• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• +Excipients
• -Palonosetron Labatec enthält max. 3.9 mg Natrium pro Flasche.
• +Palonosetron Labatec contient max. 3.9 mg de sodium par flacon.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Palonosetron Labatec zur Injektion ist indiziert bei Erwachsenen:
• -·zur Prävention von akuter Ãœbelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung;
• -·zur Prävention von Ãœbelkeit und Erbrechen bei mässig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.
• -Palonosetron Labatec zur Injektion ist indiziert bei Kindern ab 1 Monat und Jugendlichen:
• -·zur Prävention von akuter Ãœbelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.
• -·zur Prävention von Ãœbelkeit und Erbrechen bei mässig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.
• -Dosierung/Anwendung
• -Erwachsene
• -0,25 mg als einmaliger intravenöser Bolus etwa 30 Minuten vor Beginn jeder antikanzerogenen Chemotherapie. Palonosetron Labatec muss während einer Zeitdauer von 30 Sekunden injiziert werden.
• -Palonosetron soll ausschliesslich vor Beginn der Chemotherapie angewendet werden.
• -Die Prävention von Ãœbelkeit und Erbrechen, induziert durch eine stark emetogene Chemotherapie, kann durch Hinzufügen eines vor der Chemotherapie verabreichten Corticosteroids (z.B. Dexamethason) verbessert werden.
• -Ältere Patienten
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 Monat bis 17 Jahren):
• -20 Mikrogramm/kg Palonosetron (eine maximale Gesamtdosis von 1500 Mikrogramm sollte nicht überschritten werden) als einmalige 15-minütige intravenöse Infusion beginnend ab etwa 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Palonosetron Labatec bei Kindern im Alter von weniger als 1 Monat ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Zur Anwendung von Palonosetron Labatec in der Prävention von Ãœbelkeit und Erbrechen bei Kindern unter 2 Jahren liegen begrenzte Daten vor.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kontraindikationen
• -Palonosetron Labatec ist kontraindiziert bei Patienten mit Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Da Palonosetron die Dickdarmpassage verlängern kann, sollten Patienten mit anamnestischer Obstipation oder Anzeichen eines subakuten Ileus nach der Gabe von Palonosetron Labatec überwacht werden. Zwei Fälle von Obstipation mit Stuhlverhaltung, die eine stationäre Einweisung erforderlich machten, wurden nach der Gabe von 0,75 mg Palonosetron während klinischen Studien berichtet.
• -In allen untersuchten Dosierungen führte Palonosetron nicht zu einer klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls.
• -Wie mit anderen 5HT3-Antagonisten ist jedoch Vorsicht geboten bei der Gabe von Palonosetron bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder die zu einer solchen Verlängerung neigen.
• -Hiermit ist unter anderem zu rechnen bei Patienten mit eigen- oder familienanamnestisch bekannter Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörungen, dekompensierter Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien, Reizleitungsstörungen sowie bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, welche zu QT-Verlängerung oder Elektrolytstörungen führen.
• -Eine Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor der Anwendung eines 5HT3-Antagonisten korrigiert werden.
• -Unter der Anwendung von 5HT3-Antagonisten allein oder in Kombination mit anderen serotonergen Wirkstoffen (darunter selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer [SSRI] und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer [SNRI]) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor. Es empfiehlt sich eine entsprechende Beobachtung der Patienten auf Serotonin-Syndrom-ähnliche Symptome.
• -Palonosetron Labatec darf nicht zusammen mit anderen 5-HT3-Antagonisten verabreicht werden, da diese Kombination noch nicht ausreichend untersucht worden ist.
• -Die Wirksamkeit gegen verzögerte Ãœbelkeit und Erbrechen bei stark emetogenen Chemotherapien aufgrund einer Krebserkrankung ist nicht erwiesen.
• -Ausser im Zusammenhang mit einer weiteren Chemotherapeutika-Gabe soll Palonosetron Labatec in den Tagen nach der Chemotherapie weder zur Vorbeugung noch zur Behandlung von Ãœbelkeit und Erbrechen eingesetzt werden.
• -Es dürfen keine anderen 5-HT3-Antagonisten als Notfallmedikation verabreicht werden, da die entsprechende klinische Erfahrung sehr beschränkt ist.
• -Dexamethason oder Metoclopramid können als Notfallmedikation verabreicht werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Palonosetron Labatec bei Kindern im Alter von weniger als 1 Monat ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Zur Anwendung von Palonosetron in der Prävention von Ãœbelkeit und Erbrechen bei Kindern unter 2 Jahren liegen begrenzte Daten vor.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Flasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Palonosetron wird hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert, mit geringfügigem Beitrag der Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2. Auf Basis von in vitro-Studien ist Palonosetron in klinischen Konzentrationen weder Induktor noch Inhibitor von Cytochrom P450-Isoenzymen.
• -In präklinischen Studien hemmte Palonosetron die antitumorale Aktivität von fünf untersuchten Chemotherapeutika nicht (Cisplatin, Cyclophosphamid, Cytarabin, Doxorubicin und Mitomycin C).
• -In klinischen Studien wurde keine signifikante pharmakokinetische Interaktion zwischen einer einmaligen intravenösen Dosis von Palonosetron und von oralem Metoclopramid im Steady-state beobachtet.
• -In einer auf einer Population basierenden pharmakokinetischen Analyse wurde bei gleichzeitiger Gabe von CYP2D6-Induktoren sowie von CYP2D6-Inhibitoren keine signifikante Wirkung auf die Clearance von Palonosetron beobachtet.
• -Die gleichzeitige Gabe von Palonosetron und Corticosteroiden, Analgetika, Antiemetika/Antivertiginosa, Spasmolytika und Anticholinergika war unbedenklich.
• -Serotonerge Wirkstoffe (z.B. SSRI und SNRI):
• -Nach gleichzeitiger Anwendung von 5HT3-Antagonisten und anderen serotonergen Wirkstoffen (darunter selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer [SSRI] und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer [SNRI]) liegen Meldungen über ein Serotonin-Syndrom vor.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Für Palonosetron liegen keine klinischen Daten im Falle von exponierten Schwangerschaften vor.
• -Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen. Beim Verschreiben von Palonosetron Labatec an schwangere Frauen ist höchste Vorsicht geboten.
• -Es ist nicht bekannt, ob Palonosetron mit der Muttermilch ausgeschieden wird. Deshalb soll es bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• -Da Palonosetron Schwindel, Schläfrigkeit oder Müdigkeit hervorrufen kann, sollten die Patienten davor gewarnt werden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -In klinischen Studien erwiesen sich bei einer Dosis von 0,25 mg (insgesamt 633 Patienten) die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zumindest möglicherweise mit Palonosetron im Zusammenhang standen, als Kopfschmerzen (9%) und Obstipation (5%).
• -In den klinischen Studien wurden folgende unerwünschte Ereignisse beobachtet, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Palonosetron im Zusammenhang standen.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr selten 1/10'000: Ãœberempfindlichkeit, Anaphylaxie, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und anaphylaktischer/anaphylaktoider Schock.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Hyperkaliämie, Stoffwechselstörungen, Hypokalzämie, Anorexie, Hyperglykämie, Appetitverlust.
• -Psychiatrische Störungen
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Angst, euphorische Stimmung.
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig ≥1%, <10%: Kopfschmerzen, Schwindel.
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Parästhesie, Hypersomnie, periphere sensorische Neuropathie.
• -Augenleiden
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Augenreizung, Amblyopie.
• -Hörstörungen und Störungen des Labyrinths
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Reisekrankheit, Tinnitus.
• -Störungen des Herzens
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Tachykardie, Bradykardie, Extrasystolen, Myokardischämie, Sinustachykardie, Sinusarrhythmie, supraventrikuläre Extrasystolen, Verlängerung des QT-Intervalls.
• -Vaskuläre Störungen
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Hypotonie, Hypertonie, Venenverfärbung, Venendehnung.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig ≥1%, <10%: Obstipation, Diarrhö.
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Dyspepsie, Schmerzen im Oberbauch, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen, Schluckauf, Blähungen.
• -Hepato-biliäre Störungen
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Hyperbilirubinämie.
• -Störungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Allergische Dermatitis, juckender Ausschlag.
• -Störungen der Skelettmuskulatur und des Bindegewebes
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Arthralgie.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Harnverhaltung, Glykosurie.
• -Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Asthenie, Pyrexie, Müdigkeit, Schwäche, Hitzegefühl, grippeähnliche Erkrankung.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Erhöhte Transaminase-Werte, verminderter Blutkaliumspiegel.
• -Sehr seltene Fälle (<1/10'000) von Ãœberempfindlichkeitsreaktionen und Reaktionen am Injektionsort (Brennen, Verhärtung, Beschwerden und Schmerzen) wurden im Rahmen der Pharmacovigilance angegeben.
• -Pädiatrische Population
• -In klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen zur Prävention von Ãœbelkeit und Erbrechen aufgrund einer mässig oder stark emetogenen Chemotherapie erhielten 402 Patienten eine Einmalgabe Palonosetron (3, 10 oder 20 μg/kg). Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Palonosetron häufig oder gelegentlich berichtet:
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig ≥1%, <10%: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Schwindel, Dyskinesie.
• -Herzerkrankungen
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: QT-Intervall im Elektrokardiogramm verlängert, Ãœberleitungsstörung, Sinustachykardie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Husten, Dyspnoe, Epistaxis.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Allergische Dermatitis, Pruritus, Hauterkrankung, Urtikaria.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Gelegentlich ≥0,1%, <1%: Pyrexie, Schmerzen an der Infusionsstelle, Reaktion an der Infusionsstelle, Schmerzen.
• -Nebenwirkungen wurden bei Kindern und Jugendlichen beurteilt, die Palonosetron über bis zu 4 Chemotherapiezyklen erhielten.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es wurden bisher keine Fälle von Ãœberdosierung gemeldet. In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 6 mg angewendet. Die dabei beobachtete Inzidenz unerwünschter Ereignisse war mit jener bei der Dosierung von 0,25 mg vergleichbar. Es waren keine Dosis-Wirkungs-Beziehungen zu beobachten.
• -Sollte der unwahrscheinliche Fall einer Ãœberdosierung mit Palonosetron Labatec eintreten, sollte diese mit unterstützenden Massnahmen behandelt werden. Es wurden keine Dialyse-Studien durchgeführt; aufgrund des grossen Verteilungsvolumens ist eine Dialyse jedoch vermutlich keine effektive Therapie bei einer Ãœberdosierung mit Palonosetron.
• -Pädiatrische Population
• -Aus klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen liegen keine Meldungen über Ãœberdosierungen vor.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Palonosetron Labatec pour injection est indiqué chez l'adulte dans:
• +·la prévention des nausées et vomissements aigus associés à la chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante;
• +·la prévention des nausées et vomissements associés à la chimiothérapie anticancéreuse modérément émétisante.
• +Palonosetron Labatec pour injection est indiqué chez les enfants âgés de 1 mois et plus et les adolescents dans:
• +·la prévention des nausées et vomissements aigus associés aux chimiothérapies anticancéreuses hautement émétisantes;
• +·la prévention des nausées et vomissements associés aux chimiothérapies anticancéreuses modérément émétisantes.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Adultes
• +0,25 mg, administrés en bolus intraveineux unique environ 30 minutes avant le début de la chimiothérapie anticancéreuse. Palonosetron Labatec doit être injecté sur une durée de 30 secondes.
• +Palonosetron Labatec doit seulement être utilisé avant l'administration de la chimiothérapie.
• +Dans la prévention des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie hautement émétisante, la co-administration d'un corticoïde (p.ex. dexaméthasone) avant la chimiothérapie peut améliorer l'efficacité.
• +Sujets âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
• +Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans):
• +20 microgrammes/kg (la dose totale maximale ne doit pas dépasser 1500 microgrammes) de palonosétron en administration unique sous forme de perfusion intraveineuse de 15 minutes commençant environ 30 minutes avant le début de la chimiothérapie.
• +La sécurité et l'efficacité de Palonosetron Labatec chez les enfants âgés de moins d'un mois n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Les données concernant l'utilisation de Palonosetron Labatec dans la prévention des nausées et vomissements chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées.
• +Populations spécifiques
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou hépatique.
• +Contre-indications
• +Palonosetron Labatec est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au principe actif ou à l'un de ses excipients.
• +Mises en garde et précautions
• +Comme le palonosétron peut augmenter le temps de transit colique, les patients ayant des antécédents de constipation ou des signes d'occlusion intestinale subaiguë doivent faire l'objet d'une surveillance après l'administration de Palonosetron Labatec. Deux cas de constipation avec fécalome nécessitant une hospitalisation ont été rapportés après l'administration de 0,75 milligrammes de palonosétron, au cours d'études cliniques.
• +Quelle que soit la posologie étudiée, le palonosétron n'a pas entraîné de prolongation cliniquement significative de l'intervalle QTc. Cependant, comme pour d'autres antagonistes des récepteurs 5-HT3, il est recommandé d'être prudent en cas d'utilisation de palonosétron chez des patients présentant ou susceptibles de présenter un allongement de l'intervalle QT. Les facteurs de risque sont notamment des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, les déséquilibres électrolytiques, l'insuffisance cardiaque congestive, les bradyarythmies, les troubles de la conduction et l'administration d'antiarythmiques ou d'autres médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT ou des troubles électrolytiques. L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant l'administration d'un antagoniste des récepteurs 5-HT3.
• +Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés lors de l'utilisation d'antagonistes des récepteurs 5-HT3, soit seuls soit en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine [ISRS] et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline [IRSN]). Une surveillance appropriée des patients est recommandée afin de détecter des symptômes de type syndrome sérotoninergique.
• +Palonosetron Labatec ne doit pas être administré en combinaison avec d'autres antagonistes 5-HT3, car cette combinaison n'a pas été encore suffisamment étudiée.
• +L'efficacité pour les nausées et les vomissements à apparition retardée associés à la chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante n'est pas démontrée. Palonosetron Labatec ne doit pas être utilisé pour la prévention ou le traitement des nausées et vomissements au cours des jours suivants la chimiothérapie, si une autre chimiothérapie n'est pas prévue.
• +D'autres antagonistes 5-HT3 ne doivent pas être administrés comme traitement en urgence car l'expérience clinique est très limitée.
• +Dexaméthasone ou métoclopramide peuvent être administrés comme traitement en urgence.
• +La sécurité et l'efficacité de Palonosetron chez les enfants âgés de moins d'un mois n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Les données concernant l'utilisation de Palonosetron dans la prévention des nausées et vomissements chez les enfants âgés de moins de 2 ans sont limitées.
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Le palonosétron est métabolisé essentiellement par le CYP2D6, avec une contribution mineure des isoenzymes CYP3A4 et CYP1A2. Sur la base des études in vitro, le palonosétron n'est ni inducteur ni inhibiteur de l'isoenzyme du cytochrome P450 aux concentrations cliniques.
• +Dans les études précliniques, le palonosétron n'a pas inhibé l'activité anti-tumorale des cinq agents chimiothérapeutiques testés (cisplatine, cyclophosphamide, cytarabine, doxorubicine et mitomycine C).
• +Dans les études cliniques, aucune interaction pharmacocinétique significative n'a été observée entre une dose intraveineuse unique de palonosétron et le métoclopramide oral à l'état d'équilibre.
• +Dans le cadre d'une analyse de PK de population des données des études cliniques, aucun effet significatif sur la clairance du palonosétron n'est observé en cas de médication concomitante avec les inducteurs CYP2D6 et les inhibiteurs CYP2D6.
• +Le palonosétron a été administré en toute sécurité avec des corticostéroïdes, analgésiques, antiémétiques/anti-nauséeux, antispasmodiques et anti-cholinergiques.
• +Interaction avec des médicaments sérotoninergiques (p.ex. ISRS et IRSN):
• +Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés après l'utilisation concomitante d'antagonistes 5-HT3 et d'autres médicaments sérotoninergiques dont des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN).
• +Grossesse, allaitement
• +On ne dispose pas de données cliniques concernant Palonosetron en cas de grossesses exposées.
• +Les études réalisées sur l'animal n'ont pas révélé d'effets nocifs directs ou indirects relatifs à la grossesse, le développement embryonnaire/foetal, l'accouchement ou le développement postnatal. La précaution est de rigueur lorsque l'on prescrit Palonosetron Labatec à des femmes enceintes.
• +On ne sait pas si Palonosetron est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, il ne doit pas être utilisé chez les femmes allaitantes.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Comme le palonosétron peut provoquer des vertiges, de la somnolence ou une fatigue, les patients doivent être avertis s'ils doivent conduire un véhicule ou utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Dans les études cliniques à une dose de 0,25 mg (sur un total de 633 patients), la majorité des événements indésirables, au moins éventuellement liés à Palonosetron, s'est révélée être des céphalées (9%) et de la constipation (5%).
• +Dans les études cliniques, les événements indésirables suivants ont été rapportés comme éventuellement ou probablement liés à Palonosetron.
• +Affections du système immunitaire
• +Très rares 1/10'000: Hypersensibilité, anaphylaxie, réactions et chocs anaphylactiques et anaphylactoïdes.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Hyperkaliémie, troubles métaboliques, hypocalcémie, anorexie, hyperglycémie, perte d'appétit.
• +Troubles psychiatriques
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Anxiété, humeur euphorique.
• +Troubles du système nerveux
• +Frequents ≥1%, <10%: Céphalées, vertiges.
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Somnolence, insomnie, paresthésie, hypersomnie, neuropathie sensorielle périphérique.
• +Troubles oculaires
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Irritation oculaire, amblyopie.
• +Troubles auditifs et labyrinthiques
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Mal des transports, bourdonnement d'oreilles.
• +Troubles cardiaques
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Tachycardie, bradycardie, extrasystoles, ischémie myocardique, tachycardie sinusale, arythmie sinusale, extrasystoles supra-ventriculaires, prolongation de l'intervalle QT.
• +Troubles vasculaires
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Hypotension, hypertension, décoloration des veines, distension des veines.
• +Troubles gastro-intestinaux
• +Frequents ≥1%, <10%: Constipation, diarrhées.
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Dyspepsie, douleurs abdominales hautes, bouche sèche, douleurs abdominales, hoquet, flatulence.
• +Troubles hépatobiliaires
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Hyperbilirubinémie.
• +Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Dermatite allergique, exanthème prurigineux.
• +Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Arthralgie.
• +Troubles rénaux et urinaires
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Rétention urinaire, glycosurie.
• +Troubles généraux et états au site d'administration
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Asthénie, pyrexie, fatigue, faiblesse, sensation de chaleur, affection de type grippal.
• +Investigations
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Augmentation des valeurs des transaminases, réduction du taux de potassium sanguin.
• +De très rares cas (<1/10'000) de réactions d'hypersensibilité et de réactions au site d'injection (sensations de brûlure, induration, gêne et douleur) ont été notifiés dans le cadre de la pharmacovigilance.
• +Population pédiatrique
• +Dans les études cliniques menées dans la prévention des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie modérément ou hautement émétisante, 402 patients ont reçu une dose unique de palonosétron (3, 10 ou 20 μg/kg). Les effets indésirables fréquents et occasionnels ci-dessous ont été rapportés avec le palonosétron:
• +Troubles du système nerveux
• +Frequents ≥1%, <10%: Céphalées.
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Sensations vertigineuses, dyskinésie.
• +Troubles cardiaques
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Allongement de l'intervalle QT à l'ECG, troubles de la conduction, tachycardie sinusale.
• +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Toux, dyspnée, épistaxis.
• +Troubles de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Dermatite allergique, prurit, affections cutanées, urticaire.
• +Troubles généraux et états au site d'administration
• +Occasionnels ≥0,1%, <1%: Pyrexie, douleur au site de perfusion, réaction a site de perfusion, douleur.
• +Les effets indésirables ont été évalués chez des patients pédiatriques recevant le palonosétron pendant 4 cycles de chimiothérapie au maximum.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté a ce jour. Des doses jusqu'à 6 mg ont été utilisées dans les essais cliniques, une incidence similaire des événements indésirables étant observée par rapport à la dose de 0,25 mg. Aucun effet dose réponse n'a été observé. L'éventualité improbable de surdosage avec Palonosetron Labatec doit être gérée par l'administration des soins de soutien. Des études sur la dialyse n'ont pas été réalisées, toutefois, en raison du large volume de distribution, il est improbable que la dialyse constitue un traitement efficace de surdosage avec Palonosetron.
• +Population pédiatrique
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté lors des études cliniques menées dans la population pédiatrique.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Palonosetron ist ein hoch selektiver 5HT -Rezeptor-Antagonist mit einer hohen Bindungsaffinität zu diesem Rezeptor und einer geringen bzw. inexistenten Affinität zu anderen Rezeptoren, einschliesslich der anderen serotonergen Rezeptoren.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit der Injektion einer Einzeldosis Palonosetron zur Prävention von akuter Ãœbelkeit und Erbrechen bei mässig und stark emetogener Chemotherapie ist in drei Phase-III-Studien untersucht worden. In diesen Doppelblindstudien wurden die komplette Ansprechrate (keine Emesis und keine Notfallmedikation) sowie andere sekundäre Wirksamkeitsendpunkte während 120 Stunden nach Gabe der Chemotherapie bewertet.
• -Zwei doppelblinde Phase-III-Studien mit 1132 Patienten verglichen Palonosetron in i.v.-Einzeldosis mit Ondansetron (32 mg) in i.v.-Einzeldosis (Studie 1) oder mit Dolasetron (100 mg) (Studie 2) in i.v.-Gabe 30 Minuten vor einer mässig emetogenen Chemotherapie mit Carboplatin, Cisplatin ≤50 mg/m², Cyclophosphamid <1500 mg/m², Doxorubicin >25 mg/m², Epirubicin, Irinotecan und Methotrexat >250 mg/m². In Studie 1 erfolgte keine gleichzeitige Verabreichung von Corticosteroiden (Dexamethason) zur Prophylaxe, in Studie 2 erhielten nur 4–6% der Patienten eine solche Medikation.
• -Eine doppelblinde Phase-III-Studie mit 667 Patienten verglich Palonosetron in i.v.-Einzeldosis mit Ondansetron (32 mg) in i.v.-Einzeldosis (Studie 3) 30 Minuten vor einer hoch emetogenen Chemotherapie mit Cisplatin ≥60 mg/m², Cyclophosphamid >1500 mg/m² und Dacarbazin. 67% der Patienten erhielten vor der Einleitung der Chemotherapie Corticosteroide (Dexamethason) zur Prophylaxe.
• -Diese Studien zeigen, dass akute Ãœbelkeit und Erbrechen (0–24 h) in Zusammenhang mit den anfänglichen Zyklen mässig und hoch emetogener Chemotherapie aufgrund von Krebserkrankungen mit Palonosetron wirksam verhindert werden konnten. In Studie 3 war die Wirksamkeit höher, wenn gleichzeitig prophylaktisch Corticosteroide verabreicht wurden. Diese Studien belegen weiter, dass Ãœbelkeit und Erbrechen in Verbindung mit Chemotherapiezyklen mit mässigem Emesisrisiko mit Palonosetron während 120 Stunden (5 Tage) nach diesen Zyklen vorgebeugt werden kann.
• -Die pivotalen Studien waren nicht darauf ausgerichtet, die Wirksamkeit von Palonosetron für verzögerte Ãœbelkeit und Erbrechen zu beurteilen.
• -Die Ergebnisse der Studien zur mässig emetogenen Chemotherapie und der Studie zur hoch emetogenen Chemotherapie sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst.
• -Die Verträglichkeit von Palonosetron bei wiederholten Chemotherapiezyklen (bis zu 9 Zyklen) wurde in einer offenen Studie beurteilt. Palonosetron wurde während allen Zyklen gut vertragen.
• -Tabelle 1: Prozentsatz der ansprechenden Patienten¹ nach Therapiegruppe und Phase (in den Studien mit mässig emetogener Chemotherapie im Vergleich zu Ondansetron)
• - Palonosetron 250 μg (n= 189) Ondansetron 32 mg (n= 185) Delta
• +Mécanisme d'action/pharmacodynamie
• +Le palonosétron est un antagoniste du récepteur 5-HT3 hautement sélectif présentant une affinité de liaison élevée pour ce récepteur et une faible affinité voire une affinité nulle pour d'autres récepteurs, y compris les autres récepteurs sérotonergiques.
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité de l'injection du palonosétron en dose unique dans la prévention des nausées et des vomissements aigus induits par la chimiothérapie à risque émétique moyen et élevé a été étudiée dans trois études de phase 3. Dans ces études en double-aveugle, des taux de réponse complète (pas d'épisode émétique et pas de médicament de secours) et d'autres paramètres d'efficacité secondaires ont été évalués pendant 120 heures après administration de la chimiothérapie.
• +Deux études de phase 3, en double aveugle portant sur 1132 patients, ont comparé le palonosétron en dose unique pour voie IV avec soit l'ondansétron (32 mg) en dose unique pour voie IV (étude 1) soit le dolasétron (100 mg) (étude 2) administré 30 minutes, pour voie IV, avant une chimiothérapie à risque émétique moyen comprenant le carboplatine, le cisplatine ≤50 mg/m², le cyclophosphamide <1500 mg/m², la doxorubicine >25 mg/m², l'épirubicine, l'irinotecan, et le méthotrexate >250 mg/m². Des corticostéroïdes (dexaméthasone) concomitants n'ont pas été administrés en prophylaxie dans l'étude 1 et n'ont été utilisés que chez 4–6% des patients dans l'étude 2.
• +Une étude de phase 3, en double aveugle, comprenant 667 patients a comparé le palonosétron pour voie IV en dose unique avec l'ondansétron IV (32 mg) en dose unique (étude 3) administré 30 minutes avant une chimiothérapie à risque émétique élevé comprenant le cisplatine ≥60 mg/m², le cyclophosphamide >1500 mg/m², et la dacarbazine. Des corticostéroïdes (dexaméthasone) ont été administrés de manière concomitante en prophylaxie avant d'instaurer la chimiothérapie chez 67% des patients.
• +Ces études montrent que le palonosétron a permis d'éviter efficacement les nausées et vomissements aigus (0–24 h) associés à des cycles initiaux de chimiothérapie anticancéreuse à risque émétique moyen et élevé. Dans l'étude 3, l'efficacité était plus importante lorsque les corticostéroïdes prophylactiques ont été administrés de manière concomitante. Ces études montrent également que le palonosétron a permis de prévenir les nausées et vomissements associés à des cycles de chimiothérapie à risque émétique moyen dans les 120 heures (5 jours) suivant ces cycles.
• +Les études pivots n'ont pas été conçues pour évaluer l'efficacité du palonosétron pour les nausées et les vomissements à apparition retardée.
• +Les résultats des études sur la chimiothérapie modérément émétisante et de l'étude sur la chimiothérapie hautement émétisante sont récapitulés dans les tableaux ci-dessous.
• +La tolérance du palonosétron dans des cycles répétés (jusqu'à 9 cycles) de chimiothérapie a été également étudiée dans une étude en ouvert, où le palonosétron a été bien toléré pendant tous les cycles.
• +Tableau 1: Pourcentage de patients¹ répondeurs par groupe de traitement et par phase (dans les études de chimiothérapie modérément émétisante versus ondansétron)
• + Palonosetron 250 μg (n= 189) Ondansétron 32 mg (n= 185) Delta
• -Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation) 97,5% KI²
• +Réponse complète (absence de vomissements et pas de médicament de secours) IC à 97,5%²
• -Komplette Kontrolle (komplettes Ansprechen und lediglich mässige Ãœbelkeit) p-Wert³
• +Contrôle complet (réponse complète et seulement quelques nausées modérées) valeur p³
• -Keine Ãœbelkeit (Likert-Skala) p-Wert³
• +Absence de nausées (échelle de Likert) valeur p³
• -¹ Intent-to-treat-Kohorte.
• -² Die Studie war dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine untere Grenze über –15% zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Palonosetron gegenüber der Vergleichssubstanz.
• -³ Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau α = 0,05.
• -Tabelle 2: Prozentsatz der ansprechenden Patienten¹ nach Therapiegruppe und Phase (in der Studie mit mässig emetogener Chemotherapie im Vergleich zu Dolasetron)
• - Palonosetron 250 μg (n= 189) Dolasetron 100 mg (n= 191) Delta
• +¹ Cohorte Intention de traiter.
• +² L'étude visait à démontrer la non-infériorité. Une limite inférieure supérieure à –15% démontre la noninfériorité entre Palonosetron et le comparateur.
• +³ Test du chi-deux. Niveau de significativité à α = 0,05.
• +Tableau 2: Pourcentage de patients¹ répondeurs par groupe de traitement et par phase (dans l'étude de chimiothérapie modérément émétisante versus dolasétron)
• + Palonosetron 250 μg (n= 189) Dolasétron 100 mg (n= 191) Delta
• -Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation) 97,5% KI²
• +Réponse complète (absence de vomissements et pas de médicament de secours) IC à 97,5%²
• -Komplette Kontrolle (komplettes Ansprechen und lediglich mässige Ãœbelkeit) p-Wert³
• +Contrôle complet (réponse complète et seulement quelques nausées modérées) valeur p³
• -Keine Ãœbelkeit (Likert-Skala) p-Wert³
• +Absence de nausées (échelle de Likert) valeur p³
• -¹ Intent-to-treat-Kohorte.
• -² Die Studien waren dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine untere Grenze über –15% zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Palonosetron gegenüber der Vergleichssubstanz.
• -³ Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau α = 0,05.
• -Tabelle 3: Prozentsatz der ansprechenden Patienten¹ nach Therapiegruppe und Phase (in der Studie mit hoch emetogener Chemotherapie im Vergleich zu Ondansetron)
• - Palonosetron 250 μg (n= 189) Ondansetron 32 mg (n= 221) Delta
• +¹ Cohorte Intention de traiter.
• +² Les études visaient à démontrer la non-infériorité. Une limite inférieure supérieure à –15% démontre la non-infériorité entre Palonosetron et le comparateur.
• +³ Test du chi-deux. Niveau de significativité à α = 0,05.
• +Tableau 3: Pourcentage de patients¹ répondeurs par groupe de traitement et par phase (dans l'étude de chimiothérapie fortement émétisante versus ondansétron)
• + Palonosetron 250 μg (n= 189) Ondansétron 32 mg (n= 221) Delta
• -Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation) 97,5% KI²
• +Réponse complète (absence de vomissements et pas de médicament de secours) IC à 97,5%²
• -Komplette Kontrolle (komplettes Ansprechen und lediglich mässige Ãœbelkeit) p-Wert³
• +Contrôle complet (réponse complète et seulement quelques nausées modérées) valeur p³
• -Keine Ãœbelkeit (Likert-Skala) p-Wert³
• +Absence de nausées (échelle de Likert) valeur p³
• -¹ Intent-to-treat-Kohorte.
• -² Die Studien waren dazu konzipiert, die Nicht-Unterlegenheit zu zeigen. Eine untere Grenze über –15% zeigt die Nicht-Unterlegenheit von Palonosetron gegenüber der Vergleichssubstanz.
• -³ Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveau α = 0,05.
• -Pädiatrische Population
• -Prävention von Chemotherapie-induzierter Ãœbelkeit und Erbrechen (CINV):
• -Die Wirksamkeit von Palonosetron zur Prävention von Chemotherapie-induzierter Ãœbelkeit und Erbrechen bei Kindern und Jugendlichen mit Krebserkrankungen wurde in einer zulassungsrelevanten Nichtunterlegenheitsstudie nachgewiesen, in der eine einmalige intravenöse Infusion von Palonosetron mit einem i.v. Ondansetron-Schema verglichen wurde.
• -Insgesamt 493 Kinder und Jugendliche im Alter von 64 Tagen bis zu 16,9 Jahren, die eine mässig (69,2%) oder stark (30,8%) emetogene Chemotherapie erhielten, wurden mit Palonosetron 10 μg/kg (maximal 0,75 mg), Palonosetron 20 μg/kg (maximal 1,5 mg) oder Ondansetron (3× 0,15 mg/kg, maximale Gesamtdosis 32 mg) 30 Minuten vor Beginn der emetogenen Chemotherapie während Zyklus 1 behandelt. In allen Behandlungsgruppen waren die meisten Patienten (78,5%) bereits chemotherapeutisch vorbehandelt worden. Zu den angewendeten emetogenen Chemotherapien gehörten Doxorubicin, Cyclophosphamid (<1.500 mg/m2), Ifosfamid, Cisplatin, Dactinomycin, Carboplatin und Daunorubicin. Adjuvante Corticosteroide, darunter Dexamethason, wurden zusammen mit der Chemotherapie bei 55% der Patienten angewendet. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war komplettes Ansprechen in der Akutphase des ersten Chemotherapiezyklus, definiert als kein Erbrechen, kein Würgereiz und keine Notfallmedikation in den ersten 24 Stunden nach Beginn der Chemotherapie. Der Wirksamkeitsnachweis erfolgte anhand des Nachweises der Nichtunterlegenheit der intravenösen Palonosetrongabe im Vergleich zur intravenösen Ondansetrongabe. Die Nichtunterlegenheitskriterien waren erfüllt, wenn die Untergrenze des 97,5%igen Konfidenzintervalls der Differenz der kompletten Ansprechraten zwischen der intravenösen Palonosetrongabe und der intravenösen Ondansetrongabe grösser als -15% war. In den mit Palonosetron 10 μg/kg bzw. 20 μg/kg und mit Ondansetron behandelten Gruppen lag der Anteil der Patienten mit CR0-24h bei 54,2%, 59,4% bzw. 58,6%.
• -Da das 97,5%ige Konfidenzintervall (Stratum-adjustierter Mantel-Haenszel-Test) der CR0-24h -Differenz zwischen Palonosetron 20 μg/kg und Ondansetron [-11,7%; 12,4%] betrug, wurde für Palonosetron 20 μg/kg der Nachweis der Nichtunterlegenheit gegenüber Ondansetron erbracht.
• -Während in dieser Studie nachgewiesen wurde, dass Kinder und Jugendliche zur Prävention von Chemotherapie-induzierter Ãœbelkeit und Erbrechen eine höhere Palonosetrondosis als Erwachsene benötigen, entspricht das Sicherheitsprofil dem bei Erwachsenen etablierten Profil (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Pharmakokinetik
• +¹ Cohorte Intention de traiter.
• +² Les études visaient à démontrer la non-infériorité. Une limite inférieure supérieure à –15% démontre la non-infériorité entre Palonosetron et le comparateur.
• +³ Test du chi-deux. Niveau de significativité à α = 0,05.
• +Population pédiatrique
• +Prévention des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC):
• +L'efficacité de Palonosetron pour la prévention des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie chez les patients pédiatriques atteints d'un cancer a été démontrée dans une étude pivot de non-infériorité comparant une perfusion intraveineuse unique de palonosétron à un traitement par l'ondansétron IV. Au total, 493 enfants et adolescents âgés de 64 jours à 16,9 ans recevant une chimiothérapie modérément (69,2%) ou hautement (30,8%) émétisante ont été traités par le palonosétron 10 μg/kg (dose maximale: 0,75 mg), le palonosétron 20 μg/kg (dose maximale: 1,5 mg) ou l'ondansétron (3× 0,15 mg/kg, dose totale maximale: 32 mg) 30 minutes avant le début de la chimiothérapie émétisante pendant le cycle 1. Dans tous les groupes de traitement, la majorité des patients (78,5%) avait reçu une chimiothérapie antérieure. Les chimiothérapies émétisantes administrées étaient: doxorubicine, cyclophosphamide (<1 500 mg/m2), ifosfamide, cisplatine, dactinomycine, carboplatine et daunorubicine. Une corticothérapie adjuvante, dont la dexaméthasone, était administrée avec la chimiothérapie chez 55% des patients. Le critère principal d'efficacité était la réponse complète dans la phase aiguë du premier cycle de chimiothérapie, définie par l'absence de vomissements, de haut-le-coeur et l'absence de recours à un médicament de secours au cours des premières 24 heures suivant le début de la chimiothérapie. L'efficacité était fondée sur la démonstration de la non-infériorité du palonosétron IV par rapport à l'ondansétron IV. Les critères de noninfériorité étaient satisfaits si la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 97,5% pour la différence dans les taux de réponse complète pour le palonosétron IV moins l'ondansétron IV était supérieure à -15%. Les pourcentages de patients présentant une réponse complète pendant la période 0-24 heures (CR0-24h) ont été de 54,2%, 59,4% et 58,6% dans les groupes palonosétron 10 μg/kg, palonosétron 20 μg/kg et ondansétron. Puisque l'intervalle de confiance à 97,5% (test de Mantel-Haenszel avec ajustement en fonction de la strate) de la différence dans les taux de CR0-24h entre le palonosétron 20 μg/kg et l'ondansétron était [-11,7%; 12,4%], la non-infériorité du palonosétron à la dose de 20 μg/kg par rapport à l'ondansétron a été démontrée.
• +Bien que cette étude ait montré que les patients pédiatriques ont besoin d'une dose de palonosétron plus élevée que les adultes pour prévenir les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie, le profil de tolérance concorde avec celui qui a été établi chez les patients adultes (voir rubrique «Effets indésirables»).
• +Pharmacocinétique
• -Nach intravenöser Gabe ist die maximale Plasmakonzentration (C max) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC 0–unendlich ) im Allgemeinen im Dosisbereich von 0,3–90 μg/kg bei Gesunden und Krebspatienten dosisproportional.
• +Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'aire sous la courbe de concentration – durée (AUC0–infini) sont généralement proportionnelles à la dose sur l'intervalle posologique de 0,3–90 μg/kg chez les sujets sains et chez les patients atteints de cancer.
• -Das Verteilungsvolumen von Palonosetron beträgt in der empfohlenen Dosierung etwa 6,9 bis 7,9 l/kg. Etwa 62% des Palonosetrons sind an Plasmaproteine gebunden.
• -Nach intravenöser Gabe folgt auf eine anfängliche Abnahme der Plasmakonzentrationen eine langsame Elimination aus dem Organismus.
• -Metabolismus
• -Palonosetron wird etwa zu 50% in zwei primäre Metaboliten umgewandelt, die im Vergleich zu Palonosetron über weniger als 1% der antagonistischen Wirkung am 5HT3-Rezeptor verfügen. Invitro-Studien zur Metabolisierung haben gezeigt, dass CYP2D6 und, in geringerem Masse, CYP3A4 und CYP1A2 am Metabolismus von Palonosetron beteiligt sind. Die klinisch-pharmakokinetischen Parameter differieren jedoch zwischen schwachen und starken Induktoren des Metabolismus von CYP2D6-Substraten nicht signifikant. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Palonosetron weder die Cytochrom P450-Isoenzyme noch induziert es sie.
• -Elimination
• -Nach einer intravenösen Einzeldosis von 10 μg/kg [14C]-Palonosetron wurden etwa 80% der Dosis innerhalb von 144 Stunden im Urin wiedergefunden, Palonosetron als unveränderter Wirkstoff machte etwa 40% der gegebenen Dosis aus. Die terminale Eliminationshalbwertzeit beträgt etwa 40 Stunden.
• -Zehn Prozent der Patienten haben eine terminale Halbwertszeit von über 100 Stunden. Nach einer einmaligen Bolus-Gabe bei Gesunden betrug die Gesamtkörperclearance von Palonosetron 173 ± 73 ml/min und die renale Clearance 53 ± 29 ml/min.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Ältere Patienten: Das Alter beeinflusst die Pharmakokinetik von Palonosetron nicht. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Geschlecht: Das Geschlecht beeinflusst die Pharmakokinetik von Palonosetron nicht. Aufgrund des Geschlechts ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Pädiatrische Patienten: Pharmakokinetische Daten nach i.v. Einmalgabe von Palonosetron wurden an einem Unterkollektiv von Kindern und Jugendlichen mit Krebserkrankungen (n=280) erhoben, die 10 μg/kg oder 20 μg/kg erhielten. Bei Steigerung der Dosis von 10 μg/kg auf 20 μg/kg wurde ein dosisproportionaler Anstieg der mittleren AUC beobachtet. Nach einmaliger intravenöser Infusion von Palonosetron 20 μg/kg waren die am Ende der 15-minütigen Infusion gemessenen maximalen Plasmakonzentrationen (CT) in allen Altersgruppen sehr unterschiedlich und bei Patienten unter 6 Jahren tendenziell niedriger als bei älteren Kindern und Jugendlichen. Die mediane Halbwertszeit über alle Altersgruppen hinweg betrug 29,5 Stunden und reichte nach Gabe von 20 μg/kg in den verschiedenen Altersgruppen von etwa 20 bis zu 30 Stunden.
• -Die Gesamtkörperclearance (l/h/kg) von Patienten zwischen 12 und 17 Jahren war mit derjenigen von gesunden Erwachsenen vergleichbar. Beim Verteilungsvolumen in l/kg bestehen keine offensichtlichen Unterschiede.
• -Tabelle 4. Pharmakokinetische Parameter bei Kindern und Jugendlichen mit Krebserkrankungen nach intravenöser Infusion von Palonosetron 20 μg/kg über 15 min und bei erwachsenen Krebspatienten, die 3 bzw. 10 μg/kg Palonosetron als intravenöse Bolusgaben erhielten.
• - Kinder bzw. Jugendliche mit Krebserkrankungena Erwachsene Krebspatientenb
• - <2 J. 2 bis <6 J. 6 bis <12 J. 12 bis <17 J. 3 μg/kg 10 μg/kg
• +Le palonosétron à la posologie recommandée a un volume de distribution d'environ 6,9 à 7,9 l/kg. Environ 62% du palonosétron est lié aux protéines plasmatiques.
• +Après l'administration par voie intraveineuse, un déclin initial des concentrations plasmatiques est suivi d'une lente élimination hors de l'organisme.
• +Métabolisme
• +Près de 50% du Palonosétron administré est métabolisé pour former deux métabolites primaires qui présentent moins de 1% d'activité d'antagoniste du récepteur 5-HT3 du palonosétron. In vitro, les études sur le métabolisme ont montré que le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, les CYP3A4 et CYP1A2 sont impliqués dans le métabolisme du palonosétron. Toutefois, les paramètres pharmacocinétiques cliniques ne sont pas significativement différents entre les substances induisant un métabolisme faible et complet des substrats de CYP2D6. Le palonosétron ni inhibe ni induit les isoenzymes du cytochrome P450 à des concentrations cliniquement pertinentes.
• +Élimination
• +Après une dose intraveineuse unique de 10 μg/kg [14C]-palonosétron, environ 80% de la dose a été récupéré dans les 144 heures dans l'urine, le palonosétron représentant environ 40% de la dose administrée, sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination terminale moyenne est d'environ 40 heures.
• +10% des patients ont une demi-vie d'élimination de plus de 100 heures. Après une administration en bolus unique chez les sujets sains, la clairance corporelle totale du palonosétron était de 173 ± 73 ml/min et la clairance rénale était de 53 ± 29 ml/min.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Personnes âgées: L'âge n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du palonosétron. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les personnes âgées.
• +Sexe: Le sexe n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du palonosétron. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en fonction du sexe.
• +Patients pédiatriques: Les données pharmacocinétiques de Palonosetron administré par voie IV en une dose unique sont issues d'un sous-groupe de patients pédiatriques atteints d'un cancer (n = 280) qui ont reçu 10 μg/kg ou 20 μg/kg. Une augmentation dose-proportionnelle de l'ASC moyenne a été observée lorsque la dose a été augmentée de 10 μg/kg à 20 μg/kg. Après une perfusion intraveineuse unique de Palonosetron 20 μg/kg, les concentrations plasmatiques maximales (CT) observées à la fin de la perfusion de 15 minutes ont été très variables dans toutes les tranches d'âge et avaient tendance à être plus faibles chez les patients âgés de moins de 6 ans que chez les patients pédiatriques plus âgés. Après administration d'une dose de 20 μg/kg, la demi-vie médiane était de 29,5 heures dans la population totale et allait de 20 à 30 heures selon les tranches d'âge.
• +Chez les patients âgés de 12 à 17 ans, la clairance corporelle totale (l/h/kg) a été comparable à celle observée chez des volontaires sains adultes. Il n'a pas été constaté de différences apparentes du volume de distribution exprimé en l/kg.
• +Tableau 4: Paramètres pharmacocinétiques chez des patients pédiatriques atteints d'un cancer après une perfusion intraveineuse de Palonosetron à la dose de 20 μg/kg en 15 minutes et chez des patients adultes atteints d'un cancer recevant des doses de 3 μg/kg et 10 μg/kg de palonosétron en bolus intraveineux.
• + Patients pédiatriques atteints d'un cancera Patients adultes atteints d'un cancerb
• + <2 ans 2 à <6 ans 6 à <12 ans 12 à <17 ans 3 μg/kg 10 μg/kg
• -t½, Stunden 24,0 28 23,3 30,5 56,4 (5,81) 49,8 (14,4)
• +t½, heures 24,0 28 23,3 30,5 56,4 (5,81) 49,8 (14,4)
• -Clearancec, l/h/kg 0,31 (34,7) 0,23 (51,3) 0,19 (46,8) 0,16 (27,8) 0,10 (0,04) 0,13 (0,05)
• -Verteilungsvolumenc,d,l/kg 6,08 (36,5) 5,29 (57,8) 6,26 (40,0) 6,20 (29,0) 7,91 (2,53) 9,56 (4,21)
• +Clairancec, l/h/kg 0,31 (34,7) 0,23 (51,3) 0,19 (46,8) 0,16 (27,8) 0,10 (0,04) 0,13 (0,05)
• +Volume de distributionc,d,l/kg 6,08 (36,5) 5,29 (57,8) 6,26 (40,0) 6,20 (29,0) 7,91 (2,53) 9,56 (4,21)
• -a PK-Parameter ausgedrückt als geometrischer Mittelwert (VK) ausser bei t1/2, für welche Medianwerte angegeben sind.
• -b PK-Parameter ausgedrückt als arithmetischer Mittelwert (SD).
• -c Clearance und Verteilungsvolumen wurden bei den Kindern und Jugendlichen aus den Dosisgruppen 10 μg/kg und 20 μg/kg gepoolt gewichtskorrigiert berechnet. Bei den Erwachsenen sind die verschiedenen Dosisstufen in der Spaltenüberschrift angegeben.
• -d Für die Kinder und Jugendlichen mit Krebserkrankungen ist das Vss, für die erwachsenen Krebspatienten das Vz angegeben.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Eine geringe bis mässige Nierenfunktionsstörung beeinflusst die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron nicht signifikant. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung ist die renale Clearance verringert, die Gesamtkörperclearance ist bei diesen Patienten jedoch der bei Gesunden ähnlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Für Hämodialysepatienten stehen keine pharmakokinetischen Daten zur Verfügung.
• -Leberfunktionsstörung
• -Die Leberfunktionsstörung beeinflusst die Gesamtkörperclearance von Palonosetron im Vergleich zu Gesunden nicht signifikant. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Genetischer Polymorphismus
• -Der genetische Polymorphismus CYP2D6 beeinflusst die Gesamtkörper-Clearance von Palonosetron im Vergleich zu Gesunden nicht signifikant. Aus diesem Grund ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.
• -Präklinische Daten
• -Präklinische Effekte wurden in den Tests zur Untersuchung der Reproduktionstoxizität und der Karzinogenität nur bei Expositionen beobachtet, die wesentlich über der Dosis lagen, die als maximale humane Dosis gilt, und haben somit keine grosse Relevanz für den klinischen Gebrauch. Palonosetron erwies sich in den Standard-Mutagenitätstests als nicht mutagen.
• -In Studien ausserhalb des klinischen Rahmens ergaben sich Hinweise darauf, dass Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen Ionenkanäle blockieren kann, die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligt sind und die Aktionspotentialdauer verlängern kann.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Den Infusionsschlauch vor und nach der Gabe von Palonosetron mit einer normalen physiologischen Lösung spülen.
• -Haltbarkeit
• -Jegliche nicht verbrauchte Lösung muss nach dem Öffnen der Ampulle entsorgt werden.
• -Aus mikrobiologischen Gründen ist die Lösung unmittelbar nach Anbruch der Ampulle zu verwenden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Den Behälter in der Originalverpackung, vor Licht geschützt und bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +a Paramètres PK exprimés sous forme de moyenne géométrique (CV), sauf pour les valeurs du t½ qui sont les valeurs médianes.
• +b Paramètres PK exprimés sous forme de moyenne arithmétique (ET).
• +c La clairance et le volume de distribution chez les patients pédiatriques ont été calculés à partir des deux groupes de doses 10 μg/kg et 20 μg/kg combinés avec ajustement en fonction du poids. Chez les adultes, les différentes doses sont indiquées dans le titre de la colonne.
• +d Le Vss est présenté pour les patients pédiatriques atteints d'un cancer, tandis que le Vz est présenté pour les patients adultes atteints d'un cancer.
• +Insuffisance rénale
• +Une insuffisance rénale légère à modérée n'influe pas significativement sur les paramètres pharmacocinétiques du palonosétron. Une insuffisance rénale sévère réduit la clairance rénale, toutefois, la clairance corporelle totale chez ces patients est similaire à celle des sujets sains. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les personnes avec insuffisance rénale.
• +Des données pharmacocinétique chez des patients sous hémodialyse ne sont pas disponibles.
• +Insuffisance hépatique
• +L'insuffisance hépatique n'influe pas significativement sur la clairance corporelle totale du palonosétron par rapport à celle des sujets sains. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les personnes avec insuffisance hépatique.
• +Polymorphismes génétique
• +Le polymorphisme génétique CYP2D6 n'influe pas significativement sur la clairance corporelle totale du palonosétron par rapport à celle des sujets sains. Pour cette raison un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire.
• +Données précliniques
• +Des effets précliniques ont été observés, dans les tests examinant la toxicité de reproduction et la carcinogenèse, uniquement en cas d'expositions considérées comme dépassant suffisamment l'exposition maximale chez l'être humain, ce qui est d'une faible pertinence pour l'utilisation clinique. Le palonosétron s'est démontré sans effet mutagène dans les tests standardisés de mutagénicité.
• +Des études effectuées en dehors des conditions cliniques indiquent que le palonosétron, seulement à de très fortes concentrations, peut bloquer les canaux ioniques qui interviennent dans la dépolarisation et la repolarisation ventriculaires, et prolonger la durée du potentiel d'action.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. Rincer le tuyau de perfusion avec une solution physiologique normale avant et après l'administration du palonosétron.
• +Stabilité
• +Après l'ouverture du flacon, toute la solution inutilisée doit être éliminée.
• +Après l'ouverture du flacon, pour des raisons microbiologiques, la solution devrait être utilisée immédiatement.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière, à témpérature ambiante (15 – 25°C).
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Palonosetron Labatec Inj Lös Flas 5 ml. (B)
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Palonosetron Labatec sol inj amp 5 ml. (B)
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -August 2016.
• +Mise à jour de l’information
• +Août 2016.