également faire l’objet d’une surveillance pendant cette phase et la dose de lamotrigine devra éventuellement être réduite.
• +Femmes en âge de procréer
• +Tous les contraceptifs hormonaux doivent être arrêtés avant le début du traitement par Ryeqo (voir «Contre-indications»). Des méthodes de contraception non hormonales doivent être utilisées pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après l’arrêt de Ryeqo. La patiente doit être conseillée sur une méthode de contraception appropriée.
• +
• -On ne dispose que de données limitées sur l’utilisation du rélugolix chez les femmes enceintes. Dans des études expérimentales menées chez l’animal, l’exposition au rélugolix au début de la grossesse a augmenté le risque de fausse couche précoce (voir «Données précliniques»). En raison des propriétés pharmacologiques du principe actif, des effets indésirables sur la grossesse ne peuvent pas être exclus.
• +On ne dispose que de données limitées chez l’humain sur l’utilisation du rélugolix chez les femmes enceintes. Dans des études expérimentales menées chez l’animal, l’exposition au rélugolix au début de la grossesse a augmenté le risque de fausse couche précoce (voir «Données précliniques»). En raison des propriétés pharmacologiques du principe actif, des effets indésirables sur la grossesse ne peuvent pas être exclus.
• -Si une grossesse survient pendant un traitement par Ryeqo, il convient d’en informer le titulaire de l’autorisation (voir la rubrique «Titulaire de l’autorisation» plus bas).
• +Si une grossesse survient pendant un traitement par Ryeqo, il convient d’en informer le titulaire de l’autorisation (voir «Titulaire de l’autorisation» plus bas).
• -Les effets indésirables observés lors de l’utilisation de Ryeqo au cours des études cliniques sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d’organes (MedDRA) et par catégorie de fréquence. Ces informations reposent sur les données de n = 254 patientes ayant reçu Ryeqo dans le cadre de deux études pivots pour le traitement de saignements importants dus à des myomes utérins.
• -Les effets indésirables les plus fréquents étaient des bouffées de chaleur (8,3%) et des saignements utérins (4,7%).
• +Les effets indésirables observés lors de l’utilisation de Ryeqo au cours des études cliniques sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d’organes (MedDRA) et par catégorie de fréquence. Ces informations reposent sur les données de n = 672 patientes traitées par Ryeqo dans le cadre de deux études pivots sur le traitement de saignements abondants dus à des myomes utérins et deux études pivots sur le traitement des douleurs associées à l’endométriose.
• +Les effets indésirables les plus fréquents chez les patientes traitées pour des myomes ou une endométriose étaient les céphalées (13 %), les bouffées de chaleur (10 %) et les saignements utérins (5 %).
• -«très fréquents» (≥1/10)
• -«fréquents» (≥1/100 à <1/10)
• -«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100)
• -«rares» (≥1/10 000 à <1/1000)
• -«très rares» (<1/10 000)
• +«très fréquent» (≥1/10)
• +«fréquent» (≥1/100 à <1/10)
• +«occasionnel» (≥1/1000 à <1/100)
• +«rare» (≥1/10 000 à <1/1000)
• +«très rare» (<1/10 000)
• -Fréquents: prise de poids
• +Fréquent: prise de poids
• -Fréquents: diminution de la libido, dépression, irritabilité, anxiété
• -Occasionnels: sautes d’humeur
• +Fréquent: diminution de la libido, dépression, irritabilité, anxiété
• +Occasionnel: sautes d’humeur
• -Fréquents: céphalées
• -Occasionnels: migraine
• +Très fréquent: céphalées
• +Fréquent: vertiges
• +Occasionnel: migraine
• -Fréquents: bouffées de chaleur, modifications de la tension artérielle
• +Très fréquent: bouffées de chaleur (10%)
• +Fréquent: modifications de la tension artérielle
• -Fréquents: douleurs abdominales, dyspepsie
• -Affections de la peau
• -Fréquents: alopécie, hyperhidrose
• -Occasionnels: urticaire, angioedème
• +Fréquent: douleurs abdominales, nausées
• +Occasionnel: dyspepsie
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Fréquent: alopécie, hyperhidrose
• +Occasionnel: urticaire, angioœdème
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquent: arthralgies
• +Occasionnel: diminution de la DMO de < 2% (cliniquement non significative)
• +Rare: perte de DMO cliniquement significative (voir «Mises en garde et précautions»)
• +
• -Fréquents: troubles menstruels (par ex. ménorragies, métrorragies, règles irrégulières),
• -douleurs pelviennes, kystes mammaires
• -Occasionnels: expulsion de myomes sous-muqueux, sensation de tension dans les seins
• +Fréquent: troubles menstruels (p. ex. ménorragies, métrorragies, règles irrégulières),
• +douleurs pelviennes, sécheresse vulvo-vaginale
• +Occasionnel: sensation de tension dans les seins, altérations kystiques des seins, expulsion de myomes sous-muqueux
• -Fréquents: sueurs nocturnes, œdèmes périphériques
• +Fréquent: sueurs nocturnes, œdèmes périphériques
• -L’estradiol contenu dans Ryeqo est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il soulage les symptômes liés à une carence en œstrogènes, tels que les symptômes vasomoteurs, et il réduit le risque de diminution de la densité minérale osseuse.
• +L’estradiol contenu dans Ryeqo est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il soulage les symptômes liés à la carence en œstrogènes induite par le rélugolix, tels que les symptômes vasomoteurs, et il réduit le risque de diminution de la densité minérale osseuse.
• -L’administration du rélugolix provoque une diminution rapide et dose-dépendante des concentrations plasmatiques de LH, de FSH et d’estradiol, une dose de 40 mg entraînant une diminution presque maximale des concentrations d’estradiol à des niveaux correspondant à ceux observés lors de la postménopause. L’administration simultanée d’estradiol augmente les concentrations moyennes d’estradiol par rapport à une monothérapie par le rélugolix. Ainsi, dans les études de phase III réalisées avec Ryeqo, les concentrations résiduelles médianes d’E2 après 24 semaines étaient de 33 pg/ml environ, ce qui correspond aux valeurs observées au début de la phase folliculaire d’un cycle menstruel physiologique. Les taux de progestérone se sont maintenus à un niveau < 3,0 ng/ml sous Ryeqo.
• -Pour que l’association médicamenteuse garantisse une sécurité osseuse acceptable tout en offrant une efficacité suffisante contre l’hyperménorrhée, la concentration d’estradiol doit se situer dans un intervalle de 20 à 60 pg/ml. À la fin de l’extension en ouvert des deux études pivots (c’est-à-dire après 52 semaines; voir ci-dessous), la concentration d’estradiol se situait dans cet intervalle cible chez environ la moitié des patientes. Seuls < 10% des patientes ont présenté des taux < 20 pg/ml.
• +L’administration du rélugolix provoque une diminution rapide et dose-dépendante des concentrations plasmatiques de LH, de FSH et d’estradiol, une dose de 40 mg entraînant une diminution presque maximale des concentrations d’estradiol à des niveaux correspondant à ceux observés lors de la postménopause. L’administration simultanée d’estradiol augmente les concentrations moyennes d’estradiol par rapport à une monothérapie par le rélugolix. Ainsi, dans les études de phase III réalisées avec Ryeqo, les concentrations résiduelles médianes d’E2 après 24 semaines étaient de 33 pg/ml environ chez les patientes atteintes de myomes et de 38 pg/ml environ chez les patientes atteintes d’endométriose, ce qui correspond aux valeurs observées au début de la phase folliculaire d’un cycle menstruel physiologique. Les taux de progestérone se sont maintenus à un niveau < 3,0 ng/ml sous Ryeqo.
• +Pour que l’association médicamenteuse garantisse une sécurité osseuse acceptable tout en offrant une efficacité suffisante contre l’hyperménorrhée, la concentration d’estradiol doit se situer dans un intervalle de 20 à 60 pg/ml. À la fin des extensions en ouvert des quatre études pivots (c’est-à-dire après 52 semaines; voir ci-dessous), la concentration d’estradiol se situait dans cet intervalle cible chez environ la moitié des patientes. Seuls < 10% des patientes ont présenté des taux < 20 pg/ml.
• -Influence sur la densité minérale osseuse (DMO)
• -L’effet de Ryeqo sur la DMO a été évalué par DXA au cours des deux études pivots (voir «Efficacité clinique») et de leur extension en ouvert (toutes les 12 semaines), ainsi que pendant une étude de retrait du traitement (withdrawal) randomisée en double aveugle d’une durée de 12 mois. Les patientes ayant un score Z < -2 étaient exclues de l’étude. En incluant les deux études d’extension, on dispose de données sur une durée de traitement allant jusqu’à 24 mois. Au total, n = 477 femmes ayant terminé les études pivots de 24 semaines ont été traitées par Ryeqo dans le cadre de l’extension en ouvert. On dispose en outre des résultats de la DMO de n = 82 patientes provenant de l’étude de retrait du traitement, après une durée de traitement de 24 mois au total.
• -Les patientes atteintes d’ostéoporose préexistante ou d’autres maladies osseuses métaboliques (y compris dans les antécédents) ainsi que toutes les patientes présentant des facteurs de risque de perte de DMO (comme l’hyperparathyroïdie, l’hyperthyroïdie ou l’anorexie mentale, ou en cas de fractures antérieures sans traumatisme adéquat) étaient exclues de l’étude. En outre, aucune comédication associée à un risque potentiel pour la DMO (comme les glucocorticoïdes systémiques ou certains antiépileptiques) ne devait être utilisée pendant l’étude. Les patientes qui, à l’issue d’une étude, présentaient un score Z < -2 au niveau de la colonne vertébrale lombaire, de la hanche ou du col du fémur, ou une diminution de la DMO de ≥ 7% par rapport à la valeur initiale, ne pouvaient par ailleurs pas être admises dans l’étude suivante respective.
• -Jusqu’à la semaine 24, la diminution moyenne de la DMO au niveau de la colonne lombaire par rapport à la valeur initiale a été de 0,23% sous Ryeqo, contre une augmentation de 0,24% sous placebo. La diminution de la DMO a été moins importante chez les patientes sous Ryeqo que chez celles du groupe dit «différé» (pour la définition de ce groupe, voir sous «Efficacité clinique» ci-dessous) et par rapport aux études portant sur le rélugolix en monothérapie.
• -De plus, dans le cadre d’une étude d’observation, des mesures de la DMO ont été effectuées chez n = 262 patientes non traitées, d’âge comparable et atteintes de myomes utérins; ces mesures ont été comparées à celles réalisées chez les patientes traitées par Ryeqo dans le cadre des études pivots et de leur extension. Après une durée de traitement de 52 semaines, le pourcentage de diminution de la DMO était de 0,80% chez les patientes traitées par Ryeqo, contre une diminution de 0,41% chez les témoins externes non traités. Après 12 mois, une diminution de la DMO au niveau de la colonne lombaire de > 3% a été constatée chez 23% des patientes traitées par Ryeqo, contre 17% des patientes atteintes de myomes, non traitées.
• +Influence sur la densité minérale osseuse (DMO) sur une durée d’utilisation allant jusqu’à 104 semaines
• +L’effet de Ryeqo sur la DMO a été évalué par DXA au cours de quatre études pivots (LIBERTY 1 et 2 en cas d’hyperménorrhée associée à des myomes, SPIRIT 1 et 2 en cas d’endométriose) pendant une durée d’utilisation allant jusqu’à 2 ans. Au total 1279 femmes présentant des myomes ou une endométriose, qui avaient achevé les études pivots de 24 semaines, ont poursuivi le traitement dans le cadre des études d’extension, leur exposition totale à Ryeqo allant respectivement jusqu’à 12 mois (endométriose) ou 24 mois (myomes).
• +Les patientes atteintes d’ostéoporose préexistante ou d’autres maladies osseuses métaboliques (y compris dans les antécédents) ainsi que toutes les patientes présentant des facteurs de risque de perte de DMO (comme l’hyperparathyroïdie, l’hyperthyroïdie ou l’anorexie mentale, ou en cas de fractures antérieures sans traumatisme adéquat) étaient exclues des études. En outre, aucune comédication associée à un risque potentiel pour la DMO (comme les glucocorticoïdes systémiques ou certains antiépileptiques) ne devait être utilisée pendant les études. Les patientes qui, à l’issue d’une étude, présentaient un score Z < -2 au niveau de la colonne vertébrale lombaire, de la hanche ou du col du fémur, ou une diminution de la DMO de ≥ 7% par rapport à la valeur initiale, ne pouvaient par ailleurs pas être admises dans l’étude d’extension respective.
• +Jusqu’à la semaine 52, la diminution moyenne de la DMO au niveau de la colonne lombaire par rapport à la valeur initiale a été de 0,69% chez les patientes traitées par Ryeqo dès le début des études, contre 0,30% chez les patientes ayant initialement reçu un placebo. Jusqu’à la semaine 104, la diminution moyenne de la DMO dans ces deux groupes de patientes était de 0,40% et de 0,18%, respectivement. La diminution de la DMO a été moins importante chez les patientes sous Ryeqo que chez celles du groupe dit «différé» (pour la définition de ce groupe, voir sous «Efficacité clinique» ci-dessous).
• +De plus, dans le cadre d’une étude d’observation, des mesures de la DMO ont été effectuées chez n = 714 patientes non traitées, d’âge comparable et atteintes de myomes utérins ou d’endométriose; ces mesures ont été comparées à celles réalisées chez les patientes traitées par Ryeqo dans le cadre des études pivots et de leur extension. Au cours de la période d’observation de 52 semaines, il n’y a eu que des variations minimes de la DMO sous Ryeqo, comparativement à une cohorte de femmes préménopausées du même âge, atteintes de myomes ou d’endométriose.
• +L’évolution de la DMO a en outre été étudiée, dans les deux indications, sur une période de 12 mois suivant l’arrêt de Ryeqo. Chez les patientes qui, lors de leur entrée dans le suivi, présentaient une perte de DMO au niveau de la colonne lombaire par rapport à la valeur initiale, la DMO s’est rétablie totalement ou partiellement jusqu’au mois 12.
• -Dans les deux études pivots et leur extension en ouvert, des biopsies de l’endomètre ont été réalisées sur un sous-groupe de patientes après 24 et 52 semaines. Les données relatives aux biopsies de l’endomètre après 52 semaines de traitement par Ryeqo sont disponibles pour n = 74 patientes. Aucun cas d’hyperplasie endométriale ni de carcinome de l’endomètre n’a été observé.
• +Dans les études pivots et leurs extensions en ouvert, des biopsies de l’endomètre ont été réalisées dans chaque étude sur un sous-groupe de patientes après 24 et 52 semaines (et en plus après 104 semaines dans certains cas). Des biopsies sont disponibles pour n = 267 patientes après 52 semaines de traitement. Les résultats n’ont révélé qu’un seul cas d’hyperplasie endométriale et aucun cas de carcinome de l’endomètre.
• -L’efficacité et la sécurité de Ryeqo ont été évaluées dans deux études pivots, multinationales, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et de conception identique (LIBERTY 1 et 2), d’une durée de 24 semaines chacune, menées auprès d’un total de n = 770 patientes âgées de 18 à 50 ans et présentant des saignements menstruels abondants associés à des myomes utérins. Les patientes devaient présenter au moins un myome confirmé par échographie ainsi qu’une perte de sang menstruel (MBL, menstrual blood loss) ≥ 80 ml. L’estimation de la perte de sang a été effectuée à l’aide de la méthode de l’hématine alcaline.
• -Les patientes ont été randomisées suivant un rapport de 1:1:1 dans trois bras de traitement et ont reçu le matin à jeun, une heure avant le petit déjeuner, soit 40 mg de rélugolix + 1 mg d’estradiol + 0,5 mg d’acétate de noréthistérone (E2/ANET) (Ryeqo), soit un placebo, pendant 24 semaines, soit 40 mg de rélugolix pendant 12 semaines, suivis de 40 mg de rélugolix en association avec de l’E2/ANET pendant 12 semaines supplémentaires (groupe dit «différé»). L’âge moyen des patientes incluses était de 42 ans, l’indice de masse corporelle moyen de 31,7 kg/m2. Environ 49,4% des patientes étaient noires, 44,7% étaient blanches, 5,9% appartenaient à un autre groupe ethnique.
• +Hyperménorrhée associée à des myomes
• +L’efficacité de Ryeqo dans le traitement de l’hyperménorrhée associée à des myomes a été évaluée dans deux études pivots, multinationales, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et de conception identique (LIBERTY 1 et 2), d’une durée de 24 semaines chacune, menées auprès d’un total de n = 770 patientes âgées de 18 à 50 ans. Les patientes devaient présenter au moins un myome confirmé par échographie ainsi qu’une perte de sang menstruel (MBL, menstrual blood loss) ≥ 80 ml. L’estimation de la perte de sang a été effectuée à l’aide de la méthode de l’hématine alcaline.
• +Les patientes ont été randomisées suivant un rapport de 1:1:1 dans trois groupes de traitement et ont reçu le matin à jeun, une heure avant le petit déjeuner, soit 40 mg de rélugolix + 1 mg d’estradiol + 0,5 mg d’acétate de noréthistérone (E2/ANET) (Ryeqo), soit un placebo, pendant 24 semaines, soit 40 mg de rélugolix pendant 12 semaines, suivis de 40 mg de rélugolix en association avec de l’E2/ANET pendant 12 semaines supplémentaires (groupe dit «différé»). L’âge moyen des patientes incluses était de 42 ans, l’indice de masse corporelle moyen de 31,7 kg/m2. Environ 49,4% des patientes étaient noires, 44,7% étaient blanches, 5,9% appartenaient à un autre groupe ethnique.
• +Douleurs associées à l’endométriose
• +L’efficacité de Ryeqo dans le traitement des douleurs associées à l’endométriose a été évaluée dans deux études pivots, multinationales, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et de conception identique (SPIRIT 1 et 2), d’une durée de 24 semaines chacune, menées auprès d’un total de n = 1261 patientes âgées de 18 à 50 ans. Les patientes devaient présenter une endométriose confirmée par visualisation directe lors d’une intervention chirurgicale (p. ex. laparoscopie) et/ou par examen histologique, et des douleurs modérées à fortes associées. L’intensité de la douleur a été évaluée par les patientes à l’aide d’une échelle d’évaluation numérique (EN) à 11 niveaux. La présence de douleurs modérées à fortes, dépendantes ou non des règles, devait être confirmée au cours d’une phase de run in (pendant laquelle toutes les patientes ont reçu un placebo) sur au moins deux cycles menstruels.
• +Ont été exclues de l’étude les patientes ayant subi une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale, ainsi que celles ayant reçu un traitement chirurgical de l’endométriose dans les trois derniers mois ou ayant déjà eu quatre interventions chirurgicales ou plus. L’absence de réponse à un traitement antérieur par des analogues ou des antagonistes de la GnRH a également été considérée comme un critère d’exclusion.
• +Les patientes ont été randomisées suivant un rapport de 1:1:1 dans trois groupes de traitement et ont reçu le matin à jeun, une heure avant le petit déjeuner, soit 40 mg de rélugolix + 1 mg d’estradiol + 0,5 mg d’acétate de noréthistérone (E2/ANET) (Ryeqo), soit un placebo, pendant 24 semaines, soit 40 mg de rélugolix pendant 12 semaines, suivis de 40 mg de rélugolix en association avec de l’E2/ANET pendant 12 semaines supplémentaires (groupe dit «différé»). L’âge moyen des patientes incluses était de 34 ans, l’indice de masse corporelle moyen de 26 kg/m2. 91% des patientes étaient blanches.
• +22% des patientes incluses présentaient un traitement préalable exclusivement chirurgical de leur endométriose, les autres avaient reçu soit un traitement préalable exclusivement médicamenteux (incluant des analgésiques), soit un traitement à la fois chirurgical et médicamenteux. Au total, 41% des patientes avaient déjà reçu (au moins) un traitement hormonal de leur endométriose, dont 24% avaient été traitées auparavant par des progestatifs (le plus souvent le diénogest). 93% des patientes prenaient des analgésiques pour traiter la douleur associée à l’endométriose au début de l'étude, des opioïdes étant (également) utilisés chez respectivement 29% et 48% des patientes dans les deux études.
• +Les deux études avaient deux co-critères d'évaluation principaux (définis comme le taux de réponse), évalués chacun après 24 semaines et prenant en compte les symptômes observés au cours des 35 derniers jours de traitement: d’une part, la proportion de patientes présentant une réduction de la dysménorrhée d’au moins 2,8 points par rapport à la valeur initiale, et d’autre part, la proportion de patientes présentant une réduction du score de l’EN pour les douleurs pelviennes indépendantes des règles d’au moins 2,1 points par rapport à la valeur initiale. De plus, pour satisfaire à la définition de répondeuse, la consommation d’analgésiques (ibuprofène ou opioïde) ne devait pas avoir augmenté par rapport à la phase de run in.
• +En outre, au total 7 critères secondaires ont également été testés à titre de confirmation, comprenant outre des paramètres de la douleur également un questionnaire de santé et la modification de l’utilisation des analgésiques.
• +Dans les deux études, le taux de réponse a été statistiquement et significativement plus élevé sous Ryeqo que sous placebo pour les deux cocritères d’évaluation principaux (p < 0,0001 pour chacun):
• +Dysménorrhée: 74,5% contre 26,9% et 75,2% contre 30,4%, respectivement
• +Douleurs indépendantes des règles: 58,5% contre 39,6% et 66,0% contre 42,6%, respectivement
• +Une réduction cliniquement significative de l’intensité de la douleur a été observée dès les 8 à 12 premières semaines de traitement.
• +À cet égard, les résultats des critères d’évaluation secondaires les plus importants étaient cohérents. Ainsi, le score de dyspareunie sur l’EN a également diminué de 2,4 points sous Ryeqo jusqu’à la semaine 24, alors qu’il n’a diminué que de 1,7 et 1,9 points, respectivement, sous placebo (p < 0,05). Dans le domaine de la douleur de l’EHP-30 (Endometriose Health Profile, questionnaire spécifique à l’endométriose), une amélioration significativement plus marquée a été constatée sous Ryeqo que sous placebo dans les deux études, par rapport aux valeurs initiales.
• +La proportion de patientes n’ayant plus besoin d’analgésiques à la semaine 24 (dans l’étude SPIRIT 1) était également significativement plus élevée sous Ryeqo que sous placebo (56,1% contre 30,7%; p < 0,0001). En outre, les patientes du groupe traité par Ryeqo étaient significativement moins nombreuses à nécessiter encore un traitement par opiacés à la fin de l’étude que celles du groupe sous placebo (16 à 18% contre 29%; p < 0,0005).
• +Par ailleurs, 56,7% des patientes sous Ryeqo ont développé une aménorrhée jusqu’à la semaine 24, contre seulement 1,9% des patientes sous placebo. Pendant l’extension en ouvert, la proportion de patientes aménorrhéiques a continué d’augmenter.
• +Après la clôture des deux études, les patientes ont pu poursuivre le traitement dans le cadre d’une extension en ouvert de 80 semaines au total, au cours de laquelle toutes les patientes ont reçu Ryeqo. Dans cette étude, l’efficacité de Ryeqo pour la réduction des douleurs liées à l’endométriose a pu été maintenue jusqu’à une durée de traitement de 2 ans.
• -Les paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol (E2), de l’estrone totale (E1) et de la noréthistérone (NET) après administration par voie orale, à jeun, d’un seul comprimé de Ryeqo chez des femmes ménopausées en bonne santé sont résumés dans le tableau 1.
• -Tableau 1. Paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol, de l’estrone totale et de la noréthistérone après administration d’une dose unique chez des femmes ménopausées
• +Les paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol (E2), de l’estrone totale (E1) et de la noréthistérone (NET) après administration par voie orale, à jeun, d’un seul comprimé de Ryeqo chez des femmes ménopausées en bonne santé sont résumés dans le tableau 4.
• +Tableau 4. Paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol, de l’estrone totale et de la noréthistérone après administration d’une dose unique chez des femmes ménopausées
• -Les paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol (E2), de l’estrone totale (E1) et de la noréthistérone (NET) à l’état d’équilibre, après administration de Ryeqo une fois par jour pendant 6 semaines à des femmes préménopausées en bonne santé, sont résumés dans le tableau 2.
• -Tableau 2. Paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol, de l’estrone totale et de la noréthistérone après administration de doses multiples chez des femmes préménopausées
• +Les paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol (E2), de l’estrone totale (E1) et de la noréthistérone (NET) à l’état d’équilibre, après administration de Ryeqo une fois par jour pendant 6 semaines à des femmes préménopausées en bonne santé, sont résumés dans le tableau 5.
• +Tableau 5. Paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol, de l’estrone totale et de la noréthistérone après administration de doses multiples chez des femmes préménopausées
• +L’état d’équilibre du rélugolix est atteint après 12 à 13 jours d’utilisation en une prise par jour. Le degré d’accumulation du rélugolix administré une fois par jour est de 2 fois environ.
• +L’accumulation d’E2 et de NET administrés une fois par jour est estimée à 33-47%. En cas d’utilisation concomitante avec le rélugolix, un faible inducteur du métabolisme intestinal (présystémique) médié par le CYP3A, on peut s’attendre à une accumulation similaire ou légèrement inférieure pour l’E2.
• +
• -Acétate de noréthistérone: Après administration orale, l’ANET subit une biotransformation rapide en noréthistérone (NET) dans l’intestin et le foie. Après administration orale d’une dose unique de Ryeqo à jeun, les concentrations de NET étaient quantifiables pour la première fois 0,5 heure après l’administration et augmentaient ensuite rapidement, les concentrations moyennes atteignant des valeurs maximales en 1 heure.
• +Acétate de noréthistérone: Après administration orale, l’ANET subit une biotransformation rapide en noréthistérone (NET) dans l’intestin et le foie. Après administration orale d’une dose unique de Ryeqo à jeun, les concentrations de NET étaient quantifiables pour la première fois 0,5 heure après l’administration et augmentaient ensuite rapidement, les concentrations maximales moyennes étant atteintes en 1 heure.
• -L’administration au cours d’un repas a réduit l’ASC et la Cmax du rélugolix de 38% et 55% respectivement, par rapport à l’état à jeun. Aucun effet cliniquement significatif d’une prise alimentaire simultanée sur l’exposition à l’estradiol, aux métabolites des œstrogènes ou à la noréthistérone n’a été observé.
• +L’administration au cours d’un repas a réduit l’ASC et la Cmax du rélugolix de 38% et 55% respectivement, par rapport à l’état à jeun. Aucun effet cliniquement pertinent d’une prise alimentaire simultanée n’a en revanche été observé sur l’exposition à l’estradiol, aux métabolites des œstrogènes ou à la noréthistérone.
• -Rélugolix: Le taux de liaison du rélugolix aux protéines plasmatiques humaines est compris entre 68% et 71%, avec un rapport sang total/plasma moyen de 0,78. L’estradiol et la noréthistérone circulant dans le sang se lient dans des proportions similaires à la globuline de liaison des hormones sexuelles (SHBG; 36 à 37%) et à l’albumine (61%), tandis que seulement 1 à 2% environ ne sont pas liés. La valeur du volume de distribution (Vd) apparent de 19 × 103 l, dérivée de l’étude de biodisponibilité absolue après administration intraveineuse, indique que le rélugolix est largement distribué dans les tissus.
• -Estradiol: La distribution de l’estradiol exogène est similaire à celle de l’estradiol endogène. Les œstrogènes sont largement distribués dans l’organisme et sont généralement présents en plus grande concentration dans les organes cibles spécifiques aux hormones sexuelles.
• +Rélugolix: Le taux de liaison du rélugolix aux protéines plasmatiques humaines est compris entre 68% et 71%, avec un rapport sang total/plasma moyen de 0,78. La valeur du volume de distribution (Vd) apparent de 19 × 103 l, dérivée de l’étude de biodisponibilité absolue après administration intraveineuse, indique que le rélugolix est largement distribué dans les tissus.
• +Estradiol et noréthistérone: L’estradiol et la noréthistérone circulant dans le sang se lient dans des proportions similaires à la globuline de liaison des hormones sexuelles (SHBG; 36 à 37%) et à l’albumine (61%), tandis que seulement 1 à 2% environ ne sont pas liés. La distribution de l’estradiol exogène est similaire à celle de l’estradiol endogène. Les œstrogènes sont largement distribués dans l’organisme et sont généralement présents en plus grande concentration dans les organes cibles spécifiques aux hormones sexuelles.
• -Estradiol: Le métabolisme de l’estradiol exogène est similaire à celui de l’estradiol endogène. Le métabolisme de l’estradiol a lieu principalement dans le foie et l’intestin, mais aussi dans les organes cibles, et comprend la formation de métabolites moins actifs ou inactifs, dont l’estrone, les catécholœstrogènes ainsi que divers sulfates et glucuronides d’œstrogènes. Les œstrogènes font l’objet d’une circulation entérohépatique et sont principalement éliminés dans les urines sous une forme biologiquement inactive. Les enzymes du cytochrome P450, principalement le CYP1A2, le CYP1A2 (extrahépatique), le CYP3A4, le CYP3A5 ainsi que le CYP1B1 et le CYP2C9, interviennent dans l’oxydation de l’estrone et de l’estradiol.
• -Acétate de noréthistérone: Les principaux métabolites de la noréthistérone sont les isomères de la 5alpha-dihydro-noréthistérone et de la tétrahydro-noréthistérone, qui sont principalement excrétés dans les urines sous forme de sulfoconjugués ou de glucuroconjugués.
• +Estradiol: Le métabolisme de l’estradiol exogène est similaire à celui de l’estradiol endogène. Le métabolisme de l’estradiol a lieu principalement dans le foie et l’intestin, mais aussi dans les organes cibles, et comprend la formation de métabolites moins actifs ou inactifs, dont l’estrone, les catécholœstrogènes ainsi que divers sulfates et glucuronides d’œstrogènes. Les enzymes du cytochrome P450, principalement le CYP1A2, le CYP1A2 (extrahépatique), le CYP3A4, le CYP3A5 ainsi que le CYP1B1 et le CYP2C9, interviennent dans l’oxydation de l’estrone et de l’estradiol.
• +Acétate de noréthistérone: Les principaux métabolites de la noréthistérone sont les isomères de la 5alpha-dihydro-noréthistérone et de la tétrahydro-noréthistérone.
• -Les demi-vies (t1/2) d’élimination terminales moyennes du rélugolix, de l’estradiol et de la noréthistérone après administration d’une dose unique sous la forme d’un comprimé de Ryeqo sont respectivement de 61,5 heures, 16,6 heures et 10,9 heures. L’état d’équilibre du rélugolix est atteint après 12 à 13 jours d’utilisation en une prise par jour. Le degré d’accumulation du rélugolix administré une fois par jour est de 2 fois environ, ce qui reflète une demi-vie efficace d’à peu près 25 heures et appuie l’administration du rélugolix en une prise quotidienne.
• -Estradiol / acétate de noréthistérone: L’accumulation d’E2 et de NET rapportée après l’administration une fois par jour est comprise entre 33% et 47%, bien qu’il faille s’attendre à une accumulation similaire ou légèrement plus faible d’E2 lors d’une utilisation concomitante avec le rélugolix, un faible inducteur du métabolisme intestinal (présystémique) médié par le CYP3A.
• +La demi-vie (t1/2) d’élimination terminale moyenne du rélugolix après administration d’une dose unique sous la forme d’un comprimé de Ryeqo est de 61,5 heures. Sur la base du temps nécessaire pour atteindre l’état d'équilibre et l’accumulation (voir ci-dessus), la demi-vie effective du rélugolix est d’environ 25 heures.
• +Estradiol / acétate de noréthistérone: Les œstrogènes font l’objet d’une circulation entérohépatique et sont principalement éliminés dans les urines sous une forme biologiquement inactive. Les métabolites de l’acétate de noréthistérone sont principalement excrétés dans les urines sous forme de sulfoconjugués ou de glucuroconjugués. La demi-vie (t1/2) d’élimination terminale moyenne de l’estradiol et de la noréthistérone après administration d’une dose unique sous la forme d’un comprimé de Ryeqo est de 16,6 heures et 10,9 heures, respectivement.
• -Le rélugolix est associé à une augmentation de l’exposition plus que proportionnelle à la dose dans l’intervalle de doses comprises entre 1 et 80 mg, augmentation qui est la plus prononcée à des doses supérieures à 20 mg. On considère que ce phénomène est lié à la saturation de la Pgp dans l’intestin, ce qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité orale.
• +Le rélugolix présente, dans l’intervalle de doses comprises entre 1 et 80 mg, une augmentation de l’exposition plus que proportionnelle par rapport à la dose, augmentation qui est la plus prononcée à des doses supérieures à 20 mg. On considère que ce phénomène est lié à la saturation de la Pgp dans l’intestin, ce qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité orale.
• +Patientes pédiatriques
• +La pharmacocinétique du rélugolix a été étudiée uniquement chez les adultes.
• +
• -Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes présentant une insuffisance rénale sévère, l’ASC0-∞ et la Cmax du rélugolix ont augmenté respectivement de 1,5 et de 1,1 fois par rapport à des témoins en bonne santé ayant une fonction rénale normale. Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes présentant une insuffisance rénale modérée, l’exposition de l’ASC0-∞ et de la Cmax a augmenté de 1,5 fois par rapport à des témoins en bonne santé ayant une fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Une insuffisance rénale légère n’a été une covariable pertinente pour aucun des paramètres pharmacocinétiques du rélugolix dans un modèle pharmacocinétique de population.
• -L’effet d’une insuffisance rénale terminale sur la pharmacocinétique de l’estradiol, de la noréthistérone et du rélugolix n’a pas été étudié. La quantité de rélugolix, d’estradiol ou de noréthistérone éliminée par hémodialyse n’est pas connue.
• +Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes présentant une insuffisance rénale sévère, l’ASC0-∞ et la Cmax du rélugolix ont augmenté respectivement à 1,5 et 1,1 fois les valeurs des témoins en bonne santé ayant une fonction rénale normale. Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes présentant une insuffisance rénale modérée, l’exposition de l’ASC0-∞ et de la Cmax a augmenté à 1,5 fois les valeurs des témoins en bonne santé ayant une fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Une insuffisance rénale légère n’a été une covariable pertinente pour aucun des paramètres pharmacocinétiques du rélugolix dans un modèle pharmacocinétique de population.
• +L’effet d’une insuffisance rénale terminale sur la pharmacocinétique du rélugolix, de l’estradiol ou de la noréthistérone n’a pas été étudié. La quantité de rélugolix, d’estradiol ou de noréthistérone éliminée par hémodialyse n’est pas connue.
• -Des lapines gestantes auxquelles on a administré du rélugolix par voie orale pendant la phase d’organogenèse à un niveau d’exposition (ASC) comparable au niveau d’exposition obtenu chez l’être humain à la posologie recommandée de 40 mg/jour ont subi des avortements spontanés et la perte de toute la portée. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n’a été observé chez le rat; toutefois, le rélugolix n’interagit que faiblement avec les récepteurs de la GnRH chez cette espèce.
• +Des lapines gestantes auxquelles on a administré du rélugolix par voie orale pendant la phase d’organogenèse à un niveau d’exposition (ASC) comparable au niveau d’exposition obtenu chez l’être humain à la posologie recommandée de 40 mg/jour ont subi des avortements spontanés, avec la perte de toute la portée. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n’a été observé chez le rat; toutefois, le rélugolix n’interagit que faiblement avec les récepteurs de la GnRH chez cette espèce.
• -Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, thyroïdienne, surrénale et rénale, les taux plasmatiques de protéines de liaison (par ex. la globuline liant les corticostéroïdes), les fractions lipidiques/lipoprotéiques, les paramètres du métabolisme des glucides ainsi que les paramètres de coagulation et de fibrinolyse.
• +Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, thyroïdienne, surrénale et rénale, les taux plasmatiques de protéines de liaison (p. ex. la globuline liant les corticostéroïdes), les fractions lipidiques/lipoprotéiques, les paramètres du métabolisme des glucides ainsi que les paramètres de coagulation et de fibrinolyse.
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière et de l’humidité.
• +La patiente doit être informée que le dessiccant contenu dans l’emballage ne doit pas être avalé.
• -Les comprimés de Ryeqo sont conditionnés dans des flacons en polyéthylène haute densité (PE-HD) contenant un dessiccant, fermés par un bouchon en polypropylène scellé par induction et muni d’une sécurité enfant.
• +Emballage de 28 comprimés pelliculés (2 blisters de 14 comprimés pelliculés). [B]
• +Emballage de 84 comprimés pelliculés (6 blisters de 14 comprimés pelliculés). [B]
• +Les flacons sont en polyéthylène haute densité (PEHD), contenant un dessiccant et fermés par un bouchon en polypropylène scellé par induction et muni d’une sécurité enfant.
• +Les blisters sont en PVC/aluminium et emballés individuellement dans un sachet en PET/aluminium/polyéthylène contenant un dessiccant.
• +
• -Gedeon Richter (Schweiz) AG, Genève.
• +Gedeon Richter (Suisse) SA, Genève
• -Janvier 2024
• +Janvier 2025