• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Relugolix, Estradiol (als Estradiol-Hemihydrat) und Norethisteronacetat (NETA).
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Mannitol (E 421), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Hydroxypropylcellulose (E 463), Magnesiumstearat (E 572).
• -Tablettenüberzug: Hypromellose (E 464), Titandioxid (E 171), Lactose-Monohydrat, Triacetin (E 1518), gelbes Eisenoxid (E 172).
• -Lactose-Monohydrat: ca. 80 mg pro Filmtablette.
• -Natrium: ca. 0.58 mg pro Filmtablette.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Rélugolix, estradiol (sous forme d’estradiol hémihydraté) et acétate de noréthistérone (ANET).
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: lactose monohydraté, mannitol (E 421), carboxyméthylamidon sodique (type A), hydroxypropylcellulose (E 463), stéarate de magnésium (E 572).
• +Enrobage du comprimé: hypromellose (E 464), dioxyde de titane (E 171), lactose monohydraté, triacétine (E 1518), oxyde de fer jaune (E 172).
• +Lactose monohydraté: environ 80 mg par comprimé pelliculé.
• +Sodium: environ 0,58 mg par comprimé pelliculé.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Therapie einer Myom-assoziierten Hypermenorrhoe bei erwachsenen Frauen vor Eintritt der Menopause.
• -Bei Patientinnen mit Risikofaktoren für eine Osteoporose oder Knochenschwund muss vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo eine Knochendichtemessung mittels Dual X-Ray Absorptiometry (DXA) durchgeführt werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Dosierung/Anwendung
• -Vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
• -Übliche Dosierung
• -Einmal täglich 1 Tablette in etwa zur selben Tageszeit (siehe auch "Art der Anwendung" unten).
• -Beginn der Behandlung
• -Die erste Tablette sollte innerhalb von 5 Tagen nach Einsetzen der Menstruationsblutung eingenommen werden. Wird die Behandlung an einem anderen Tag des Menstruationszyklus begonnen, können zunächst unregelmässige und/oder starke Blutungen auftreten.
• -Therapiedauer
• -Ryeqo kann ohne Unterbrechung eingenommen werden. Nach dem ersten Behandlungsjahr wird die Durchführung eines DXA-Scans empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Danach wird empfohlen, den Verlauf der Knochendichte mittels DXA-Scan in zweijährlichen Intervallen zu überwachen. Die Grösse des Myoms bzw. der Myome sollte entsprechend der klinischen Standardpraxis, mindestens jedoch ebenfalls alle zwei Jahre, überwacht werden. Bei pr��menopausalen Patientinnen soll alle zwei Jahre ein Auslassversuch erfolgen. Nach Eintritt der Menopause soll die Behandlung abgesetzt werden.
• -Vergessene Einnahme
• -Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die Einnahme schnellstmöglich nachgeholt werden. Am nächsten Tag ist zum üblichen Zeitpunkt mit der Einnahme fortzufahren.
• -Art der Anwendung
• -Die Tabletten sollten mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Bei Einnahme nach einer fettreichen Mahlzeit war die Relugolix-Exposition um rund die Hälfte reduziert (siehe "Pharmakokinetik"), was mit einer reduzierten Wirksamkeit einhergehen könnte. Bei gleichzeitiger Einnahme säurereduzierender Arzneimittel (d.h. H2-Blockern oder Protonenpumpeninhibitoren) ist mit ähnlichen Veränderungen der Pharmakokinetik von Relugolix zu rechnen.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Ryeqo besitzt bei Kindern und Jugendlichen keine Indikation, und es liegen keine pädiatrischen Daten für das Präparat vor.
• -Ältere Patientinnen
• -Ryeqo wurde ausschliesslich bei prämenopausalen Patientinnen untersucht. Bei postmenopausalen Frauen besteht im allgemeinen keine Indikation, da Myome sich nach der Menopause spontan zurückbilden.
• -Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe „Pharmakokinetik“). Bei Patientinnen mit schwerer Lebererkrankung ist Ryeqo kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
• -Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe „Pharmakokinetik“, Abschnitt "Kinetik spezieller Patientengruppen").
• -Kontraindikationen
• -−bekannte Osteoporose
• -−bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige Malignome (z.B. der Brust oder der Geschlechtsorgane)
• -−genitale Blutungen unbekannter Ursache
• -−bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• -−bestehende oder frühere arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. isch��mische Herzkrankheit, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Insult)
• -−bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombinmangel oder aktivierte Protein-C(APC)-Resistenz, einschliesslich Faktor-V-Leiden) (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
• -−Kopfschmerzen mit fokalen neurologischen Symptomen oder Migräne mit Aura (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
• -−bestehende oder vorausgegangene (benigne oder maligne) Lebertumoren (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
• -−akute oder vorausgegangene Lebererkrankung, sofern sich die Leberfunktionstests nicht normalisiert haben
• -−Schwangerschaft, vermutete Schwangerschaft und Stillzeit (siehe „Schwangerschaft, Stillzeit).
• -−gleichzeitige Anwendung hormoneller Kontrazeptiva
• -−Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Ryeqo darf nur nach sorgfältiger diagnostischer Abklärung verordnet werden. Vor Beginn der Behandlung bzw. vor Wiederaufnahme einer Behandlung mit Ryeqo muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo müssen sämtliche hormonellen Kontrazeptiva abgesetzt werden (siehe „Kontraindikationen“). Während der Therapie sowie für mindestens 1 Monat nach dem Absetzen von Ryeqo sollten nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet werden (siehe auch "Schwangerschaft / Stillzeit"). Die Patientin sollte bezüglich einer geeigneten Kontrazeptionsmethode beraten werden.
• -Ärztliche Untersuchung/Beratung
• -Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Ryeqo muss eine vollständige Anamnese (einschliesslich Familienanamnese) erhoben werden. Der Blutdruck muss gemessen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Gegenanzeigen (siehe „Kontraindikationen“) und Warnhinweisen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) orientiert. Während der Behandlung müssen regelmässige Kontrolluntersuchungen gemäss der klinischen Standardpraxis erfolgen.
• -Einfluss auf die Knochenmineraldichte (BMD)
• -Eine Monotherapie mit dem GnRH-Antagonist Relugolix führt infolge der Estrogensuppression zu einer Reduktion der Knochendichte. Durch das in Ryeqo ebenfalls enthaltene Estradiol wird das Risiko eines BMD-Verlustes reduziert. In den klinischen Studien mit Ryeqo betrug die Abnahme der BMD gegenüber dem Ausgangswert in den meisten Fällen nicht mehr als 2%. Bei einigen Patientinnen wurde jedoch ein BMD-Verlust von >3–8 % beobachtet.
• -Daher wird nach den ersten 52 Behandlungswochen ein DXA-Scan empfohlen, um das Vorliegen eines stärkeren BMD-Verlustes auszuschliessen, der den Nutzen der Behandlung überwiegt. Bei einer längerfristigen Anwendung von Ryeqo sollte diese Untersuchung in zweijährlichen Intervallen wiederholt werden.
• -Patientinnen mit Risikofaktoren für eine Osteoporose oder andere metabolische Knochenerkrankungen waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen, und Komedikationen, welche die BMD beeinflussen können, waren während der Studien nicht zulässig. Bei Patientinnen mit solchen Risikofaktoren sollte daher eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo muss in solchen Fällen ein DXA-Scan durchgeführt werden. Eine Therapie mit Ryeqo sollte nicht begonnen werden, wenn das mit dem BMD-Verlust verbundene Risiko den möglichen Nutzen der Behandlung übersteigt.
• -Ein möglicher Einfluss von Vitamin D auf den Verlauf der BMD wurde nicht untersucht. Trotzdem wird empfohlen, während der Behandlung mit Ryeqo auf eine ausreichende Calcium- und Vitamin D-Zufuhr zu sorgen.
• -Im Falle einer Komedikation mit Induktoren der CYP-Enzyme ist zu beachten, dass es zu einer Reduktion der Wirksamkeit von Estradiol kommen kann, wodurch der Schutz vor einem klinisch relevanten BMD-Verlust beeinträchtigt werden kann.
• -Depressive Störungen und Suizidalität
• -Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen bekannt. Auch unter Ryeqo wurden Fälle von Stimmungschwankungen und depressiven Störungen beobachtet. Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Die Patientinnen müssen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Ihnen soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt/ eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung von Ryeqo Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerken.
• -Patientinnen mit anamnestisch bekannter Depression müssen sorgfältig überwacht werden. Falls es erneut zu einer schwerwiegenden Depression kommt, sollte Ryeqo abgesetzt werden.
• -Prolaps oder Ausstossung von Myomen
• -Im Falle submuköser Myome kann es zu einem Prolaps durch die Zervix oder zu einer Ausstossung kommen, was vorübergehend stärkere uterine Blutungen zur Folge haben kann. Auch unter Anwendung von Ryeqo wurden solche Fälle berichtet. Patientinnen, bei denen das Vorliegen eines submukösen Myoms bekannt ist oder vermutet wird, sollten auf diese mögliche Komplikation hingewiesen und aufgefordert werden, sich an ihren Arzt / ihre Ärztin zu wenden, falls nach initialer Abnahme der Blutungen unter Ryeqo erneut starke Blutungen auftreten.
• -Veränderungen im Blutungsmuster
• -Die Patientinnen müssen darüber informiert werden, dass die Behandlung mit Ryeqo normalerweise zu schwächeren Menstruationsblutungen bis hin zu einer Amenorrhoe führt. In den klinischen Studien mit Ryeqo lag die Amenorrhoe-Rate nach 24wöchiger Behandlung bei rund 50%, nach 12 monatiger Therapie bei rund 70%. Unregelmässige Blutungen wurden, v.a. zu Behandlungsbeginn, beobachtet. Insbesondere sind unregelmässige oder stärkere Blutungen möglich, wenn die Therapie später als in den ersten 7 Tagen des Menstruationszyklus begonnen wird.
• -Die Patientin sollte aufgefordert werden, im Falle persistierender übermässig starker Blutungen einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.
• -Erschwertes Erkennen einer Schwangerschaft
• -Unter Behandlung mit Ryeqo sind Intensit��t und/oder Dauer der Menstruationsblutung üblicherweise reduziert, und bei einem hohen Anteil der Patientinnen liegt eine Amenorrhoe vor. Dies kann die frühzeitige Erkennung einer Schwangerschaft erschweren. Bei Verdacht auf eine Schwangerschaft muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Im Falle einer bestätigten Schwangerschaft muss die Behandlung abgebrochen werden.
• -Venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse
• -Bei Patientinnen mit bestehenden oder vorausgegangenen venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignissen sowie bei erhöhtem Risiko für solche Ereignisse (insbesondere bei Vorliegen einer Thrombophilie) ist Ryeqo kontraindiziert.
• -Die Anwendung von Arzneimitteln, die ein Estrogen und ein Gestagen enthalten, erhöht das Risiko venöser und arterieller Thromboembolien (wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Schlaganfall, Myokardinfarkt) gegenüber Frauen, welche keine solchen Arzneimittel anwenden. Dies gilt insbesondere für Patientinnen mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren für solche Erkrankungen. Ein erhöhtes Risiko besteht vor allem bei Raucherinnen >35 Jahre sowie bei Adipositas, Fettstoffwechselstörungen, unkontrollierter arterieller Hypertonie oder vorbestehenden Gefässerkrankungen.
• -Das spezifische Risiko für Ryeqo ist dabei nicht bekannt.
• -Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. In diesen Fällen ist es ratsam, die Anwendung von Ryeqo zu unterbrechen (bei einer geplanten Operation mindestens vier Wochen vorher) und erst zwei Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder aufzunehmen.
• -Bei Auftreten von Symptomen, welche auf ein thromboembolisches Ereignis hindeuten (wie z.B. unilaterale Schwellung / Schmerzen eines Beines, plötzliche Kurzatmigkeit, plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche im Gesicht oder in einer Extremität, Thoraxschmerz, etc.), muss Ryeqo umgehend abgesetzt und eine entsprechende Diagnostik eingeleitet werden. Die Patientin muss über die möglichen Anzeichen thromboembolischer Ereignisse aufgeklärt und aufgefordert werden, bei Auftreten solcher Symptome unverzüglich einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.
• -Hypertonie
• -Patientinnen mit unkontrollierter Hypertonie sollten nicht mit Ryeqo behandelt werden.
• -Sowohl unter Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva als auch unter einer Hormonersatztherapie wurde über einen leichten Blutdruckanstieg berichtet; klinisch relevant erhöhte Werte sind jedoch selten. Ähnliche Befunde wurden auch unter Ryeqo beobachtet. Falls es während der Therapie mit Ryeqo zu einer anhaltenden klinisch relevanten Hypertonie kommt, sollte diese behandelt und das Nutzen-Risiko-Verhältnis für eine Fortführung der Therapie geprüft werden. Falls Ryeqo abgesetzt wird, kann die Behandlung wiederaufgenommen werden, wenn unter einer antihypertensiven Therapie normotensive Werte erzielt werden können.
• -Lebertumoren
• -Bei Patientinnen mit benignen oder malignen Lebertumoren ist die Anwendung von Ryeqo kontraindiziert.
• -Andere Lebererkrankungen / Einfluss von Ryeqo auf die Leberfunktion
• -Bei Vorliegen von Lebererkrankungen ist die Anwendung von Ryeqo kontraindiziert, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben. Bei Auftreten eines Ikterus ist die Behandlung abzubrechen.
• -Gelegentlich wurde unter Ryeqo eine asymptomatische, transiente Transaminasenerhöhung (insbesondere der ALT) im Serum auf mindestens das 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs beobachtet. Falls es während der Behandlung mit Ryeqo zu Veränderungen der Leberfunktionswerte kommt, sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis sich die Leberwerte wieder normalisiert haben.
• -Erkrankungen der Gallenblase
• -Estrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. In epidemiologischen Studien wurde sowohl unter Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva als auch unter einer HRT über ein erhöhtes Risiko für Erkrankungen der Gallenblase (z.B. Cholelithiasis, Cholezystitis) berichtet. Solche Ereignisse wurden in den klinischen Studien auch unter Ryeqo beobachtet. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipid��mie).
• -Weitere Vorsichtsmassnahmen
• -Bei Patientinnen mit moderat oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion ist die Relugolix-Exposition erhöht (siehe „Pharmakokinetik“). Eine Dosisanpassung ist jedoch nicht erforderlich (siehe „Dosierung/Anwendung“). Es ist nicht bekannt, in welchem Umfang Relugolix bei einer Hämodialyse eliminiert wird.
• -In den Placebo-kontrollierten Phase III-Studien wurde unter Ryeqo häufiger über Haarausfall bzw. eine Alopezie berichtet als unter Placebo. Es handelte sich dabei nicht um ein spezifisches Muster einer Alopezie, und die Mehrzahl der Patientinnen setzte ihre Studienteilnahme trotz dieser unerwünschten Wirkung fort. Es ist nicht bekannt, ob der Haarverlust nach dem Absetzen von Ryeqo reversibel ist. Trotzdem wird empfohlen, ein Absetzen des Präparates in Erwägung zu ziehen, falls es zu einem klinisch relevanten Haarverlust kommt.
• -Unter Estrogen-Gestagen-Kombinationen wurde über eine reduzierte Glucosetoleranz berichtet. Die Anpassung einer antidiabetischen Therapie war dabei jedoch im allgemeinen nicht erforderlich. Trotzdem sollte bei Diabetikerinnen der Blutzucker unter Therapie mit Ryeqo sorgfältig überwacht werden, insbesondere während der ersten Behandlungsmonate.
• -Bei Patientinnen mit vorbestehender (insbesondere familiär bedingter) Hypertriglycerid��mie wurde unter Anwendung von Estrogen-Gestagen-Kombinationen in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyceride berichtet, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergeht.
• -Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• -Ryeqo Filmtabletten enthalten Lactose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• -Interaktionen
• -Angaben zu Wechselwirkungen mit Ryeqo beruhen auf Bewertungen von Interaktionen der einzelnen Bestandteile.
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Relugolix
• -Orale P-Glykoprotein (Pgp)-Inhibitoren:
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ryeqo mit oralen Pgp-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Relugolix ist ein Substrat von Pgp (siehe „Pharmakokinetik“). In einer Interaktionsstudie mit Erythromycin, einem Pgp- und moderaten Cytochrom-P450-(CYP-)3A4-Inhibitor, waren die Fläche unter der Kurve (AUC) und die maximale Konzentration (Cmax) von Relugolix um das 6,2-Fache erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Pgp-Inhibitoren kann die Exposition von Relugolix erhöhen. Dazu gehören u. a. bestimmte Antiinfektiva (z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Gentamicin, Tetracyclin), Antimykotika (z.B. Itraconazol), Antihypertensiva (z.B. Carvedilol, Verapamil), Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Dronedaron, Propafenon, Chinidin), Arzneimittel gegen Angina pectoris (z.B. Ranolazin), Ciclosporin, HIV- und HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir, Telaprevir). Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit ein- oder zweimal täglich oral einzunehmenden Pgp-Inhibitoren (z.B. Azithromycin) unvermeidlich ist, ist Ryeqo zuerst und der orale Pgp-Inhibitor mindestens 6 Stunden danach einzunehmen. Ausserdem sollten die Patientinnen engmaschig auf unerwünschte Wirkungen hin überwacht werden.
• -Starke Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)- und/oder Pgp-Induktoren:
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ryeqo mit starken CYP3A4- und/oder Pgp-Induktoren wird nicht empfohlen. In einer klinischen Interaktionsstudie mit Rifampicin, einem starken CYP3A4- und Pgp-Induktor, waren Cmax und AUC von Relugolix um 23 % bzw. 55 % reduziert. Arzneimittel, die eine starke CYP3A4- und/oder Pgp-Induktion bewirken, wie Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Topiramat, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Oxcarbazepin, Felbamat), Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Griseofulvin); Johanniskraut (Hypericum perforatum); Bosentan und HIV- oder HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir, Boceprevir, Telaprevir) und nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (z.B. Efavirenz), können die Plasmakonzentrationen von Relugolix reduzieren und zu einer Abnahme der therapeutischen Wirkung führen.
• -CYP3A4-Inhibitoren:
• -Die gleichzeitige Anwendung von Relugolix mit starken CYP3A4-Inhibitoren ohne Pgp-Inhibition (Voriconazol) erhöhte die Exposition von Relugolix nicht in klinisch relevanter Weise. Darüber hinaus zeigte sich in einer klinischen Interaktionsstudie, dass die gleichzeitige Verabreichung mit Atorvastatin, einem schwachen CYP3A4-Enzyminhibitor, die Exposition von Relugolix nicht in klinisch relevanter Weise verändert.
• -Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Estradiol (E2) und Norethisteronacetat (NETA)
• -CYP3A4-Inhibitoren:
• -Arzneimittel, die die Aktivit��t hepatischer arzneimittelmetabolisierender Enzyme hemmen, können die zirkulierenden Konzentrationen der Estrogen- und Norethisteron-Komponenten in Ryeqo erhöhen.
• -CYP-Enzyminduktoren:
• -Der Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Induktoren Arzneimittelmetabolisierender Enzyme, insbesondere von Cytochrom-P450-Enzymen, beschleunigt werden. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, Nelfinavir oder Telaprevir sind zwar als starke Inhibitoren bekannt, sind aber auch Induktoren und können die Exposition von Estrogenen und Gestagenen ebenfalls reduzieren.
• -Klinisch kann eine Beschleunigung des Estrogen-Stoffwechsels zu einer Reduktion des Schutzes vor einem BMD-Verlust führen. Eine langfristige Komedikation mit Leberenzyminduktoren mit Ryeqo wird daher nicht empfohlen.
• -Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf von Estradiol und NETA
• -Eine Verminderung der systemischen Konzentrationen von E2 oder NETA infolge einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs (z.B. durch Penicilline oder Tetrazykline) kann nicht ausgeschlossen werden. Über mögliche Interaktionen insbesondere bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen keine ausreichenden Daten vor. Im Falle erniedrigter systemischer E2-Konzentrationen kann der Schutz vor einem BMD-Verlust reduziert sein.
• -Einfluss von Relugolix auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -CYP3A4-Substrate: Relugolix ist ein schwacher Induktor von CYP3A4. Nach gleichzeitiger Anwendung zusammen mit einer täglichen Dosis von 40 mg Relugolix waren AUC und Cmax von Midazolam, einem empfindlichen CYP3A4-Substrat, um 18 % bzw. 26 % reduziert. Basierend auf der klinischen Studie mit Midazolam werden jedoch keine klinisch relevanten Auswirkungen von Relugolix auf andere CYP3A4-Substrate erwartet.
• -BCRP-Substrate: Relugolix ist ein Inhibitor des brustkrebsresistenten Proteins (BCRP) in vitro, daher wurde eine Interaktionsstudie mit Rosuvastatin, einem BCRP- und organischanionentransportierenden Polypeptid-1B1(OATP1B1)-Substrat, durchgeführt. Nach gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit einer täglichen 40mg-Dosis Relugolix waren AUC und Cmax von Rosuvastatin um 13 % bzw. 23 % reduziert. Die Effekte werden nicht als klinisch relevant angesehen, daher wird bei gleichzeitiger Anwendung keine Dosisanpassung von Rosuvastatin empfohlen. Die klinischen Auswirkungen von Ryeqo auf andere BCRP-Substrate wurden nicht untersucht, und die Relevanz für andere BCRP-Substrate ist unbekannt.
• -Pgp-Substrate: Relugolix kann in der 40mg-Dosis eine Sättigung des intestinalen Pgp hervorrufen, wodurch es zu einer erhöhten Absorption und Exposition gleichzeitig angewendeter Arzneimittel, die Pgp-sensitive Substrate sind, kommen könnte. Zu möglichen Interaktionen mit Pgp-Substraten, wie Dabigatranetexilat oder Fexofenadin, wurden keine klinischen Studien durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von sensitiven Pgp-Substraten wird daher nicht empfohlen.
• -Einfluss von Estradiol und Norethisteronacetat auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• -Estrogene und Gestagene können den Metabolismus bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen. Dementsprechend können deren Plasmakonzentrationen bei Anwendung von Ryeqo entweder ansteigen (z.B. Ciclosporin) oder abfallen (z.B. Lamotrigin). Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann erforderlich sein. Allfällige Dosierungsempfehlungen in den entsprechenden Fachinformationen sind zu berücksichtigen.
• -Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
• -In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir; Glecaprevir/ Pibrentasvir; Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Estrogene (insbesondere Estradiol, wie es in Ryeqo enthalten ist) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Estrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Patientinnen, welche derartige andere estrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung Estrogen-haltiger Arzneimittel zusammen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen grundsätzlich Vorsicht geboten.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Ryeqo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Vor Beginn der Anwendung des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Falls eine Schwangerschaft eintritt oder vermutet wird, muss die Behandlung abgebrochen werden.
• -Über die Anwendung von Relugolix bei Schwangeren liegen bisher nur begrenzte Daten vor. In tierexperimentellen Studien erhöhte eine Exposition gegenüber Relugolix zu Beginn der Schwangerschaft das Risiko einer frühen Fehlgeburt (siehe „Präklinische Daten“). Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften des Wirkstoffes können unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden.
• -In tierexperimentellen Studien fanden sich für Estrogene und Gestagen Hinweise auf fetale Risiken (siehe "Präklinische Daten). Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien ergaben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine teratogene oder embryotoxische Wirkung, wenn Estrogene und/oder Gestagene versehentlich während der Schwangerschaft angewendet wurden. Unter Norethisteron wurde allerdings in Dosen, welche höher waren als jene in Ryeqo, auch beim Menschen über eine Virilisierung weiblicher Feten berichtet.
• -Falls unter einer Behandlung mit Ryeqo eine Schwangerschaft eintritt, soll die Zulassungsinhaberin informiert werden (Anschrift siehe Rubrik "Zulassungsinhaberin" unten).
• -Stillzeit
• -Zu den Konzentrationen von Relugolix oder seiner Metaboliten in der menschlichen Muttermilch sowie zu möglichen Auswirkungen auf den gestillten Säugling liegen keine Daten vor. Relugolix wurde in Tierstudien in die Milch ausgeschieden (siehe „Präklinische Daten“).
• -Bei Zufuhr exogener Estrogene und Gestagene können geringe Wirkstoffkonzentrationen in der Muttermilch nachgewiesen werden, und die Milchproduktion kann reduziert sein. Auswirkungen auf den gestillten Säugling können nicht ausgeschlossen werden.
• -Während der Anwendung von Ryeqo sowie bis 2 Wochen nach dem Absetzen von Ryeqo darf nicht gestillt werden (siehe "Kontraindikationen"). Dabei ist der Nutzen des Stillens für das Kind gegenüber dem Nutzen der Therapie für die Mutter abzuwägen, bevor eine Entscheidung getroffen wird, ob auf das Stillen verzichtet oder der Beginn der Behandlung mit Ryeqo aufgeschoben werden soll.
• -Fertilit��t
• -Zu möglichen Auswirkungen von Ryeqo auf die menschliche Fertilit��t liegen keine Daten vor. Ryeqo hemmt die Ovulation und führt häufig zu einer Amenorrhoe. Ovulation und Menstruationsblutung treten nach Absetzen der Behandlung rasch wieder auf (siehe „Pharmakodynamik“). Tierexperimentelle Studien (siehe „Präklinische Daten“) und der Wirkungsmechanismus der Bestandteile von Ryeqo deuten darauf hin, dass die Fertilit��t beeinträchtig werden kann.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Entsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Ryeqo hat jedoch vermutlich höchstens einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit bzw. die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit genannt, welche in den klinischen Studien unter Anwendung von Ryeqo beobachtet wurden. Die Angaben stützen sich dabei auf die Daten von n=254 Patientinnen, welche in den beiden pivotalen Studien Ryeqo zur Therapie bei starken Blutungen infolge Uterusmyomen erhielten.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren dabei Hitzewallungen (8,3 %) und uterine Blutungen (4,7 %).
• -Die Häufigkeiten sind gemäss folgender Konvention definiert:
• -„sehr häufig“ (≥1/10)
• -„häufig“ (≥1/100, <1/10)
• -„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
• -„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
• -„sehr selten“ (<1/10‘000)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Gewichtszunahme
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig: reduzierte Libido, Depression, Reizbarkeit, Ängstlichkeit
• -Gelegentlich: Stimmungsschwankungen
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Kopfschmerzen
• -Gelegentlich: Migräne
• -Gefässerkrankungen
• -Häufig: Hitzewallungen, Blutdruckveränderungen
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie
• -Erkrankungen der Haut
• -Häufig: Alopezie, Hyperhidrosis
• -Gelegentlich: Urtikaria, Angioödem
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Häufig: Blutungsstörungen (z.B. Menorrhagien, Metrorrhagien, unregelmässige Menstruation),
• -Unterleibsschmerzen, Brustzysten
• -Gelegentlich: Ausstossung submuköser Myome, Spannungsgefühl in den Brüsten
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Häufig: Nachtschweiss, periphere Ödeme
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Überdosierung
• -Fälle einer Überdosierung von Relugolix wurden nicht berichtet, wobei gesunden Probanden in Studien Einzeldosen von bis zu 360 mg (d.h. dem 9 Fachen der empfohlenen klinischen Dosis) Relugolix verabreicht wurden.
• -Eine Überdosierung von Estradiol und Norethisteronacetat kann zu Übelkeit und Erbrechen führen. Bei versehentlicher Einnahme durch Mädchen vor der Menarche kann es zu vaginalen Blutungen kommen.
• -Für Relugolix existiert kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung wird eine supportive Behandlung empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob und in welchem Umfang Relugolix, Estradiol oder Norethisteron durch eine Hämodialyse eliminiert werden können.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement de l’hyperménorrhée associée à des myomes chez les femmes adultes avant l’apparition de la ménopause.
• +Chez les patientes présentant des facteurs de risque d’ostéoporose ou de perte osseuse, une ostéodensitométrie par absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA) doit être réalisée avant le début du traitement par Ryeqo (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Toute grossesse doit être exclue avant de débuter le traitement par Ryeqo.
• +Posologie usuelle
• +1 comprimé une fois par jour, à peu près au même moment de la journée (voir aussi «Mode d’administration» ci-dessous).
• +Début du traitement
• +Le premier comprimé doit être pris dans les 5 jours suivant le début de la menstruation. Si le traitement est débuté un autre jour du cycle menstruel, des saignements irréguliers et/ou abondants peuvent se produire dans un premier temps.
• +Durée du traitement
• +Ryeqo peut être pris sans interruption. Après la première année de traitement, il est recommandé de réaliser un examen DXA (voir «Mises en garde et précautions»). Par la suite, il est recommandé de surveiller l’évolution de la densité osseuse par imagerie DXA à des intervalles de deux ans. Il convient de surveiller la taille du ou des myomes conformément à la pratique clinique standard, mais également au moins tous les deux ans. Chez les patientes pr��ménopausées, une tentative d’arrêt du traitement doit intervenir tous les deux ans. Le traitement doit être arrêté après l’apparition de la ménopause.
• +Oubli de la prise
• +Si une dose a été omise, elle doit être rattrapée dès que possible. Le lendemain, la prise doit être poursuivie à l’heure habituelle.
• +Mode d’administration
• +Les comprimés doivent être avalés avec un peu de liquide. En cas de prise après un repas riche en graisses, l’exposition au rélugolix était réduite de moitié environ (voir «Pharmacocinétique»), ce qui pourrait s’accompagner d’une réduction de l’efficacité. En cas de prise simultanée de médicaments réduisant l’acidité (c’est-à-dire d’antihistaminiques H2 (anti-H2) ou d’inhibiteurs de la pompe à protons), il faut s’attendre à des modifications similaires de la pharmacocinétique du rélugolix.
• +Instructions posologiques particulières
• +Enfants et adolescents
• +Ryeqo n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescentes et il n’existe aucune donnée pédiatrique pour cette préparation.
• +Patientes âgées
• +Ryeqo a été étudié exclusivement chez des patientes préménopausées. Il n’y a généralement pas d’indication chez les femmes ménopausées, car les myomes régressent spontanément après la ménopause.
• +Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). Ryeqo est contre-indiqué chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
• +Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale (voir «Pharmacocinétique», section «Cinétique pour certains groupes de patientes»).
• +Contre-indications
• +−Ostéoporose connue,
• +−tumeurs malignes dépendantes des hormones sexuelles connues ou suspectées (par ex. cancer du sein ou des organes génitaux),
• +−saignements génitaux de cause inconnue,
• +−présence ou antécédents de maladies thromboemboliques veineuses (par ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),
• +−présence ou antécédents de maladies thromboemboliques artérielles (par ex. cardiopathie isch��mique, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral),
• +−thrombophilies connues (par ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, ou résistance à la protéine C activée (RPCA), y compris déficit en facteur V Leiden) (voir «Mises en garde et précautions»),
• +−céphalées accompagnées de symptômes neurologiques focaux ou migraine avec aura (voir «Mises en garde et précautions»),
• +−présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes) (voir «Mises en garde et précautions»),
• +−hépatopathie aiguë ou antécédents d’hépatopathie, tant que les tests de la fonction hépatique ne se sont pas normalisés,
• +−grossesse, grossesse présumée et allaitement (voir «Grossesse, allaitement»),
• +−utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux,
• +−hypersensibilité aux principes actifs ou à l’un des excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Ryeqo ne doit être prescrit qu’après un bilan diagnostique minutieux. Avant d’instaurer ou de reprendre un traitement par Ryeqo, il convient d’exclure toute grossesse. Tous les contraceptifs hormonaux doivent être arrêtés avant de débuter le traitement par Ryeqo (voir «Contre-indications»). Des méthodes contraceptives non hormonales doivent être utilisées pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après l’arrêt du traitement par Ryeqo (voir également «Grossesse, allaitement»). La patiente doit être conseillée sur une méthode de contraception appropriée.
• +Examen médical / Conseil
• +Avant l’instauration ou la reprise du traitement par Ryeqo, il est nécessaire de procéder à une anamnèse complète (incluant les antécédents familiaux), de mesurer la pression artérielle et de réaliser un examen physique en tenant compte des contre-indications (voir «Contre-indications») et des mises en garde (voir «Mises en garde et précautions»). Pendant le traitement, des examens de contrôle doivent être effectués régulièrement, conformément à la pratique clinique standard.
• +Influence sur la densité minérale osseuse (DMO)
• +Une monothérapie par le rélugolix, un antagoniste de la GnRH, entraîne une réduction de la densité osseuse en raison de la suppression des œstrogènes. L’estradiol également contenu dans Ryeqo permet de réduire le risque de perte de DMO. Dans les études cliniques menées avec Ryeqo, la diminution de DMO par rapport à la valeur initiale n’a pas dépassé 2% dans la plupart des cas. Cependant, une perte de DMO de > 3 à 8% a été observée chez certaines patientes.
• +Il est donc recommandé de réaliser un examen DXA après les 52 premières semaines de traitement afin d’exclure la présence d’une perte de DMO plus importante, qui l’emporterait sur les bénéfices du traitement. En cas d’utilisation prolongée de Ryeqo, il convient de répéter cet examen à des intervalles de deux ans.
• +Les patientes présentant des facteurs de risque d’ostéoporose ou d’autres maladies osseuses métaboliques étaient exclues des études cliniques et les comédications susceptibles d’influencer la DMO n’étaient pas autorisées pendant les études. Les patientes présentant de tels facteurs de risque doivent donc faire l’objet d’une évaluation particulièrement attentive du rapport bénéfices/risques. Dans ces cas-là, un examen par imagerie DXA doit être réalisé avant le début du traitement par Ryeqo. Un traitement par Ryeqo ne doit pas être instauré si le risque associé à la perte de DMO est supérieur aux bénéfices potentiels du traitement.
• +L’influence éventuelle de la vitamine D sur l’évolution de la DMO n’a pas été étudiée. Il est néanmoins recommandé de veiller à un apport suffisant en calcium et en vitamine D pendant le traitement par Ryeqo.
• +En cas de traitement concomitant avec des inducteurs des enzymes CYP, il convient de noter qu’une réduction de l’efficacité de l’estradiol peut se produire, ce qui risque de compromettre la protection contre une perte de DMO cliniquement significative.
• +Troubles dépressifs et tendances suicidaires
• +Les dépressions ou les humeurs dépressives sont connues pour être des effets indésirables possibles lors de l’utilisation d’hormones sexuelles. Des cas de sautes d’humeur et de troubles dépressifs ont également été observés sous Ryeqo. De tels troubles peuvent déjà se manifester peu après le début du traitement. Une dépression peut avoir une évolution grave et représente un facteur de risque de suicide ou de comportement suicidaire. Les patientes doivent donc être informées des éventuels symptômes de troubles dépressifs. Il leur est vivement conseillé de consulter immédiatement un médecin si elles remarquent des sautes d’humeur ou d’autres symptômes dépressifs lors de l’utilisation de Ryeqo.
• +Les patientes ayant des antécédents de dépression connue doivent être surveillées de près. En cas de réapparition d’une dépression grave, Ryeqo doit être arrêté.
• +Prolapsus ou expulsion de myomes
• +En présence de myomes sous-muqueux, il peut se produire un prolapsus à travers le col de l’utérus ou une expulsion, entraînant éventuellement des saignements utérins temporairement plus importants. De tels cas ont également été rapportés lors de l’utilisation de Ryeqo. Les patientes chez lesquelles la présence d’un myome sous-muqueux est connue ou suspectée doivent être informées de cette éventuelle complication et invitées à consulter leur médecin si des saignements importants réapparaissent après la diminution initiale des saignements sous Ryeqo.
• +Modifications du schéma menstruel
• +Les patientes doivent être informées que le traitement par Ryeqo entraîne généralement des saignements menstruels plus faibles, voire une aménorrhée. Dans les études cliniques menées avec Ryeqo, le taux d’aménorrhée était d’environ 50% après 24 semaines de traitement et d’environ 70% après 12 mois de thérapie. Des saignements irréguliers ont été observés, surtout au début du traitement. Des saignements irréguliers ou plus abondants peuvent notamment se produire lorsque le traitement est commencé plus tard que dans les 7 premiers jours du cycle menstruel.
• +La patiente doit être invitée à consulter un médecin en cas de saignements excessifs persistants.
• +Difficultés à reconnaître une grossesse
• +Sous traitement par Ryeqo, l’intensit�� et/ou la durée des saignements menstruels sont habituellement réduites et une forte proportion de patientes présentent une aménorrhée. Cela peut rendre difficile la détection précoce d’une grossesse. En cas de suspicion de grossesse, un test de grossesse doit être effectué. Si une grossesse est confirmée, le traitement doit être interrompu.
• +Événements thromboemboliques veineux et artériels
• +Ryeqo est contre-indiqué chez les patientes présentant ou ayant présenté par le passé des événements thromboemboliques veineux ou artériels, ainsi qu’en cas de risque accru de tels événements (notamment en présence d’une thrombophilie).
• +L’utilisation de médicaments contenant un œstrogène et un progestatif augmente le risque de thromboembolies veineuses et artérielles (telles que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde) par rapport aux femmes qui n’utilisent pas ces médicaments. Cela concerne en particulier les patientes qui présentent en même temps d’autres facteurs de risque de telles affections. Un risque accru existe surtout chez les fumeuses dont l’âge est supérieur à 35 ans ainsi qu’en cas d’obésité, de troubles du métabolisme lipidique, d’hypertension artérielle non contrôlée ou d’affections vasculaires préexistantes.
• +À cet égard, le risque spécifique pour Ryeqo n’est pas connu.
• +Le risque de thromboembolie veineuse peut être temporairement accru lors d’une immobilisation prolongée, d’une intervention chirurgicale majeure ou après un traumatisme sévère. Dans ces cas, il est conseillé d’interrompre l’utilisation de Ryeqo (au moins quatre semaines avant une opération programmée) et de ne la reprendre que deux semaines après la mobilisation complète.
• +En cas d’apparition de symptômes évoquant un événement thromboembolique (tels qu’un gonflement / une douleur unilatérale d’une jambe, un essoufflement soudain, un engourdissement soudain ou une faiblesse au niveau du visage ou d’un membre, une douleur thoracique, etc.), il faut arrêter Ryeqo immédiatement et établir un diagnostic approprié. La patiente doit être informée des signes pouvant évoquer des événements thromboemboliques et invitée à consulter immédiatement un médecin si de tels symptômes apparaissent.
• +Hypertension
• +Les patientes atteintes d’hypertension non contrôlée ne doivent pas être traitées par Ryeqo.
• +Une légère augmentation de la pression artérielle a été rapportée aussi bien lors de l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés que lors d’un traitement hormonal de substitution (THS), mais des valeurs élevées cliniquement significatives sont toutefois rares. Des résultats similaires ont également été observés sous Ryeqo. Si une hypertension cliniquement significative et persistante survient pendant le traitement par Ryeqo, elle doit être traitée et le rapport bénéfice/risque lié à la poursuite du traitement doit être évalué. En cas d’interruption du traitement par Ryeqo, celui-ci peut être repris si des valeurs tensionnelles se normalisent sous traitement antihypertenseur.
• +Tumeurs hépatiques
• +L’utilisation de Ryeqo est contre-indiquée chez les patientes atteintes de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes.
• +Autres hépatopathies / Influence de Ryeqo sur la fonction hépatique
• +En présence d’une hépatopathie, l’utilisation de Ryeqo est contre-indiquée tant que les valeurs de la fonction hépatique ne sont pas normalisées. Le traitement doit être interrompu si un ictère se produit.
• +Une augmentation transitoire asymptomatique des transaminases sériques (notamment de l’ALAT) à au moins 3 fois la limite supérieure de la normale a été occasionnellement observée sous Ryeqo. Si des modifications des valeurs de la fonction hépatique surviennent pendant le traitement par Ryeqo, le traitement doit être interrompu jusqu’à leur normalisation.
• +Affections de la vésicule biliaire
• +Les œstrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Des études épidémiologiques ont fait état d’un risque accru d’affections de la vésicule biliaire (par ex. cholélithiase, cholécystite) aussi bien lors de l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés que sous THS. De tels événements ont également été observés sous Ryeqo dans les études cliniques. Il convient d’en tenir compte en particulier chez les patientes qui présentent encore d’autres facteurs de risque de cholélithiase (comme l’obésité ou une hyperlipid��mie).
• +Autres précautions
• +Chez les patientes présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère, l’exposition au rélugolix est augmentée (voir «Pharmacocinétique»). Un ajustement posologique n’est cependant pas nécessaire (voir «Posologie/Mode d’emploi»). On ignore dans quelle mesure le rélugolix est éliminé lors d’une hémodialyse.
• +Dans les études de phase III contrôlées contre placebo, une chute des cheveux ou une alopécie a été rapportée plus fréquemment sous Ryeqo que sous placebo. Il ne s’agissait pas d’une forme spécifique d’alopécie, et la majorité des patientes a poursuivi l’étude malgré cet effet indésirable. On ignore si la chute des cheveux est réversible à l’arrêt de Ryeqo. Il est néanmoins recommandé d’envisager l’arrêt de la préparation en cas de chute des cheveux cliniquement significative.
• +Une réduction de la tolérance au glucose a été rapportée en cas d’associations œstroprogestatives. Cependant, il n’a généralement pas été nécessaire d’adapter un traitement antidiabétique. Néanmoins, il convient de surveiller attentivement la glycémie chez les femmes diabétiques traitées par Ryeqo, notamment pendant les premiers mois de traitement.
• +Chez les patientes présentant une hypertriglycérid��mie préexistante (en particulier familiale), une forte augmentation des triglycérides plasmatiques, associée à un risque accru de pancréatite, a été rapportée dans de rares cas lors de l’utilisation d’associations œstroprogestatives.
• +Excipients revêtant un intérêt particulier
• +Les comprimés pelliculés de Ryeqo contiennent du lactose. Les patientes présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Les informations concernant les interactions avec Ryeqo reposent sur les évaluations des interactions de chacun de ses composants.
• +Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique du rélugolix
• +Inhibiteurs oraux de la glycoprotéine P (Pgp):
• +L’utilisation concomitante de Ryeqo avec des inhibiteurs oraux de la P-gp n’est pas recommandée. Le rélugolix est un substrat de la P-gp (voir «Pharmacocinétique»). Dans une étude d’interaction avec l’érythromycine, un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur modéré du cytochrome P450 (CYP-)3A4, l’aire sous la courbe (ASC) et la concentration maximale (Cmax) du rélugolix ont augmenté de 6,2 fois. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la Pgp peut augmenter l’exposition au rélugolix. Parmi ceux-ci figurent certains agents anti-infectieux (par ex. érythromycine, clarithromycine, gentamicine, tétracycline), des antifongiques (par ex. itraconazole), des antihypertenseurs (par ex. carvédilol, vérapamil), des antiarythmiques (par ex. amiodarone, dronédarone, propafénone, quinidine), des médicaments antiangineux (par ex. ranolazine), la ciclosporine, des inhibiteurs de la protéase du VIH et du VHC (par ex. ritonavir, télaprévir). Si l’administration concomitante avec des inhibiteurs oraux de la Pgp (par ex. azithromycine) en une ou deux prises par jour est inévitable, Ryeqo doit être pris en premier et l’inhibiteur oral de la Pgp au moins 6 heures plus tard. En outre, les patientes doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter tout effet indésirable.
• +Inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et/ou de la P-gp:
• +L’utilisation concomitante de Ryeqo avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la Pgp n’est pas recommandée. Dans une étude clinique d’interactions avec la rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 et de la P-gp, la Cmax et l’ASC du rélugolix ont diminué respectivement de 23% et 55%. Les médicaments provoquant une forte induction du CYP3A4 et/ou de la Pgp, tels que les anticonvulsivants (par ex. carbamazépine, topiramate, phénytoïne, phénobarbital, primidone, oxcarbazépine, felbamate), les anti-infectieux (par ex. rifampicine, rifabutine, griséofulvine), le millepertuis (Hypericum perforatum), le bosentan et les inhibiteurs de la protéase du VIH ou du VHC (par ex. ritonavir, bocéprévir, télaprévir) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (par ex. éfavirenz), peuvent réduire les concentrations plasmatiques du rélugolix et entraîner une diminution de l’effet thérapeutique.
• +Inhibiteurs du CYP3A4:
• +L’utilisation concomitante du rélugolix avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 sans inhibition de la Pgp (voriconazole) n’a pas augmenté l’exposition au rélugolix de manière cliniquement significative. En outre, une étude clinique d’interactions a montré que l’administration concomitante avec de l’atorvastatine, un faible inhibiteur de l’enzyme CYP3A4, ne modifie pas l’exposition au rélugolix de manière cliniquement significative.
• +Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique de l’estradiol (E2) et de l’acétate de noréthistérone (ANET)
• +Inhibiteurs du CYP3A4:
• +Les médicaments inhibiteurs de l’activit�� des enzymes hépatiques intervenant dans le métabolisme des médicaments peuvent augmenter les concentrations circulantes des composants œstrogène et noréthistérone contenus dans Ryeqo.
• +Inducteurs des enzymes du CYP:
• +Le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut être accéléré par l’utilisation concomitante d’inducteurs d’enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments, notamment les enzymes du cytochrome P450. C’est le cas par exemple pour les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l’éfavirenz, le felbamate, le modafinil, la névirapine, l’oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que pour les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Les inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir, le nelfinavir ou le télaprévir sont certes connus pour être de puissants inhibiteurs, mais ils sont à la fois des inducteurs et peuvent également réduire l’exposition aux œstrogènes et aux progestatifs.
• +Sur le plan clinique, une accélération du métabolisme des œstrogènes peut entraîner une réduction de la protection contre la perte de DMO. L’utilisation concomitante à long terme d’inducteurs d’enzymes hépatiques avec Ryeqo n’est donc pas recommandée.
• +Interférence avec la circulation entérohépatique de l’estradiol et de l’ANET
• +Une diminution des concentrations systémiques d’E2 ou d’ANET consécutive à une influence sur la circulation entérohépatique (par ex. par des pénicillines ou des tétracyclines) ne peut pas être exclue. Les données sont insuffisantes concernant les interactions possibles, notamment lors d’une comédication à long terme avec des antibiotiques (par ex. en cas de borréliose ou d’ostéomyélite). En cas de baisse des concentrations systémiques d’E2, la protection contre la perte de DMO peut être réduite.
• +Influence du rélugolix sur la pharmacocinétique d’autres substances
• +Substrats du CYP3A4: Le rélugolix est un faible inducteur du CYP3A4. Après utilisation concomitante avec une dose quotidienne de 40 mg de rélugolix, l’ASC et la Cmax du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, ont diminué respectivement de 18% et 26%. Cependant, sur la base de l’étude clinique réalisée avec le midazolam, il ne faut s’attendre à aucun effet cliniquement significatif du rélugolix sur d’autres substrats du CYP3A4.
• +Substrats de la BCRP: Le rélugolix est un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) in vitro; par conséquent, une étude d’interactions a été menée avec la rosuvastatine, un substrat de la BCRP et du polypeptide de transport d’anions organiques 1B1 (OATP1B1). Après administration concomitante avec une dose quotidienne de 40 mg de rélugolix, l’ASC et la Cmax de la rosuvastatine ont diminué respectivement de 13% et 23%. Ces effets n’étant pas considérés comme cliniquement pertinents, aucun ajustement de la dose de rosuvastatine n’est recommandé en cas d’utilisation concomitante. Les effets cliniques de Ryeqo sur d’autres substrats de la BCRP n’ont pas été étudiés et la pertinence pour d’autres substrats de la BCRP n’est pas connue.
• +Substrats de la P-gp: Le rélugolix peut provoquer une saturation de la Pgp intestinale à la dose de 40 mg, ce qui pourrait entraîner une augmentation de l’absorption et de l’exposition des médicaments coadministrés qui sont des substrats sensibles de la Pgp. Aucune étude clinique n’a été menée sur les interactions potentielles avec des substrats de la Pgp tels que le dabigatran étexilate ou la fexofénadine. L’utilisation simultanée de substrats sensibles de la Pgp n’est donc pas recommandée.
• +Influence de l’estradiol et de l’acétate de noréthistérone sur la pharmacocinétique d’autres substances
• +Les œstrogènes et les progestatifs peuvent influencer le métabolisme de certains autres principes actifs. En conséquence, leurs concentrations plasmatiques peuvent soit augmenter (par ex. ciclosporine), soit diminuer (par ex. lamotrigine) lors de l’utilisation de Ryeqo. Un ajustement posologique de ces médicaments peut s’avérer nécessaire. Les éventuelles recommandations posologiques figurant dans les informations professionnelles correspondantes doivent être prises en compte.
• +Interactions dont le mécanisme n’est pas connu
• +Dans les études cliniques, l’administration concomitante de contraceptifs combinés à base d’éthinylestradiol avec certaines associations de principes actifs utilisées dans le traitement des infections par le VHC (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir; glécaprévir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) a entraîné significativement plus fréquemment une augmentation cliniquement pertinente du taux d’ALAT (incluant des cas d’augmentation à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale), par rapport aux patientes traitées uniquement par les agents antiviraux. En revanche, en cas d’utilisation d’autres œstrogènes (notamment de l’estradiol tel qu’il est contenu dans Ryeqo), l’incidence d’une augmentation des transaminases n’a pas été plus élevée que chez les patientes sans traitement œstrogénique. Toutefois, en raison du nombre limité de patientes prenant ce type de médicaments à base d’autres œstrogènes, la prudence est de mise en cas d’administration concomitante de médicaments contenant des œstrogènes avec l’une des associations de principes actifs mentionnées.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Ryeqo est contre-indiqué pendant la grossesse. Il convient d’exclure toute grossesse avant le début de l’utilisation du médicament. Si une grossesse survient ou est suspectée, le traitement doit être interrompu.
• +On ne dispose que de données limitées sur l’utilisation du rélugolix chez les femmes enceintes. Dans des études expérimentales menées chez l’animal, l’exposition au rélugolix au début de la grossesse a augmenté le risque de fausse couche précoce (voir «Données précliniques»). En raison des propriétés pharmacologiques du principe actif, des effets indésirables sur la grossesse ne peuvent pas être exclus.
• +Des études expérimentales menées chez l’animal ont révélé des indices de risques fœtaux pour les œstrogènes et les progestatifs (voir «Données précliniques»). La plupart des études épidémiologiques menées à ce jour n’ont toutefois pas fourni de signes évidents d’effet tératogène ou embryotoxique en cas d’utilisation accidentelle d’œstrogènes et/ou de progestatifs pendant la grossesse. Toujours est-il qu’une virilisation des fœtus féminins sous noréthistérone a été rapportée chez l’être humain également, bien qu’à des doses supérieures à celles utilisées dans Ryeqo.
• +Si une grossesse survient pendant un traitement par Ryeqo, il convient d’en informer le titulaire de l’autorisation (voir la rubrique «Titulaire de l’autorisation» plus bas).
• +Allaitement
• +Il n’existe aucune donnée sur les concentrations de rélugolix ou de ses métabolites dans le lait maternel humain, ni sur les effets éventuels sur le nourrisson allaité. Le rélugolix a été excrété dans le lait lors d’études menées chez l’animal (voir «Données précliniques»).
• +En cas d’apport d’œstrogènes et de progestatifs exogènes, de faibles concentrations de principes actifs peuvent être détectées dans le lait maternel et la production de lait peut être réduite. Des effets sur le nourrisson allaité ne peuvent pas être exclus.
• +L’allaitement doit être arrêté pendant l’utilisation de Ryeqo et jusqu’à 2 semaines après l’arrêt du traitement par Ryeqo (voir «Contre-indications»). À cet égard, le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant doit être évalué par rapport au bénéfice du traitement pour la mère avant de décider s’il convient de renoncer à l’allaitement ou de reporter le début du traitement par Ryeqo.
• +Fertilit��
• +On ne dispose d’aucune donnée sur les éventuels effets de Ryeqo sur la fertilit�� humaine. Ryeqo inhibe l’ovulation et entraîne fréquemment une aménorrhée. L’ovulation et les saignements menstruels réapparaissent rapidement après l’arrêt du traitement (voir «Pharmacodynamique»). Les études d’expérimentation chez l’animal (voir «Données précliniques») et le mécanisme d’action des composants de Ryeqo indiquent que la fertilit�� peut être affectée.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Toutefois, il est probable que Ryeqo ait tout au plus une influence négligeable sur l’aptitude à la conduite ou, respectivement, sur l’utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables observés lors de l’utilisation de Ryeqo au cours des études cliniques sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d’organes (MedDRA) et par catégorie de fréquence. Ces informations reposent sur les données de n = 254 patientes ayant reçu Ryeqo dans le cadre de deux études pivots pour le traitement de saignements importants dus à des myomes utérins.
• +Les effets indésirables les plus fréquents étaient des bouffées de chaleur (8,3%) et des saignements utérins (4,7%).
• +Les fréquences sont définies selon la convention suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10)
• +«fréquents» (≥1/100 à <1/10)
• +«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100)
• +«rares» (≥1/10 000 à <1/1000)
• +«très rares» (<1/10 000)
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: prise de poids
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: diminution de la libido, dépression, irritabilité, anxiété
• +Occasionnels: sautes d’humeur
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées
• +Occasionnels: migraine
• +Affections vasculaires
• +Fréquents: bouffées de chaleur, modifications de la tension artérielle
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: douleurs abdominales, dyspepsie
• +Affections de la peau
• +Fréquents: alopécie, hyperhidrose
• +Occasionnels: urticaire, angioedème
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquents: troubles menstruels (par ex. ménorragies, métrorragies, règles irrégulières),
• +douleurs pelviennes, kystes mammaires
• +Occasionnels: expulsion de myomes sous-muqueux, sensation de tension dans les seins
• +Troubles généraux
• +Fréquents: sueurs nocturnes, œdèmes périphériques
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage du rélugolix n’a été rapporté. Dans le cadre d’études, des doses unitaires de rélugolix allant jusqu’à 360 mg (soit 9 fois la dose clinique recommandée) ont été administrées à des volontaires en bonne santé.
• +Un surdosage d’estradiol et d’acétate de noréthistérone peut entraîner des nausées et des vomissements. Des saignements vaginaux peuvent survenir en cas de prise accidentelle par des filles avant la ménarche.
• +Il n’existe pas d’antidote spécifique au rélugolix. En cas de surdosage, un traitement de soutien est recommandé. On ignore si et dans quelle mesure le rélugolix, l’estradiol ou la noréthistérone peuvent être éliminés par une hémodialyse.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Relugolix ist ein nichtpeptidischer GnRH-Rezeptorantagonist, der an GnRH-Rezeptoren im Hypophysenvorderlappen bindet und diese hemmt. Beim Menschen führt die Hemmung der GnRH-Rezeptoren zu einer dosisabhängigen Abnahme der Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) aus der Hypophyse. Die Reduktion der FSH-Konzentration verhindert Follikelwachstum und Follikelreifung, wodurch die Estrogensekretion reduziert wird. Durch die Verhinderung eines LH-Anstiegs werden die Ovulation und die Entwicklung des Corpus luteum gehemmt, wodurch auch die Bildung von Progesteron herabgesetzt wird.
• -Das in Ryeqo enthaltene Estradiol ist chemisch und biologisch identisch mit dem endogenen humanen Estradiol. Es lindert Symptome im Zusammenhang mit einem Estrogenmangel wie vasomotorische Symptome und reduziert das Risiko für eine Abnahme der Knochenmineraldichte.
• -Norethisteronacetat ist ein synthetisches Gestagen. Es hemmt den proliferativen Effekt von Estradiol auf das Endometrium und reduziert dadurch das Risiko für eine Endometriumhyperplasie oder ein Endometriumskarzinom.
• -Pharmakodynamik
• -Nach Verabreichung von Relugolix kommt es zu einer schnellen, dosisabhängigen Abnahme der Plasmakonzentrationen von LH, FSH und Estradiol, wobei eine Dosis von 40mg zu einer nahezu maximalen Abnahme der Estradiolkonzentrationen bis in den postmenopausalen Bereich führte. Durch die gleichzeitige Gabe von Estradiol werden die durchschnittlichen Estradiolkonzentrationen gegenüber einer Relugolix-Monotherapie erhöht. So lagen die medianen E2 Trough-Konzentrationen in den Phase-3-Studien mit Ryeqo nach 24 Wochen bei ca. 33 pg/ml und entsprachen damit jenen in der frühen Follikelphase eines physiologischen Menstruationszyklus. Die Progesteronspiegel wurden unter Ryeqo auf einem Niveau von < 3,0 ng/ml gehalten.
• -Um bei ausreichender Wirksamkeit gegenüber der Hypermenorrhoe eine akzeptable Knochensicherheit der Kombination zu gewährleisten, sollte die Estradiolkonzentration in einem Bereich von 20-60pg/ml liegen. Am Ende der offenen Verlängerung der beiden pivotalen Studien (d.h. nach 52 Wochen; siehe unten) lag bei rund der Hälfte der Patientinnen die Estradiolkonzentrationl in diesem Zielbereich. Nur <10% der Patientinnen wiesen Werte <20pg/ml auf.
• -Darüber hinaus wurde an n=67 gesunden pr��menopausalen Frauen der Einfluss von Ryeqo auf die ovarielle Aktivität über eine Anwendungsdauer von 84 Tagen untersucht. Dabei wurde das Follikelwachstum während des gesamten 84-tägigen Behandlungszeitraums erheblich unterdrückt (mittlere Grösse des dominanten Follikels ca. 6 mm), und die Ovulation wurde gemäss Hoogland-Skouby-Score bei allen 67 Probandinnen supprimiert. Nach Absetzen der Behandlung dauerte es durchschnittlich 23,5 Tage, bis die Ovaluation wieder einsetzte. 43 Tage nach Absetzen von Ryeqo war bei allen Probandinnen die Ovulation wieder eingetreten oder ihre Menstruation hatte begonnen.
• -Daten zum Pearl-Index unter Anwendung von Ryeqo liegen bisher nicht vor.
• -Sicherheits-Pharmakodynamik
• -Einfluss auf die Knochenmineraldichte (BMD)
• -Der Einfluss von Ryeqo auf die BMD wurde in den beiden pivotalen Studien (siehe "Klinische Wirksamkeit") und deren offener Verlängerung (alle 12 Wochen) sowie während einer 12monatigen randomisierten, doppelblinden Withdrawal-Studie mittels DXA untersucht. Patientinnen mit einem Z-Score <-2 waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Einschliesslich der beiden Verlängerungen liegen Daten über eine Therapiedauer von bis zu 24 Monaten vor. In der offenen Verlängerung wurden n=477 Frauen, welche die 24-wöchigen pivotalen Studien abgeschlossen hatten, mit Ryeqo behandelt. Von n=82 Patientinnen liegen ausserdem aus der Withdrawal-Studie BMD-Befunde nach einer Therapiedauer von insgesamt 24 Monaten vor.
• -Patientinnen mit vorbestehender Osteoporose oder anderen metabolischen Knochenerkrankungen (auch in der Anamnese) sowie sämtliche Patientinnen mit Risikofaktoren für einen BMD-Verlust (wie z.B. Hyperparathyreoidismus, Hyperthyreose oder Anorexia nervosa, oder bei vorausgegangenen Frakturen ohne adäquates Trauma) waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Ausserdem durften während der Studie keine Komedikationen mit potentiellem Risiko für die BMD angewendet werden (wie systemische Glucocorticoide oder bestimmte Antiepileptika). Patientinnen, welche am Ende einer Studie einen Z-Score <-2 an LWS, Hüfte oder Schenkelhals oder eine Abnahme der BMD gegenüber Baseline um ≥7% aufwiesen, konnten ausserdem nicht in die jeweils nachfolgende Studie aufgenommen werden.
• -Bis Woche 24 betrug die durchschnittliche Abnahme der BMD an der LWS gegenüber dem Ausgangswert unter Ryeqo 0.23%, im Vergleich zu einer Zunahme um 0.24% unter Placebo. Die Abnahme der BMD war dabei bei den Patientinnen unter Ryeqo geringer als bei jenen der sogenannten "delayed"-Gruppe (zu deren Definition siehe unten unter "Klinische Wirksamkeit") sowie im Vergleich zu Studien mit einer Relugolix-Monotherapie.
• -Zusätzlich wurden in einer Beobachtungsstudie an n=262 unbehandelten Patientinnen vergleichbaren Alters mit Uterusmyomen BMD-Messungen durchgeführt und mit jenen der in den pivotalen Studien und ihrer Verlängerung mit Ryeqo behandelten Patientinnen verglichen. Nach einer Behandlungsdauer von 52 Wochen lag die prozentuale Abnahme der BMD bei den mit Ryeqo behandelten Patientinnen bei 0.80% gegenüber einer Abnahme um 0.41% bei den unbehandelten externen Kontrollen. Eine Abnahme der BMD an der LWS um >3% fand sich nach 12 Monaten unter Ryeqo bei 23% der Patientinnen gegenüber 17% der unbehandelten Myom-Patientinnen.
• -Auswirkungen auf das Endometrium
• -In den beiden pivotalen Studien und deren offener Verlängerung wurden an einer Subgruppe der Patientinnen nach 24 und 52 Wochen Endometriumsbiopsien durchgeführt. Daten zu Endometriumbiopsien nach 52wöchiger Behandlung mit Ryeqo liegen dabei für n=74 Patientinnen vor. Es wurden keine Fälle einer Endometriumshyperplasie oder eines Endometriumskarzinoms beobachtet.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Ryeqo wurden in zwei pivotalen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit identischem Design (LIBERTY 1 und 2) über eine Dauer von jeweils 24 Wochen an insgesamt n=770 Patientinnen im Alter von 18-50 Jahren mit starken Menstruationsblutungen in Verbindung mit Uterusmyomen untersucht. Die Patientinnen mussten mindestens ein sonographisch bestätigtes Myom sowie einen menstruellen Blutverlust (MBL) von ≥ 80 ml aufweisen. Die Bestimmung des Blutverlustes erfolgte dabei mit der Alkalin-Hämatin-Methode.
• -Die Patientinnen wurden jeweils 1:1:1 zu drei Behandlungsarmen randomisiert und erhielten entweder Relugolix 40 mg + Estradiol 1 mg + Norethisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) oder Placebo jeweils morgens nüchtern eine Stunde vor dem Frühstück über 24 Wochen oder Relugolix 40 mg über 12 Wochen gefolgt von Relugolix 40 mg in Kombination mit E2/NETA über weitere 12 Wochen (sogenannte "delayed"-Gruppe). Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patientinnen lag bei 42 Jahren, der durchschnittliche Body-Mass-Index bei 31,7 kg/m2. Ungefähr 49,4 % der Patientinnen waren Schwarze, 44,7 % Weisse, 5,9 % gehörten einer anderen ethnischen Gruppe an.
• -Primärendpunkt der beiden Studien war der Anteil der Patientinnen, welche bis Woche 24 einen MBL <80ml erreichten bei gleichzeitiger Reduktion des Blutverlustes gegenüber Baseline um mindestens 50% (definiert als "Responder"). Daneben wurden insgesamt 7 Sekundärendpunkte ebenfalls konfirmatorisch getestet, wobei dies einerseits Parameter im Zusammenhang mit der Blutungsstärke, andererseits auch Myom-assoziierte Schmerzen sowie Gesundheitsfragebögen umfasste.
• -In beiden Studien fand sich unter Ryeqo im Vergleich zu Placebo ein statistisch signifikant höherer Anteil an Respondern (73.4% vs. 18.9% bzw. 71.2% vs. 14.7%, jeweils p<0.0001). Eine Reduktion des MBL-Volumens wurde bereits am Ende des ersten Menstruationszyklus beobachtet.
• -Die Befunde der relevantesten Sekundärendpunkte waren hierzu konsistent. In beiden Studien entwickelte bis Woche 24 unter Ryeqo etwa die Hälfte der Patientinnen eine Amenorrhoe, im Vergleich zu 4.3% der Patientinnen unter Placebo (p<0,0001).
• -Darüber hinaus fand sich bei jenen insgesamt 121 Patientinnen, welche eine Baseline Anämie (Hb ≤10.5g/dl) aufwiesen, unter Ryeqo signifikant häufiger ein relevanter Anstieg des Hämoglobins als unter Placebo (56% versus 12%, p<0,0001).
• -Bei jenen Patientinnen, bei welchen bei Studieneintritt zusätzlich zur Hypermenorrhoe auch moderate bis schwere Myom-assoziierte Schmerzen vorlagen (während der Menstruation oder unabhängig von der Menstruation), wurde ausserdem auch ein möglicher Einfluss der Therapie auf die Schmerzsymptomatik untersucht (auf einer „numeric rating scale“ von 0-10). Auch für diesen Sekundärendpunkt fand sich ein signifikanter Vorteil für Ryeqo gegenüber Placebo (45.2% vs 13.9%, p<0.0001).
• -Die Abnahme des Myomvolumens gegenüber dem Ausgangsbefund war hingegen in beiden Studien gering (-12% bzw. -17%) und unterschied sich unter Ryeqo nicht signifikant vom Verlauf der Myomgrösse unter Placebo. Im Unterschied hierzu nahm das Gesamtvolumen des Uterus unter Ryeqo signifikant stärker ab als unter Placebo (-13.6% vs. 0.2%, p<0.0001).
• -Nach Abschluss der Studien konnten die Patientinnen in einer 28wöchigen offenen Verlängerung weiterbehandelt werden, in welcher sämtliche Patientinnen Ryeqo erhielten. Danach konnten Responderinnen an einer 12monatigen Withdrawal-Studie teilnehmen, in welcher eine 1:1-Randomisierung zu Ryeqo versus Placebo erfolgte. In diesen beiden Studien konnte die Wirksamkeit des Präparates aufrechterhalten werden. Bei Patientinnen, welche in der Withdrawal-Studie zu Placebo randomisiert wurden, kam es hingegen rasch (meist bereits innerhalb der ersten 1-2 Zyklen) zu einem Rezidiv der Hypermenorrhoe.
• -Pharmakokinetik
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Relugolix, Estradiol (E2), Gesamt-Estron (E1) und Norethisteron (NET) nach oraler Verabreichung einer einzelnen Tablette Ryeqo bei gesunden postmenopausalen Frauen auf nüchternen Magen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
• -Tabelle 1. Pharmakokinetische Parameter von Relugolix, Estradiol, Gesamt-Estron und Norethisteron nach Anwendung einer Einzeldosis bei postmenopausalen Frauen
• - Relugolix Estradiol (E2) Unkonjugiertes Estron (E1) Norethisteron (NET)
• -AUC0–∞ (ng*h/ml oder pg*h/ml) 198,1 (111,6) 818,7 (334,4) 4‘126 (1‘650) 17,5 (8,46)
• -Cmax (ng/ml oder pg/ml) 25,99 (18,21) 27,95 (19,15) 188,4 (59,09) 3,57 (1,43)
• +Mécanisme d’action
• +Le rélugolix est un antagoniste non peptidique des récepteurs de la GnRH qui se lie aux récepteurs de la GnRH dans le lobe antérieur de l’hypophyse et les inhibe. Chez l’être humain, l’inhibition des récepteurs de la GnRH entraîne une diminution dose-dépendante de la libération de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) par l’hypophyse. La réduction de la concentration de FSH inhibe la croissance folliculaire et la maturation des follicules, diminuant ainsi la sécrétion d’œstrogènes. La suppression du pic de LH inhibe l’ovulation et le développement du corps jaune, ce qui réduit également la production de progestérone.
• +L’estradiol contenu dans Ryeqo est chimiquement et biologiquement identique à l’estradiol endogène humain. Il soulage les symptômes liés à une carence en œstrogènes, tels que les symptômes vasomoteurs, et il réduit le risque de diminution de la densité minérale osseuse.
• +L’acétate de noréthistérone est un progestatif de synthèse, qui inhibe l’effet prolifératif de l’estradiol sur l’endomètre et réduit ainsi le risque d’hyperplasie endométriale ou de carcinome de l’endomètre.
• +Pharmacodynamique
• +L’administration du rélugolix provoque une diminution rapide et dose-dépendante des concentrations plasmatiques de LH, de FSH et d’estradiol, une dose de 40 mg entraînant une diminution presque maximale des concentrations d’estradiol à des niveaux correspondant à ceux observés lors de la postménopause. L’administration simultanée d’estradiol augmente les concentrations moyennes d’estradiol par rapport à une monothérapie par le rélugolix. Ainsi, dans les études de phase III réalisées avec Ryeqo, les concentrations résiduelles médianes d’E2 après 24 semaines étaient de 33 pg/ml environ, ce qui correspond aux valeurs observées au début de la phase folliculaire d’un cycle menstruel physiologique. Les taux de progestérone se sont maintenus à un niveau < 3,0 ng/ml sous Ryeqo.
• +Pour que l’association médicamenteuse garantisse une sécurité osseuse acceptable tout en offrant une efficacité suffisante contre l’hyperménorrhée, la concentration d’estradiol doit se situer dans un intervalle de 20 à 60 pg/ml. À la fin de l’extension en ouvert des deux études pivots (c’est-à-dire après 52 semaines; voir ci-dessous), la concentration d’estradiol se situait dans cet intervalle cible chez environ la moitié des patientes. Seuls < 10% des patientes ont présenté des taux < 20 pg/ml.
• +En outre, l’effet de Ryeqo sur l’activité ovarienne a été étudié chez n = 67 femmes pr��ménopausées en bonne santé sur une durée d’utilisation de 84 jours. La croissance folliculaire a été fortement inhibée pendant toute la période de traitement de 84 jours (taille moyenne du follicule dominant: env. 6 mm) et l’ovulation, évaluée à l’aide du score de Hoogland-Skouby, a été supprimée chez l’ensemble des 67 volontaires. Après l’arrêt du traitement, le délai de reprise de l’ovulation a été de 23,5 jours en moyenne. 43 jours après l’arrêt du traitement par Ryeqo, l’ovulation ou les saignements menstruels avaient repris chez toutes les volontaires.
• +À ce jour, il n’y a pas de données concernant l’indice de Pearl lors de l’utilisation de Ryeqo.
• +Pharmacodynamique de sécurité
• +Influence sur la densité minérale osseuse (DMO)
• +L’effet de Ryeqo sur la DMO a été évalué par DXA au cours des deux études pivots (voir «Efficacité clinique») et de leur extension en ouvert (toutes les 12 semaines), ainsi que pendant une étude de retrait du traitement (withdrawal) randomisée en double aveugle d’une durée de 12 mois. Les patientes ayant un score Z < -2 étaient exclues de l’étude. En incluant les deux études d’extension, on dispose de données sur une durée de traitement allant jusqu’à 24 mois. Au total, n = 477 femmes ayant terminé les études pivots de 24 semaines ont été traitées par Ryeqo dans le cadre de l’extension en ouvert. On dispose en outre des résultats de la DMO de n = 82 patientes provenant de l’étude de retrait du traitement, après une durée de traitement de 24 mois au total.
• +Les patientes atteintes d’ostéoporose préexistante ou d’autres maladies osseuses métaboliques (y compris dans les antécédents) ainsi que toutes les patientes présentant des facteurs de risque de perte de DMO (comme l’hyperparathyroïdie, l’hyperthyroïdie ou l’anorexie mentale, ou en cas de fractures antérieures sans traumatisme adéquat) étaient exclues de l’étude. En outre, aucune comédication associée à un risque potentiel pour la DMO (comme les glucocorticoïdes systémiques ou certains antiépileptiques) ne devait être utilisée pendant l’étude. Les patientes qui, à l’issue d’une étude, présentaient un score Z < -2 au niveau de la colonne vertébrale lombaire, de la hanche ou du col du fémur, ou une diminution de la DMO de ≥ 7% par rapport à la valeur initiale, ne pouvaient par ailleurs pas être admises dans l’étude suivante respective.
• +Jusqu’à la semaine 24, la diminution moyenne de la DMO au niveau de la colonne lombaire par rapport à la valeur initiale a été de 0,23% sous Ryeqo, contre une augmentation de 0,24% sous placebo. La diminution de la DMO a été moins importante chez les patientes sous Ryeqo que chez celles du groupe dit «différé» (pour la définition de ce groupe, voir sous «Efficacité clinique» ci-dessous) et par rapport aux études portant sur le rélugolix en monothérapie.
• +De plus, dans le cadre d’une étude d’observation, des mesures de la DMO ont été effectuées chez n = 262 patientes non traitées, d’âge comparable et atteintes de myomes utérins; ces mesures ont été comparées à celles réalisées chez les patientes traitées par Ryeqo dans le cadre des études pivots et de leur extension. Après une durée de traitement de 52 semaines, le pourcentage de diminution de la DMO était de 0,80% chez les patientes traitées par Ryeqo, contre une diminution de 0,41% chez les témoins externes non traités. Après 12 mois, une diminution de la DMO au niveau de la colonne lombaire de > 3% a été constatée chez 23% des patientes traitées par Ryeqo, contre 17% des patientes atteintes de myomes, non traitées.
• +Effets sur l’endomètre
• +Dans les deux études pivots et leur extension en ouvert, des biopsies de l’endomètre ont été réalisées sur un sous-groupe de patientes après 24 et 52 semaines. Les données relatives aux biopsies de l’endomètre après 52 semaines de traitement par Ryeqo sont disponibles pour n = 74 patientes. Aucun cas d’hyperplasie endométriale ni de carcinome de l’endomètre n’a été observé.
• +Efficacité clinique
• +L’efficacité et la sécurité de Ryeqo ont été évaluées dans deux études pivots, multinationales, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo et de conception identique (LIBERTY 1 et 2), d’une durée de 24 semaines chacune, menées auprès d’un total de n = 770 patientes âgées de 18 à 50 ans et présentant des saignements menstruels abondants associés à des myomes utérins. Les patientes devaient présenter au moins un myome confirmé par échographie ainsi qu’une perte de sang menstruel (MBL, menstrual blood loss) ≥ 80 ml. L’estimation de la perte de sang a été effectuée à l’aide de la méthode de l’hématine alcaline.
• +Les patientes ont été randomisées suivant un rapport de 1:1:1 dans trois bras de traitement et ont reçu le matin à jeun, une heure avant le petit déjeuner, soit 40 mg de rélugolix + 1 mg d’estradiol + 0,5 mg d’acétate de noréthistérone (E2/ANET) (Ryeqo), soit un placebo, pendant 24 semaines, soit 40 mg de rélugolix pendant 12 semaines, suivis de 40 mg de rélugolix en association avec de l’E2/ANET pendant 12 semaines supplémentaires (groupe dit «différé»). L’âge moyen des patientes incluses était de 42 ans, l’indice de masse corporelle moyen de 31,7 kg/m2. Environ 49,4% des patientes étaient noires, 44,7% étaient blanches, 5,9% appartenaient à un autre groupe ethnique.
• +Le critère d’évaluation principal des deux études était la proportion de patientes ayant atteint une MBL < 80 ml jusqu’à la semaine 24, avec une réduction simultanée d’au moins 50% des pertes sanguines par rapport à la valeur initiale (définies comme «répondeuses»). En outre, 7 critères d’évaluation secondaires au total ont également été testés à titre de confirmation; ceux-ci comprenaient d’une part des paramètres liés à l’intensité des saignements, d’autre part des douleurs associées aux myomes ainsi que des questionnaires de santé.
• +Dans les deux études, la proportion de répondeuses sous Ryeqo a été statistiquement et significativement plus élevée que la proportion de répondeuses recevant le placebo (73,4% contre 18,9% et 71,2% contre 14,7%, respectivement, p < 0,0001). Une réduction du volume de MBL a été observée dès la fin du premier cycle menstruel.
• +À cet égard, les résultats des critères d’évaluation secondaires les plus importants étaient cohérents. Dans les deux études, environ la moitié des patientes sous Ryeqo a développé une aménorrhée jusqu’à la semaine 24, contre 4,3% des patientes sous placebo (p < 0,0001).
• +En outre, chez les 121 patientes qui présentaient une anémie à l’inclusion (Hb ≤ 10,5 g/dl), une augmentation pertinente de l’hémoglobine a été observée significativement plus souvent avec Ryeqo qu’avec le placebo (56% contre 12%, p < 0,0001).
• +Chez les patientes qui, à l’inclusion dans l’étude, présentaient, outre l’hyperménorrhée, également des douleurs modérées à sévères liées aux myomes (pendant les règles ou indépendamment de celles-ci), un éventuel effet du traitement sur la symptomatologie douloureuse a également été examiné (sur une «échelle d’évaluation numérique» allant de 0 à 10). Pour ce critère d’évaluation secondaire également, un avantage significatif a été constaté pour Ryeqo par rapport au placebo (45,2% contre 13,9%, p < 0,0001).
• +En revanche, la diminution du volume des myomes par rapport à l’évaluation initiale a été faible dans les deux études (-12% et -17%, respectivement) et la taille des myomes n’a pas évolué de manière significativement différente sous Ryeqo et sous placebo. Par contre, le volume total de l’utérus a diminué de manière significativement plus marquée sous Ryeqo que sous placebo (-13,6% contre 0,2%, p < 0,0001).
• +Une fois les études terminées, les patientes ont pu poursuivre le traitement dans le cadre d’une extension en ouvert d’une durée de 28 semaines, au cours de laquelle toutes les patientes ont reçu Ryeqo. Les répondeuses ont ensuite eu la possibilité de participer à une étude de retrait du traitement (withdrawal) d’une durée de 12 mois, dans le cadre de laquelle elles ont été randomisées suivant un rapport de 1:1 pour recevoir Ryeqo ou un placebo. Dans ces deux études, l’efficacité de la préparation a pu être maintenue. En revanche, chez les patientes de l’étude de retrait du traitement randomisées dans le groupe recevant le placebo, une récidive de l’hyperménorrhée est survenue rapidement (généralement durant les 1 à 2 premiers cycles).
• +Pharmacocinétique
• +Les paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol (E2), de l’estrone totale (E1) et de la noréthistérone (NET) après administration par voie orale, à jeun, d’un seul comprimé de Ryeqo chez des femmes ménopausées en bonne santé sont résumés dans le tableau 1.
• +Tableau 1. Paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol, de l’estrone totale et de la noréthistérone après administration d’une dose unique chez des femmes ménopausées
• + Rélugolix Estradiol (E2) Estrone (E1) non conjuguée Noréthistérone (NET)
• +ASC0–∞ (ng*h/ml ou pg*h/ml) 198,1 (111,6) 818,7 (334,4) 4126 (1650) 17,5 (8,46)
• +Cmax (ng/ml ou pg/ml) 25,99 (18,21) 27,95 (19,15) 188,4 (59,09) 3,57 (1,43)
• -Terminale t1/2 (h) 61,5 (13,2) 16,6 (7,67) 15,9 (6,52) 10,9 (3,05)
• +t1/2 terminale (h) 61,5 (13,2) 16,6 (7,67) 15,9 (6,52) 10,9 (3,05)
• -Abkürzungen: AUC0-∞ = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Zeit 0 extrapoliert bis unendlich; Cmax = maximal beobachtete Konzentration; E1 = Estron; E2 = Estradiol; NET = Norethisteron; Tmax = Zeit bis zur maximal beobachteten Konzentration; t1/2 = Halbwertszeit
• -Hinweis: In dieser Tabelle sind die Baseline-angepassten pharmakokinetischen Parameter für Estradiol und unkonjugiertes E1 aufgeführt. Die arithmetischen Mittelwerte und Standardabweichungen sind dargestellt, ausser für Tmax, hier sind der Median und die Spanne (Minimum, Maximum) aufgeführt. Die AUC0–∞ ist für Relugolix und NET in ng*h/ml, für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg*h/ml angegeben. Die Cmax ist für Relugolix und NET in ng/ml, für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg/ml angegeben.
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Relugolix, Estradiol (E2), Gesamt-Estron (E1) und Norethisteron (NET) im Steady-State nach einmal täglicher Gabe von Ryeqo über 6 Wochen an gesunde pr��menopausale Frauen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• -Tabelle 2. Pharmakokinetische Parameter von Relugolix, Estradiol, Gesamt-Estron und Norethisteron nach Anwendung von Mehrfachdosen bei pr��menopausalen Frauen
• - Relugolix Estradiol (E2) Unkonjugiertes Estron (E1) Norethisteron (NET)
• -AUC0–24 (ng*h/ml oder pg*h/ml) 157 (94,7) 784 (262) 4‘450 (1‘980) 25,5 (11,4)
• -Cmax (ng/ml oder pg/ml) 26 (21,4) 46,8 (17,3) 303 (137) 5,21 (1,53)
• +Abréviations: ASC0-∞ = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps extrapolée du temps 0 à l’infini; Cmax = concentration maximale observée; E1 = estrone; E2 = estradiol; NET = noréthistérone; Tmax = temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale observée; t1/2 = demi-vie
• +Remarque: Ce tableau présente les paramètres pharmacocinétiques ajustés à la valeur initiale pour l’estradiol et l’E1 non conjuguée. Les moyennes arithmétiques et les écarts-types sont représentés, à l’exception de Tmax, pour lequel la médiane et l’intervalle (minimum, maximum) sont indiqués. L’ASC0-∞ est exprimée en ng*h/ml pour le rélugolix et la NET, et en pg*h/ml pour l’E2 non conjugué et l’E1 non conjuguée. La Cmax est exprimée en ng/ml pour le rélugolix et la NET, et en pg/ml pour l’E2 non conjugué et l’E1 non conjuguée.
• +Les paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol (E2), de l’estrone totale (E1) et de la noréthistérone (NET) à l’état d’équilibre, après administration de Ryeqo une fois par jour pendant 6 semaines à des femmes pr��ménopausées en bonne santé, sont résumés dans le tableau 2.
• +Tableau 2. Paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol, de l’estrone totale et de la noréthistérone après administration de doses multiples chez des femmes pr��ménopausées
• + Rélugolix Estradiol (E2) Estrone (E1) non conjuguée Noréthistérone (NET)
• +ASC0–24 (ng*h/ml ou pg*h/ml) 157 (94,7) 784 (262) 4450 (1980) 25,5 (11,4)
• +Cmax (ng/ml ou pg/ml) 26 (21,4) 46,8 (17,3) 303 (137) 5,21 (1,53)
• -Effektive t1/2 (h) ~25 17,1 (4,03) 13,9 (4,14) 8,28 (1,87)
• +t1/2 efficace (h) ~25 17,1 (4,03) 13,9 (4,14) 8,28 (1,87)
• -Abkürzungen: AUC0-24 = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve während eines Dosisintervalls (24 h); Cmax = maximal beobachtete Konzentration; E1 = Estron; E2 = Estradiol; NET = Norethisteron; Tmax = Zeit bis zur maximal beobachteten Konzentration.
• -Hinweis: Dargestellt sind arithmetische Mittelwerte und Standardabweichungen, ausser für Tmax, hier sind der Median und die Spanne (Minimum, Maximum) aufgeführt. Die AUC0-24 wird in ng*h/ml für Relugolix und NET und in pg*h/ml für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 angegeben. Die Cmax ist für Relugolix und NET in ng/ml, für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg/ml angegeben. Die effektive Halbwertszeit für Relugolix wird aus den Akkumulationsverhältnissen auf der Grundlage der AUC-Werte nach Verabreichung einer Mehrfachdosis von Relugolix zu 40 mg geschätzt.
• +Abréviations: ASC0-24 = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps pendant un intervalle d’administration (24 h); Cmax = concentration maximale observée; E1 = estrone; E2 = estradiol; NET = noréthistérone; Tmax = temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale observée.
• +Remarque: Les moyennes arithmétiques et les écarts-types sont représentés, à l’exception de Tmax, pour lequel la médiane et l’intervalle (minimum, maximum) sont indiqués. L’ASC0-24 est exprimée en ng*h/ml pour le rélugolix et la NET, et en pg*h/ml pour l’E2 non conjugué et l’E1 non conjuguée. La Cmax est exprimée en ng/ml pour le rélugolix et la NET, et en pg/ml pour l’E2 non conjugué et l’E1 non conjuguée. La demi-vie efficace du rélugolix est estimée à partir des ratios d’accumulation sur la base des valeurs de l’ASC après administration de doses multiples de rélugolix de 40 mg.
• -Relugolix: Die Resorption von Relugolix nach oraler Verabreichung wird hauptsächlich durch den Pgp-Efflux-Transporter vermittelt. Nach oraler Anwendung wird Relugolix rasch resorbiert und erreicht einen ersten Maximalwert 0,25 Stunden nach der Einnahme, gefolgt von einer oder mehreren anschliessenden Resorptionsspitzen über einen Zeitraum von bis zu 12 Stunden nach der Einnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit von Relugolix beträgt 11,6 %.
• -Estradiol: Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis Ryeqo im Nüchternzustand stieg die Konzentration von unkonjugiertem Estradiol langsam an, die mittlere Konzentration erreichte ihren Spitzenwert 8 Stunden nach der Einnahme.
• -Norethisteronacetat: Nach oraler Anwendung kommt es bei NETA zu einer raschen Biotransformation zu Norethisteron (NET) im Darm und in der Leber. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis Ryeqo im nüchternen Zustand waren die NET-Konzentrationen erstmals 0,5 Stunden nach der Verabreichung quantifizierbar und stiegen danach schnell an, wobei die mittleren Konzentrationen innerhalb von 1 Stunde Maximalwerte erreichten.
• -Einfluss von Mahlzeiten:
• -Die Anwendung zusammen mit einer Mahlzeit verringerte AUC und Cmax von Relugolix um 38 % bzw. 55 % im Vergleich zum Nüchternzustand. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Effekte einer gleichzeitigen Nahrungsaufnahme auf die Exposition gegenüber Estradiol, estrogenen Metaboliten oder Norethisteron beobachtet.
• +Rélugolix: L’absorption du rélugolix après administration orale est principalement médiée par le transporteur d’efflux Pgp. Après administration orale, le rélugolix est rapidement absorbé et atteint une première valeur maximale 0,25 heure après la prise, suivie d’un ou de plusieurs pics d’absorption ultérieurs sur une période pouvant aller jusqu’à 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du rélugolix est de 11,6%.
• +Estradiol: Après administration orale d’une dose unique de Ryeqo à jeun, la concentration d’estradiol non conjugué a augmenté lentement, la concentration moyenne atteignant son pic 8 heures après la prise.
• +Acétate de noréthistérone: Après administration orale, l’ANET subit une biotransformation rapide en noréthistérone (NET) dans l’intestin et le foie. Après administration orale d’une dose unique de Ryeqo à jeun, les concentrations de NET étaient quantifiables pour la première fois 0,5 heure après l’administration et augmentaient ensuite rapidement, les concentrations moyennes atteignant des valeurs maximales en 1 heure.
• +Influence des repas:
• +L’administration au cours d’un repas a réduit l’ASC et la Cmax du rélugolix de 38% et 55% respectivement, par rapport à l’état à jeun. Aucun effet cliniquement significatif d’une prise alimentaire simultanée sur l’exposition à l’estradiol, aux métabolites des œstrogènes ou à la noréthistérone n’a été observé.
• -Relugolix: Relugolix ist zu 68-71 % an humane Plasmaproteine gebunden, mit einem mittleren Verhältnis von Vollblut zu Plasma von 0,78. Im Blut zirkulierendes Estradiol und Norethisteron binden in ähnlichem Ausmass an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG; 36-37 %) und an Albumin (61 %), während nur etwa 1-2 % ungebunden sind. Der aus der Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit nach intravenöser Verabreichung abgeleitete Wert des scheinbaren Verteilungsvolumens (Vz) von 19 x 103 l deutet darauf hin, dass sich Relugolix breit in den Geweben verteilt.
• -Estradiol: Die Verteilung von exogenem und endogenem Estradiol ist ähnlich. Estrogene werden weitgehend im Körper verteilt und liegen im Allgemeinen in den Geschlechtshormon-spezifischen Zielorganen in höherer Konzentration vor.
• -Metabolismus
• -Relugolix: In-vitro-Studien zeigen, dass die primären CYP-Enzyme, die zum gesamten hepatischen oxidativen Metabolismus von Relugolix beitragen, CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) sind, wobei die oxidativen Metaboliten, Metabolit-A und Metabolit-B, von CYP3A4/5 bzw. CYP2C8 gebildet werden.
• -Estradiol: Der Metabolismus von exogenem und endogenem Estradiol ist ähnlich. Der Metabolismus von Estradiol findet hauptsächlich in der Leber und im Darm, aber auch in den Zielorganen statt und beinhaltet die Bildung von weniger aktiven oder inaktiven Metaboliten, einschliesslich Estron, Katecholestrogenen und verschiedenen Estrogensulfaten und glucuroniden. Estrogene unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf und werden hauptsächlich in biologisch inaktiver Form über den Urin ausgeschieden. An der Oxidation von Estron und Estradiol sind Cytochrom-P450-Enzyme beteiligt, hauptsächlich CYP1A2, CYP1A2 (extrahepatisch), CYP3A4, CYP3A5 sowie CYP1B1 und CYP2C9.
• -Norethisteronacetat: Die wichtigsten Metaboliten von Norethisteron sind die Isomere von 5-Alpha-Dihydro-Norethisteron und Tetrahydro-Norethisteron, die hauptsächlich als Sulfat- oder Glucuronid-Konjugate im Urin ausgeschieden werden.
• -Elimination
• -Relugolix:
• -Nach oraler Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten Dosis von 80 mg/4,7 MBq [127 μCi] Relugolix wurden 80.6% der radioaktiven Dosis in den Faezes (4,2 % als unverändertes Relugolix) und 4.1 % im Urin (2,2 % als unverändertes Relugolix) wiedergefunden.
• -Metabolit-C, der von der Darmmikroflora gebildet wird und die nicht resorbierte aktive Substanz widerspiegelt, ist der primäre in den Faezes ausgeschiedene Metabolit (40.6% der radioaktiven Dosis). Im Urin wurde kein primär ausgeschiedener Metabolit nachgewiesen.
• -Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Relugolix, Estradiol und Norethisteron nach Verabreichung einer Einzeldosis der Ryeqo-Tablette beträgt 61,5 Stunden, 16,6 Stunden bzw. 10,9 Stunden. Der Steady State von Relugolix wird nach 12 bis 13 Tagen einmal täglicher Anwendung erreicht. Der Grad der Akkumulation von Relugolix bei einmal täglicher Verabreichung ist ungefähr 2-fach, was eine effektive Halbwertszeit von ungefähr 25 Stunden widerspiegelt und die einmal tägliche Verabreichung von Relugolix unterstützt.
• -Estradiol / Norethisteronacetat: Die Akkumulation für E2 und NET bei einmal täglicher Verabreichung wird mit 33-47 % angegeben, obwohl bei gleichzeitiger Anwendung mit Relugolix, einem schwachen Induktor des intestinalen (präsystemischen) CYP3A-vermittelten Metabolismus, eine ähnliche oder etwas geringere Akkumulation für E2 zu erwarten ist.
• -Linearit��t/Nicht Linearit��t
• -Relugolix ist mit einem überproportionalen Anstieg der Exposition in Bezug auf die Dosis innerhalb des Dosisbereichs von 1 bis 80 mg assoziiert, der bei Dosen von mehr als 20 mg am stärksten ausgeprägt ist. Es wird angenommen, dass dies mit der Sättigung von Pgp im Darm zusammenhängt, was zu einer Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit führt.
• -Die Pharmakokinetik von Relugolix bei einmal täglicher Gabe von 40 mg Relugolix ist zeitunabhängig.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Die pharmakokinetischen Parameter nach Gabe einer Einzeldosis Relugolix unterschieden sich nicht zwischen japanischen und kaukasischen gesunden Probanden, was darauf hindeutet, dass die Ethnizität keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Relugolix hat. Die populationspharmakokinetische Analyse lässt vermuten, dass es keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Exposition gegenüber Relugolix auf Grundlage des Alters, der Hautfarbe oder der ethnischen Herkunft, des Körpergewichts oder des BMI gibt. Da sowohl Estradiol als auch NETA bekannte Bestandteile von hormonellen Kombinationspräparaten sind, wurden keine Studien in besonderen Patientengruppen durchgeführt.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Nach Verabreichung einer 40mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit leicht eingeschränkter Leberfunktion waren AUC0-∞ und Cmax von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit normaler Leberfunktion um 31 % bzw. 24 % reduziert. Nach Verabreichung einer 40mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit mässig eingeschränkter Leberfunktion waren AUC0-∞ und Cmax von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit normaler Leberfunktion um 5 % reduziert bzw. um das 1,2-Fache erhöht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe "Dosierung / Anwendung" und "Kontraindikationen").
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Nach Verabreichung einer 40mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion waren AUC0-∞ und Cmax von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit normaler Nierenfunktion um das 1,5- bzw. 1,1-Fache erhöht. Nach Verabreichung einer 40mg-Einzeldosis von Relugolix bei Patientinnen mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition von AUC0-∞ und Cmax im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit normaler Nierenfunktion um das 1,5-Fache erhöht (siehe "Dosierung / Anwendung"). Eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion war in einem populationspharmakokinetischen Modell keine relevante Kovariate für einen der pharmakokinetischen Parameter von Relugolix.
• -Der Effekt einer terminalen Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Estradiol, Norethisteron und Relugolix wurde nicht untersucht. In welcher Menge Relugolix, Estradiol oder Norethisteron durch eine Hämodialyse entfernt werden, ist nicht bekannt.
• -Präklinische Daten
• -Mit Relugolix wurden keine präklinischen Studien in Kombination mit Estradiol und NETA durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelwirkstoffen verfügbar. Präklinische Daten auf Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Jedoch ist zu beachten, dass Sexualsteroidhormone das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumoren fördern können.
• -Relugolix
• -Reproduktion- und Entwicklungstoxizität
• -Bei trächtigen Kaninchen, denen während der Organogenesephase orales Relugolix in einem Expositionsniveau (AUC) verabreicht wurde, das mit dem beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung von 40 mg/Tag erzielten Expositionsniveau vergleichbar ist, kam es zu Spontanabort und dem Verlust des gesamten Wurfs. Bei Ratten wurden keine Effekte auf die embryofetale Entwicklung beobachtet; allerdings interagiert Relugolix bei dieser Spezies nur schwach mit den GnRH-Rezeptoren.
• -Bei männlichen Mäusen mit humanem GnRH-Rezeptor-Knock-in reduzierte die orale Verabreichung von Relugolix das Gewicht der Prostata und der Samenblasen in Dosen von ≥ 3 mg/kg zweimal täglich über 28 Tage, so dass eine Wirkung auf die männliche Fertilit��t nicht ausgeschlossen werden kann.
• -Laktation
• -Bei laktierenden Ratten, denen am 14. postpartalen Tag eine orale Einzeldosis von 30 mg/kg radioaktiv markiertem Relugolix verabreicht wurde, waren Relugolix und/oder seine Metaboliten in der Milch in Konzentrationen vorhanden, die 2 Stunden nach der Verabreichung bis zu 10mal höher waren als im Plasma und innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung auf niedrige Werte abfielen. Der Grossteil der Relugolix-bedingten Radioaktivit��t in der Milch resultierte aus unverändertem Relugolix.
• +Rélugolix: Le taux de liaison du rélugolix aux protéines plasmatiques humaines est compris entre 68% et 71%, avec un rapport sang total/plasma moyen de 0,78. L’estradiol et la noréthistérone circulant dans le sang se lient dans des proportions similaires à la globuline de liaison des hormones sexuelles (SHBG; 36 à 37%) et à l’albumine (61%), tandis que seulement 1 à 2% environ ne sont pas liés. La valeur du volume de distribution (Vd) apparent de 19 × 103 l, dérivée de l’étude de biodisponibilité absolue après administration intraveineuse, indique que le rélugolix est largement distribué dans les tissus.
• +Estradiol: La distribution de l’estradiol exogène est similaire à celle de l’estradiol endogène. Les œstrogènes sont largement distribués dans l’organisme et sont généralement présents en plus grande concentration dans les organes cibles spécifiques aux hormones sexuelles.
• +Métabolisme
• +Rélugolix: Des études in vitro ont montré que les principales enzymes du CYP impliquées dans le métabolisme oxydatif hépatique global du rélugolix étaient le CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19 (< 1%); les métabolites oxydatifs, le métabolite A et le métabolite B, sont quant à eux respectivement produits par le CYP3A4/5 et le CYP2C8.
• +Estradiol: Le métabolisme de l’estradiol exogène est similaire à celui de l’estradiol endogène. Le métabolisme de l’estradiol a lieu principalement dans le foie et l’intestin, mais aussi dans les organes cibles, et comprend la formation de métabolites moins actifs ou inactifs, dont l’estrone, les catécholœstrogènes ainsi que divers sulfates et glucuronides d’œstrogènes. Les œstrogènes font l’objet d’une circulation entérohépatique et sont principalement éliminés dans les urines sous une forme biologiquement inactive. Les enzymes du cytochrome P450, principalement le CYP1A2, le CYP1A2 (extrahépatique), le CYP3A4, le CYP3A5 ainsi que le CYP1B1 et le CYP2C9, interviennent dans l’oxydation de l’estrone et de l’estradiol.
• +Acétate de noréthistérone: Les principaux métabolites de la noréthistérone sont les isomères de la 5alpha-dihydro-noréthistérone et de la tétrahydro-noréthistérone, qui sont principalement excrétés dans les urines sous forme de sulfoconjugués ou de glucuroconjugués.
• +Élimination
• +Rélugolix:
• +Après administration orale d’une dose unique radiomarquée de 80 mg/4,7 MBq [127 μCi] de rélugolix, 80,6% de la dose radioactive ont été retrouvés dans les fèces (4,2% sous forme de rélugolix inchangé) et 4,1% dans les urines (2,2% sous forme de rélugolix inchangé).
• +Le métabolite C, produit par la microflore intestinale et reflétant la substance active non absorbée, est le principal métabolite excrété dans les fèces (40,6% de la dose radioactive). Aucun métabolite primaire excrété n’a été détecté dans les urines.
• +Les demi-vies (t1/2) d’élimination terminales moyennes du rélugolix, de l’estradiol et de la noréthistérone après administration d’une dose unique sous la forme d’un comprimé de Ryeqo sont respectivement de 61,5 heures, 16,6 heures et 10,9 heures. L’état d’équilibre du rélugolix est atteint après 12 à 13 jours d’utilisation en une prise par jour. Le degré d’accumulation du rélugolix administré une fois par jour est de 2 fois environ, ce qui reflète une demi-vie efficace d’à peu près 25 heures et appuie l’administration du rélugolix en une prise quotidienne.
• +Estradiol / acétate de noréthistérone: L’accumulation d’E2 et de NET rapportée après l’administration une fois par jour est comprise entre 33% et 47%, bien qu’il faille s’attendre à une accumulation similaire ou légèrement plus faible d’E2 lors d’une utilisation concomitante avec le rélugolix, un faible inducteur du métabolisme intestinal (présystémique) médié par le CYP3A.
• +Linéarit��/non-linéarit��
• +Le rélugolix est associé à une augmentation de l’exposition plus que proportionnelle à la dose dans l’intervalle de doses comprises entre 1 et 80 mg, augmentation qui est la plus prononcée à des doses supérieures à 20 mg. On considère que ce phénomène est lié à la saturation de la Pgp dans l’intestin, ce qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité orale.
• +La pharmacocinétique du rélugolix administré une fois par jour à raison de 40 mg est indépendante du temps.
• +Cinétique pour certains groupes de patientes
• +Les paramètres pharmacocinétiques après administration d’une dose unique de rélugolix n’étaient pas différents chez les volontaires en bonne santé japonaises et caucasiennes, ce qui indique que le groupe ethnique n’a aucune influence sur la pharmacocinétique du rélugolix. L’analyse pharmacocinétique de population suggère qu’il n’y a pas de différences cliniquement significatives en termes d’exposition au rélugolix en fonction de l’âge, de la couleur de peau ou de l’origine ethnique, du poids corporel ou de l’IMC. L’estradiol et l’ANET étant tous deux des composants connus de préparations hormonales combinées, aucune étude n’a été réalisée dans des groupes particuliers de patientes.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes présentant une insuffisance hépatique légère, l’ASC0-∞ et la Cmax du rélugolix ont diminué respectivement de 31% et de 24% par rapport à des témoins en bonne santé ayant une fonction hépatique normale. Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes présentant une insuffisance hépatique modérée, l’ASC0-∞ et la Cmax du rélugolix ont respectivement diminué de 5% et augmenté de 1,2 fois par rapport à des témoins en bonne santé ayant une fonction hépatique normale. Aucune donnée n’est disponible chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Contre-indications»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes présentant une insuffisance rénale sévère, l’ASC0-∞ et la Cmax du rélugolix ont augmenté respectivement de 1,5 et de 1,1 fois par rapport à des témoins en bonne santé ayant une fonction rénale normale. Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes présentant une insuffisance rénale modérée, l’exposition de l’ASC0-∞ et de la Cmax a augmenté de 1,5 fois par rapport à des témoins en bonne santé ayant une fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Une insuffisance rénale légère n’a été une covariable pertinente pour aucun des paramètres pharmacocinétiques du rélugolix dans un modèle pharmacocinétique de population.
• +L’effet d’une insuffisance rénale terminale sur la pharmacocinétique de l’estradiol, de la noréthistérone et du rélugolix n’a pas été étudié. La quantité de rélugolix, d’estradiol ou de noréthistérone éliminée par hémodialyse n’est pas connue.
• +Données précliniques
• +Aucune étude préclinique n’a été réalisée avec le rélugolix en association avec l’estradiol et l’ANET. Des études portant sur chacun des principes actifs sont par contre disponibles. Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d’administration répétée, la génotoxicité ou la carcinogénicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’être humain. Toutefois, il convient de noter que les hormones stéroïdes sexuelles peuvent favoriser la croissance de certains tissus et tumeurs hormonodépendants.
• +Rélugolix
• +Toxicité sur la reproduction et le développement
• +Des lapines gestantes auxquelles on a administré du rélugolix par voie orale pendant la phase d’organogenèse à un niveau d’exposition (ASC) comparable au niveau d’exposition obtenu chez l’être humain à la posologie recommandée de 40 mg/jour ont subi des avortements spontanés et la perte de toute la portée. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n’a été observé chez le rat; toutefois, le rélugolix n’interagit que faiblement avec les récepteurs de la GnRH chez cette espèce.
• +Chez les souris mâles présentant un knock-in du récepteur humain de la GnRH, l’administration orale de rélugolix à raison de ≥ 3 mg/kg deux fois par jour pendant 28 jours a réduit le poids de la prostate et des vésicules séminales, de sorte qu’un effet sur la fertilit�� masculine ne peut pas être exclu.
• +Lactation
• +Chez les rates allaitantes auxquelles on a administré par voie orale une dose unique de 30 mg/kg de rélugolix radiomarqué au 14e jour post-partum, le rélugolix et/ou ses métabolites étaient présents dans le lait à des concentrations pouvant atteindre 10 fois la concentration plasmatique 2 heures après l’administration et diminuant à des taux faibles dans les 48 heures suivant l’administration. La majeure partie de la radioactivit�� liée au rélugolix retrouvée dans le lait provenait du rélugolix sous forme inchangée.
• -Reproduktion- und Entwicklungstoxizität
• -In tierexperimentellen Studien zeigten Estradiol oder Estradiolvalerat bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilit��t bei Ratten. Es wurden Fehlbildungen des Urogenitaltrakts und eine Feminisierung männlicher Feten beobachtet.
• -Norethisteronacetat
• -Reproduktion- und Entwicklungstoxizität
• -Norethisteron führte, wie andere Gestagene, bei Ratten und Affen zu einer Virilisierung weiblicher Feten. Nach Anwendung von Norethisteron in hohen Dosen wurde ein embryoletaler Effekt beobachtet.
• -Sonstige Hinweise
• -Beeinflussung diagnostischer Methoden
• -Sexualhormone können die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, wie z.B. der biochemischen Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, der Plasmaspiegel von Bindungsproteinen (z.B. des corticosteroidbindenden Globulins), der Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen, der Parameter des Kohlehydratstoffwechsels sowie der Gerinnungs- und Fibrinolyseparameter.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 30°C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Nicht mehr benötigte Ryeqo-Tabletten dürfen nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Die hormonell aktiven Bestandteile in der Tablette können schädliche Auswirkungen haben, wenn sie in die aquatische Umwelt gelangen. Die Tabletten müssen an die Apotheke zurückgegeben oder auf andere sichere Art und Weise gemäss den lokalen Anforderungen entsorgt werden. Diese Massnahmen tragen zum Schutz der Umwelt bei.
• -Zulassungsnummer
• +Toxicité sur la reproduction et le développement
• +Dans les études expérimentales menées chez l’animal, l’estradiol ou le valérate d’estradiol ont montré, même à des dosages relativement faibles, un effet embryolétal ainsi qu’une réduction dose-dépendante de la fertilit�� chez le rat. Des malformations de l’appareil urogénital et une féminisation des fœtus mâles ont été observées.
• +Acétate de noréthistérone
• +Toxicité sur la reproduction et le développement
• +La noréthistérone, comme d’autres progestatifs, a entraîné une virilisation des fœtus femelles chez le rat et le singe. Un effet embryolétal a été observé après l’utilisation de noréthistérone à fortes doses.
• +Remarques particulières
• +Influence sur les méthodes de diagnostic
• +Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques de la fonction hépatique, thyroïdienne, surrénale et rénale, les taux plasmatiques de protéines de liaison (par ex. la globuline liant les corticostéroïdes), les fractions lipidiques/lipoprotéiques, les paramètres du métabolisme des glucides ainsi que les paramètres de coagulation et de fibrinolyse.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Les comprimés de Ryeqo qui ne sont plus utilisés ne doivent pas être jetés avec les eaux usées ou les déchets ménagers. Les principes actifs hormonaux contenus dans les comprimés peuvent avoir des effets néfastes s’ils sont déversés dans le milieu aquatique. Les comprimés doivent être retournés à la pharmacie ou éliminés d’une autre manière sûre, conformément aux exigences locales. Ces mesures contribuent à la protection de l’environnement.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Ryeqo-Tabletten sind in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Trockenmittel verpackt und mit einer induktionsversiegelten kindergesicherten Polypropylen-Kappe verschlossen.
• -Packung mit 28 Filmtabletten (1 Flasche à 28 Filmtabletten). [B]
• -Packung mit 84 Filmtabletten (3 Flaschen à 28 Filmtabletten). [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Gedeon Richter (Schweiz) AG, 1207 Genf
• -Stand der Information
• +Présentation
• +Les comprimés de Ryeqo sont conditionnés dans des flacons en polyéthylène haute densité (PE-HD) contenant un dessiccant, fermés par un bouchon en polypropylène scellé par induction et muni d’une sécurité enfant.
• +Emballage de 28 comprimés pelliculés (1 flacon de 28 comprimés pelliculés). [B]
• +Emballage de 84 comprimés pelliculés (3 flacons de 28 comprimés pelliculés). [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Gedeon Richter (Suisse) SA, 1207 Genève
• +Mise à jour de l’information