• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Metforminhydrochlorid.
• -Hilfsstoffe
• -Tablettenkern: Povidon K30, Magnesiumstearat, Povidon K90.
• -Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E 171), Macrogol 400.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Chlorhydrate de metformine.
• +Excipients
• +Noyau des comprimés: povidone K30, stéarate de magnésium, povidone K90.
• +Pellicule: hypromellose, dioxyde de titane (E 171), macrogol 400.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Therapie des Typ 2-Diabetes, insbesondere bei übergewichtigen Patienten, deren erhöhter Blutzucker sich durch eine Diät und körperliche Aktivität alleine nicht kontrollieren lässt. Metformin Spirig HC kann als Monotherapie oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika oder Insulin angewendet werden.
• -Als Ergänzung zur Insulintherapie bei Typ 1-Diabetes, insbesondere bei Vorliegen einer sekundären Insulinresistenz, wenn eine Behandlung mit Insulin nicht zu einer ausreichenden Blutzuckerkontrolle führt.
• -Dosierung/Anwendung
• -Allgemeine Dosierungsanweisungen
• -Zu Beginn der Behandlung sollte der Blutzuckerspiegel sorgfältig kontrolliert werden. Die Dosis wird für jeden Patienten individuell entsprechend den Stoffwechselparametern (Blutzucker, HbA1c) angepasst. Es wird empfohlen, mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und die Dosis schrittweise in Abhängigkeit vom Blutzucker zu erhöhen. Um Magen-Darm-Störungen vorzubeugen oder sie zu mildern, sollte die Tagesdosis Metformin auf 2 - 3 Einzeldosen aufgeteilt und während oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Eine schrittweise Dosiserhöhung zu Beginn der Therapie kann die gastrointestinale Verträglichkeit verbessern. Durch Verwendung dieses Arzneimittels kann nicht auf kalorien- und zuckerarme Diät und körperliche Aktivität verzichtet werden.
• -Die Filmtabletten sollten unzerkaut und mit etwas Wasser eingenommen werden. Die Filmtabletten Metformin Spirig HC 1000 mg haben eine Zierrille und sind nicht zur Dosierung der halben Dosis durch Teilen geeignet. Sie dürfen nur zum Zweck der erleichterten Einnahme geteilt werden und sind nachher gesamthaft einzunehmen.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Typ 2-Diabetes
• -Monotherapie
• -Die Therapie sollte mit 500 - 1000 mg Metformin täglich begonnen werden. In Abhängigkeit der Blutzuckerwerte kann die Dosis schrittweise alle 5 - 7 Tage um 500 mg bis zur optimalen Blutzuckereinstellung (maximale Tagesdosis 3000 mg) erhöht werden. Die mittlere Unterhaltsdosis beträgt 1500 - 2000 mg/Tag, wobei die tägliche Dosis von 2000 mg als optimal angesehen wird. Bei höheren Dosen soll die Tagesdosis auf 3 Einzeldosen morgens, mittags und abends verteilt werden.
• -Während der initialen Dosisanpassung sollten die Nüchternblutzuckerwerte zur Bestimmung des Ansprechens verwendet werden. Das therapeutische Ziel ist die Reduktion des Nüchternblutzuckers und des glykosylierten Hämoglobins (HbA1c) auf den Normalwert. Letzteres sollte alle 3 Monate kontrolliert werden.
• -Bei Wechsel von einem anderen oralen Antidiabetikum ist im Allgemeinen keine Ãœbergangsperiode erforderlich. Falls vorher mit einem Sulfonylharnstoffpräparat mit langer Eliminationshalbwertszeit behandelt wurde, ist der Patient sorgfältig zu überwachen, da es in diesem Fall zu Hypoglykämien kommen kann.
• -Kombination mit anderen oralen Antidiabetika
• -Die erforderliche Metformin-Dosis ist wie bei der Monotherapie durch individuelle Titration entsprechend dem Blutzucker bzw. dem glykosylierten Hämoglobin (HbA1c) unter der Berücksichtigung der Verträglichkeit der Arzneimittel festzulegen. Zu Beginn einer Kombinationsbehandlung ist eine sorgfältige Ãœberwachung der Blutzuckerwerte angeraten.
• -Kombination mit Insulin
• -Metformin und Insulin können, um eine bessere Blutzuckerkontrolle zu erreichen, kombiniert werden. Zusätzlich zu Metformin unter Beibehaltung der Metformin-Dosis kann bei nicht adäquater Blutzuckerkontrolle eine abendliche Insulindosis (z.B. Intermediärinsulin) gegeben werden.
• -Typ 1-Diabetes
• -Zu Beginn der Kombinationstherapie sollte der Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden. Wird Metformin bei Typ 1-Diabetes zusätzlich gegeben, wird es in der üblichen Anfangsdosis 500 - 1000 mg verwendet, solange der Insulinbedarf unterhalb von 40 Einheiten pro Tag liegt. Gleichzeitig wird die Insulindosis alle 2 Tage um 2 - 4 Einheiten herabgesetzt. Bei einem Insulinbedarf von mehr als 40 Einheiten täglich ist es empfehlenswert, die Kombination unter stationären Bedingungen einzuleiten. Am ersten Tag wird die Insulindosis um 30 - 50% reduziert; die weitere schrittweise Verringerung des Insulins erfolgt nach Massgabe der Laborbefunde.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Bei mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 - 59 ml/min, resp. geschätzte (estimated) glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 30 - 59 ml/min/1.73 m2) darf Metformin nur in Abwesenheit von anderen Faktoren, welche das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen, sowie unter Berücksichtigung folgender Dosisanpassungen verwendet werden: Die Therapie sollte mit 500 mg oder 850 mg Metformin pro Tag begonnen werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 1000 mg, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.
• -·Kreatinin-Clearance 45 - 59 ml/min, resp. eGFR 45 - 59 ml/min/1.73 m2: Die renale Funktion (Kreatinin-Clearance, resp. eGFR) soll engmaschig (alle 3 - 6 Monate) kontrolliert werden.
• -·Kreatinin-Clearance 30 - 44 ml/min, resp. eGFR 30 - 44 ml/min/1.73 m2: Die renale Funktion (Kreatinin-Clearance, resp. eGFR) soll engmaschig, mindestens alle 3 Monate, kontrolliert werden.
• -Sobald die Kreatinin-Clearance unter den Wert von 30 ml/min, resp. die eGFR unter den Wert von 30 ml/min/1.73 m2 fällt, muss die Behandlung mit Metformin sofort abgebrochen werden (siehe Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Ältere Patienten
• -Da bei älteren Patienten die Nierenfunktion eingeschränkt sein kann, sollte die Dosis von Metformin vorsichtig unter Berücksichtigung der Nierenfunktionsparameter angepasst werden. Eine regelmässige Ãœberprüfung der Nierenfunktion ist notwendig (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Anwendung von Metformin wurde bei Kindern ab 10 Jahren geprüft. Erfahrungen liegen nur für Dosen bis 2000 mg pro Tag und eine Behandlungsdauer von bis zu 4 Monaten vor. Metformin Spirig HC sollte bei Kindern unter 10 Jahren nicht angewendet werden. Als übliche Anfangsdosis gelten 500 oder 850 mg. Die maximale empfohlene Dosis ist 2000 mg verteilt auf 2 bis 3 Einzeldosen.
• -Kontraindikationen
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Metformin oder einem der Hilfsstoffe.
• -·Metabolische Azidose (z.B. Laktatazidose oder diabetische Ketoazidose).
• -·diabetisches Koma und Präkoma.
• -·Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, resp. eGFR < 30 ml/min/1.73 m2).
• -·akute Zustände, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie z.B. Dehydratation (Diarrhöe, wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen, z.B. der Harnwege, hohes Fieber, schwere hypoxische Zustände (Schock, Septikämie).
• -·Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen und somit zu einer Metforminakkumulation und Laktatazidose führen. Die Behandlung mit Metformin muss 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance < 60 ml/min, resp. die eGFR < 60 ml/min/1.73 m2 beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Ãœberprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -·Krankheiten (speziell akute Erkrankungen oder die Verschlimmerung einer chronischen Erkrankung), welche eine Gewebshypoxie verursachen, können wie z.B. dekompensierte Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt, Sepsis oder Schock. In diesen Situationen ist das Risiko für die Entwicklung einer Laktatazidose erhöht.
• -·Leberinsuffizienz.
• -·akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Laktatazidose
• -Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber ernste metabolische Komplikation. Risikofaktoren sind unter anderem schlecht kontrollierter Diabetes, Ketose, längeres Fasten, exzessiver Alkoholkonsum, schwere Infektionen, Leberinsuffizienz und alle Situationen, die mit Hypoxie einhergehen, z.B. bei dekompensierter Herzinsuffizienz oder bei akutem Herzinfarkt. Vorsicht ist auch erforderlich bei der Kombination von Metformin mit Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können, wie z.B. Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.
• -Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der renalen Dysfunktion und dem Alter des Patienten. Bei Behandlung mit Metformin muss die renale Funktion regelmässig überprüft werden. Insbesondere bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Ãœberwachung erforderlich.
• -Eine Laktatazidose kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten.
• -In den meisten der bisher bekannten Fälle von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einem akuten Nierenversagen oder an einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion. Besondere Vorsicht ist daher in Situationen geboten, in denen sich die Nierenfunktion akut verschlechtern kann, wie z.B. bei Dehydratation (schwerer Durchfall oder wiederholtes Erbrechen), Beginn einer Behandlung mit Antihypertensiva, Diuretika oder nicht-steroidalen Antirheumatika, welche zu einer akuten Verschlechterung der renalen Funktion führen können. Im Falle der oben beschriebenen akuten Beschwerden muss die Behandlung mit Metformin sofort unterbrochen werden. Folgende unspezifische Symptome können ein Zeichen einer Laktatazidose sein: Muskelkrämpfe, gastrointestinale Störungen wie Bauchschmerzen und schwere Asthenie.
• -Diagnose
• -Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert (< 7.35), Plasmalaktatspiegel > 5 mmol/l, vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.
• -Bei Verdacht auf eine Laktatazidose muss der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (vgl. Ãœberdosierung).
• -Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, exzessiven Alkoholkonsum, akut oder chronisch, zu vermeiden, da Alkohol den Effekt von Metformin auf den Laktatmetabolismus potenziert.
• -Der Arzt muss den Patienten über das Risiko und die Symptome einer Laktatazidose informieren. Zudem sollten die Patienten angewiesen werden, Metformin sofort abzusetzen und unverzüglich ärztliche Hilfe zu suchen. Bis zur Klärung der Situation bleibt die Metformin Behandlung unterbrochen. Bevor eine Wiederaufnahme der Metformin Behandlung in Betracht gezogen wird, sollten das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis sowie die renale Funktion abgeklärt werden.
• -Nierenfunktion
• -Bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, resp. eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 ist Metformin kontraindiziert (vgl. Kontraindikationen).
• -Bei mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 - 59 ml/min, resp. eGFR 30 - 59 ml/min/1.73 m2) darf Metformin nur in Abwesenheit von anderen Faktoren, welche das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen, verwendet werden (siehe Spezielle Dosierungsanweisungen).
• -Weil Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Kreatinin-Clearance, resp. eGFR vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden:
• -·mindestens einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion;
• -·mindestens alle 3 - 6 Monate bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance, resp. eGFR am unteren Limit des Normalbereichs, resp. zwischen 45 und 59 ml/min, sowie bei älteren Patienten;
• -·mindestens alle 3 Monate bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 44 ml/min, resp. mit einer eGFR zwischen 30 und 44 ml/min/1.73 m2.
• -Intensive Kontrollen und besondere Vorsicht sind in klinischen Situationen angezeigt, in denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Begleitmedikation akut verschlechtern kann, z.B. bei Dehydrierung (schwerer Durchfall oder lang anhaltendes Erbrechen), oder zu Beginn einer Therapie mit Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion akut verschlechtern können (z.B. Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidale Antirheumatika). Im Falle der oben beschriebenen akuten Beschwerden muss die Behandlung mit Metformin sofort vorübergehend unterbrochen werden.
• -Iodhaltige Kontrastmittel
• -Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen führen. Da dies zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen kann, muss die Behandlung mit Metformin 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance < 60 ml/min, resp. eGFR < 60 ml/min/1.73 m2 beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Ãœberprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat.
• -Kardiale Funktion
• -Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein höheres Risiko für Hypoxie und Niereninsuffizienz. In Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann eine Therapie mit Metformin erfolgen, wobei die kardiale und renale Funktion regelmässig überprüft werden sollen. Für Patienten mit akuter und dekompensierter Herzinsuffizienz ist Metformin kontraindiziert.
• -Chirurgische Eingriffe
• -Metformin muss 48 Stunden vor einer geplanten Operation unter Narkose, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie mit Metformin darf frühestens 48 Stunden nach dem Eingriff und nur nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nachdem eine Ãœberprüfung der Nierenfunktion keine weitere Verschlechterung ergeben hat, fortgeführt werden.
• -Sonstige Vorsichtsmassnahmen
• -·Alle Patienten sollten die Diät mit regelmässiger Kohlenhydrateinnahme über den Tag verteilt weiterführen. Ãœbergewichtige Patienten sollten eine kalorien- und fettreduzierte Diät einhalten.
• -·Die üblicherweise zur Diabetesüberwachung durchgeführten Labortests sollten regelmässig durchgeführt werden und ziehen gegebenenfalls eine Dosisanpassung nach sich.
• -· Unter Langzeitbehandlung mit Metformin kann der Vitamin B12 Blutspiegel abnehmen (vgl. Unerwünschte Wirkungen). Das Risiko eines Vitamin B12 Mangels steigt mit zunehmender Metformin-Dosis und Behandlungsdauer. Es wird empfohlen, die Vitamin B12 Serumspiegel in regelmässigen Abständen (z.B. jährlich) zu kontrollieren, insbesondere bei Patienten mit Anämie oder peripherer Neuropathie.
• -·Bei operativen Eingriffen oder anderen Ursachen für eine Dekompensation des Diabetes sollte die Applikation von Insulin in Erwägung gezogen werden.
• -·Metformin alleine führt nicht zu Hypoglykämien. Jedoch ist Vorsicht geboten, sobald Metformin in Kombination mit Insulin, Sulfonylharnstoffen oder anderen hypoglykämischen Wirkstoffen angewandt wird.
• -Interaktionen
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Metformin Spirig HC sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Metformin Spirig HC sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.
• -Interaktionen, welche die Wirkung von Metformin Spirig HC beeinflussen
• -Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung
• -Glukokortikoide (systemisch und lokal), β2-Sympathomimetica, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.
• -Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung
• -Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.
• -Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9 - 20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
• -Cimetidin erhöht die Cmax von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.
• -Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β1-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.
• -Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.
• -Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin
• -H2-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen.
• -Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.
• -Interaktionen, welche die unerwünschten Wirkungen von Metformin erhöhen
• -Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.
• -Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.
• -Verstärkung oder Abschwächung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin
• -Metformin fungiert als Substrat der organischen Kationentransporter (organic cation transporters) OCT1 und OCT2.
• -Eine gleichzeitige Anwendung von Metformin mit:
• -·Substraten/Inhibitoren der OCT1 wie z.B. Verapamil kann die Wirksamkeit reduzieren.
• -·Induktoren der OCT1 wie z.B. Rifampicin können die gastrointestinale Absorption sowie die Wirksamkeit erhöhen.
• -·Substraten/Inhibitoren der OCT2 wie Cimetidin, Dolutegravir, Crizotinib, Olaparib, Daclatasvir, Vandetanib kann die renale Elimination erniedrigen und so zu einer erhöhten Plasmakonzentration führen.
• -Daher ist Vorsicht geboten, wenn diese Arzneimittel mit Metformin zusammen angewendet werden und gegebenenfalls muss eine entsprechende Anpassung der Metformin-Dosis in Betracht gezogen werden, speziell bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
• -Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose.
• -Interaktionen, welche die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen
• -Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.
• -Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.
• -Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.
• -Weitere Interaktionen
• -Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Die ungenügende Kontrolle eines Diabetes während der Schwangerschaft (gestationsbedingt oder vorbestehender Typ 2-Diabetes) erhöht das Risiko für schwangerschaftsbedingte Hypertonie und Präeklampsie sowie kongenitaler Missbildungen und steigert die perinatale Mortalität.
• -Tierexperimentelle Studien mit Metformin ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (vgl. Präklinische Daten).
• -Weitreichende klinische Erfahrungen mit Metformin an schwangeren Frauen (mehrere Tausend Schwangerschaftsverläufe) ergaben keine Hinweise auf negative Schwangerschaftsergebnisse, ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität der Substanz.
• -Die Exposition gegenüber Metformin in utero (speziell während des 2. und 3. Trimesters) kann ein reduziertes Geburtsgewicht («small for gestational age») verursachen. Die Beurteilung der Relevanz dieses Effekts und seines Verlaufs über die Entwicklung der Kinder ist nicht vollständig geklärt. Bis zum Alter von 4 Jahren zeigten sich keine negativen Auswirkungen auf die motorisch-soziale Entwicklung.
• -Bei entsprechender klinischer Indikation kann die Anwendung von Metformin bei Frauen, die schwanger sind oder beabsichtigen, schwanger zu werden in Erwägung gezogen werden.
• -Zur Verhinderung eines reduzierten Geburtsgewichts soll die fetale Entwicklung engmaschig kontrolliert werden. Beim Vorliegen von Risikofaktoren für ein reduziertes Geburtsgewicht (z.B. intrauterine Wachstumsretardierung, Rauchen, schwerwiegende Nierenfunktionseinschränkung, niedriger BMI) sollte die Behandlung abgebrochen bzw. keine Behandlung mit Metformin initiiert werden.
• -Stillzeit
• -Metformin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Die zur Verfügung stehenden limitierten Daten schliessen das theoretische Risiko von Hypoglykämien beim gestillten Kind nicht aus. Die Entscheidung, Metformin abzusetzen oder abzustillen, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Arzneimittels für die Mutter und des potentiellen Risikos für das Kind getroffen werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Metformin bewirkt in Monotherapie keine Hypoglykämie und hat deshalb keinen Effekt auf die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen. Die Patienten sollten auf die Symptome eines Blutzuckerabfalls und dessen Auswirkungen auf die Konzentration aufmerksam gemacht werden, wenn Metformin in Kombination mit anderen Antidiabetika angewendet wird.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die nach Einnahme von Metformin Spirig HC auftreten können. Art und Schwere der unerwünschten Wirkungen sind bei pädiatrischen Patienten (10 - 16 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind gastrointestinale Beschwerden (s. unten). Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥ 10%; häufig: ≥ 1%, < 10%; gelegentlich: ≥ 0.1%, < 1%; selten: ≥ 0.01%, < 0.1%; sehr selten: < 0.01%.
• -Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems
• -Häufig: Vitamin B12 Mangel. Bei Patienten mit megaloblastischer Anämie wird empfohlen, eine solche Äthiologie in Betracht zu ziehen (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 - 5 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Häufig: Metallgeschmack (3%).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (5 - 15%) wie z.B. Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen, Appetitverlust.
• -Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr selten: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Auch bei Einnahme extrem hoher Metformin-Dosen (bis 85 g) wurden keine Hypoglykämien beobachtet, jedoch trat unter diesen Umständen eine Laktatazidose auf. Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und bedingt die Hospitalisation des Patienten (vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Sowohl Laktat als auch Metformin werden durch Hämodialyse eliminiert.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement du diabète de type 2, notamment chez les patients en excès pondéral, lorsque le régime alimentaire et l'activité physique ne suffisent pas à normaliser la glycémie. Metformine Spirig HC peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou de l'insuline.
• +En complément d'une insulinothérapie de diabète de type 1, notamment en présence d'une résistance secondaire à l'insuline, lorsqu'un traitement par l'insuline ne permet pas de contrôler suffisamment la glycémie.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Instructions générales de dosage
• +Au début du traitement, le taux de glycémie doit être surveillé soigneusement. La dose est adaptée individuellement à chaque patient en fonction des paramètres métaboliques (glycémie, HbA1c). Il est recommandé de commencer le traitement par une posologie faible, puis titrer les doses progressivement en fonction de la glycémie. Pour éviter ou atténuer les troubles gastro-intestinaux, la dose journalière de metformine devrait être répartie sur 2 - 3 prises individuelles, administrées pendant ou après les repas. Une augmentation progressive des doses au début du traitement peut améliorer la tolérance gastro-intestinale. L'emploi de ce médicament ne dispense pas d'un régime hypocalorique et pauvre en glucose ni d'activité physique.
• +Il faut avaler les comprimés pelliculés avec un peu d'eau, sans les croquer. Les comprimés pelliculés de Metformin Spirig HC 1000 mg ont une rainure décorative et ne conviennent pas pour le dosage de la demi-dose par division. Ils ne peuvent être divisés que pour faciliter la prise et doivent ensuite être pris en entier.
• +Posologie usuelle
• +Diabète de type 2
• +Monothérapie
• +Le traitement devrait commencer avec 500 - 1000 mg de metformine par jour. En fonction des taux de glycémie, la dose peut être augmentée progressivement de 500 mg tous les 5 - 7 jours jusqu'au contrôle optimal de la glycémie (dose journalière maximale 3000 mg). La dose d'entretien moyenne est de 1500 - 2000 mg/jour, la dose journalière optimale étant de 2000 mg. En cas de posologies plus élevées, il est recommandé de répartir la dose journalière sur 3 prises individuelles, matin, midi et soir.
• +Pendant l'adaptation posologique initiale, les taux de la glycémie à jeun devraient servir à déterminer la réponse. L'objectif thérapeutique vise à normaliser la glycémie à jeun et le taux d'hémoglobine glycosylée (HbA1c). Ce dernier devrait être contrôlé tous les 3 mois.
• +En cas de remplacement d'un autre antidiabétique oral, il n'est généralement pas nécessaire de respecter une phase de transition. Si le patient était traité auparavant par une sulfonylurée à longue demi-vie d'élimination, il doit être surveillé étroitement en raison du risque d'hypoglycémie.
• +Association avec d'autres antidiabétiques oraux
• +La dose de metformine nécessaire est, comme en cas de monothérapie, à ajuster par titration individuelle en fonction de la glycémie ou de l'hémoglobine glycosylée (HbA1c) en tenant compte de la tolérance du médicament. Au début d'un traitement par une association, il est conseillé de contrôler attentivement les taux de glycémie.
• +Association avec de l'insuline
• +La metformine et l'insuline peuvent être associées pour améliorer le contrôle de la glycémie. Lorsque le contrôle de la glycémie est insuffisant, la posologie habituelle de metformine peut être complétée par une dose d'insuline le soir (p.ex. insuline intermédiaire).
• +Diabète de type 1
• +Au début du traitement par une association, le taux de glycémie doit être suivi étroitement. Si la metformine est administrée en plus lors de diabète de type 1, c'est à la dose initiale usuelle de 500 - 1000 mg, tant que le besoin en insuline est inférieur à 40 unités par jour. Simultanément, la dose d'insuline est diminuée de 2 à 4 unités tous les deux jours. Si les besoins d'insuline dépassent 40 unités par jour, il est recommandé d'initier l'association en milieu hospitalier. La dose d'insuline sera diminuée le premier jour de 30 à 50%, puis progressivement en fonction des données de laboratoire.
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30 à 59 ml/min ou taux de filtration glomérulaire estimé TFGe: 30 à 59 ml/min/1.73 m2), la metformine ne doit être utilisée qu'en l'absence d'autres facteurs augmentant le risque d'acidose lactique ainsi qu'en tenant compte des ajustements posologiques suivants: le traitement doit être instauré avec 500 mg ou 850 mg de metformine par jour. La dose journalière maximale est de 1000 mg, en deux doses individuelles.
• +·clairance de la créatinine de 45 à 59 ml/min ou TFGe de 45 à 59 ml/min/1.73 m2: la fonction rénale (clairance de la créatinine ou TFGe) doit être fréquemment contrôlée (tous les 3 à 6 mois);
• +·clairance de la créatinine de 30 à 44 ml/min ou TFGe de 30 à 44 ml/min/1.73 m2: la fonction rénale (clairance de la créatinine ou TFGe) doit être fréquemment contrôlée, au moins tous les 3 mois.
• +Dès que la clairance de la créatinine chute en dessous de 30 ml/min ou le TFGe en dessous de 30 ml/min/1.73 m2, le traitement par metformine doit immédiatement être interrompu (cf. Contre-indications et Mises en garde et précautions).
• +Patients âgés
• +Etant donné que la fonction rénale peut être limitée chez les patients âgés, la dose de metformine devrait être ajustée avec prudence en tenant compte des paramètres de la fonction rénale. Un contrôle régulier de la fonction rénale est nécessaire (cf. Mises en garde et précautions).
• +Enfants et adolescents
• +L'administration de metformine a été étudiée chez les enfants à partir de 10 ans. Des données ne sont à disposition que pour des doses jusqu'à 2000 mg par jour et pour une durée de traitement jusqu'à 4 mois. Metformine Spirig HC ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 10 ans. La dose initiale habituelle est de 500 ou 850 mg. La dose maximale recommandée est de 2000 mg, en 2 à 3 doses individuelles.
• +Contre-indications
• +·hypersensibilité à la metformine ou à l'un des excipients;
• +·acidose métabolique (p.ex. acidose lactique ou acidocétose diabétique);
• +·coma et précoma diabétiques;
• +·insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 ml/min ou TFGe < 30 ml/min/1.73 m2).
• +·pathologies aiguës comportant un risque d'altération de la fonction rénale telles que déshydratation (diarrhées, vomissements répétés), infections graves, p.ex. des voies urinaires, fièvre élevée, états hypoxiques sévères (choc, septicémie);
• +·l'application intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale et ainsi une accumulation de metformine et une acidose lactique. Le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est < 60 ml/min ou le TFGe < 60 ml/min/1.73 m2. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n'a été mise en évidence lors de l'examen de la fonction rénale 48 h après l'examen par agent de contraste (cf. Mises en garde et précautions);
• +·maladies (en particulier les maladies aiguës ou l'aggravation d'une maladie chronique) pouvant causer une hypoxie tissulaire, p.ex.: insuffisance cardiaque décompensée, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, septicémie et choc. Dans ces situations, le risque de développement d'une acidose lactique est accru;
• +·insuffisance hépatique;
• +·intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme.
• +Mises en garde et précautions
• +Acidose lactique
• +L'acidose lactique est une complication métabolique très rare, mais grave. Les facteurs de risque sont notamment un diabète mal équilibré, la cétose, le jeûne prolongé, la consommation excessive d'alcool, les infections graves, l'insuffisance hépatique, ainsi que toute affection associée à une hypoxie, par exemple en cas d'insuffisance cardiaque décompensée ou d'infarctus aigu du myocarde. La prudence est également de rigueur lorsque la metformine est associée à des médicaments pouvant provoquer une acidose lactique, tels que les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
• +Le risque d'acidose lactique augmente avec le degré de dysfonctionnement rénal et l'âge du patient. Lors du traitement par metformine, la fonction rénale doit être contrôlée régulièrement. Une surveillance attentive est nécessaire, notamment chez les personnes âgées.
• +Une acidose lactique peut survenir en cas d'accumulation de metformine.
• +Dans la plupart des cas d'acidose lactique sous metformine connus à ce jour, les patients concernés souffraient d'insuffisance rénale aiguë ou d'une dégradation aiguë de la fonction rénale. Une prudence particulière est donc de rigueur dans les situations où la fonction rénale peut se dégrader de manière aiguë, par exemple en cas de déshydratation (diarrhée sévère ou vomissement répété), d'instauration d'un traitement par antihypertenseurs, diurétiques ou anti-inflammatoires non stéroïdiens pouvant entraîner une dégradation aiguë de la fonction rénale. En cas de survenue des troubles aigus décrits précédemment, le traitement par la metformine doit immédiatement être arrêté. Les symptômes non spécifiques suivants peuvent être un signe d'acidose lactique: crampes musculaires, troubles gastro-intestinaux, tels que douleurs abdominales et asthénie sévère.
• +Diagnostic
• +L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, une hypothermie suivie d'un état comateux. Le diagnostic est basé sur les analyses de laboratoire suivantes: abaissement du pH sanguin (< 7.35), lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, élévation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates.
• +Devant toute suspicion d'acidose lactique, il faut hospitaliser immédiatement le malade. L'hémodialyse est la mesure la plus efficace pour éliminer aussi bien le lactate que la metformine (cf. Surdosage).
• +Il convient d'informer les patients qu'ils doivent éviter une consommation excessive d'alcool, aiguë ou chronique, car l'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate.
• +Le médecin doit informer le patient sur le risque et les symptômes d'une acidose lactique. Il faut demander aux patients d'arrêter immédiatement la metformine et de consulter sans délai un médecin en cas de suspicion d'acidose lactique. Le traitement par la metformine est interrompu tant que la situation n'est pas clarifiée. Le rapport risque-bénéfice individuel et la fonction rénale doivent être examinés avant d'envisager une reprise du traitement par la metformine.
• +Fonction rénale
• +La metformine est contre-indiquée en cas de clairance de la créatinine < 30 ml/min ou TFGe < 30 ml/min/1.73 m2 (cf. Contre-indications).
• +En cas d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 59 ml/min ou TFGe de 30 à 59 ml/min/1.73 m2), la metformine ne doit être utilisée qu'en l'absence d'autres facteurs augmentant le risque d'acidose lactique (cf. Instructions spéciales pour le dosage).
• +En raison de l'élimination de la metformine par voie rénale, il convient de contrôler la clairance de la créatinine ou le TFGe régulièrement avant et après l'instauration du traitement:
• +·au moins une fois par an chez les patients dont la fonction rénale est normale;
• +·au moins tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la clairance de la créatinine ou le TFGe se situe à la limite inférieure de l'intervalle de référence ou entre 45 et 59 ml/min, ainsi que chez les patients âgés;
• +·au moins tous les 3 mois chez les patients dont la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 44 ml/min ou le TFGe entre 30 et 44 ml/min/1.73 m2.
• +Des contrôles intensifs et une prudence particulière sont de mise lors de situations cliniques dans lesquelles la fonction rénale peut se détériorer de manière aiguë en raison de facteurs prédisposants sous-jacents ou de l'utilisation éventuelle de médication concomitante, p.ex. en cas de déshydratation (diarrhée sévère ou vomissements durables) ou au début d'un traitement par des médicaments pouvant entraîner une dégradation aiguë de la fonction rénale (par ex. diurétiques, antihypertenseurs ou anti-inflammatoires non stéroïdiens). En cas de survenue des troubles aigus décrits précédemment, le traitement par la metformine doit immédiatement être interrompu de manière provisoire.
• +Produits de contraste iodés
• +L'application intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode en vue d'examens radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. Etant donné que ceci peut entraîner une accumulation de metformine et une acidose lactique, le traitement par metformine doit être interrompu 48 h avant un tel examen si la clairance de la créatinine est < 60 ml/min ou le TFGe < 60 ml/min/1.73 m2. Le traitement par metformine ne doit être poursuivi que si aucune autre aggravation n'a été mise en évidence lors de l'examen de la fonction rénale 48 h après l'examen utilisant des agents de contraste.
• +Fonction cardiaque
• +Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque présentent un risque accru d'hypoxie et d'insuffisance rénale. Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique stable, un traitement par metformine est possible, la fonction cardiaque et la fonction rénale devant être contrôlées régulièrement. La metformine est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque aiguë et décompensée.
• +Interventions chirurgicales
• +Le traitement par la metformine doit être suspendu 48 heures avant une intervention chirurgicale prévue sous narcose, anesthésie spinale ou péridurale. Le traitement par metformine ne peut être réinstauré qu'au plus tôt 48 h après l'intervention et seulement après reprise de l'alimentation orale et à condition qu'un contrôle de la fonction rénale n'est pas révélé d'aggravation.
• +Autres précautions
• +·Tous les patients devraient poursuivre le régime avec des prises régulières de glucides réparties pendant la journée. Les patients en excès pondéral doivent suivre un régime hypocalorique et pauvre en matière grasse.
• +·Les analyses de laboratoire doivent être effectuées à intervalles réguliers pour surveiller le diabète et nécessitent éventuellement un ajustement posologique.
• +·Au cours d’un traitement à long terme par la metformine, le taux sanguin de vitamine B12 peut diminuer (cf. Effets indésirables). Le risque d’une carence en vitamine B12 augmente avec la dose de metformine et la durée du traitement. Il est recommandé de contrôler le taux sérique de vitamine B12 à intervalles réguliers (par ex. chaque année), en particulier chez les patients souffrant d’anémie ou de neuropathie périphérique.
• +·Lors d'interventions chirurgicales ou d'autres causes d'une décompensation du diabète, l'administration d'insuline devrait être envisagée.
• +·La metformine seule n'entraîne pas d'hypoglycémies. La prudence est cependant de rigueur dès que la metformine est associée à l'insuline, aux sulfonylurées ou à d'autres substances hypoglycémiantes.
• +Interactions
• +Lors de l'administration simultanée des médicaments indiqués ci-dessous et de Metformine Spirig HC, ainsi que de l'arrêt de ces médicaments au cours du traitement par Metformine Spirig HC, la glycémie doit être contrôlée étroitement. Les patients doivent être informés en conséquence. Si nécessaire, la posologie du traitement antidiabétique doit être ajustée pendant la durée de la thérapie concomitante.
• +Interactions influençant l'effet de Metformine Spirig HC
• +Diminution de l'effet hypoglycémiant
• +Les glucocorticoïdes (voie systémique et locale), les β2-sympathomimétiques, les diurétiques, les phénothiazines (p.ex. chlorpromazine), les hormones thyroïdiennes, les estrogènes, les contraceptifs oraux, les hormones de substitution, la phénytoïne, l'acide nicotinique, les antagonistes calciques, l'isoniazide et le tétracosactide peuvent augmenter la glycémie.
• +Renforcement de l'effet hypoglycémiant
• +Le furosémide augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 22%, ASC de 15%) sans modification significative de la clairance rénale.
• +La nifédipine augmente la concentration plasmatique de la metformine (Cmax de 20%, ASC de 9-20%) par l'augmentation de l'absorption de metformine.
• +La cimétidine augmente la Cmax de la metformine de 60% et l'ASC de 40%. La demi-vie d'élimination de la metformine n'est pas influencée. D'autres substances (amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, quinine, ranitidine, triamtérène, triméthoprime ou vancomycine), éliminées par une sécrétion rénale tubulaire active, sont susceptibles d'entraîner une interaction avec la metformine. Les patients traités par ces médicaments doivent donc être surveillés étroitement lors du traitement par la metformine.
• +La glycémie peut également être diminuée par des bêtabloquants, de façon toutefois nettement moins intense avec les bêtabloquants cardio-sélectifs (β1-sélectifs) qu'avec les non cardio-sélectifs.
• +L'administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO et d'antidiabétiques oraux peut améliorer la tolérance au glucose et renforcer l'effet hypoglycémiant.
• +La consommation simultanée d'alcool peut renforcer l'effet hypoglycémiant de la metformine jusqu'au coma hypoglycémique.
• +Renforcement ou diminution de l'effet hypoglycémiant de la metformine
• +Les antagonistes H2, la clonidine et la réserpine peuvent renforcer ou atténuer l'effet de la metformine.
• +Des troubles de la glycémie (y compris hyper- ou hypoglycémie) ont été observés lors de l'administration simultanée de quinolones et de metformine.
• +Interactions pouvant augmenter les effets indésirables de la metformine
• +Diurétiques: une acidose lactique peut survenir en raison d'un trouble de la fonction rénale lié à la prise de diurétiques (particulièrement de l'anse). En outre, les diurétiques peuvent exercer un effet hyperglycémiant.
• +Produits de contraste iodés: pour les interactions avec les produits de contraste iodés et le risque d'une acidose lactique voir la rubrique Mises en garde et précautions.
• +Renforcement ou diminution de l'effet hypoglycémiant de la metformine
• +La metformine agit comme un substrat des transporteurs de cations organiques (organic cation transporters) OCT1 et OCT2.
• +Une administration simultanée de metformine avec:
• +·des substrats/inhibiteurs de l'OCT1, tels que le vérapamil, peut réduire l'efficacité;
• +·des inducteurs de l'OCT1, tels que la rifampicine, peut augmenter l'absorption gastro-intestinale ainsi que l'efficacité;
• +·des substrats/inhibiteurs de l'OCT2, tels que la cimétidine, le dolutégravir, le crizotinib, l'olaparib, le daclatasvir, le vandétanib, peut réduire l'élimination rénale et ainsi entraîner une augmentation de la concentration plasmatique.
• +La prudence est donc de rigueur lorsque ces médicaments sont administrés conjointement à la metformine, et un ajustement pertinent de la dose de metformine doit être le cas échéant envisagé, en particulier chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.
• +Alcool: le risque d'acidose lactique est majoré sous metformine par une intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne antérieur ou en présence de dénutrition ou d'insuffisance hépatique.
• +Interactions influençant l'effet d'autres substances
• +La metformine abaisse la concentration plasmatique du furosémide (Cmax de 33%, ASC de 12%) dont la demi-vie terminale est réduite de 32% sans modification de sa clairance rénale.
• +L'effet du phenprocoumone peut être diminué, car son élimination est accélérée par la metformine.
• +Des études d'interactions avec le glibenclamide, la nifédipine, l'ibuprofène ou le propranolol n'ont révélé aucun effet d'importance clinique sur les paramètres pharmacocinétiques de ces substances.
• +Autres interactions
• +Sous l'influence de substances à action sympatholytique (p.ex. bêtabloquants, clonidine, guanéthidine, réserpine), la perception des signes avant-coureurs d'une hypoglycémie peut être masquée.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Le contrôle insuffisant d'un diabète pendant la grossesse (diabète gestationnel ou diabète de type 2 préexistant) augmente d'une part le risque d'hypertension gestationnelle et de pré-éclampsie ainsi que de malformations congénitales et d'autre part la mortalité périnatale.
• +Les études chez l'animal n'ont révélé aucun signe de toxicité sur la reproduction (voir Données précliniques).
• +Les vastes données cliniques sur la metformine chez la femme enceinte (plusieurs milliers de grossesses) n'ont pas montré de signes d'effets négatifs sur la grossesse, de risque accru de malformation ou de toxicité fÅ“tale/néonatale de cette substance.
• +L'exposition à la metformine in utero (en particulier au cours des 2e et 3e trimestres) peut entraîner une réduction du poids à la naissance ('small for gestational age'). L'évaluation de la pertinence de cet effet et de son évolution sur le développement des enfants n'est pas entièrement clarifiée. Jusqu'à l'âge de 4 ans, aucun effet négatif sur le développement moteur et social n'a été constaté.
• +En cas d'indication clinique, l'utilisation de la metformine peut être envisagée chez les femmes enceintes ou ayant l'intention de le devenir.
• +Le développement du fÅ“tus doit être étroitement surveillé pour prévenir toute réduction du poids à la naissance. En présence de facteurs de risque de poids réduit à la naissance (par exemple, retard de croissance intra-utérin, tabagisme, insuffisance rénale sévère, faible IMC), le traitement par la metformine doit être interrompu ou ne pas être instauré.
• +Allaitement
• +La metformine passe dans le lait maternel. Les données limitées à disposition ne permettent pas d'exclure un risque théorique d'hypoglycémie chez l'enfant allaité. La décision d'arrêter la metformine ou d'arrêter l'allaitement doit être prise en prenant en considération l'utilité du médicament pour la mère et le risque potentiel pour l'enfant.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Administrée en monothérapie, la metformine n'entraîne pas d'hypoglycémie et n'a donc pas d'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Si la metformine est associée à d'autres antidiabétiques, les patients devront être sensibilisés aux symptômes liés à une chute de glycémie et à l'effet de celle-ci sur la vigilance.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables observés lors de l'administration de Metformine Spirig HC sont énumérés ci-dessous. Le type et la sévérité des effets indésirables chez les patients pédiatriques (10 - 16 ans) sont comparables à ceux des adultes. Les effets indésirables les plus souvent observés sont des troubles gastro-intestinaux (voir ci-après). Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent: ≥ 10%; fréquent: ≥ 1%, < 10%; occasionnel: ≥ 0.1%, < 1%; rare: ≥ 0.01%, < 0.1%; très rare: < 0.01%.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquent: carence en vitamine B12. Chez les patients souffrant d’anémie mégaloblastique, il est recommandé de prendre une telle éthiologie en considération (cf. Mises en garde et précautions).
• +Des cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d’anémie hémolytique.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très rare: acidose lactique (incidence 3 - 5 cas/100'000 années-patients, cf. Mises en garde et précautions).
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: sensation de goût métallique (3%).
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: troubles gastro-intestinaux (5 - 15%) p.ex. nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, perte d'appétit.
• +Ces symptômes surviennent généralement en début de traitement et disparaissent généralement spontanément.
• +Affections hépatobiliaires
• +Très rare: valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique, p.ex. taux de transaminases accrus ou hépatite (réversibles après l'arrêt du traitement avec la metformine)
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très rares: réactions de la peau comme érythème, prurit, urticaire.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Même lors de l'administration de doses de metformine extrêmement élevées (jusqu'à 85 g), aucune hypoglycémie n'a été observée; en revanche, une acidose lactique a été constatée dans ces conditions. L'acidose lactique est une urgence médicale et requiert l'hospitalisation du patient (cf. Mises en garde et précautions). L'hémodialyse élimine aussi bien le lactate que la metformine.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Metformin ist ein Biguanid, welches sowohl basal als auch postprandial erhöhte Blutzuckerspiegel senkt. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie. Metformin senkt basal erhöhte Insulinspiegel und vermindert in Kombination mit Insulin den Insulinbedarf.
• -Die blutzuckersenkende Wirkung von Metformin beruht auf mehreren Mechanismen:
• -·Metformin senkt die Glukoseproduktion in der Leber.
• -·Metformin erleichtert die periphere Glukoseaufnahme und -verwertung, teilweise durch Verstärkung der Insulinwirkung.
• -·Metformin verändert den Glukoseumsatz im Darm: Die Aufnahme aus dem Blutkreislauf wird erhöht und die Absorption aus der Nahrung vermindert. Weitere dem Darm zugeschriebene Mechanismen sind eine verstärkte GLP-1-Freisetzung (Glucagon-like Peptide 1) und eine Abnahme der Gallensäureresorption. Metformin verändert das Darmmikrobiom.
• -·Bei Personen mit erhöhten Blutfettwerten kann Metformin das Lipidprofil verbessern.
• -·Metformin bewirkt eine Stabilisierung oder mässige Reduktion des Körpergewichts.
• -Einige, wenn auch nicht alle dieser Wirkungen werden über eine Aktivierung des AMPK (Adenosinmonophosphat-aktivierte Proteinkinase)-Signalwegs und die Darm-Hirn-Leber-Achse vermittelt.
• -Pharmakodynamik
• -Keine Daten vorhanden.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Typ 2-Diabetes
• -In der prospektiven randomisierten UKPDS-Studie (United Kingdom Prospective Diabetes Study) konnte der Langzeit-Nutzen der intensiven Blutzuckerkontrolle beim Typ 2-Diabetes nachgewiesen werden. Bei übergewichtigen Patienten senkte die Behandlung (nach Fehlschlagen von diätetischen Massnahmen) mit Metformin signifikant das relative Risiko Diabetes-bedingter Komplikationen um 32%. Bei Metformin fanden sich 29.8 Ereignisse/1000 Patientenjahre, bei konventioneller Therapie (primär alleinige Diät) 43.3 Ereignisse/1000 Patientenjahre, p = 0.002. Bei Behandlung mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin war das relative Risiko um 7% gegenüber der konventionellen Therapie reduziert (40.1 Ereignisse/1000 Patientenjahre). Im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen oder Insulin war Metformin also besser wirksam (p = 0.003). Weiterhin reduzierte die Behandlung mit Metformin bei übergewichtigen Typ 2-Diabetikern ohne symptomatische Herzerkrankung bei Diagnosestellung das relative Risiko von Myokardinfarkten (um 39%), von letal verlaufenden Myokardinfarkten (um 50%) und der Gesamtmortalität (um 36%).
• -Pädiatrie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Metformin bei Kindern und Jugendlichen wurden in einer randomisierten Doppelblind-Studie an 82 Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 - 16 Jahren geprüft. Die Abnahme der Nüchternblutglukosespiegel betrug -2.4 mmol/l (-42.9 mg/dl) für Metformin im Vergleich zu +1.2 mmol/l (+21.4 mg/dl) für Placebo (p < 0.001). Die durchschnittlichen HbA1c-Werte waren für Metformin signifikant tiefer als für Placebo (7.5 vs. 8.6%, p < 0.001). Metformin zeigte keinerlei negative Auswirkungen auf das Körpergewicht oder das Lipidprofil. Die an Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen entsprachen denen für Erwachsene unter Metformintherapie.
• -Typ 1-Diabetes
• -Bei Typ 1-Diabetes gibt es Daten für die Anwendung von Metformin als Zusatz zur Insulintherapie. Adäquate kontrollierte klinische Studien zur Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses liegen nicht vor.
• -Pharmakokinetik
• +Mécanisme d'action
• +La metformine est un biguanide qui réduit les taux de glycémie élevés tant au niveau basal que postprandial. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et n'entraîne donc pas d'hypoglycémie. La metformine réduit les taux élevés d'insuline basale et, en combinaison avec l'insuline, en diminue les besoins.
• +L'effet hypoglycémiant de la metformine repose sur plusieurs mécanismes:
• +·La metformine réduit la production de glucose dans le foie.
• +·La metformine facilite l'absorption et l'utilisation périphériques du glucose, en partie en renforçant l'action de l'insuline.
• +·La metformine modifie le métabolisme du glucose dans les intestins: l'absorption par la circulation sanguine est augmentée et celle par l'alimentation est diminuée. Parmi les autres mécanismes attribués à l'intestin figurent également une augmentation de la libération de GLP-1 (glucagon-like peptide 1) et une diminution de la résorption des acides biliaires. La metformine modifie le microbiome intestinal.
• +·Chez les personnes présentant des taux élevés de lipides sanguins, la metformine peut améliorer le profil lipidique.
• +·La metformine stabilise ou réduit de manière modérée le poids corporel.
• +Certains de ces effets, mais pas tous, sont médiés par l'activation de la voie de signalisation de l'AMPK (adénosine monophosphate-activated proteine kinase) et l'axe intestin-cerveau-foie.
• +Pharmacodynamique
• +Pas de données disponibles.
• +Efficacité clinique
• +Diabète de type 2
• +L'étude prospective randomisée UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) a permis de démontrer le bénéfice à long terme du contrôle intensif de la glycémie chez le diabétique de type 2. Chez les patients en excès pondéral, le traitement par la metformine (après l'échec de mesures diététiques) a diminué le risque relatif de complications liées au diabète de manière significative, soit de 32%. Sous metformine, 29.8 événements/1000 années-patients ont été constatés, sous thérapie conventionnelle (principalement un régime seul), 43.3 événements/1000 années-patients, p = 0.002. Lors du traitement par des sulfonylurées ou l'insuline, le risque relatif était réduit de 7% par rapport à la thérapie conventionnelle (40.1 événements/1000 années-patients). Comparée aux sulfonylurées ou à l'insuline, la metformine était donc plus efficace (p=0.003). De plus, chez les diabétiques de type 2 en excès pondéral, sans cardiopathie symptomatique lors du diagnostic, le traitement par la metformine a diminué le risque relatif d'infarctus du myocarde (de 39%), d'infarctus du myocarde fatals (de 50%) et la mortalité globale (de 36%).
• +Pédiatrie
• +La sécurité et l'efficacité de la metformine chez les enfants et les adolescents ont été évaluées dans un essai randomisé en double aveugle chez 82 enfants et adolescents âgés de 10 - 16 ans. La modification du taux de glycémie à jeun a été de -2.4 mmol/l (-42.9 mg/dl) sous metformine par rapport à +1.2 mmol/l (+21.4 mg/dl) sous placebo (p< 0.001). Les taux d'HbA1c moyens étaient significativement plus bas sous metformine que sous placebo (7.5 vs. 8.6%, p < 0.001). La metformine n'a exercé aucune influence négative sur le poids corporel ou le profil lipidique. Les effets secondaires observés chez les enfants et adolescents étaient identiques à ceux constatés chez les adultes sous metformine.
• +Diabète de type 1
• +En cas de diabète de type 1, il existe des données sur l'utilisation de metformine en complément de l'insulinothérapie. Il n'y a pas d'études cliniques contrôlées adéquates pour l'évaluation du rapport bénéfice/risque.
• +Pharmacocinétique
• -Nach oraler Applikation von Metformin Spirig HC Filmtabletten beträgt die Tmax 2.5 Std., die Absorption ist nach 6 Std. abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50 - 60%. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500 - 2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24 - 48 Stunden steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.
• -Nahrung verringert und verzögert die Absorption von Metformin. Bei Einnahme einer Dosis von 850 mg mit Nahrung wurde eine um 40% tiefere Cmax, eine um 25% verminderte AUC und eine um 35 min. verlängerte Tmax beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist bislang noch unbekannt.
• +Après administration orale de Metformine Spirig HC comprimés pelliculés, le Tmax est de 2.5 h, l'absorption est achevée en 6 heures. On suppose que l'absorption intervient principalement dans la partie supérieure du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue d'une dose de 500 mg ou de 850 mg de metformine est d'environ 50% à 60% chez le sujet sain. Après administration orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, on a observé une hausse proportionnellement inférieure de la Cmax, en relation probablement avec un mécanisme saturable. Aux posologies usuelles de metformine, des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans les essais cliniques contrôlés, les Cmax observées n'ont pas excédé 4 µg/ml, même sous doses maximales.
• +La nourriture diminue et ralentit l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg et la prise d'aliments, on a noté une diminution de la Cmax de 40%, une diminution de 25% de l'ASC, un Tmax prolongé de 35 minutes. La signification clinique de ces modifications reste inconnue.
• -Die Plasmaproteinbindung von Metformin ist vernachlässigbar. Metformin diffundiert zum Teil in die Erythrozyten. Die maximale Blutkonzentration ist geringer als die maximale Plasmakonzentration und wird ungefähr gleichzeitig erreicht. Die Erythrozyten repräsentieren wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment.
• -Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63 - 276 l.
• -Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.
• -Metabolismus
• -Metformin wird beim Menschen nicht metabolisiert.
• -Elimination
• -Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt > 400 ml/min und ist somit etwa 3.5-fach höher als die Kreatinin-Clearance, resp. eGFR. Ãœberwiegend wird es also durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 6.5 Std. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17.6 Stunden.
• -Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1500 - 2000 mg) nicht im Organismus.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance, resp. eGFR vermindert bzw. die Eliminationshalbwertszeit verlängert und es besteht ein Akkumulationsrisiko.
• -Kinder und Jugendliche
• -Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.
• -Präklinische Daten
• -Daten aus präklinischen Studien, basierend auf Studien der pharmakologischen Sicherheit, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität, haben keine Hinweise auf besondere Risiken für die Anwendung am Menschen ergeben.
• -Mutagenität
• -Alle Untersuchungsergebnisse (Ames-Test, Genmutationstest, Chromosomenaberrationstest, Mikronucleustest) zeigten, dass Metformin keine mutagene oder clastogene Wirkung hat.
• -Karzinogenität
• -Metformin ist bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1500 mg/kg/Tag (Maus) nicht karzinogen.
• -Reproduktionstoxizität
• -Metformin hat keinen Einfluss auf die Fertilität, zeigt keine teratogene Wirkung und beeinflusst die Entwicklung des Neugeborenen nicht.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Nicht über 25 °C lagern, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• +La liaison aux protéines plasmatiques de la metformine est négligeable. La metformine diffuse en partie dans les érythrocytes. Le pic sanguin est plus faible que le pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent probablement un compartiment secondaire de distribution.
• +Le volume de distribution moyen se situe à 63 - 276 l.
• +Il n'est pas établi si la metformine passe la barrière placentaire et si elle parvient dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait.
• +Métabolisme
• +La metformine n'est pas métabolisée chez l'être humain.
• +Élimination
• +La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. La clairance rénale est supérieure à 400 ml/min, et donc environ 3.5 fois plus élevée que la clairance de la créatinine ou le TFGe. L'élimination intervient donc principalement par sécrétion tubulaire active. Après administration orale, la demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 6.5 heures. Mesurée dans le sang complet, la demi-vie se situe à environ 17.6 heures.
• +En cas de fonction rénale normale, la metformine ne s'accumule pas dans l'organisme à la posologie usuelle recommandée (1500 – 2000 mg).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction rénale
• +En cas d'atteinte de la fonction rénale, la clairance rénale est diminuée proportionnellement à celle de la créatinine ou au TFGe, c'est-à-dire que la demi-vie d'élimination est prolongée avec un risque d'accumulation.
• +Enfants et adolescents
• +Il n'y a pas de données pharmacocinétiques concernant les enfants et adolescents.
• +Données précliniques
• +Des données issues d'études précliniques, basées sur des essais portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction n'ont fourni aucun indice suggérant des risques particuliers pour l'application chez l'homme.
• +Mutagénicité
• +Tous les résultats de tests (tests d'Ames, de mutation génétique, d'aberrations chromosomiques, micro-nucléique) ont montré que la metformine n'a pas d'effet mutagène ou clastogène.
• +Carcinogénicité
• +La metformine n'est pas carcinogène chez les rongeurs à des doses allant jusqu'à 900 mg/kg/jour (rat) ou 1500 mg/kg/jour (souris).
• +Toxicité sur la reproduction
• +La metformine n'a aucune influence sur la fertilité, ne présente pas d'effet tératogène et n'influence pas le développement du nouveau-né.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine à une température ne dépassant pas 25 °C et hors de portée des enfants.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Metformin Spirig HC 500: Packungen zu 50 Filmtabletten [B]
• -Metformin Spirig HC 850: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [B]
• -Metformin Spirig HC 1000: Packungen zu 60 und 120 Filmtabletten mit Zierrille [B]
• -Zulassungsinhaberin
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen
• -Stand der Information
• -Juni 2022
• +Présentation
• +Metformine Spirig HC 500: emballages de 50 comprimés pelliculés [B]
• +Metformine Spirig HC 850: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés [B]
• +Metformine Spirig HC 1000: emballages de 60 et 120 comprimés pelliculés avec une rainure décorative [B]
• +Titulaire de l’autorisation
• +Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen
• +Mise à jour de l’information
• +Juin 2022