• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• -Tobramycin
• -Hilfsstoffe
• -Natriumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumsulfatheptahydrat, Wasser für Injektionszwecke, Schwefelsäure und Natriumhydroxid zur pH-Einstellung.
• +Composition
• +Principes actifs
• +Tobramycine
• +Excipients
• +Chlorure de sodium, chlorure de calcium, sulfate de magnésium heptahydraté, eau pour préparations injectables, acide sulfurique et hydroxyde de sodium pour l’ajustement du pH.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Vantobra ist angezeigt für die Behandlung einer chronischen Infektion der Lunge mit Pseudomonas aeruginosa bei Patienten im Alter von 6 Jahren und älter mit cystischer Fibrose (CF).
• -Die allgemein anerkannten Richtlinien zur bestimmungsgemässen Anwendung antibiotischer Arzneimittel sind zu berücksichtigen.
• -Dosierung/Anwendung
• -Vantobra ist für die Anwendung durch Inhalation bestimmt und nicht für eine parenterale Anwendung geeignet.
• -Die Therapie soll durch einen in der Therapie der cystischen Fibrose erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
• -Ãœbliche Dosierung
• -Die Dosierung von Vantobra ist für alle Patienten in den zugelassenen Altersgruppen gleich, unabhängig vom Alter oder Gewicht. Die empfohlene Dosis beträgt eine Ampulle (170 mg/1,7 ml) zweimal täglich (d. h. die tägliche Gesamtdosis entspricht 2 Ampullen), über einen Zeitraum von 28 Tagen. Das Dosisintervall sollte nach Möglichkeit 12 Stunden betragen, darf aber nicht weniger als 6 Stunden betragen.
• -Vantobra wird in alternierenden Zyklen von 28 Tagen angewendet. Ein Zyklus von 28 Tagen mit aktiver Therapie (Anwendungstage) und 28 Tage Pause von der Behandlung (Anwendungspause) sollte beibehalten werden.
• -Ausgelassene Dosis
• -Im Fall einer ausgelassenen Dosis sollte der Patient diese so bald wie möglich inhalieren, falls die nächste Dosis frühestens in 6 Stunden ansteht. Wenn weniger als 6 Stunden bis zur nächsten geplanten Dosis verbleiben, sollte der Patient warten bis zur nächsten Dosis und nicht mehr inhalieren, um die ausgelassene Dosis nachzuholen.
• -Therapiedauer
• -Die zyklische Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient nach ärztlicher Einschätzung aus der Behandlung einen klinischen Nutzen gewinnt. Dabei sollte berücksichtigt werden, dass für Vantobra keine Daten zur Langzeitsicherheit zur Verfügung stehen. Falls eine klinische Verschlechterung des Lungenzustandes erkennbar wird, sollte eine gegen Pseudomonas gerichtete zusätzliche oder alternative Therapie in Betracht gezogen werden. Siehe auch die Informationen zum klinischen Nutzen und zur Verträglichkeit in den Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen».
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
• -Es liegen keine ausreichenden Daten zu dieser Patientengruppe vor, sodass keine Empfehlung bezüglich einer Dosisanpassung gegeben werden kann.
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Es liegen keine Daten zu dieser Patientengruppe vor, sodass keine Empfehlung bezüglich einer Dosisanpassung von Vantobra gegeben werden kann. Bitte beachten Sie auch die Informationen zur Nephrotoxizität unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und die Informationen zur Ausscheidung unter «Pharmakokinetik».
• -Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Da Tobramycin nicht metabolisiert wird, ist eine Auswirkung auf die beeinträchtigte Leberfunktion durch die Tobramycin-Exposition nicht zu erwarten.
• -Patienten nach einer Organtransplantation
• -Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von inhalativem Tobramycin bei Patienten nach einer Organtransplantation vor. Es kann keine Empfehlung bezüglich einer Dosisanpassung für Patienten nach einer Organtransplantation gegeben werden.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit wurden an Patienten unter 6 Jahren nicht in Studien untersucht.
• -Art der Anwendung
• -Zur Inhalation
• -Vantobra wird mit Hilfe des in der Packung bereitgestellten Tolero Verneblers inhaliert. Detaillierte Hinweise zur Anwendung siehe »Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
• -Vantobra darf nur auf diesem Weg und nur mit dem in der Packung bereitgestellten Vernebler angewendet werden. Die Verwendung eines alternativen ungeprüften Verneblersystems könnte die pulmonale Exposition mit dem Wirkstoff verändern. Und dies wiederum kann die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels verändern.
• -Patienten, die mehrere zu inhalierende Arzneimittel und eine Atemphysiotherapie erhalten, sollten Vantobra zum Schluss anwenden.
• -Vantobra sollte nicht verdünnt oder mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Die Vernebelung von Vantobra in Mischung mit anderen Arzneimitteln wurde nicht untersucht und kann nicht empfohlen werden.
• -Während der Inhalation von Vantobra sollte der Patient sitzen oder aufrecht stehen und normal durch das Mundstück des Verneblers atmen. Nach dem Inhalieren ist der Mund zu spülen.
• -Kontraindikationen
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, einem anderen Aminoglykosid oder einem der unter «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Vantobra sollte bei Patienten mit bekannter oder vermuteter renaler, auditorischer, vestibulärer oder neuromuskulärer Dysfunktion oder mit schwerer aktiver Hämoptyse mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Ototoxizität
• -In Zusammenhang mit parenteral angewendeten Aminoglykosiden wurde über Ototoxizität berichtet, die sich sowohl als auditorische Toxizität (Gehörverlust) als auch als vestibuläre Toxizität manifestiert. Vestibuläre Toxizität kann sich durch Vertigo, Ataxie oder Schwindelgefühl äussern. Tinnitus kann ein begleitendes Symptom der Ototoxizität sein, weshalb beim Auftreten dieses Symptoms zur Vorsicht geraten wird.
• -Eine auditorische Toxizität, die anhand von Beschwerden von Hörverlust oder audiometrischen Untersuchungen gemessen wurde, wurde mit parenteralen Aminoglykosiden beobachtet und sollte auch bei der inhalativen Anwendung berücksichtigt werden. In offenen Studien und Berichten seit der Markteinführung haben einige Patienten mit vorausgegangener längerer oder gleichzeitiger Anwendung von intravenösen Aminoglykosiden über Gehörverlust berichtet. Ärzte sollten das Potenzial von Aminoglykosiden, vestibuläre und Cochlea-Toxizität zu verursachen, berücksichtigen und während der Therapie mit Vantobra Hörtests durchführen.
• -Bei Patienten mit einem Prädispositionsrisiko aufgrund einer vorangegangenen, längeren systemischen Aminoglykosid-Therapie kann es notwendig sein, vor der Einleitung der Therapie mit Vantobra eine audiologische Untersuchung in Betracht zu ziehen. Wenn ein Patient während der Aminoglykosid-Therapie über Tinnitus oder Gehörverlust berichtet, sollte der Arzt eine Ãœberweisung zur audiologischen Untersuchung erwägen.
• -Nephrotoxizität
• -Bei der parenteralen Anwendung von Aminoglykosiden wurde über Nephrotoxizität berichtet. In klinischen Studien mit inhalativem Tobramycin und Vantobra wurde keine Nephrotoxizität beobachtet. Vantobra sollte Patienten mit bekannter oder vermuteter renaler Dysfunktion mit Vorsicht verordnet werden. Die Ausgangsnierenfunktion sollte bestimmt werden. Nach jeweils 6 vollständigen Zyklen der Therapie mit Vantobra (180 Tage inhalative Aminoglykosid-Therapie) sollten die Harnstoff- und Kreatininwerte bestimmt werden.
• -Ãœberwachung der Tobramycin-Serumkonzentrationen
• -Die Serumkonzentrationen von Tobramycin sollten bei Patienten mit bekannter oder vermuteter auditorischer oder renaler Dysfunktion überwacht werden. Wird bei einem mit Vantobra behandelten Patienten eine Oto- oder Nephrotoxizität festgestellt, sollte die Tobramycin-Therapie unterbrochen werden, bis die Serumkonzentration unter 2 µg/ml abfällt.
• -Serumkonzentrationen von mehr als 12 µg/ml stehen in Zusammenhang mit Tobramycin-Toxizität. Wenn die Konzentrationen diesen Wert übersteigen, sollte die Behandlung abgesetzt werden.
• -Die Tobramycin-Serumkonzentration sollte nur mit validierten Methoden überwacht werden. Aufgrund des Risikos der Probenkontamination wird die Blutentnahme durch Stechen in die Fingerkuppe nicht empfohlen.
• -Bronchospasmus
• -Bei der Inhalation von Arzneimitteln kann es zu Bronchospasmen kommen, die mit inhalativem Tobramycin berichtet wurden. Bronchospasmen sollten nach medizinischem Ermessen behandelt werden.
• -Die erste Dosis Vantobra sollte unter ärztlicher Ãœberwachung angewendet werden, nach Anwendung eines Bronchodilatators, wenn dieser Teil des aktuellen Behandlungsregimes des Patienten ist. Vor und nach der Inhalation sollte die FEV1 gemessen werden.
• -Wenn Hinweise auf einen therapieinduzierten Bronchospasmus vorliegen, sollte der Arzt sorgfältig abwägen, ob der Nutzen einer Weiterbehandlung mit Vantobra das Risiko für den Patienten überwiegt. Bei Verdacht auf eine allergische Reaktion muss Vantobra abgesetzt werden.
• -Neuromuskuläre Erkrankungen
• -Vantobra sollte bei Patienten mit neuromuskulären Störungen wie Parkinson-Krankheit oder anderen Erkrankungen, die mit einer Muskelschwäche einhergehen, einschliesslich Myasthenia gravis mit Vorsicht verordnet werden. Die Muskelschwäche kann durch die potenzielle Curare-ähnliche Wirkung der Aminoglykoside auf die neuromuskuläre Funktion verstärkt werden.
• -Hämoptyse
• -Die Inhalation von vernebelten Tobramycin-Lösungen kann einen Hustenreflex auslösen. Die Anwendung von Vantobra bei Patienten mit aktiver, klinisch signifikanter Hämoptyse sollte nur begonnen werden, wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko, weitere Blutungen auszulösen, überwiegt.
• -Resistenzentwicklung
• -Die Entwicklung von antibiotikaresistenten P. aeruginosa und Superinfektion mit anderen Pathogenen stellt ein potenzielles Risiko einer Antibiotikatherapie dar. Eine Resistenzentwicklung während der Therapie mit inhalativem Tobramycin könnte bei einer akuten Exazerbation die Behandlungsoptionen limitieren; dies sollte überwacht werden.
• -Weitere Vorsichtsmassnahmen
• -Patienten, die eine Begleittherapie mit parenteral angewendeten Aminoglykosiden erhalten (oder Arzneimittel, die die renale Ausscheidung beeinflussen, wie z. B. Diuretika), sollten nach klinischem Ermessen unter Berücksichtigung des Risikos der kumulativen Toxizität überwacht werden. Dies schliesst die Ãœberwachung der Serumkonzentrationen von Tobramycin ein.
• -Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wurden bei Patienten, die mit Burkholderia cepacia kolonisiert sind, nicht untersucht.
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Basierend auf dem Wechselwirkungsprofil von Tobramycin nach intravenöser und Aerosol-Gabe wird eine gleichzeitige und/oder aufeinanderfolgende Anwendung von Vantobra mit anderen potenziell nephrotoxischen oder ototoxischen Arzneimitteln nicht empfohlen, dazu gehören:
• -§Amphotericin B, Cefalotin, Ciclosporin, Tacrolimus, Polymyxine (Risiko erhöhter Nephrotoxizität);
• -§Platinverbindungen (Risiko erhöhter Nephrotoxizität und Ototoxizität)
• -Die gleichzeitige Anwendung von Vantobra mit diuretischen Substanzen (z. B. Etacrynsäure, Furosemid, Harnstoff oder Mannitol) wird nicht empfohlen. Solche Substanzen können die Aminoglykosid-Toxizität erhöhen, indem sie die Antibiotikakonzentrationen im Serum und Gewebe verändern (siehe »Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Weitere Arzneimittel, von denen eine Verstärkung der potenziellen Toxizität parenteral angewendeter Aminoglykoside berichtet wurde, sind:
• -§Cholinesterasehemmer, Botulinumtoxin (neuromuskuläre Wirkungen).
• -In klinischen Studien ergaben sich bei Patienten, die neben inhalativem Tobramycin auch Dornase alpha, Bronchodilatatoren, inhalative Kortikosteroide und Makrolide erhielten, keine Anhaltspunkte für Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von parenteral angewendetem Tobramycin bei schwangeren Frauen vor. Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von inhalativem Tobramycin bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien mit Tobramycin ergaben keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung (siehe «Präklinische Daten»). Aminoglykoside können allerdings den Fetus schädigen (z. B. angeborene Taubheit und Nephrotoxizität), wenn bei einer schwangeren Frau hohe systemische Konzentrationen erreicht werden. Die systemische Exposition nach Inhalation von Vantobra ist sehr gering (siehe «Pharmakokinetik»). Patientinnen, die Vantobra während der Schwangerschaft anwenden oder während der Anwendung von Vantobra schwanger werden, müssen über die potenziellen Gefahren für den Fetus informiert werden.
• -Vantobra sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter übersteigt die Risiken für den Fetus oder das Baby.
• -Stillzeit
• -Systemisch angewendetes Tobramycin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Die Menge an Tobramycin, die nach Inhalation in die Muttermilch übergeht, ist nicht bekannt; es wird jedoch angenommen, dass sie angesichts der geringen systemischen Exposition sehr gering ist. Aufgrund des potenziellen Risikos von Ototoxizität und Nephrotoxizität bei Säuglingen muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Vantobra zu unterbrechen ist, wobei die Bedeutung der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen ist.
• -Fertilität
• -In tierexperimentellen Studien konnte nach subkutaner Anwendung keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet werden (siehe «Präklinische Daten»).
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Auf Basis der berichteten unerwünschten Reaktionen auf das Arzneimittel wird angenommen, dass Vantobra wahrscheinlich keine Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen ausübt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -In kontrollierten klinischen Studien mit Vantobra waren die bei Patienten mit cystischer Fibrose mit einer P. aeruginosa-Infektion am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Husten und Dysphonie.
• -Laut klinischen Erfahrungen mit Tobramycin-Vernebler-Lösungen entwickelten mit Tobramycin behandelte Patienten Dysphonie und Tinnitus. Die Episoden von Tinnitus waren vorübergehend und verschwanden ohne Absetzen der Tobramycin-Therapie.
• -Gelegentlich kann es bei Patienten mit einer vorausgegangenen längeren oder gleichzeitigen Anwendung von intravenösen Aminoglykosiden zu Hörverlust kommen. Bei parenteral angewendeten Aminoglykosiden wurden Ãœberempfindlichkeit, Ototoxizität und Nephrotoxizität berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen keine Daten zur Langzeitsicherheit von Vantobra vor (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• -Die berichteten unerwünschten Wirkungen für Tobramycin-Vernebler-Lösung sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach den Systemorganklassen (MedDRA) aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den am häufigsten auftretenden Wirkungen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Zusätzlich wird die entsprechende Häufigkeitskategorie gemäss der folgenden Konvention angegeben: sehr häufig (³1/10), häufig (³1/100, <1/10), gelegentlich (³1/1’000, <1/100), selten (³1/10’000, <1/1’000), sehr selten (<1/10’000).
• -Tabelle 1 Unerwünschte Wirkungen
• -Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Selten Laryngitis
• - Sehr selten Mykose Orale Candidose
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr selten Lymphadenopathie
• -Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten Ãœberempfindlichkeit
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Selten Anorexie
• -Erkrankungen des Nervensystems Selten Schwindelgefühl Aphonie Kopfschmerzen
• - Sehr selten Schläfrigkeit
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Selten Gehörverlust Tinnitus
• - Sehr selten Ohrenschmerzen Ohrerkrankungen
• -Gefäßerkrankungen Selten Hämoptyse Epistaxis
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich Dyspnoe Dysphonie Pharyngitis Husten
• - Selten Asthma Lungenfunktionsstörung Beschwerden im Brustkorb Husten mit Auswurf Rhinitis Bronchospasmus
• - Sehr selten Hypoxie Hyperventilation Sinusitis
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Selten Erbrechen Mundulzerationen Ãœbelkeit Geschmacksstörung
• - Sehr selten Diarrhö Bauchschmerzen
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Selten Hautausschlag
• - Sehr selten Urtikaria Pruritus
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr selten Rückenschmerzen
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Selten Asthenie Pyrexie Schmerzen Brustschmerzen
• - Sehr selten Unwohlsein
• -Untersuchungen Selten schlechtere Werte bei Lungenfunktionstests
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Vantobra est indiqué pour le traitement d’une infection pulmonaire chronique à Pseudomonas aeruginosa chez les patients âgés de 6 ans et plus atteints de mucoviscidose.
• +Les directives généralement reconnues concernant l’utilisation conforme des médicaments antibiotiques doivent être prises en compte.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Vantobra est destiné à être administré par inhalation et ne convient pas à une utilisation parentérale.
• +L’administration doit être mise en Å“uvre par un médecin expérimenté dans le traitement de la mucoviscidose.
• +Posologie usuelle
• +La posologie de Vantobra est la même pour tous les patients dans les catégories d’âge autorisées, indépendamment de l’âge ou du poids. La dose recommandée est d’une ampoule (170 mg/1,7 ml) deux fois par jour (c’est-à-dire que la dose quotidienne totale correspond à 2 ampoules), pendant 28 jours. L’intervalle entre les doses doit être de 12 heures si possible, mais ne doit pas être inférieur à 6 heures.
• +Vantobra est utilisé en cycles alternés de 28 jours. Un cycle de 28 jours de traitement actif (jours d’utilisation) et 28 jours d’arrêt du traitement (pause) doit être maintenu.
• +Omission de dose
• +Si le patient omet une dose, il doit l’inhaler dès que possible si la prochaine dose est prévue au plus tôt dans les 6 heures. Si la dose suivante est prévue dans moins de 6 heures, le patient doit attendre la prochaine dose et ne pas inhaler pour rattraper la dose omise.
• +Durée du traitement
• +Ce traitement par cycle doit être poursuivi aussi longtemps que le médecin estime que le patient en tire un bénéfice clinique. Ce faisant, il faut tenir compte du fait qu’il n’existe pas de données sur l’innocuité à long terme de Vantobra. En cas de détérioration clinique de l’état des poumons, un traitement supplémentaire ou alternatif contre le Pseudomonas doit être envisagé. Voir également les informations sur le bénéfice clinique et la tolérance dans les rubriques «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets».
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients âgés (≥ 65 ans)
• +Les données concernant ce groupe de patients sont insuffisantes, de sorte qu’aucune recommandation ne peut être faite en ce qui concerne l’ajustement posologique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Il n’existe aucune donnée concernant ce groupe de patients, de sorte qu’aucune recommandation ne peut être faite en ce qui concerne l’ajustement posologique de Vantobra. Veuillez également consulter les informations sur la néphrotoxicité dans la rubrique «Mises en garde et précautions» et les informations sur l’excrétion dans la rubrique «Pharmacocinétique».
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La tobramycine n’étant pas métabolisée, on ne s’attend pas à ce que l’exposition à la tobramycine ait un effet sur la fonction hépatique altérée.
• +Patients ayant subi une transplantation d’organe
• +Les données sur l’utilisation de la tobramycine par inhalation chez les patients ayant subi une transplantation d’organe sont insuffisantes. Aucune recommandation ne peut être faite quant à l’ajustement posologique chez les patients ayant subi une transplantation d’organe.
• +Enfants et adolescents
• +La tolérance et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les patients de moins de 6 ans.
• +Mode d’administration
• +Voie inhalée
• +Vantobra doit être inhalé à l’aide du nébuliseur Tolero fourni dans l’emballage. Pour des instructions détaillées sur l’utilisation, voir «Autres remarques/Conseils de manipulation».
• +Vantobra ne doit être utilisé que de cette manière et uniquement avec le nébuliseur fourni dans l’emballage. L’utilisation d’un autre système de nébulisation non testé pourrait modifier l’exposition des poumons au principe actif, ce qui pourrait alors modifier l’efficacité et l’innocuité du médicament.
• +Les patients prenant plusieurs médicaments à inhaler et suivant une kinésithérapie respiratoire doivent utiliser Vantobra à la fin.
• +Vantobra ne doit pas être dilué ou mélangé avec d’autres médicaments. La nébulisation de Vantobra en mélange avec d’autres médicaments n’a pas été étudiée et ne peut pas être recommandée.
• +Pendant l’inhalation de Vantobra, le patient doit être assis ou debout et respirer normalement par l’embout buccal du nébuliseur. Il est recommandé de rincer la bouche après l’inhalation.
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif, à un autre aminoside ou à l’un des autres composants mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Vantobra doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal, auditif, vestibulaire ou neuromusculaire connu ou suspecté, ou une hémoptysie active sévère.
• +Ototoxicité
• +En cas d’administration d’aminosides par voie parentérale, une ototoxicité a été rapportée se manifestant à la fois par une toxicité auditive (perte d’audition) et une toxicité vestibulaire. La toxicité vestibulaire peut se manifester par un vertige, une ataxie ou des sensations de vertige. Le tinnitus peut être un symptôme concomitant de l’ototoxicité, c’est pourquoi la prudence est recommandée en cas d’apparition de ce symptôme.
• +Une toxicité auditive, mesurée par des plaintes de perte auditive ou des examens audiométriques, a été observée avec les aminosides par voie parentérale et doit également être prise en compte lors de l’utilisation par inhalation. Dans les études ouvertes et les rapports depuis la commercialisation, certains patients ayant déjà utilisé des aminosides par voie intraveineuse pendant une période prolongée ou de manière concomitante ont signalé une perte auditive. Les médecins doivent tenir compte du potentiel de toxicité vestibulaire et cochléaire des aminosides et effectuer des tests auditifs pendant le traitement par Vantobra.
• +Chez les patients présentant un risque de prédisposition en raison d’un traitement systémique antérieur prolongé par aminosides, il peut être nécessaire d’envisager un test auditif avant d’instaurer le traitement par Vantobra. Si un patient fait état de tinnitus ou d’une perte auditive pendant le traitement par aminoside, le médecin doit envisager de l’orienter vers un test auditif.
• +Néphrotoxicité
• +Une néphrotoxicité a été rapportée lors de l’utilisation d’aminosides par voie parentérale. Aucune néphrotoxicité n’a été observée dans les études cliniques portant sur la tobramycine inhalée et Vantobra. Vantobra doit être prescrit avec prudence aux patients présentant un dysfonctionnement rénal connu ou suspecté. Il convient de déterminer la fonction rénale initiale. Les taux d’urée et de créatinine doivent être déterminés après chaque 6 cycles complets de traitement par Vantobra (180 jours de traitement par aminosides inhalés).
• +Surveillance des concentrations sériques de tobramycine
• +Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chez les patients présentant un dysfonctionnement auditif ou rénal connu ou suspecté. Si l’on observe une ototoxicité ou une néphrotoxicité chez un patient traité par Vantobra, le traitement par la tobramycine doit être interrompu jusqu’à ce que la concentration sérique descende en dessous de 2 µg/ml.
• +Une toxicité de la tobramycine est établie à des concentrations sériques supérieures à 12 µg/ml. Si les concentrations dépassent cette valeur, le traitement doit être interrompu.
• +La concentration sérique de tobramycine ne doit être surveillée que par des méthodes validées. En raison du risque de contamination des échantillons, le prélèvement sanguin par piqûre au bout du doigt n’est pas recommandé.
• +Bronchospasme
• +L’inhalation de médicaments peut entraîner des bronchospasmes, qui ont été rapportés avec la tobramycine inhalée. Le bronchospasme doit être traité selon l’appréciation médicale.
• +La première dose de Vantobra doit être administrée sous surveillance médicale, après l’utilisation d’un bronchodilatateur si celui-ci fait partie de la stratégie thérapeutique actuelle du patient. Le VEMS doit être mesuré avant et après l’inhalation.
• +S’il est établi qu’un bronchospasme est induit par le traitement, le médecin doit évaluer soigneusement si les bénéfices de la poursuite du traitement par Vantobra sont supérieurs aux risques encourus par le patient. Si une réaction allergique est suspectée, Vantobra doit être arrêté.
• +Affections neuromusculaires
• +Vantobra doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des troubles neuromusculaires tels que la maladie de Parkinson ou d’autres maladies associées à une faiblesse musculaire, y compris la myasthénie grave. La faiblesse musculaire peut être aggravée par l’effet potentiellement similaire au curare des aminosides sur la fonction neuromusculaire.
• +Hémoptysie
• +L’inhalation de solutions de tobramycine nébulisées peut déclencher un réflexe de toux. L’utilisation de Vantobra chez les patients présentant une hémoptysie active et cliniquement significative ne doit être initiée que si les bénéfices du traitement l’emportent sur le risque de provoquer des saignements supplémentaires.
• +Développement d’une résistance
• +Le développement de P. aeruginosa résistants aux antibiotiques et la surinfection par d’autres agents pathogènes constituent un risque potentiel de l’antibiothérapie. Le développement d’une résistance pendant le traitement par tobramycine inhalée pourrait limiter les options de traitement en cas d’exacerbation aiguë et doit être surveillé.
• +Autres précautions
• +Les patients recevant un traitement concomitant par des aminosides administrés par voie parentérale (ou des médicaments affectant l’excrétion rénale, tels que les diurétiques) doivent être surveillés selon l’appréciation clinique, en tenant compte du risque de toxicité cumulative. Cela inclut la surveillance des concentrations sériques de tobramycine.
• +L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les patients colonisés par Burkholderia cepacia.
• +Interactions
• +Aucune étude n’a été menée pour détecter les interactions. Sur la base du profil d’interaction de la tobramycine après administration intraveineuse et aérosol, l’utilisation concomitante et/ou consécutive de Vantobra avec d’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ou ototoxiques n’est pas recommandée, y compris:
• +§amphotéricine B, céfalotine, ciclosporine, tacrolimus, polymyxines (risque de néphrotoxicité accrue);
• +§composés du platine (risque de néphrotoxicité et d’ototoxicité accrues)
• +L’utilisation concomitante de Vantobra avec des substances diurétiques (par exemple acide étacrynique, furosémide, urée ou mannitol) n’est pas recommandée. Ce genre de substances peuvent augmenter la toxicité des aminosides en modifiant les concentrations d’antibiotiques dans le sérum et les tissus (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les autres médicaments pour lesquels une augmentation de la toxicité potentielle des aminosides administrés par voie parentérale a été rapportée sont:
• +§les inhibiteurs de la cholinestérase, la toxine botulique (effets neuromusculaires).
• +Dans les études cliniques, les patients recevant de la dornase alpha, des bronchodilatateurs, des corticostéroïdes inhalés et des macrolides en plus de la tobramycine inhalée n’ont pas montré d’interactions avec ces médicaments.
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +Les données sur l’expérience de l’utilisation de la tobramycine par voie parentérale chez les femmes enceintes sont insuffisantes. Les données sur l’utilisation de la tobramycine par inhalation chez les femmes enceintes sont insuffisantes. Les études chez l’animal avec la tobramycine n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène (voir «Données précliniques»). Cependant, les aminosides peuvent être nocifs pour le fÅ“tus (par exemple, surdité congénitale et néphrotoxicité) si des concentrations systémiques élevées sont atteintes chez une femme enceinte. L’exposition systémique après inhalation de Vantobra est très faible (voir «Pharmacocinétique»). Les patientes qui utilisent Vantobra pendant la grossesse ou qui tombent enceintes pendant l’utilisation de Vantobra doivent être informées des risques potentiels pour le fÅ“tus.
• +Vantobra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que les bénéfices pour la mère soient supérieurs aux risques pour le fÅ“tus ou le bébé.
• +Allaitement
• +La tobramycine utilisée par voie systémique est excrétée dans le lait maternel. La quantité de tobramycine qui passe dans le lait maternel après inhalation n’est pas connue, mais on estime qu’elle est très faible compte tenu de la faible exposition systémique. En raison du risque potentiel d’ototoxicité et de néphrotoxicité chez les nourrissons, il convient de décider si l’allaitement doit être interrompu ou si le traitement par Vantobra doit être suspendu, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.
• +Fertilité
• +Dans les études animales, aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n’a été observé après administration sous-cutanée (voir «Données précliniques»).
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Sur la base des réactions indésirables rapportées avec le médicament, on estime que Vantobra n’est pas susceptible d’avoir un effet sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Dans les études cliniques contrôlées sur Vantobra, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients atteints de mucoviscidose et présentant une infection à P. aeruginosa étaient la toux et la dysphonie.
• +D’après les expériences cliniques réalisées avec les solutions de tobramycine par nébulisation, les patients traités par tobramycine ont développé une dysphonie et un tinnitus. Les épisodes de tinnitus étaient transitoires et ont disparu sans qu’il faille interrompre le traitement par la tobramycine.
• +Occasionnellement, une perte d’audition peut survenir chez les patients ayant déjà reçu des aminosides par voie intraveineuse pendant une période prolongée ou simultanément. Des cas d’hypersensibilité, d’ototoxicité et de néphrotoxicité ont été rapportés avec les aminosides administrés par voie parentérale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Il n’existe aucune donnée concernant l’innocuité à long terme de Vantobra (voir aussi «Propriétés/Effets»).
• +Tableau résumant les effets indésirables
• +Les effets indésirables rapportés pour la tobramycine en solution pour nébulisation sont présentés dans le tableau 1.
• +Les effets indésirables sont présentés par classe de système d’organes (MedDRA). Dans chaque classe de système d’organes, les effets indésirables sont présentés par fréquence, en commençant par les plus fréquents. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre de gravité décroissante. En outre, la catégorie de fréquence correspondante est indiquée selon la convention suivante: très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100, <1/10), occasionnel (³1/1000, <1/100), rare (³1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000).
• +Tableau 1 Effets indésirables
• +Classe de système d’organes Fréquence Effets indésirables
• +Infection et maladies parasitaires Rares Laryngite
• + Très rares Mycose Candidose buccale
• +Maladies du sang et du système lymphatique Très rares Lymphadénopathie
• +Affections du système immunitaire Très rares Hyperalgésie
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Rares Anorexie
• +Affections du système nerveux Rares Sensations de vertige Aphonie Céphalées
• + Très rares Somnolence
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe Rares Perte d’audition Tinnitus
• + Très rares Douleurs à l’oreille Affections de l’oreille
• +Maladies vasculaires Rares Hémoptysie Epistaxis
• +Affections des voies respiratoires, de la poitrine et du médiastin Occasionnels Dyspnée Dysphonie Pharyngite Toux
• + Rares Asthme Troubles de la fonction pulmonaire Gêne dans la cage thoracique Toux avec expectoration Rhinite Bronchospasme
• + Très rares Hypoxie Hyperventilation Sinusite
• +Maladies du système gastro-intestinal Rares Vomissements Ulcérations buccales Nausées Agueusie
• + Très rares Diarrhée Douleurs abdominales
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rares Eruption cutanée
• + Très rares Urticaire Prurit
• +Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os Très rares Douleurs dorsales
• +Troubles généraux et anomalies au site d’administration Rares Asthénie Pyrexie Douleurs Douleurs thoraciques
• + Très rares Malaise
• +Examens Rares Moins bons résultats aux tests de la fonction pulmonaire
• -Pädiatrische Population
• -Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Sicherheitsprofilen bei Kindern über 6 Jahren und Jugendlichen und jenen von erwachsenen Patienten, die mit Vantobra behandelt wurden. Zur Sicherheit bei Kindern unter 6 Jahren liegen keine Daten vor.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Anzeichen und Symptome
• -Die Anwendung per Inhalation führt zu einer niedrigen systemischen Bioverfügbarkeit von Tobramycin. Die Symptome einer Ãœberdosierung mit dem Aerosol können eine ausgeprägte Heiserkeit einschliessen.
• -Wenn Vantobra versehentlich geschluckt wird, ist eine Toxizität unwahrscheinlich, da Tobramycin aus einem intakten Gastrointestinaltrakt schlecht resorbiert wird.
• -Im Falle einer versehentlichen intravenösen Gabe von Vantobra können Anzeichen und Symptome einer parenteralen Tobramycin-Ãœberdosierung auftreten, wie Schwindel, Tinnitus, Drehschwindel, Hörverlust, Atemnot und/oder neuromuskuläre Blockade und eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion.
• -Behandlung
• -Bei akuter Toxizität sollte mit dem sofortigen Absetzen von Vantobra und einer Kontrolle der Nierenfunktion reagiert werden. Die Bestimmung der Tobramycin-Serumkonzentrationen kann bei der Ãœberwachung von Ãœberdosierung hilfreich sein. Im Falle einer Ãœberdosierung sollte die Möglichkeit von Arzneimittelinteraktionen in Betracht gezogen werden, die die Elimination von Vantobra oder anderer Arzneimittel beeinflussen können.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +Population pédiatrique
• +Il n’y a pas de différence significative entre les profils d’innocuité chez les enfants de plus de 6 ans et les adolescents et ceux des patients adultes traités par Vantobra. Aucune donnée n’est disponible sur l’innocuité chez les enfants de moins de 6 ans.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Signes et symptômes
• +L’utilisation par inhalation entraîne une faible biodisponibilité systémique de la tobramycine. Les symptômes d’un surdosage avec l’aérosol peuvent inclure un enrouement prononcé.
• +En cas d’ingestion accidentelle de Vantobra, une toxicité est peu probable, car la tobramycine est mal absorbée dans un tractus gastro-intestinal intact.
• +En cas d’administration intraveineuse accidentelle de Vantobra, des signes et symptômes de surdosage de tobramycine par voie parentérale peuvent apparaître, tels que des étourdissements, un tinnitus, des vertiges rotatoires, une perte d’audition, une dyspnée et/ou un blocage neuromusculaire et une altération de la fonction rénale.
• +Traitement
• +En cas de toxicité aiguë, il faut réagir en arrêtant immédiatement le traitement par Vantobra et en vérifiant la fonction rénale. La détermination des concentrations sériques de tobramycine peut être utile pour la surveillance d’un surdosage. En cas de surdosage, il convient d’envisager la possibilité d’interactions médicamenteuses susceptibles d’affecter l’élimination de Vantobra ou d’autres médicaments.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Tobramycin ist ein Aminoglykosid-Antibiotikum, das von Streptomyces tenebrarius produziert wird. Es wirkt primär durch eine Unterbrechung der Proteinsynthese und führt damit zu einer veränderten Permeabilität der Zellmembran, progressiver Zerstörung der Zellhülle und letztendlich zum Zelltod. In Konzentrationen, die den Hemmkonzentrationen entsprechen bzw. etwas höher liegen, wirkt es bakterizid.
• -Grenzwerte
• -Die für die parenterale Anwendung von Tobramycin etablierten Empfindlichkeitsschwellenwerte sind für die inhalative Anwendung des Arzneimittels ungeeignet. Sputum von Patienten mit cystischer Fibrose übt eine Hemmwirkung auf die lokale biologische Aktivität inhalativer Aminoglykoside aus. Daher müssen die Sputumkonzentrationen von Tobramycin nach Inhalation um das 10-25fache über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) für P. aeruginosa liegen, um das Wachstum zu unterdrücken und um eine bakterizide Aktivität aufrechtzuerhalten. In kontrollierten klinischen Studien erreichten 97% der Patienten, die Tobramycin Vernebler-Lösung erhielten, Sputumkonzentrationen, die das 10fache der höchsten MHK für aus dem Patienten kultivierten P. aeruginosa betrugen, und 95% der Patienten erreichten das 25fache der höchsten MHK.
• -Empfindlichkeit
• -Da es keine herkömmlichen Empfindlichkeitsschwellenwerte für die inhalative Anwendung gibt, muss die Einteilung von Organismen als empfindlich oder unempfindlich gegenüber inhalativem Tobramycin mit Vorsicht erfolgen.
• -In klinischen Studien mit inhalativer Tobramycin-Lösung (TOBI) zeigten die meisten Patienten mit P. aeruginosa Isolaten mit Tobramycin MHK <128 µg/ml zu Studienbeginn eine verbesserte Lungenfunktion nach der Behandlung mit TOBI. Patienten mit einem P. aeruginosa-Isolat mit MHK ³128 µg/ml bei Studienbeginn zeigen seltener ein klinisches Ansprechen. Allerdings zeigten sieben der 13 Patienten (54%) in den Placebo-kontrollierten Studien, bei denen Isolate mit MHK von ³128 µg/ml festgestellt wurden, unter der Anwendung von TOBI eine Verbesserung der Lungenfunktion.
• -Aufgrund der in-vitro-Daten und/oder Erfahrungen aus klinischen Studien ist zu erwarten, dass die Organismen, die bei cystischer Fibrose Lungeninfektionen auslösen, auf eine Vantobra Therapie wie folgt ansprechen:
• -Empfindlich Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus
• -Unempfindlich Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xylosoxidans
• +Mécanisme d’action
• +La tobramycine est un antibiotique aminoside produit à partir du Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en interrompant la synthèse des protéines, ce qui entraîne une modification de la perméabilité de la membrane cellulaire, une destruction progressive de l’enveloppe cellulaire et, finalement, la mort de la cellule. A des concentrations égales ou légèrement supérieures aux concentrations inhibitrices, elle a un effet bactéricide.
• +Valeurs seuil
• +Les seuils de sensibilité établis pour l’utilisation parentérale de la tobramycine ne sont pas adaptés à l’utilisation du médicament par inhalation. Les expectorations des patients atteints de mucoviscidose exercent un effet inhibiteur sur l’activité biologique locale des aminosides inhalés. Par conséquent, les concentrations de tobramycine dans les expectorations après inhalation doivent être 10 à 25 fois supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI) de P. aeruginosa afin de réprimer la croissance et de maintenir une activité bactéricide. Dans des études cliniques contrôlées, 97% des patients recevant la solution de tobramycine en nébulisation ont atteint des concentrations d’expectoration 10 fois supérieures à la CMI la plus élevée pour P. aeruginosa cultivée à partir du patient, et 95% des patients ont atteint 25 fois la CMI la plus élevée.
• +Sensibilité
• +Comme il n’existe pas de seuils de sensibilité conventionnels pour l’administration par inhalation, la classification des organismes comme sensibles ou insensibles à la tobramycine par inhalation doit être effectuée avec précaution.
• +Dans les études cliniques sur la solution de tobramycine inhalée (TOBI), la plupart des patients présentant des isolats de P. aeruginosa ayant une CMI de tobramycine <128 µg/ml au début de l’étude ont montré une amélioration de la fonction pulmonaire après le traitement avec TOBI. Les patients présentant un isolat de P. aeruginosa avec une CMI de ³128 µg/ml au début de l’étude sont moins susceptibles de présenter une réponse clinique. Cependant, sept des 13 patients (54%) dans les études contrôlées par placebo chez lesquels des isolats avec une CMI de ³128 µg/ml ont été détectés ont montré une amélioration de la fonction pulmonaire avec l’utilisation de TOBI.
• +Sur la base des données in vitro et/ou de l’expérience acquise dans les études cliniques, on peut s’attendre à ce que les organismes responsables d’infections pulmonaires dans la mucoviscidose répondent au traitement par Vantobra de la manière suivante:
• +Sensible Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus
• +Insensible Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xylosoxidans
• -Die Behandlung mit der 28-Behandlungstage- und 28-Tage-Behandlungspause-Therapie in klinischen Studien zeigte einen geringen aber deutlichen Anstieg der minimalen Hemmkonzentration von Tobramycin, Amikacin und Gentamicin bei den getesteten P. aeruginosa-Isolaten. Jede zusätzliche 6-monatige Behandlungsphase führte zu einer inkrementellen Erhöhung in ähnlicher Grössenordnung wie bei 6-monatiger Behandlung in den kontrollierten Studien. Der am weitesten verbreitete Aminoglykosid-Resistenzmechanismus, der in Isolaten aus chronisch mit P. aeruginosa infizierten Patienten mit cystischer Fibrose beobachtet wird, ist Impermeabilität, die durch eine allgemeine Unempfindlichkeit gegen alle Aminoglykoside gekennzeichnet ist. Die aus Patienten mit cystischer Fibrose isolierten P. aeruginosa weisen auch eine adaptive Aminoglykosid-Resistenz auf, die dadurch gekennzeichnet ist, dass die Erreger wieder empfindlicher werden, wenn das Antibiotikum nicht mehr vorhanden ist.
• -Weitere Angaben
• -Es gibt keine Hinweise, dass Patienten, die bis zu 18 Monate mit Tobramycin-Verneblerlösung behandelt wurden, ein höheres Risiko haben, sich mit B. cepacia, S. maltophilia oder A. xylosoxidans anzustecken, als dies bei unbehandelten Patienten erwartet werden würde. Aspergillus-Arten liessen sich häufiger aus dem Sputum der behandelten Patienten isolieren; klinische Erkrankungen wie allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) wurden jedoch selten und mit ähnlicher Häufigkeit wie in der Kontrollgruppe berichtet.
• -Aerosol-Eigenschaften
• -Tabelle 2: Vergleichende Leistungsdaten aus den Chargen für die klinischen Tests und den Referenzchargen: Vantobra/Tolero Vernebler1 und TOBI/PARI LC PLUS2.
• -Leistungsparameter/Arzneimittel/Gerätekombination* Vantobra/Tolero TOBI/PARI LC PLUS
• -Wirkstoffabgabe gesamt [mg ± SD] 96 ± 4,4 101 ± 8,5
• -Feinteilchenmasse <5 µm [mg ± SD] 72 ± 6,5 65 ± 7,1
• -Wirkstoffabgaberate [mg/min] 27 ± 5,0 7 ± 0,9
• -Medianer aerodynamischer Massendurchmesser [µm ± SD] 3,8 ± 0,3 3,6 ± 0,4
• -Geometrische Standardabweichung ± SD 1,5 ± 0,0 2,3 ± 0,2
• -Vernebelungszeit [min] 3,9 ± 0,6 14,61±1,1
• +Le traitement alternant 28 jours de traitement et 28 jours de pause dans les essais cliniques a montré une augmentation faible mais significative de la concentration minimale inhibitrice de tobramycine, d’amikacine et de gentamicine dans les isolats de P. aeruginosa analysés. Chaque phase de traitement supplémentaire de 6 mois a entraîné une augmentation incrémentielle d’un ordre de grandeur similaire à celle observée avec un traitement de 6 mois dans les études contrôlées. Le mécanisme de résistance aux aminosides le plus répandu observé dans les isolats provenant de patients atteints de mucoviscidose chroniquement infectés par P. aeruginosa est l’imperméabilité, qui se caractérise par une insensibilité générale à tous les aminosides. Les P. aeruginosa isolés de patients atteints de mucoviscidose présentent également une résistance adaptative aux aminosides, caractérisée par le fait que les agents pathogènes redeviennent plus sensibles lorsque l’antibiotique n’est plus présent.
• +Autres informations
• +Rien n’indique que les patients traités par la solution de tobramycine en nébulisation pendant une période allant jusqu’à 18 mois présentent un risque plus élevé d’infection par B. cepacia, S. maltophilia ou A. xylosoxidans que celui attendu chez les patients non traités. Les espèces d’Aspergillus ont été isolées plus fréquemment dans les expectorations des patients traités, mais des maladies cliniques telles que l’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA) ont été rapportées rarement et à une fréquence similaire à celle du groupe témoin.
• +Propriétés de l’aérosol
• +Tableau 2: Données de performance comparatives des lots utilisés pour les essais cliniques et des lots de référence: nébuliseur1 Vantobra/Tolero et TOBI/PARI LC PLUS2.
• +Paramètres de performance/médicaments/appareils combinés* Vantobra/Tolero TOBI/PARI LC PLUS
• +Principe actif total [mg ± SD] 96 ± 4,4 101 ± 8,5
• +Masse des particules fines <5 µm [mg ± SD] 72 ± 6,5 65 ± 7,1
• +Taux de libération du principe actif [mg/min] 27 ± 5,0 7 ± 0,9
• +Diamètre aérodynamique médian en masse [µm ± SD] 3,8 ± 0,3 3,6 ± 0,4
• +Ecart-type géométrique ± SD 1,5 ± 0,0 2,3 ± 0,2
• +Durée de nébulisation [min] 3,9 ± 0,6 14,61±1,1
• -*Ergebnisse aus Atemzugsimulation und Impaktormessungen
• -1 angeschlossen an einen eBase Controller oder eFlowrapid Controller
• -2 angeschlossen an einen PARI Boy SX Kompressor
• -Die Abgaberate von Vantobra mit dem Tolero Vernebler ist im Gegensatz zum PARI LC PLUS Vernebler unabhängig vom Atemmuster, d. h. bei Erwachsenen oder Kindern gleich.
• -Pharmakodynamik
• -Siehe Wirkungsmechanismus.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Die vorliegenden Daten aus einer kontrollierten klinischen Studie über einen Behandlungszyklus zeigen, dass die Verbesserung der Lungenfunktion gegenüber dem Ausgangswert während der 28-tägigen Behandlungspause erhalten blieb.
• -In der Studie 12012.101 verbesserte sich bei der Lungenfunktion die FEV1% im ersten Behandlungszyklus gegenüber dem Ausgangswert unter Vantobra um 8,2 ± 9,4% und unter der Referenz-Therapie um 4,8 ± 9,6%, wodurch die Nicht-Unterlegenheit bezüglich der Wirksamkeit (p = 0,0005) nachgewiesen wurde. Die Verringerung der KBE als Indikator für eine Unterdrückung von P. aeruginosa war bei Vantobra und dem Referenzprodukt vergleichbar.
• -Pharmakokinetik
• +*Résultats de la simulation de respiration et des mesures d’impact
• +1 connecté à un contrôleur eBase ou à un contrôleur eFlowrapid
• +2 connecté à un compresseur PARI Boy SX
• +Le taux de distribution de Vantobra avec le nébuliseur Tolero, contrairement au nébuliseur PARI LC PLUS, est indépendant du schéma respiratoire, c’est-à-dire identique chez l’adulte ou l’enfant.
• +Pharmacodynamique
• +Voir Mécanisme d’action.
• +Efficacité clinique
• +Les données disponibles issues d’une étude clinique contrôlée sur un cycle de traitement montrent que l’amélioration de la fonction pulmonaire par rapport à la valeur initiale s’est maintenue pendant les 28 jours d’interruption du traitement.
• +Dans l’étude 12012.101, le VEMS s’est amélioré de 8,2 ± 9,4% avec Vantobra et de 4,8 ± 9,6% avec le traitement de référence au cours du premier cycle de traitement par rapport à la valeur initiale, démontrant ainsi la non-infériorité en termes d’efficacité (p = 0,0005). La réduction des UFC en tant qu’indicateur de la suppression de P. aeruginosa était comparable pour Vantobra et le produit de référence.
• +Pharmacocinétique
• -Die systemische Tobramycin-Exposition nach Inhalation von Vantobra ist primär auf die inhalierte Menge des Arzneimittels zurückzuführen, da Tobramycin nach oraler Anwendung nicht in nennenswertem Mass resorbiert wird. Die Inhalation von Tobramycin führt zu hohen Konzentrationen im Sputum und niedrigen Plasmaspiegeln.
• -Für weitere Informationen zum Vergleich der Aerosol-Daten siehe Tabelle 2 unter «Eigenschaften/Wirkungen».
• -Am Ende eines 4-wöchigen Behandlungszyklus mit Vantobra (170 mg/1,7 ml zweimal täglich) wurden bei Patienten mit cystischer Fibrose etwa eine Stunde nach der Inhalation maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von 1,27 ± 0,81 µg/ml Tobramycin erreicht. Die Konzentrationen im Sputum waren höher und variabler mit einer Cmax von 1,951 ± 2,187 µg/g. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 170 mg Vantobra an gesunde Probanden wurde nach einer tmax von etwa 4 Stunden eine Cmax von 1,1 ± 0,4 µg/ml erreicht.
• +L’exposition systémique à la tobramycine après inhalation de Vantobra est principalement due à la quantité de médicament inhalée, car la tobramycine n’est pas absorbée de manière significative après administration orale. L’inhalation de tobramycine entraîne des concentrations élevées dans les expectorations et des taux plasmatiques faibles.
• +Pour plus d’informations sur la comparaison des données de l’aérosol, voir le tableau 2 sous «Propriétés/Effets».
• +A la fin d’un cycle de traitement de 4 semaines avec Vantobra (170 mg/1,7 ml deux fois par jour), des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de 1,27 ± 0,81 µg/ml de tobramycine ont été atteintes chez des patients souffrant de mucoviscidose environ une heure après l’inhalation. Les concentrations dans l’expectoration étaient plus élevées et plus variables, avec une Cmax de 1,951 ± 2,187 µg/g. Après l’administration d’une dose unique de 170 mg de Vantobra à des volontaires sains, une Cmax de 1,1 ± 0,4 µg/ml a été atteinte après un tmax d’environ 4 heures.
• -Weniger als 10 % des Tobramycins ist an Plasmaproteine gebunden.
• -Metabolismus
• -Tobramycin wird nicht metabolisiert und wird primär unverändert über den Urin ausgeschieden.
• +Moins de 10% de la tobramycine est liée aux protéines plasmatiques.
• +Métabolisme
• +La tobramycine n’est pas métabolisée et est principalement excrétée sous forme inchangée dans l’urine.
• -Die Elimination von inhaliertem Tobramycin wurde nicht untersucht.
• -Nach intravenöser Anwendung wird systemisch absorbiertes Tobramycin durch glomeruläre Filtration eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit von Tobramycin im Serum beträgt ca. 2 Stunden.
• -Nicht absorbiertes inhaliertes Tobramycin wird wohl in erster Linie über expektoriertes Sputum eliminiert.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten für den Menschen vorwiegend eine Gefahr im Bereich der renalen Toxizität und Ototoxizität erkennen. Die Zielorgane in Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung sind die Nieren und die vestibulären/cochlearen Funktionen. Im Allgemeinen ist eine Toxizität mit höheren systemischen Tobramycin-Konzentrationen assoziiert, als nach Inhalation der empfohlenen klinischen Dosis zu erreichen ist.
• -Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität mit inhalativem Tobramycin durchgeführt. Die subkutane Verabreichung in einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag erwies sich bei Ratten und in der maximal verträglichen Dosis von 20 mg/kg/Tag bei Kaninchen während der Organogenese nicht als teratogen. Bei Kaninchen konnte die Teratogenität nicht bei höheren parenteralen Dosen untersucht werden, da sie zu maternaler Toxizität und Fehlgeburten führten. In Anbetracht der vorliegenden Daten aus Tierstudien kann bei pränataler Exposition ein Toxizitätsrisiko (z. B. Ototoxizität) nicht ausgeschlossen werden. Tobramycin in subkutanen Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag beeinträchtigte die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten nicht.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel im Vernebler nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Der Inhalt einer Einzeldosis-Ampulle sollte unmittelbar nach dem Öffnen verwendet werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Stabilität nach dem Öffnen des Folienbeutels: 4 Wochen bei Aufbewahrung unter 25 °C.
• -Vantobra ist eine sterile, wässrige Lösung zur einmaligen Anwendung. Da es kein Konservierungsmittel enthält, muss der Inhalt der ganzen Ampulle sofort nach dem Öffnen verwendet werden und nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen. Geöffnete Ampullen dürfen nicht zur Wiederverwendung aufbewahrt werden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Der Inhalt einer Ampulle soll in das Arzneimittelreservoir des beigepackten Tolero Verneblers gefüllt und per Inhalation angewendet werden, bis das Reservoir leer ist. Der Tolero Vernebler soll mit einem eBase Controller oder mit dem eTrack Controller (beide separat erhältlich) verwendet werden. Die Leistungsparameter der beiden Controller erwiesen sich in invitro-Aerosolcharakterisierungsstudien als identisch.
• -Die Vernebelung sollte in einem gut belüfteten Raum durchgeführt werden.
• -Der Vernebler muss während des Betriebs waagerecht gehalten werden.
• -Der Patient sollte während der Inhalation aufrecht sitzen. Die Inhalation sollte bei einem normalen Atemmuster ohne Unterbrechung durchgeführt werden.
• -Der Tolero Vernebler muss, wie in der Gebrauchsanweisung des Gerätes beschrieben, gereinigt und desinfiziert werden.
• -Vantobra ist eine klare bis leicht gelbe Lösung, es kann aber eine gewisse Variabilität in der Farbe beobachtet werden, die bei Einhaltung der empfohlenen Aufbewahrungsvorschriften nicht auf eine Beeinträchtigung schliessen lässt.
• -Für jeden Zyklus (28 Tage Behandlung) muss der mit dem Arzneimittel mitgelieferte Tolero Vernebler verwendet werden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +L’élimination de la tobramycine inhalée n’a pas été étudiée.
• +Après administration intraveineuse, la tobramycine absorbée par voie systémique est éliminée par filtration glomérulaire. La demi-vie d’élimination de la tobramycine dans le sérum est d’environ 2 heures.
• +La tobramycine non absorbée par inhalation semble être principalement éliminée par les crachats expectorés.
• +Données précliniques
• +Les données précliniques pour l’homme issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la toxicité pour la reproduction et le développement, la génotoxicité et la carcinogénicité indiquent principalement un risque de toxicité rénale et d’ototoxicité. Les organes cibles dans les études de toxicité à doses répétées sont les reins et les fonctions vestibulaires/cochléaires. En général, la toxicité est associée à des concentrations systémiques de tobramycine supérieures à celles pouvant être atteintes après inhalation de la dose clinique recommandée.
• +Aucune étude de toxicité sur la reproduction n’a été réalisée avec la tobramycine par inhalation. L’administration sous-cutanée à une dose de 100 mg/kg/jour ne s’est pas révélée tératogène chez le rat et à la dose maximale tolérée de 20 mg/kg/jour chez le lapin pendant l’organogenèse. Chez le lapin, la tératogénicité n’a pas pu être étudiée à des doses parentérales plus élevées, car elles ont entraîné une toxicité maternelle et des fausses couches. Compte tenu des données disponibles dans les études animales, un risque de toxicité (par exemple, ototoxicité) ne peut pas être exclu en cas d’exposition prénatale. La tobramycine administrée par voie sous-cutanée à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour n’a pas affecté la fertilité des rats mâles ou femelles.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments dans le nébuliseur.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Stabilité après ouverture
• +Le contenu d’une ampoule monodose doit être utilisé immédiatement après ouverture (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +Stabilité après ouverture du sachet: 4 semaines si conservé à moins de 25 °C.
• +Vantobra est une solution aqueuse stérile à usage unique. Comme il ne contient pas d’agent conservateur, le contenu de l’ampoule entière doit être utilisé immédiatement après l’ouverture et toute solution non utilisée doit être éliminée. Les ampoules ouvertes ne doivent pas être conservées en vue d’une réutilisation.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
• +Conserver hors de portée des enfants.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Le contenu d’une ampoule doit être versé dans le réservoir à médicament du nébuliseur Tolero fourni et utilisé par inhalation jusqu’à ce que le réservoir soit vide. Le nébuliseur Tolero peut s’utiliser avec un contrôleur eBase ou un contrôleur eTrack (tous deux vendus séparément). Les paramètres de performance des deux contrôleurs se sont révélés identiques dans les études de caractérisation des aérosols in vitro.
• +La nébulisation doit être effectuée dans une pièce bien ventilée.
• +Le nébuliseur doit être maintenu à l’horizontale pendant le fonctionnement.
• +Le patient doit être assis en position verticale pendant l’inhalation. L’inhalation doit se faire selon un schéma respiratoire normal, sans interruption.
• +Le nébuliseur Tolero doit être nettoyé et désinfecté comme indiqué dans le mode d’emploi de l’appareil.
• +Vantobra est une solution claire à légèrement jaune, mais une certaine variabilité de la couleur peut être observée, ce qui n’est pas un signe d’altération si les instructions de conservation recommandées sont respectées.
• +Le nébuliseur Tolero fourni avec le médicament doit être utilisé lors de chaque cycle (28 jours de traitement).
• +Tout médicament ou déchet non utilisé doit être éliminé conformément aux exigences nationales.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -Vantobra wird in Polyethylen (PE)-Ampullen geliefert, die in Folienbeuteln verpackt sind (8 Ampullen pro Folienbeutel).
• -Die äussere Schachtel enthält:
• -Eine Schachtel mit dem Arzneimittel: 56 Ampullen mit Lösung für einen Vernebler in 7 Folienbeuteln.
• -Eine Schachtel mit dem Tolero Vernebler.
• +Présentation
• +Vantobra est fourni dans des ampoules en polyéthylène (PE) emballées dans des sachets (8 ampoules par sachet).
• +L’emballage extérieur contient:
• +Une boîte contenant le médicament: 56 ampoules de solution pour inhalation par nébuliseur dans 7 sachets.
• +Une boîte contenant le nébuliseur Tolero.
• -Zulassungsinhaberin
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Ausländisches Vergleichsarzneimittel: Januar 2021
• -Mit sicherheitsrelevanten Ergänzungen von Swissmedic: Juni 2022
• +Mise à jour de l’information
• +Médicament de comparaison étranger: janvier 2021
• +Avec ajout d’informations pertinentes pour la sécurité par Swissmedic : juin 2022