• -Zusammensetzung
• -Wirkstoffe
• +Composition
• +Principes actifs
• -Hilfsstoffe
• -Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat, Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat, Mannitol, Glycin.
• -Natriumgehalt: 0.817 mg pro Durchstechflasche.
• +Excipients
• +Phosphate disodique dihydraté, Phosphate monosodique dihydraté, Mannitol, Glycine.
• +Teneur en Sodium: 0.817 mg par flacon.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Enzymersatztherapie zur Behandlung nichtneurologischer Manifestationen bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alpha-Mannosidose.
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung sollte von einem Arzt überwacht werden, der über Erfahrung mit der Versorgung von Patienten mit Alpha-Mannosidose oder mit der Anwendung anderer Enzymersatztherapien (EET) zur Behandlung lysosomaler Speicherkrankheiten verfügt. Lamzede sollte durch medizinisches Fachpersonal, das die EET und medizinische Notfälle bewältigen kann, verabreicht werden.
• -Dosierung
• -Das empfohlene Dosisregime beträgt 1 mg/kg Körpergewicht einmal wöchentlich als intravenöse Infusion mit kontrollierter Geschwindigkeit. Zur Infusionsgeschwindigkeit, siehe Abschnitt «Art der Anwendung».
• -Besondere Patientengruppen
• -Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Ältere Patienten
• -Für ältere Patienten liegen keine Daten vor und es ist kein relevanter Gebrauch beschrieben.
• -Kinder und Jugendliche
• -Bei Kindern und Jugendlichen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Art der Anwendung
• -Nur zur Anwendung als intravenöse Infusion.
• -Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Hinweise zur Rekonstitution und Anwendung».
• -Die rekonstituierte Lösung von Lamzede muss über ein Infusionsset verabreicht werden, das mit einer Pumpe und einem 0,22-μm-Inline-Filter mit geringer Proteinbindung ausgestattet ist. Die Infusionsdauer muss individuell berechnet werden, unter Berücksichtigung einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 25 ml/Stunde zur Kontrolle der Proteinbelastung. Die Infusionsdauer sollte mindestens 50 Minuten betragen. Falls nach Einschätzung des Arztes klinisch angemessen, kann eine langsamere Infusionsgeschwindigkeit verordnet werden, zum Beispiel zu Beginn der Behandlung oder bei vorangegangenen infusionsbedingten Reaktionen (IR).
• -Zur Berechnung der Infusionsgeschwindigkeit und der Infusionsdauer auf Grundlage des Körpergewichts, siehe die Tabelle in Abschnitt «Hinweise zur Rekonstitution und Anwendung».
• -Je nach klinischem Zustand und Einschätzung des Arztes sollte der Patient nach der Infusion mindestens eine Stunde lang auf das Auftreten von IR beobachtet werden. Weitere Hinweise siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Kontraindikationen
• -Schwere allergische Reaktion auf den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Die Wirkungen der Behandlung mit Velmanase alfa sind regelmässig zu beurteilen. Falls kein klarer Nutzen festgestellt wird, sollte in Erwägung gezogen werden, die Behandlung abzubrechen.
• -Da mit der Zeit die Schäden an den Endorganen voranschreiten, ist es zunehmend schwieriger, durch die Behandlung Schädigungen zu beheben oder Verbesserungen zu erzielen. Wie bei anderen Enzymersatztherapien auch wird die Blut-Hirn-Schranke von Velmanase alfa nicht überwunden. Der behandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass die Anwendung von Velmanase alfa keine Auswirkungen auf irreversible Schädigungen hat (d.h. Skelettdeformitäten, Dysostosis multiplex, neurologische Manifestationen und Beeinträchtigung der kognitiven Funktion).
• -Ãœberempfindlichkeit
• -Bei Patienten in klinischen Studien wurden Ãœberempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Während der Anwendung von Velmanase alfa müssen geeignete Möglichkeiten zur medizinischen Unterstützung unmittelbar verfügbar sein. Wenn schwere allergische oder anaphylaktoide Reaktionen auftreten, wird ein sofortiges Absetzen von Velmanase alfa empfohlen und die aktuellen medizinischen Standards der Notfallbehandlung sind einzuhalten.
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Im Rahmen der Anwendung von Velmanase alfa kann es zu IR einschliesslich anaphylaktoider Reaktionen kommen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die in klinischen Studien mit Velmanase alfa beobachteten IR zeichneten sich durch ein rasches Einsetzen der Symptome sowie einen leichten bis mittleren Schweregrad aus.
• -Die Behandlung von IR muss sich nach dem Schweregrad der Reaktion richten und umfasst eine Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit, die Behandlung mit Arzneimitteln wie Antihistaminika, Antipyretika und/oder Kortikosteroiden sowie gegebenenfalls die Unterbrechung und Wiederaufnahme der Behandlung mit einer verlängerten Infusionsdauer. In Fällen, in denen eine symptomatische Behandlung erforderlich war, kann eine Vorbehandlung mit Antihistaminika und/oder Kortikosteroiden eine spätere Reaktion möglicherweise verhindern. Während der klinischen Studien erhielten die meisten Patienten vor der Infusion von Velmanase alfa keine routinemässige Prämedikation.
• -Falls während oder unmittelbar nach der Infusion Symptome wie Angioödem (Schwellung von Zunge oder Rachen), Obstruktion der oberen Atemwege oder Hypotonie auftreten, muss eine Anaphylaxie oder anaphylaktoide Reaktion vermutet werden. In solchen Fällen sollte eine Behandlung mit einem Antihistaminikum und Kortikosteroiden als angemessen betrachtet werden. In den schwersten Fällen sind die aktuellen medizinischen Standards der Notfallbehandlung einzuhalten.
• -Je nach Einschätzung des behandelnden Arztes sollte der Patient nach der Infusion für mindestens eine Stunde auf IR beobachtet werden.
• -Immunogenität
• -Bei den unter Behandlung mit Velmanase alfa beobachteten behandlungsbedingten Reaktionen könnten Antikörper eine Rolle spielen. Um den Zusammenhang weiter zu beurteilen, sollten Patienten, bei denen sich schwere IR entwickeln oder bei denen die therapeutische Wirkung ausbleibt bzw. verloren geht, auf das Vorliegen von Antikörpern gegen Velmanase alfa getestet werden. Wenn sich der Zustand eines Patienten unter der EET verschlechtert, sollte ein Behandlungsabbruch in Erwägung gezogen werden.
• -Es besteht die Möglichkeit einer Immunogenität.
• -In den explorativen und zulassungsrelevanten klinischen Studien entwickelten sich bei 8 von 33 Patienten (24 %) zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung Antikörper der IgG-Klasse gegen Velmanase alfa.
• -Es wurde kein eindeutiger Zusammenhang zwischen Antikörpertitern (Anti-Velmanase-alfa-IgG-Antikörper-Spiegel) und Abschwächung der Wirksamkeit oder Auftreten einer Anaphylaxie oder anderer Ãœberempfindlichkeitsreaktionen festgestellt.
• -Die Entwicklung von Antikörpern hatte keinen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit oder Sicherheit.
• -Natriumgehalt
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Interaktionen
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Bisher liegen keine Daten aus der Anwendung von Velmanase alfa bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Da die Behandlung mit Velmanase alfa darauf abzielt, bei Patienten mit Alpha-Mannosidose die Alpha-Mannosidase zu normalisieren, sollte Lamzede während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies unbedingt erforderlich ist.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob Velmanase alfa oder deren Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden. Eine Resorption von Velmanase alfa durch den Säugling aus der aufgenommenen Milch wird jedoch als minimal erachtet und es werden deshalb keine nachteiligen Wirkungen erwartet. Lamzede kann während der Stillzeit angewendet werden.
• -Fertilität
• -Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Velmanase alfa auf die Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hin.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Lamzede hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Gewichtszunahme (15 %), IR (13 %), Diarrhoe (10 %), Kopfschmerzen (7 %), Arthralgie (7 %), gesteigerter Appetit (5 %) und Schmerzen in den Extremitäten (5 %).
• -Diese Nebenwirkungen waren mehrheitlich als nicht schwerwiegend einzustufen. Die IR schliessen Ãœberempfindlichkeitsreaktionen bei drei Patienten und eine anaphylaktoide Reaktion bei einem Patienten ein. Diese Reaktionen waren von leichter bis mittelschwerer Ausprägung.
• -Insgesamt wurden vier schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet (Verlust des Bewusstseins bei einem Patienten, akutes Nierenversagen bei einem Patienten, Schüttelfrost und Hyperthermie bei einem Patienten). In allen Fällen kam es zu einer vollständigen Genesung der Patienten ohne Folgeerscheinungen.
• -Liste der unerwünschten Wirkungen
• -In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die bei 38 Patienten unter Behandlung mit Velmanase alfa in klinischen Studien aufgetreten sind.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• -«sehr häufig» (≥1/10)
• -«häufig» (≥1/100, <1/10),
• -«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
• -«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
• -«sehr selten» (<1/10'000)
• -«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Tabelle 1: In klinischen Studien an Patienten mit Alpha-Mannosidose unter Behandlung mit Velmanase alfa berichtete Nebenwirkungen
• -Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit
• -Erkrankungen des Immunsystems Ãœberempfindlichkeit(1) Häufig
• -Anaphylaktoide Reaktion(1) Häufig
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gesteigerter Appetit Häufig
• -Psychiatrische Erkrankungen Psychotisches Verhalten Häufig
• -Einschlafstörung Häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems Verwirrtheitszustand Häufig
• -Verlust des Bewusstseins(2) Häufig
• -Synkope Häufig
• -Tremor Häufig
• -Schwindel Häufig
• -Kopfschmerzen Häufig
• -Augenerkrankungen Augenreizung Häufig
• -Augenlidödem Häufig
• -Okuläre Hyperämie Häufig
• -Herzerkrankungen Bradykardie Häufig
• -Zyanose(1) Häufig
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Epistaxis Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe Sehr häufig
• -Abdominalschmerzen Häufig
• -Schmerzen im oberen Abdomen Häufig
• -Ãœbelkeit(1) Häufig
• -Erbrechen(1) Häufig
• -Refluxgastritis Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Urtikaria(1) Häufig
• -Hyperhidrosis(1) Häufig
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie Häufig
• -Rückenschmerzen Häufig
• -Gelenksteife Häufig
• -Myalgie Häufig
• -Schmerz in den Extremitäten Häufig
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Akutes Nierenversagen(2) Häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Pyrexie(1) Sehr häufig
• -Schmerzen an der Katheterstelle Häufig
• -Schüttelfrost(1) Häufig
• -Hitzegefühl(1) Häufig
• -Ermüdung Häufig
• -Krankheitsgefühl(1) Häufig
• -Untersuchungen Gewichtszunahme Sehr häufig
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Kopfschmerzen nach einem Eingriff Häufig
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +Traitement enzymatique substitutif des manifestations non-neurologiques chez les patients atteints d'alpha-mannosidose légère à modérée.
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d'alpha-mannosidose ou l'administration d'autres traitements enzymatiques substitutifs (TES) pour les maladies de surcharge lysosomale. L'administration de Lamzede doit être réalisée par un professionnel de santé en mesure de prendre en charge le TES et les urgences médicales.
• +Posologie
• +La posologie recommandée est de 1 mg/kg de masse corporelle, administré une fois par semaine en perfusion intraveineuse à débit contrôlé. Pour le débit de perfusion, voir la rubrique «Mode d'administration».
• +Populations particulières de patients
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale ou hépatique
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
• +Patients âgés
• +Aucune donnée n'est disponible et aucune utilisation justifiée n'a été décrite chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez la population pédiatrique.
• +Mode d'administration
• +Perfusion par voie intraveineuse uniquement.
• +Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir «Instructions pour la reconstitution et l'administration» dans la rubrique «Remarques particulières».
• +Une fois reconstituée, la solution de Lamzede doit être administrée à l'aide d'un système de perfusion équipé d'une pompe et d'un filtre intégré de 0,22 μm à faible liaison aux protéines. La durée de la perfusion doit être calculée au cas par cas, sans dépasser un débit de perfusion maximal de 25 mL/heure afin de contrôler la charge protéique. La durée de la perfusion doit être au minimum de 50 minutes. Un débit de perfusion plus lent pourra être prescrit si le médecin le juge cliniquement approprié, par exemple en début de traitement ou en cas de survenue antérieure de réactions liées à la perfusion (RLP).
• +Pour le calcul du débit de perfusion et de la durée de perfusion en fonction de la masse corporelle, voir le tableau sous voir «Instructions pour la reconstitution et l'administration» dans la rubrique «Remarques particulières».
• +Le patient doit être maintenu en observation, afin de surveiller les éventuelles RLP, pendant au moins une heure après la perfusion, selon son état clinique et l'avis du médecin. Pour des instructions supplémentaires, voir «Mises en garde et précautions».
• +Contre-indications
• +Réaction allergique sévère à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».
• +Mises en garde et précautions
• +Les effets du traitement par la velmanase alfa doivent être régulièrement évalués et l'arrêt du traitement doit être envisagé en l'absence de bénéfices clairs.
• +Lorsque l'accumulation des lésions des organes cibles progresse au fil du temps, l'inversion du processus de dégradation ou l'apport d'améliorations par le traitement devient plus difficile. À l'instar des autres traitements enzymatiques substitutifs, la velmanase alfa ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Le médecin traitant doit prendre en considération le fait que l'administration de velmanase alfa est sans effet sur les complications irréversibles (à savoir, difformités squelettiques, dysostose multiple, manifestations neurologiques et altération de la fonction cognitive).
• +Hypersensibilité
• +Des réactions d'hypersensibilité ont été signalées chez des patients au cours des études cliniques. Une assistance médicale appropriée doit être rapidement accessible lors de l'administration de la velmanase alfa. En cas d'apparition d'une réaction allergique sévère ou d'une réaction de type anaphylactique, il est recommandé d'interrompre immédiatement le traitement par la velmanase alfa et les protocoles médicaux en vigueur pour le traitement d'urgence doivent être suivis.
• +Réaction liée à la perfusion
• +L'administration de velmanase alfa peut conduire à une RLP, notamment une réaction anaphylactoïde (voir «Effets indésirables»). Les RLP observées lors des études cliniques menées avec la velmanase alfa étaient caractérisées par une apparition rapide des symptômes et ont été de sévérité légère à modérée.
• +La prise en charge des RLP dépendra de la sévérité de la réaction et pourra comprendre: une réduction du débit de perfusion, l'administration de médicaments de type antihistaminiques, antipyrétiques et/ou corticoïdes, et/ou l'arrêt et la reprise du traitement en allongeant la durée de perfusion. Une prémédication à base d'antihistaminiques et/ou de corticoïdes peut prévenir la survenue de nouvelles réactions dans les cas où un traitement symptomatique a été nécessaire. Les patients n'avaient pas reçu de prémédication systématique avant la perfusion de la velmanase alfa au cours des études cliniques.
• +Si des symptômes tels qu'un angioedème (gonflement de la langue ou de la gorge), une obstruction des voies aériennes supérieures ou une hypotension surviennent pendant ou juste après la perfusion, une anaphylaxie ou une réaction anaphylactoïde doit être suspectée. Dans ce cas, un traitement par un antihistaminique et des corticoïdes est approprié et devra être envisagé. Dans les cas les plus sévères, les protocoles médicaux en vigueur pour le traitement d'urgence doivent être appliqués.
• +Le patient doit être maintenu en observation afin de surveiller les RLP pendant une heure ou plus après la perfusion, selon ce que le médecin traitant jugera nécessaire.
• +Immunogénicité
• +Les anticorps pourraient jouer un rôle dans les réactions liées au traitement observées lors de l'utilisation de la velmanase alfa. Pour une évaluation plus approfondie de cette relation, dans les cas où des RLP sévères se produiraient ou en cas d'absence ou de perte d'effet du traitement, des examens recherchant la présence d'anticorps anti-velmanase alfa devront être réalisés chez les patients. Si l'état du patient se dégrade au cours du TES, l'arrêt du traitement devra être envisagé.
• +Il existe un risque d'immunogénicité.
• +Au cours des études cliniques, sur toute la durée du traitement, 8 patients sur 33 (24 %) ont développé des anticorps de la classe des IgG dirigés contre la velmanase alfa.
• +Aucune corrélation claire n'a été observée entre les titres d'anticorps (taux d'anticorps IgG anti-velmanase alfa) et la réduction de l'efficacité ou la survenue d'une anaphylaxie ou d'autres réactions d'hypersensibilité.
• +Il n'a pas été démontré d'effet sur l'efficacité ou la sécurité clinique lié au développement d'anticorps.
• +Teneur en sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions
• +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la velmanase alfa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/foetal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique Données précliniques). La velmanase alfa visant à normaliser l'alpha-mannosidase chez les patients atteints d'alpha-mannosidose, Lamzede devra être utilisé pendant la grossesse uniquement en cas de nécessité absolue.
• +Allaitement
• +On ne sait pas si la velmanase alfa ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Cependant, l'absorption, par l'enfant allaité, de velmanase alfa contenue dans le lait ingéré est considérée comme minime et aucun effet indésirable n'est donc attendu. Lamzede peut être utilisé pendant l'allaitement.
• +Fertilité
• +Il n'existe pas de donnée clinique concernant les effets de la velmanase alfa sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'altération de la fertilité.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Lamzede n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +Les effets indésirables observés le plus fréquemment ont été la prise de poids (15 %), les RLP (13 %), la diarrhée (10 %), les céphalées (7 %), l'arthralgie (7 %), l'augmentation de l'appétit (5 %) et les douleurs dans les extrémités (5 %).
• +Tous ces effets indésirables étaient non graves. Les RLP comprenaient une hypersensibilité chez 3 patients et une réaction anaphylactoïde chez 1 patient. Ces réactions étaient non graves et d'intensité légère à modérée.
• +Au total, 4 effets indésirables graves (perte de conscience chez 1 patient, insuffisance rénale aiguë chez 1 patient, frissons et hyperthermie chez 1 patient) ont été observés. Dans les cas, les patients se sont rétablis sans séquelles.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables observés lors de l'exposition de 38 patients à la velmanase alfa au cours des études cliniques sont présentés dans le tableau 1 ci-dessous.
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquents» (≥1/10),
• +«fréquents» (≥1/100 à <1/10),
• +«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100),
• +«rares» (≥1/10'000 à <1/1000),
• +«très rares» (<1/10'000).
• +«Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Tableau 1: effets indésirables signalés au cours des études cliniques chez les patients atteints d'alpha-mannosidose traités par la velmanase alfa
• +Classes de systèmes d'organes Effets indésirables Fréquence
• +Affections du système immunitaire Hypersensibilité(1) Fréquent
• +Réaction anaphylactoïde(1) Fréquent
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Appétit augmenté Fréquent
• +Affections psychiatriques Comportement psychotique Fréquent
• +Insomnie de début de nuit Fréquent
• +Affections du système nerveux État confusionnel Fréquent
• +Perte de conscience(2) Fréquent
• +Syncope Fréquent
• +Tremblement Fréquent
• +Sensation vertigineuse Fréquent
• +Céphalée Fréquent
• +Affections oculaires Irritation oculaire Fréquent
• +Oedème palpébral Fréquent
• +Hyperhémie oculaire Fréquent
• +Affections cardiaques Bradycardie Fréquent
• +Cyanose(1) Fréquent
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Épistaxis Fréquent
• +Affections gastro-intestinales Diarrhée Très fréquent
• +Douleur abdominale Fréquent
• +Douleur abdominale haute Fréquent
• +Nausée(1) Fréquent
• +Vomissement(1) Fréquent
• +Gastrite par reflux Fréquent
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Urticaire(1) Fréquent
• +Hyperhidrose(1) Fréquent
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie Fréquent
• +Dorsalgie Fréquent
• +Raideur articulaire Fréquent
• +Myalgie Fréquent
• +Extrémités douloureuses Fréquent
• +Affections du rein et des voies urinaires Insuffisance rénale aiguë(2) Fréquent
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fièvre(1) Très fréquent
• +Douleur au site du cathéter Fréquent
• +Frissons(1) Fréquent
• +Sensation de chaud(1) Fréquent
• +Fatigue Fréquent
• +Malaise(1) Fréquent
• +Investigations Poids augmenté Très fréquent
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Mal de tête lié à une intervention Fréquent
• -(1) Bevorzugte Bezeichnungen, die, wie im Abschnitt unten beschrieben, als IR betrachtet werden
• -(2) Ausgewählte Nebenwirkung wie im Abschnitt unten beschrieben
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Infusionsbedingte Reaktionen
• -Bei 13 % der Patienten (5 von 38 Patienten) in klinischen Studien wurde über IR (einschliesslich Ãœberempfindlichkeit, Zyanose, Ãœbelkeit, Erbrechen, Pyrexie, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Krankheitsgefühl, Urtikaria, anaphylaktoide Reaktion und Hyperhidrosis) berichtet. Alle wiesen einen leichten oder mittleren Schweregrad auf, und 2 Reaktionen wurden als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis berichtet. Alle Patienten, bei denen IR auftraten, erholten sich vollständig.
• -Akutes Nierenversagen
• -In den klinischen Studien trat bei einem Patienten akutes Nierenversagen auf, von dem ein möglicher Zusammenhang mit der Studienbehandlung angenommen wurde. Das akute Nierenversagen war von mittlerem Schweregrad, führte zum vorübergehenden Absetzen der Studienbehandlung und war innerhalb von 3 Monaten vollständig abgeklungen. Die gleichzeitige langfristige Behandlung mit hoch dosiertem Ibuprofen wurde als potentiell ursächlicher beitragender Faktor für das Auftreten des Ereignisses angesehen.
• -Verlust des Bewusstseins
• -Bei einem Patienten kam es zu einem Bewusstseinsverlust, der wenige Sekunden anhielt, und von dem ein Zusammenhang mit der Studienbehandlung angenommen wurde. Der Patient erhielt stationär Kochsalz-Infusion und wurde nach 6-stündiger Beobachtung entlassen.
• -Bei diesem Patienten kam es später zu epileptischen Krampfanfällen, die als nicht mit der Studienbehandlung in Zusammenhang stehend betrachtet wurden.
• -Pädiatrische Population
• -Kinder unter 6 Jahren
• -Insgesamt wurden 5 Alpha--Mannosidose-Patienten unter 6 Jahren im Rahmen einer klinischen Studie mit Velmanase alfa behandelt. Das Sicherheitsprofil war ähnlich wie in den vorherigen Studien, mit vergleichbarer Häufigkeit, Art und Schwere der unerwünschten Ereignisse.
• -Kinder der Altersgruppe von 6 bis 17 Jahren
• -Das Sicherheitsprofil von Velmanase alfa in klinischen Studien, an denen Kinder und Jugendliche teilgenommen haben, war mit dem der erwachsenen Patienten vergleichbar. 58% aller Alpha--Mannosidose-Patienten (19 von 33), die im Rahmen klinischer Studien Velmanase alfa erhalten haben, waren zu Beginn der Studie zwischen 6 und 17 Jahre alt.
• -Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Ãœberdosierung
• -Es liegen keine Erfahrungen mit einer Ãœberdosierung von Velmanase alfa vor. Die höchste Dosis von Velmanase alfa, die in klinischen Studien verabreicht wurde, war eine Einzeldosis von 100 Einheiten/kg (entspricht etwa 3,2 mg/kg). Während der Infusion dieser höheren Dosis wurde bei einem Patienten Fieber von leichter Intensität und kurzer Dauer (5 Stunden) beobachtet. Es wurde keine Behandlung eingeleitet.
• -Hinweise zur Behandlung von Nebenwirkungen siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen».
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code
• +(1) Effets considérés comme des RLP décrits plus en détail dans la rubrique ci-dessous
• +(2) Effet indésirable particulier décrit plus en détail dans la rubrique ci-dessous
• +Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
• +Réaction liée à la perfusion
• +Des RLP (incluant hypersensibilité, cyanose, nausée, vomissement, fièvre, frissons, sensation de chaud, malaise, urticaire, réaction anaphylactoïde et hyperhidrose) ont été rapportées chez 13 % des patients (5 patients sur 38) au cours des études cliniques. Toutes ont été de sévérité légère ou modérée, et 2 ont été rapportées comme étant un effet indésirable grave. Tous les patients ayant présenté des RLP se sont rétablis.
• +Insuffisance rénale aiguë
• +Au cours des études cliniques, un patient a développé une insuffisance rénale aiguë considérée comme possiblement liée au traitement de l'étude. L'insuffisance rénale aiguë, dont la sévérité était modérée, a conduit à l'interruption temporaire du traitement de l'étude et s'est totalement résorbée dans un délai de 3 mois. Il a été noté que le traitement concomitant au long cours par de fortes doses d'ibuprofène reçu par le patient pouvait avoir contribué à la survenue de l'événement.
• +Perte de conscience
• +Une perte de conscience considérée comme liée au traitement de l'étude a été signalée chez un patient, lequel a repris conscience au bout de quelques secondes. Le patient a reçu une perfusion de sérum physiologique dans un cadre hospitalier et a ensuite quitté l'hôpital après 6 heures d'observation.
• +Ultérieurement, le patient a présenté des crises épileptiques qui ont été jugées sans lien.
• +Population pédiatrique
• +Enfants âgés de moins de 6 ans
• +Au total, 5 patients de moins de 6 ans atteints d'alpha-mannosidose ont reçu de la velmanase alfa au cours d'une étude clinique. Le profil de sécurité a été similaire à celui observé dans les précédentes études, avec des effets indésirables de fréquence, de nature et de sévérité similaires.
• +Enfants âgés de 6 à 17 ans
• +Le profil de sécurité de la velmanase alfa observé chez les enfants et les adolescents lors des études cliniques était similaire à celui observé chez les patients adultes. Globalement, 58 % des patients (19 sur 33) atteints d'alpha-mannosidose ayant reçu la velmanase alfa au cours des études cliniques étaient âgés de 6 à 17 ans en début d'étude.
• +Déclaration des effets indésirables suspectés
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Surdosage
• +Aucune expérience en matière de surdosage de velmanase alfa n'est disponible. La dose maximale de velmanase alfa administrée au cours des études cliniques a été une dose unique de 100 unités/kg (correspondant à environ 3,2 mg/kg). Lors de la perfusion de cette dose plus élevée, une fièvre d'intensité légère et de courte durée (5 heures) a été observée chez un patient. Aucun traitement n'a été administré.
• +Pour la prise en charge des effets indésirables, voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables».
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC
• -Wirkungsmechanismus
• -Pharmakodynamik
• -Velmanase alfa, der Wirkstoff von Lamzede, ist eine rekombinante Form der humanen Alpha-Mannosidase. Die Aminosäurensequenz des monomeren Proteins ist mit der des natürlichen humanen Enzyms Alpha-Mannosidase identisch.
• -Velmanase alfa soll die natürliche Alpha-Mannosidase ergänzen oder ersetzen. Diese katalysiert den sequentiellen Abbau von hybriden und komplexen mannosereichen Oligosacchariden im Lysosom und reduziert dadurch die Menge angereicherter mannosereicher Oligosaccharide.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In fünf explorativen und zulassungsrelevanten klinischen Studien erhielten insgesamt 33 Patienten (20 Männer und 13 Frauen im Alter von 6 bis 35 Jahren) Velmanase alfa. Die Patienten wurden anhand einer Alpha-Mannosidase-Aktivität < 10 % der normalen Aktivität in Leukozyten im Blut diagnostiziert. Patienten mit dem schwersten schnell fortschreitenden Phänotyp (mit Verschlechterung innerhalb von einem Jahr und Beteiligung des zentralen Nervensystems) wurden ausgeschlossen. Auf der Basis dieses Kriteriums wurden Patienten mit leichter bis mittelschwerer Form der Krankheit, die einen heterogenen Schweregrad der Erkrankung zeigten und in der Lage waren, Ausdauertests zu absolvieren, in die Studien aufgenommen. Die Patienten wiesen auch eine grosse Variabilität bezüglich der klinischen Manifestationen und des Alters bei der Erstmanifestation auf.
• -Die Gesamtwirkungen der Behandlung wurden in folgenden Domänen untersucht: Pharmakodynamik (Verminderung der Oligosaccharid-Konzentration im Serum), Funktionsfähigkeit (3-Minuten-Treppensteigen-Test [3MSCT], 6-Minuten-Gehtest [6MWT] und forcierte Vitalkapazität [FVC%] in Prozent des Sollwerts) sowie Lebensqualität (Childhood Health Assessment Questionnaire [CHAQ] Disability Index [DI] und Wert auf der CHAQ-VAS [visuelle Analogskala] für Schmerz).
• -In der pivotalen multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie der Phase-III rhLAMAN-05 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit wiederholter Gaben von Velmanase alfa über 52 Wochen in einer Dosis von 1 mg/kg wöchentlich als intravenöse Infusion beurteilt. Insgesamt wurden 25 Patienten aufgenommen, darunter 12 pädiatrische Patienten (Altersspanne: 6 bis 17 Jahre; Mittelwert: 10,9 Jahre) und 13 erwachsene Patienten (Altersspanne: 18 bis 35 Jahre; Mittelwert: 24,6). Alle Patienten bis auf einen waren zuvor noch nie mit Velmanase alfa behandelt worden. Insgesamt 15 Patienten (7 pädiatrische und 8 erwachsene Patienten) erhielten die aktive Studienmedikation und 10 Patienten (5 pädiatrische und 5 erwachsene Patienten) erhielten Placebo. Die Ergebnisse (Oligosaccharid-Konzentration im Serum, 3MSCT, 6MWT und FVC%) sind in Tabelle 2 dargestellt. Es zeigte sich ein pharmakodynamischer Effekt mit einer statistisch signifikanten Verminderung der Oligosaccharid-Konzentration im Serum gegenüber Placebo. Bei Patienten im Alter unter 18 Jahren zeigten die beobachteten Ergebnisse eine Verbesserung. Bei Patienten über 18 Jahren wurde eine Stabilisierung gezeigt. Die im Beobachtungsjahr festgestellte numerische Verbesserung der meisten klinischen Endpunkte gegenüber Placebo (2 bis 8 %) könnte darauf hinweisen, dass Velmanase alfa die Progression der bestehenden Krankheit verlangsamen kann.
• -Tabelle 2: Ergebnisse der placebokontrollierten klinischen Studie rhLAMAN-05 (Quelldaten: rhLAMAN-05)
• -Behandlung mit Velmanase alfa über 12 Monate (n = 15) Behandlung mit Placebo über 12 Monate (n = 10) Velmanase alfa vs. Placebo
• -Patienten Tatsächlicher Wert zu Studienbeginn Mittelwert (SD) Absolute Veränderung gegenüber Studienbeginn Mittelwert Tatsächlicher Wert zu Studienbeginn Mittelwert (SD) Absolute Veränderung gegenüber Studienbeginn Mittelwert Adjustierter mittlerer Unterschied
• -Oligosaccharid-Konzentration im Serum (μmol/l)
• -Insgesamt(1) [95%-KI] p-Wert 6,8 (1,2) -5,11 [-5,66; -4,56] 6,6 (1,9) -1,61 [-2,28; -0,94] -3,50 [-4,37; -2,62] p < 0,001
• -< 18 Jahre(2) 7,3 (1,1) -5,2 (1,5) 6,0 (2,4) -0,8 (1,7) -
• -≥18 Jahre(2) 6,3 (1,1) -5,1 (1,0) 7,2 (1,0) -2,4 (1,4)
• -3MSCT (Stufen/min)
• -Insgesamt(1) [95%-KI] p-Wert 52,9 (11,2) 0,46 [-3,58; 4,50] 55,5 (16,0) -2,16 [-7,12; 2,80] 2,62 [-3,81; 9,05] p = 0,406
• -< 18 Jahre(2) 56,2 (12,5) 3,5 (10,0) 57,8 (12,6) -2,3 (5,4) -
• -≥18 Jahre(2) 50,0 (9,8) -1,9 (6,7) 53,2 (20,1) -2,5 (6,2)
• -6MWT (Meter)
• -Insgesamt(1) [95%-KI] p-Wert 459,6 (72,26) 3,74 [-20,32; 27,80] 465,7 (140,5) -3,61 [-33,10; 25,87] 7,35 [-30,76; 45,46] p = 0,692
• -< 18 Jahre(2) 452,4 (63,9) 12,3 (43,2) 468,8 (79,5) 3,6 (43,0) -
• -≥18 Jahre(2) 465,9 (82,7) -2,5 (50,4) 462,6 (195,1) -12,8 (41,6)
• -FVC (% des Sollwerts)
• -Insgesamt(1) [95%-KI] p-Wert 81,67 (20,66) 8,20 [1,79; 14,63] 90,44 (10,39) 2,30 [-6,19; 10,79] 5,91 [-4,78; 16,60] p = 0,278
• -< 18 Jahre(2) 69,7 (16,8) 14,2 (8,7) 88,0 (10,9) 8,0 (4,2) -
• -≥18 Jahre(2) 93,7 (17,7) 2,2 (7,2) 92,4 (10,8) -2,8 (15,5)
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• +La velmanase alfa, la substance active de Lamzede, est une forme recombinante d'alpha-mannosidase humaine. La séquence d'acides aminés de la protéine monomérique est identique à celle de l'enzyme humaine naturellement présente, l'alpha-mannosidase.
• +La velmanase alfa est destinée à complémenter ou remplacer l'alpha-mannosidase naturelle, une enzyme qui catalyse la dégradation séquentielle des oligosaccharides riches en mannose complexes et hybrides dans le lysosome, ce qui permet de réduire l'accumulation d'oligosaccharides riches en mannose.
• +Efficacité clinique
• +Au total, 33 patients (20 de sexe masculin et 13 de sexe féminin, ayant un âge compris entre 6 et 35 ans) ont été exposés à la velmanase alfa au cours de cinq études cliniques. Le diagnostic des patients était basé sur une activité de l'alpha-mannosidase < 10 % de l'activité normale dans les leucocytes sanguins. Les patients présentant le phénotype le plus sévère avec progression rapide (détérioration en un an et atteinte du système nerveux central), ont été exclus. À partir de ce critère, des patients atteints d'une forme légère à modérée, présentant une maladie de sévérité hétérogène mais capables de passer les tests d'endurance, avec une grande variabilité des manifestations cliniques et de l'âge à l'apparition de la maladie, ont été recrutés.
• +Les effets globaux du traitement ont été évalués sur la base d'un effet pharmacodynamique (réduction des oligosaccharides sériques), de l'état fonctionnel (test de montée d'escaliers sur trois minutes [3MSCT], test de marche de six minutes [6MWT] et capacité vitale forcée [CVF] en % de la valeur prédite) et de la qualité de vie (indice de handicap mesuré par le Childhood Health Assessment Questionnaire [CHAQ] et douleur mesurée par le CHAQ-EVA [échelle visuelle analogique]).
• +Lors de l'étude pivot de phase 3, multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, l'étude rhLAMAN-05, l'efficacité et la sécurité d'administrations répétées de la velmanase alfa pendant 52 semaines à la dose de 1 mg/kg une fois par semaine en perfusion intraveineuse ont été évaluées. Au total, 25 patients ont été recrutés, dont 12 sujets pédiatriques (âge compris entre 6 et 17 ans; moyenne: 10,9 ans) et 13 sujets adultes (âge compris entre 18 et 35 ans; moyenne: 24,6 ans). Tous les patients sauf un étaient vierges de traitement par la velmanase alfa. Au total, 15 patients (7 sujets pédiatriques et 8 adultes) ont reçu le traitement actif et 10 patients ont reçu le placebo (5 sujets pédiatriques et 5 adultes). Les résultats (concentration sérique en oligosaccharides, 3MSCT, 6MWT et CVF%) sont présentés dans le tableau 2. Un effet pharmacodynamique a été mis en évidence, avec une réduction statistiquement significative des oligosaccharides sériques par comparaison avec le placebo. Les résultats observés ont montré une amélioration chez les patients âgés de moins de 18 ans. Chez les patients de plus de 18 ans, une stabilisation a été mise en évidence. L'amélioration numérique de la plupart des critères d'évaluation cliniques par rapport au placebo (2 % à 8 %) constatée pendant l'année d'observation pourrait suggérer que la velmanase alfa permettrait de ralentir la progression de la maladie existante.
• +Tableau 2: résultats de l'étude clinique rhLAMAN-05 contrôlée contre placebo (données source: rhLAMAN-05)
• + Traitement par velmanase alfa pendant 12 mois (n = 15) Traitement par placebo pendant 12 mois (n = 10) Velmanase alfa contre placebo
• +Patients Début d'étude valeur réelle Moyenne (ET) Évolution absolue par rapport au début d'étude Moyenne Début d'étude valeur réelle Moyenne (ET) Évolution absolue par rapport au début d'étude Moyenne Différence moyenne ajustée
• +Concentration sérique en oligosaccharides (μmol/L)
• +Population Globale(1) [IC à 95 %] Valeur de p 6,8 (1,2) -5,11 [-5,66; -4,56] 6,6 (1,9) -1,61 [-2,28; -0,94] -3,50 [-4,37; -2,62] p < 0,001
• +< 18 ans(2) 7,3 (1,1) -5,2 (1,5) 6,0 (2,4) -0,8 (1,7) -
• +≥18 ans(2) 6,3 (1,1) -5,1 (1,0) 7,2 (1,0) -2,4 (1,4)
• +3MSCT (marches/min)
• +Population Globale(1) [IC à 95 %] Valeur de p 52,9 (11,2) 0,46 [-3,58; 4,50] 55,5 (16,0) -2,16 [-7,12; 2,80] 2,62 [-3,81; 9,05] p = 0,406
• +< 18 ans(2) 56,2 (12,5) 3,5 (10,0) 57,8 (12,6) -2,3 (5,4) -
• +≥18 ans(2) 50,0 (9,8) -1,9 (6,7) 53,2 (20,1) -2,5 (6,2)
• +6MWT (mètres)
• +Population Globale(1) [IC à 95 %] Valeur de p 459,6 (72,26) 3,74 [-20,32; 27,80] 465,7 (140,5) -3,61 [-33,10; 25,87] 7,35 [-30,76; 45,46] p = 0,692
• +< 18 ans(2) 452,4 (63,9) 12,3 (43,2) 468,8 (79,5) 3,6 (43,0) -
• +≥18 ans(2) 465,9 (82,7) -2,5 (50,4) 462,6 (195,1) -12,8 (41,6)
• +CVF (% de la valeur prédite)
• +Population Globale (1) [IC à 95 %] Valeur de p 81,67 (20,66) 8,20 [1,79; 14,63] 90,44 (10,39) 2,30 [-6,19; 10,79] 5,91 [-4,78; 16,60] p = 0,278
• +< 18 ans(2) 69,7 (16,8) 14,2 (8,7) 88,0 (10,9) 8,0 (4,2) -
• +≥18 ans(2) 93,7 (17,7) 2,2 (7,2) 92,4 (10,8) -2,8 (15,5)
• -(1) Insgesamt: Dargestellt sind die adjustierte mittlere Veränderung und der adjustierte mittlere Unterschied, geschätzt mittels ANCOVA-Modell.
• -(2) Nach Alter: Dargestellt sind der nicht-adjustierte Mittelwert und die SD.
• -Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Velmanase alfa wurden im Rahmen der nicht-kontrollierten, offenen klinischen Phase--III-Studie rhLAMAN-10 mit 33 Patienten (19 pädiatrische und 14 erwachsene Patienten im Alter von 6 bis 35 Jahren zu Behandlungsbeginn) beurteilt, die zuvor an Studien mit Velmanase alfa teilgenommen hatten. Durch Kombination der kumulativen Datenbanken sämtlicher Studien mit Velmanase alfa wurde eine integrierte Datenbank erstellt. Statistisch signifikante Verbesserungen zeigten sich hinsichtlich Oligosaccharid-Konzentrationen im Serum, 3MSCT, Lungenfunktion, Serum-IgG und EQ-5D-5L (Euro Quality of Life-5 Dimensions) im Zeitverlauf bis zur letzten Messung (Tabelle 3). Die Effekte von Velmanase alfa waren bei Patienten unter 18 Jahren stärker erwiesen.
• -Tabelle 3: Veränderung klinischer Endpunkte zwischen Studienbeginn und letzter Messung in der Studie rhLAMAN-10 (Quelldaten: rhLAMAN-10)
• -Parameter Patienten n = 33 Tatsächlicher Wert zu Studienbeginn Mittelwert (SD) Letzte Messung %-Veränderung gegenüber Studienbeginn (SD) p-Wert [95%-KI]
• -Oligosaccharid-Konzentration im Serum (μmol/l) Insgesamt 6,90 (2,30) -62,8 (33,61) < 0,001 [-74,7; -50,8]
• -3MSCT (Stufen/min) Insgesamt 53,60 (12,53) 13,77 (25,83) 0,004 [4,609; 22,92]
• -6MWT (Meter) Insgesamt 466,6 (90,1) 7,1 (22,0) 0,071 [-0,7; 14,9]
• -FVC (% des Sollwerts) Insgesamt 84,9 (18,6) 10,5 (20,9) 0,011 [2,6; 18,5]
• +(1) Pour la population globale: l'évolution moyenne ajustée et la différence moyenne ajustée estimées à l'aide d'un modèle ANCOVA sont présentées.
• +(2) Par groupe d'âge: la moyenne non ajustée et l'écart type (ET) sont présentés.
• +L'efficacité et la sécurité à long terme de la velmanase alfa ont été évaluées dans le cadre de l'étude clinique de phase 3, non contrôlée, en ouvert rhLAMAN-10, menée chez 33 patients (19 sujets pédiatriques et 14 adultes, âgés de 6 à 35 ans lors de l'instauration du traitement) ayant participé aux études sur la velmanase alfa. Une base de données globale a été créée en regroupant les bases de données cumulatives de l'ensemble des études menées avec la velmanase alfa. Des améliorations statistiquement significatives ont été observées sur les taux sériques d'oligosaccharides, les résultats du test 3MSCT, la fonction pulmonaire, le taux sérique d'IgG et du score EQ-5D-5L (Euro Quality of Life – 5 Dimensions) au cours du temps, jusqu'à la dernière observation (tableau 3). Les effets de la velmanase alfa ont été plus manifestes chez les patients âgés de moins de 18 ans.
• +Tableau 3: évolution des critères d'évaluation cliniques entre le début d'étude et la dernière observation dans le cadre de l'étude rhLAMAN-10 (données source: rhLAMAN-10)
• +Paramètre Patients n = 33 Début d'étude valeur réelle Moyenne (ET) Dernière observation % d'évolution par rapport au début d'étude (ET) Valeur de p [IC à 95 %]
• +Concentration sérique en oligosaccharides (μmol/L) Population globale 6,90 (2,30) -62,8 (33,61) < 0,001 [-74,7; -50,8]
• +3MSCT (marches/min) Population globale 53,60 (12,53) 13,77 (25,83) 0,004 [4,609; 22,92]
• +6MWT (mètres) Population globale 466,6 (90,1) 7,1 (22,0) 0,071 [-0,7; 14,9]
• +CVF (% de la valeur prédite) Population globale 84,9 (18,6) 10,5 (20,9) 0,011 [2,6; 18,5]
• -Die Daten deuten darauf hin, dass aufgrund von zunehmender Krankheitslast und krankheitsbedingten Atemwegsinfektionen die positiven Wirkungen der Behandlung mit Velmanase alfa abnehmen.
• -Eine multiparametrische Post-hoc-Responder-Analyse bestätigt den Nutzen einer längeren Behandlung mit Velmanase alfa bei 87,9 % der Responder in mindestens 2 Domänen bei der letzten Beobachtung (Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Multiparametrische Responder-Analyse: Ansprechraten gemäss MCID(1) nach Endpunkten und Domänen (Quelldaten: rhLAMAN-05; rhLAMAN-10)
• -Domäne Kriterium Ansprechraten
• -Studie rhLAMAN-05 n = 25 Studie rhLAMAN-10 n = 33
• -Placebo 12 Monate Lamzede 12 Monate Lamzede letzte Beobachtung
• -Pharmakodynamik Oligosaccharide 20,0 % 100 % 91,0 %
• -Ansprechen in der Domäne Pharmakodynamik Oligosaccharide 20,0 % 100 % 91,0 %
• -Funktionsfähigkeit 3MSCT 10,0 % 20,0 % 48,5 %
• +Les données semblent indiquer que les effets bénéfiques du traitement par la velmanase alfa diminuent avec la gravité de la pathologie et le nombre d'infections respiratoires liées à la maladie.
• +L'analyse post hoc multiparamétrique des sujets répondant au traitement confirme les bénéfices d'un traitement plus long par la velmanase alfa chez 87,9 % des sujets ayant répondu au traitement dans au moins 2 domaines lors de la dernière évaluation (tableau 4).
• +Tableau 4: analyse multiparamétrique des sujets répondant au traitement: taux de sujets exprimant une DMCI(1) par domaine et critère d'évaluation (données source: rhLAMAN-05; rhLAMAN-10)
• +Domaine Critère Taux de sujets répondant au traitement
• +Étude rhLAMAN-05 n = 25 Étude rhLAMAN-10 Domaine Critère n = 33
• +Placebo 12 mois Lamzede 12 mois Lamzede Dernière observation
• +Pharmacodynamique Oligosaccharides 20,0 % 100 % 91,0 %
• +Réponse dans le domaine pharmacodynamique Oligosaccharides 20,0 % 100 % 91,0 %
• +Fonctionnel 3MSCT 10,0 % 20,0 % 48,5 %
• -FVC (%) 20,0 % 33,3 % 39,4 %
• -Ansprechen in der Domäne Funktionsfähigkeit Kombiniert 30,0 % 60,0 % 72,7 %
• -Lebensqualität CHAQ DI 20,0 % 20,0 % 42,2 %
• -CHAQ VAS 33,3 % 40,0 % 45,5 %
• -Ansprechen in der Domäne Lebensqualität Kombiniert 40,0 % 40,0 % 66,7 %
• -Gesamtansprechen Drei Domänen 0 13,3% 45,5%
• -Zwei Domänen 30,0 % 73,3% 42,4%
• -Eine Domäne 30,0 % 13,3 % 9,1 %
• -Keine Domänen 40,0 % 0 3,0 %
• +CVF (%) 20,0 % 33,3 % 39,4 %
• +Réponse dans le domaine fonctionnel Combinés 30,0 % 60,0 % 72,7 %
• +Qualité de vie CHAQ-II 20,0 % 20,0 % 42,2 %
• +CHAQ-EVA 33,3 % 40,0 % 45,5 %
• +Domaine de QdV Combinés 40,0 % 40,0 % 66,7 %
• +Réponse globale Trois domaines 0 13,3 % 45,5 %
• +Deux domaines 30,0 % 73,3 % 42,4 %
• +Un domaine 30,0 % 13,3 % 9,1 %
• +Aucun domaine 40,0 % 0 3,0 %
• -(1) MCID: Kleinster klinisch relevanter Unterschied (Minimal Clinically Important Difference)
• -Pädiatrie
• -Kinder unter 6 Jahren
• -Die Anwendung von Velmanase alfa bei Kindern unter 6 Jahren wird durch die Evidenz aus der klinischen Studie rhLAMAN08 unterstützt.
• -Insgesamt wurden bei Anwendung von Velmanase alfa bei Kindern unter 6 Jahren mit Alpha--Mannosidose keine Sicherheitsprobleme beobachtet. Bei 4 von 5 Patienten entwickelten sich während der Studie Antikörper gegen Velmanase alfa, und bei 3 Patienten wurden neutralisierende/inhibitorische Antikörper festgestellt. Bei 2 Patienten (beide positiv auf Antikörper gegen Velmanase alfa getestet) traten insgesamt 12 IR auf, die allesamt beherrschbar waren und in keinem Fall zu einem Abbruch der Behandlung führten. Zwei gleichzeitig aufgetretende IR wurden als schwerwiegend eingestuft und sind am Tag ihres Auftretens wieder abgeklungen. Bei Bedarf wurde vor der Infusion eine Prämedikation verabreicht, um das IR-Risiko weiter zu reduzieren. In der Wirksamkeitsanalyse zeigten sich eine Verminderung der Oligosaccharid-Konzentration im Serum, ein Anstieg der IgG-Spiegel und Hinweise auf eine bessere Ausdauer und ein besseres Hörvermögen. Das Ausbleiben einer Akkumulation von Velmanase alfa im Steady State und die Sicherheits-/Wirksamkeitsergebnisse bestätigen, dass die Dosis von 1 mg/kg für junge pädiatrische Patienten (unter 6 Jahren) geeignet ist. Die Studie legt den Nutzen einer frühzeitigen Behandlung mit Velmanase alfa bei Kindern unter 6 Jahren nahe.
• -Kinder der Altersgruppe von 6 bis 17 Jahren
• -Die Anwendung von Velmanase alfa in der Altersgruppe von 6 bis 17 Jahren wird durch den Nachweis aus klinischen Studien mit pädiatrischen (19 von 33 Patienten in den explorativen und zulassungsrelevanten Studien) und erwachsenen Patienten unterstützt.
• -Befristete Zulassung
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage wird das Arzneimittel Lamzede befristet zugelassen (Art. 9a HMG). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befriestete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• -Pharmakokinetik
• -Bei Patienten mit Alpha--Mannosidose zeigten sich keine offensichtlichen geschlechtsspezifischen Unterschiede der Pharmakokinetik.
• +(1) DMCI: différence minimale cliniquement importante
• +Pédiatrie
• +Enfants âgés de moins de 6 ans
• +L'utilisation de la velmanase alfa chez les enfants de moins de 6 ans est étayée par les données issues de l'étude clinique rhLAMAN08.
• +Globalement, aucun problème de sécurité lié à l'utilisation de la velmanase alfa n'a été identifié chez les patients pédiatriques de moins de 6 ans atteints d'alpha-mannosidose. 4 des 5 patients ont développé des anticorps anti-velmanase alfa au cours de l'étude et 3 patients ont développé des anticorps neutralisants/inhibiteurs. Deux patients (tous deux positifs aux anticorps anti-velmanase alfa) ont présenté un total de 12 RLP, qui ont toutes été gérables, aucun événement n'ayant conduit à l'arrêt du traitement de l'étude. Deux RLP concomitantes ont été considérées comme graves, mais se sont résolues le jour même de leur survenue. Une prémédication a été utilisée au besoin avant la perfusion, comme mesure de réduction supplémentaire des risques liés aux RLP. L'analyse de l'efficacité a montré une diminution des concentrations sériques en oligosaccharides et une augmentation des taux d'IgG, et a suggéré une amélioration de l'endurance et de l'audition. L'absence d'accumulation de la velmanase alfa à l'état d'équilibre et les données de sécurité/d'efficacité obtenues confirment que la dose de 1 mg/kg est appropriée chez les jeunes patients pédiatriques (âgés de moins de 6 ans). L'étude suggère qu'un traitement précoce par la velmanase alfa apporte des bénéfices chez les enfants âgés de moins de 6 ans.
• +Enfants âgés de 6 à 17 ans
• +L'utilisation de la velmanase alfa dans la classe d'âge de 6 à 17 ans est étayée par les données issues des études cliniques menées chez des patients pédiatriques (19 patients sur 33 inclus dans les études exploratoires et pivots) et adultes.
• +Autorisation à durée limitée
• +En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande d'autorisation de mise sur le marché, le médicament Lamzede est autorisé pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
• +Pharmacocinétique
• +Aucune différence pharmacocinétique apparente n'a été notée selon le sexe chez les patients atteints d'alpha-mannosidose.
• -Lamzede wird als intravenöse Infusion verabreicht. Nach wöchentlicher Infusion von 1 mg/kg Velmanase alfa belief sich die mittlere Plasma-Spitzenkonzentration im Steady State auf etwa 8 μg/ml. Diese wurde 1,8 Stunden nach Beginn der Anwendung erreicht, was der mittleren Infusionsdauer entspricht.
• +Lamzede est administré en perfusion intraveineuse. À l'état d'équilibre, après administration hebdomadaire de 1 mg/kg de velmanase alfa, la concentration plasmatique maximale moyenne a été d'environ 8 μg/mL et elle a été atteinte 1,8 heure après le début de l'administration, ce qui correspond à la durée moyenne de la perfusion.
• -Wie bei einem Protein dieser Grösse zu erwarten, fiel das Verteilungsvolumen im Steady State niedrig aus (0,27 l/kg). Die Entfernung von Velmanase alfa aus dem Plasma (Mittelwert 6,7 ml/h/kg) steht mit einer raschen zellulären Aufnahme von Velmanase alfa über Mannose-Rezeptoren in Einklang.
• -Metabolismus
• -Der Metabolisierungsweg von Velmanase alfa ist erwartungsgemäss ähnlich dem anderer natürlich vorkommender Proteine, die zu kleinen Peptiden und schliesslich zu Aminosäuren abgebaut werden.
• -Elimination
• -Nach Ende der Infusion fielen die Velmanase-alfa-Konzentrationen im Plasma biphasisch ab; die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit belief sich auf etwa 30 Stunden.
• -Linearität/Nicht Linearität
• -Velmanase alfa zeigte ein lineares pharmakokinetisches Profil (d.h. Kinetik erster Ordnung), und Cmax sowie AUC stiegen in einem Dosisbereich von 0,8 bis 3,2 mg/kg (entsprechend 25 bzw. 100 Einheiten/kg) proportional zur Dosis an.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Velmanase alfa ist ein Protein und wird erwartungsgemäss metabolisch zu Aminosäuren abgebaut. Proteine mit einer Grösse von über 50 000 Da, wie Velmanase alfa, werden nicht renal ausgeschieden. Demzufolge wird ein Einfluss einer eingeschränkten Leber- und Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Velmanase alfa nicht erwartet. Da in Europa keine Patienten im Alter von über 41 Jahren ermittelt wurden, wird kein relevanter Gebrauch bei älteren Patienten erwartet.
• -Präklinische Daten
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, juvenilen Toxizität sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Dauer der Haltbarkeit
• -3 Jahre.
• -Rekonstituierte Infusionslösung
• -Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen.
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung verantwortlich. Diese sollen in der Regel 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Lamzede erfordert eine Rekonstitution und darf nur als intravenöse Infusion angewendet werden.
• -Jede Durchstechflasche ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Hinweise zur Rekonstitution und Anwendung
• -Lamzede muss von medizinischem Fachpersonal rekonstituiert und verabreicht werden.
• -Die Vorbereitung muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Während der Vorbereitung dürfen keine Filternadeln verwendet werden.
• -a) Die Anzahl der zu verwendenden Durchstechflaschen wird auf Grundlage des individuellen Gewichts des Patienten berechnet. Die empfohlene Dosis von 1 mg/kg wird wie folgt berechnet:
• -·Gewicht des Patienten (kg) × Dosis (mg/kg) = Patientendosis (in mg)
• -·Patientendosis (in mg) geteilt durch 10 mg/Durchstechflasche (Inhalt einer Durchstechflasche) = Anzahl von Durchstechflaschen für die Rekonstitution. Falls die berechnete Anzahl von Durchstechflaschen einen Bruch enthält, ist sie auf die nächste ganze Zahl aufzurunden.
• -·Ungefähr 30 Minuten vor der Rekonstitution sollte die erforderliche Anzahl von Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank genommen werden. Die Durchstechflaschen sollten vor der Rekonstitution Raumtemperatur (zwischen 15 °C und 25 °C) annehmen.
• -Der Inhalt einer Durchstechflasche wird durch langsame Injektion von 5 ml Wasser für Injektionszwecke entlang der inneren Wand der Durchstechflasche rekonstituiert. Ein ml der rekonstituierten Lösung enthält 2 mg Velmanase alfa. Es darf nur das Volumen verabreicht werden, das der empfohlenen Dosis entspricht.
• -Beispiel:
• -·Gewicht des Patienten (44 kg) × Dosis (1 mg/kg) = Patientendosis (44 mg)
• -·44 mg geteilt durch 10 mg/Durchstechflasche = 4,4 Durchstechflaschen; dementsprechend sollten 5 Durchstechflaschen rekonstituiert werden.
• -·Vom gesamten rekonstituierten Volumen werden nur 22 ml (entsprechend 44 mg) verabreicht.
• -b) Das Pulver wird in der Durchstechflasche durch langsame tröpfchenweise Zugabe von Wasser für Injektionszwecke entlang der inneren Wand der Durchstechflasche, nicht direkt auf das lyophilisierte Pulver, rekonstituiert. Ein kraftvolles Ausstossen des Wassers für Injektionszwecke aus der Spritze direkt auf das Pulver ist zu vermeiden, um eine Schaumbildung zu begrenzen. Die Durchstechflaschen mit dem rekonstituierten Pulver etwa 5-10 Minuten lang auf einem Tisch stehen lassen. Anschliessend jede Durchstechflasche 15-20 Sekunden lang sanft kippen und rollen, um den Auflösungsprozess zu fördern. Die Durchstechflaschen nicht umdrehen, schwenken oder schütteln.
• -c) Nach der Rekonstitution ist die Lösung sofort visuell auf Partikel und Verfärbungen zu prüfen. Die Lösung sollte klar erscheinen und darf nicht verwendet werden, wenn sie opake Partikel enthält oder Verfärbungen aufweist. Aufgrund der Art des Arzneimittels kann die rekonstituierte Lösung gelegentlich proteinöse Partikel in Form dünner weisser Fäden oder durchscheinender Fasern enthalten, die während der Infusion durch den Inline-Filter entfernt werden (siehe Punkt e).
• -d) Die rekonstituierte Lösung ist langsam und vorsichtig aus den Durchstechflaschen aufzuziehen, um eine Schaumbildung in der Spritze zu vermeiden. Falls das Lösungsvolumen das Fassungsvermögen einer Spritze übersteigt, sollte die nötige Anzahl von Spritzen vorbereitet werden, damit während der Infusion die Spritze schnell gewechselt werden kann.
• -e) Die rekonstituierte Lösung sollte über ein Infusionsset verabreicht werden, das mit einer Pumpe und einem 0,22 -μm-Inline-Filter mit geringer Proteinbindung ausgestattet ist.
• -Das Gesamt-Infusionsvolumen ist anhand des Körpergewichts des Patienten zu ermitteln und sollte über einen Mindestzeitraum von 50 Minuten infundiert werden. Bei Patienten mit einem Gewicht von unter 18 kg, die weniger als 9 ml rekonstituierte Lösung erhalten, sollte die Infusionsgeschwindigkeit so berechnet werden, dass die Infusionsdauer ≥50 Minuten beträgt. Die maximale Infusionsgeschwindigkeit liegt bei 25 ml/Stunde (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die Infusionsdauer kann anhand der folgenden Tabelle berechnet werden:
• +Comme attendu pour une protéine de cette taille, le volume de distribution à l'état d'équilibre a été faible (0,27 L/kg),. La clairance plasmatique de la velmanase alfa (moyenne: 6,7 mL/h/kg) concorde avec une absorption cellulaire rapide de la velmanase alfa via les récepteurs du mannose.
• +Métabolisme
• +La voie de métabolisation de la velmanase alfa sera selon toute attente similaire à celle des autres protéines naturellement présentes, lesquelles sont dégradées en petits peptides, puis en acides aminés.
• +Élimination
• +Après la fin de la perfusion, les concentrations plasmatiques de la velmanase alfa ont diminué de façon biphasique, avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne d'environ 30 heures.
• +Linéarité/non-linéarité
• +La velmanase alfa a présenté un profil pharmacocinétique linéaire (c'est-à-dire d'ordre 1) et la Cmax et l'ASC ont augmenté de façon proportionnelle à la dose dans un intervalle compris entre 0,8 et 3,2 mg/kg (soit entre 25 et 100 unités/kg).
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +La velmanase alfa est une protéine et devrait faire l'objet d'une dégradation métabolique en acides aminés. Les protéines de plus de 50 000 Da, telles que la velmanase alfa, ne sont pas éliminées par voie rénale. Par conséquent, une insuffisance hépatique ou rénale ne devrait pas influer sur la pharmacocinétique de la velmanase alfa. Aucun patient âgé de plus de 41 ans n'ayant été identifié en Europe, il ne devrait pas exister d'utilisation justifiée chez les patients âgés.
• +Données précliniques
• +Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, toxicologie juvénile et des fonctions de reproduction et de développement n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
• +Remarques particulières
• +Incompatibilités
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Durée de conservation
• +3 ans.
• +Solution pour perfusion reconstituée
• +La stabilité physico-chimique du produit en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C.
• +D'un point de vue microbiologique, ce médicament doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation en cours d'utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +À conserver et transporter au réfrigérateur (2-8°C).
• +À conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
• +Remarques concernant la manipulation
• +Lamzede doit faire l'objet d'une reconstitution et être administré exclusivement en perfusion intraveineuse.
• +Chaque flacon est à usage unique strict.
• +Instructions pour la reconstitution et l'administration
• +Lamzede doit être reconstitué et administré par un professionnel de santé.
• +Les règles d'asepsie doivent être respectées lors de la préparation. Il convient de ne pas utiliser d'aiguilles-filtre au cours de la préparation.
• +a) Le nombre de flacons à utiliser est calculé en fonction du poids du patient. Le calcul utilisé pour établir la dose recommandée de 1 mg/kg est le suivant:
• +·Poids du patient (kg) × dose (mg/kg) = dose du patient (en mg)
• +·Dose du patient (en mg) divisée par 10 mg/flacon (contenu d'un flacon) = nombre de flacons à reconstituer. Si le nombre de flacons calculé n'est pas entier, il doit être arrondi au nombre entier supérieur.
• +·Il convient de sortir le nombre de flacons calculé du réfrigérateur environ 30 minutes avant la reconstitution. Les flacons doivent atteindre la température ambiante (entre 15 °C et 25 °C) avant la reconstitution.
• +Chaque flacon est reconstitué en injectant lentement 5 mL d'eau pour préparations injectables contre la paroi interne du flacon. Chaque mL de solution reconstituée contient 2 mg de velmanase alfa. Seul le volume correspondant à la dose recommandée doit être administré.
• +Exemple:
• +·Poids du patient (44 kg) × dose (1 mg/kg) = dose du patient (44 mg)
• +·44 mg divisés par 10 mg/flacon = 4,4 flacons; par conséquent, 5 flacons doivent être reconstitués.
• +·Sur l'ensemble du volume reconstitué, seuls 22 mL (soit 44 mg) doivent être administrés.
• +b) La poudre doit être reconstituée dans le flacon en injectant lentement l'eau pour préparations injectables goutte par goutte contre la paroi interne du flacon et non directement sur la poudre lyophilisée. L'eau pour préparations injectables ne doit pas être projetée de manière énergique depuis la seringue sur la poudre afin de limiter la formation de mousse. Les flacons reconstitués doivent être laissés debout pendant 5-10 minutes environ. Chaque flacon doit ensuite être incliné et roulé délicatement pendant 15-20 secondes afin d'obtenir une meilleure dissolution.
• +Le flacon ne doit pas être retourné, agité ou secoué.
• +c) La solution doit être visuellement inspectée immédiatement après la reconstitution afin de rechercher d'éventuelles particules ou un changement de coloration. La solution doit être limpide et ne doit pas être utilisée si des particules opaques sont visibles ou si elle a changé de couleur. En raison de la nature du médicament, la solution reconstituée peut occasionnellement contenir des particules protéiques prenant la forme de fins brins blancs ou de fibres translucides qui seront éliminés par le filtre intégré lors de la perfusion (voir le point e).
• +d) La solution reconstituée doit être prélevée dans chaque flacon lentement et avec précaution afin d'éviter la formation de mousse dans la seringue. Si le volume de solution dépasse la contenance d'une seringue, le nombre de seringues nécessaire doit être préparé afin que la seringue puisse être rapidement remplacée pendant la perfusion.
• +e) Une fois reconstituée, la solution doit être administrée à l'aide d'un système de perfusion équipé d'une pompe et d'un filtre intégré de 0,22 μm à faible liaison aux protéines.
• +Le volume total à perfuser est défini en fonction du poids du patient et doit être administré sur une durée d'au minimum 50 minutes. Pour les patients pesant moins de 18 kg et recevant moins de 9 mL de solution reconstituée, le débit de perfusion doit être calculé de façon à ce que la durée de la perfusion soit ≥50 minutes. Le débit de perfusion maximal est de 25 mL/heure (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). La durée de la perfusion peut être calculée d'après le tableau suivant:
• -f) Wenn die letzte Spritze leer ist, wird die Dosierspritze durch eine mit isotonischer Natriumchloridlösung für Injektionszwecke gefüllte 20 -ml-Spritze ersetzt. Ein Volumen von 10 ml Natriumchloridlösung wird über das Infusionssystem gespritzt, um die in der Infusionsleitung verbliebene Restmenge von Lamzede dem Patienten zu infundieren.
• -Beseitigung
• -Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +f) Une fois que la dernière seringue est vide, la seringue d'administration doit être remplacée par une seringue de 20 mL remplie d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Un volume de 10 mL de solution de chlorure de sodium doit être administré via le système de perfusion afin que toute solution de Lamzede encore présente dans la ligne de perfusion soit administrée au patient.
• +Élimination
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -10 ml-Durchstechflasche (Typ-I-Glas) mit einem Brombutylgummi-Stopfen, einer Aluminium-Bördelkappe und einem abnehmbaren Schnappdeckel aus Polypropylen.
• -Jede Durchstechflasche enthält 10 mg Velmanase alfa.
• -Packungsgrössen: 1, 5 oder 10 Durchstechflaschen pro Umkarton. [A]
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +Flacon de 10 mL (en verre de type I) avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle, un opercule en aluminium et une capsule amovible en polypropylène.
• +Chaque flacon contient 10 mg de velmanase alfa.
• +Présentations: 1, 5 ou 10 flacon(s) par boîte. [A]
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Juli 2022
• +Mise à jour de l’information
• +Juillet 2022