• +Lénalidomide Devatis en association avec le bortézomib et la dexaméthasone est indiqué chez les patients adultes pour le traitement du myélome multiple non préalablement traité.
• +Lénalidomide Devatis est indiqué, en association avec le rituximab (anticorps anti-CD20), pour le traitement des patients adultes présentant un lymphome folliculaire (de grade 1 à 3a) en rechute ou réfractaire (voir «Propriétés/Effets»).
• +Lénalidomide Devatis en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité
• +·Traitement initial: Lénalidomide Devatis en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
• +Le traitement par Lénalidomide Devatis en association avec le bortézomib et la dexaméthasone ne doit pas être instauré si la numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) est <1,0 x 109/l et/ou si la numération plaquettaire est <50 x 109/l.
• +La dose initiale recommandée est de 25 mg de Lénalidomide Devatis par voie orale en une prise par jour soit
• +a. les jours 1 à 14 de chaque cycle de traitement de 21 jours, soit
• +b. les jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours.
• +Le bortézomib doit être administré par injection sous-cutanée (1,3 mg/m2 de surface corporelle) deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de 21 jours ou d'un cycle de 28 jours.
• +La dose recommandée de dexaméthasone est de
• +a. 20 mg par voie orale une fois par jour les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 ou
• +b. 40 mg par voie orale une fois par jour les jours 1 à 4 et 9 à 12 de chaque cycle.
• +Huit cycles de 21 jours ou six cycles de 28 jours maximum (traitement initial de 24 semaines) sont recommandés.
• +Tableau 1: Schéma posologique recommandé pour Lénalidomide Devatis en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
• +(image)
• +ou
• +(image)
• +·Poursuite du traitement chez les patients qui n'ont pas reçu une autogreffe de cellules souches: Lénalidomide Devatis en association avec la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie
• +Continuation du traitement avec 25 mg de Lénalidomide Devatis par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours en association avec la dexaméthasone. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une intolérance.
• +·Poursuite du traitement: autogreffe de cellules souches
• +Chez les patients dont le traitement par une autogreffe de cellules souches est poursuivi, une mobilisation des cellules souches hématopoïétiques devrait survenir au cours des premiers 4 cycles du traitement initial.
• +Lymphome folliculaire (LF) en association avec le rituximab (schéma R2)
• +Le traitement par Lénalidomide Devatis ne doit pas être initié si le nombre absolu de neutrophiles est <1 x 109/l et/ou si la numération plaquettaire est <50 x 109/l, à moins que ces diminutions ne soient secondaires à un envahissement médullaire induit par le lymphome.
• +La dose initiale recommandée de Lénalidomide Devatis est de 20 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours, pendant 12 cycles de traitement au maximum. La dose initiale recommandée de rituximab est de 375 mg/m2 par voie intraveineuse (IV) une fois par semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant les cycles 2 à 5.
• +Lénalidomide Devatis en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité
• +Paliers de réduction de la posologie
• + Lénalidomide
• +Dose initiale 25 mg
• +Palier de dose -1 20 mg
• +Palier de dose -2 15 mg
• +Palier de dose -3 10 mg
• +Palier de dose -4 5 mg
• +Palier de dose -5 2,5 mg par jour ou 5 mg toutes les 48 h
• +
• +Thrombocytopénie
• +Modification de la numération plaquettaire Action recommandée
• +Chute <30 x 109/l Arrêt du traitement par le lénalidomide et surveillance hebdomadaire de l'hémogramme complet
• +Retour ≥50 x 109/l Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1
• +Pour toute nouvelle rechute <30 x 109/l Retour ≥50 x 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure. Ne pas prendre une dose inférieure à 2,5 mg une fois par jour.
• +
• +Neutropénie
• +Modification de la numération des neutrophiles Action recommandée a
• +Première chute <0,5 x 109/l ou neutropénie fébrile (fièvre ≥38 °C; <1 x 109/l) Retour ≥1 x 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide et surveillance hebdomadaire de l'hémogramme complet Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1
• +Pour toute nouvelle chute <0,5 x 109/l ou neutropénie fébrile Retour à ≥1 x 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure. Ne pas prendre une dose inférieure à 2,5 mg une fois par jour.
• +
• +a À l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
• +Lymphome folliculaire (LF)
• +Paliers de réduction de la posologie
• + Lénalidomide
• +Dose initialea 20 mg en une prise par jour les jours 1 à 21, tous les 28 jours
• +Palier de dose -1 15 mg en une prise par jour les jours 1 à 21, tous les 28 jours
• +Palier de dose -2 10 mg en une prise par jour les jours 1 à 21, tous les 28 jours
• +Palier de dose -3 5 mg en une prise par jour les jours 1 à 21, tous les 28 jours
• +Palier de dose -4b 2,5 mg en une prise par jour les jours 1 à 21, tous les 28 jours, ou 5 mg toutes les 48 heures
• +
• +a Pour la dose initiale chez les patients insuffisants rénaux, voir la rubrique ci-dessous.
• +b Uniquement pour une dose initiale ajustée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée.
• +Thrombocytopénie
• +Modification de la numération plaquettaire Action recommandée
• +Première chute <50 x 109/l Retour ≥50 x 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide et réaliser un hémogramme complet chaque semaine Reprendre le lénalidomide au palier de dose -1 aux jours 1-21 du cycle de 28 jours
• +Toute nouvelle chute <50 x 109/l Retour ≥50 x 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide et surveillance hebdomadaire de l'hémogramme complet. Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure (palier de dose -2 ou -3 en une prise par jour). Ne pas descendre en dessous du palier de dose -3. Si la dose initiale était de 10 mga, ne pas descendre en dessous du palier de dose -4.
• +
• +a voir la rubrique «Patients insuffisants rénaux»
• +Neutropénie
• +Modification de la numération des neutrophiles Action recommandéea
• +Première chute <1,0 x 109/l pendant au moins 7 jours OU Chute <1,0 x 109/l accompagnée de fièvre ≥38,5 °C) OU Chute <0,5 x 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide et contrôler l'hémogramme complet au moins tous les 7 jours
• +Retour ≥1,0 x 109/l Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure (palier de dose -1)
• +Toute nouvelle chute 1,0 x 109/l pendant au moins 7 jours ou chute <1,0 x 109/l accompagnée de fièvre (température ≥38,5 °C) ou chute <0,5 x 109/l Retour ≥0,5 x 109/l Interrompre le traitement par le lénalidomide et réaliser un hémogramme complet au moins tous les 7 jours Reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure (palier de dose -2 ou -3). Ne pas descendre en dessous du palier de dose -3. Si la dose initiale était de 10 mgb, ne pas descendre en dessous du palier de dose -4.
• +
• +ª À l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.
• +b Voir la rubrique «Patients insuffisants rénaux»
• -Pour les patients présentant un myélome multiple avec une dose initiale de 25 mg, et pour les patients présentant un myélome multiple ou un syndrome myélodysplasique avec une dose initiale de 10 mg, on recommande en début et en cours de traitement pour les patients en insuffisance rénale modérée (30≤ ClCr <50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min) ou encore en insuffisance rénale au stade terminal les adaptations de la dose suivantes:
• +Pour les patients présentant un myélome multiple avec une dose initiale de 25 mg, pour les patients atteints d'un lymphome folliculaire avec une dose initiale de 20 mg et pour les patients présentant un myélome multiple ou un syndrome myélodysplasique avec une dose initiale de 10 mg, on recommande en début et en cours de traitement pour les patients en insuffisance rénale modérée (30≤ ClCr <50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min) ou encore en insuffisance rénale au stade terminal les adaptations de la dose suivantes:
• - Dose initiale 25 mg Dose initiale 10 mg
• -Fonction rénale normale/insuffisance rénale légère (ClCr ≥50 ml/min) 25 mg par jour 10 mg par jour
• -Insuffisance rénale modérée (30≤ ClCr <50 ml/min) 10 mga par jour 5 mg par jour
• -Insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min, pas de dialyse nécessaire) 7,5 mg par jour ou 15 mgb toutes les 48 heures 2,5 mg par jour ou 5 mg toutes les 48 heures
• -Insuffisance rénale au stade terminal (ClCr <30 ml/min, dialyse nécessaire) 5 mg par jour. Les jours de dialyse, une dose doit être administrée après la dialyse. 2,5 mg par jour ou 5 mg trois fois par semaine. Les jours de dialyse, une dose doit être administrée après la dialyse.
• + Dose initiale 25 mg Dose initiale 20 mg Dose initiale 10 mg
• +Fonction rénale normale/insuffisance rénale légère (ClCr ≥50 ml/min) 25 mg par jour 20 mg par jour 10 mg par jour
• +Insuffisance rénale modérée (30≤ ClCr <50 ml/min) 10 mga par jour 10 mgc par jour 5 mg par jour
• +Insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min, pas de dialyse nécessaire) 7,5 mg par jour ou 15 mgb toutes les 48 heures Pas de données disponibles 2,5 mg par jour ou 5 mg toutes les 48 heures
• +Insuffisance rénale au stade terminal (ClCr <30 ml/min, dialyse nécessaire) 5 mg par jour. Les jours de dialyse, une dose doit être administrée après la dialyse. Pas de données disponibles 2,5 mg par jour ou 5 mg trois fois par semaine. Les jours de dialyse, une dose doit être administrée après la dialyse.
• -Dans le traitement des patients atteints d'un LCM, on peut s'attendre à un effet de la fonction rénale sur les concentrations plasmatiques de lénalidomide, la substance active, similaire à l'effet observé chez les patients atteints d'un MM et d'un SMD. Il convient d'envisager une réduction de la dose correspondante chez les patients atteints d'un LCM et présentant une insuffisance rénale. On note qu'il ne faut pas dépasser la dose initiale de 10 mg chez les patients dont la clairance de la créatinine est entre 30 et 60 ml/min.
• +c Après deux cycles, la dose peut être augmentée à 15 mg par jour dans le cas où le patient tolère le médicament.
• +Dans le traitement des patients atteints d'un LCM, on peut s'attendre à un effet de la fonction rénale sur les concentrations plasmatiques de lénalidomide, la substance active, similaire à l'effet observé chez les patients atteints d'un MM, d'un SMD et d'un LF. Il convient d'envisager une réduction de la dose correspondante chez les patients atteints d'un LCM et présentant une insuffisance rénale. On note qu'il ne faut pas dépasser la dose initiale de 10 mg chez les patients dont la clairance de la créatinine est entre 30 et 60 ml/min.
• +Chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité éligibles à une greffe et qui reçoivent Lénalidomide Devatis en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, l'hémogramme complet doit être contrôlé tous les 7 jours (une fois par semaine) au cours du premier cycle de traitement et ensuite avant le début de chaque cycle consécutif. Des contrôles mensuels réguliers sont nécessaires (chaque 4 semaines) en cas de poursuite du traitement par Lénalidomide Devatis en association avec la dexaméthasone.
• +Les patients atteints d'un lymphome folliculaire préalablement traité et qui reçoivent l'association Lénalidomide Devatis et rituximab doivent être surveillés une fois par semaine pendant les trois premières semaines du cycle 1 (28 jours), puis tous les 14 jours au cours des cycles 2 à 4, puis au début de chaque cycle suivant.
• +
• -Chez les patients atteints de myélome multiple, l'administration du lénalidomide avec de la dexaméthasone ou d'autres chimiothérapies (p.ex. melphalan et prednisone) est associée à un risque accru d'événements thrombo-emboliques veineux (principalement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires). Le risque thrombo-embolique veineux est plus faible chez les patients atteints d'un myélome multiple en traitement d'entretien après une autogreffe de cellules souches ainsi que chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique ou porteurs d'un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide en monothérapie.
• +Chez les patients atteints de myélome multiple, l'administration du lénalidomide avec de la dexaméthasone ou d'autres chimiothérapies (p.ex. melphalan et prednisone) est associée à un risque accru d'événements thrombo-emboliques veineux (principalement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires). Le risque thrombo-embolique veineux est plus faible chez les patients atteints d'un myélome multiple en traitement d'entretien après une autogreffe de cellules souches ainsi que chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique ou porteurs d'un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide en monothérapie et les patients atteints de lymphome folliculaire traités par une association R2.
• +Chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui avaient reçu le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, la fréquence des cancers hématologiques secondaires allait de 0,0% jusqu'à 0,8% et la fréquence des cancers secondaires solides de 0,4% jusqu'à 4,5%.
• +Chez les patients atteints d'un LF qui avaient été traités par une association de lénalidomide et rituximab, la fréquence des cancers hématologiques secondaires était de 0,7% et la fréquence des cancers secondaires solides de 1,4%.
• -La plupart des événements sont survenus au cours du cycle 1. Chez les patients atteints de TFR de grade 1 et 2, le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi sans interruption ou modification, à la discrétion du médecin. Pour traiter les symptômes de la TFR, les patients présentant une TFR de grade 1 et 2 ont été traités dans l’étude clinique MCL-001 par des corticostéroïdes, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou des analgésiques narcotiques. Chez les patients présentant une TFR de grade 3 ou 4, le traitement par le lénalidomide doit être interrompu jusqu'à ce que la TFR retombe à ≤ grade 1. Pour le traitement des symptômes, les patients peuvent être traités conformément aux indications données pour une TFR de grade 1 et 2.
• +Le taux de TFR rapporté dans l'étude NHL-007 était de 13,0%, dont un événement correspondait au grade 3. Dans l'étude NHL-008, le taux était de 4,0%, avec un événement considéré comme grave parmi les autres événements rapportés de degré 1 et 2. La plupart des événements sont survenus au cours du cycle 1. Chez les patients atteints de TFR de grade 1 et 2, le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi sans interruption ou modification, à la discrétion du médecin. Pour traiter les symptômes de la TFR, les patients présentant une TFR de grade 1 et 2 ont été traités dans les études cliniques MCL-001, NHL-007 et NHL-008 par des corticostéroïdes, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou des analgésiques narcotiques. Chez les patients présentant une TFR de grade 3 ou 4, le traitement par le lénalidomide doit être interrompu jusqu'à ce que la TFR retombe à ≤ grade 1. Pour le traitement des symptômes, les patients peuvent être traités conformément aux indications données pour une TFR de grade 1 et 2.
• -Dans le cadre de l'expérience post-autorisation de mise sur le marché, des cas de rejet de transplantation d'organe ont été rapportés lors de l'utilisation de lénalidomide, dont certains d'évolution fatale. Dans la majorité des cas, la réaction de rejet est survenue dans les deux mois ayant suivi le début du traitement par le lénalidomide. Les facteurs ayant pu contribuer au rejet de la transplantation d'organe dans les cas rapportés sont: la maladie sous-jacente (p.ex. amyloïdose), des infections intercurrentes et une interruption ou réduction récente du traitement immunosuppresseur. Le caractère limité des données de sécurité collectées après la mise sur le marché ne permet pas de faire une évaluation fiable du taux d'incidence des réactions de rejet de transplantation d'organe. La prise de lénalidomide a généralement été arrêtée définitivement après la survenue de la réaction de rejet. Avant d'instaurer un traitement par Lénalidomide Devatis, son bénéfice doit être évalué au regard du risque de rejet possible de transplantation d'organe chez des patients transplantés.
• +Dans le cadre de l'expérience post-autorisation de mise sur le marché, des cas de rejet de transplantation d'organe ont été rapportés lors de l'utilisation de lénalidomide, dont certains d'évolution fatale. Dans la majorité des cas, la réaction de rejet est survenue dans les deux mois ayant suivi le début du traitement par lénalidomide. Les facteurs ayant pu contribuer au rejet de la transplantation d'organe dans les cas rapportés sont: la maladie sous-jacente (p.ex. amyloïdose), des infections intercurrentes et une interruption ou réduction récente du traitement immunosuppresseur. Le caractère limité des données de sécurité collectées après la mise sur le marché ne permet pas de faire une évaluation fiable du taux d'incidence des réactions de rejet de transplantation d'organe. La prise de lénalidomide a généralement été arrêtée définitivement après la survenue de la réaction de rejet. Avant d'instaurer un traitement par Lénalidomide Devatis, son bénéfice doit être évalué au regard du risque de rejet possible de transplantation d'organe chez des patients transplantés.
• +Patients atteints d'un myélome multiple non traité éligibles à une greffe et qui ont reçu le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
• +Dans les études PETHEMA GEM2012 (données regroupées des bras A et B (RVd), n=458) et IFM 2009 (bras A (RVd), n=356) l'effet indésirable sévère suivant a été le plus fréquemment observé (≥5%) avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone:
• +·pneumonie (5,9%) dans l'étude PETHEMA GEM2012.
• +Dans l'étude PETHEMA GEM2012, les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone administrés par voie sous-cutanée étaient la neuropathie périphérique (35,2%), la neutropénie (31,9%) et la thrombocytopénie (25,3%).
• +Dans l'étude IFM 2009, les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone administrés par voie intraveineuse étaient la neuropathie périphérique (54,8%) et la lymphopénie (52,2%).
• +Patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe et traités par le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone
• +Dans l'étude SWOG S0777 (bras B (RVd), n=262), les effets indésirables sévères observés avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone par voie intraveineuse étaient plus fréquents (≥5%) que ceux observés avec le lénalidomide en association avec la dexaméthasone:
• +·hypotension (6,5%), infection pulmonaire (5,7%), déshydratation (5,0%).
• +Les effets indésirables plus fréquemment observés avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone qu'avec le lénalidomide en association avec la dexaméthasone étaient la fatigue (73,7%), la neuropathie périphérique (71,8%), la thrombocytopénie (57,6%), la constipation (56,1%) et l'hypocalcémie (50,0%).
• +
• -Les effets indésirables qui ont été observés chez les patients atteints de myélome multiple, de syndrome myélodysplasique et de lymphome des cellules du manteau ont été listés ci-dessous par système d'organes et fréquence de survenue. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par sévérité décroissante.
• +Lymphome folliculaire (LF)
• +Le profil de sécurité global du lénalidomide en association avec le rituximab chez les patients présentant un lymphome folliculaire préalablement traité est issu des données de 146 patients ayant participé à l'étude NHL-007 et de 177 patients de l'étude NHL-008.
• +Les effets indésirables les plus graves observés étaient les suivants: neutropénie fébrile (2,7%), embolie pulmonaire (2,7%) et pneumonie (2,7%).
• +Les effets indésirables observés les plus fréquents dans le groupe lénalidomide-rituximab étaient: neutropénie (58,2%), diarrhée (30,8%), leucopénie (28,8%), constipation (21,9%), toux (21,9%) et fatigue (21,9%).
• +Les effets indésirables qui ont été observés chez les patients atteints de myélome multiple, de syndrome myélodysplasique, de lymphome des cellules du manteau et de lymphome folliculaire ont été listés ci-dessous par système d'organes et fréquence de survenue. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par sévérité décroissante.
• +Dans le lymphome folliculaire, l'association lénalidomide-rituximab augmente la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) qui est médiée par les cellules tueuses naturelles, la formation de synapses immunes et l'apoptose directe, ce qui lui confère une activité antitumorale supérieure à celle des monothérapies.
• +Expérience clinique du lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité, éligibles à une greffe
• +L'efficacité (conformément aux critères de réponse de l'International Myeloma Working Group, IMWG) et la sécurité du lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (RVd) ont été évaluées dans deux études cliniques multicentriques de phase III: PETHEMA GEM2012 et IFM 2009.
• +PETHEMA GEM2012
• +PETHEMA GEM2012 était une étude multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée, de phase III, comparant 2 régimes de conditionnement (busulfan-melphalan et MEL200) administrés avant la greffe à des patients qui avaient reçu RVd en tant que traitement initial. RVd avait été administré pendant 6 cycles de 4 semaines (24 semaines). Les patients ont reçu 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 21, 1,3 mg/ m2 de bortézomib par voie sous-cutanée les jours 1, 4, 8 et 11 ainsi que 40 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1 à 4, 9 à 12 de cycles consécutifs de 28 jours. À la suite du traitement initial, les patients ont reçu soit un régime de conditionnement par busulfan-melphalan soit par MEL200 (randomisation selon le rapport 1:1) et une AGSC. Par ailleurs, les patients ont reçu deux cycles de traitement supplémentaires (8 semaines) par RVd à la suite de l'AGSC. Au total, 458 patients ont été inclus dans l'étude.
• +Dans l'étude PETHEMA GEM2012, à la fin du traitement initial par RVd, les taux de VGPR ou mieux étaient à 67%, les taux de CR à 33% et 47% (217/458) des participants à l'étude étaient MRM-négatifs. 64% (196/305) des participants avec des taux de VGPR ou mieux étaient MRM-négatifs (sensibilité de 10-4). Les taux de VGPR ou mieux après la greffe étaient à 75%, les taux de CR à 44% et 59% (287/458) des participants à l'étude étaient MRM-négatifs. 79% (271/344) des participants avec des taux de VGPR ou mieux étaient MRM-négatifs (sensibilité de 10-4).
• +IFM 2009
• +IFM 2009 était une étude multicentrique, randomisée, ouverte, contrôlée, de phase III visant à comparer RVd avec et sans AGSC en traitement initial chez des patients éligibles à une greffe atteints de myélome multiple non préalablement traité. Les patients ont reçu 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 14, 1,3 mg/m2 de bortézomib par voie intraveineuse les jours 1, 4, 8 et 11 ainsi que 20 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de cycles consécutifs de 21 jours. RVd a été administré en 8 cycles de 3 semaines (24 semaines) sans AGSC immédiate (bras A) ou en trois cycles de 3 semaines (9 semaines) avant l'AGSC (bras B). Les patients dans le bras B ont reçu en outre deux cycles de 3 semaines supplémentaires de RVd après l'AGSC. Au total, 700 patients ont été inclus dans l'étude.
• +Dans l'étude IFM 2009, les taux de VGPR ou mieux à la fin du traitement initial étaient à 68% et les taux de CR à 31%. 57% (136/237) des participants avec des taux de VGPR ou mieux étaient MRM-négatifs (sensibilité de 10-4).
• +Expérience clinique avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez des patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe
• +L'étude SWOG S0777 a évalué l'administration supplémentaire de bortézomib à un traitement de base par le lénalidomide et la dexaméthasone en tant que traitement initial, suivi d'un traitement supplémentaire par Rd jusqu'à la progression de la maladie chez des patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité, pour lesquels une greffe de cellules souches n'était pas imminente.
• +Les patients dans le bras de traitement sous lénalidomide, bortézomib et dexaméthasone (RVd) ont reçu 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 14, 1,3 mg/m2 de bortézomib par voie intraveineuse les jours 1, 4, 8 et 11 ainsi que 20 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de cycles consécutifs de 21 jours pendant un maximum de huit cycles de 21 jours (24 semaines). Les patients dans le bras de traitement avec le lénalidomide et la dexaméthasone (Rd) ont reçu 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 21 et 40 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de cycles consécutifs de 28 jours pendant un maximum de six cycles de 21 jours (24 semaines). Les patients dans les deux bras de traitement ont pris continuellement le schéma Rd: 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 21 et 40 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de cycles consécutifs de 28 jours. Il avait été prévu de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie.
• +Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). Au total, 523 patients ont été inclus dans l'étude, dont 263 patients randomisés dans le bras RVd et 260 dans le bras Rd. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées dans les deux bras.
• +Les résultats de la SSP (analyse du Comité d'adjudication indépendant (IRAC), règles de censure de l'EMA), avec une date d'échéance du 1er décembre 2016 et une période de suivi de l'évolution médiane des participants survivants de 60,6 mois, ont indiqué une réduction de 24% du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur de RVd (HR = 0,76; IC à 95%: 0,62; 0,94). La SSP médiane était de 41,7 mois (IC à 95%: 33,1; 51,5) dans le bras RVd contre 29,7 mois (IC à 95%: 24,2; 37,8) dans le bras Rd.
• +Chez les participants dans le bras RVd, une réduction du risque de décès de 28% a été observée par rapport au bras Rd (HR = 0,72; IC à 95% = 0,56 à 0,94). La SG médiane était globalement de 89,1 mois (IC à 95%: 76,1; non évaluable) dans le bras RVd, comparé à 67,2 mois (IC à 95%: 58,4; 90,8) dans le bras Rd. Les taux de VGPR ou mieux dans le bras RVd (58%) étaient également plus élevés que dans le bras Rd (32%).
• +Expériences cliniques dans le lymphome folliculaire
• +NHL-007
• +L'étude CC-5013-NHL-007 (AUGMENT) est une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle. L'efficacité et la sécurité du lénalidomide en association au rituximab (R2) ont été évaluées en comparaison avec le rituximab plus placebo chez des patients atteints d'un lymphome indolent en rechute/réfractaire.
• +Au total, 358 patients âgés de 18 ans et plus atteints de LF de grade 1, 2 ou 3a (n = 295) ou de lymphome de la zone marginale (LZM) confirmé histologiquement ont été randomisés selon un rapport 1:1. Les patients avaient reçu au moins un traitement antérieur par chimiothérapie systémique, immunothérapie ou immunochimiothérapie. Les patients devaient avoir reçu antérieurement au moins 2 doses de rituximab et ne devaient pas être réfractaires au rituximab.
• +Le lénalidomide était administré par voie orale à la dose de 20 mg en une prise par jour pendant les 21 premiers jours de chaque cycle de traitement de 28 jours, et ce pendant 12 cycles ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. La dose de rituximab était de 375 mg/m2 une fois par semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant les cycles 2 à 5.
• +Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). La survie sans progression (SSP) médiane était significativement plus longue chez les patients atteints de FL dans le bras R2 (39,4 mois; IC 95%: 25,1; NE) que dans le bras contrôle (13,8 mois; IC 95%: 11,2; 16,0); le risque de récidive a été réduit de 60% (HR 0,40; IC 95%: 0,29; 0,55). Les résultats du critère principal d'évaluation étaient cliniquement et statistiquement significatifs.
• +Les patients du bras R2 atteints de LF affichaient en outre un taux de réponse globale (ORR) supérieur (ORR 80,3%; IC 95%: 72,9; 86,4) par rapport à la monothérapie par rituximab (ORR 55,4; IC 95%: 47,0; 63,6). La durée de la réponse médiane était de 36,6 mois dans le bras R2 et de 15,5 mois dans le bras contrôle. La mortalité, exprimée par le taux de survie globale (SG) à 2 ans, a été réduite de 55% (HR 0,45; IC 95%:0,22; 0,92) dans le bras R2, c'est-à-dire que les pourcentages des patients en vie après 2 ans étaient de 94,8% dans le bras R2 contre 85,8% dans le bras rituximab seul.
• +NHL-008
• +L'étude NHL-008 est une étude de phase III randomisée en ouvert menée chez des patients (n = 232) atteints de lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire (grade 1-3b), de lymphome de la zone marginale (LZM) ou de lymphome des cellules du manteau. Contrairement à l'étude NHL-007, des patients réfractaires au rituximab, c'est-à-dire n'ayant pas répondu au traitement ou ayant rechuté dans les 6 mois suivant le traitement par le rituximab ou réfractaires à la fois au rituximab et à la chimiothérapie, ont été inclus dans l'étude NHL-008.
• +Après une période de traitement initiale commune comportant 12 cycles de traitement par le rituximab plus le lénalidomide (R2), les patients étaient randomisés pour entrer dans le traitement d'entretien et recevoir soit l'association R2 (ou après le cycle 18 en option le lénalidomide en monothérapie) soit le rituximab en monothérapie.
• +Pendant la période de traitement d'induction, le lénalidomide était administré à la dose de 20 mg les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours, et ce pendant 12 cycles au maximum ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'au retrait du consentement à la participation à l'étude. La dose de rituximab était de 375 mg/m2 chaque semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) puis le jour 1 d'un cycle sur deux de 28 jours (cycles 3, 5, 7, 9 et 11) pendant 12 cycles de traitement au maximum.
• +Le critère principal d'évaluation de l'efficacité de la phase d'induction de l'étude reposait sur le taux de réponse globale, déterminé à l'aide des critères de réponse modifiés de l'International Working Group (IWG-RC) 1999. Les résultats présentés résultent de l'analyse intermédiaire portant sur la phase de traitement initiale R2.
• +Après la phase d'induction de 12 cycles, le taux de réponse globale de tous les participants à l'étude atteints de LF (n = 148) était de 70,3%; les patients réfractaires au rituximab (n = 60) avaient un taux de réponse globale de 58,3%, tandis que les patients non réfractaires au rituximab (n = 88) avaient un taux de réponse globale de 79,3%.
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